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Halaven (eribulin) – Resumo das características do medicamento - L01XX41

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoHalaven
Código ATCL01XX41
Substânciaeribulin
FabricanteEisai Europe Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

HALAVEN 0,44 mg/ml solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml contém mesilato de eribulina equivalente a 0,44 mg de eribulina.

Cada frasco para injetáveis de 2 ml contém mesilato de eribulina equivalente a 0,88 mg de eribulina. Cada frasco para injetáveis de 3 ml contém mesilato de eribulina equivalente a 1,32 mg de eribulina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injeção).

Solução aquosa incolor e límpida.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

HALAVEN é indicado para o tratamento de doentes adultos com cancro da mama localmente avançado ou metastático que progrediu após pelo menos um regime quimioterapêutico para a doença avançada (ver secção 5.1). A terapêutica anterior deverá ter incluído uma antraciclina e um taxano, em contexto adjuvante ou metastático, a menos que os doentes não fossem adequados para estes tratamentos.

HALAVEN é indicado para o tratamento de doentes adultos com liposarcoma não resseccionável que receberam terapêutica anterior contendo antraciclinas (a menos que não fosse adequado) para a doença avançada ou metastática (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

HALAVEN só deve ser administrado sob a supervisão de um médico qualificado com experiência na utilização apropriada de medicamentos citotóxicos.

Posologia

A dose recomendada de eribulina, na forma da solução pronta a utilizar, é de 1,23 mg/m2, a qual deve ser administrada por via intravenosa durante 2 a 5 minutos nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias.

Atenção:

Na União Europeia (UE), a dose recomendada refere-se à base da substância ativa (eribulina). O cálculo da dose individual a ser administrada a um doente deve basear-se na dosagem da solução pronta a utilizar que contém 0,44 mg/ml de eribulina e na recomendação posológica de 1,23 mg/m2. As recomendações para diminuição da dose abaixo indicadas são também apresentadas como a dose de eribulina a ser administrada com base na dosagem da solução pronta a utilizar.

Nos ensaios de referência, nas publicações correspondentes e em algumas outras regiões, p. ex., Estados Unidos e Suíça, a dose recomendada baseia-se na forma do sal (mesilato de eribulina).

Os doentes podem ter náuseas ou vómitos. Deve considerar-se a profilaxia antiemética incluindo corticosteroides.

Adiamento da administração da dose durante a terapêutica

A administração de HALAVEN deve ser adiada no Dia 1 ou no Dia 8 devido a qualquer uma das seguintes:

Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1 x 109/l

Plaquetas < 75 x 109/l

Toxicidades não hematológicas de Grau 3 ou 4.

Diminuição da dose durante a terapêutica

As recomendações para diminuição da dose no caso de repetição do tratamento são indicadas na tabela seguinte.

Recomendações para diminuição da dose

Reação adversa após administração anterior de HALAVEN

Dose recomendada de

 

eribulina

Hematológica:

 

 

 

CAN < 0,5 x 109/l, com uma duração superior a 7 dias

 

CAN < 1 x 109/l, neutropenia complicada por febre ou

 

infeção

 

Plaquetas < 25 x 109/l, trombocitopenia

 

Plaquetas < 50 x 109/l, trombocitopenia complicada por

0,97 mg/m2

hemorragia ou exigindo transfusão de sangue ou plaquetas

 

Não hematológica:

 

Qualquer Grau 3 ou 4 no ciclo anterior

 

Recorrência de quaisquer reações adversas hematológicas ou

 

não hematológicas tal como especificado acima

 

Apesar da diminuição para 0,97 mg/m2

0,62 mg/m2

Apesar da diminuição para 0,62 mg/m2

Considerar suspensão

A dose de eribulina não deve voltar a ser aumentada após ter sido diminuída.

Doentes com afeção hepática

Afeção hepática causada por metástases

A dose recomendada de eribulina em doentes com disfunção hepática ligeira (Child-Pugh A) é de 0,97 mg/m2, administrada por via intravenosa durante 2 a 5 minutos, nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. A dose recomendada de eribulina em doentes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) é de 0,62 mg/m2, administrada por via intravenosa durante 2 a 5 minutos, nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias.

A disfunção hepática grave (Child-Pugh C) não foi estudada mas é de prever que seja necessária uma diminuição mais acentuada da dose se a eribulina for utilizada nestes doentes.

Afeção hepática causada por cirrose

Este grupo de doentes não foi estudado. Podem utilizar-se as doses acima indicadas na disfunção ligeira e moderada mas aconselha-se uma monitorização frequente dado que as doses podem necessitar de reajuste.

Doentes com compromisso renal

Alguns doentes com compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina <50 ml/min) podem apresentar um aumento da exposição à eribulina e podem necessitar de uma diminuição da

dose. Aconselha-se precaução e monitorização frequente da segurança em todos os doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Doentes idosos

Não se recomendam ajustes posológicos específicos com base na idade do doente (ver secção 4.8).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de HALAVEN em crianças e adolescentes para a indicação de cancro da mama.

A segurança e eficácia de HALAVEN em crianças desde o nascimento até aos 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas no sarcoma dos tecidos moles. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

HALAVEN é para ser utilizado por via intravenosa. A dose pode ser diluída utilizando até 100 ml de solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Não deve ser diluída numa solução para perfusão de glucose a 5%. Para as instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6. Deve assegurar-se um bom acesso venoso periférico ou uma linha central patente antes da administração. Não existe qualquer evidência de que o mesilato de eribulina seja um vesicante ou irritante. No caso de extravasamento, o tratamento deve ser sintomático. Para informações relevantes sobre o manuseamento de medicamentos citotóxicos, ver secção 6.6.

4.3

Contraindicações

-

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

 

 

6.1.

-

 

Amamentação

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Hematologia

A mielossupressão é dependente da dose e manifestou-se principalmente sob a forma de neutropenia (secção 4.8). Deve efetuar-se a monitorização dos hemogramas em todos os doentes antes de cada dose de eribulina. O tratamento com eribulina só deve ser iniciado em doentes com valores da contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l e das plaquetas > 100 x 109/l.

Ocorreu neutropenia febril em menos de 5% dos doentes tratados com eribulina. Os doentes que apresentem neutropenia febril, neutropenia grave ou trombocitopenia, devem ser tratados de acordo com as recomendações da secção 4.2.

Doentes com alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) mais de 3 vezes superior ao limite superior normal (LSN) tiveram uma incidência mais elevada de neutropenia de Grau 4 e de neutropenia febril. Embora os dados sejam limitados, os doentes com bilirrubina mais de 1,5 vezes superior ao LSN também tiveram uma incidência mais elevada de neutropenia de Grau 4 e de neutropenia febril.

Foram notificados casos fatais de neutropenia febril, sépsis neutropénica, sépsis e choque séptico.

A neutropenia grave pode ser tratada por administração de fator estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) ou um equivalente, dependendo do critério do médico, de acordo com as normas de orientação relevantes (ver secção 5.1).

Neuropatia periférica

Os doentes devem ser monitorizados regularmente para deteção de sinais de neuropatia motora e sensorial periférica. O desenvolvimento de neurotoxicidade periférica grave exige o adiamento da administração da dose ou a diminuição da mesma (ver secção 4.2).

Em ensaios clínicos, os doentes com neuropatia pré-existente de grau superior a Grau 2, foram excluídos. Contudo, a probabilidade de doentes com neuropatia pré-existente de Grau 1 ou 2 de desenvolverem novos sintomas ou agravamento dos mesmos não foi maior do que a de doentes que entraram no estudo sem esta patologia.

Prolongamento do intervalo QT

Num estudo aberto, não controlado, de ECGs em 26 doentes, observou-se prolongamento do intervalo QT no Dia 8, independentemente da concentração da eribulina, sem se ter observado prolongamento de QT no Dia 1. Recomenda-se a monitorização eletrocardiográfica se a terapêutica for iniciada em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, com bradiarritmias ou tratamento concomitante com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT, incluindo antiarrítmicos de Classe Ia e III, e com anomalias eletrolíticas. A hipocaliemia e a hipomagnesemia devem ser corrigidas antes de se iniciar HALAVEN e estes eletrólitos devem ser monitorizados periodicamente durante a terapêutica. A eribulina deve ser evitada em doentes com síndrome congénita de QT longo.

Excipientes

Este medicamento pode conter pequenas quantidades de etanol (álcool), menos de 100 mg por dose.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

A eribulina é excretada principalmente (até 70%) por excreção biliar. Desconhece-se qual a proteína de transporte envolvida neste processo. A eribulina não é um substrato dos transportadores da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP), de aniões orgânicos (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), de proteínas associadas à resistência a múltiplos medicamentos (MRP2, MRP4) e da bomba de exportação de sais biliares (BSEP).

Não são de prever interações medicamentosas com os inibidores e indutores da CYP3A4. A exposição da eribulina (AUC e Cmax) não foi afetada pelo cetoconazol, um inibidor da CYP3A4 e da glicoproteína P (Pgp) e pela rifampicina, um indutor da CYP3A4.

Efeitos da eribulina na farmacocinética de outros medicamentos

Dados in vitro indicam que a eribulina é um inibidor ligeiro da importante enzima metabolizadora de medicamentos CYP3A4. Não estão disponíveis dados in vivo. Recomenda-se precaução e a monitorização de acontecimentos adversos com o uso concomitante de substâncias com um índice terapêutico estreito e que são eliminadas predominantemente por metabolismo mediado pela CYP3A4 (por ex. alfentanilo, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus).

A eribulina não inibe as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 2E1 do CYP, nas concentrações clinicamente relevantes.

Em concentrações clinicamente relevantes, a eribulina não inibiu a atividade da BCRP nem a atividade mediada pelos transportadores OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 e OATP1B3.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de eribulina em mulheres grávidas é inexistente. A eribulina é embriotóxica, fetotóxica e teratogénica em ratos. HALAVEN não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que seja claramente necessário e após cuidadosa consideração das necessidades da mãe e do risco para o feto.

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar uma gravidez enquanto elas ou o seu parceiro estiverem a ser submetidos a tratamento com HALAVEN e têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante e até 3 meses após o tratamento.

Amamentação

Desconhece-se se a eribulina/metabolitos são excretados no leite humano ou animal. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes e, por conseguinte, HALAVEN não deve ser utilizado durante a amamentação (ver secção 4.3).

Fertilidade

Observou-se toxicidade testicular em ratos e cães (ver secção 5.3). Os doentes do sexo masculino devem aconselhar-se sobre a conservação de esperma antes do tratamento, devido à possibilidade de infertilidade irreversível resultante da terapêutica com HALAVEN.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

HALAVEN pode causar reações adversas, como cansaço e tonturas, que podem ter efeitos reduzidos ou moderados na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas no caso de se sentirem cansados ou tontos.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas comunicadas com maior frequência relacionadas com HALAVEN são supressão da medula óssea manifestada na forma de neutropenia, leucopenia, anemia e trombocitopenia com infeções associadas. Foi também comunicado o aparecimento ou o agravamento de neuropatia periférica pré-existente. As toxicidades gastrointestinais, manifestadas na forma de anorexia, náuseas, vómitos, diarreia, obstipação e estomatite fazem também parte dos efeitos indesejáveis comunicados. Outros efeitos indesejáveis incluem fadiga, alopecia, aumento das enzimas hepáticas, sépsis e síndroma da dor musculosquelética.

Lista tabelada de reações adversas

Salvo indicação em contrário, a tabela seguinte apresenta as taxas de incidência de reações adversas observadas em doentes com cancro da mama e com sarcoma dos tecidos moles que receberam a dose recomendada em estudos de Fase 2 e de Fase 3.

As categorias de frequência são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes

(≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e muito raros (< 1/10.000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de frequência dentro de cada classe de frequência. Nos casos em que ocorreram reações de Grau 3 ou 4, indica-se a frequência total real e a frequência das reações de Grau 3 ou 4.

Classe de sistemas

Reações adversas – todos os graus

 

 

 

de órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

 

Raros ou

 

(Frequência %)

(Frequência %)

(Frequência %)

 

desconhecido

 

 

 

 

 

 

Infeções e

 

Infeção das vias urinárias

Sépsis (0,5%)

 

 

infestações

 

(8,5%) (G3/4: 0,7%)

(G3/4: 0,5%)a

 

 

 

 

Pneumonia (1,6%) (G3/4:

Sépsis neutropénica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,0%)

(0,2%) (G3/4: 0,2%)

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Candidíase oral

Choque séptico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Herpes oral

(0,2%) (G3/4: 0,2%)

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeção das vias

 

 

 

 

 

respiratórias superiores

 

 

 

 

 

Nasofaringite

 

 

 

 

 

Rinite

 

 

 

 

 

Herpes zoster

 

 

 

Doenças do sangue

Neutropenia

Linfopenia (5,7%)

 

 

* Coagulação

e do sistema

(53,6%) (G3/4:

(G3/4: 2,1%)

 

 

intravascular

linfático

46,0%)

Neutropenia febril (4,5%)

 

 

disseminadab

 

Leucopenia

(G3/4: 4,4%)a

 

 

 

 

(27,9%) (G3/4:

Trombocitopenia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

17,0%)

(4,2%) (G3/4: 0,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia (21,8%)

 

 

 

 

 

(G3/4: 3,0%)

 

 

 

 

Doenças do

Diminuição do

Hipocaliemia (6,8%)

 

 

 

metabolismo e da

apetite (22,5%)

(G3/4: 2,0%)

 

 

 

nutrição

(G3/4: 0,7%)d

Hipomagnesemia (2,8%)

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

 

Desidratação (2,8 %)

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,5%)d

 

 

 

 

 

Hiperglicemia

 

 

 

 

 

Hipofosfatemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações do

 

Insónia

 

 

 

foro psiquiátrico

 

Depressão

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Neuropatia

Disgeusia

 

 

 

sistema nervoso

periféricac (35,9%)

Tonturas (9,0%)

 

 

 

 

(G3/4: 7,3%)

(G3/4: 0,4%)d

 

 

 

 

Cefaleias (17,5%)

Hipostesia

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Letargia

 

 

 

 

 

Neurotoxicidade

 

 

 

Afeções oculares

 

Lacrimação aumentada

 

 

 

 

 

(5,8%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

 

 

 

Conjuntivite

 

 

 

Afeções do ouvido

 

Vertigens

 

 

 

e do labirinto

 

Acufeno

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Taquicardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Afrontamentos

Trombose venosa

 

 

 

 

Embolia pulmonar

profunda

 

 

 

 

(1,3%) (G3/4: 1,1%)a

 

 

 

Doenças

Dispneia (15,2%)a

Dor orofaríngea

Doença pulmonar

 

 

respiratórias,

(G3/4: 3,5%)a

Epistaxe

intersticial (0,2%)

 

 

torácicas e do

Tosse (15,0%)

Rinorreia

(G3/4: 0,1%)

 

 

mediastino

(G3/4: 0,5%)d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de sistemas

Reações adversas – todos os graus

 

 

de órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros ou

 

(Frequência %)

(Frequência %)

(Frequência %)

desconhecido

 

 

 

 

 

Doenças

Náuseas (35,7%)

Dor abdominal

Ulceração da boca

 

gastrointestinais

(G3/4: 1,1%)d

Estomatite (11,1%)

Pancreatite

 

 

Obstipação (22,3%)

(G3/4: 1,0%)d

 

 

 

(G3/4: 0,7%)d

Secura da boca

 

 

 

Diarreia (18,7%)

Dispepsia (6,5%)

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

(G3/4: 0,3%)d

 

 

 

Vómitos (18,1%)

Doença do refluxo

 

 

 

(G3/4: 1,0%)

gastroesofágico

 

 

 

 

Distensão abdominal

 

 

Afeções

 

Aumento da aspartato

Hepatotoxicidade

 

hepatobiliares

 

aminotransferase (7,7%)

(0,8%) (G3/4: 0,6%)

 

 

 

(G3/4: 1,4%)d

 

 

 

 

Aumento da alanina

 

 

 

 

aminotransferase (7,6%)

 

 

 

 

(G3/4: 1,9%)d

 

 

 

 

Aumento da gama-

 

 

 

 

glutamiltransferase (1,7%)

 

 

 

 

(G3/4: 0,9%)d

 

 

 

 

Hiperbilirrubinemia

 

 

 

 

(1,4%) (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos

Alopecia

Exantema cutâneo (4,9%)

Angioedema

**Síndrome de

tecidos cutâneos e

 

(G3/4: 0,1%)

 

Stevens-

subcutâneos

 

Prurido (3,9%)

 

Johnson/

 

 

(G3/4: 0,1%)d

 

Necrólise

 

 

Perturbações ungueais

 

epidérmica

 

 

Sudorese noturna

 

tóxicab

 

 

Secura da pele

 

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

Hiperidrose

 

 

 

 

Eritrodisestesia palmar-

 

 

 

 

plantar (1,0%) (G3/4:

 

 

 

 

0,1%)d

 

 

Afeções

Artralgia e mialgia

Dor óssea ( 6,7%)

 

 

musculosquelética

(20,4%) (G3/4:

(G3/4: 1,2%)

 

 

s e dos tecidos

1,0%)

Espasmos musculares

 

 

conjuntivos

Lombalgia (12,8%)

(5,3%) (G3/4: 0,1%)d

 

 

 

(G3/4: 1,5%)

Dor musculosquelética

 

 

 

Dor nas

Dor torácica

 

 

 

extremidades

musculosquelética

 

 

 

(10,0%) (G3/4:

Fraqueza muscular

 

 

 

0,7%)d

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Disúria

Hematúria

 

urinárias

 

 

Proteinúria

 

 

 

 

Insuficiência renal

 

 

 

 

 

 

Perturbações

Fadiga/Astenia

Inflamação das mucosas

 

 

gerais e alterações

(53,2%) (G3/4:

(6,4%) (G3/4: 0,9%)d

 

 

no local de

7,7%)

Edema periférico

 

 

administração

Pirexia (21,8%)

Dor

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

Arrepios

 

 

 

 

Dor torácica

 

 

 

 

Doença de tipo gripal

 

 

Classe de sistemas

Reações adversas – todos os graus

 

 

de órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raros ou

 

(Frequência %)

(Frequência %)

(Frequência %)

desconhecido

 

 

 

 

 

Exames

Diminuição do peso

 

 

 

complementares

(11,4%) (G3/4:

 

 

 

de diagnóstico

0,4%)d

 

 

 

aInclui acontecimentos de Grau 5

bA partir de notificações espontâneas

cInclui os termos preferidos de neuropatia periférica, neuropatia motora periférica, polineuropatia, parestesia, neuropatia sensorial periférica, neuropatia sensitivo-motora periférica e polineuropatia desmielinizante

dNenhum acontecimento de Grau 4

*Raros

**Frequência desconhecida

Em termos globais, os perfis de segurança nas populações de doentes com cancro da mama e com sarcoma dos tecidos moles foram semelhantes.

Descrição de reações adversas selecionadas

Neutropenia

A neutropenia observada foi reversível e não cumulativa; o tempo médio até ao valor mínimo foi de 13 dias e o tempo médio até à recuperação de neutropenia grave (< 0,5 x 109/l) foi de 8 dias. Ocorreram contagens de neutrófilos < 0,5 x 109/l com uma duração superior a 7 dias em 13% dos doentes com cancro da mama tratados com eribulina no estudo EMBRACE.

A neutropenia foi notificada como um acontecimento adverso emergente do tratamento (Treatment Emergent Adverse Event - TEAE) em 151/404 (37,4% para todos os graus) na população com sarcoma, em comparação com 902/1559 (57,9% para todos os graus) na população com cancro da mama. As frequências agrupadas de TEAE e de alterações laboratoriais em termos de neutrófilos, combinadas, foram de 307/404 (76,0%) e 1314/1559 (84,3%), respetivamente. A duração mediana do tratamento foi de 12,0 semanas para os doentes com sarcoma e de 15,9 semanas para os doentes com cancro da mama.

Foram notificados casos fatais de neutropenia febril, sépsis neutropénica, sépsis e choque séptico. Dos 1963 doentes com cancro da mama e com sarcoma dos tecidos moles que receberam eribulina na dose recomendada nos ensaios clínicos, ocorreu um acontecimento fatal de sépsis neutropénica (0,1%) e de neutropenia febril (0,1%) em cada um. Para além disso, ocorreram 3 acontecimentos fatais de sépsis (0,2%) e um de choque séptico (0,1%).

A neutropenia grave pode ser tratada por administração de G-CSF (fator estimulante de colónias de granulócitos) ou equivalente, dependendo do critério do médico, de acordo com as normas de orientação relevantes. Dezoito por cento e 13% dos doentes tratados com eribulina receberam G-CSF nos dois estudos de fase 3 no cancro da mama (Estudos 305 e 301, respetivamente). No estudo de fase 3 no sarcoma (Estudo 309), 26% dos doentes tratados com eribulina receberam G-CSF.

A neutropenia resultou em suspensão do tratamento em < 1% dos doentes que receberam eribulina.

Coagulação intravascular disseminada

Foram comunicados casos de coagulação intravascular disseminada, tipicamente em associação com neutropenia e/ou sépsis

Neuropatia periférica

Nos 1559 doentes com cancro da mama, a reação adversa mais frequente que resultou na suspensão do tratamento com eribulina foi a neuropatia periférica (3,4%). O tempo mediano até à neuropatia de Grau 2 foi de 12,6 semanas (após 4 ciclos). Dos 404 doentes com sarcoma, 2 doentes descontinuaram o tratamento com eribulina devido a neuropatia periférica. O tempo mediano até à neuropatia periférica de Grau 2 foi de 18,4 semanas.

O desenvolvimento de neuropatia periférica de Grau 3 ou 4 ocorreu em 7,4% dos doentes com cancro da mama e em 3,5% dos doentes com sarcoma. Em ensaios clínicos, os doentes com neuropatia pré- existente tinham tantas probabilidades de desenvolver novos sintomas ou agravamento dos mesmos como aqueles que entraram no estudo sem esta patologia.

Em doentes com cancro da mama com neuropatia periférica pré-existente de Grau 1 ou 2, a frequência de neuropatia periférica de Grau 3 emergente do tratamento foi de 14%.

Hepatoxicidade

Em alguns doentes com níveis de enzimas hepáticas normais/anormais antes do tratamento com eribulina, foram comunicados níveis aumentados de enzimas hepáticas após o início da terapêutica com eribulina. Estas elevações parecem ter ocorrido nas primeiras fases do tratamento com eribulina, nos ciclos 1 – 2 para a maioria desses doentes no entanto, apesar de se pensar tratar de um fenómeno de adaptação do fígado à terapêutica com eribulina e não um sinal de toxicidade hepática significativa na maioria dos doentes, foram relatados casos de hepatotoxicidade.

Populações especiais

População idosa

Dos 1559 doentes com cancro da mama tratados com a dose recomendada de eribulina, 283 doentes (18,2%) tinham ≥ 65 anos de idade. Na população dos 404 doentes com sarcoma, 90 doentes (22,3%) tratados com eribulina tinham ≥ 65 anos de idade. O perfil de segurança da eribulina em doentes idosos (≥ 65 anos de idade) foi semelhante ao de doentes com < 65 anos de idade exceto para a astenia/fadiga que demonstrou uma tendência de aumento com a idade. Não se recomendam quaisquer ajustes posológicos na população idosa.

Doentes com afeção hepática

Doentes com ALT ou AST mais de 3 vezes superior ao LSN apresentaram uma incidência mais elevada de neutropenia de Grau 4 e de neutropenia febril. Embora os dados sejam limitados, doentes com uma bilirrubina mais de 1,5 vezes superior ao LSN também tiveram uma incidência mais elevada de neutropenia de Grau 4 e de neutropenia febril (ver também secções 4.2 e 5.2).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Num caso de sobredosagem, o doente recebeu acidentalmente 7,6 mg de eribulina (aproximadamente 4 vezes a dose planeada) e desenvolveu, subsequentemente, uma reação de hipersensibilidade (Grau 3) no Dia 3 e neutropenia (Grau 3) no Dia 7. As duas reações adversas resolveram-se com cuidados de suporte.

Não existe um antídoto conhecido para a sobredosagem com eribulina. No caso de sobredosagem, o doente deve ser monitorizado com frequência. O tratamento da sobredosagem deve incluir intervenções médicas de suporte para tratar as manifestações clínicas que se apresentem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros antineoplásicos, código ATC: L01XX41

O mesilato de eribulina é um inibidor da dinâmica dos microtúbulos, que pertence aos antineoplásicos da classe das halicondrinas. É um análogo sintético, estruturalmente simplificado da halicondrina B, um produto natural isolado da esponja marinha Halichondria okadai.

A eribulina inibe a fase de crescimento dos microtúbulos sem afetar a fase de encurtamento e sequestra a tubulina em agregados não produtivos. A eribulina exerce os seus efeitos através de um mecanismo antimitótico baseado na tubulina que causa o bloqueio das fases G2/M do ciclo celular, disrupção dos fusos mitóticos e, finalmente, a apoptose celular após bloqueio mitótico prolongado e irreversível.

Eficácia clínica

Cancro da mama

A eficácia de HALAVEN no cancro da mama é fundamentalmente suportada por dois estudos comparativos, aleatorizados, de Fase 3.

Os 762 doentes do estudo de referência EMBRACE de Fase 3 (Estudo 305) tinham cancro da mama localmente recorrente ou metastático e tinham sido submetidos previamente a pelo menos dois e a um máximo de cinco regimes quimioterapêuticos, incluindo uma antraciclina e um taxano (a menos que contraindicado). Os doentes deveriam ter sofrido progressão no período de 6 meses após o último regime quimioterapêutico. Relativamente ao HER2 os doentes eram: 16,1% positivos, 74,2% negativos e 9,7% desconhecido, sendo 18,9% dos doentes triplamente negativos. Foram aleatorizados numa razão de 2:1 para receber HALAVEN ou o tratamento de escolha do especialista (TPC - treatment of physician’s choice), que consistiu, em 97%, na quimioterapia (26% em vinorelbina, 18% em gemcitabina, 18% em capecitabina, 16% em taxanos, 9% em antraciclinas, 10% noutra quimioterapia) e, em 3%, na hormonoterapia.

O estudo satisfez o critério de avaliação primário com um resultado da sobrevida global (OS – overall survival) melhor, de forma estatisticamente significativa, no grupo da eribulina em comparação com o grupo de TPC, com um nível de 55% de acontecimentos.

Este resultado foi confirmado através de uma análise atualizada da sobrevida geral realizada para 77% dos eventos.

Estudo 305 - Sobrevida Global Atualizada (população ITT-Intenção de tratar)

HALAVEN

VIVOS

 

DOENTES

TRATAMENTO DE

 

ESCOLHA DO

PROPORÇÃO DE

ESPECIALISTA

 

 

 

HALAVEN

TPC

Parâmetro de eficácia

HALAVEN

TPC

 

(n= 508)

(n = 254)

 

 

 

Sobrevida global

 

 

 

 

 

Número de Acontecimentos

 

 

 

Mediana (meses)

13,2

10,5

 

 

Taxa de risco (HR) (IC 95%)a

0,805 (0,677, 0,958)

 

 

 

Valor de P nominal (teste do log-rank)

0,014b

 

a Risco proporcional de Cox. b Estratificado por região geográfica, estado HER2/neu e terapêutica anterior com capecitabina.

 

TEMPO (meses)

 

 

 

NÚMERO DE DOENTES EM RISCO

 

 

Por revisão independente, a mediana da sobrevida sem progressão foi de 3,7 meses para a eribulina em comparação com 2,2 meses no braço TPC (taxa de risco 0,865, IC 95%: 0,714, 1,048, p=0,137). Em doentes avaliáveis quanto à resposta, também por revisão independente, a taxa de resposta objetiva de acordo com os critérios RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos)] foi de 12,2% (IC 95%: 9,4%; 15,5%) no braço da eribulina em comparação com 4,7% (IC 95%: 2,3%, 8,4%) no braço de TPC.

Observou-se um efeito positivo sobre a OS em ambos os grupos, refratário e não refratário aos taxanos. Na atualização da sobrevida global, a taxa de risco da eribulina versus TPC foi de 0,90 (IC 95%: 0,71; 1,14) a favor da eribulina nas doentes refratárias aos taxanos e de 0,73 (IC 95%: 0,56; 0,96) nas doentes não refratárias aos taxanos.

O efeito positivo sobre a sobrevida global foi observado tanto no grupo de doentes sem exposição anterior à capecitabina como naquelas previamente tratadas com capecitabina. A análise da sobrevida global atualizada revelou um benefício relativo à sobrevida no grupo da eribulina em comparação com o grupo de TPC tanto nos doentes previamente tratados com capecitabina com uma taxa de risco de 0,787 (IC 95%: 0,645; 0,961), como nos doentes sem exposição anterior à capecitabina com uma taxa de risco correspondente de 0,865 (IC 95%: 0,606; 1,233).

O segundo estudo de Fase 3, realizado numa fase mais precoce do cancro da mama metastático, Estudo 301, foi um estudo aberto, aleatorizado, em doentes (n=1102) com cancro da mama localmente recorrente ou metastático para investigar a eficácia de HALAVEN em monoterapia em comparação com capecitabina também em monoterapia em termos de Sobrevida Global e Sobrevida Livre de Progressão como critério de avaliação co-primário. Os doentes tinham recebido anteriormente até três regimes quimioterapêuticos, incluindo uma antraciclina e um taxano ou um máximo de dois nos estados avançados da doença, sendo a percentagem que recebeu 0, 1 ou 2 antes dos tratamentos de quimioterapia para cancro da mama metastático de 20,0%, 52,0% ou 27,2% respetivamente. O estado HER2 dos doentes era: 15,3% positivos, 68,5% negativos e 16,2% desconhecido, sendo 25,8% dos doentes triplamente negativos.

Estudo 301 – Sobrevida Global (população ITT)

PROBABILIDADE DE SOBREVIVÊNCIA

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

HALAVEN

Capecitabina

HALAVEN

Capecitabine

Parâmetro de eficácia

Sobrevida Global na população ITT

 

 

 

 

 

HALAVEN

 

Capecitabina

 

(n=554)

 

(n=548)

 

 

 

 

Número de acontecimentos

 

 

 

Mediana (meses)

15,9

14,5

 

 

Taxa de risco (IC 95%)a

0,879 (0,770, 1,003)

Valor de P nominal (teste

 

0,056b

do log-rank)

 

 

 

aRisco proporcional de Cox b Estratificado por região geográfica, estado HER2/neu

 

 

 

 

 

 

 

 

TEMPO (meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NÚMERO DE DOENTES EM RISCO

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

505 464

268 243

133 119

466 426

242 214

122 108

A sobrevida livre de progressão avaliada por revisão independente era semelhante entre a eribulina e a capecitabina com medianas de 4,1 meses vs 4,2 meses (taxa de risco 1,08; [IC 95%: 0,932, 1,250]) respetivamente. A taxa de resposta objetiva avaliada por revisão independente era também semelhante entre a eribulina e a capecitabina; 11,0% (IC 95%: 8,5, 13,9) no grupo de eribulina e 11,5% (IC 95%: 8,9, 14,5) no grupo de capecitabina.

A sobrevida global em doentes HER2 negativos e HER2 positivos nos grupos de eribulina e de controlo no Estudo 305 e no Estudo 301 é apresentada abaixo:

Parâmetro de eficácia

Estudo 305 Sobrevida Global Atualizada na população ITT

HER2 Negativo

HER2 Positivo

 

 

HALAVEN

 

TPC

HALAVEN

 

TPC

 

(n = 373)

 

(n = 192)

(n = 83)

 

(n = 40)

Número de acontecimentos

 

 

Mediana (meses)

13,4

 

10,5

11,8

 

8,9

 

 

 

 

 

Taxa de risco (IC 95%)

0,849 (0,695, 1,036)

0,594 (0,389, 0,907)

Valor de P nominal

0,106

 

 

0,015

(teste do log-rank)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parâmetro de eficácia

Estudo 301 Sobrevida Global População ITT

HER2 Negativo

HER2 Positivo

 

 

HALAVEN

 

Capecitabina

HALAVEN

 

Capecitabina

 

(n = 375)

 

(n = 380)

(n = 86)

 

(n = 83)

Número de acontecimentos

 

 

Mediana (meses)

15,9

 

13,5

14,3

 

17,1

Taxa de risco (IC 95%)

0,838 (0,715, 0,983)

0,965 (0,688, 1,355)

Valor de P nominal

0,030

 

0,837

(teste do log-rank)

 

 

 

 

 

 

 

Nota: A terapêutica concomitante anti-HER2 não foi incluída no Estudo 305 nem no Estudo 301.

Liposarcoma

A eficácia da eribulina no liposarcoma é suportada pelo estudo de referência de fase 3 no sarcoma (Estudo 309). Os doentes neste estudo (n=452) tinham sarcoma dos tecidos moles localmente recorrente, inoperável e/ou metastático de um ou dois subtipos – leiomiosarcoma ou liposarcoma. Os doentes tinham recebido pelo menos dois regimes quimioterapêuticos anteriores, sendo que um destes teria de ter sido uma antraciclina (a menos que contraindicado).

Os doentes tinham de ter progredido no período de 6 meses desde o seu último regime quimioterapêutico. Foram aleatorizados numa razão de 1:1 de modo a receberem 1,23 mg/m2 de eribulina nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias ou 850 mg/m2, 1000 mg/m2 ou 1200 mg/m2 de dacarbazina (dose determinada pelo investigador antes da aleatorização), de 21 em 21 dias.

No Estudo 309, observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na OS em doentes aleatorizados para o braço da eribulina em comparação com o braço de controlo. Isto traduziu-se numa melhoria de 2 meses da OS mediana (13,5 meses para os doentes tratados com eribulina versus

11,5 meses para os doentes tratados com dacarbazina). Não houve uma diferença significativa na sobrevida sem progressão ou na taxa de resposta global entre os braços de tratamento na população global.

Os efeitos do tratamento da eribulina foram limitados aos doentes com liposarcoma (45% desdiferenciado, 37% mixoide/células redondas e 18% pleomórfico no Estudo 309) com base numa análise de subgrupo pré-planeada da OS e da PFS. Não houve diferença na eficácia entre a eribulina e a dacarbazina em doentes com leiomiosarcoma avançado ou metastático.

 

Estudo 309

Estudo 309

Estudo 309

 

Subgrupo do liposarcoma

Subgrupo do

População ITT

 

 

 

leiomiosarcoma

 

 

 

HALAVEN

Dacarbazina

HALAVEN

Dacarbazina

HALAVEN

Dacarbazina

 

(n=71)

(n=72)

(n=157)

(n=152)

(n=228)

(n=224)

Sobrevida global

 

 

 

 

 

 

Número de

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

Mediana

15,6

8,4

12,7

13,0

13,5

11,5

meses

 

 

 

 

 

 

Razão de risco

0,511 (0,346; 0,753)

0,927 (0,714; 1,203)

0,768 (0,618; 0,954)

(IC 95%)

 

 

 

 

 

 

Valor de p

0,0006

0,5730

0,0169

nominal

 

 

 

 

 

 

Sobrevida sem progressão

 

 

 

 

 

Número de

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

Mediana

2,9

1,7

2,2

2,6

2,6

2,6

meses

 

 

 

 

 

 

Razão de

0,521 (0,346; 0,784)

1,072 (0,835; 1,375)

0,877 (0,710; 1,085)

risco (IC 95%)

 

 

 

 

 

 

Valor de p

0,0015

0,5848

0,2287

nominal

 

 

 

 

 

 

Estudo 309 – Sobrevida global no subgrupo do liposarcoma

PROBABILIDADE DE SOBREVIVÊNCIA

HALAVEN

Dacarbazina

HALAVEN

Dacarbazina

Tempo (meses)

NÚMERO DE DOENTES EM RISCO:

Estudo 309 – Sobrevida sem progressão no subgrupo do liposarcoma

PROBABILIDADE DE SOBREVIVÊNCIA

HALAVEN

Dacarbazina

HALAVEN

Dacarbazina

 

 

 

Tempo (meses)

 

 

 

 

 

 

NÚMERO DE DOENTES EM RISCO:

 

 

 

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com eribulina em todos os subgrupos da população pediátrica para a indicação de cancro da mama (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com HALAVEN em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento do rabdomiosarcoma e do sarcoma dos tecidos moles de tipo não rabdomiosarcoma. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

A farmacocinética da eribulina é caracterizada por uma fase de distribuição rápida seguida de uma fase de eliminação prolongada, com uma semi-vida terminal média de aproximadamente 40 horas. Possui um volume de distribuição grande (intervalo das médias de 43 a 114 l/m2).

A eribulina liga-se fracamente às proteínas plasmáticas. A ligação da eribulina (100-1000 ng/ml) às proteínas plasmáticas variou entre 49% e 65% no plasma humano.

Biotransformação

A eribulina inalterada foi a principal forma circulante no plasma após administração de 14C-eribulina a doentes. As concentrações dos metabolitos representaram <0,6% do composto de origem, confirmando que não existem metabolitos da eribulina de maior importância no ser humano.

Eliminação

A eribulina tem uma depuração baixa (intervalo das médias de 1,16 a 2,42 l/h/m2). Não se observou uma acumulação significativa da eribulina com a administração semanal. As propriedades farmacocinéticas não dependem da dose ou do tempo no intervalo de doses de eribulina de 0,22 a 3,53 mg/m2.

A eribulina é eliminada principalmente por excreção biliar. Desconhece-se presentemente qual a proteína de transporte envolvida na excreção. Os estudos pré-clínicos in vitro indicam que a eribulina é transportada pela glicoproteína P. Contudo, demonstrou-se que, em concentrações clinicamente relevantes, a eribulina não é um inibidor da Pgp in vitro. Adicionalmente, a administração concomitante de cetoconazol, um inibidor da Pgp, in vivo, não teve qualquer efeito na exposição da eribulina (AUC e Cmax). Os estudos in vitro indicaram também que a eribulina não é um substrato do OCT1.

Após administração de 14C-eribulina a doentes, aproximadamente 82% da dose foi eliminada nas fezes e 9% na urina, indicando que a depuração renal não é uma via significativa de eliminação da eribulina.

A eribulina inalterada representou a maior parte da radioatividade total nas fezes e na urina.

Afeção hepática

Um estudo avaliou a farmacocinética da eribulina em doentes com disfunção hepática ligeira (Child- Pugh A; n=7) e moderada (Child-Pugh B; n=4) causada por metástases hepáticas. Em comparação com doentes com função hepática normal (n=6), a exposição à eribulina aumentou 1,8 vezes e 3 vezes em doentes com disfunção hepática ligeira e moderada, respetivamente. A administração de HALAVEN numa dose de 0,97 mg/m2 a doentes com disfunção hepática ligeira e de 0,62 mg/m2 a doentes com disfunção hepática moderada resultou numa exposição à eribulina um pouco mais elevada do que após uma dose de 1,23 mg/m2 administrada a doentes com função hepática normal. HALAVEN não foi estudado em doentes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C). Não existe nenhum estudo em doentes com disfunção hepática causada por cirrose. Ver a secção 4.2 para as recomendações posológicas.

Compromisso renal

Observou-se um aumento da exposição à eribulina em alguns doentes com compromisso renal moderado ou grave, com uma elevada variabilidade entre indivíduos. A farmacocinética da eribulina foi avaliada num estudo de fase 1 em doentes com função renal normal (depuração da creatinina:

≥ 80 ml/min; n=6), com compromisso renal moderado (30-50 ml/min; n=7) ou grave (15-< 30 ml/min; n=6). A depuração da creatinina foi estimada utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault. Observou-se

uma AUC(0-inf) , normalizada em função da dose, 1,5 vezes superior (IC de 90%: 0,9-2,5) em doentes com compromisso renal moderado e grave. Ver a secção 4.2 para as recomendações posológicas.

5.3Dados de segurança pré-clínica

A eribulina não foi mutagénica in vitro no ensaio da mutação inversa bacteriana (ensaio de Ames). A eribulina foi positiva no ensaio de mutagenese do linfoma de ratinho e foi clastogénica no ensaio do micronúcleo de rato in vivo.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com a eribulina.

Não foi realizado um estudo de fertilidade com a eribulina mas, com base em observações não clínicas em estudos de dose repetida nos quais se observou toxicidade testicular em ratos (hipocelularidade do epitélio seminífero com hipospermia/aspermia) e em cães, a fertilidade masculina pode ser comprometida pelo tratamento com a eribulina. Um estudo de desenvolvimento embriofetal no rato confirmou a toxicidade no desenvolvimento e o potencial teratogénico da eribulina. Ratos gestantes foram tratados com mesilato de eribulina equivalente a 0,009 mg/kg, 0,027 mg/kg, 0,088 mg/kg e 0,133 mg/kg de eribulina nos dias de gestação 8, 10 e 12. Observou-se um aumento do número de reabsorções e diminuição do peso fetal relacionados com a dose em doses ≥0,088 mg/kg e registou-se um aumento da incidência de malformações (ausência da mandíbula inferior, língua, estômago e baço) na dose de 0,133 mg/kg.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Etanol anidro

Água para preparações injetáveis Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frascos para injetáveis não abertos

4 anos.

Prazo de validade em uso

Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de abertura exclua o risco de contaminação microbiana, o medicamento deve ser imediatamente utilizado. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de conservação em uso são da responsabilidade do utilizador.

Se não for utilizado imediatamente, HALAVEN, na forma da solução não diluída numa seringa, não deve ser conservado normalmente durante mais de 4 horas a 25°C em condições de luz ambiente ou de 24 horas a 2°C - 8°C.

As soluções diluídas de HALAVEN solução injetável [0,018 mg/ml a 0,18 mg/ml de eribulina em cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%)], não devem ser conservadas durante mais de 24 horas a 2°C - 8°C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Condições de conservação do medicamento após primeira abertura ou diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro Tipo I de 5 ml, com tampa de borracha de butilo revestida por Teflon e cápsula de destacar de alumínio, contendo 2 ml de solução.

Frasco para injetáveis de vidro Tipo I de 5 ml, com tampa de borracha de butilo revestida por Teflon e cápsula de destacar de alumínio, contendo 3 ml de solução.

As apresentações são embalagens exteriores de 1 ou de 6 frascos para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

HALAVEN é um medicamento anticancerígeno citotóxico e, assim como com outros compostos tóxicos, devem tomar-se precauções durante o seu manuseamento. Recomenda-se o uso de luvas e de óculos e vestuário protetores. Se a pele entrar em contacto com a solução, deve ser lavada imediata e abundantemente com água e sabão. No caso de contacto com as membranas mucosas, estas devem ser muito bem lavadas com água. HALAVEN deve ser preparado e administrado apenas por pessoal com a formação apropriada no manuseamento de agentes citotóxicos. As mulheres grávidas não devem manusear HALAVEN.

HALAVEN pode ser diluído até perfazer 100 ml com solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%), utilizando uma técnica asséptica. Após a administração, recomenda-se a irrigação da linha intravenosa com uma solução para injetáveis de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para assegurar a administração da dose completa. Não deve ser misturado com outros medicamentos e não deve ser diluído em solução para perfusão de glucose a 5%.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/678/001-004

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de março de 2011

Data da última renovação: 19 de novembro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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