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Galafold (migalastat hydrochloride) – Resumo das características do medicamento - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoGalafold
Código ATCAmicus Therapeu
Substânciamigalastat hydrochloride
FabricanteAuthorised

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Galafold 123 mg cápsulas duras

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém cloridrato de Migalastate equivalente a 123 mg de Migalastate. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula dura.

Cápsula dura de tamanho 2 (6,4x18,0 mm) com tampa opaca azul e corpo opaco branco com a referência “A1001” impressa a negro, contendo um pó branco a castanho claro.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Galafold é indicado para o tratamento de longa duração de adultos e adolescentes a partir dos 16 anos, com diagnóstico confirmado de doença de Fabry (deficiência de α-galactosidase A) e que possuam uma mutação suscetível (consultar os quadros na secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Galafold deve ser iniciado e supervisionado por um médico especialista com experiência no diagnóstico e tratamento da doença de Fabry. Galafold não se destina a utilização concomitante com terapia de reposição enzimática (ver secção 4.4).

Posologia

O regime de dosagem recomendada em adultos e adolescentes a partir dos 16 anos é de 123 mg migalastate (1 cápsula) em dias alternados, à mesma hora do dia.

Dose falhada

Galafold não deve ser tomado em dois dias consecutivos. No caso de falhar uma dose completamente num dia, o doente deve retomar a ingestão de Galafold no dia de dosagem seguinte, à hora indicada.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Galafold em crianças e adolescentes com idades compreendidas entre os 0 e os 15 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário um ajuste da dosagem com base na idade (ver secção 5.2).

Compromisso renal

O Galafold não é recomendado para utilização em doentes com doença de Fabry com valor estimado de GFR inferior a 30 mL/min/1,73 m2 (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário um ajuste da dosagem de Galafold em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

Modo de administração

Para administração por via oral. A exposição ao Galafold diminui aproximadamente 40% quando tomado com alimentos, pelo que não deve ser tomado num período de 2 horas antes ou depois da ingestão de alimentos. Galafold deve ser tomado em dias alternados à mesma hora do dia, para assegurar o máximo benefício ao doente.

As cápsulas devem ser tomadas inteiras. As cápsulas não podem ser cortadas, esmagadas ou mastigadas.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

É aconselhado monitorizar periodicamente a função renal, os parâmetros ecocardiográficos e os marcadores bioquímicos (a cada 6 meses) em doentes que tenham iniciado ou que tenham mudado para a terapia com Galafold. No caso de uma deterioração clínica significativa, deverá considerar-se uma avaliação clínica mais aprofundada ou a interrupção do tratamento com Galafold.

Galafold não está indicado para uso em doentes com mutações que não sejam suscetíveis (ver secção 5.1).

Não foi observada qualquer diminuição na proteinúria em doentes tratados com Galafold.

Galafold não é recomendado para utilização em doentes com insuficiência renal grave, definida por um valor estimado de GFR inferior a 30 mL/min/1,73m2 (ver secção 5.2).

Dados limitados sugerem que a coadministração de uma dose única de Galafold e uma infusão de terapia de reposição enzimática padronizada resulta num aumento da exposição à agalsidase de até cinco vezes. Este estudo também indicou que a agalsidase não tem efeito sobre a farmacocinética do migalastate. Galafold não se destina à utilização concomitante com terapia de reposição enzimática.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Com base em dados in vitro, migalastate não é um indutor de CYP1A2, 2B6, ou 3A4. Além disso, migalastate não é um inibidor nem substrato de CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4/5. Migalastate não é um substrato de MDR1 ou BCRP, nem inibidor dos transportadores de efluxo humanos BCRP, MDR1 ou BSEP. Adicionalmente, migalastate não é um substrato de MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2, nem um inibidor dos transportadores de influxo humanos OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 ou MATE2-K.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar /Contraceção em homens e mulheres

Galafold não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Gravidez

Os dados sobre a utilização de Galafold em mulheres grávidas são limitados. Em coelhos, a toxicidade durante o desenvolvimento foi observada apenas em doses com toxicidade materna (ver secção 5.3). Galafold não é recomendado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se Galafold é segregado no leite humano. Contudo, demonstrou-se que o migalastate é excretado no leite de ratas lactantes. Assim, não é possível excluir o risco de exposição do bebé amamentado ao migalastate. Deve ser tomada uma decisão relativa à interrupção da amamentação ou da terapia com Galafold, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mãe.

Fertilidade

Os efeitos de Galafold sobre a fertilidade em seres humanos não foram estudados. A infertilidade transitória e totalmente reversível, em ratos macho foi associada ao tratamento com migalastate a todas as doses avaliadas. A reversão completa foi observada após quatro semanas sem administração da substância. Achados idênticos foram observados em contexto pré-clínico no seguimento de outros iminoaçúcares (ver secção 5.3). O migalastate não afetou a fertilidade de ratos fêmea.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Galafold sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa mais frequente foi cefaleia, sentida por cerca de 10 % dos doentes que receberam Galafold.

Lista tabelar das reações adversas

As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muito raras (<1/10 000), desconhecida (não pode ser calculada com base nos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas, dentro de cada grupo de frequência, por ordem decrescente de frequência em cada Classe de Sistema de Órgãos.

Tabela 1: Reações adversas notificadas em ensaios clínicos com Galafold

Classes de sistemas de órgãos

Muito frequentes

Frequentes

 

 

 

Perturbações do foro

 

Depressão

psiquiátrico

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Cefaleia

Parestesia

 

 

Tonturas

 

 

Hipoestesia

 

 

 

Afeções do ouvido e do

 

Vertigens

labirinto

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Palpitações

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas

 

Dispneia

e do mediastino

 

Epistaxe

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Diarreia

 

 

Náuseas

 

 

 

 

 

 

 

Dor abdominal

 

 

Obstipação

 

 

Boca seca

 

 

Necessidade urgente de defecar

 

 

Dispepsia

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

 

Exantema

subcutâneos

 

Prurido

 

 

 

Afeções musculoesqueléticas e

 

Espasmos musculares

dos tecidos conjuntivos

 

Mialgia

 

 

Torcicolo

 

 

Dor nas extremidades

 

 

 

Doenças renais e urinárias

 

Proteinúria

 

 

 

Perturbações gerais e alterações

 

Fadiga

no local de administração

 

Dor

 

 

 

Exames complementares de

 

Aumento dos níveis de creatina

diagnóstico

 

fosfoquinase no sangue

 

 

Aumento de peso

 

 

 

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Em caso de sobredosagem, recomenda-se o recurso a cuidados médicos gerais. Cefaleia e tonturas foram as reações adversas mais frequentes notificadas a doses de Galafold de até 1250 mg e 2000 mg, respetivamente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: {ainda não atribuído}, código ATC: {Ainda não atribuído}

A doença de Fabry é uma doença progressiva de armazenamento lisossomal associada ao cromossoma X que afeta homens e mulheres. As mutações no gene GLA que causam a doença de Fabry resultam numa deficiência da enzima lisossomal α-galactosidase A (α-Gal A), a qual é necessária para o metabolismo dos substratos glicoesfingolípidos (e.g., GL-3, liso-Gb3). A atividade reduzida da

α-Gal A está, por conseguinte, associada à acumulação progressiva do substrato em órgãos e tecidos vulneráveis, conduzindo à morbilidade e mortalidade associadas à doença de Fabry.

Mecanismo de ação

Determinadas mutações GLA podem resultar na produção de formas mutantes com enrolamentos anormais e instáveis de α-Gal A. O migalastate é um chaperone farmacológico desenhado para se ligar de forma seletiva e reversível, com elevada afinidade para sítios ativos de determinadas formas mutantes da α-Gal A, cujos genótipos são referidos como mutações suscetíveis. A ligação do migalastate estabiliza estas formas mutantes da α-Gal A no retículo endoplasmático e facilita o seu

transporte adequado para os lisossomas. Quando nos lisossomas, a dissociação do migalastate repõe a atividade da α-Gal A, conduzindo ao catabolismo de GL-3 e substratos relacionados.

As mutações GLA suscetíveis e não suscetíveis ao tratamento com Galafold estão listadas na Tabela 2 e na Tabela 3, respetivamente, infra. As mutações GLA também podem ser consultadas por prestadores de cuidados médicos em www.galafoldamenabilitytable.com.

As alterações nos nucleótidos listadas representam as potenciais alterações na sequência de ADN que resultam na mutação de aminoácidos. A mutação de aminoácidos (alteração na sequência de proteínas) é mais relevante ao determinar a suscetibilidade. Se estiver presente uma dupla mutação no mesmo cromossoma (homens e mulheres), o doente é suscetível se a dupla mutação estiver presente numa entrada da Tabela 2 (e.g., D55V/Q57L). Se estiver presente uma dupla mutação em cromossomas diferentes (apenas em mulheres), a doente é suscetível se alguma das mutações individuais estiver presente na Tabela 2.

Tabela 2: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C ou c.70T>A

c.T70C ou c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C ou c.72G>T

c.G72C ou c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G ou c.102T>A

c.T102G ou c.T102A

N34K

c.103G>C ou c.103G>A

c.G103C ou c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C ou c.108G>T

c.G108C ou c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C ou c.124A>T

c.A124C ou c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

Tabela 2: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.126G>A ou c.126G>C ou

c.G126A ou c.G126C ou

M42I

c.126G>T

c.G126T

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A ou c.153G>T ou

c.G153A ou c.G153T ou

M51I

c.153G>C

c.G153C

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A ou c.207C>G

c.C207A ou c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A ou c.216G>T ou

c.G216A ou c.G216T ou

M72I

c.216G>C

c.G216C

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C ou c.261G>T

c.G261C ou c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A ou c.288G>T ou

c.G288A ou c.G288T ou

M96I

c.288G>C

c.G288C

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

Tabela 2: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.337T>C ou c.339T>A ou

c.T337C ou c.T339A ou

F113L

c.339T>G

c.T339G

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A ou c.408T>G

c.T408A ou c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C ou c.471G>T

c.G471C ou c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G ou c.525C>A

c.C525G ou c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

c.561G>T ou c.561G>A ou

c.G561T ou c.G561A ou

M187I

c.561G>C

c.G561C

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

Tabela 2: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C ou c.609G>T

c.G609C ou c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A ou c.687T>G

c.T687A ou c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C ou c.720G>T

c.G720C ou c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

Tabela 2: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.729G>C ou c.729G>T

c.G729C ou c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G ou c.747C>A

c.C747G ou c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C ou c.772G>A

c.G772C ou c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T ou c.831G>C

c.G831T ou c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T ou c.840A>C

c.A840T ou c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C ou c.868A>T

c.A868C ou c.A868T

M290L

Tabela 2: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A ou c.870G>C ou

c.G870A ou c.G870C ou

M290I

c.870G>T

c.G870T

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T ou c.886A>C

c.A886T ou c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A ou c.888G>T ou

c.G888A ou c.G888T ou

M296I

c.888G>C

c.G888C

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G ou c.897C>A

c.C897G ou c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T ou c.924A>C

c.A924T ou c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T ou c.936G>C

c.G936T ou c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T;1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C ou c.963G>T

c.G963C ou c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

c.966C>A ou c.966C>G

c.C966A ou c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

Tabela 2: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C ou c.978G>T

c.G978C ou c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T ou c.1074G>C

c.G1074T ou c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

Tabela 2: Tabela de suscetibilidade ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

As mutações não suscetíveis ao tratamento com Galafold estão indicadas na Tabela 3 infra.

A indicação DESCONHECIDO na coluna da «alteração na sequência proteica» indica que não é possível deduzir diretamente as alterações na sequência proteica causadas pelas mutações com base nas trocas de nucleótidos, devendo estas ser determinadas experimentalmente. Nestes casos, os pontos de interrogação nos parêntesis indicam que as alterações aí identificadas não foram ainda confirmadas experimentalmente e podem não estar corretas.

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.1A>C ou c.1A>T

c.A1C ou c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A ou c.3G>T ou c.3G>C

c.G3A ou c.G3T ou c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A ou c.72G>A

c.G71A ou c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A ou c.132G>A

c.G131A ou c.G132A

W44X

c.132G>T ou c.132G>C

c.G132T ou c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTC

c.134_138delTGCACinsGCTC

L45R/H46S

G

G

 

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C ou c.139T>A

c.T139C ou c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A ou 141G>A

c.G140A ou G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C ou c.141G>T

c.G141C ou c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T ou c.144G>C

c.G144T ou c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A ou c.155G>C

c.T154A ou c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A ou c.167G>C

c.T166A ou c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A ou c.188G>C

c.T187A ou c.G188C

C63S

c.194G>C (local de excisão

c.G194C (local de excisão

DESCONHECIDO (S65T )

putativo)

putativo)

 

c.194G>T (local de excisão

c.G194T (local de excisão

DESCONHECIDO (S65I )

putativo)

putativo)

 

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C;1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.228G>C ou c.228G>A ou

c.G228C ou c.G228A ou

M76I

c.228G>T

c.G228T

 

c.233C>G ou c.233C>A

c.C233G ou c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C ou c.241T>A

c.T241C ou c.T241A

W81R

c.242G>A ou c.243G>A

c.G242A ou c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T ou c.243G>C

c.G243T ou c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G ou c.258T>A

c.T258G ou c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G ou c.279C>A

c.C279G ou c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A ou c.281G>C

c.T280A ou c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A ou c.285G>A

c.G284A ou c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T ou c.285G>C

c.G285T ou c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G ou c.305C>A

c.C305G ou c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G ou c.369T>A

c.T369G ou c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A ou c.394G>C

c.G394A ou c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G ou c.402T>A

c.T402G ou c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A ou c.412G>C

c.G412A ou c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A ou c.439G>C

c.G439A ou c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C ou c.444T>A ou

c.A442C ou c.T444A ou

S148R

c.444T>G

c.T444G

 

c.453C>G ou c.453C>A

c.C453G ou c.C453A

Y151X

c.456C>A ou c.456C>G

c.C456A ou c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.484T>C ou c.484T>A

c.T484C ou c.T484A

W162R

c.485G>A ou c.486G>A

c.G485A ou c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C ou c.486G>T

c.G486C ou c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C ou c.504A>T

c.A504C ou c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A ou c.515G>C

c.T514A ou c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A ou c.519C>G

c.C519A ou c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (local de excisão

c.G547A (local de excisão

DESCONHECIDO (G183S )

putativo)

putativo)

 

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A ou c.552T>G

c.T552A ou c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T ou c.588A>C

c.A588T ou c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C ou c.610T>A

c.T610C ou c.T610A

W204R

c.611G>A ou 612G>A

c.G611A ou G612A

W204X

c.612G>T ou c.612G>C

c.G612T ou c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.634C>T

c.C634T

Q212X

c.639G>A (local de excisão

c.G639A (local de excisão

DESCONHECIDO

putativo)

putativo)

 

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A ou c.648T>G

c.T648A ou c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A ou c.666C>G

c.C666A ou c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C ou c.676T>A

c.T676C ou c.T676A

W226R

c.677G>A ou c.678G>A

c.G677A ou c.G678A

W226X

c.678G>T ou c.678G>C

c.G678T ou c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G ou c.702T>A

c.T702G ou c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C ou c.706T>A

c.T706C ou c.T706A

W236R

c.707G>A ou c.708G>A

c.G707A ou c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C ou c.708G>T

c.G708C ou c.G708T

W236C

c.712A>C ou c.714T>A ou

c.A712C ou c.T714A ou

S238R

c.714T>G

c.T714G

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A ou c.735G>A

c.G734A ou c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C ou c.778G>A

c.G778C ou c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A ou c.784T>C

c.T784A ou c.T784C

W262R

c.785G>A ou c.786G>A

c.G785A ou c.G786A

W262X

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C ou c.786G>T

c.G786C ou c.G786T

W262C

c.789T>A ou c.789T>G

c.T789A ou c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A ou c.798T>G

c.T798A ou c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (local de excisão

c.G801A (local de excisão

DESCONHECIDO (M267I )

putativo)

putativo)

 

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A ou c.816C>G

c.C816A ou c.C816G

N272K

c.817T>C ou c.819T>A ou

c.T817C ou c.T819A ou

F273L

c.819T>G

c.T819G

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A ou c.831G>A

c.G830A ou c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C ou c.837G>T

c.G837C ou c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C ou c.859T>A

c.T859C ou c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A ou c.861G>A

c.G860A ou c.G861A

W287X

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.861G>C ou c.861G>T

c.G861C ou c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G ou c.881T>A

c.T881G ou c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G ou c.894T>A

c.T894G ou c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G ou c.960T>A

c.T960G ou c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A ou c.982G>C

c.G982A ou c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C ou c.1018T>A

c.T1018C ou c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A ou c.1020G>A

c.G1019A ou c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C ou c.1023A>T

c.A1023C ou c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G ou c.1034C>A

c.C1034G ou c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C ou c.1045T>A

c.T1045C ou c.T1045A

W349R

c.1046G>A ou c.1047G>A

c.G1046A ou c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A ou c.1065C>G

c.C1065A ou c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A ou c.1081G>C

c.G1081A ou c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A ou c.1095T>G

c.T1095A ou c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C ou c.1149C>G ou

c.T1147C ou c.C1149G ou

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A ou c.1197G>A

c.G1196A ou c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G ou c.1202C>A

c.C1202G ou c.C1202A

S401X

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c.T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

DESCONHECIDO

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620in

DESCONHECIDO

 

sCG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon2_3?)

g.?_?dup

c.?_?dup

DESCONHECIDO

 

 

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

DESCONHECIDO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

DESCONHECIDO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

DESCONHECIDO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

DESCONHECIDO

 

 

(E66_Y123del; del Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

DESCONHECIDO

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon3 e 4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon3 e 4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon3 e 4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

DESCONHECIDO

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C;644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

DESCONHECIDO (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

DESCONHECIDO

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p. I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

DESCONHECIDO

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353insT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

proteica

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

DESCONHECIDO

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

DESCONHECIDO

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

DESCONHECIDO

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

DESCONHECIDO

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

DESCONHECIDO

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

DESCONHECIDO

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

DESCONHECIDO

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

DESCONHECIDO

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

DESCONHECIDO

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

DESCONHECIDO

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

DESCONHECIDO

Tabela 3: Mutações não suscetíveis ao Galafold (migalastate)

Troca de nucleótidos

Troca de nucleótidos

Alteração na sequência

 

 

 

proteica

 

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

DESCONHECIDO

 

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

DESCONHECIDO

 

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

DESCONHECIDO

 

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

DESCONHECIDO

 

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

DESCONHECIDO

 

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

DESCONHECIDO

 

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

DESCONHECIDO

 

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

DESCONHECIDO

 

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

DESCONHECIDO

 

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

DESCONHECIDO

 

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

DESCONHECIDO

 

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

DESCONHECIDO

 

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

DESCONHECIDO

 

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

DESCONHECIDO

 

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

DESCONHECIDO

 

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

DESCONHECIDO

 

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

DESCONHECIDO

 

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

DESCONHECIDO

 

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

DESCONHECIDO

 

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

DESCONHECIDO

 

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

DESCONHECIDO

 

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

DESCONHECIDO

 

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

DESCONHECIDO

 

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

DESCONHECIDO

 

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

DESCONHECIDO

 

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

DESCONHECIDO

 

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

DESCONHECIDO

 

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

DESCONHECIDO

 

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

DESCONHECIDO

 

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

DESCONHECIDO

 

 

 

NP GAL 0719

Nem todas as mutações foram testadas.

Efeitos farmacodinâmicos

O tratamento com Galafold em ensaios de farmacodinâmica de Fase 2 resultaram geralmente em aumentos da atividade da α-Gal A endógena em leucócitos, bem como na pele e nos rins da maioria dos doentes. Em doentes com mutações suscetíveis, verificou-se a tendência de diminuição dos níveis de GL-3 na urina e nos capilares intersticiais do rim.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança clínicas do Galafold foram avaliadas em dois ensaios principais de Fase 3 e uma extensão de rótulo aberto (OLE). Todos os doentes receberam a dosagem recomendada de 123 mg de Galafold em dias alternados.

O primeiro ensaio de Fase 3 (ATTRACT) foi um estudo aleatorizado, de rótulo aberto e com comparador ativo, que avaliou a eficácia e segurança de Galafold em comparação com a terapia de reposição enzimática (TRE) (agalsidase beta, agalsidase alfa) em 52 doentes masculinos e femininos

com doença de Fabry a receber TRE antes do início do estudo que apresentavam mutações suscetíveis (ensaio com doentes com experiência de TRE). O estudo foi estruturado em dois períodos. Durante o primeiro período (18 meses), os doentes com experiência de TRE foram aleatorizados para passar de TRE para Galafold ou para permanecer com a TRE. O segundo período foi uma extensão opcional de 12 meses, rótulo aberto, em que todos os participantes receberam Galafold.

O segundo ensaio de Fase 3 (FACETS) foi um ensaio de 6 meses, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo (até ao final do mês 6), seguido por um período de 18 meses em rótulo aberto, para avaliar a eficácia e segurança do Galafold em 50 doentes masculinos e femininos com doença de Fabry sem experiência de TRE ou que, tendo recebido TRE, este tinha sido interrompido há pelo menos 6 meses, e apresentando mutações suscetíveis (ensaio com doentes sem experiência de TRE).

Função renal

No ensaio com doentes com experiência de TRE, a função renal permaneceu estável durante até 18 meses de tratamento com Galafold. A média anual da taxa de alteração no eGFRCKD-EPI foi de -0,40 mL/min/1,73 m2 (95 % IC: -2,272, 1,478, n=34) no grupo a receber Galafold em comparação

com -1,03 mL/min/1,73 m2 (95 % IC: -3,636, 1,575, n=18) no grupo de TRE. A média anual da taxa de alteração desde a linha de base no eGFRCKD-EPI em doentes tratados durante 30 meses com Galafold foi de -1,72 mL/min/1,73 m2 (95 % IC: -2,653, -0,782, n=31).

No ensaio com doentes sem experiência de TRE e extensão de rótulo aberto, a função renal permaneceu estável durante até 3 anos de tratamento com Galafold. Após uma média de 36 meses de tratamento, a média anual da taxa de alteração no eGFRCKD-EPI foi de -0,81 mL/min/1,73 m2 (95 % IC: -2,00, 0,37). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas durante o período inicial de 6 meses controlado por placebo.

Índice de massa ventricular esquerda (iMVE)

No ensaio com doentes com experiência de TRE, após 18 meses de tratamento com Galafold não se verificou uma diminuição estatisticamente significativa no iMVE (p< 0,05). Os valores base foram 95,3 g/m2 para o braço de Galafold e 92,9 g/m2 para o braço de TRE e a alteração média desde a situação basal no iMVE ao Mês 18 foi -6,6 (95 % IC: -11,0, -2,1, n=31) para Galafold e -2,0 (95 % IC: -11,0, 7,0, n=13) para TRE. A alteração do iMVE (g/m2) entre a linha de base e o mês 18 em doentes com hipertrofia ventricular esquerda (mulheres com iMVE na linha de base > 95 g/m2 e homens com iMVE na linha de base > 115 g/m2) foi de -8,4 (95 % IC: -15,7, 2,6, n=13) para migalastate e

4,5 (95 % IC: -10,7, 18,4, n=5) para TRE. Após tratamento de 30 meses com Galafold, a alteração média desde a linha de base no iMVE foi -3,8 (95 % IC: -8,9, 1,3, n=28) e a alteração média desde a linha de base no iMVE em doentes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base foi

-10,0 (95 % IC: -16,6, -3,3, n=10).

No ensaio com doentes sem experiência de TRE, o Galafold resultou numa diminuição estatisticamente significativa no iMVE (p< 0,05); a alteração média em relação à linha de base do iMVE no mês 18 a 24 foi de -7,7 (95 % IC: -15,4, -0,01, n=27). Após acompanhamento na extensão de rótulo aberto, a alteração média em relação à linha de base do iMVE no mês 30 a 36 foi de

-17,0 (95 % IC: -26,2, -7,9, n=15). A alteração média em relação à linha de base do iMVE no

mês 18 a 24 em doentes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base (mulheres com iMVE na linha de base > 95 g/m2 ou homens com iMVE na linha de base > 115 g/m2) foi de -18,6 (95 % IC: -38,2, 1,0, n=8). Após acompanhamento na extensão de rótulo aberto, a alteração média em relação à linha de base do iMVE em doentes com hipertrofia ventricular esquerda na linha de base no

mês 30 a 36 foi de -30,0 (95 % IC: -57,9, -2,2, n=4). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no iMVE durante o período inicial de 6 meses controlado por placebo.

Substrato da doença

No ensaio com doentes com experiência de TRE, os níveis plasmáticos de liso-Gb3 ligeiramente aumentados mas permaneceram baixos e estáveis durante até 18 meses em doentes com mutações suscetíveis tratados com Galafold durante os 30 meses do estudo. Os níveis que mudaram de TRE para

Galafold e em doentes que permaneceram no TRE. Os níveis plasmáticos de liso-Gb3 também se mantiveram baixos em doentes a receber TRE durante até 18 meses.

No ensaio com doentes sem experiência de TRE, o Galafold resultou em reduções estatisticamente significativas nas concentrações plasmáticas de liso-Gb3 e inclusões de GL-3 nos capilares intersticiais renais em doentes com mutações suscetíveis. Os doentes aleatorizados para Galafold na Fase 1 demonstraram uma maior redução estatisticamente significativa (±DPM) na deposição média de GL-3 nos capilares intersticiais (-0,25±0,10; -39 %) ao mês 6 em comparação com o placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Os doentes aleatorizados para o placebo na Fase 1 e que foram mudados para Galafold ao mês 6 (Fase 2) também demonstraram diminuições estatisticamente significativas nas inclusões de GL-3 nos capilares intersticiais ao mês 12 (-0,33±0,15; -58 %) (p=0,014). Foram observadas reduções qualitativas dos níveis de GL-3 em múltiplos tipos de células renais: podócitos, células mesangiais e células endoteliais glomerulares, respetivamente, ao longo de 12 meses de tratamento com Galafold.

Resultados clínicos compostos

No ensaio com doentes com experiência de TRE, uma análise de um resultado clínico composto constituído por eventos renais, cardíacos e cerebrovasculares ou morte revelou que a frequência dos eventos observada no grupo de tratamento com Galafold foi de 29 % comparado com 44 % no grupo de TRE ao longo de 18 meses. A frequência dos eventos em doentes tratados com Galafold ao longo de 30 meses (32%) foi semelhante à do período de 18 meses.

Resultados notificados por doentes - Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais

No ensaio com doentes sem experiência de TRE, análises da Escala de Avaliação de Sintomas Gastrointestinais demonstraram que o tratamento com Galafold foi associado a melhorias estatisticamente significativas (p<0,05) em comparação com o placebo, entre a linha de base e o mês 6, no campo da diarreia e no campo do refluxo em doentes com sintomas na linha de base. Durante a extensão de rótulo aberto, foram observadas melhorias estatisticamente significativas (p<0,05) em relação à linha de base nos campos da diarreia e indigestão, com uma tendência de melhoria no campo da obstipação.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Galafold em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da doença de Fabry (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade absoluta (AUC) de uma dose única oral de 150 mg de cloridrato de migalastate ou de uma infusão intravenosa única de 2 horas de 150 mg foi de aproximadamente 75 %. Após uma dose única oral de 150 mg de solução de cloridrato de migalastate, o tempo até à concentração máxima no plasma foi de aproximadamente 3 horas. A exposição plasmática ao migalastate (AUC0-∞ ) e Cmax demonstrou aumentos proporcionais à dose para doses orais de cloridrato de migalastate de

50 mg a 1250 mg.

O migalastate administrado juntamente com uma refeição com elevado teor de gordura, ou 1 hora antes de uma refeição pesada ou ligeira, ou 1 hora após uma refeição ligeira, resultou em reduções significativas, de 37 % a 42 %, na exposição média total ao migalastate (AUC0-∞) e a diminuições de 15 % a 40 % na exposição média máxima ao migalastate (Cmax) em comparação com o estado de jejum. Ver secção 4.2.

Distribuição

Em voluntários saudáveis, o volume da distribuição (Vz/F) do migalastate após doses orais únicas crescentes (25-675 mg migalastate HCl) variaram de 77 a 133 L, indicando que a substância é bem distribuída nos tecidos e superior à água total no corpo (42 litros). Não foi detetada ligação às proteínas plasmáticas no seguimento da administração de cloridrato de [14C]-migalastate no intervalo de concentrações entre 1 e 100 M.

Biotransformação

Com base em dados in vivo, o migalastate é um substrato da UGT, que constitui uma via de eliminação menor. Migalastate não é um substrato da P-glicoproteína (P-gP) in vitro e considera-se improvável que o migalastate seja suscetível de interações medicamentosas com os citocromos P450. Um ensaio farmacocinético em voluntários masculinos saudáveis com 150 mg [14C]-migalastate HCl revelou que 99 % da dose com marcadores radioativos recuperada do plasma era constituída por migalastate não modificado (77 %) e 3 metabolitos desidrogenados de O-glucuronídeo conjugado, M1 a M3 (13 %). Aproximadamente 9 % da radioatividade total não foi atribuída.

Eliminação

Um ensaio farmacocinético em voluntários masculinos saudáveis com 150 mg de cloridrato de [14C]-migalastate revelou que aproximadamente 77 % da dose com marcadores radioativos foi recuperada na urina. 55 % da dose foi excretada na forma de migalastate não modificado e 4 % como metabolitos combinados M1, M2 e M3. Aproximadamente 5 % da radiotividade total da amostra foi em componentes não atribuídos. Aproximadamente 20 % da dose com marcadores radioativos total foi excretada nas fezes, sendo o migalastate não modificado o único componente medido.

No seguimento de doses orais únicas crescentes (25-675 mg de cloridrato de migalastate), não se observaram tendências na clearance (CL/F). À dose de 150 mg, a CL/F foi de aproximadamente 11 a 14 L/h. No seguimento da administração de doses iguais, o tempo médio de semivida de eliminação (t1/2) variou entre aproximadamente 3 e 5 horas.

Populações especiais

Doentes com compromisso renal

Galafold não foi estudado em indivíduos com doença de Fabry com valor estimado de GFR inferior a 30 mL/min/1,73 m2. Num estudo de dose única com Galafold em indivíduos sem doença de Fabry com diversos graus de insuficiência renal, as exposições aumentaram 4,3 vezes em sujeitos com compromisso renal grave (GFR < 30 mL/min/1,73 m2).

Doentes com compromisso hepático

Não foram realizados estudos em sujeitos com a função hepática comprometida. Com base nas vias metabólicas e de excreção, não é expectável que uma função hepática diminuída possa afetar a farmacocinética do migalastate.

Idosos (> 65 anos)

Os estudos clínicos do Galafold incluíram um pequeno número de doentes com idades iguais ou superiores a 65 anos. O efeito da idade foi avaliado numa análise farmacocinética da depuração plasmática (clearance) do migalastate na população do estudo em doentes sem experiência de TRE. A diferença de clearance entre doentes de Fabry com idades ≥ 65 anos e < 65 anos foi de 20 %, o que não

é considerado clinicamente significativo.

Sexo

As características farmacocinéticas do migalastate não diferiram significativamente entre mulheres e homens, quer nos voluntários saudáveis quer nos indivíduos com doença de Fabry.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Estudos não clínicos sugerem que não existem perigos específicos para o ser humano com base em estudos de dose única e de doses repetidas, com a exceção da infertilidade transitória e totalmente reversível em ratos macho associada ao tratamento com migalastate. A infertilidade associada ao tratamento com migalastate foi notificada para exposições clinicamente relevantes. A reversão completa foi observada após quatro semanas sem a administração da substância. Achados semelhantes foram observados em contexto pré-clínico no seguimento de tratamentos com outros iminoaçúcares. No estudo de toxicidade embriofetal em coelhos, as observações incluíram morte embriofetal, diminuição do peso médio do feto, ossificação retardada e um ligeiro aumento na incidência de anomalias esqueléticas menores, apenas em doses associadas a toxicidade materna.

Num estudo de carcinogenicidade em ratos com uma duração de 104 semanas, observou-se o aumento da incidência de adenomas das células do ilhéu pancreático em machos, a doses 19 vezes mais elevadas que a exposição (AUC) à dose clinicamente eficaz. Este é um tumor espontâneo comum em ratos macho alimentados ad libitum. Perante a ausência de achados semelhantes nas fêmeas, a inexistência de achados ao nível da genotoxicidade ou no estudo de carcinogenicidade com ratinhos Tg.rasH2, e a inexistência de achados pré-neoplásicos pancreáticos em roedores ou macacos, considera-se que esta observação nos ratos macho não está relacionada com o tratamento, sendo a sua relevância para o ser humano desconhecida.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo das cápsulas

Amido pré-gelatinizado (milho)

Estearato de magnésio

Invólucro das cápsulas

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Indigotina (E132)

Tinta de impressão Shellac

Óxido de ferro negro Hidróxido de potássio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

4 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC / PCTFE / PVC/Al.

Tamanho da embalagem: 14 cápsulas.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Amicus Therapeutics UK Ltd Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End, Gerrards Cross, Buckinghamshire SL9 7AP

Reino Unido

tel +44 1753 888 567 fax +44 1753 437 192

e-mail info@amicusrx.co.uk

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1082/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

26 de maio de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

DD mês AAAA

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Comentários

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