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Ganfort (bimatoprost / timolol) – Resumo das características do medicamento - S01ED51

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoGanfort
Código ATCS01ED51
Substânciabimatoprost / timolol
FabricanteAllergan Pharmaceuticals Ireland

1.NOME DO MEDICAMENTO

GANFORT 0,3 mg/ml + 5 mg/ml colírio, solução

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml de solução contém 0,3 mg de bimatoprost e 5 mg de timolol (sob a forma de 6,8 mg de maleato de timolol).

Excipiente com efeito conhecido

Cada ml de solução contém 0,05 mg de cloreto de benzalcónio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Colírio, solução.

Solução incolor a ligeiramente amarela.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Redução da pressão intraocular (PIO) em doentes adultos com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular com resposta insuficiente a bloqueadores beta ou análogos das prostaglandinas tópicos.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Dose recomendada em adultos (incluindo idosos). A dose recomendada é de uma gota de GANFORT no(s) olho(s) afetado (s) uma vez por dia, aplicada de manhã ou à noite. Deve ser administrado à mesma hora todos os dias.

A literatura existente para o GANFORT sugere que a administração à noite pode ser mais eficaz na redução da PIO do que a administração de manhã. No entanto, na escolha pela administração de manhã ou à noite deverá ter-se em consideração a opção que apresenta a maior probabilidade de cumprimento da terapêutica (ver secção 5.1).

Se se esquecer de uma dose, o tratamento deverá continuar com a dose seguinte, conforme indicado. A dose não deverá exceder uma gota no(s) olho(s) afetado (s) uma vez por dia.

Compromisso renal e hepático

O GANFORT não foi estudado em doentes com compromisso renal ou hepático. Por conseguinte deverão ter-se precauções especiais no tratamento destes doentes.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de GANFORT em crianças dos 0 aos 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Se for usado mais de um medicamento oftálmico tópico, os diferentes medicamentos devem ser aplicados com um intervalo mínimo de 5 minutos entre eles.

Se efetuar uma oclusão nasolacrimal ou se fechar as pálpebras durante 2 minutos, a absorção sistémica será reduzida. Tal poderá resultar numa diminuição dos efeitos secundários sistémicos e num aumento da atividade local.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à(s) substância(s) ativa(s) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença reativa das vias respiratórias incluindo asma brônquica ou historial de asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica grave.

Bradicardia sinusal, síndrome do nódulo sinusal, bloqueio sino-auricular, bloqueio auriculoventricular de segundo ou terceiro grau, não controlado por pacemaker. Insuficiência cardíaca manifesta, choque cardiogénico.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Tal como outros medicamentos oftálmicos de aplicação tópica, as substâncias ativas (timolol/ bimatoprost) de GANFORT podem ser absorvidas por via sistémica. Não foi observado qualquer aumento da absorção sistémica das substâncias ativas isoladas.

Devido ao componente beta-adrenérgico, timolol, podem ocorrer os mesmos tipos de reações adversas a nível cardiovascular, pulmonar, entre outros, que os observados com bloqueadores beta sistémicos. A incidência de reações adversas sistémicas ao medicamento após a administração oftalmológica tópica é inferior à da administração sistémica. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Cardiopatias

Os doentes com patologias cardiovasculares (p. ex. doença coronária, angina de Prinzmetal e insuficiência cardíaca) e com tensão arterial baixa submetidos a terapêutica com bloqueadores beta devem ser criteriosamente avaliados e deve ser considerada a terapêutica com outras substâncias ativas. Os doentes com patologias cardiovasculares devem ser vigiados quanto a sinais de agravamento destas doenças e reações adversas

Os bloqueadores beta devem apenas ser usados com precaução nos doentes com bloqueio cardíaco de primeiro grau devido ao efeito negativo dos bloqueadores beta sobre o tempo de condução.

Vasculopatias

Os doentes com perturbações/problemas graves do sistema circulatório periférico (p. ex. formas graves da doença de Raynaud ou síndrome de Raynaud) devem ser tratados com precaução.

Perturbações respiratórias

Foram notificadas reações respiratórias, incluindo morte devido a broncospasmo, em doentes com asma na sequência da administração de alguns bloqueadores beta oftálmicos.

GANFORT deve ser utilizado com precaução em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) ligeira/moderada e só deve ser utilizado quando o benefício do tratamento for superior ao potencial risco.

Doenças endócrinas

Os medicamentos com ação bloqueadora beta-adrenérgica devem ser administrados com precaução a doentes sujeitos a hipoglicemia espontânea ou a doentes com diabetes lábil pois os bloqueadores beta podem mascarar os sinais e sintomas de hipoglicemia aguda.

Os bloqueadores beta podem também mascarar os sinais de hipertiroidismo.

Doenças da córnea

Os bloqueadores beta oftálmicos podem provocar secura dos olhos. Os doentes com afeções da córnea devem ser tratados com precaução.

Outros agentes bloqueadores beta

O efeito na pressão intraocular ou os efeitos conhecidos do bloqueio beta sistémico podem ser potenciados quando o timolol é administrado em doentes que já estão a receber um agente bloqueador beta sistémico. A resposta destes doentes deve ser cuidadosamente observada. O uso de dois bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado (ver secção 4.5).

Reações anafiláticas

Enquanto estão a tomar bloqueadores beta, os doentes com antecedentes de atopia ou de reação anafilática grave a uma diversidade de alergénios podem ser mais reativos a provocações repetidas com tais alergénios e não responder à dose habitual de adrenalina utilizada para tratar reações anafiláticas.

Descolamento da coroideia

Foi notificado o descolamento da coroideia após os procedimentos de filtração, com administração de terapêutica aquosa supressora (p. ex. timolol, acetazolamida).

Anestesia cirúrgica

As preparações oftálmicas de bloqueadores beta podem bloquear os efeitos sistémicos dos agonistas beta, como a adrenalina. O anestesiologista deve ser informado quando o doente estiver a receber tratamento com timolol.

Hepáticas

Em doentes com antecedentes de doença hepática ligeira ou valores basais alterados de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e/ou bilirrubina, bimatoprost não provocou reações adversas na função hepática ao longo de 24 meses. Não se conhecem reações adversas do timolol de uso oftálmico na função hepática.

Oculares

Antes do início do tratamento, os doentes devem ser informados sobre a possibilidade do crescimento das pestanas, do escurecimento da pele da pálpebra ou periocular e do aumento da pigmentação castanha da íris, visto terem-se observado estas reações durante o tratamento com bimatoprost e GANFORT. Há uma tendência para o aumento da pigmentação da íris ser permanente, podendo levar a uma aparência diferente entre os dois olhos se apenas um olho for tratado. Após a suspensão do GANFORT, a pigmentação da íris pode ser permanente. Ao fim de 12 meses de tratamento com GANFORT, a incidência da pigmentação da íris foi de 0,2%. Ao fim de 12 meses de tratamento com colírio apenas de bimatoprost, a incidência foi de 1,5% e não aumentou nos 3 anos seguintes de tratamento. A alteração da pigmentação é devida ao aumento do teor de melanina nos melanócitos e não a um aumento do número de melanócitos, Os efeitos a longo prazo do aumento da pigmentação da íris não são conhecidos. As alterações na coloração da íris observadas com a administração oftálmica de bimatoprost podem não ser percetíveis durante vários meses ou anos. Os nevos e as sardas da íris parecem não ser afetados pelo tratamento. Foi referido que a pigmentação dos tecidos periorbitários é reversível nalguns doentes.

Foi notificado edema macular, incluindo edema macular cistoide, com GANFORT. Por conseguinte, GANFORT deve ser usado com precaução em doentes afáquicos, doentes pseudofáquicos com cápsula posterior do cristalino rasgada ou em doentes com fatores de risco conhecidos para edema macular (p. ex. cirurgia intraocular, oclusões de veias da retina, doença inflamatória ocular e retinopatia diabética).

GANFORT deve ser usado com precaução em doentes com inflamação intraocular ativa (p. ex. uveíte) porque a inflamação pode ser exacerbada.

Pele

Existe a possibilidade de ocorrer crescimento de pelos em áreas onde a solução de GANFORT entra em contacto repetido com a superfície da pele. Por isso, é importante a aplicação de GANFORT conforme indicado, para evitar que a solução escorra pela face ou outras áreas da pele.

Excipientes

O conservante existente no GANFORT, cloreto de benzalcónio, pode causar irritação ocular. As lentes de contacto devem ser retiradas antes da aplicação e deve esperar-se pelo menos 15 minutos antes da recolocação. Sabe-se que o cloreto de benzalcónio costuma alterar a coloração das lentes de contacto hidrófilas. Deve evitar-se o contacto com lentes de contacto hidrófilas.

O cloreto de benzalcónio tem sido associado a notificações de queratite ponteada e/ou queratite ulcerativa tóxica. Por conseguinte, com o uso frequente ou prolongado de GANFORT é necessário monitorizar os doentes com olho seco ou com compromisso da córnea.

Outras situações

GANFORT não foi estudado em doentes com situações de inflamação ocular, glaucoma neovascular, glaucoma inflamatório, glaucoma de ângulo fechado, glaucoma congénito ou glaucoma de ângulo estreito.

Em estudos com bimatoprost 0,3 mg/ml realizados em doentes com glaucoma ou hipertensão ocular, verificou-se que a exposição do olho com uma frequência superior a mais do que uma dose diária de bimatoprost pode diminuir o efeito de redução da PIO. Os doentes que utilizem GANFORT com outros análogos das prostaglandinas devem ser vigiados quanto a alterações na pressão ocular.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação com a combinação fixa de bimatoprost e timolol.

Existe um potencial para efeitos aditivos que resultam em tensão arterial baixa e/ou bradicardia acentuada quando são administradas soluções oftálmicas com bloqueadores beta concomitantemente com bloqueadores dos canais de cálcio, guanetidina, bloqueadores beta-adrenérgicos, parassimpatomiméticos, antiarrítmicos (incluindo amiodarona) e glicosídeos digitálicos.

Foi registado bloqueio beta sistémico potenciado (por exemplo diminuição da frequência cardíaca, depressão) durante o tratamento combinado com inibidores da CYP2D6 (por exemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) e timolol.

Tem sido notificada ocasionalmente midríase resultante da utilização concomitante de bloqueadores beta oftálmicos e adrenalina (epinefrina).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização da combinação fixa de bimatoprost e timolol em mulheres grávidas, é insuficiente. GANFORT não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessário. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Bimatoprost

Não existem dados clínicos adequados na gravidez exposta a este medicamento. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva na presença de doses maternotóxicas elevadas (ver secção 5.3).

Timolol

Estudos epidemiológicos não revelaram efeitos relacionados com malformações mas evidenciaram um risco de atraso do crescimento intrauterino quando os bloqueadores beta são administrados por via oral. Além disso, foram observados sinais e sintomas de bloqueio beta (por exemplo, bradicardia,

tensão arterial baixa, dificuldades respiratórias e hipoglicemia) no recém-nascido no caso em que os bloqueadores beta foram administrados até à altura do parto. Se GANFORT for administrado até à altura do parto, o recém-nascido deve ser cuidadosamente vigiado durante os primeiros dias de vida. Estudos efetuados com timolol em animais revelaram toxicidade reprodutiva em doses significativamente mais elevadas do que as que seriam utilizadas na prática clínica (ver secção 5.3).

Amamentação

Timolol

Os bloqueadores beta são excretados no leite humano. No entanto, em doses terapêuticas de timolol em colírio não é provável que exista uma quantidade suficiente no leite humano para que se verifiquem sintomas clínicos do bloqueio beta na criança. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Bimatoprost

Não se sabe se bimatoprost é excretado no leite humano em seres humanos mas é excretado no leite humano em ratos. GANFORT não deve ser utilizado em mulheres que estejam a amamentar.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de GANFORT na fertilidade humana.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de GANFORT sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. Como acontece com qualquer tratamento ocular, se houver turvação da visão após a instilação o doente deve esperar até que a visão fique nítida antes de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

GANFORT

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas em estudos clínicos com GANFORT limitaram-se às notificadas anteriormente para cada uma das substâncias ativas: o bimatoprost e o timolol. Não foram observadas novas reações adversas específicas da utilização de GANFORT nos estudos clínicos.

A maioria das reações adversas notificadas em estudos clínicos com GANFORT foram oculares, de intensidade ligeira e não foram graves. Com base em dados clínicos recolhidos ao longo de 12 meses, a reação adversa mais frequentemente notificada foi hiperemia conjuntival (na maior parte dos casos vestigial a ligeira e que se pensa ser de natureza não inflamatória) em aproximadamente 26% dos doentes e levou à interrupção em 1,5% dos doentes.

Quadro resumo das reações adversas

Na tabela 1 estão indicadas as reações adversas que têm sido notificadas durante os estudos clínicos com todas as formulações de GANFORT (multidose e unidose) (as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência) ou no período pós- comercialização.

A frequência das eventuais reações adversas abaixo indicadas está definida de acordo com a seguinte convenção:

Muito frequentes

≥1/10

Frequentes

≥1/100, <1/10

Pouco frequentes

≥1/1.000, <1/100

Raras

≥1/10.000, <1/1.000

Muito raras

<1/10.000

Desconhecidas

A frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 1

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

Reação adversa

Doenças do sistema imunitário

Desconhecida

reações de hipersensibilidade,

 

 

incluindo sinais ou sintomas de

 

 

dermatite alérgica, angioedema,

 

 

alergia ocular

Perturbações do foro

Desconhecida

insónias2, pesadelos2

psiquiátrico

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

cefaleias, tonturas2

 

Desconhecida

disgeusia2

Afeções oculares

Muito frequentes

hiperemia conjuntival

 

 

 

 

Frequentes

queratite pontuada, erosão da

 

 

córnea2, sensação de ardor2,

 

 

irritação conjuntival1, prurido

 

 

ocular, sensação de picada no

 

 

olho2, sensação de corpo

 

 

estranho, olho seco, eritema da

 

 

pálpebra, dor ocular, fotofobia,

 

 

secreção ocular2, perturbação

 

 

visual2, prurido da pálpebra,

 

 

agravamento da acuidade

 

 

visual2, blefarite2, edema da

 

 

pálpebra, irritação ocular,

 

 

aumento do lacrimejo,

 

 

crescimento das pestanas

 

Pouco frequentes

irite2, edema conjuntival2, dor

 

 

nas pálpebras2, sensação

 

 

anómala no olho1, astenopia,

 

 

triquíase2, hiperpigmentação da

 

 

íris2, sulcos das pálpebras mais

 

 

pronunciados2, retração da

 

 

pálpebra2, descoloração das

 

 

pestanas (escurecimento)1

 

Desconhecida

edema macular cistoide2,

 

 

inchaço ocular, visão turva2

Cardiopatias

Desconhecida

bradicardia

Doenças respiratórias,

Frequentes

rinite2

torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

dispneia

 

Desconhecida

broncospasmo

 

 

(predominantemente em doentes

 

 

com doença broncospástica pré-

 

 

existente)2, asma

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

pigmentação palpebral2,

subcutâneos

 

hirsutismo2, hiperpigmentação

 

 

da pele (periocular)

 

Desconhecida

alopecia2

Perturbações gerais e

Desconhecida

fadiga

alterações no local de

 

 

administração

 

 

1reações adversas observadas apenas na formulação unidose de Ganfort 2reações adversas observadas apenas na formulação multidose de Ganfort

Tal como outros medicamentos oftálmicos de aplicação tópica, o GANFORT (bimatoprost/timolol) é absorvido para a circulação sistémica. A absorção do timolol pode causar efeitos indesejáveis

semelhantes aos efeitos observados com agentes bloqueadores beta sistémicos. A incidência de reações adversas sistémicas ao medicamento após a administração oftalmológica tópica é inferior à da administração sistémica. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

As reações adversas adicionais que foram observadas com ambas as substâncias ativas (bimatoprost ou timolol) e que podem eventualmente ocorrer também com GANFORT estão indicadas abaixo na Tabela 2:

Tabela 2

Classes de sistemas de órgãos

Reação adversa

Doenças do sistema imunitário

reações alérgicas sistémicas, incluindo

 

anafilaxia1

Doenças do metabolismo e da nutrição

hipoglicemia1

Perturbações do foro psiquiátrico

depressão1, perda de memória1

Doenças do sistema nervoso

síncope1, acidente vascular cerebral1, aumento

 

dos sinais e sintomas de miastenia grave1,

 

parestesia1, isquemia cerebral1

Afeções oculares

diminuição da sensibilidade da córnea1,

 

diplopia1, ptose1, descolamento da coroideia na

 

sequência de cirurgia de filtração (ver secção

 

4.4)1, queratite1, blefarospasmo2, hemorragia da

 

retina2, uveíte2

Cardiopatias

bloqueio auriculoventricular1, paragem cardíaca1,

 

arritmia1, insuficiência cardíaca1, insuficiência

 

cardíaca congestiva1, dor torácica1, palpitações1,

 

edema1

Vasculopatias

hipotensão1, hipertensão2, fenómeno de

 

Raynaud1, mãos e pés frios1.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

exacerbação da asma2, exacerbação da DPOC2,

 

tosse1

Doenças gastrointestinais

náuseas1,2, diarreia1, dispepsia1, boca seca1, dor

 

abdominal1, vómitos1

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

erupção cutânea psoriasiforme1 ou exacerbação

 

da psoríase1, erupção cutânea 1

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos

mialgia1

conjuntivos

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

disfunção sexual1, diminuição da libido1

Perturbações gerais e alterações no local de

astenia1,2

administração

 

Exames complementares de diagnóstico

testes anómalos da função hepática (LFT)2

1reações adversas observadas com a utilização de Timolol em monoterapia

2reações adversas observadas com a utilização de Bimatoprost em monoterapia

Reações adversas notificadas com colírios contendo fosfatos

Foram notificados, muito raramente, casos de calcificação da córnea associados à utilização colírios contendo fosfatos em alguns doentes com córneas significativamente danificadas.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9Sobredosagem

Não é provável a ocorrência de sobredosagem tópica com GANFORT nem a sua associação a toxicidade.

Bimatoprost

Se GANFORT for ingerido acidentalmente, a seguinte informação pode ser útil: em estudos orais de duas semanas em ratos e ratinhos, doses de bimatoprost até 100 mg/kg/dia não apresentaram qualquer toxicidade. Esta dose expressa em mg/m2 é pelo menos 70 vezes superior do que a dose acidental de um frasco de GANFORT numa criança com um peso de 10 kg.

Timolol

Os sintomas de sobredosagem sistémica de timolol incluem: bradicardia, tensão arterial baixa, broncospasmo, cefaleias, tonturas, falta de ar e paragem cardíaca. Um estudo realizado com doentes com insuficiência renal revelou que o timolol não é imediatamente eliminado por diálise.

Se ocorrer uma sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático e de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Oftalmológico – agentes bloqueadores beta – código ATC: S01ED51

Mecanismo de ação

GANFORT é composto por duas substâncias ativas: bimatoprost e timolol. Estes dois componentes reduzem a pressão intraocular (PIO) elevada por meio de mecanismos de ação complementares e o efeito combinado resulta numa diminuição adicional da PIO, em comparação com qualquer dos compostos administrados isoladamente. GANFORT tem um rápido início de ação.

O bimatoprost é uma potente substância ativa hipotensora ocular. É uma prostamida sintética, estruturalmente relacionada com a prostaglandina F2 (PGF2 ), que não atua através de qualquer recetor conhecido das prostaglandinas. O bimatoprost mimetiza seletivamente os efeitos das recém- descobertas substâncias biossintetizadas denominadas prostamidas. Contudo, a estrutura do recetor das prostamidas ainda não foi identificada. O mecanismo de ação pelo qual o bimatoprost reduz a pressão intraocular no ser humano é pelo aumento da drenagem do humor aquoso pela malha trabecular e pelo aumento da drenagem pela via uveoscleral.

Timolol é um agente bloqueador não seletivo dos recetores adrenérgicos beta1 e beta2 que não possui significativa atividade simpaticomimética, atividade depressora direta do miocárdio ou atividade anestésica local (estabilizadora das membranas). O timolol diminui a PIO reduzindo a formação de humor aquoso. Não está claramente estabelecido o exato mecanismo de ação, mas a inibição da síntese aumentada do AMP cíclico provocada pela estimulação beta-adrenérgica endógena é provável.

Efeitos clínicos

O efeito de redução da PIO de GANFORT é não-inferior ao obtido por terapêutica auxiliar de bimatoprost (uma vez ao dia) e timolol (duas vezes ao dia).

A literatura existente para o GANFORT sugere que a administração à noite pode ser mais eficaz na redução da PIO do que a administração de manhã. No entanto, na escolha pela administração de manhã ou à noite deverá ter-se em consideração a opção que apresenta a maior probabilidade de cumprimento da terapêutica.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de GANFORT em crianças dos 0 aos 18 anos não foram estabelecidas.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Medicamento GANFORT

As concentrações plasmáticas de bimatoprost e timolol foram determinadas num estudo cruzado, comparando os tratamentos monoterapêuticos com o tratamento com GANFORT em indivíduos saudáveis. A absorção sistémica dos componentes individuais foi mínima e não foi afetada pela coadministração numa única formulação.

Em dois estudos de 12 meses onde a absorção sistémica foi medida, não foi observada acumulação com qualquer um dos componentes individuais.

Bimatoprost

In vitro, bimatoprost penetra bem a córnea e a esclera humana. Após uso oftálmico, a exposição sistémica ao bimatoprost é muito baixa, sem nenhuma acumulação ao longo do tempo. Depois de administrações oftálmicas de uma gota de bimatoprost a 0,03%, uma vez por dia, nos dois olhos durante duas semanas, as concentrações séricas chegaram ao pico dentro de 10 minutos após a dose e reduziram-se a um nível abaixo do limite mínimo de deteção (0,025 ng/ml) dentro de 1,5 horas após a dose. Os valores Cmax e AUC 0-24hs médios eram similares nos dias 7 e 14 em cerca de 0,08 ng/ml e 0,09 ng h/ml respetivamente, indicando que uma concentração no estado estacionário foi atingida durante a primeira semana de aplicação oftálmica.

Bimatoprost distribui-se de forma moderada pelos tecidos do corpo e o volume de distribuição sistémico em seres humanos no estado estável foi de 0,67 1/kg. No sangue humano, bimatoprost encontra-se sobretudo no plasma. A ligação de bimatoprost às proteínas plasmáticas é de cerca de 88%.

Bimatoprost encontra-se como a maior fração que circula no sangue quando atinge a circulação sistémica após aplicação oftálmica. De seguida o bimatoprost sofre oxidação, N-desetilação e glucuronidação, o que origina uma grande variedade de metabolitos.

Bimatoprost é eliminado primariamente por excreção renal; até 67% de uma dose administrada por via intravenosa a voluntários saudáveis foram excretados na urina, 25% da dose foi excretada pelas fezes. A semivida de eliminação após administração intravenosa foi de cerca de 45 minutos; a depuração total do sangue foi de 1,5 1/h/kg.

Características em idosos

Após administrações duas vezes por dia, o valor médio de AUC 0-24hs de 0,0634 ng h/ml de bimatoprost em doentes idosos (indivíduos de 65 anos ou mais velhos) foi significativamente maior do que o valor de 0,0218 ng h/ml em adultos jovens e saudáveis. Porém, este resultado não é clinicamente relevante visto que a exposição sistémica tanto para indivíduos idosos como jovens esteve muito abaixo da dose ocular. Não houve acumulação de bimatoprost no sangue ao longo do tempo e o perfil de segurança foi similar em doentes idosos e jovens.

Timolol

Após a administração ocular de um colírio, solução a 0,5% em seres humanos submetidos a cirurgia às cataratas, a concentração máxima de timolol foi de 898 ng/ml no humor aquoso uma hora após a administração. Parte da dose é absorvida por via sistémica sendo depois extensamente metabolizada no fígado. A semivida plasmática do timolol é de cerca de 4 a 6 horas. O timolol é parcialmente metabolizado pelo fígado, sendo o timolol e seus metabolitos excretados pelos rins. O timolol não se liga de forma extensa ao plasma.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Medicamento GANFORT

Estudos de toxicidade ocular de dose repetida realizados com GANFORT não revelaram qualquer risco especial para o ser humano. O perfil de segurança ocular e sistémica dos componentes individuais está bem estabelecido.

Bimatoprost

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade, potencial carcinogénico. Estudos em roedores levaram a abortos específicos para a espécie na presença de uma exposição sistémica com níveis 33 a 97 vezes maiores do que aqueles alcançados em seres humanos após uso oftálmico.

Em macacos nos quais foi administrado bimatoprost por via oftálmica em concentrações diárias a 0,03% durante um ano constatou-se um aumento na pigmentação da íris e efeitos perioculares reversíveis relacionados com a dose e caracterizados por sulcos superiores e/ou inferiores proeminentes assim como alargamento da fissura palpebral. O aumento da pigmentação da íris parece ser causado por estimulação aumentada de produção de melanina e não por aumento no número de melanócitos. Não se observaram alterações funcionais ou microscópicas relacionadas com os efeitos perioculares, desconhecendo-se o mecanismo de ação das alterações perioculares.

Timolol

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de benzalcónio Cloreto de sódio

Fosfato dissódico hepta-hidratado Ácido cítrico mono-hidratado

Ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (para ajustar o pH) Água purificada

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos

A estabilidade química e física após abertura do frasco foi comprovada como sendo de 28 dias a 25 C.

Do ponto de vista microbiológico, o prazo e as condições de conservação após abertura do frasco é da responsabilidade do doente e de um modo geral não deverá ser superior a 28 dias a 25ºC.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos, brancos opacos, de polietileno de baixa densidade, com tampa de rosca de poliestireno. Cada frasco possui um volume de enchimento de 3 ml.

Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens com 1 ou 3 frascos de 3 ml. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road

Westport

Co. Mayo

Ireland

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/06/340/001-002

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de maio de 2006

Data da última renovação: 23 de junho de 2011

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

<{MM/AAAA}>

<{DD/MM/AAAA}> <{DD de mês de AAAA}>

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

GANFORT 0,3 mg/ml + 5 mg/ml colírio, solução em recipiente unidose

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml de solução contém 0,3 mg de bimatoprost e 5 mg de timolol (sob a forma de 6,8 mg de maleato de timolol).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Colírio, solução, em recipiente unidose.

Solução incolor a ligeiramente amarelada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Redução da pressão intraocular (PIO) em doentes adultos com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular com resposta insuficiente aos bloqueadores beta ou aos análogos das prostaglandinas tópicos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Dose recomendada em adultos (incluindo idosos)

A dose recomendada é de uma gota de GANFORT unidose no(s) olho(s) afetado(s) uma vez por dia, aplicada de manhã ou à noite. Deve ser administrado à mesma hora todos os dias.

A literatura existente para o GANFORT (formulação multidose) sugere que a administração à noite pode ser mais eficaz na redução da PIO do que a administração de manhã. No entanto, na escolha pela administração de manhã ou à noite deverá ter-se em consideração a opção que apresenta a maior probabilidade de cumprimento da terapêutica (ver secção 5.1).

O recipiente unidose destina-se a uma única utilização; um recipiente é suficiente para tratar os dois olhos. Qualquer solução não utilizada deve ser rejeitada imediatamente após a utilização. Se se esquecer de uma dose, o tratamento deverá continuar com a dose seguinte, conforme indicado. A dose não deverá exceder uma gota no(s) olho(s) afetado(s) uma vez por dia.

Compromisso renal e hepático

O GANFORT unidose não foi estudado em doentes com compromisso renal ou hepático. Por conseguinte, devem tomar-se precauções no tratamento destes doentes.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de GANFORT unidose em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Se for usado mais de um medicamento oftálmico tópico, os diferentes medicamentos devem ser aplicados com um intervalo mínimo de 5 minutos entre eles.

Se efetuar uma oclusão nasolacrimal ou se fechar as pálpebras durante 2 minutos, a absorção sistémica será reduzida. Tal poderá resultar numa diminuição dos efeitos secundários sistémicos e num aumento da atividade local.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença reativa das vias respiratórias incluindo asma brônquica ou antecedentes de asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crónica grave.

Bradicardia sinusal, síndrome do nódulo sinusal, bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular de segundo ou terceiro grau, não controlado por pacemaker. Insuficiência cardíaca manifesta, choque cardiogénico.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Tal como outros medicamentos oftálmicos de aplicação tópica, as substâncias ativas (timolol/ bimatoprost) de GANFORT unidose podem ser absorvidas por via sistémica. Não foi observado qualquer aumento da absorção sistémica das substâncias ativas isoladas com GANFORT (formulação multidose). Devido ao componente beta-adrenérgico, timolol, podem ocorrer os mesmos tipos de reações adversas a nível cardiovascular, pulmonar, entre outros, que os observados com bloqueadores beta sistémicos. A incidência de reações adversas sistémicas ao medicamento após a administração oftalmológica tópica é inferior à da administração sistémica. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Cardiopatias

Os doentes com patologias cardiovasculares (p. ex., doença coronária, angina de Prinzmetal e insuficiência cardíaca) e a fazer terapêutica hipotensora com bloqueadores beta devem ser criteriosamente avaliados e deve ser considerada a terapêutica com outras substâncias ativas. Os doentes com patologias cardiovasculares devem ser vigiados quanto a sinais de agravamento destas doenças e reações adversas.

Os bloqueadores beta devem apenas ser usados com precaução nos doentes com bloqueio cardíaco de primeiro grau devido ao efeito negativo sobre o tempo de condução.

Vasculopatias

Os doentes com perturbações/problemas graves do sistema circulatório periférico (i. e. formas graves da doença de Raynaud ou síndrome de Raynaud) devem ser tratados com precaução.

Perturbações respiratórias

Foram notificadas reações respiratórias, incluindo morte, devido a broncospasmo, em doentes com asma na sequência da administração de alguns bloqueadores beta oftálmicos.

GANFORT unidose deve ser utilizado com precaução em doentes com doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) ligeira/moderada e só deve ser utilizado quando o benefício do tratamento for superior ao potencial risco.

Doenças endócrinas

Os medicamentos com ação bloqueadora beta-adrenérgica devem ser administrados com precaução a doentes sujeitos a hipoglicemia espontânea ou a doentes com diabetes lábil, pois os bloqueadores beta podem mascarar os sinais e sintomas de hipoglicemia aguda.

Os bloqueadores beta podem também mascarar os sinais de hipertiroidismo.

Doenças da córnea

Os bloqueadores beta oftálmicos podem provocar secura dos olhos. Os doentes com afeções da córnea devem ser tratados com precaução.

Outros agentes bloqueadores beta

O efeito na pressão intraocular ou os efeitos conhecidos do bloqueio beta sistémico podem ser potenciados quando o timolol é administrado a doentes que já estão a receber um agente bloqueador beta sistémico. A resposta destes doentes deve ser cuidadosamente observada. O uso de dois bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos não é recomendado (ver secção 4.5).

Reações anafiláticas

Enquanto estão a tomar bloqueadores beta, os doentes com antecedentes de atopia ou de reação anafilática grave a uma diversidade de alergénios podem ser mais reativos a provocações repetidas com tais alergénios e não responder à dose habitual de adrenalina utilizada para tratar reações anafiláticas.

Descolamento da coroideia

Foi notificado o descolamento da coroideia após os procedimentos de filtração, com administração de terapêutica aquosa supressora (p. ex., timolol, acetazolamida).

Anestesia cirúrgica

As preparações oftálmicas de bloqueadores beta podem bloquear os efeitos sistémicos dos agonistas beta, como a adrenalina. O anestesiologista deve ser informado quando o doente estiver a receber tratamento com timolol.

Hepáticas

Em doentes com antecedentes de doença hepática ligeira ou valores basais alterados de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e/ou bilirrubina, o colírio com bimatoprost não provocou reações adversas na função hepática ao longo de 24 meses. Não se conhecem reações adversas do timolol de uso oftálmico na função hepática.

Oculares

Antes do início do tratamento, os doentes devem ser informados sobre a possibilidade do crescimento das pestanas e da hiperpigmentação da pele periorbital, visto terem sido observadas estas reações durante o tratamento com GANFORT unidose. Foi igualmente observado aumento da pigmentação castanha da íris durante o tratamento com GANFORT (formulação multidose). Há uma tendência para o aumento da pigmentação da íris ser permanente, podendo levar a uma aparência diferente entre os dois olhos se apenas um olho for tratado. Após a suspensão do GANFORT, a pigmentação da íris pode ser permanente. Ao fim de 12 meses de tratamento com GANFORT (formulação multidose), a incidência da pigmentação da íris foi de 0,2%. Ao fim de 12 meses de tratamento com colírio apenas de bimatoprost, a incidência foi de 1,5% e não aumentou nos 3 anos seguintes de tratamento. A alteração da pigmentação é devida ao aumento do teor de melanina nos melanócitos e não a um aumento do número de melanócitos, Os efeitos a longo prazo do aumento da pigmentação da íris não são conhecidos. As alterações na coloração da íris observadas com a administração oftálmica de bimatoprost podem não ser percetíveis durante vários meses ou anos. Os nevos e as sardas da íris parecem não ser afetados pelo tratamento. Foi referido que a pigmentação dos tecidos periorbitários é reversível nalguns doentes.

Foi notificado edema macular, incluindo edema macular cistoide, com GANFORT (formulação multidose). Por conseguinte, GANFORT unidose deve ser usado com precaução em doentes afáquicos, doentes pseudofáquicos com cápsula posterior do cristalino rasgada ou em doentes com fatores de risco conhecidos para edema macular (p. ex. cirurgia intraocular, oclusões de veias da retina, doença inflamatória ocular e retinopatia diabética).

GANFORT deve ser usado com precaução em doentes com inflamação intraocular ativa (p. ex. uveíte) porque a inflamação pode ser exacerbada.

Pele

Existe a possibilidade de ocorrer crescimento de pelos em áreas onde a solução de GANFORT entra em contacto repetido com a superfície da pele. Por isso, é importante a aplicação de GANFORT conforme indicado, para evitar que a solução escorra pela face ou outras áreas da pele.

Outras situações

GANFORT unidose não foi estudado em doentes com situações de inflamação ocular e de glaucoma neovascular, inflamatório, de ângulo fechado, congénito ou de ângulo estreito.

Em estudos com bimatoprost 0,3 mg/ml realizados em doentes com glaucoma ou hipertensão ocular, verificou-se que a exposição do olho com uma frequência superior a mais do que uma dose diária de bimatoprost pode diminuir o efeito de redução da PIO. Os doentes que utilizem GANFORT com outros análogos das prostaglandinas devem ser vigiados quanto a alterações na pressão ocular.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação com a combinação fixa de bimatoprost e timolol.

Existe um potencial para efeitos aditivos que resultam em hipotensão, e/ou bradicardia acentuada quando são administradas soluções oftálmicas com bloqueador beta concomitantemente com bloqueadores dos canais de cálcio orais, guanetidina, bloqueadores beta-adrenérgicos, parassimpatomiméticos, antiarrítmicos (incluindo amiodarona) e glicosídeos digitálicos.

Foi notificado bloqueio beta sistémico potenciado (p. ex. diminuição da frequência cardíaca, depressão) durante o tratamento combinado com inibidores da CYP2D6 (p.ex. quinidina, fluoxetina, paroxetina) e timolol.

Tem sido notificada ocasionalmente midríase resultante da utilização concomitante de bloqueadores beta oftálmicos e adrenalina (epinefrina).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização da combinação fixa de bimatoprost e timolol em mulheres grávidas, é insuficiente. GANFORT unidose não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que tal seja claramente necessário. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Bimatoprost

Não existem dados clínicos adequados na gravidez exposta a este medicamento. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva na presença de doses maternotóxicas elevadas (ver secção 5.3).

Timolol

Estudos epidemiológicos não revelaram efeitos relacionados com malformações, mas evidenciaram um risco de atraso do crescimento intrauterino quando os bloqueadores beta são administrados por via oral. Além disso, foram observados sinais e sintomas de bloqueio beta (p. ex. bradicardia, hipotensão, dificuldades respiratórias e hipoglicemia) no recém-nascido no caso em que os bloqueadores beta foram administrados até à altura do parto. Se GANFORT unidose for administrado até à altura do parto, o recém-nascido deve ser cuidadosamente vigiado durante os primeiros dias de vida. Estudos efetuados com timolol em animais revelaram toxicidade reprodutiva em doses significativamente mais elevadas do que as que seriam utilizadas na prática clínica (ver secção 5.3).

Amamentação

Timolol

Os bloqueadores beta são excretados no leite humano. No entanto, em doses terapêuticas de timolol, em colírio, não é provável que exista uma quantidade suficiente no leite humano para que se

verifiquem sintomas clínicos do bloqueio beta na criança. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

Bimatoprost

Não se sabe se bimatoprost é excretado no leite humano em seres humanos, mas é excretado no leite humano em ratos. GANFORT unidose não deve ser utilizado em mulheres que estejam a amamentar.

Fertilidade

Não existem dados sobre os efeitos de GANFORT unidose na fertilidade humana.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de GANFORT unidose sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são desprezáveis. Tal como acontece com qualquer tratamento ocular tópico, se ocorrer turvação da visão após a instilação, o doente deve esperar até que a visão fique nítida antes de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

GANFORT unidose

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas no estudo clínico com GANFORT unidose limitaram-se às notificadas anteriormente para GANFORT (formulação multidose) ou para cada uma das substâncias ativas: o bimatoprost ou o timolol. Não foram observadas novas reações adversas específicas da utilização de GANFORT unidose nos estudos clínicos.

A maioria das reações adversas notificadas com GANFORT unidose foram oculares, de intensidade ligeira e nenhuma foi grave. Com base num estudo de GANFORT unidose, administrado uma vez por dia, com 12 semanas de duração, a reação adversa mais frequentemente notificada com GANFORT unidose foi hiperemia conjuntival (na maior parte dos casos, vestigial a ligeira e que se pensa ser de natureza não inflamatória) em aproximadamente 21% dos doentes e levou à interrupção do tratamento em 1,4% dos doentes.

Tabela resumo das reações adversas

A tabela 1 apresenta as reações adversas que foram notificadas durante os estudos clínicos das formulações unidose e multidose de GANFORT (as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência) ou no período pós-comercialização.

A frequência das possíveis reações adversas abaixo indicadas está definida de acordo com a seguinte convenção:

Muito frequentes

≥1/10

 

 

Frequentes

≥1/100, <1/10

 

 

Pouco frequentes

(≥1/1.000, <1/100

 

 

Raras

≥1/10.000, <1/1.000

 

 

Muito raras

<1/10.000)

 

 

Desconhecidas

A frequência não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis

Tabela 1

 

 

 

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

Reação adversa

 

Doenças do sistema imunitário

Desconhecida

reações de hipersensibilidade,

 

 

 

incluindo sinais ou sintomas de

 

 

 

dermatite alérgica, angioedema,

 

 

 

alergia ocular

 

Perturbações do foro

Desconhecida

insónias2, pesadelos2

 

psiquiátrico

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

cefaleias, tonturas2

 

Desconhecida

disgeusia2

Afeções oculares

Muito frequentes

hiperemia conjuntival

 

 

 

 

Frequentes

queratite pontuada, erosão da

 

 

córnea2, sensação de ardor2,

 

 

irritação conjuntival1, prurido

 

 

ocular, sensação de picada no

 

 

olho2, sensação de corpo

 

 

estranho, olho seco, eritema da

 

 

pálpebra, dor ocular, fotofobia,

 

 

secreção ocular2, perturbação

 

 

visual2, prurido da pálpebra,

 

 

agravamento da acuidade

 

 

visual2, blefarite2, edema da

 

 

pálpebra, irritação ocular,

 

 

aumento do lacrimejo,

 

 

crescimento das pestanas

 

Pouco frequentes

irite2, edema conjuntival2, dor

 

 

nas pálpebras2, sensação

 

 

anómala no olho1, astenopia,

 

 

triquíase2, hiperpigmentação da

 

 

íris2, sulcos das pálpebras mais

 

 

pronunciados2, retração da

 

 

pálpebra2, descoloração das

 

 

pestanas (escurecimento)1

 

Desconhecida

edema macular cistoide2,

 

 

inchaço ocular, visão turva2

Cardiopatias

Desconhecida

bradicardia

Doenças respiratórias,

Frequentes

rinite2

torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

dispneia

 

Desconhecida

broncospasmo

 

 

(predominantemente em doentes

 

 

com doença broncospástica pré-

 

 

existente)2, asma

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

pigmentação palpebral2,

subcutâneos

 

hirsutismo2, hiperpigmentação

 

 

da pele (periocular)

 

Desconhecida

alopecia2

Perturbações gerais e

Desconhecida

fadiga

alterações no local de

 

 

administração

 

 

1reações adversas observadas apenas na formulação unidose de Ganfort 2reações adversas observadas apenas na formulação multidose de Ganfort

Tal como outros medicamentos oftálmicos de aplicação tópica, o GANFORT (bimatoprost/timolol) é absorvido para a circulação sistémica. A absorção do timolol pode causar efeitos indesejáveis semelhantes aos efeitos observados com agentes bloqueadores beta sistémicos. A incidência de reações adversas sistémicas ao medicamento após a administração oftalmológica tópica é inferior à da administração sistémica. Para reduzir a absorção sistémica, ver secção 4.2.

As reações adversas adicionais que foram observadas com ambas as substâncias ativas (bimatoprost ou timolol) e que podem potencialmente ocorrer também com GANFORT estão indicadas abaixo na Tabela 2:

Tabela 2

Classes de sistemas de órgãos

Reação adversa

Doenças do sistema imunitário

reações alérgicas sistémicas, incluindo

 

anafilaxia1

Doenças do metabolismo e da nutrição

hipoglicemia1

Perturbações do foro psiquiátrico

depressão1, perda de memória1

Doenças do sistema nervoso

síncope1, acidente vascular cerebral1, aumento

 

dos sinais e sintomas de miastenia grave1,

 

parestesia1, isquemia cerebral1

Afeções oculares

diminuição da sensibilidade da córnea1,

 

diplopia1, ptose1, descolamento da coroideia na

 

sequência de cirurgia de filtração (ver secção

 

4.4)1, queratite1, blefarospasmo2, hemorragia da

 

retina2, uveíte2

Cardiopatias

bloqueio auriculoventricular1, paragem cardíaca1,

 

arritmia1, insuficiência cardíaca1, insuficiência

 

cardíaca congestiva1, dor torácica1, palpitações1,

 

edema1

Vasculopatias

hipotensão1, hipertensão2, fenómeno de

 

Raynaud1, mãos e pés frios1.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

exacerbação da asma2, exacerbação da DPOC2,

 

tosse1

Doenças gastrointestinais

náuseas1,2, diarreia1, dispepsia1, boca seca1, dor

 

abdominal1, vómitos1

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

erupção cutânea psoriasiforme1 ou exacerbação

 

da psoríase1, erupção cutânea1

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos

mialgia1

conjuntivos

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

disfunção sexual1, diminuição da lbido1

Perturbações gerais e alterações no local de

astenia1,2

administração

 

Exames complementares de diagnóstico

testes anómalos da função hepática (LFT)2

1reações adversas observadas com a utilização de Timolol em monoterapia

2reações adversas observadas com a utilização de Bimatoprost em monoterapia

Reações adversas notificadas com colírios contendo fosfatos

Foram notificados, muito raramente, casos de calcificação da córnea associados à utilização colírios contendo fosfatos em alguns doentes com córneas significativamente danificadas.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9 Sobredosagem

Não é provável a ocorrência de sobredosagem tópica com GANFORT unidose nem a sua associação a toxicidade.

Bimatoprost

Caso o GANFORT unidose seja ingerido acidentalmente, a seguinte informação pode ser útil: em estudos orais de duas semanas realizados em ratos e ratinhos, doses de bimatoprost até 100 mg/kg/dia não causaram qualquer toxicidade; isto corresponde a uma dose equivalente em seres humanos de 8,1 e 16,2 mg/kg, respetivamente. Estas doses são, pelo menos, 7,5 vezes superiores à quantidade de bimatoprost numa dose acidental do conteúdo total de uma embalagem de GANFORT unidose (90 recipientes unidose x 0,4 ml; 36 ml) numa criança com 10 kg de peso [(36 ml x 0,3 mg/ml de bimatoprost)/10 kg; 1,08 mg/kg].

Timolol

Os sintomas de sobredosagem sistémica de timolol incluem: bradicardia, hipotensão, broncospasmo, cefaleias, tonturas, falta de ar e paragem cardíaca. Um estudo realizado com doentes com insuficiência renal revelou que o timolol não é imediatamente eliminado por diálise.

Se ocorrer uma sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático e de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Oftalmológico – agentes bloqueadores beta – código ATC: S01ED51.

Mecanismo de ação

GANFORT unidose é composto por duas substâncias ativas: bimatoprost e timolol. Estes dois componentes reduzem a pressão intraocular (PIO) elevada por meio de mecanismos de ação complementares e o efeito combinado resulta numa diminuição adicional da PIO, em comparação com qualquer dos compostos administrados isoladamente. GANFORT unidose tem um rápido início de ação.

O bimatoprost é uma potente substância ativa hipotensora ocular. É uma prostamida sintética, estruturalmente relacionada com a prostaglandina F2 (PGF2 ), que não atua através de qualquer recetor conhecido das prostaglandinas. O bimatoprost mimetiza seletivamente os efeitos das recém- descobertas substâncias biossintetizadas denominadas prostamidas. Contudo, a estrutura do recetor das prostamidas ainda não foi identificada. O mecanismo de ação pelo qual o bimatoprost reduz a pressão intraocular no ser humano é pelo aumento da drenagem do humor aquoso pela malha trabecular e pelo aumento da drenagem pela via uveoscleral.

O timolol é um agente bloqueador não seletivo dos recetores adrenérgicos beta1 e beta2 que não possui uma atividade simpaticomimética significativa, atividade depressora direta do miocárdio ou atividade anestésica local (estabilizadora das membranas). O timolol diminui a PIO reduzindo a formação de humor aquoso. O exato mecanismo de ação não está claramente estabelecido, mas a inibição da síntese aumentada do AMP cíclico provocada pela estimulação beta-adrenérgica endógena é provável.

Efeitos clínicos

Um estudo clínico de 12 semanas (com dupla ocultação, aleatorizado, com grupos paralelos) comparou a eficácia e a segurança de GANFORT unidose com GANFORT (formulação multidose) em doentes com glaucoma ou hipertensão ocular. GANFORT unidose alcançou uma eficácia de redução da PIO (pressão intraocular) não inferior à de GANFORT (formulação multidose): o limite superior do IC de 95% da diferença entre tratamentos esteve dentro da margem predefinida de 1,5 mmHg em cada momento avaliado (0, 2 e 8 horas) na 12ª semana (para a análise primária) e também na 2ª e na 6ª semana, para alteração média na PIO do pior olho a partir do valor basal (a PIO do pior olho refere-se ao olho com os valores médios da PIO diurna basal mais elevados). Na realidade, o limite superior do IC de 95% não excedeu 0,14 mmHg na 12ª semana.

Ambos os grupos de tratamento mostraram reduções médias, a partir do valor basal, estatística e clinicamente significativas da PIO do pior olho em todos os momentos de seguimento ao longo do

estudo (p < 0,001). As alterações médias na PIO do pior olho desde o valor basal variaram entre -9,16 e -7,98 mmHg para o grupo tratado com GANFORT (unidose) e entre -9,03 e -7,72 mmHg para o grupo tratado com GANFORT (formulação multidose) ao longo do estudo de 12 semanas.

GANFORT unidose também alcançou uma eficácia de redução da PIO equivalente à de GANFORT (formulação multidose) na PIO média ocular e na PIO do pior olho em cada momento de seguimento na 2ª, 6ª e 12ª semana.

Com base em estudos de GANFORT (formulação multidose), o efeito de redução da PIO de GANFORT é não-inferior ao obtido por terapêutica auxiliar de bimatoprost (uma vez ao dia) e timolol (duas vezes ao dia).

Os dados da literatura existente para o GANFORT (formulação multidose) sugere que a administração à noite pode ser mais eficaz na redução da PIO do que a administração de manhã. No entanto, na escolha pela administração de manhã ou à noite deverá ter-se em consideração a opção que apresenta a maior probabilidade de cumprimento da terapêutica.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de GANFORT unidose em crianças com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Medicamento GANFORT

As concentrações plasmáticas de bimatoprost e timolol foram determinadas num estudo cruzado, comparando os tratamentos monoterapêuticos com o tratamento com GANFORT (formulação multidose) em indivíduos saudáveis. A absorção sistémica dos componentes individuais foi mínima e não foi afetada pela coadministração numa única formulação.

Em dois estudos de 12 meses de GANFORT (formulação multidose) em que a absorção sistémica foi medida, não foi observada acumulação de qualquer um dos componentes individuais.

Bimatoprost

In vitro, o bimatoprost penetra bem a córnea e a esclera humana. Após a administração ocular, a exposição sistémica ao bimatoprost é muito baixa, sem nenhuma acumulação ao longo do tempo. Depois de administrações oculares de uma gota de bimatoprost a 0,03%, uma vez por dia, nos dois olhos durante duas semanas, as concentrações séricas chegaram ao pico dentro de 10 minutos após a dose e reduziram-se a um nível abaixo do limite mínimo de deteção (0,025 ng/ml) dentro de 1,5 horas

após a dose. Os valores Cmax e AUC 0-24hs médios eram similares nos dias 7 e 14 em cerca de

0,08 ng/ml e 0,09 ng h/ml respetivamente, indicando que uma concentração no estado estacionário foi atingida durante a primeira semana de aplicação oftálmica.

O bimatoprost distribui-se de forma moderada pelos tecidos do corpo e o volume de distribuição sistémico em seres humanos no estado estacionário foi de 0,67 1/kg. No sangue humano, o bimatoprost encontra-se sobretudo no plasma. A ligação do bimatoprost às proteínas plasmáticas é de cerca de 88%.

O bimatoprost é a maior fração que circula no sangue quando atinge a circulação sistémica após aplicação oftálmica. De seguida, o bimatoprost sofre oxidação, N-desetilação e glucuronidação, o que origina uma grande variedade de metabolitos.

O bimatoprost é eliminado principalmente por excreção renal, até 67% de uma dose administrada por via intravenosa a voluntários saudáveis foram excretados na urina, 25% da dose foi excretada pelas fezes. A semivida de eliminação após administração intravenosa foi de cerca de 45 minutos; a depuração total do sangue foi de 1,5 1/h/kg.

Características em idosos

Após administrações de bimatoprost 0,3 mg/ml, duas vezes por dia, o valor médio de AUC 0-24hs de 0,0634 ng h/ml de bimatoprost em doentes idosos (indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos) foi significativamente maior do que o valor de 0,0218 ng h/ml em adultos jovens e saudáveis. Porém, este resultado não é clinicamente relevante, visto que a exposição sistémica tanto para indivíduos idosos como para jovens esteve muito abaixo da dose ocular. Não houve acumulação de bimatoprost no sangue ao longo do tempo e o perfil de segurança foi similar em doentes idosos e jovens.

Timolol

Após a administração ocular de um colírio, solução a 0,5%, em seres humanos submetidos a cirurgia às cataratas, a concentração máxima de timolol foi de 898 ng/ml no humor aquoso uma hora após a administração. Parte da dose é absorvida por via sistémica sendo depois extensamente metabolizada no fígado. A semivida plasmática do timolol é de cerca de 4 a 6 horas. O timolol é parcialmente metabolizado pelo fígado, sendo o timolol e seus metabolitos excretados pelos rins. O timolol não se liga de forma extensa ao plasma.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Medicamento GANFORT

Estudos de toxicidade ocular de dose repetida realizados com GANFORT (formulação multidose) não revelaram qualquer risco especial para o ser humano. O perfil de segurança ocular e sistémico dos componentes individuais está bem estabelecido.

Bimatoprost

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade, potencial carcinogénico. Estudos em roedores levaram a abortos específicos para a espécie na presença de uma exposição sistémica com níveis 33 a 97 vezes maiores do que aqueles alcançados em seres humanos após a administração ocular.

Em macacos nos quais foi administrado bimatoprost por via oftálmica em concentrações diárias a 0,03% durante um ano, constatou-se um aumento na pigmentação da íris e efeitos perioculares reversíveis relacionados com a dose e caracterizados por sulcos superiores e/ou inferiores proeminentes, assim como alargamento da fissura palpebral. O aumento da pigmentação da íris parece ser causado por estimulação aumentada de produção de melanina nos melanócitos e não por aumento no número de melanócitos. Não se observaram alterações funcionais ou microscópicas relacionadas com os efeitos perioculares, desconhecendo-se o mecanismo de ação das alterações perioculares.

Timolol

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de sódio

Fosfato de sódio dibásico hepta-hidratado Ácido cítrico mono-hidratado

Ácido clorídrico ou hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Água purificada

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos

Após a abertura da saqueta, utilizar no prazo de 7 dias. Rejeitar o recipiente unidose aberto imediatamente após a primeira utilização.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Manter os recipientes unidose na saqueta para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Recipientes unidose, transparentes, de polietileno de baixa densidade (LDPE) com aba destacável.

Cada recipiente unidose contém 0,4 ml de solução.

Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens com 5, 30 ou 90 recipientes unidose; cada tira de 5 recipientes unidose está acondicionada numa saqueta de película de alumínio.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Allergan Pharmaceuticals Ireland

Castlebar Road

Westport

Co. Mayo

Ireland

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/06/340/003 5 recipientes unidose

EU/1/06/340/004 30 recipientes unidose

EU/1/06/340/005 90 recipientes unidose

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de maio de 2006

Data da última renovação: 23 de junho de 2011

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

<{MM/AAAA}>

<{DD/MM/AAAA}> <{DD de mês de AAAA}>

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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