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Harvoni (ledispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg) – Resumo das características do medicamento - J05AX65

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoHarvoni
Código ATCJ05AX65
Substâncialedispavir 90 mg / sofosbuvir 400 mg
FabricanteGilead Sciences International Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Harvoni 90 mg/400 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 90 mg de ledipasvir e 400 mg de sofosbuvir.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 156,8 mg de lactose (na forma mono-hidratada) e 261 microgramas de laca de alumínio amarelo-sol FCF.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película cor-de-laranja, em forma de losango, com dimensões de 19 mm x 10 mm, gravado com “GSI” num lado e com “7985” no outro lado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Harvoni é indicado para o tratamento da hepatite C crónica (HCC) em adultos (ver secções 4.2, 4.4 e 5.1).

Em relação à atividade específica para os genótipos do vírus da hepatite C (VHC), ver secções 4.4. e 5.1.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Harvoni deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento de doentes com HCC.

Posologia

A dose recomendada de Harvoni é de um comprimido uma vez por dia, com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

Tabela 1: Duração recomendada de tratamento com Harvoni e a utilização recomendada da ribavirina coadministrada em certos subgrupos

População de doentes

Tratamento e duração

(incluindo doentes coinfetados pelo

 

 

VIH)

 

 

Doentes com HCC de genótipo 1, 4, 5 ou 6

 

 

 

 

 

Harvoni durante 12 semanas.

Doentes sem cirrose

-

Poderá considerar-se Harvoni durante 8 semanas em

 

doentes infetados com o genótipo 1, não tratados

 

 

 

 

anteriormente (ver secção 5.1, estudo ION-3).

 

Harvoni + ribavirinaA durante 12 semanas

 

ou

 

 

Harvoni (sem ribavirina) durante 24 semanas.

Doentes com cirrose compensada

-

Poderá considerar-se Harvoni (sem ribavirina) durante

 

 

12 semanas em doentes considerados em baixo risco de

 

 

progressão clínica da doença e que têm opções

 

 

subsequentes de repetição do tratamento (ver

 

 

secção 4.4).

 

Harvoni + ribavirinaA durante 12 semanas (ver secção 5.1).

Doentes pós-transplante hepático sem

-

Poderá considerar-se Harvoni (sem ribavirina) durante

 

12 semanas (em doentes sem cirrose) ou 24 semanas (em

cirrose ou com cirrose compensada

 

 

doentes com cirrose) em doentes que não são elegíveis

 

 

 

 

ou que são intolerantes à ribavirina.

Doentes com cirrose descompensada,

Harvoni + ribavirinaB durante 12 semanas (ver secção 5.1).

-

Poderá considerar-se Harvoni (sem ribavirina) durante

independentemente da relação com o

 

24 semanas em doentes que não são elegíveis ou que são

transplante

 

 

intolerantes à ribavirina.

 

 

Doentes com HCC de genótipo 3

 

 

 

 

Doentes com cirrose compensada e/ou que

Harvoni + ribavirinaA durante 24 semanas (ver secções 4.4 e

não responderam a tratamento anterior

5.1).

 

 

 

 

ARibavirina baseada no peso (< 75 kg = 1.000 mg e ≥ 75 kg = 1.200 mg), administrada por via oral em duas doses repartidas, com alimentos.

BPara recomendações quanto à posologia de ribavirina em doentes com cirrose descompensada, consulte a tabela 2 abaixo.

Tabela 2: Orientações para a posologia de ribavirina ao administrar com Harvoni em doentes com cirrose descompensada

Doente

Dose de ribavirina*

Cirrose pré-transplante Classe B de

1.000 mg por dia em doentes com peso < 75 kg e 1.200 mg para

Child-Pugh-Turcotte (CPT)

doentes com peso ≥ 75 kg

 

 

Cirrose pré-transplante Classe C de

Dose inicial de 600 mg, que pode ser titulada até um máximo de

CPT

1.000/1.200 mg (1.000 mg para doentes com peso < 75 kg e

 

1.200 mg para doentes com peso ≥ 75 kg), se for bem tolerada.

Cirrose pós-transplante Classe B ou

Se a dose inicial não for bem tolerada, a mesma deve ser

C de CPT

reduzida conforme clinicamente indicado com base nos níveis

 

de hemoglobina.

* Se não puder ser alcançada uma dose de ribavirina mais normalizada (por peso e função renal) por motivos de tolerabilidade, devem-se considerar 24 semanas de Harvoni + ribavirina para minimizar o risco de recidiva.

Quando a ribavirina é adicionada a Harvoni, consulte também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina.

Modificação da dose de ribavirina em doentes a tomarem 1.000-1.200 mg por dia

Se Harvoni for utilizado em associação com ribavirina e um doente tiver uma reação adversa grave potencialmente relacionada com a ribavirina, a dose de ribavirina deve ser modificada ou descontinuada, se apropriado, até a reação adversa atenuar ou diminuir em termos de gravidade. A Tabela 3 apresenta as normas orientadoras para modificações e descontinuação da dose com base na concentração da hemoglobina e estado cardíaco do doente.

Tabela 3: Normas orientadoras para modificação da dose de ribavirina para coadministração com Harvoni

Valores laboratoriais

Diminuir a dose de ribavirina

Descontinuar a ribavirina

 

para 600 mg/dia se:

se:

Hemoglobina em doentes sem

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

doença cardíaca

 

 

Hemoglobina em doentes com

Diminuição da hemoglobina

< 12 g/dl apesar de 4 semanas

antecedentes de doença cardíaca

≥ 2 g/dl durante qualquer período

numa dose reduzida

estável

de 4 semanas do tratamento

 

Depois de a ribavirina ter sido interrompida devido a uma anomalia laboratorial ou manifestação clínica, poderá ser feita uma tentativa de reiniciar a ribavirina na dose de 600 mg por dia e aumentar subsequentemente a dose para 800 mg por dia. Contudo, não se recomenda que a ribavirina seja aumentada para a dose inicialmente atribuída (1.000 mg a 1.200 mg por dia).

Os doentes devem ser informados de que se ocorrerem vómitos no período de 5 horas após a administração da dose, deve tomar-se um comprimido adicional. Se ocorrerem vómitos mais de 5 horas após a administração da dose, não é necessária uma dose adicional (ver secção 5.1).

Se houver omissão de uma dose e isto acontecer no período de 18 horas após a hora normal, os doentes devem ser instruídos a tomar o comprimido assim que possível e os doentes devem então tomar a dose seguinte à hora habitual. Se isto acontecer após 18 horas, então os doentes devem ser instruídos a esperar e tomar a dose seguinte à hora habitual. Os doentes devem ser instruídos a não tomar uma dose a dobrar.

Idosos

Não se justificam ajustes posológicos em doentes idosos (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não são necessários ajustes posológicos de Harvoni em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A segurança de ledipasvir/sofosbuvir não foi avaliada em doentes com compromisso renal grave (velocidade de filtração glomerular estimada [VFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) ou com doença renal terminal necessitando hemodiálise (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não são necessários ajustes posológicos de Harvoni em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave (classe A, B ou C de Child-Pugh-Turcotte [CPT]) (ver secção 5.2). A segurança e eficácia de ledipasvir/sofosbuvir foram estabelecidas em doentes com cirrose descompensada (ver secção 5.1).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Harvoni em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Os doentes devem ser instruídos a engolir o comprimido inteiro com ou sem alimentos. Devido ao sabor amargo, recomenda-se que o comprimido revestido por película não seja mastigado ou esmagado (ver secção 5.2).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Coadministração com rosuvastatina (ver secção 4.5).

Utilização com indutores potentes da P-gp

Medicamentos que são indutores potentes da glicoproteína P (P-gp) no intestino (rifampicina, rifabutina, hipericão [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenobarbital e fenitoína). A coadministração irá diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de ledipasvir e de sofosbuvir podendo resultar na perda de eficácia de Harvoni (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Harvoni não deve ser administrado concomitantemente com outros medicamentos contendo sofosbuvir.

Atividade específica para os genótipos

No que respeita aos regimes recomendados com diferentes genótipos do VHC, ver secção 4.2. No que respeita à atividade clínica e virológica específica contra os genótipos, ver secção 5.1.

Os dados clínicos que apoiam a utilização de Harvoni em doentes infetados pelo VHC de genótipo 3 são limitados (ver secção 5.1). A eficácia relativa de um regime de 12 semanas consistindo em ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina, em comparação com a de um regime de 24 semanas de sofosbuvir + ribavirina não foi investigada. Aconselha-se um tratamento conservador durante 24 semanas em todos os doentes com genótipo 3 anteriormente tratados e nos doentes com cirrose com genótipo 3 sem exposição anterior ao tratamento (ver secção 4.2). Na infeção pelo genótipo 3, a utilização de Harvoni (sempre em combinação com ribavirina) só deve ser considerada para doentes que se crê apresentarem risco elevado de progressão clínica da doença e que não têm opções de tratamento alternativas.

Os dados clínicos que apoiam a utilização de Harvoni em doentes infetados pelo VHC de genótipo 2 e 6 são limitados (ver secção 5.1).

Bradicardia grave e bloqueio cardíaco

Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando Harvoni é utilizado com amiodarona concomitantemente, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca. O mecanismo não foi estabelecido.

A utilização concomitante da amiodarona foi limitada através do desenvolvimento clínico de sofosbuvir em associação com antivíricos de ação direta (AAD). Os casos são potencialmente fatais. Por conseguinte, a amiodarona só deve ser utilizada em doentes a tomarem Harvoni quando outros tratamentos antiarrítmicos alternativos não são tolerados ou são contraindicados.

No caso de a utilização concomitante da amiodarona ser considerada necessária, recomenda-se que os doentes sejam atentamente monitorizados quando iniciarem a toma de Harvoni. Os doentes identificados como estando em situação de alto risco de bradiarritmia devem ser continuamente monitorizados durante 48 horas num contexto clínico adequado.

Devido à longa semivida da amiodarona, deve proceder-se também a uma monitorização adequada no caso dos doentes que suspenderam a toma da amiodarona nos últimos meses e que irão iniciar a toma de Harvoni.

Todos os doentes que recebem Harvoni em associação com a amiodarona, com ou sem outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca, devem ser igualmente alertados para os sintomas de bradicardia e bloqueio cardíaco e informados da necessidade de contactarem urgentemente um médico caso verifiquem algum desses sintomas.

Tratamento de doentes com exposição anterior a antivíricos de ação direta contra o VHC

Em doentes que não respondem ao tratamento com ledipasvir/sofosbuvir, observa-se, na maioria dos casos, uma seleção de mutações em NS5A associadas a resistência que diminuem substancialmente a sensibilidade ao ledipasvir (ver secção 5.1). Dados limitados indicam que este tipo de mutações na NS5A não sofre reversão durante o seguimento a longo prazo. Não existem presentemente dados que apoiem a eficácia da repetição do tratamento em doentes que não responderam a ledipasvir/sofosbuvir, com um regime subsequente que contenha um inibidor da NS5A. Analogamente, não existem presentemente dados que apoiem a eficácia dos inibidores da protease NS3/4A em doentes que não responderam previamente a um tratamento anterior que incluiu um inibidor da protease NS3/4A.

Por conseguinte, estes doentes podem depender de outras classes de fármacos para eliminação da infeção pelo VHC. Consequentemente, deverá ser considerado um tratamento mais longo em doentes cujas opções subsequentes de repetição do tratamento são incertas.

Compromisso renal

Não são necessários ajustes posológicos de Harvoni em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A segurança de Harvoni não foi avaliada em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) ou com doença renal terminal necessitando hemodiálise. Quando Harvoni é utilizado em associação com a ribavirina consulte também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina no caso de doentes com depuração da creatinina (CrCl) < 50 ml/min (ver secção 5.2).

Doentes com cirrose descompensada e/ou que estão em lista de espera para transplante hepático ou doentes pós-transplante hepático

A eficácia de ledipasvir/sofosbuvir em doentes infetados pelo VHC de genótipo 5 e genótipo 6 com cirrose descompensada e/ou que estão em lista de espera para transplante hepático ou doentes pós- transplante hepático não foi investigada. O tratamento com Harvoni deve ser orientado por uma avaliação dos potenciais benefícios e riscos para o doente individual.

Utilização com indutores moderados da P-gp

Os medicamentos que são indutores moderados da P-gp no intestino (p. ex., oxcarbazepina) podem diminuir as concentrações plasmáticas do ledipasvir e do sofosbuvir, levando à redução do efeito terapêutico de Harvoni. A coadministração destes medicamentos com Harvoni não é recomendada (ver secção 4.5).

Utilização com certos regimes antirretrovirais contra o VIH

Harvoni demonstrou aumentar a exposição ao tenofovir, especialmente quando utilizado juntamente com um regime contra o VIH contendo tenofovir disoproxil fumarato e um intensificador farmacocinético (ritonavir ou cobicistate). A segurança de tenofovir disoproxil fumarato no contexto terapêutico de Harvoni e de um intensificador farmacocinético não foi estabelecida. Os riscos e benefícios potenciais associados à coadministração de Harvoni com o comprimido de associação de dose fixa contendo elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou com tenofovir disoproxil fumarato administrados juntamente com um inibidor da protease do VIH potenciado (p. ex., atazanavir ou darunavir) devem ser considerados, especialmente em doentes com um maior risco de disfunção renal. Os doentes medicados com Harvoni concomitantemente com elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou com tenofovir disoproxil fumarato e um inibidor da protease do VIH potenciado devem ser monitorizados para deteção de reações adversas associadas ao tenofovir. Consulte os Resumos das Características do Medicamento de tenofovir disoproxil fumarato, de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou de elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato para as recomendações sobre monitorização renal.

Utilização com inibidores da HMG-CoA redutase

A coadministração de Harvoni e inibidores da HMG-CoA redutase (estatinas) pode aumentar significativamente a concentração da estatina, o que aumenta o risco de miopatia e de rabdomiólise (ver secção 4.5).

Coinfeção por VHC/VHB (vírus da hepatite B)

Foram notificados casos de reativação do vírus da hepatite B (VHB), alguns deles fatais, durante ou após o tratamento com medicamentos antivirais de ação direta. Antes do início do tratamento, deve ser efetuada a pesquisa do VHB em todos os doentes. Os doentes coinfetados por VHC/VHB estão em risco de reativação do VHB e, por conseguinte, devem ser monitorizados e controlados de acordo com as orientações clínicas atuais.

População pediátrica

A utilização de Harvoni não é recomendada em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, porque a segurança e eficácia não foram estabelecidas nesta população.

Excipientes

Harvoni contém o corante azoico laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110), que pode causar reações alérgicas. Também contém lactose. Consequentemente, os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp, ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Como Harvoni contém ledipasvir e sofosbuvir, quaisquer interações que tenham sido identificadas com cada uma destas substâncias ativas individualmente podem ocorrer com Harvoni.

Potencial de Harvoni para afetar outros medicamentos

O ledipasvir é um inibidor in vitro do transportador de fármacos P-gp e da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP, breast cancer resistance protein) e pode aumentar a absorção intestinal de substratos destes transportadores administrados concomitantemente. Dados in vitro indicam que o ledipasvir pode ser um indutor fraco de enzimas metabolizadoras como a CYP3A4, a CYP2C e a UGT1A1. Os compostos que são substratos destas enzimas podem ter concentrações plasmáticas diminuídas quando são coadministrados com ledipasvir/sofosbuvir. O ledipasvir in vitro inibe a CYP3A4 e a UGT1A1 intestinais. Os medicamentos que têm um intervalo terapêutico estreito e que são metabolizados por estas isoenzimas devem ser utilizados com precaução e monitorizados cuidadosamente.

Potencial de outros medicamentos para afetar Harvoni

O ledipasvir e o sofosbuvir são substratos do transportador de fármacos P-gp e da BCRP, enquanto o GS-331007 não é.

Os medicamentos que são indutores potentes da P-gp (rifampicina, rifabutina, hipericão, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem diminuir significativamente as concentrações plasmáticas de ledipasvir e de sofosbuvir, reduzindo o efeito terapêutico de ledipasvir/sofosbuvir e, portanto, são contraindicados com Harvoni (ver secção 4.3). Os medicamentos que são indutores moderados da P-gp no intestino (p. ex., oxcarbazepina) podem diminuir as concentrações plasmáticas do ledipasvir e do sofosbuvir levando à redução do efeito terapêutico de Harvoni. A coadministração destes medicamentos com Harvoni não é recomendada (ver secção 4.4). A coadministração com medicamentos que inibem a P-gp e/ou a BCRP pode aumentar as concentrações plasmáticas de ledipasvir e sofosbuvir, sem aumentar a concentração plasmática do GS-331007; Harvoni pode ser coadministrado com inibidores da P-gp e/ou da BCRP. Não são de prever interações medicamentosas clinicamente significativas com ledipasvir/sofosbuvir mediadas pelas enzimas CYP450 ou UGT1A1.

Doentes tratados com antagonistas da vitamina K

Dado que a função hepática se pode alterar durante o tratamento com Harvoni, é recomendada uma monitorização atenta dos valores da relação normalizada internacional (INR, International Normalised Ratio).

Interações entre Harvoni e outros medicamentos

A Tabela 4 apresenta uma lista de interações medicamentosas estabelecidas ou que são, potencialmente, clinicamente significativas (onde o intervalo de confiança [IC] de 90% da razão da

média geométrica pelos mínimos quadrados [GLSM, geometric least-squares mean] era semelhante

“↔”, estava acima “↑”, ou estava abaixo “↓” dos limites de equivalência predeterminados). As interações medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados com ledipasvir/sofosbuvir ou com ledipasvir e sofosbuvir como agentes individuais, ou são interações medicamentosas previstas, que podem ocorrer com ledipasvir/sofosbuvir. Esta tabela não é totalmente abrangente.

Tabela 4: Interações entre Harvoni e outros medicamentos

Medicamento por áreas

 

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

 

dos medicamentos.

com Harvoni

 

 

Razão média (intervalo

 

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

AGENTES REDUTORES DE ÁCIDO

 

 

 

 

A solubilidade de ledipasvir diminui com o aumento

 

 

 

do pH. Prevê-se que os medicamentos que

 

 

 

aumentam o pH gástrico diminuam a concentração

 

 

 

de ledipasvir.

Antiácidos

 

Recomenda-se separar a administração do antiácido

p. ex., Hidróxido de

 

Interação não estudada.

alumínio ou hidróxido de

 

Previsto:

e de Harvoni em pelo menos 4 horas.

magnésio; carbonato de

 

↓ Ledipasvir

 

cálcio

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

GS-331007

 

 

 

(Aumento do pH gástrico)

 

Antagonistas dos recetores H2

 

Os antagonistas dos recetores H2 podem ser

Famotidina

 

Ledipasvir

(dose única de 40 mg)/

 

↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)

administrados simultaneamente ou alternados com

ledipasvir (dose única de

 

↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)

Harvoni numa dose que não exceda doses

90 mg)c/ sofosbuvir (dose

 

 

comparáveis a 40 mg de famotidina duas vezes por

única de 400 mg)c, d

 

Sofosbuvir

dia.

 

 

↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50)

 

Famotidina administrada

 

↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24)

 

simultaneamente com

 

 

 

Harvonid

 

GS-331007

 

 

 

↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14)

 

Cimetidinae

 

↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11)

 

 

 

 

Nizatidinae

 

 

 

Ranitidinae

 

(Aumento do pH gástrico)

 

Famotidina

 

Ledipasvir

 

(dose única de 40 mg)/

 

↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)

 

ledipasvir (dose única de

 

↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

 

90 mg)c/ sofosbuvir (dose

 

 

 

única de 400 mg)c, d

 

Sofosbuvir

 

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32)

 

Famotidina administrada

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10)

 

12 horas antes de Harvonid

 

GS-331007

 

 

 

 

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20)

 

 

 

↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12)

 

 

 

(Aumento do pH gástrico)

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Inibidores da bomba de protões

As doses de inibidores da bomba de protões

Omeprazol

Ledipasvir

(20 mg uma vez por dia)/

↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)

comparáveis a 20 mg de omeprazol podem ser

ledipasvir (dose única de

↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)

administradas simultaneamente com Harvoni. Os

90 mg)c/ sofosbuvir (dose

 

inibidores da bomba de protões não devem ser

única de 400 mg)c

Sofosbuvir

tomados antes de Harvoni.

 

↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42)

 

Omeprazol administrado

↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25)

 

simultaneamente com

 

 

Harvoni

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29)

 

Lansoprazole

↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12)

 

Rabeprazole

 

 

Pantoprazole

(Aumento do pH gástrico)

 

Esomeprazole

 

 

ANTIARRÍTMICOS

 

 

Amiodarona

Interação não estudada.

A utilizar apenas se não existir outra alternativa

 

 

disponível. Recomenda-se uma monitorização

 

 

atenta no caso de este medicamento ser

 

 

administrado com Harvoni (ver secções 4.4 e 4.8).

Digoxina

Interação não estudada.

A coadministração de Harvoni com digoxina pode

 

Previsto:

aumentar a concentração de digoxina. É necessária

 

↑ Digoxina

precaução e recomenda-se a monitorização das

 

↔ Ledipasvir

concentrações terapêuticas de digoxina quando esta

 

↔ Sofosbuvir

é coadministrada com Harvoni.

 

GS-331007

 

 

(Inibição da P-gp)

 

ANTICOAGULANTES

 

 

Etexilato de dabigatrano

Interação não estudada.

Recomenda-se a monitorização clínica, à procura de

 

Previsto:

sinais de hemorragia e anemia, quando o etexilato

 

↑ Dabigatrano

de dabigatrano é coadministrado com Harvoni. Um

 

↔ Ledipasvir

teste de coagulação ajuda a identificar os doentes

 

↔ Sofosbuvir

com um maior risco de hemorragia devido ao

 

GS-331007

aumento da exposição ao dabigatrano.

 

(Inibição da P-gp)

 

Antagonistas da vitamina K

Interação não estudada.

Recomenda-se uma monitorização atenta da INR

 

 

com todos os antagonistas da vitamina K. Isto deve-

 

 

se ao facto de a função hepática se alterar durante o

 

 

tratamento com Harvoni.

ANTICONVULSIVANTES

 

 

Carbamazepina

Interação não estudada.

Harvoni é contraindicado com carbamazepina,

Fenobarbital

Previsto:

fenobarbital e fenitoína, indutores potentes da P-gp

Fenitoína

↓ Ledipasvir

no intestino (ver secção 4.3).

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Indução da P-gp)

 

Oxcarbazepina

Interação não estudada.

Prevê-se que a coadministração de Harvoni com

 

Previsto:

oxcarbazepina diminua a concentração de ledipasvir

 

↓ Ledipasvir

e de sofosbuvir, levando a uma redução do efeito

 

↓ Sofosbuvir

terapêutico de Harvoni. Esta coadministração não é

 

GS-331007

recomendada (ver secção 4.4)

 

(Indução da P-gp)

 

 

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIMICOBACTERIANOS

 

 

Rifampicina (600 mg uma

Interação não estudada.

Harvoni é contraindicado com a rifampicina, um

vez por dia)/ ledipasvir

Previsto:

indutor potente da P-gp no intestino (ver

(dose única de 90 mg)d

Rifampicina

secção 4.3).

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Observado:

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76)

 

 

↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48)

 

 

(Indução da P-gp)

 

Rifampicina (600 mg uma

Interação não estudada.

 

vez por dia)/ sofosbuvir

Previsto:

 

(dose única de 400 mg)d

Rifampicina

 

 

↔ Cmax

 

 

↔ AUC

 

 

↔ Cmin

 

 

Observado:

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29)

 

 

↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03)

 

 

(Indução da P-gp)

 

Rifabutina

Interação não estudada.

Harvoni é contraindicado com a rifabutina, um

Rifapentina

Previsto:

indutor potente da P-gp no intestino (ver secção 4.3)

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

Prevê-se que a coadministração de Harvoni com

 

GS-331007

rifapentina diminua a concentração de ledipasvir e

 

 

de sofosbuvir, reduzindo o efeito terapêutico de

 

(Indução da P-gp)

Harvoni. Esta coadministração não é recomendada.

MEDICAMENTOS ANTI-VHC

 

Simeprevir (150 mg uma

Simeprevir

As concentrações de ledipasvir, sofosbuvir e

vez por dia)/ ledipasvir

↑ Cmax 2,61 (2,39; 2,86)

simeprevir aumentam quando o simeprevir é

(30 mg uma vez por dia)

↑ AUC 2,69 (2,44; 2,96)

coadministrado com Harvoni. Esta coadministração

 

Ledipasvir

não é recomendada.

 

 

 

↑ Cmax 1,81 (1,69; 2,94)

 

 

↑ AUC 1,92 (1,77; 2,07)

 

Simeprevirh

Simeprevir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,71; 1,30)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,67; 1,33)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,91 (1,26; 2,90)

 

 

↑ AUC 3,16 (2,25; 4,44)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,69 (0,52; 0,93)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,87; 1,37)

 

 

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIVIRICOS ANTI-VIH: INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA

Efavirenz/ emtricitabina/

Efavirenz

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

tenofovir disoproxil

↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)

de efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil

fumarato

↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)

fumarato.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99)

 

uma vez por dia)/ ledipasvir

 

 

(90 mg uma vez por dia)c/

Emtricitabina

 

sofosbuvir (400 mg uma vez

↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21)

 

por dia)c, d

↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04)

 

 

↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23)

 

 

↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75)

 

 

↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96)

 

 

↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97)

 

 

↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

 

Emtricitabina/ rilpivirina/

Emtricitabina

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

tenofovir disoproxil

↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)

de emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovir disoproxil

fumarato

↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)

fumarato.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg/

↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15)

 

uma vez por dia)/ ledipasvir

 

 

(90 mg uma vez por dia)c/

Rilpivirina

 

sofosbuvir (400 mg uma vez

↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)

 

por dia)c, d

↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21)

 

 

Tenofovir

 

 

↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39)

 

 

↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10)

 

 

Ledipasvir

 

 

↓ Cmax 1,01 (0,95; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20)

 

 

↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11)

 

 

↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19)

 

 

↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

 

 

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Abacavir/ lamivudina

Abacavir

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

(600 mg/ 300 mg uma vez

↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97)

de abacavir/ lamivudina.

por dia)/ ledipasvir (90 mg

↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94)

 

uma vez por dia)c/

 

 

sofosbuvir (400 mg uma vez

Lamivudina

 

por dia)c, d

↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98)

 

 

↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35)

 

 

↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07)

 

 

↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09)

 

 

↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

 

ANTIVIRICOS ANTI-VIH:

INIBIDORES DA PROTEASE DO VIH

Atazanavir potenciado com

Atazanavir

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

ritonavir

↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15)

de atazanavir (potenciado com ritonavir).

(300 mg/ 100 mg uma vez

↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42)

 

por dia)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 1,75 (1,58; 1,93)

No que respeita à associação de

uma vez por dia)c/

 

tenofovir/emtricitabina + atazanavir/ritonavir, ver

sofosbuvir (400 mg uma vez

Ledipasvir

abaixo.

por dia)c, d

↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20)

 

 

↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40)

 

 

↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29)

 

 

↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Atazanavir potenciado com

Atazanavir

Quando administrado com tenofovir disoproxil

ritonavir (300 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)

fumarato utilizado juntamente com

uma vez por

↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)

atazanavir/ritonavir, Harvoni aumentou a

dia) + emtricitabina/

↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84)

concentração de tenofovir.

tenofovir disoproxil

Ritonavir

 

fumarato (200 mg/ 300 mg

A segurança de tenofovir disoproxil fumarato no

uma vez por dia)/ ledipasvir

↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93)

contexto terapêutico de Harvoni e de um

(90 mg uma vez por dia)c/

↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05)

intensificador farmacocinético (p. ex., ritonavir ou

sofosbuvir (400 mg uma vez

↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64)

cobicistate) não foi estabelecida.

por dia)c, d

Emtricitabina

A associação deve ser utilizada com precaução com

 

Administrados

↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02)

monitorização renal frequente, se não estiverem

simultaneamentef

↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04)

disponíveis outras alternativas (ver secção 4.4).

 

↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12)

As concentrações de atazanavir também aumentam,

 

Tenofovir

 

com o risco de um aumento dos níveis de

 

↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)

bilirrubina/de icterícia. Este risco é ainda mais

 

↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)

elevado se a ribavirina for utilizada como parte do

 

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57)

tratamento para o VHC.

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84)

 

 

↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21)

 

 

↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15)

 

 

↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23)

 

 

↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36)

 

 

↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49)

 

Darunavir potenciado com

Darunavir

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

ritonavir

↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19)

de darunavir (potenciado com ritonavir).

(800 mg/ 100 mg uma vez

↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11)

 

por dia)/ ledipasvir (90 mg

↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10)

No que respeita à associação de

uma vez por dia)d

Ledipasvir

tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir, ver

 

abaixo.

 

↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49)

 

 

↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

 

Darunavir potenciado com

Darunavir

 

ritonavir

↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)

 

(800 mg/ 100 mg uma vez

↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)

 

por dia)/ sofosbuvir (400 mg

↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

 

uma vez por dia)

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)

 

 

↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)

 

 

↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Darunavir potenciado com

Darunavir

Quando administrado com darunavir/ritonavir

ritonavir (800 mg/ 100 mg

↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)

utilizado juntamente com tenofovir disoproxil

uma vez por

↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)

fumarato, Harvoni aumentou a concentração de

dia) + emtricitabina/

↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20)

tenofovir.

tenofovir disoproxil

Ritonavir

 

fumarato (200 mg/ 300 mg

A segurança de tenofovir disoproxil fumarato no

uma vez por dia)/ ledipasvir

↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35)

contexto terapêutico de Harvoni e de um

(90 mg uma vez por dia)c/

↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36)

intensificador farmacocinético (p. ex., ritonavir ou

sofosbuvir (400 mg uma vez

↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63)

cobicistate) não foi estabelecida.

por dia)c, d

Emtricitabina

A associação deve ser utilizada com precaução com

 

Administrados

↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08)

monitorização renal frequente, se não estiverem

simultaneamentef

↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08)

disponíveis outras alternativas (ver secção 4.4).

 

↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10)

 

 

Tenofovir

 

 

↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74)

 

 

↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59)

 

 

↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24)

 

 

↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25)

 

 

↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75)

 

 

↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24)

 

 

↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

 

Lopinavir potenciado com

Interação não estudada.

Quando administrado com lopinavir/ritonavir

ritonavir + emtricitabina/

Previsto:

utilizado juntamente com tenofovir disoproxil

tenofovir disoproxil

↑ Lopinavir

fumarato, prevê-se que Harvoni aumente a

fumarato

↑ Ritonavir

concentração de tenofovir.

 

↔ Emtricitabina

A segurança de tenofovir disoproxil fumarato no

 

↑ Tenofovir

contexto terapêutico de Harvoni e de um

 

 

intensificador farmacocinético (p. ex., ritonavir ou

 

↑ Ledipasvir

cobicistate) não foi estabelecida.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

A associação deve ser utilizada com precaução com

 

 

monitorização renal frequente, se não estiverem

 

 

disponíveis outras alternativas (ver secção 4.4).

Tipranavir potenciado com

Interação não estudada.

Prevê-se que a coadministração de Harvoni com

ritonavir

Previsto:

tipranavir (potenciado com ritonavir) diminua a

 

↓ Ledipasvir

concentração de ledipasvir, reduzindo o efeito

 

↓ Sofosbuvir

terapêutico de Harvoni. Esta coadministração não é

 

GS-331007

recomendada.

 

(Indução da P-gp)

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

ANTIVIRICOS ANTI-VIH: INIBIDORES DA INTEGRASE

Raltegravir

Raltegravir

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

(400 mg duas vezes por

↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02)

de raltegravir.

dia)/ ledipasvir (90 mg uma

↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02)

 

vez por dia)d

↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46)

 

 

Ledipasvir

 

 

↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00)

 

 

↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00)

 

 

↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

 

Raltegravir

Raltegravir

 

(400 mg duas vezes por

↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)

 

dia)/ sofosbuvir (400 mg

↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

 

uma vez por dia)d

↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19)

 

 

↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

 

Elvitegravir/ cobicistate/

Interação não estudada.

Quando administrado com elvitegravir/ cobicistate/

emtricitabina/ tenofovir

Previsto:

emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato, prevê-

disoproxil fumarato

↔ Emtricitabina

se que Harvoni aumente a concentração de

(150 mg/ 150 mg/ 200 mg/

↑ Tenofovir

tenofovir.

300 mg uma vez por dia)/

Observado:

 

ledipasvir (90 mg uma vez

A segurança de tenofovir disoproxil fumarato no

por dia)c/ sofosbuvir

Elvitegravir

contexto terapêutico de Harvoni e de um

(400 mg uma vez por dia)c

↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95)

intensificador farmacocinético (p. ex., ritonavir ou

 

↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09)

cobicistate) não foi estabelecida.

 

↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49)

A associação deve ser utilizada com precaução com

 

Cobicistate

 

monitorização renal frequente, se não estiverem

 

↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32)

disponíveis outras alternativas (ver secção 4.4).

 

↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70)

 

 

↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22)

 

 

Ledipasvir

 

 

↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75)

 

 

↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94)

 

 

↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56)

 

 

↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52)

 

 

GS-331007

 

 

↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44)

 

 

↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48)

 

 

↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

 

Dolutegravir

Interação não estudada.

Não são necessários ajustes da dose.

 

Previsto:

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

↔ Ledipasvir

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

SUPLEMENTOS À BASE DE PLANTAS

 

Hipericão

Interação não estudada.

Harvoni é contraindicado com hipericão, um indutor

 

Previsto:

potente da P-gp no intestino (ver secção 4.3).

 

↓ Ledipasvir

 

 

↓ Sofosbuvir

 

 

GS-331007

 

 

(Indução da P-gp)

 

INIBIDORES DA HMG-COA REDUTASE

 

Rosuvastatinag

↑ Rosuvastatina

A coadministração de Harvoni com rosuvastatina

 

 

pode aumentar significativamente a concentração de

 

(Inibição dos

rosuvastatina (aumento de várias vezes da AUC), o

 

transportadores de

que está associado a um aumento do risco de

 

fármacos OATP e BCRP)

miopatia, incluindo rabdomiólise. A

 

 

coadministração de Harvoni com rosuvastatina é

 

 

contraindicada (ver secção 4.3).

Pravastatinag

↑ Pravastatina

A coadministração de Harvoni com pravastatina

 

 

pode aumentar significativamente a concentração da

 

 

pravastatina, o que está associado a um aumento do

 

 

risco de miopatia. Recomenda-se o controlo clínico

 

 

e bioquímico nestes doentes, podendo ser necessário

 

 

um ajuste da dose (ver secção 4.4).

Outras estatinas

Previsto:

Não se podem excluir interações com outros

 

↑ estatinas

inibidores da HMG-CoA redutase. Quando

 

 

coadministradas com Harvoni, deve ser considerada

 

 

uma dose menor de estatinas e deve ser efetuada

 

 

uma monitorização cuidadosa de reações adversas

 

 

relacionadas às mesmas (ver secção 4.4).

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS

 

 

Metadona

Interação não estudada.

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

 

Previsto:

de metadona.

 

↔ Ledipasvir

 

Metadona

R-metadona

 

(terapêutica de manutenção

↔Cmax 0,99 (0,85; 1,16)

 

com metadona [30 a

↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)

 

130 mg/dia]/ sofosbuvir

↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

 

(400 mg uma vez por dia)d

S-metadona

 

 

 

 

↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)

 

 

↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17)

 

 

↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)

 

 

Sofosbuvir

 

 

↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33)

 

 

↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

 

IMUNOSSUPRESSORES

 

 

Ciclosporinag

Interação não estudada.

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

 

Previsto:

de ciclosporina.

 

↓ Ledipasvir

 

 

↔ Ciclosporina

 

Medicamento por áreas

Efeitos sobre os níveis

Recomendação respeitante à coadministração

terapêuticas

dos medicamentos.

com Harvoni

 

Razão média (intervalo

 

 

de confiança de 90%) da

 

 

AUC, Cmax, Cmina,b

 

Ciclosporina

Ciclosporina

 

(dose única de 600 mg)/

↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)

 

sofosbuvir (dose única de

↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)

 

 

↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30)

 

 

GS-331007

 

 

↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)

 

 

↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)

 

Tacrolímus

Interação não estudada.

Não são necessários ajustes da dose de Harvoni ou

 

Previsto:

de tacrolímus.

 

↔ Ledipasvir

 

Tacrolímus

Tacrolímus

 

(dose única de 5 mg)/

↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)

 

sofosbuvir (dose única de

↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40)

 

400 mg)h

Sofosbuvir

 

 

 

 

↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)

 

 

↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57)

 

 

GS-331007

 

 

↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)

 

 

↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

 

CONTRACETIVOS ORAIS

 

 

Norgestimato/ etinilestradiol

Norelgestromina

Não são necessários ajustes da dose dos

(norgestimato 0,180 mg/

↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16)

contracetivos orais.

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31)

 

ledipasvir (90 mg uma vez

 

 

por dia)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23)

 

 

↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20)

 

 

↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23)

 

 

Etinilestradiol

 

 

↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66)

 

 

↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39)

 

 

↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

 

Norgestimato/ etinilestradiol

Norelgestromina

 

(norgestimato 0,180 mg/

↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)

 

0,215 mg/ 0,25 mg/

↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)

 

etinilestradiol 0,025 mg)/

↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

 

sofosbuvir (400 mg uma vez

 

 

por dia)d

Norgestrel

 

 

↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)

 

 

↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45)

 

 

↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)

 

 

Etinilestradiol

 

 

↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)

 

 

↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26)

 

 

↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)

 

a.Razão média (IC de 90%) da farmacocinética dos fármacos coadministrados com um medicamento do estudo isolado ou em associação com ambos os medicamentos do estudo. Sem efeito = 1,00.

b.Todos os estudos de interação foram realizados em voluntários saudáveis.

c.Administrado como Harvoni.

d.Ausência de ligações de interação farmacocinética 70-143%.

e.Estes são fármacos dentro de uma classe na qual se podem prever interações semelhantes.

f.A administração escalonada (intervalo de 12 horas) de atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato ou de darunavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e Harvoni apresentou resultados semelhantes.

g.Este estudo foi realizado na presença de outros dois antivíricos de ação direta.

h.Limites de equivalência/bioequivalência 80-125%.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres

Quando Harvoni é utilizado em associação com a ribavirina, deve tomar-se extrema precaução para evitar a gravidez em doentes do sexo feminino e em parceiras de doentes do sexo masculino. Efeitos teratogénicos e/ou embriocidas significativos foram demonstrados em todas as espécies animais expostas à ribavirina. As mulheres com potencial para engravidar ou os seus parceiros do sexo masculino devem utilizar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e durante um período de tempo após o tratamento ter terminado, de acordo com o recomendado no Resumo das Características do Medicamento da ribavirina. Consultar o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina para mais informações.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de ledipasvir, sofosbuvir ou Harvoni em mulheres grávidas é limitada (menos de 300 gravidezes expostas) ou inexistente.

Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos no que respeita à toxicidade reprodutiva. Não se observaram efeitos significativos sobre o desenvolvimento fetal com ledipasvir ou sofosbuvir em ratos e coelhos. Contudo, não foi possível estimar na totalidade as margens de exposição atingidas com o sofosbuvir no rato em relação à exposição humana com a dose clínica recomendada (ver secção 5.3).

Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Harvoni durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o ledipasvir ou o sofosbuvir e os seus metabolitos são excretados no leite humano.

Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de ledipasvir e de metabolitos de sofosbuvir no leite (ver secção 5.3).

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Por conseguinte, Harvoni não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados no ser humano sobre o efeito de Harvoni na fertilidade. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos de ledipasvir ou sofosbuvir na fertilidade.

Se a ribavirina for coadministrada com Harvoni, aplicam-se as contraindicações respeitantes à utilização de ribavirina durante a gravidez e a amamentação (ver também o Resumo das Características do Medicamento da ribavirina).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Harvoni (administrado isoladamente ou em associação com ribavirina) sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Contudo, os doentes devem ser advertidos de que a fadiga foi mais frequente em doentes tratados com ledipasvir/sofosbuvir em comparação com o placebo.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A avaliação da segurança de ledipasvir/sofosbuvir baseia-se em dados agrupados de três estudos clínicos de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) incluindo 215, 539 e 326 doentes que receberam ledipasvir/sofosbuvir respetivamente durante 8, 12 e 24 semanas, e 216, 328 e 328 doentes que receberam a terapêutica de associação de ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina respetivamente durante 8, 12 e 24 semanas. Estes estudos não incluíram grupos de controlo que não foram medicados com ledipasvir/sofosbuvir. Dados adicionais incluem uma comparação em dupla ocultação da segurança de ledipasvir/sofosbuvir (12 semanas) e placebo em 155 doentes com cirrose (ver secção 5.1).

A proporção de doentes que descontinuou permanentemente o tratamento devido a acontecimentos adversos foi de 0%, < 1% e 1% nos doentes medicados com ledipasvir/sofosbuvir, respetivamente, durante 8, 12 e 24 semanas, e < 1%, 0% e 2% nos doentes medicados com o terapêutica de associação de ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina, respetivamente, durante 8, 12 e 24 semanas.

Em estudos clínicos, fadiga e cefaleias foram mais frequentes em doentes tratados com ledipasvir/sofosbuvir em comparação com o placebo. Quando ledipasvir/sofosbuvir foi estudado com ribavirina, as reações adversas a medicamentos mais frequentes à terapêutica de associação de ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina foram consistentes com o perfil de segurança conhecido da ribavirina, sem aumento da frequência ou gravidade das reações adversas a medicamentos previstas.

As seguintes reações adversas a medicamentos foram identificadas com Harvoni (Tabela 5). As reações adversas estão a seguir indicadas por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como se segue: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000) ou muito raros (< 1/10.000).

Tabela 5: Reações adversas a medicamentos identificadas com Harvoni

Frequência

 

Reação adversa a medicamentos

Doenças do sistema nervoso:

 

Muito frequentes

 

cefaleias

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Frequentes

 

erupção cutânea

Frequência desconhecida

 

angioedema

Perturbações gerais:

 

Muito frequentes

 

fadiga

Doentes com cirrose descompensada e/ou que estão em lista de espera para transplante hepático ou doentes pós-transplante hepático

O perfil de segurança de ledipasvir/sofosbuvir com ribavirina durante 12 ou 24 semanas em doentes com doença hepática descompensada e/ou em doentes pós-transplante hepático foi avaliado em dois estudos abertos (SOLAR-1 e SOLAR-2). Não se detetaram novas reações adversas a medicamentos em doentes com cirrose descompensada e/ou em doentes pós-transplante hepático e que receberam ledipasvir/sofosbuvir com ribavirina. Embora, neste estudo, tenham ocorrido mais frequentemente acontecimentos adversos, incluindo acontecimentos adversos graves, em comparação com outros estudos que excluíram doentes descompensados e/ou doentes pós-transplante hepático, os acontecimentos adversos observados foram aqueles previstos como sequelas clínicas da doença hepática avançada e/ou transplante ou que eram consistentes com o perfil de segurança conhecido da ribavirina (ver secção 5.1 para detalhes sobre este estudo).

Durante o tratamento, ocorreram diminuições da hemoglobina para < 10 g/dl e < 8,5 g/dl em, respetivamente, 39% e 13% dos doentes tratados com ledipasvir/sofosbuvir com ribavirina. A ribavirina foi descontinuada em 15% dos doentes.

7% dos recetores de transplante hepático foram submetidos a uma modificação dos seus agentes imunossupressores.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Harvoni em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Descrição de reações adversas selecionadas

Arritmias cardíacas

Têm sido observados casos de bradicardia grave e bloqueio cardíaco quando Harvoni é utilizado com amiodarona concomitantemente, e/ou outros medicamentos que diminuem a frequência cardíaca (ver secções 4.4 e 4.5).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

As doses mais elevadas documentadas de ledipasvir e sofosbuvir foram, respetivamente, de 120 mg duas vezes por dia durante 10 dias e uma dose única de 1.200 mg. Nestes estudos em voluntários saudáveis, não se observaram efeitos desfavoráveis nestes níveis de dose e as reações adversas tiveram uma frequência e gravidade semelhantes às que foram notificadas nos grupos do placebo. Desconhecem-se os efeitos de doses mais elevadas.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Harvoni. Caso ocorra uma sobredosagem, o doente deve ser monitorizado quanto a sinais de toxicidade. O tratamento da sobredosagem com Harvoni consiste em medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. É improvável que a hemodiálise resulte em uma remoção significativa de ledipasvir, dado que o ledipasvir está altamente ligado às proteínas plasmáticas. A hemodiálise pode remover eficazmente o metabolito circulante predominante do sofosbuvir, o GS-331007, com uma razão de extração de 53%.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antivírico de ação direta, código ATC: J05AX65

Mecanismo de ação

O ledipasvir é um inibidor do VHC dirigido à proteína NS5A do VHC, que é essencial para a replicação do ARN e para a agregação de viriões do VHC. A confirmação bioquímica da inibição da NS5A pelo ledipasvir não é atualmente possível, dado que a NS5A não tem função enzimática. Estudos in vitro de seleção de resistência e de resistência cruzada indicam que o modo de ação do ledipasvir tem como alvo a NS5A.

O sofosbuvir é um inibidor pan-genotípico da ARN polimerase do VHC, ARN-dependente, NS5B, que é essencial para a replicação viral. O sofosbuvir é um pró-fármaco nucleótido que é sujeito a metabolismo intracelular para formar o análogo farmacologicamente ativo da uridina trifosfato (GS-461203), que pode ser incorporado no ARN VHC pela polimerase NS5B e atua como terminador de cadeia. O GS-461203 (o metabolito ativo do sofosbuvir) não é um inibidor das ADN e

ARN polimerases humanas, nem é um inibidor da ARN polimerase mitocondrial.

Atividade antivírica

Os valores da CE50 de ledipasvir e sofosbuvir contra replicões quiméricos ou de comprimento completo que codificam sequências da NS5A e da NS5B de isolados clínicos estão pormenorizados na Tabela 6. A presença de 40% de soro humano não teve qualquer efeito na atividade anti-VHC do

sofosbuvir, mas diminuiu 12 vezes a atividade anti-VHC do ledipasvir contra replicões do VHC de genótipo 1a.

Tabela 6: Atividade do ledipasvir e do sofosbuvir contra replicões quiméricos

Genótipo dos

Atividade de ledipasvir (CE50, nM)

Atividade de sofosbuvir (CE50, nM)

replicões

 

 

 

 

Replicões estáveis

Replicões

Replicões estáveis

Replicões

 

 

transitórios da

 

transitórios da

 

 

NS5A

 

NS5B

 

 

Mediana

 

Mediana

 

 

(intervalo)a

 

(intervalo)a

Genótipo 1a

0,031

0,018 (0,009-0,085)

62 (29-128)

Genótipo 1b

0,004

0,006 (0,004-0,007)

102 (45-170)

Genótipo 2a

21-249

-

29 (14-81)

Genótipo 2b

16-530b

-

15b

-

Genótipo 3a

-

81 (24-181)

Genótipo 4a

0,39

-

-

Genótipo 4d

0,60

-

-

-

Genótipo 5a

0,15b

-

15b

-

Genótipo 6a

1,1b

-

14b

-

Genótipo 6e

264b

-

-

-

a.Replicões transitórios portadores de NS5A ou NS5B obtidos de isolados de doentes.

b.Os replicões quiméricos portadores de genes NS5A dos genótipos 2b, 5a, 6a e 6e foram utilizados para testar o ledipasvir enquanto que os replicões quiméricos portadores de genes NS5B do genótipo 2b, 5a ou 6a foram utilizados para testar o sofosbuvir.

Resistência

Em cultura de células

Replicões do VHC de genótipos 1a e 1b com sensibilidade reduzida ao ledipasvir foram selecionados em cultura de células. A sensibilidade reduzida ao ledipasvir foi associada à substituição primária Y93H da NS5A em ambos os genótipos, 1a e 1b. Além disso, desenvolveu-se uma substituição Q30E nos replicões do genótipo 1a. A mutagénese sítio-dirigida de VARs da NS5A revelou que as substituições que conferem uma alteração > 100 vezes e ≤ 1.000 vezes da sensibilidade ao ledipasvir são as substituições Q30H/R, L31I/M/V, P32L e Y93T no genótipo 1a e P58D e Y93S no genótipo 1b; e as substituições que conferem uma alteração > 1.000 vezes são as substituições M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S no genótipo 1a e A92K e Y93H no genótipo 1b.

Replicões do VHC de múltiplos genótipos, incluindo os genótipos 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, com sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foram selecionados em cultura de células. A sensibilidade reduzida ao sofosbuvir foi associada à substituição primária S282T da NS5B em todos os genótipos de replicões examinados. A mutagénese sítio-dirigida da substituição S282T em replicões de 8 genótipos conferiu uma sensibilidade 2 a 18 vezes menor ao sofosbuvir e diminuiu a capacidade de replicação viral em 89% a 99%, em comparação com o tipo selvagem correspondente.

Em estudos clínicos – Genótipo 1

Numa análise agrupada de doentes que receberam ledipasvir/sofosbuvir em estudos de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2), 37 doentes (29 com genótipo 1a e 8 com genótipo 1b) qualificaram-se para análise da resistência resultante de falência virológica ou de descontinuação prematura do medicamento do estudo, e que tinham um ARN VHC > 1.000 UI/ml. Os dados de sequenciação profunda da NS5A e NS5B (limite do ensaio de 1%), obtidos após o início do estudo, estavam disponíveis para, respetivamente, 37/37 e 36/37 doentes.

Variantes associadas à resistência (VARs) da NS5A foram observadas após o início do estudo em isolados de 29/37 doentes (22/29 com genótipo 1a e 7/8 com genótipo 1b) que não obtiveram uma resposta virológica sustentada (RVS). Dos 29 doentes com genótipo 1a que se qualificaram para testes de resistência, 22/29 (76%) doentes apresentavam uma ou mais VARs da NS5A nas posições K24, M28, Q30, L31, S38 e Y93 na altura da falência, enquanto os restantes 7/29 doentes não apresentavam nenhuma VAR da NS5A na altura da falência. As variantes mais frequentes foram: Q30R, Y93H e L31M. Dos 8 doentes com genótipo 1b que se qualificaram para testes de resistência, 7/8 (88%) apresentavam uma ou mais VARs da NS5A nas posições L31 e Y93 na altura da falência, enquanto

1/8 doentes não apresentavam nenhuma VAR da NS5A na altura da falência. A variante mais frequente foi a Y93H. Entre os 8 doentes que não apresentavam nenhuma VAR da NS5A na altura da falência, 7 doentes receberam 8 semanas de tratamento (n = 3 com ledipasvir/sofosbuvir; n = 4 com ledipasvir/sofosbuvir +ribavirina) e 1 doente recebeu ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas. Em análises fenotípicas, os isolados após o início do estudo de doentes que apresentavam VAR da NS5A na altura da falência revelaram uma sensibilidade reduzida ao ledipasvir de 20 a pelo menos 243 vezes (a dose mais alta estudada). A mutagénese sítio-dirigida da substituição Y93H em ambos os genótipos, 1a e 1b, assim como as substituições Q30R e L31M no genótipo 1a, conferiram níveis elevados de sensibilidade reduzida ao ledipasvir (uma alteração da CE50 que variou entre

544 e 1.677 vezes).

Em doentes pós-transplante com doença hepática compensada ou em doentes pré ou pós-transplante com doença hepática descompensada (estudos SOLAR-1 e SOLAR-2), a recidiva foi associada à deteção de uma ou mais das seguintes VARs da NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D e Y93H/C em 12/14 doentes com genótipo 1a, e L31M, Y93H/N em 6/6 doentes com genótipo 1b.

A substituição E237G na NS5B foi detetada em 3 doentes (1 do genótipo 1b e 2 do genótipo 1a) nos estudos de fase 3 (ION-3, ION-1 e ION-2) e em 3 doentes com infeção com genótipo 1a nos estudos SOLAR-1 e SOLAR-2 no momento da recidiva. A substituição E237G apresentou uma redução de 1,3 vezes na suscetibilidade ao sofosbuvir no ensaio de replicões com genótipo 1a. A importância clínica desta substituição é atualmente desconhecida.

A substituição S282T na NS5B, associada a resistência ao sofosbuvir, não foi detetada em nenhum isolado de falência virológica dos estudos de fase 3. Contudo, a substituição S282T na NS5B, juntamente com as substituições L31M, Y93H e Q30L na NS5A, foram detetadas num doente na altura da falência após 8 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir, num estudo de fase 2 (LONESTAR). Este doente foi, subsequentemente, retratado com ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 24 semanas e obteve uma RVS após o retratamento.

No estudo SIRIUS (ver “Eficácia e segurança clínicas”, abaixo), 5 doentes com infeção do genótipo 1 recidivaram após tratamento com ledipasvir/sofosbuvir com ou sem ribavirina. Observaram-se VARs da NS5A na altura da recidiva em 5/5 doentes (com o genótipo 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] e Q30R [n = 1]; com o genótipo 1b: Y93H [n = 3]).

Em estudos clínicos – Genótipo 2, 3, 4, 5 e 6

VARs da NS5A: Nenhum doente infetado com o genótipo 2 recidivou no estudo clínico e, por conseguinte, não existem dados em relação às VARs da NS5A aquando da falência.

Em doentes infetados com o genótipo 3 que tiveram falência virológica, o aparecimento de VARs da NS5A (incluindo o enriquecimento de VARs presentes no início do estudo) não foi tipicamente detetado aquando da falência (n = 17).

Na infeção com o genótipo 4, 5 e 6, apenas um pequeno número de doentes foi avaliado (total de 5 doentes com falência). A substituição Y93C da NS5A emergiu no VHC de 1 doente (genótipo 4),

enquanto as VARs da NS5A presentes no início do estudo foram observadas aquando da falência em todos os doentes. No estudo SOLAR-2, um doente com genótipo 4d desenvolveu a substituição E237G da NS5B no momento da recidiva. A importância clínica desta substituição é atualmente desconhecida.

VARs da NS5B: A substituição S282T da NS5B emergiu no VHC de 1/17 falências com genótipo 3 e no VHC de 1/3, 1/1 e 1/1 falências com genótipo 4, 5 e 6, respetivamente.

Efeito das variantes do VHC associadas a resistência no início do estudo sobre os resultados do tratamento

Genótipo 1

Realizaram-se análises para explorar a associação entre VARs da NS5A pré-existentes, no início do estudo, e os resultados do tratamento. Na análise agrupada dos estudos de fase 3, 16% dos doentes

tinham VARs da NS5A no início do estudo, identificadas por sequenciação populacional ou profunda independentemente do subtipo. As VARs da NS5A no início do estudo estavam sobrerepresentadas em doentes que recidivaram nos estudos de fase 3 (ver “Eficácia e segurança clínicas”).

Após 12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir (sem ribavirina) em doentes anteriormente tratados (braço 1 do estudo ION-2), 4/4 doentes com VARs da NS5A no início do estudo que conferiram uma alteração ≤ 100 vezes relativamente ao ledipasvir atingiram uma RVS. No mesmo braço de tratamento, em doentes com VARs da NS5A no início do estudo que conferiram uma alteração > 100 vezes superior, ocorreu recidiva em 4/13 (31%), em comparação com 3/95 (3%) em doentes sem VARs no início do estudo ou sem VARs conferindo uma alteração ≤ 100 vezes superior.

Após 12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir com ribavirina em doentes com cirrose compensada anteriormente tratados (SIRIUS, n = 77), 8/8 doentes, com VARs da NS5A no início do estudo, que conferiram uma sensibilidade > 100 vezes inferior ao ledipasvir, obtiveram uma RVS12.

Em doentes pós-transplante com doença hepática compensada (estudos SOLAR-1 e SOLAR-2), não ocorreram recidivas em doentes com VARs da NS5A no início do estudo (n = 23) após 12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina. Em doentes com doença hepática descompensada (pré e pós-transplante), 4/16 (25%) doentes com VARs da NS5A que conferem resistência > 100 vezes recidivaram após 12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina em comparação com 7/120 (6%) nos doentes sem VARs da NS5A no início do estudo ou VARs que conferem uma variação ≤ 100 vezes.

O grupo de VARs da NS5A que conferiu um desvio > 100 vezes superior, e que foi observado em doentes, englobou as seguintes substituições no genótipo 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou no genótipo 1b (Y93H). A proporção destas VARs da NS5A no início do estudo, observada com a sequenciação profunda, variou desde muito baixa (limite do ensaio = 1%) até alta (parte principal da população do plasma).

A substituição S282T, associada a resistência ao sofosbuvir, não foi detetada na sequência inicial da NS5B de qualquer dos doentes nos estudos de fase 3 por sequenciação populacional ou profunda. A RVS foi obtida nos 24 doentes (n = 20 com L159F+C316N; n = 1 com L159F, e n = 3 com N142T) que tinham variantes associadas à resistência aos inibidores de nucleósidos da NS5B no início do estudo.

Genótipo 2, 3, 4, 5 e 6

Dado o tamanho limitado dos estudos, o impacto das VARs da NS5A no início do estudo, nos resultados do tratamento nos doentes com HCC de genótipo 2, 3, 4, 5 ou 6, não foi completamente avaliado. Não foram observadas diferenças importantes nos resultados na presença ou ausência de VARs da NS5A no início do estudo.

Resistência cruzada

O ledipasvir apresentou uma atividade completa contra a substituição S282T na NS5B, associada a resistência ao sofosbuvir, e todas as substituições na NS5A associadas a resistência ao ledipasvir foram completamente sensíveis ao sofosbuvir. Tanto o sofosbuvir como o ledipasvir apresentaram uma atividade completa contra substituições associadas a resistência a outras classes de antivíricos de ação direta com diferentes mecanismos de ação, como os inibidores não nucleosídeos da NS5B e os inibidores da protease NS3. As substituições na NS5A que conferem resistência ao ledipasvir podem reduzir a atividade antivírica de outros inibidores da NS5A.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia de Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) foi avaliada em três estudos abertos de fase 3, com dados disponíveis para um total de 1.950 doentes com HCC de genótipo 1. Os três estudos de fase 3 incluíram um estudo realizado em doentes sem cirrose e sem exposição anterior ao tratamento (ION-3); um estudo em doentes com e sem cirrose sem exposição anterior ao tratamento (ION-1); e um estudo realizado em doentes com e sem cirrose que não responderam ao tratamento anterior com um regime à base de interferão, incluindo regimes contendo um inibidor da protease do

VHC (ION-2). Nestes estudos, os doentes tinham doença hepática compensada. Os três estudos de fase 3 avaliaram a eficácia de ledipasvir/sofosbuvir com ou sem ribavirina.

A duração do tratamento foi fixa em cada estudo. Os valores de ARN VHC no soro foram determinados durante os estudos clínicos utilizando o teste COBAS TaqMan HCV (versão 2.0), para utilização com o High Pure System. O ensaio tinha um limite inferior de quantificação (LIQ) de

25 UI/ml. Utilizou-se a RVS como critério de avaliação primário para determinar a taxa de cura do VHC, que foi definida como um valor de ARN VHC inferior ao LIQ às 12 semanas após terminar o tratamento.

Adultos sem exposição anterior ao tratamento e sem cirrose – ION-3 (estudo 0108) – Genótipo 1

ION-3 avaliou 8 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir com ou sem ribavirina e

12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir em doentes sem cirrose, sem exposição anterior ao tratamento e com HCC de genótipo 1. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1:1 para um dos três grupos de tratamento e estratificados em função do genótipo do VHC (1a versus 1b).

Tabela 7: Características demográficas e iniciais no estudo ION-3

Distribuição dos doentes

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

TOTAL

 

8 semanas

8 semanas

12 semanas

 

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

(n = 647)

Idade (anos): mediana

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

(intervalo)

 

 

 

 

 

 

 

Sexo masculino

60%

(130)

54%

(117)

59%

(128)

58% (375)

Raça: negra/ afro-americana

21%

(45)

17%

(36)

19%

(42)

19% (123)

branca

76%

(164)

81%

(176)

77%

(167)

78% (507)

Genótipo 1a

80%

(171)

80%

(172)

80%

(172)

80% (515)

Genótipo IL28CC

26%

(56)

28%

(60)

26%

(56)

27% (172)

Classificação Metavir determinada pelo FibroTestb

 

 

 

 

F0-F1

33%

(72)

38%

(81)

33%

(72)

35% (225)

F2

30%

(65)

28%

(61)

30%

(65)

30% (191)

F3-F4

36%

(77)

33%

(71)

37%

(79)

35% (227)

Não interpretável

< 1% (1)

1% (3)

0% (0)

< 1% (4)

a.Num doente no braço de tratamento de 8 semanas com LDV/SOF não foi confirmado o subtipo do genótipo 1.

b.Os resultados que não faltavam do FibroTest foram mapeados segundo as classificações Metavir de acordo com: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 8: Taxas de resposta no estudo ION-3

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 semanas

8 semanas

12 semanas

 

(n = 215)

(n = 216)

(n = 216)

RVS

94%

(202/215)

93%

(201/216)

96%

(208/216)

Resultados em doentes sem RVS

 

 

 

 

 

 

Falência virológica sob

0/215

0/216

0/216

tratamento

 

 

 

 

 

 

Recidivaa

5% (11/215)

4% (9/214)

1% (3/216)

Outrosb

< 1% (2/215)

3% (6/216)

2% (5/216)

Genótipo

 

 

 

 

 

 

Genótipo 1a

93%

(159/171)

92%

(159/172)

96%

(165/172)

Genótipo 1b

98%

(42/43)

95%

(42/44)

98%

(43/44)

a.O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ na altura da última avaliação sob tratamento.

b.Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS e não satisfizeram os critérios de falência virológica (p. ex., perdidos para o seguimento).

O tratamento de 8 semanas com ledipasvir/sofosbuvir sem ribavirina foi não inferior ao tratamento de 8 semanas com ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina (diferença entre tratamentos de 0,9%; intervalo de confiança de 95%: -3,9% a 5,7%) e ao tratamento de 12 semanas de ledipasvir/sofosbuvir (diferença entre tratamentos de -2,3%; intervalo de confiança de 97,5%: -7,2% a 3,6%). Entre os doentes com um ARN VHC no início do estudo < 6 milhões UI/ml, a RVS foi de 97% (119/123) com o tratamento de 8 semanas de ledipasvir/sofosbuvir e de 96% (126/131) com o tratamento de 12 semanas de ledipasvir/sofosbuvir.

Tabela 9: Taxas de recidiva segundo as características iniciais no estudo ION-3, população de falência virológica*

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

8 semanas

8 semanas

12 semanas

 

(n = 213)

(n = 210)

(n = 211)

Sexo

 

 

 

 

 

 

Masculino

8%

(10/129)

7%

(8/114)

2%

(3/127)

Feminino

1%

(1/84)

1%

(1/96)

0%

(0/84)

Genótipo IL28

 

 

 

 

 

 

CC

4%

(2/56)

0%

(10/57)

0%

(0/54)

Não CC

6%

(9/157)

6%

(9/153)

2%

(3/157)

ARN VHC no início do estudoa

 

 

 

 

 

 

ARN VHC < 6 milhões UI/ml

2%

(2/121)

2%

(3/136)

2%

(2/128)

ARN VHC ≥ 6 milhões UI/ml

10% (9/92)

8%

(6/74)

1%

(1/83)

* Os doentes perdidos para o seguimento ou que retiraram o consentimento foram excluídos.

a. Os valores do ARN VHC foram determinados utilizando o ensaio TaqMan da Roche; o ARN VHC de um doente pode variar de visita para visita.

Adultos sem exposição anterior ao tratamento com ou sem cirrose – ION-1 (estudo 0102) - Genótipo 1

ION-1 foi um estudo aberto, aleatorizado que avaliou 12 e 24 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir, com ou sem ribavirina, em 865 doentes sem exposição anterior ao tratamento, com HCC de genótipo 1, incluindo aqueles com cirrose (aleatorizados 1:1:1:1). A aleatorização foi estratificada em função da presença ou ausência de cirrose e do genótipo do VHC (1a versus 1b).

Tabela 10: Características demográficas e iniciais no estudo ION-1

Distribuição dos doentes

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAL

 

12 semanas

RBV

24 semanas

RBV

 

 

(n = 214)

12 semanas

(n = 217)

24 semanas

(n = 865)

 

 

 

(n = 217)

 

 

(n = 217

 

Idade (anos): mediana

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

(intervalo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sexo masculino

59%

(127)

59%

(128)

64%

(139)

55%

(119)

59% (513)

Raça: negra/ afro-americana

11%

(24)

12%

(26)

15%

(32)

12%

(26)

12% (108)

branca

87%

(187)

87%

(188)

82%

(177)

84%

(183)

85% (735)

Genótipo 1aa

68%

(145)

68%

(148)

67%

(146)

66%

(143)

67% (582)

Genótipo IL28CC

26%

(55)

35%

(76)

24%

(52)

34%

(73)

30% (256)

Classificação Metavir determinada pelo FibroTestb

 

 

 

 

 

 

F0-F1

27%

(57)

26%

(56)

29%

(62)

30%

(66)

28% (241)

F2

26%

(56)

25%

(55)

22%

(47)

28%

(60)

25% (218)

F3-F4

47%

(100)

48%

(104)

49%

(107)

42%

(91)

46% (402)

Não interpretável

< 1% (1)

1% (2)

< 1% (1)

0% (0)

< 1% (4)

a.Em dois doentes no braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF, num doente no braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF + RBV, em dois doentes no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF e em dois doentes no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV não foi confirmado o subtipo do genótipo 1.

b.Os resultados que não faltavam do FibroTest foram mapeados segundo as classificações Metavir de acordo com:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 11: Taxas de resposta no estudo ION-1

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 semanas

12 semanas

24 semanas

24 semanas

 

(n = 214)

(n = 217)

(n = 217)

(n = 217)

RVS

99% (210/213)

97% (211/217)

98% (213/217)

99% (215/217)

Resultados em doentes sem RVS

 

 

 

Falência virológica

0/213a

0/217

< 1% (1/217)

0/216

sob tratamento

 

 

 

 

Recidivab

< 1% (1/212)

0/217

< 1% (1/215)

0/216

Outrosc

< 1% (2/213)

3% (6/217)

< 1% (2/217)

< 1% (2/217)

Taxas de RVS em subgrupos selecionados

 

 

 

Genótipo

 

 

 

 

Genótipo 1a

98% (142/145)

97% (143/148)

99% (144/146)

99% (141/143)

 

 

 

 

Genótipo 1b

100% (67/67)

99%

(67/68)

97%

(67/69)

100% (72/72)

Cirrosed

 

 

 

 

 

 

 

Não

99%

(176/177)

97%

(177/183)

98%

(181/184)

99% (178/180)

Sim

94%

(32/34)

100% (33/33)

97%

(32/33)

100% (36/36)

a.Um doente foi excluído do braço de tratamento de 12 semanas com LDV/SOF e um doente foi excluído do braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF +RBV porque os dois doentes estavam infetados com HCC de genótipo 4.

b.O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ na altura da última avaliação sob tratamento.

c.Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS e não satisfizeram os critérios de falência virológica (p. ex., perdidos para o seguimento).

d.Os doentes em que faltava o estado de cirrose foram excluídos desta análise de subgrupos.

Adultos anteriormente tratados com ou sem cirrose – ION-2 (estudo 0109) - Genótipo 1

ION-2 consistiu num estudo aberto, aleatorizado, que avaliou 12 e 24 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir com ou sem ribavirina (aleatorizados 1:1:1:1) em doentes infetados pelo VHC de genótipo 1, com ou sem cirrose, que não responderam ao tratamento anterior com um regime à base de interferão, incluindo regimes contendo um inibidor da protease do VHC. A aleatorização foi estratificada em função da presença ou ausência de cirrose, do genótipo do VHC (1a versus 1b) e da resposta ao tratamento anterior para o VHC (recidiva/escape virológico versus não resposta).

Tabela 12: Características demográficas e iniciais no estudo ION-2

Distribuição dos

LDV/SOF

LDV/SOF+

LDV/SOF

LDV/SOF+

TOTAL

doentes

12 semanas

RBV

24 semanas

RBV

(n = 440)

 

(n = 109)

12 semanas

(n = 109)

24 semanas

 

 

(n = 111)

 

(n = 111)

 

 

Idade (anos):

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

mediana (intervalo)

 

 

 

 

 

 

Sexo Masculino

68% (74)

64% (71)

68% (74)

61% (68)

65%

(287)

Raça: negra/ afro-

22% (24)

14% (16)

16% (17)

18% (20)

18%

(77)

americana

 

 

 

 

 

 

branca

77% (84)

85% (94)

83% (91)

80% (89)

81%

(358)

Genótipo 1a

79% (86)

79% (88)

78% (85)

79% (88)

79%

(347)

Tratamento anterior para o VHC

 

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

39% (43)

42% (47)

53% (58)

53% (59)

47%

(207)a

Inibidor da

61% (66)

58% (64)

46% (50)

46% (51)

53%

(231)a

protease do VHC

 

 

 

 

 

 

+ PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

 

 

Genótipo IL28CC

9% (10)

10% (11)

14% (16)

16% (18)

13%

(55)

Classificação Metavir determinada pelo FibroTestb

 

 

 

 

F0-F1

14% (15)

10% (11)

12% (13)

16% (18)

13%

(57)

F2

28% (31)

26% (29)

28% (31)

30% (33)

28%

(124)

F3-F4

58% (63)

64% (71)

58% (63)

54% (60)

58%

(257)

Não interpretável

0% (0)

0% (0)

2% (2)

0% (0)

< 1% (2)

a.Um doente nos braços de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF e um doente no braço de tratamento de 24 semanas com LDV/SOF+RBV não responderam anteriormente ao tratamento com um regime à base de interferão não peguilado.

b.Os resultados que não faltavam do FibroTest foram mapeados segundo as classificações Metavir de acordo com:

0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 13: Taxas de resposta no estudo ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 semanas

12 semanas

24 semanas

24 semanas

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

RVS

94%

(102/109)

96% (107/111)

99% (108/109)

99% (110/111)

Resultados em doentes sem RVS

 

 

 

 

Falência virológica sob

0/109

0/111

0/109

< 1% (1/111)

tratamento

 

 

 

 

 

Recidivaa

6% (7/108)

4% (4/111)

0/109

0/110

Outrosb

0/109

0/111

< 1% (1/109)

0/111

Taxas de RVS em subgrupos

selecionados

 

 

 

Genótipo

 

 

 

 

 

Genótipo 1a

95%

(82/86)

95% (84/88)

99% (84/85)

99% (87/88)

Genótipo 1b

87%

(20/23)

100% (23/23)

100% (24/24)

100% (23/23)

 

 

 

 

 

Cirrose

Não

95% (83/87)

100% (88/88)c

99% (85/86)c

99% (88/89)

Simd

86% (19/22)

82% (18/22)

100% (22/22)

100% (22/22)

Tratamento anterior para o VHC

 

 

 

PEG-IFN+RBV

93% (40/43)

96% (45/47)

100% (58/58)

98% (58/59)

Inibidor da protease

94% (62/66)

97% (62/64)

98% (49/50)

100% (51/51)

do VHC +

 

 

 

 

PEG-IFN+RBV

 

 

 

 

a.O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ na altura da última avaliação sob tratamento.

b.Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS e não satisfizeram os critérios de falência virológica (p. ex., perdidos para o seguimento).

c.Os doentes em que faltava o estado de cirrose foram excluídos desta análise de subgrupos.

d.Classificação Metavir = 4 ou classificação Ishak ≥ 5 por biopsia hepática, ou classificação do FibroTest de > 0,75 e (APRI) de > 2.

A Tabela 14 apresenta as taxas de recidiva com os regimes de 12 semanas (com ou sem ribavirina) para subgrupos selecionados (ver também a secção anterior “Efeito das variantes associadas a resistência do VHC no início do estudo sobre os resultados do tratamento”). Em doentes sem cirrose ocorreram recidivas apenas na presença de VARs da NS5A no início do estudo e durante o tratamento com ledipasvir/sofosbuvir sem ribavirina. Em doentes com cirrose ocorreram recidivas com os dois regimes e na ausência e na presença de VARs da NS5A no início do estudo.

Tabela 14: Taxas de recidiva em subgrupos selecionados no estudo ION-2

 

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

LDV/SOF+RBV

 

12 semanas

12 semanas

24 semanas

24 semanas

 

(n = 109)

(n = 111)

(n = 109)

(n = 111)

Número de respondedores no fim

 

 

do tratamento

 

 

 

 

 

 

Cirrose

 

 

 

 

 

 

Não

5% (4/86)a

0% (0/88)b

0%

(0/86)b

0%

(0/88)

Sim

14% (3/22)

18% (4/22)

0%

(0/22)

0%

(0/22)

Presença de substituições na NS5A associadas a resistência no início do estudoc

 

 

Não

3% (3/91)d

2% (2/94)

0%

(0/96)

0%

(0/95)f

Sim

24% (4/17)e

12% (2/17)

0%

(0/13)

0%

(0/14)

a.Todos estes 4 recidivantes sem cirrose tinham polimorfismos na NS5A associados a resistência no início do estudo.

b.Os doentes em que faltava o estado de cirrose foram excluídos desta análise de subgrupos.

c.A análise (por sequenciação profunda) incluiu polimorfismos na NS5A associados a resistência que conferiram uma

alteração na CE50 > 2,5 vezes (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T e Y93C/F/H/N/S na infeção pelo VHC de genótipo 1a e L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K e Y93C/H/N/S na infeção pelo VHC de genótipo 1b).

d.3/3 destes doentes tinham cirrose.

e.0/4 destes doentes tinha cirrose.

f.Um doente que atingiu uma carga viral < LIQ no fim do tratamento, em que faltavam os dados iniciais sobre NS5A, foi excluído da análise.

Adultos anteriormente tratados com cirrose – SIRIUS – Genótipo 1

O estudo SIRIUS incluiu doentes com cirrose compensada que não responderam primeiro a um tratamento com interferão peguilado (PEG-IFN) + ribavirina e que, depois, não responderam a um regime que consistiu em interferão peguilado + ribavirina + um inibidor da protease NS3/4A. A cirrose foi determinada por biópsia hepática, FibroScan (> 12,5 kPa) ou FibroTest > 0,75 e por um índice da razão aspartato aminotransferase (AST):plaquetas (APRI) de > 2.

O estudo (em dupla ocultação, controlado com placebo) avaliou 24 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir (com placebo da ribavirina) versus 12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir com ribavirina. Os doentes deste último braço de tratamento receberam placebo (para ledipasvir/sofosbuvir e ribavirina) durante as primeiras 12 semanas, seguido de tratamento ativo sob ocultação durante as 12 semanas subsequentes. Os doentes foram estratificados em função do genótipo do VHC (1a versus 1b) e da resposta ao tratamento anterior (se tivesse sido obtido um ARN VHC < LIQ).

As características iniciais e demográficas eram equilibradas nos dois grupos de tratamento. A idade mediana era de 56 anos (intervalo: 23 a 77); 74% dos doentes eram do sexo masculino; 97% eram de raça branca: 63% tinham infeção pelo VHC de genótipo 1a; 94% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT).

Dos 155 doentes incluídos, 1 doente descontinuou o tratamento enquanto estava a ser medicado com placebo. Dos restantes 154 doentes, um total de 149 obteve uma RVS12 nos dois grupos de tratamento: 96% (74/77) dos doentes no grupo de ledipasvir/sofosbuvir com ribavirina durante

12 semanas e 97% (75/77) dos doentes no grupo ledipasvir/sofosbuvir durante 24 semanas. Os

5 doentes que não obtiveram uma RVS12 recidivaram após terem resposta de fim de tratamento (ver a secção “Resistência” – “Em estudos clínicos” acima).

Adultos anteriormente tratados que não responderam a sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN

A eficácia de ledipasvir/sofosbuvir em doentes que não responderam anteriormente ao tratamento com sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN é suportada por dois estudos clínicos. No estudo 1118, 44 doentes com infeção do genótipo 1, incluindo 12 doentes com cirrose, que não responderam anteriormente ao tratamento com sofosbuvir + ribavirina + PEG-IFN ou com sofosbuvir + ribavirina, foram tratados com ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas; a RVS foi de 100% (44/44). No

estudo ION-4 foram incluídos 13 doentes com VHC de genótipo 1 coinfetados por VIH-1, incluindo 1 doente com cirrose, que não responderam a um regime com sofosbuvir + ribavirina; a RVS foi de 100% (13/13) após 12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir.

Adultos coinfetados por VHC/VIH – ION-4

ION-4 consistiu num estudo clínico aberto que avaliou a segurança e eficácia de 12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir sem ribavirina em doentes sem exposição anterior a tratamento e em doentes com exposição anterior ao tratamento para o VHC, com HCC de genótipo 1 ou 4, que estavam coinfetados com o VIH-1. Os doentes com exposição anterior ao tratamento não tinham respondido ao tratamento anterior com PEG-IFN + ribavirina ± um inibidor da protease do VHC ou com sofosbuvir + ribavirina ± PEG-IFN. Os doentes estavam a ser submetidos a um tratamento antirretroviral estável para o VIH-1 que incluía emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, administrada com efavirenz, rilpivirina ou raltegravir.

A idade mediana era de 52 anos (intervalo: 26 a 72); 82% dos doentes eram do sexo masculino; 61% eram de raça branca; 34% eram de raça negra; 75% tinham infeção pelo VHC de genótipo 1a; 2% tinham infeção pelo VHC de genótipo 4; 76% tinham alelos IL28B não CC (CT ou TT); e 20% tinham cirrose compensada. Cinquenta e cinco por cento (55%) dos doentes tinham tido exposição anterior a tratamento.

Tabela 15: Taxas de resposta no estudo ION-4.

 

LDV/SOF

 

12 semanas

 

(n = 335)

RVS

96%

(321/335)a

Resultados em doentes sem RVS

 

 

Falência virológica sob tratamento

< 1% (2/335)

Recidivab

3% (10/333)

Outrosc

< 1% (2/335)

Taxas de RVS em subgrupos selecionados

 

 

Doentes com cirrose

94%

(63/67)

Doentes com cirrose tratados anteriormente

98%

(46/47)

a.8 doentes com infeção pelo VHC de genótipo 4 foram incluídos no estudo com 8/8 obtendo uma RVS12.

b.O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ na altura da última avaliação sob tratamento.

c.Outros inclui doentes que não obtiveram uma RVS e não satisfizeram os critérios de falência virológica (p. ex., perdidos para o seguimento).

Adultos coinfetados por VHC/VIH - ERADICATE

ERADICATE consistiu num estudo aberto para avaliar 12 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir em 50 doentes com HCC de genótipo 1 coinfetados pelo VIH. Todos os doentes apresentavam-se sem exposição anterior a tratamento para o VHC e sem cirrose, 26% (13/50) dos

doentes apresentavam-se sem exposição anterior à terapêutica antirretroviral para o VIH e 74% (37/50) dos doentes estavam a ser submetidos concomitantemente a terapêutica antirretroviral para o VIH. Na altura da análise interina, 40 doentes tinham atingido as 12 semanas pós-tratamento e a RVS12 era de 98% (39/40).

Doentes em lista de espera para transplante hepático e doentes pós-transplante hepático - SOLAR-1 e SOLAR-2

SOLAR-1 e SOLAR-2 foram dois estudos clínicos abertos que avaliaram 12 e 24 semanas de tratamento com ledipasvir/sofosbuvir em combinação com ribavirina em doentes infetados por VHC genótipos 1 e 4 submetidos a transplante de fígado e/ou com doença hepática descompensada. Os dois estudos foram idênticos em termos de conceção. Os doentes foram inscritos num dos sete grupos com base na relação com o transplante e a gravidade do compromisso hepático (ver Tabela 16). Os doentes com uma pontuação de CPT > 12 foram excluídos. Em cada grupo, os doentes foram aleatorizados numa proporção 1:1 para receberem ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 12 ou 24 semanas.

Os dados demográficos e as características no início do estudo eram equilibrados entre os grupos de tratamento. Dos 670 doentes tratados, a idade mediana era de 59 anos (intervalo: 21 a 81 anos); 77% dos doentes eram do sexo masculino; 91% eram caucasianos; o índice de massa corporal médio era de 28 kg/m2 (intervalo: 18 a 49 kg/m2); 94% e 6% tinham infeção por VHC com genótipos 1 e 4, respetivamente; 78% dos doentes falharam uma terapêutica VHC prévia. Nos doentes que tinham cirrose descompensada (pré ou pós-transplante), 64% e 36% eram de classe B e C de CPT, respetivamente, 24% tinham no início do estudo uma pontuação no modelo de doença hepática em fase terminal (MELD) superior a 15.

Tabela 16: Taxas de resposta combinadas (RVS12) nos estudos SOLAR-1 e SOLAR-2

 

 

LDV/SOF+RBV

 

LDV/SOF+RBV

 

 

12 semanas

 

24 semanas

 

 

(n = 307)a,b

 

(n = 307)a,b

 

RVS

 

RVS

 

Pré-transplante

 

 

 

 

CPT B

87%

(45/52)

92%

(46/50)

CPT C

88%

(35/40)

83%

(38/46)

Pós-transplante

 

 

 

 

Pontuação Metavir F0-F3

95%

(94/99)

99%

(99/100)

CPT Ac

98%

(55/56)

96%

(51/53)

CPT Bc

89%

(41/46)

96%

(43/45)

CPT Cc

57%

(4/7)

78%

(7/9)

HCF

100% (7/7)

100% (4/4)

a.Foram excluídos doze doentes transplantados antes da semana 12 pós-tratamento com ARN VHC < LIQ na altura da última avaliação antes do transplante.

b.Foram excluídos dois doentes que não tinham cirrose descompensada e que também não tinham recebido um transplante de fígado, devido a falha no cumprimento dos critérios de inclusão para qualquer um dos grupos de tratamento.

c.CPT = Child-Pugh-Turcotte. HCF = hepatite colestática fibrosante. CPT A = pontuação 5-6 de CPT (compensada), CPT B

=pontuação 7-9 de CPT (descompensada), CPT C = pontuação 10-12 de CPT (descompensada).

Foram inscritos nos estudos SOLAR-1 e SOLAR-2 40 doentes com HCC de genótipo 4; a RVS12 foi de 92% (11/12) e 100% (10/10) nos doentes pós-transplante sem cirrose descompensada e de 60% (6/10) e 75% (6/8) nos doentes com cirrose descompensada (pré ou pós-transplante de fígado) tratados durante 12 ou 24 semanas, respetivamente. Dos 7 doentes que não alcançaram uma RVS12,

3 recidivaram, todos tinham cirrose descompensada e foram tratados com ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina durante 12 semanas.

As alterações na pontuação MELD e de CPT desde o início do estudo até à semana 12 pós-tratamento foram analisadas para todos os doentes com cirrose descompensada (pré ou pós-transplante) que obtiveram uma RVS12 e para os quais havia dados disponíveis (n = 123) para avaliar o efeito da RVS12 na função hepática.

Alteração da pontuação MELD: dos doentes que obtiveram uma RVS12 com tratamento de

12 semanas com ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina, 57% (70/123) e 19% (23/123) apresentaram uma melhoria ou não tiveram alteração da pontuação MELD desde o início do estudo até à semana 12 pós-tratamento; dos 32 doentes cuja pontuação MELD era ≥ 15 no início do estudo, 59% (19/32) tinham uma pontuação MELD < 15 na semana 12 pós-tratamento. A melhoria das pontuações MELD observada foi essencialmente induzida pela melhoria da bilirrubina total.

Alteração da pontuação e classe de CPT: dos doentes que obtiveram uma RVS12 com tratamento de 12 semanas com ledipasvir/sofosbuvir + ribavirina, 60% (74/123) e 34% (42/123) apresentaram uma melhoria ou não tiveram alteração das pontuações de CPT desde o início do estudo até à semana 12 pós-tratamento, respetivamente; dos 32 doentes com uma cirrose de classe C de CPT no início do estudo, 53% (17/32) tinham cirrose de classe B de CPT na semana 12 pós-tratamento; dos 88 doentes que tinham uma cirrose de classe B de CPT no início do estudo, 25% (22/88) tinham cirrose de classe A de CPT na semana 12 pós-tratamento. A melhoria das pontuações de CPT observada foi essencialmente induzida pela melhoria da bilirrubina total e da albumina.

Eficácia e segurança clínicas no genótipo 2, 3, 4, 5 e 6 (ver também secção 4.4)

Ledipasvir/sofosbuvir foi avaliado para o tratamento da infeção de genótipo não 1 em estudos pequenos de fase 2, conforme resumido abaixo.

Os estudos clínicos incluíram doentes com ou sem cirrose, sem exposição anterior a tratamento ou que não responderam a tratamento anterior após terapêutica com PEG-IFN + ribavirina +/- um inibidor da protease do VHC.

Na infeção com genótipo 2, 4, 5 e 6, a terapêutica consistiu em ledipasvir/sofosbuvir sem ribavirina, administrado durante 12 semanas (Tabela 17). Na infeção com o genótipo 3, ledipasvir/sofosbuvir foi administrado com ou sem ribavirina, também durante 12 semanas (Tabela 18).

Tabela 17: Taxas de resposta (RVS12) com ledipasvir/sofosbuvir durante 12 semanas em doentes com infeção pelo VHC de genótipo 2, 4, 5 e 6

Estudo

GT

n

TEa

 

 

RVS12

 

Recidivab

 

 

 

 

 

Global

Cirrose

 

Estudo 1468 (LEPTON)

19%

(5/26)

96% (25/26)

100%

(2/2)

0% (0/25)

Estudo 1119

50%

(22/44)

93% (41/44)

100%

(10/10)

7% (3/44)

Estudo 1119

49%

(20/41)

93% (38/41)

89% (8/9)

5% (2/40)

Estudo 0122 (ELECTRON-2)

0% (0/25)

96% (24/25)

100%

(2/2)

4% (1/25)

a.TE: número de doentes com exposição anterior a tratamento.

b.O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ na altura da última avaliação sob tratamento.

Tabela 18: Taxas de resposta (RVS12) em doentes com infeção de genótipo 3 (ELECTRON-2)

 

LDV/SOF+RBV

LDV/SOF

 

12 semanas

 

12 semanas

 

 

 

 

 

 

RVS

Recidivaa

RVS

Recidivaa

Sem exposição anterior a

100% (26/26)

0% (0/26)

64% (16/25)

33% (8/24)

tratamento

 

 

 

 

 

Doentes sem cirrose

100% (20/20)

0%

(0/21)

71% (15/21)

25% (5/20)

Doentes com cirrose

100% (6/6)

0%

(0/5)

25% (1/4)

75% (3/4)

Com exposição anterior a

82% (41/50)

16% (8/49)

NS

NS

tratamento

 

 

 

 

 

Doentes sem cirrose

89% (25/28)

7%

(2/27)

NS

NS

Doentes com cirrose

73% (16/22)

27% (6/22)

NS

NS

NS: não estudado.

a. O denominador nas recidivas é o número de doentes com ARN VHC < LIQ na altura da última avaliação sob tratamento.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ledipasvir/sofosbuvir em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da hepatite C crónica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral de ledipasvir/sofosbuvir a doentes infetados pelo VHC, a concentração plasmática máxima mediana de ledipasvir foi observada 4,0 horas pós-dose. O sofosbuvir foi rapidamente absorvido e as concentrações plasmáticas máximas medianas foram observadas ~ 1 hora pós-dose. A concentração plasmática máxima mediana de GS-331007 foi observada 4 horas pós-dose.

Com base na análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC, a média geométrica das AUC0-24 no estado estacionário do ledipasvir (n = 2.113), do sofosbuvir (n = 1.542) e do GS-331007 (n = 2.113) foram respetivamente de 7.290, 1.320 e 12.000 ng•h/ml. As Cmax no estado estacionário do ledipasvir, do sofosbuvir e do GS-331007 foram respetivamente de 323, 618 e

707 ng/ml. As AUC0-24 e Cmax do sofosbuvir e GS-331007 foram semelhantes em indivíduos adultos saudáveis e em doentes com infeção pelo VHC. Em relação aos indivíduos saudáveis (n = 191), a AUC0-24 e Cmax do ledipasvir foram respetivamente 24% e 32% mais baixas em doentes infetados pelo VHC. A AUC do ledipasvir foi proporcional à dose num intervalo de doses de 3 mg a 100 mg. As AUCs do sofosbuvir e do GS-331007 foram quase proporcionais à dose num intervalo de doses de 200 mg a 400 mg.

Efeitos dos alimentos

Em relação às condições de jejum, a administração de uma dose única de ledipasvir/sofosbuvir com uma refeição com um teor moderado em gorduras ou uma refeição com um teor elevado em gorduras aumentou a AUC0-inf do sofosbuvir em aproximadamente 2 vezes, mas não afetou significativamente a Cmax do sofosbuvir. As exposições ao GS-331007 e ao ledipasvir não sofreram alterações na presença de qualquer um dos tipos de refeição. Harvoni pode ser administrado independentemente dos alimentos.

Distribuição

Mais de 99,8% de ledipasvir está ligado às proteínas plasmáticas humanas. Após uma dose única de 90 mg de [14C]-ledipasvir em indivíduos saudáveis, a razão de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma variou entre 0,51 e 0,66.

A ligação do sofosbuvir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 61-65% e esta ligação é independente da concentração do fármaco no intervalo de 1 μg/ml a 20 μg/ml. A ligação do GS-331007 às proteínas foi mínima no plasma humano. Após uma dose única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir em indivíduos saudáveis, a razão de radioatividade de [14C] entre sangue e plasma foi aproximadamente de 0,7.

Biotransformação

Não se observou, in vitro, um metabolismo detetável do ledipasvir pelas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4 humanas. Observou-se evidência de um metabolismo oxidativo lento através de um mecanismo desconhecido. Após uma dose única de 90 mg de [14C]-ledipasvir, a exposição sistémica foi quase exclusivamente devida ao fármaco original (> 98%). O ledipasvir inalterado também é a principal espécie presente nas fezes.

O sofosbuvir é extensivamente metabolizado no fígado para formar o análogo nucleosídeo trifosfatado GS-461203, farmacologicamente ativo. O metabolito ativo não é observado. A via de ativação metabólica envolve a hidrólise sequencial da fração éster de carboxilo catalisada pela catepsina A humana ou pela carboxilesterase 1 e a clivagem do fosforamidato pela proteína 1 da tríade de histidinas de ligação a nucleótidos, seguida de fosforilação pela via de biossíntese do nucleótido pirimidina. A desfosforilação resulta na formação do metabolito nucleosídeo GS-331007 que não pode ser eficientemente refosforilado e não possui atividade anti-VHC in vitro. Em ledipasvir/sofosbuvir, GS-331007 é responsável por aproximadamente 85% da exposição sistémica total.

Eliminação

Após uma dose oral única de 90 mg de [14C]-ledipasvir, a recuperação total média da radioatividade de [14C] nas fezes e na urina foi de 87%, sendo a maior parte da dose radioativa recuperada nas fezes

(86%). O ledipasvir inalterado excretado nas fezes correspondeu a uma média de 70% da dose administrada e o metabolito oxidativo M19 correspondeu a 2,2% da dose. Estes dados sugerem que a excreção biliar do ledipasvir inalterado é uma importante via de eliminação, sendo a excreção renal uma via de menor importância (aproximadamente 1%). A semivida terminal mediana do ledipasvir em voluntários saudáveis após administração de ledipasvir/sofosbuvir em condições de jejum foi de

47 horas.

Após uma dose oral única de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, a recuperação total média foi superior a 92%, consistindo aproximadamente em 80%, 14% e 2,5% recuperada respetivamente na urina, fezes e ar expirado. A maior parte da dose de sofosbuvir recuperada na urina correspondeu a GS-331007 (78%) enquanto que 3,5% foi recuperado como sofosbuvir. Estes dados indicam que a depuração renal é a principal via de eliminação do GS-331007, com uma grande parte sendo secretada ativamente. As semividas terminais medianas de eliminação do sofosbuvir e do GS-331007 após administração de ledipasvir/sofosbuvir foram respetivamente de 0,5 e 27 horas.

O ledipasvir e o sofosbuvir não são substratos dos transportadores de captação hepáticos, transportador de catiões orgânicos (OCT, organic cation transporter) 1, polipétido transportador de aniões orgânicos (OATP, organic anion transporter polypeptide) 1B1 ou OATP1B3. O GS-331007 não é um substrato dos transportadores renais incluindo o transportador de aniões orgânicos (OAT, organic anion transporter) 1 ou OAT3, ou o OCT2.

Potencial de ledipasvir/sofosbuvir para afetar outros medicamentos in vitro

Nas concentrações atingidas na clínica, o ledipasvir não é um inibidor dos transportadores hepáticos incluindo os OATP 1B1 ou 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, o transportador de extrusão de compostos tóxicos e de múltiplos fármacos (MATE, multidrug and toxic compound extrusion) 1, a proteína associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP, multidrug resistance protein) 2 ou MRP4. O sofosbuvir e o GS-331007 não são inibidores dos transportadores de fármacos P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e o GS-331007 não é um inibidor dos OAT1, OCT2 e MATE1.

O sofosbuvir e o GS-331007 não são inibidores ou indutores das enzimas do CYP ou da enzima uridina difosfato glucuronosiltransferase (UGT) 1A1.

Farmacocinética em populações especiais

Raça e sexo

Não se identificaram diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas à raça com o ledipasvir, o sofosbuvir ou o GS-331007. Não se identificaram diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas ao sexo com o sofosbuvir ou o GS-331007. A AUC e a Cmax do ledipasvir foram respetivamente 77% e 58% mais elevadas em mulheres do que nos homens; contudo, a relação entre o sexo e as exposições ao ledipasvir não foram consideradas clinicamente relevantes.

Idosos

A análise da farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC revelou que no intervalo etário analisado (18 a 80 anos), a idade não teve um efeito clinicamente relevante sobre a exposição ao ledipasvir, ao sofosbuvir ou ao GS-331007. Os estudos clínicos de ledipasvir/sofosbuvir incluíram 235 doentes (8,6% do número total de doentes) com idade igual ou superior a 65 anos.

Compromisso renal

A farmacocinética do ledipasvir foi estudada com uma dose única de 90 mg de ledipasvir em doentes VHC-negativos com compromisso renal grave (VFGe < 30 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault, ClCr mediana [intervalo] de 22 [17-29] ml/min). Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do ledipasvir entre indivíduos saudáveis e doentes com compromisso renal grave.

A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada em doentes VHC negativos com compromisso renal ligeiro (VFGe ≥ 50 e < 80 ml/min/1,73m2), moderado (VFGe ≥ 30 e < 50 ml/min/1,73m2), grave (VFGe < 30 ml/min/1,73 m2) e em doentes com doença renal terminal necessitando de hemodiálise, após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir. Em relação a doentes com função renal normal

(VFGe > 80 ml/min/1,73 m2), a AUC0-inf do sofosbuvir estava respetivamente 61%, 107% e 171% mais elevada no compromisso renal ligeiro, moderado e grave, enquanto que a AUC0-inf do GS-331007 estava respetivamente 55%, 88% e 451% mais elevada. Em doentes com doença renal terminal, em relação aos doentes com função renal normal, a AUC0-inf do sofosbuvir foi 28% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora antes da hemodiálise, em comparação com 60% mais elevada quando o sofosbuvir foi administrado 1 hora depois da hemodiálise. A AUC0-inf do GS-331007 em doentes com doença renal terminal, aos quais se administrou sofosbuvir 1 hora antes ou 1 hora depois da hemodiálise, foi respetivamente pelo menos 10 vezes e 20 vezes mais elevada. O GS-331007 é removido eficazmente por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 53%. Após uma dose única de 400 mg de sofosbuvir, uma sessão de hemodiálise de 4 horas removeu 18% da dose administrada de sofosbuvir. A segurança e eficácia de sofosbuvir não foram estabelecidas em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal terminal.

Compromisso hepático

A farmacocinética de ledipasvir foi estudada com uma dose única de 90 mg de ledipasvir em doentes VHC-negativos com compromisso hepático grave (classe C de CPT). A exposição plasmática ao ledipasvir (AUCinf) foi semelhante em doentes com compromisso hepático grave e em doentes de controlo com função hepática normal. A análise da farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo cirrose descompensada) não teve um efeito clinicamente relevante na exposição ao ledipasvir.

A farmacocinética do sofosbuvir foi estudada após a administração de doses de 400 mg de sofosbuvir durante 7 dias em doentes infetados pelo VHC com compromisso hepático moderado e grave (classe B e C de CPT). Em relação aos doentes com função hepática normal, a AUC0-24 do sofosbuvir foi respetivamente 126% e 143% mais elevada no compromisso hepático moderado e grave, enquanto a AUC0-24 do GS-331007 foi respetivamente 18% e 9% mais elevada. A análise farmacocinética populacional em doentes infetados pelo VHC indicou que a cirrose (incluindo cirrose descompensada) não teve um efeito clinicamente relevante na exposição ao sofosbuvir e ao GS-331007.

Peso corporal

O peso corporal não teve um efeito significativo na exposição ao sofosbuvir de acordo com uma análise farmacocinética populacional. A exposição ao ledipasvir diminui com o aumento do peso corporal, mas o efeito não é considerado clinicamente relevante.

População pediátrica

A farmacocinética do ledipasvir, do sofosbuvir e do GS-331007 em doentes pediátricos não foi estabelecida (ver secção 4.2).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Ledipasvir

Não foram identificados órgãos alvo de toxicidade em estudos no rato e no cão com ledipasvir, em exposições de AUC aproximadamente 7 vezes superiores à exposição humana na dose clínica recomendada.

O ledipasvir não foi genotóxico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossómica utilizando linfócitos humanos do sangue periférico e em ensaios do micronúcleo de rato in vivo.

O ledipasvir não foi carcinogénico no estudo de 6 meses no ratinho transgénico rasH2 com exposições até 26 vezes superiores à exposição humana. Está em curso um estudo de carcinogenicidade em ratos.

O ledipasvir não teve efeitos adversos no acasalamento e fertilidade. Em ratos fêmea, o número médio de corpos amarelos e de locais de implantação diminuiu ligeiramente em exposições maternas 6 vezes superiores à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada. No nível de efeito não observado, a exposição AUC ao ledipasvir foi aproximadamente 7 e 3 vezes superior à exposição humana na dose clínica recomendada, respetivamente em machos e fêmeas.

Não se observaram efeitos teratogénicos nos estudos da toxicidade do desenvolvimento de ratos e coelhos com o ledipasvir.

Num estudo pré e pós-natal em ratos, numa dose maternalmente tóxica, a descendência em desenvolvimento dos ratos apresentou uma diminuição do peso corporal médio e do aumento de peso corporal médio, quando expostos in utero (através de administração materna) e durante a lactação (através do leite materno) numa exposição materna 4 vezes superior à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada. Não se verificaram efeitos na sobrevivência, no desenvolvimento físico e comportamental e na atividade reprodutiva da descendência em exposições maternas semelhantes à exposição em seres humanos na dose clínica recomendada.

Quando administrado a ratos fêmea lactantes, o ledipasvir foi detetado no plasma dos ratos em aleitamento provavelmente devido à excreção de ledipasvir através do leite.

Sofosbuvir

Em estudos de toxicologia de dose repetida no rato e no cão, doses elevadas da mistura diastereoisomérica na razão de 1:1 causaram efeitos adversos hepáticos (cão) e cardíacos (rato) e reações gastrintestinais (cão). Não foi possível detetar a exposição ao sofosbuvir nos estudos com roedores, provavelmente devido à elevada atividade das esterases; contudo, a exposição ao metabolito principal GS-331007 com doses que causam efeitos adversos foi 16 vezes superior (rato) e 71 vezes superior (cão) à exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir. Não foram observadas alterações hepáticas ou cardíacas em estudos de toxicidade crónica com exposições 5 vezes superiores (rato) e 16 vezes superiores (cão) à exposição clínica. Não foram observadas alterações hepáticas ou cardíacas nos estudos de carcinogenicidade de 2 anos com exposições 17 vezes superiores (ratinho) e 9 vezes superiores (rato) à exposição clínica.

O sofosbuvir não foi genotóxico numa bateria de ensaios in vitro ou in vivo, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração cromossómica utilizando linfócitos humanos do sangue periférico e em ensaios do micronúcleo de ratinho in vivo.

Os estudos de carcinogenicidade no ratinho e no rato não indicam haver qualquer potencial carcinogénico de sofosbuvir administrado em doses até 600 mg/kg/dia no ratinho e 750 mg/kg/dia no rato. A exposição ao GS-331007 nestes estudos foi de até 17 vezes superior (ratinho) e 9 vezes superior (rato) à exposição clínica com 400 mg de sofosbuvir.

O sofosbuvir não teve efeitos na viabilidade embriofetal ou na fertilidade no rato e não foi teratogénico nos estudos do desenvolvimento no rato e no coelho. Não foram comunicados efeitos adversos no comportamento, reprodução ou desenvolvimento na descendência no rato. Nos estudos no coelho, a exposição ao sofosbuvir foi 6 vezes superior à exposição clínica esperada. Nos estudos no rato, não foi possível determinar a exposição ao sofosbuvir, mas as margens de exposição com base no principal metabolito humano foram aproximadamente 5 vezes superiores à exposição clínica com

400 mg de sofosbuvir.

Substâncias derivadas do sofosbuvir foram transferidas através da placenta em ratos gestantes e para o leite de ratos lactantes.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Copovidona

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento por película Álcool polivinílico Dióxido de titânio Macrogol 3350

Talco

Laca de alumínio amarelo-sol FCF (E110)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos de Harvoni são fornecidos em frascos de polietileno de alta densidade (PEAD) com um fecho de polipropileno resistente à abertura por crianças, contendo 28 comprimidos revestidos por película com um exsicante de sílica gel e um tampão de poliéster.

Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens exteriores contendo 1 frasco de

28 comprimidos revestidos por película e embalagens exteriores contendo 84 comprimidos revestidos por película (3 frascos de 28).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/14/958/001

EU/1/14/958/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de novembro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

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