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Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Resumo das características do medicamento - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoFirdapse (Zenas)
Código ATCN07XX05
Substânciaamifampridine
FabricanteBioMarin Europe Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

FIRDAPSE 10 mg Comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém fosfato de amifampridina equivalente a 10 mg de amifampridina. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Comprimido branco, redondo, achatado numa face e ranhurado na outra face. O comprimido pode ser dividido em metades iguais.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da síndrome miasténica de Lambert-Eaton (LEMS) em adultos.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento da doença.

Posologia

O FIRDAPSE deve ser administrado em doses divididas, três ou quatro vezes por dia. A dose inicial recomendada é de 15 mg de amifampridina por dia, que pode ser aumentada em incrementos de 5 mg a cada 4 a 5 dias, até à dose máxima de 60 mg por dia. Nenhuma dose individual deve exceder os

20 mg.

Os comprimidos devem ser tomados com alimentos. Ver secção 5.2 para obter informações adicionais sobre a biodisponibilidade da amifampridina sem ser em jejum e em jejum.

As diferenças genéticas em enzimas N-acetil-transferases podem justificar a exposição sistémica variável da amifampridina (ver secções 4.4 e 5.2).

Se o tratamento for descontinuado, os doentes poderão sentir alguns dos sintomas da LEMS.

Disfunção renal ou hepática

O FIRDAPSE deve ser utilizado com precaução em doentes com disfunção renal ou hepática. A dose inicial de 5 mg de amifampridina (meio comprimido) uma vez por dia é recomendada em doentes com disfunção moderada ou grave da função renal ou hepática. No caso de doentes com disfunção ligeira da função renal ou hepática, é recomendada uma dose inicial de 10 mg de amifampridina (5 mg duas vezes por dia) por dia. O ajuste da dose nestes doentes deve ser mais lento do que nos doentes sem

disfunção renal ou hepática, com aumentos da dose de 5 mg a cada 7 dias. Caso se verifiquem reações adversas, o aumento da dose deve ser interrompido (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de FIRDAPSE em crianças com 0 a 17 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Exclusivamente para uso oral.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

Epilepsia

Asma não controlada

Utilização concomitante com sultoprida (ver secções 4.5 e 5.1)

Utilização concomitante com medicamentos com uma margem terapêutica estreita (ver secção 4.5)

Utilização concomitante com medicamentos com potencial conhecido de causar o prolongamento do intervalo QTc

Doentes com síndromes de QT congénitas (ver secção 4.4)

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Disfunção renal e hepática

A farmacocinética de amifampridina foi avaliada num estudo de Fase I de dose única em doentes com disfunção renal (ver secção 5.2).

Não foram realizados estudos em doentes com disfunção hepática. Perante o risco de exposição consideravelmente aumentada ao medicamento, os doentes com disfunção renal ou hepática devem ser cuidadosamente monitorizados. A dose de amifampridina deve ser aumentada mais lentamente em doentes com disfunção renal ou hepática que nos doentes cuja função renal e hepática é normal. O aumento da dose deve ser interrompido caso ocorra qualquer reação adversa (ver secção 4.2).

Crises epiléticas

A exposição à amifampridina está associada a um risco aumentado de crises epiléticas. O risco de crise epilética é dependente da dose e é superior em doentes com fatores de risco que baixam o limiar convulsivo; incluindo a utilização em combinação com outros medicamentos conhecidos por reduzirem o limiar convulsivo (ver secção 4.5). No caso de ocorrência de uma crise epilética, o tratamento deve ser interrompido.

Risco carcinogénico

Num estudo sobre carcinogenicidade numa dieta de 2 anos, foram observados neurinomas benignos e malignos em ratos tratados com amifampridina (ver acção 5.3). A amifampridina não se revelou genotóxica numa bateria standard em testes in vitro e in vivo. A correlação entre o uso da amifampridina e o desenvolvimento de tumores em humanos é desconhecida neste momento.

A maioria dos neurinomas são benignos ou assintomáticos. Podem surgir em muitas localizações, portanto a apresentação clínica pode ser variada. Deve considerar-se o diagnóstico de um neurinoma em pacientes que apresentem sintomas, como uma massa que seja dolorosa à palpação ou sintomas

semelhantes à neuropatia compressiva. Os neurinomas são normalmente de crescimento lento e podem existir durantes meses a anos sem produzirem sintomas. O benefício de continuar o tratamento com amifampridina deve ser revisto no caso de um pacientes que desenvolva um neurinoma.

A amifampridina pode ser usada com prudência em pacientes que apresentem um maior risco de neurinomas, como os pacientes com um histórico de tais tumores, neurofibromatose Tipo 2 ou neurimatose.

Efeitos cardíacos

A avaliação clínica e por eletrocardiograma (ECG) são indicadas no início do tratamento e, subsequentemente, com uma periodicidade anual. Em caso de sinais e sintomas indicativos de arritmias cardíacas, deve realizar-se imediatamente um ECG. Num estudo com voluntários saudáveis não foram observadas alterações morfológicas no ECG, relevantes do ponto de vista clínico, após a administração de fosfato de amifampridina (ver secção 5.1).

Doenças concomitantes

Os doentes devem ser instruídos de modo a informarem qualquer médico que consultem de que estão a tomar este medicamento, dado que pode ser necessária uma monitorização cuidadosa de doenças concomitantes, em particular da asma.

Estado de acetilação

A farmacocinética e a exposição sistémica à amifampridina é visivelmente influenciada pela atividade de acetilação metabólica geral das enzimas N-acetil-transferase (NAT) polimórficas (fenótipo de acetilador) e do genótipo NAT2, que está sujeito a variação genética (ver secção 5.2), como mostrado no estudo realizado com voluntários saudáveis. Neste estudo, acetiladores lentos experienciaram mais reações adversas do que os acetiladores rápidos. O perfil de segurança neste estudo é consistente com as reações adversas observadas em doentes a tomar

FIRDAPSE.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacocinéticas

Medicamentos eliminados por metabolização ou secreção ativa

Não existem dados sobre os efeitos da amifampridina sobre o metabolismo ou a secreção ativa de outros medicamentos. Assim, deverão tomar-se precauções especiais em doentes sujeitos a tratamento concomitante com medicamentos eliminados por metabolização ou secreção ativa. Aconselha-se a monitorização, quando possível. A dose do medicamento administrado concomitantemente deve ser ajustada, caso seja necessário. É contra-indicada a utilização concomitante com medicamentos com uma margem terapêutica estreita (ver secção 4.3).

Substâncias que são potentes inibidoras de enzimas que metabolizam medicamentos (ver secção 5.2)

É pouco provável que inibidores enzimáticos potentes do citocromo P450 (CYP450), como a cimetidina e o cetoconazol, inibam o metabolismo da amifampridina por NAT humanas e originem um aumento da exposição à amifampridina. Os resultados do estudo de inibição in vitro do CYP450 indicam que é pouco provável que a amifampridina tenha um papel a desempenhar nas interações medicamentosas metabólicas clínicas relativas à inibição do metabolismo de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 de medicamentos administrados concomitantemente. Independentemente disso, ao iniciarem o tratamento com potentes inibidores enzimáticos ou do transporte renal, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a reações adversas. Caso um tratamento com um inibidor potente seja interrompido, os doentes devem ser monitorizados quanto à eficácia, dado que poderá ser necessário aumentar a dose de amifampridina.

Substâncias que são potentes indutoras de enzimas que metabolizam medicamentos (ver secção 5.2)

Os resultados de estudos in vitro sugerem que existe um baixo potencial de interações medicamentosas devido à indução enzimática das enzimas CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 pela amifampridina.

Interações farmacodinâmicas

Com base nas propriedades farmacodinâmicas da amifampridina, a utilização concomitante com sultoprida ou outros medicamentos que prolongam o intervalo QT (p. ex., disopiramida, cisprida, domperidona, rifampicina e cetoconazol) é contra-indicada, dado que esta combinação pode conduzir a um risco aumentado de taquicardia ventricular, em particular torsade de pointes (ver secções 4.3 e 5.1).

Combinações que exigem precauções de utilização

Medicamentos conhecidos por reduzirem o limiar convulsivo

A utilização concomitante de amifampridina com substâncias conhecidas por reduzirem o limiar convulsivo pode originar um risco aumentado de crises epiléticas. A decisão de administrar concomitantemente substâncias pró-convulsivantes ou que reduzem o limiar convulsivo deve ser cuidadosamente ponderada, à luz da gravidade dos riscos associados. Estas substâncias incluem a maioria dos antidepressivos (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina), neuroléticos (fenotiazinas e butirofenonas), mefloquina, bupropiona e tramadol (ver secções 4.4 e 5.1).

Combinações a ser tidas em consideração

Medicamentos com efeitos atropínicos

A utilização concomitante de FIRDAPSE com medicamentos com efeitos atropínicos poderá reduzir o efeito de ambas as substâncias ativas e deve ser tida em consideração. Os medicamentos com efeitos atropínicos incluem antidepressivos tricíclicos, a maioria dos anti-histamínicos atropínicos H1, anticolinérgicos, medicamentos anti-Parkinsónicos, antiespasmódicos atropínicos, disopiramida, neuroléticos de fenotiazina e clozapina.

Medicamentos com efeitos colinérgicos

A utilização concomitante de FIRDAPSE com medicamentos com efeitos colinérgicos (p. ex. inibidores diretos ou indiretos da colinesterase) pode originar um efeito aumentado de ambos os medicamentos e deve ser tida em consideração.

Medicamentos com ação relaxante muscular não despolarizante

A utilização concomitante de FIRDAPSE com medicamentos com efeito relaxante muscular não despolarizante (p. ex. mivacúrio, pipercúrio) pode originar uma redução do efeito de ambos os medicamentos e deve ser tida em consideração.

Medicamentos com ação relaxante muscular despolarizante

A utilização concomitante de FIRDAPSE com medicamentos com efeito relaxante muscular despolarizante (p. ex. suxametónio) pode originar uma redução do efeito de ambos os medicamentos e deve ser tida em consideração.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

O FIRDAPSE não deve ser utilizado durante a gravidez. As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com FIRDAPSE. Não estão disponíveis dados clínicos adequados sobre gravidezes expostas a amifampridina. A amifampridina não revelou qualquer efeito na viabilidade embriofetal e no desenvolvimento em coelhos; no entanto, observou-se um aumento no número de mães com filhos nados-mortos em ratos (ver secção 5.3).

Amamentação

Desconhece-se se a amifampridina é excretada no leite humano. Os dados sobre reprodução em animais disponíveis revelaram presença de amifampridina no leite de mães a amamentar. A avaliação de animais neonatos em amamentação não revelou indicação de reações adversas quando expostos à amifampridina através de leite materno. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com FIRDAPSE tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Estão disponíveis dados de segurança não clínicos no que respeita aos efeitos da amifampridina sobre a função reprodutiva. Não foi observado qualquer compromisso da fertilidade em estudos não clínicos com amifampridina (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Por causa de reações adversas tais como sonolência, tonturas, crises epiléticas e visão turva, a amifampridina poderá ter efeitos reduzidos ou moderados sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A síndrome miasténica de Lambert-Eaton é uma doença muito rara. Em consequência, a informação sobre as reações adversas ao tratamento com amifampridina é reduzida, dado o número reduzido de doentes envolvidos.

As reações adversas mais frequentes referidas são parestesias (como parestesia periférica e peribucal) e doenças gastrointestinais (tais como epigastralgia, diarreia, náuseas e dor abdominal). A intensidade e incidência da maioria das reações adversas são dependentes da dose.

O Quadro 1 a seguir lista as reações adversas notificadas com FIRDAPSE.

Lista tabelada das reações adversas

As frequências são definidas da seguinte forma: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raras (≥1/10.000, <1.000), muito raras (<1/10.000) e desconhecida (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

As frequências foram calculadas com base num estudo clínico para avaliar os efeitos da amifampridina na repolarização cardíaca com uma dose única de 30 mg ou 60 mg em voluntários saudáveis.

Quadro 1: Reações adversas notificadas com FIRDAPSE

Classe de sistemas de Termo preferencial da MedDRA

Frequência

órgãos da MedDRA

 

 

 

 

 

Perturbações do foro

Perturbações do sono, ansiedade

Desconhecida

psiquiátrico:

 

 

Doenças do sistema

Convulsões, coreia, mioclonia, sonolência, fraqueza,

Desconhecida

nervoso:

fadiga, cefaleias

 

 

Tonturas1, hipoestesia1, parestesia1

Muito frequente

Afeções oculares:

Visão turva

Desconhecida

 

 

 

Cardiopatias:

Perturbações do ritmo cardíaco, palpitações

Desconhecida

 

 

 

Vasculopatias:

Síndrome de Raynaud

Desconhecida

 

 

 

 

Extremidades frias1

Frequente

Doenças respiratórias,

Hipersecreção brônquica, ataque de asma em doentes

Desconhecida

torácicas e do

asmáticos ou com antecedentes de asma, tosse

 

mediastino:

 

 

Doenças

Hipoestesia oral1, parestesia oral1, parestesias periféricas e Muito frequente

gastrointestinais:

peribucais, náuseas1

 

 

Dor abdominal

Frequente

 

 

 

 

Diarreia, epigastralgia

Desconhecida

 

 

 

Afeções

Níveis elevados de enzimas hepáticas (transaminases)

Desconhecida

hepatobiliares:

 

 

Afeções dos tecidos

Hiperidrose1, suores frios1

Muito frequente

cutâneos e

 

 

subcutâneos:

 

 

1 Reações adversas notificadas num estudo clínico para avaliar os efeitos da amifampridina na repolarização cardíaca com uma dose única de 30 mg ou 60 mg em voluntários saudáveis.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A experiência de sobredosagem é muito limitada. As manifestações de sobredosagem aguda incluem vómitos e dor abdominal. Em caso de sobredosagem, o doente deve interromper o tratamento. Não se conhece um antídoto específico. Deve administrar-se terapêutica de suporte clinicamente indicada, incluindo a cuidadosa monitorização dos sinais vitais.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros medicamentos com ação no sistema nervoso, código ATC: N07XX05.

Mecanismo de ação

A amifampridina bloqueia os canais de potássio dependentes da voltagem, prolongando assim a despolarização da membrana celular pré-sináptica. O prolongamento do potencial de ação melhora o transporte de cálcio para o interior das terminações nervosas. O consequente aumento das concentrações de cálcio intracelular facilita a exocitose de vesículas que contêm acetilcolina, o que por sua vez melhora a transmissão neuromuscular.

Melhora a força muscular e a amplitude do potencial de ação muscular composto em repouso (CMAP) numa diferença média ponderada geral de 1,69 mV (IC 95 % 0,60 a 2,77).

Efeitos farmacodinâmicos

O perfil farmacodinâmico da amifampridina foi estudado relativamente a um intervalo de doses. Num estudo prospetivo, aleatorizado e controlado por placebo, com a participação de 26 doentes com síndrome miasténica de Lambert-Eaton (LEMS), a amifampridina revelou eficácia clínica à dose padrão máxima recomendada de 60 mg/dia (Sanders et al 2000). Dois outros estudos com um total de 57 doentes com LEMS disponibilizaram dados relativos a doses mais elevadas de amifampridina. McEvoy et al 1989 comunicaram dados de um estudo de curto prazo de 12 doentes com LEMS, os quais demonstraram que a administração de amifampridina em doses até 100 mg/dia durante um período de 3 dias era eficaz no tratamento dos sintomas autónomos e motores da LEMS. Sanders et al 1998 apresentaram dados sobre a eficácia e segurança do tratamento com amifampridina em doses até 100 mg /dia em 45 doentes com LEMS que foram tratados durante um tempo médio de 31 meses. Por conseguinte, doses mais elevadas, até um máximo de 80 mg/dia, poderão ser benéficas em circunstâncias excecionais, quando associadas a uma monitorização apropriada da segurança. Recomenda-se que o ajuste da dose de 60 mg/dia para 80 mg/dia seja executado em incrementos de 5 mg a cada 7 dias. O aumento da dose deve ser interrompido caso ocorra qualquer evento adverso ou seja observada qualquer anomalia no ECG.

O efeito de uma dose única de 30 mg ou 60 mg de fosfato de amifampridina foi utilizado para avaliar a relação farmacocinética-QTc da concentração da amifampridina na exposição à repolarização cardíaca em voluntários saudáveis. Esta avaliação foi efetuada num estudo de Fase I, em dupla ocultação, aleatorizado, cruzado para definir os efeitos no ECG do fosfato de amifampridina nas referidas doses em comparação com placebo e moxifloxacina (controlo positivo) em homens e mulheres saudáveis que eram acetiladores lentos (n=52). Não se verificou qualquer efeito do fosfato de amifampridina na frequência cardíaca, condução auriculoventricular ou despolarização cardíaca, conforme medidas pela frequência cardíaca e pela duração dos intervalos PR e QRS. Após a administração de fosfato de amifampridina, nenhum dos participantes desenvolveu novas alterações morfológicas no ECG clinicamente relevantes. Não foi observado qualquer efeito do fosfato de amifampridina na repolarização cardíaca, conforme determinado através do intervalo QTc.

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”.

Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A amifampridina administrada por via oral é rapidamente absorvida nos seres humanos, atingindo-se concentrações plasmáticas máximas entre 0,6 e 1,3 horas (valores médios).

Nos seres humanos, a taxa e o grau de absorção da amifampridina são influenciados pelos alimentos (ver Quadro 2). Houve uma diminuição da Cmax e da AUC, assim como um aumento do tempo até se atingir as concentrações máximas no plasma quando o fosfato de amifampridina foi administrado com alimentos comparativamente à administração sem alimentos. Foi observado um aumento duas vezes superior no tempo para atingir a Cmax (Tmax) na presença de alimentos. De forma semelhante, a Cmax e a AUC0-∞ foram superiores em jejum em relação a sem ser em jejum. No geral, os alimentos abrandaram e diminuiram a absorção de amifampridina com uma redução da exposição por Cmax em média de ~44% e reduziu a exposição por AUC ~20% com base em rácios de média geométrica (sem jejum para em jejum).

As diferenças da semivida de eliminação terminal plasmática aparente foram de 3 a 4 vezes entre os participantes no estudo sobre o efeito dos alimentos. A biodisponibilidade é de aproximadamente 93 a 100% com base nas recuperações de amifampridina não metabolizada e de um importante metabolito amifampridina 3-N-acetilada na urina.

Quadro 2: Parâmetros farmacocinéticos da amifampridina em indivíduos sem ser em jejum e em jejum após a administração de uma dose oral única de fosfato de amifampridina

 

Cmax

AUC0-∞

Tmax

Amifampridina

(ng/ml)

(ng∙h/ml)

(h)

(h)

20 mg

Média (D.P.),

Média (D.P.),

Média (D.P.),

Média (D.P.),

 

intervalo

intervalo

intervalo

intervalo

 

 

 

 

 

 

Em jejum

59,1

(34,4), 16-137

117 (76,6), 22,1-271

0,637 (0,247), 0,25-1,5

2,5 (0,73), 1,23-4,31

(N=45)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sem jejum*

40,6

(31,3), 2,81-132

109 (76,4), 9,66-292

1,31 (0,88), 0,5-4,0

2,28 (0,704),

(N=46)

 

 

 

 

0,822-3,78

 

 

 

 

 

 

* Ingestão de uma refeição estandardizada com alto teor de gordura

Num estudo realizado com voluntários saudáveis, a exposição sistémica da amifampridina foi visivelmente influenciada pela atividade de acetilação metabólica geral das enzimas NAT e do genótipo NAT2. Os genes NAT são altamente polimórficos e resultam em fenótipos com velocidades de atividade de acetilação variável variando entre lentas a rápidas. No estudo com voluntários saudáveis, os acetiladores rápidos foram definidos como tendo um rácio de metabolitos de cafeína > 0,3 e os acetiladores lentos um rácio de metabolitos de cafeína < 0,2. Ocorreu uma exposição significativamente superior à amifampridina em acetiladores lentos em comparação com acetiladores rápidos. As diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos da amifampridina Cmax, AUC0-∞, t1/2 e depuração (clearance) aparente foram observadas entre acetiladores rápidos e acetiladores lentos em todos os níveis de dosagem.

Quadro 3: Parâmetros farmacocinéticos médios de amifampridina em indivíduos saudáveis após doses orais únicas (5-30 mg) em fenótipos de acetiladores lentos e rápidos

Amifampridina

 

 

 

 

Dose (mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indivíduos (N)

 

 

 

Fenótipo de

Rápido

Lento

Rápido

 

Lento

Rápido

 

Lento

Rápido

 

Lento

acetilador

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parâmetros farmacocinéticos médios da Amifampridina

AUC0-t

2,89

30,1

9,55

66,3

24,7

43,5

(ng·h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-

3,57

32,1

11,1

68,9

26,2

45,2

(ng·h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

9,91

34,4

16,2

56,7

25,5

89,6

Tmax (h)

0,750

0,830

0,805

1,14

1,04

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (h)

0,603

2,22

1,21

2,60

1,23

2,93

1,65

3,11

O rácio de acetilador de cafeína médio destes 12 indivíduos que receberam quatro doses crescentes foi de 0,408 e 0,172 para acetiladores rápidos e lentos, respetivamente.

Distribuição

A distribuição da amifampridina foi estudada no rato. Após a administração oral de amifampridina com marcador radioativo [14C], o material radioativo é rapidamente absorvido a partir do trato gastrointestinal e amplamente distribuído por todo o organismo. Em geral, as concentrações nos tecidos são semelhantes ou superiores às concentrações no plasma, com a maior concentração nos órgãos de excreção (fígado, rim e trato gastrointestinal) e em certos tecidos de função glandular (glândulas lacrimais, salivares, mucosas, pituitária e tiróide).

Biotransformação

Estudos in vitro e in vivo no ser humano indicam que a amifampridina é metabolizada num único e importante metabolito amifampridina 3-N-acetilada.

Eliminação

No ser humano, 93,2% a 100% da amifampridina é excretada na urina no prazo de 24 horas após a dosagem como amifampridina(19%) e o seu metabolito amifampridina 3-N-acetilada (74,0% a 81,7%). A semivida de eliminação plasmática é de aproximadamente 2,5 horas para a amifampridina e 4 horas para o metabolito amifampridina 3-N-acetilada.

A depuração geral da amifampridina deve-se predominantemente ao metabolismo por N-acetilação e o fenótipo acetilador exerce um efeito maior no metabolismo de um indivíduo e na eliminação da amifampridina do que a eliminação pela função renal (ver Quadro 4).

Disfunção renal

A exposição da amifampridina foi normalmente superior em doentes com disfunção renal do que em doentes com função renal normal; no entanto, o fenótipo NAT2 exerceu um efeito superior na exposição de um indivíduo à amifampridina do que o estado da função renal (ver Quadro 4). A exposição à amifampridina por AUC0–∞ foi até 2 vezes superior em acetiladores lentos e até 3 vezes superior em acetiladores rápidos com disfunção renal grave, em comparação com função renal normal. A exposição por Cmax foi pouco afetada pela disfunção renal independentemente do estado de acetilação.

Em contraste, os níveis de exposição do metabolito 3-N-acetil foram afetados em grande medida pela disfunção renal do que os da amifampridina. A exposição do metabolito 3-N-acetil por AUC0–∞ foi até 6,8 vezes superior em acetiladores lentos e até 4 vezes superior em acetiladores rápidos com disfunção renal grave, em comparação com doentes com função renal normal. A exposição por Cmax foi apenas ligeiramente afetada pela disfunção renal independentemente do estado de acetilação. Embora o metabolito esteja inativo nos canais de potássio, desconhece-se o potencial para efeitos fora do alvo devido a acumulação.

Quadro 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da Amifampridina em doentes com função renal normal e com disfunção renal após a administração de dose oral única (10mg) em fenótipos de acetiladores lentos e rápidos

Estado

Normal

Ligeiro

 

Moderado

 

Grave

renal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Indivíduos

 

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenótipo

Rápido

Lento

Rápido

 

Lento

Rápido

Lento

 

Rápido

Lento

NAT2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parâmetros farmacocinéticos médios da Amifampridina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0-∞

10,7

 

59,1

16,1

 

81,3

14,3

 

32,8

(ng·h/ml)

 

 

 

Cmax

7,65

 

38,6

11,1

 

33,5

8,33

52,5

 

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

0,44

 

0,43

0,88

 

0,88

0,51

0,55

 

0,56

0,63

t1/2 (h)

1,63

 

2,71

1,86

 

2,95

1,72

3,89

 

1,64

3,17

 

Parâmetros farmacocinéticos médios da Amifampridina 3-N-acetilada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

AUC 0 -∞

 

 

 

(ng·h/ml)

 

 

 

Cmax

 

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

1,13

 

0,75

1,44

 

1,38

2,00

1,13

 

1,63

2,81

t 1/2 (h)

4,32

 

4,08

5,35

 

7,71

13,61

6,99

 

18,22

15,7

Disfunção hepática

Não existem dados sobre a farmacocinética da amifampridina em doentes com disfunção hepática (ver secções 4.2 e 4.4).

População pediátrica

Não existem dados sobre a farmacocinética da amifampridina em doentes pediátricos (ver secção 4.2).

O efeito da idade sobre a farmacocinética da amifampridina não foi estudado.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em estudos farmacológicos de segurança em ratos, não se observaram efeitos relacionados com o sistema respiratório com doses até 10 mg/kg ou no sistema nervoso central com doses até 40 mg/kg.

Num estudo de toxicidade de doses repetidas em ratos e cães, observaram-se efeitos sobre o sistema nervoso central ou periférico, aumento do peso do fígado e dos rins e efeitos cardíacos (bloqueio auriculo-ventricular de segundo grau). Não foi possível determinar margens de segurança para a exposição humana nos estudos em animais, devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

Num estudo sobre carcinogenicidade em ratos, numa dieta de 2 anos, a amifampridina causou um aumento pequeno mas estatisticamente significante na incidência de neurinomas em ambos os sexos e de carcinomas em fêmeas. A relevância clínica destes resultados é desconhecida.

A amifampridina não revelou genotoxicidade numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo. No entanto, não se encontram disponíveis os resultados de estudos completos de potencial carcinogénico.

Foram realizados estudos em animais que avaliavam a toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em ratos e coelhos em doses até 75 mg/kg/dia. A amifampridina não revelou reações adversas na fertilidade masculina ou feminina em ratos com doses até 75 mg/kg/dia e não foi observado qualquer efeito sobre o desenvolvimento pós-natal nem na fertilidade na descendência de animais tratados. Num estudo de reprodução perinatal/pós-natal em ratos do sexo feminino grávidos tratados com amifampridina, foi observado um aumento relacionado com a dose nas mães com filhos nados-mortos (16,7%-20%) a 22,5 mg/kg/dia e 75 mg/kg/dia (1,1 e 2,7 vezes a dose diária de 80 mg em humanos com base no Cmax). No entanto, num estudo semelhante em coelhos do sexo feminino grávidos, não houve efeito sobre a a viabilidade embriofetal quando avaliado antes do nascimento em doses de até

57mg/kg/dia.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Celulose microcristalina

Sílica coloidal anidra

Estearato de cálcio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens blister termoformadas perfuradas de dose unitária (folhas de laminado de alumínio- PVC/PVDC termoformadas) contendo 10 comprimidos.

Uma caixa contém 100 comprimidos e inclui 10 fitas contentoras com 10 comprimidos cada.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BioMarin Europe Limited,

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/601/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de dezembro de 2009

Data da última renovação: 1 de dezembro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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