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Glybera (alipogene tiparvovec) – Resumo das características do medicamento - C10 AX10

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoGlybera
Código ATCC10 AX10
Substânciaalipogene tiparvovec
FabricanteuniQure biopharma B.V.  

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8

1. NOME DO MEDICAMENTO

Glybera 3 × 1012 cópias do genoma/ml solução injetável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1 Descrição geral

Alipogene tiparvovec contém a variante LPLS447X do gene da lipoproteína lipase (LPL) humana num vetor. O vetor inclui um invólucro de proteína derivado do serotipo 1 do vírus adenoassociado (AAV1), o promotor do citomegalovírus (CMV), um elemento regulador pós-transcricional do vírus da hepatite da marmota e sequências invertidas repetidas terminais derivadas do AAV2. Alipogene tiparvovec é produzido utilizando células de insetos e tecnologia recombinante de baculovírus.

2.2 Composição qualitativa e quantitativa

Cada frasco para injetável de alipogene tiparvovec contém 1 ml extraível de solução, contendo 3 × 1012 cópias do genoma (gc).

Cada embalagem específica para o doente contém uma quantidade suficiente de frascos para injetável para administrar a cada doente 1 × 1012 LPLS447X gc/kg de peso corporal

Excipiente com efeito conhecido:

Este medicamento contém 47,5 mg de sódio por administração em 27 locais de injeção a 105,6 mg de sódio por administração em 60 locais de injeção.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução incolor, transparente a ligeiramente opalescente.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Glybera é indicado em doentes adultos diagnosticados com deficiência familiar da lipoproteína lipase (LPLD) e sofrendo de crises graves ou repetidas de pancreatite apesar das restrições de gordura na dieta. O diagnóstico de LPLD tem de ser confirmado por meio de um teste genético. A indicação é restrita a doentes com níveis detetáveis da proteína LPL (ver secção 4.4).

4.2 Posologia e modo de administração

Glybera só deve ser utilizado depois de o diagnóstico de LPLD ser confirmado por meio de um

teste genético adequado (ver secção 5.1).

A terapêutica com Glybera tem de ser prescrita por um médico e administrada sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de doentes com LPLD e na administração de terapia genética, em colaboração plena com o doente. Durante a administração de Glybera devem estar sempre rapidamente disponíveis os tratamentos e a supervisão adequados em caso de um episódio anafilático na sequência da administração.

Posologia

A dose total máxima de Glybera para administração é 1 × 1012 gc/kg de peso corporal.

Glybera é autorizado apenas para um único tratamento. Não existem dados disponíveis sobre a administração repetida de Glybera, pelo que Glybera não deve ser administrado novamente.

Glybera é administrado como uma série única de injeções intramusculares nas pernas. A dose por

local de injeção é 1,5 × 1012 gc ou 0,5 ml de solução injetável. Para cada local de injeção, deve ser usada uma seringa de 1 ml com marcas de volume nítidas de 0,5 ml. Os volumes por local de injeção não devem ser superiores a 0,5 ml. As seringas não devem ser usadas mais de uma vez.

O tratamento deve ser monitorizado através da medição dos anticorpos neutralizantes e da resposta das células T ao AAV1 e à LPLS447X e da resposta das células T tanto no nível inicial como 6 e 12 meses após o tratamento.

Para calcular o número de frascos para injetável, o peso do doente é determinado por arredondamento até ao kg inteiro mais próximo. O peso do doente deve ser dividido por 3 e, em seguida, arredondado para o número inteiro seguinte mais alto. Este é o número de frascos para injetável que têm de ser administrados.

Para calcular o número de locais de injeção e o número de seringas, o peso do doente é determinado por arredondamento até ao kg inteiro mais próximo. O peso do doente deve ser dividido por 3 e, em seguida, sem arredondar, este número deve ser multiplicado por 2 e arredondado para o número inteiro seguinte mais alto. Este é o número de locais de injeção e o número total de seringas (cada uma delas cheia com 0,5 ml) necessário para o tratamento do doente.

No quadro seguinte são apresentados exemplos de esquemas posológicos típicos com base no peso corporal dos doentes:

Peso corporal (kg)

Número de frascos para

Número de seringas de 1

Número de locais de

 

injetável (1 ml)

ml (cada uma cheia com

injeção

 

 

0,5 ml)

 

Deve ser administrado um regime imunossupressor a partir de três dias antes da administração de Glybera e durante 12 semanas após a mesma: recomenda-se ciclosporina (3 mg/kg/dia) e micofenolato de mofetil (2 x 1 g/dia).

Além disso, meia hora antes da injeção de Glybera, deve ser administrado 1 mg/kg de

metilprednisolona por bólus intravenoso (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Glybera em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Idosos

A experiência com a utilização de Glybera em idosos é limitada. Não é necessário qualquer ajuste da dose na população idosa.

É possível que a dose do imunossupressor tenha de ser ajustada.

Compromisso renal ou hepático

A experiência com a utilização de Glybera em doentes com compromisso renal ou hepático é limitada. Não é necessário qualquer ajuste da dose de Glybera.

Modo de administração

Após a injeção intramuscular, o doente receberá injeções múltiplas de 0,5 ml (uma injeção por seringa), distribuídas pelos músculos das partes inferior e superior das pernas, em condições asséticas, como a desinfeção com iodo.

Aconselha-se a anestesia raquidiana ou anestesia regional antes da administração intramuscular, devido ao número de injeções necessárias. Em caso de contraindicação para este procedimento, aconselha-se a sedação profunda em sua substituição.

Em circunstância alguma o Glybera deverá ser administrado por via intravascular (ver secção 4.4).

De forma a garantir a injeção intramuscular, aconselha-se a monitorização das injeções através de ultrassonografia ou eletrofisiologia.

As instruções de utilização, manuseamento e eliminação são dadas na secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes de Glybera mencionados na secção 6.1.

Imunodeficiência

Não podem ser tratados doentes com risco acrescido de hemorragia (como trombocitopenia) e com doença muscular (como miosite) devido ao grande número de injeções intramusculares necessárias.

Não devem ser usados quaisquer medicamentos antiagregantes plaquetários ou outros anticoagulantes concomitantemente com Glybera na altura da injeção e pelo menos durante uma semana antes ou um dia após a injeção.

Utilização de contracetivos orais (ver secção 4.6).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Este medicamento contém organismos geneticamente modificados. Devem ser seguidas as orientações locais relativas à segurança biológica aplicáveis a esses produtos (ver secção 6.6).

Glybera só deve ser administrado a doentes com uma massa da proteína LPL de, pelo menos, 5 % do normal. A massa da proteína LPL deve ser determinada pelo método ELISA ou outros

equivalentes. A massa da proteína LPL deve ser medida numa amostra de sangue do doente em comparação com uma amostra de controlo de voluntários saudáveis.

Dieta

O tratamento com Glybera não elimina as crises de pancreatite aguda. Os doentes são aconselhados a continuar a seguir uma dieta pobre em gorduras e abster-se de consumir álcool.

Doentes diabéticos

Os dados disponíveis para doentes diabéticos são limitados. A diabetes mellitus é frequente nos doentes que têm os sintomas mais graves de LPLD. A possibilidade de tratar os doentes diabéticos que sofrem de LPLD deve ser cuidadosamente considerada pelo médico.

Imunossupressores (ver secção 5.2)

Imediatamente antes do início do regime imunossupressor e antes da injeção de Glybera, o doente deve ser observado para determinar se apresenta sintomas de doença infeciosa ativa de qualquer natureza e, no caso de infeção, o início do tratamento deverá ser adiado até à recuperação do doente.

Acontecimentos tromboembólicos

A deficiência da lipoproteína lipase (LPLD) envolve um estado de hiperviscosidade/hipercoagulabilidade. A anestesia raquidiana e as várias injeções intramusculares podem aumentar ainda mais o risco de acontecimentos (trombo)embólicos aquando da administração de Glybera e pouco depois da mesma. Aconselha-se a avaliação do perfil de risco de cada indivíduo antes da administração de Glybera. Devem ser seguidas as orientações locais ou internacionais aplicáveis relativas à profilaxia (ver também a secção 4.5).

Doação de células e tecidos

Os doentes tratados não devem doar sangue, órgãos, tecidos e células para transplantes. Esta informação é também fornecida no Cartão de Alerta do Doente do Glybera.

Creatina quinase sérica

Os destinatários de Glybera podem apresentar um aumento da atividade sérica da creatina quinase, que se torna evidente cerca de 2 semanas após a administração, atinge o pico cerca das 8 semanas e regressa aos níveis iniciais por volta da semana 26. Um doente desenvolveu mioglobinúria em associação com o aumento da atividade sérica da creatina quinase.

Biópsias do músculo obtidas 52 semanas após a administração de Glybera mostra um infiltrado de linfócitos e macrófagos. Desconhece-se as consequências a longo prazo desta infiltração celular.

Teor de sódio e teor de potássio

Este medicamento contém 47,5 mg de sódio por administração em 27 locais de injeção a 105,6 mg de sódio por administração em 60 locais de injeção. Esta informação deve de ser tida em consideração pelos doentes com uma dieta de sódio controlado.

O produto contém menos de 1 mmol (39 mg) de potássio por administração em 27 a 60 locais de injeção, ou seja, é essencialmente isento de potássio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação exceto os estudos pré-clínicos e clínicos com micofenolato de mofetil e ciclosporina.

Não devem ser utilizados quaisquer medicamentos antiagregantes plaquetários ou outros anticoagulantes concomitantemente com Glybera na altura da injeção. Antes da administração de Glybera deve ser estabelecida a correção dos parâmetros de hemorragia. Os medicamentos antiagregantes plaquetários ou outros anticoagulantes não podem ser tomados pelo menos durante

uma semana antes das injeções nas pernas ou um dia após a injeção (ver secção 4.3).

A utilização de contracetivos orais é contraindicada nos doentes com LPLD (ver secção 4.3) uma vez que pode exacerbar a doença subjacente.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção masculina e feminina

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contracetivos de barreira fiáveis de acordo com as orientações relativas aos imunossupressores durante pelo menos 12 meses a contar da data de início da terapia (9 meses após a cessação dos imunossupressores). Por conseguinte, recomenda-se a utilização de métodos contracetivos de barreira pelo menos durante 12 meses após a administração de Glybera.

A utilização de contracetivos orais é contraindicada nos doentes com LPLD (ver secção 4.3) uma vez que pode exacerbar a doença subjacente.

Os doentes do sexo masculino, incluindo os homens vasectomizados, são aconselhados a utilizar métodos contracetivos de barreira pelo menos durante 12 meses após a administração de Glybera.

Gravidez

São extremamente limitados os dados disponíveis sobre gravidezes expostas a Glybera. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos na gravidez ou no desenvolvimento embrionário/fetal causados por Glybera (ver secção 5.3).

Glybera não deve ser administrado a mulheres grávidas a menos que o potencial benefício para a mãe supere o possível risco para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se Glybera é excretado no leite humano. Glybera não deve ser administrado a mulheres que estejam a amamentar enquanto a amamentação estiver em curso.

Fertilidade

Não existem dados clínicos disponíveis sobre o efeito de Glybera na fertilidade. Os efeitos na fertilidade masculina e feminina não foram avaliados nos estudos em animais.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Glybera sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos; foram observadas tonturas frequentes após a administração de Glybera (ver secção 4.8). Os doentes que sofrem de tonturas são aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A reação adversa notificada com mais frequência é a dor nas extremidades que ocorre em aproximadamente um terço dos doentes. Um doente foi diagnosticado com embolia pulmonar 7 semanas após a terapêutica. Dada a pequena população de doentes e o tamanho dos grupos, as reações adversas detetadas e as reações adversas graves não fornecem uma perspetiva completa da natureza e frequência destes acontecimentos.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são indicadas a seguir por classe de sistemas de órgãos e por frequência segundo a convenção MedDRA. Muito frequentes (≥1/10); Frequentes (≥1/100 a <1/10); Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); Raros (≥1/10.000 a <1/1.000); Muito raros

(<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de sistemas de órgãos

Muito

Frequentes

da MedDRA

frequentes

 

Doenças do metabolismo e da

 

Apetite reduzido

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Dor de cabeça

Sensação de ardor, tonturas, formigueiro,

 

 

pré-síncope

Vasculopatias

 

Hipertensão

Doenças respiratórias,

 

Dispneia de esforço, embolia pulmonar

torácicas e do mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

 

Dor abdominal, náuseas, obstipação

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos

 

Crescimento anormal de pelos, síndrome da

e subcutâneos

 

eritrodisestesia palmar-plantar, erupção

 

 

cutânea

Afeções musculosqueléticas e

Dor nas

Artrite, desconforto nos membros, espasmos

dos tecidos conjuntivos

extremidades

musculares, esforço muscular, rigidez

 

 

musculosquelética, mialgia, dores musculares,

 

 

dor no pescoço, sensação de peso, miosite

 

 

aguda e miosite crónica

Perturbações gerais e

Fadiga

Arrepios, dor no local da injeção, edema

alterações no local de

Hipertermia

periférico, pirexia

administração

 

 

Exames complementares de

Aumento da

 

diagnóstico

atividade sérica

 

 

da creatina

 

 

quinase

 

Complicações de intervenções

Contusão

Desconforto no local da injeção, edema no

relacionadas com lesões e

 

local da injeção, prurido no local da injeção

intoxicações

 

 

Imunogenicidade

Foi observada uma resposta imunitária apesar da utilização de imunossupressores.

Em ensaios clínicos com Glybera, os anticorpos contra o invólucro de proteína do vírus adenoassociado (AAV) estavam presentes antes do tratamento em 18 de 27 indivíduos; os anticorpos anti-AAV apareceram ou aumentaram após a administração de Glybera, em todos os indivíduos. Desconhece-se a relevância clínica da resposta dos anticorpos (ver secção 4.2 relativa à readministração).

Não foi utilizado nenhum ensaio neutralizante.

Foram detetadas respostas de células T contra o AAV em aproximadamente metade dos indivíduos apenas após a terapêutica. Não foi detetada qualquer resposta das células T à LPL em qualquer indivíduo.

Salvo um caso de febre (39,9 °C) que reverteu no espaço de um dia, no estudo CT-AMT-011-01, não ocorreram reações adversas graves relacionadas com Glybera ou a imunossupressão.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Os estudos pré-clínicos com doses dez vezes superiores à dose recomendada (1 × 1013 gc/kg) não suscitaram sinais ou sintomas indesejáveis sistémicos gerais. Em caso de sobredosagem, aconselha-se tratamento sintomático e de suporte conforme considerado necessário pelo médico assistente.

No caso de serem administradas por engano duas doses num mesmo local de injeção, tal poderá suscitar uma maior reação local como, por exemplo, hematomas ou sensibilidade. A dor ou sensibilidade local pode ser controlada por meio de tratamento sintomático, por exemplo, através da administração de analgésicos locais ou sistémicos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes modificadores dos lípidos, outros agentes modificadores dos lípidos, código ATC: C10AX10.

Mecanismo de ação

Glybera contém a variante LPL S447X do gene da LPL humana num vetor do serotipo 1 do vírus adenoassociado (AAV1) destinado a atingir o músculo. Glybera é injetado como uma única série de injeções no músculo das extremidades inferiores onde é captado pelos miócitos. Os elementos do vetor foram escolhidos de forma a promover a expressão do gene da LPL S447X, ao cooptarem o mecanismo de expressão da célula fazendo com que os miócitos produzam o produto da proteína do transgene da LPL S447X sem que o vetor seja capaz de se reproduzir.

Efeitos farmacodinâmicos

A lipoproteína lipase é uma enzima-chave da "primeira etapa" do metabolismo das lipoproteínas após a ingestão de gordura com a dieta. Em estudos clínicos, foi possível observar uma redução transitória dos triglicéridos até 12 semanas em certos doentes individuais. Além disso, Glybera permite a expressão da proteína LPL no músculo injetado que se reflete na melhoria do metabolismo pós-prandial de quilomícrons (CM) observada num pequeno subconjunto de doentes.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança clínicas de Glybera foram avaliadas em três estudos clínicos de intervenção com AAV1- LPLS447X em indivíduos com LPLD.

Dois destes ensaios clínicos foram precedidos de estudos de observação prospetivos para avaliar o nível de triglicéridos (TG) em jejum, assim como os sintomas e sinais de LPLD em indivíduos mantidos numa dieta pobre em gorduras. Revelou-se difícil o cumprimento rigoroso das restrições de gordura na dieta.

Nos estudos clínicos de Glybera foi utilizada a análise genética padrão (sequenciação). Deve ser utilizado um teste adequado com marcação CE ou sequenciação completa do gene para confirmar o diagnóstico.

Ensaio clínico CT-AMT-010-01

O AAV1-LPLS447X foi administrado a 8 doentes com LPLD num estudo aberto com aumento da dose, com a duração de 12 semanas (1 × 1011 gc a 3 × 1011 gc por kg de peso corporal i.m.). Não se verificaram efeitos adversos graves relacionados com o fármaco e não foi observada toxicidade limitante da dose. Em metade dos indivíduos, foi observada uma resposta das células T ao vetor. Em comparação com a fase anterior à administração, foi registada uma redução transitória e

variável dos níveis médios de triglicéridos de todos os doentes.

Ensaio clínico CT-AMT-011-01

O objetivo deste estudo aberto com aumento da dose foi o de avaliar o perfil de segurança e a redução dos níveis de triglicéridos (TG) plasmáticos em jejum 12 semanas após a administração de Glybera a 14 doentes com LPLD. Todos os doentes foram controlados com dietas pobres em gorduras no período do estudo principal de 12 semanas. Os 2 primeiros doentes incluídos receberam

uma dose de 3 x 1011 gc/kg, os 4 doentes seguintes receberam uma dose de 3 x 1011 gc/kg com um regime imunossupressor (ciclosporina oral e micofenolato de mofetil oral a partir do dia seguinte à

administração de Glybera até à semana 12) e os 8 doentes finais receberam uma dose de 1 x 1012 gc/kg com regime imunossupressor. As respostas das células T foram observadas em cerca de

metade dos doentes sem sequelas clínicas. Com base nos dados dos triglicéridos, a dose de 1 x 1012 gc/kg é, aparentemente, a mais ideal.

Ensaio clínico CT-AMT-011-02

Trata-se de um estudo aberto do alipogene tiparvovec com uma dose fixa de 1x1012 gc/ kg de peso corporal administrada por meio de uma única série de injeções intramusculares. No estudo foram incluídos cinco participantes elegíveis, recebendo todos os participantes alipogene tiparvovec. Os participantes receberam também uma dose oral diária de 3 mg/kg/dia de ciclosporina e 2 g/dia de micofenolato de mofetil, com início três dias antes da administração de alipogene tiparvovec e até à semana 12. Foi administrado 30 minutos antes da administração de alipogene tiparvovec um bólus intravenoso único de metilprednisolona (1 mg/kg de peso corporal).

Um doente foi diagnosticado com suspeita de embolia pulmonar 7 semanas após a terapêutica.

Em alguns doentes observou-se redução transitória dos triglicéridos até 12 semanas. Decorrido este período, os níveis de triglicéridos retrocederam para o nível inicial. Em 5/5 doentes foi revelada uma melhoria demonstrável do metabolismo pós-prandial de CM até à semana 14 e em 3/3 doentes que foram acompanhados durante 52 semanas.

Todos os estudos de intervenção prosseguiram para estudos de acompanhamento a longo prazo. Os doentes do CT-AMT-010-01 foram acompanhados durante 5 anos (n=6) após a administração da terapêutica, os do CT- AMT-011-01 durante 5 anos (n=13) e os do CT-AMT-011-02 durante 1 ano (n=3).

Biopsias do músculo recolhidas meio ano após a administração demonstraram a expressão prolongada do gene da LPL e a presença da proteína LPL biologicamente ativa.

Ensaio clínico CT-AMT-11-03

O estudo CT-AMT-011-03 foi um estudo retrospetivo e prospetivo combinado de doentes que tinham participado nos estudos CT-AMT-10-01, CT-AMT-11-01, CT-AMT-11-02.

Num período de acompanhamento de até 3 anos após o tratamento, observou-se uma tendência decrescente em termos de incidência e gravidade da pancreatite nos 12 doentes com crises múltiplas durante o seu tempo de vida.

Ensaio clínico CT-AMT-11-05

O acompanhamento adicional de doentes que participaram no estudo CT-AMT-11-03 (numa mediana de 5,8 anos após a exposição ao Glybera) mostrou uma redução de 1 dia na hospitalização por doente, por ano, quando comparado com o mesmo período de tempo antes da exposição.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Glybera em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da deficiência da lipoproteína lipase (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença. A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Prevê-se que a degradação de Glybera ocorra pelas vias catabólicas das proteínas endógenas e do ADN.

Biodistribuição não clínica

Após a administração intramuscular de Glybera a ratinhos, foi detetado transitoriamente vetor de ADN na circulação. Oito dias após a administração, foram detetados níveis elevados de sequência de vetor de ADN no músculo injetado e nos gânglios linfáticos de drenagem. Excetuando o local da injeção, os números de cópias mais elevados de vetor de ADN foram encontrados no fígado e no sangue. O menor número de cópias foi encontrado no cérebro, pulmão, coração e em grupos de músculo não injetados. Nas gónadas e órgãos reprodutores, foram encontradas cópias de vetor de ADN em baixos níveis. Ao fim de algum tempo, os níveis residuais de vetor de ADN mantinham-se elevados no músculo injetado e nos gânglios linfáticos inguinais, enquanto diminuíam de forma regular nos outros órgãos. Os níveis de vetor de ADN de Glybera encontrados nas gónadas foram mensuráveis mas inferiores aos de outros órgãos não visados.

O tratamento concomitante com imunossupressor não influenciou o padrão de biodistribuição nem com uma dose baixa nem com uma dose elevada em ratinhos. O padrão de biodistribuição foi muito semelhante nas outras espécies testadas (gatos e coelhos).

Farmacocinética clínica e disseminação

A disseminação foi avaliada nos estudos clínicos através da colheita de saliva, urina e sémen. No ensaio CT-AMT-011-02 foram também recolhidas fezes. Após a administração de Glybera aos participantes, as concentrações mais elevadas de vetor de ADN foram detetadas no soro, com uma depuração por um a dois registos por semana.

Na saliva, o vetor de ADN ainda foi detetável até às 12 semanas; na urina até às 10 semanas e no sémen até às 26 semanas. Todos os doentes exceto dois receberam um imunossupressor durante 12 semanas. Existe o risco teórico de a administração concomitante do regime imunossupressor levar a a uma persistência mais prolongada do ADN do vírus no soro e também a uma disseminação mais prolongada na saliva, urina e sémen.

Foram observados níveis elevados de vetor de ADN até 12 meses após a dosagem no tecido alvo de Glybera, músculo da perna injetado, mas não no músculo não injetado.

Farmacocinética em populações especiais, por exemplo, doentes com idades mais avançadas/compromisso renal, etc.

Glybera é injetado diretamente no órgão alvo, músculo esquelético. Não se prevê que a função hepática e renal, os polimorfismos do citocromo P450 e o envelhecimento influenciem a eficácia ou segurança clínica de Glybera.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Após a injeção, Glybera foi bem tolerado em todos os estudos realizados em animais, sem sinais clínicos dignos de nota. Nos ratinhos, com a dose clínica, foram observados infiltrados celulares locais e sinais de degeneração e regeneração sem necrose no músculo injetado após exame histopatológico. Estes efeitos foram dependentes da dose, mas regrediram com o tempo. Conforme previsto, todos os animais desenvolveram anticorpos ao invólucro de proteína do AAV.

Após o tratamento, quatro semanas antes do acasalamento, não foi observada toxicidade materna, fetal e ao nível do desenvolvimento em ratinhos. Não foi detetado qualquer vetor de ADN nos fetos após o tratamento das fêmeas ou dos machos antes do acasalamento.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade. No entanto, nos estudos de toxicidade, não foi identificado qualquer aumento do tumor. Embora não exista um modelo animal totalmente adequado para abordar o potencial tumorigénico, os dados toxicológicos disponíveis não sugerem qualquer preocupação relativa à tumorigenicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Fosfato dissódico anidro

Cloreto de potássio Dihidrogenofosfato de potássio Cloreto de sódio

Sacarose

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

18 meses no caso dos frascos para injetável congelados.

Uma vez descongelado, o medicamento tem de ser utilizado imediatamente; se não forem utilizados imediatamente, os frascos para injetável devem ser conservados no frigorífico, a uma temperatura entre 2 ºC e 8 ºC, e ao abrigo da luz durante o máximo de 8 horas.

Uma vez descongelado, o medicamento não deve ser novamente congelado.

No caso de não ser conservado no frigorífico, o medicamento pode ser conservado em seringas até um máximo de 25 °C, e ao abrigo da luz durante o máximo de 8 horas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar e transportar o frasco para injetável congelado entre -25 oC e -15 oC. Manter o frasco para injetável dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente e equipamento especial para utilização, administração ou implantação

1 ml de solução num frasco para injetável (de vidro) de 2 ml com tampa para injeção de clorobutilo siliconizado e selo destacável.

Cada caixa de plástico transparente moldada e selada contém 2 ou 3 frascos para injetável individuais com uma folha absorvente de líquidos. A embalagem exterior final contém um número variável de caixas em função da dose específica de que o doente necessita.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de preparação, manuseamento e eliminação

Consulte as orientações locais relativas à segurança biológica aplicáveis ao manuseamento e eliminação de medicamentos que contêm organismos geneticamente modificados.

As superfícies de trabalho e o material que possam ter estado em contacto com Glybera devem ser descontaminados com desinfetantes virucidas adequados com atividade para os vírus não encapsulados (por exemplo, libertadores de hipoclorito e cloro), durante pelo menos 10 minutos.

Preparação de Glybera para administração

Após calcular a quantidade de Glybera a administrar (ver secção 4.2), retire do congelador o número correto de frascos para injetável de utilização única para descongelar à temperatura

ambiente (15 oC a 25 oC), aproximadamente 30 a 45 minutos antes do enchimento das seringas. Após descongelar, cada frasco para injetável deve ser cuidadosamente invertido duas vezes a fim de garantir uma mistura regular. Os frascos para injetável devem ser visualmente inspecionados relativamente a partículas e à cor. A solução incolor transparente a ligeiramente opalescente tem de estar isenta de partículas visíveis. Só devem ser utilizadas soluções transparentes e incolores sem partículas visíveis. Se um frasco para injetável apresentar danos, as seringas para a injeção não devem ser preparadas e o procedimento de injeção deve ser adiado e reprogramado. O Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve ser imediatamente informado.

Glybera é fornecido numa embalagem específica para o doente e contém, portanto, a quantidade precisa de frascos para injetável por doente, calculada de acordo com o peso do doente.

A quantidade de seringas calculada deve ser enchida a partir dos frascos para injetável descongelados, devendo ser rotuladas e colocadas num recipiente protegido da luz e adequado para o transporte para a sala onde o doente irá receber as injeções intramusculares.

Para evitar qualquer injeção de partículas da tampa devido a duas extrações, tem de utilizar-se uma agulha para a extração do frasco para injetável (que deve ficar dentro da tampa) e uma agulha diferente para cada seringa.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

uniQure biopharma B.V. Meibergdreef 61

1105 BA Amsterdão Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/791/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 outubro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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