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Iasibon (ibandronic acid) – Resumo das características do medicamento - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoIasibon
Código ATCM05BA06
Substânciaibandronic acid
FabricantePharmathen S.A.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Iasibon 1 mg concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma ampola com 1 ml de concentrado para solução para perfusão contém 1 mg de ácido ibandrónico (na forma sódica mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução incolor, límpida.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Iasibon é indicado em adultos

-Na prevenção de complicações ósseas (fracturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.

-No tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, com ou sem metástases.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Iasibon só deverá ser instituído por médicos com experiência no tratamento do cancro.

Posologia

Prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

A dose recomendada para a prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas é de 6 mg por via intravenosa, administrada com intervalos de 3-4 semanas. A dose deve ser administrada por perfusão durante pelo menos 15 minutos.

Um tempo de perfusão mais curto (ou seja 15 min) deve ser apenas utilizado em doentes com função renal normal ou com compromisso renal ligeiro. Não existem dados disponíveis que caracterizem a utilização de um tempo de perfusão mais curto em doentes com depuração da creatinina abaixo de 50 ml/min. Os médicos devem consultar a secção Doentes com Compromisso Renal (ver secção 4.2) para recomendações sobre a posologia e a administração neste grupo de doentes.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Antes do tratamento com Iasibon, o doente deve ser rehidratado convenientemente com cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Deve ser tomada em consideração a gravidade da hipercalcemia bem como o tipo de tumor. De um modo geral, os doentes com metástases ósseas osteolíticas necessitam de doses menores do que os doentes com hipercalcemia do tipo humoral. Na maior parte dos doentes com hipercalcemia grave (valor sérico de cálcio corrigido para a albumina* ≥ 3 mmol/l ou ≥ 12 mg/dl) uma dose única de 4 mg será suficiente. Em doentes com hipercalcemia moderada (valor sérico de

cálcio corrigido para a albumina < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl) 2 mg é uma dose eficaz. A dose mais elevada utilizada nos ensaios clínicos foi de 6 mg mas esta dose não acrescenta nenhum benefício adicional em termos de eficácia.

* Nota: A concentração sérica do cálcio, corrigida para a albumina calcula-se do seguinte modo:

Cálcio sérico corrigido para a

=

cálcio sérico (mmol/l) - [0.02 x albumina (g/l)] + 0.8

albumina (mmol/l)

 

 

 

 

Ou

Cálcio sérico corrigido para a

=

cálcio sérico (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumina (g/dl)]

albumina (mg/dl)

 

 

Para converter o valor sérico do cálcio corrigido para a albumina de mmol/l em mg/dl, multiplicar por 4.

Na maioria dos casos, consegue-se reduzir um nível sérico de cálcio elevado para valores normais em 7 dias. O tempo médio decorrido até recidiva (novo aumento do nível sérico de cálcio corrigido para a albumina acima de 3 mmol/l) foi de 18-19 dias para as doses de 2 mg e 4 mg. O tempo médio decorrido até recidiva foi de 26 dias com uma dose de 6 mg.

Um número limitado de doentes (50 doentes) recebeu uma segunda perfusão para a hipercalcemia. Em caso de hipercalcemia recorrente ou de eficácia insuficiente, pode ter-se em consideração a repetição do tratamento.

Iasibon concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa durante 2 horas.

Populações especiais

Doentes com insuficiência hepática

Não é necessário efectuar ajuste posológico (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e doença óssea metastática, devem ser seguidas as seguintes recomendações posológicas (ver secção 5.2):

Depuração da creatinina

Dose

Volume1 e tempo2 de perfusão

(ml/min)

 

 

 

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg (6 ml de concentrado para

100 ml durante 15 minutos

solução para perfusão)

 

 

≥30 CLcr <50

4 mg (4 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

solução para perfusão)

 

 

<30

2 mg (2 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

solução para perfusão)

 

 

1Solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glucose a 5%

2Administração cada 3 a 4 semanas

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com CLCr < 50 mL/min.

Idosos (> 65 anos)

Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2)..

População pediátrica

A segurança e eficácia de Iasibon em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados (ver secção 5.1 e secção 5.2)..

Modo de administração

Para administração intravenosa.

O contéudo do frasco para injetáveis é para ser utilizado da seguinte forma:

Prevenção de complicações ósseas – adicionado a 100 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 100 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante pelo menos 15 minutos. Consulte também a secção da posologia acima para os doentes com compromisso renal.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor - adicionado a 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 500 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante duas horas.

Para administração única. Apenas a solução límpida, sem partículas, deve ser utilizada.

Iasibon concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa.

Deve ter-se o cuidado de assegurar que Iasibon concentrado para solução não é administrado pelas vias intra-arterial ou paravenosa, pois podem causar lesões tecidulares.

4.3Contraindicações

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

6.1..

Hipocalcemia

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com distúrbios do metabolismo ósseo e mineral

A hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser corrigidos eficazmente antes do início do tratamento das metástases ósseas com Iasibon.

A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante em todos os doentes. Os doentes devem tomar suplementos de cálcio e/ou vitamina D em caso de ingestão insuficiente na dieta.

Reação anafilática /choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática /choque anafilático , incluido acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenosoIV.

Quando Iasibon injeção intravenosa é administrado, devem estar prontamente disponível suporte médico adequado e medidas de monitorização. Caso ocorram reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade/alérgicas, interrompa imediatamente a injeção e inicie o tratamento adequado.

Osteonecrose da mandíbula

Foi reportada osteonecrose da mandíbula geralmente associada à extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro tratados com regimes terapêuticos que incluíam bifosfonatos administrados inicialmente por via intravenosa. Muitos destes doentes estavam também em tratamento com quimioterapia e corticosteróides. Foi também reportada osteonecrose da mandíbula em doentes com osteoporose em tratamento com bifosfonatos orais.

Em doentes com factores de risco concomitantes (por ex. cancro, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides, fraca higiene oral), deverá considerar-se a realização de exame dentário com odontologia preventiva apropriada antes do tratamento com bifosfonatos.

Durante o tratamento, se possível, estes doentes devem evitar procedimentos dentários invasivos. Em doentes que desenvolvam osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bifosfonatos, a

cirurgia dentária poderá exacerbar a situação. Caso seja necessário tratamento dentário, não há dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose da mandíbula. O plano terapêutico de cada doente deverá ser realizado com base na avaliação clínica do médico e de acordo com a avaliação risco-benefício individual.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fracturas atípicas do fémur

Foram notificadas fracturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fracturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fracturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fracturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fractura femoral completa. As fracturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contra-lateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fractura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fracturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fractura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fractura de fémur incompleta.

Doentes com compromisso renal

Os ensaios clínicos não mostraram qualquer indício de deterioração da função renal com a terapêutica prolongada com Iasibon. De qualquer forma, e de acordo com a avaliação clínica individual do doente, recomenda-se a monitorização da função renal e dos níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, nos doentes em tratamento com Iasibon (ver secção 4.2).

.

Doentes com compromisso hepático

Não podem ser dadas recomendações posológicas aos doentes com insuficiência hepática grave, uma vez que não existem dados clínicos disponíveis.(ver secção 4.2).

Doentes com compromisso cardíaco

Em doentes em risco de insuficiência cardíaca deve ser evitada a hiperhidratação.

Doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos

Deve ter-se precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.

Excipientes com efeito conhecido

Iasibon contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por ampola, ou seja, é essencialmente livre de sódio.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não se considera provável a ocorrência de interações metabólicas uma vez que o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e mostrou não induzir o sistema do

citocromo P450 hepático no rato (ver secção 5.2). O ácido ibandrónico é eliminado apenas por excreção renal, não sofrendo qualquer processo de biotransformação.

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos uma vez que aaambas assubstâncias podem diminuir os níveis séricos de cálcio durante períodos prolongados. Dever-se-á também ter atenção à possível existência de hipomagnesemia simultânea.

4.6Fertilidade, ggravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados relativos à utilização do ácido ibandrónico em mulheres grávidas. Os estudos realizados em ratos demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Por conseguinte, o Iasibon não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano. Estudos efectuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa. Iasibon não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados dos efeitos do ácido ibandrónico nos humanos. Nos estudos de reprodução efectuados em ratos, pela via oral, o ácido ibandrónico diminuiu a fertilidade. Nos estudos efectuados em ratos, pela via intravenosa, doses diárias elevadas de ácido ibandrónico diminuiram a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base no perfil farmacocinético e farmacodinâmico e nas reações adversas notificadas, estima-se que os efeitos de Iasibon sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou insignificantes.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves notificadas são reações anafiláticas/choque, fraturas atípicas do fémur, osteonecrose da mandíbula, e inflamação ocular (ver o parágrafo “descrição de reações adversas selecionadas” e secção 4.4).

O tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, é muito frequentemente associado a um aumento da temperatura corporal. Menos frequentemente, é notificada a diminuição do cálcio sérico abaixo do limite normal (hipocalcemia). Na maioria dos casos, não é necessário um tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Na prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, o tratamento é muito frequentemente associado a astenia seguido do aumento da temperatura corporal e cefaleias.

Tabela de reações adversas

A tabela 1 apresenta as reações adversas medicamentosas dos ensaios principais de fase III

(Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor: 311 doentes tratados com ácido ibandrónico 2 ou 4 mg; Prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas: 152 doentes tratados com ácido ibandrónico 6 mg) e da experiência pós-comercialização.

As reações adversas encontram-se listadas por classe de sistema de órgão e categorias de frequência segundo a MedDRA. As categorias de frequência definem-se usando a convenção seguinte: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100 a <1/10), pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1 Reações Adversas notificadas com ácido ibandrónico administrado por via intravenosa

Classe de sistema

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecida

de órgão

 

frequentes

 

 

 

Infeções e

Infeção

Cistite, vaginite,

 

 

 

infestações

 

candidíase oral

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

benignas

 

benigna da pele

 

 

 

malignas e não

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Anemia, discrasia

 

 

 

sangue e do

 

sanguínea

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

Hipersensibilidade

Exacerbação da

sistema

 

 

 

†, broncospasmo†,

asma

imunitário

 

 

 

angioedema†,

 

 

 

 

 

reação anafilática/

 

 

 

 

 

choque

 

 

 

 

 

anafilático**

 

Doenças

Anomalia da

 

 

 

 

endócrinas

paratireóide

 

 

 

 

Doenças do

Hipocalcemia**

Hipofosfatemia

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

da nutrição

 

 

 

 

 

Perturbações do

 

Perturbação do

 

 

 

foro psiquiátrico

 

sono, ansiedade,

 

 

 

 

 

labilidade

 

 

 

 

 

emotiva

 

 

 

Doenças do

Cefaleia,

Perturbação

 

 

 

sistema nervoso

tonturas,

cerebrovascular,

 

 

 

 

disgeusia

lesão da raiz do

 

 

 

 

(perversão do

nervo, amnésia,

 

 

 

 

paladar)

enxaqueca,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hipertonia,

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Afeções oculares

Cataratas

 

Inflamação

 

 

 

 

 

ocular †**

 

 

Afeções do

 

Surdez

 

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Cardiopatias

Bloqueio de

Isquemia

 

 

 

 

ramo bilateral

miocárdica,

 

 

 

 

 

perturbação

 

 

 

 

 

cardiovascular,

 

 

 

 

 

palpitações

 

 

 

Doenças

Faringite

Edema pulmonar,

 

 

 

respiratórias,

 

estridor

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Diarreia,

Gastroentrite,

 

 

 

gastrointestinais

vómitos,

gastrite,

 

 

 

 

dispepsia, dor

ulceração da

 

 

 

 

gastrointestinal,

boca, disfagia,

 

 

 

 

afeções

queilite

 

 

 

 

dentárias

 

 

 

 

Afeções

 

Litíase biliar

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Afeções dos

Perturbação da

Erupção cutânea,

 

Síndrome de

 

tecidos cutâneos

pele, equimoses

alopécia

 

Stevens-Johnson,

 

e subcutâneos

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

bolhosa

 

Afeções

Osteoartrite,

 

Fraturas

Osteonecrose da

 

musculoesqueléti

mialgia,

 

femorais

mandibula†**,

 

cas e dos tecidos

artralgia, afeção

 

subtrocantéricas

Osteonecrose do

 

conjuntivos

articular, dor

 

e diafisárias

canal auditivo

 

 

óssea

 

atípicas

 

 

 

externo (reação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adversa de classe

 

 

 

 

 

aos bifosfonatos)

 

Doenças renais e

 

Retenção

 

 

 

urinárias

 

urinária, quisto

 

 

 

 

 

renal

 

 

 

Doenças dos

 

Dor pélvica

 

 

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

 

da mama

 

 

 

 

 

Perturbações

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

gerais e

síndroma

 

 

 

 

alterações no

gripal**, edema

 

 

 

 

local de

periférico,

 

 

 

 

administração

astenia, sede

 

 

 

 

Exames

Diminuição da

Aumento da

 

 

 

complementares

gamma-GT,

fosfatase alcalina

 

 

 

de diagnóstico

aumento da

sanguínea,

 

 

 

 

creatinina

diminuição do

 

 

 

 

 

peso

 

 

 

Complicações de

 

Lesão, dor no

 

 

 

intervenções

 

local da injeção

 

 

 

relacionadas com

 

 

 

 

 

lesões e

 

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

 

**Ver informação adicional abaixo

 

 

 

 

†Identificada na experiência pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia

Frequentemente, a excreção renal diminuída de cálcio é acompanhada por uma diminuição do nível sérico de fosfato não requerendo medidas terapêuticas. O nível sérico de cálcio pode diminuir até valores de hipocalcemia.

Síndrome do tipo gripal

Ocorreu síndrome do tipo gripal, consistindo em febre, calafrios e dor muscular e/ou óssea. Na maioria dos casos, não foi necessário um tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose da mandíbula foi reportada em doentes tratados com bifosfonatos. A maioria dos relatos refere-se a doentes com cancro. No entanto, estes relatos foram também reportados em doentes tratados para a osteoporose. A osteonecrose da mandíbula está geralmente associada à extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite). O diagnóstico de cancro, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides e fraca higiene oral são também considerados factores de risco (ver secção 4.4).

Inflamação ocular

Com o ácido ibandrónico foram notificados acontecimentos com inflamação ocular, tais como uveíte, episclerite e esclerite. Em alguns casos, estes acontecimentos não desapareceram até à descontinuação do ácido ibandrónico.

Reação anafilática /choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática /choque anafilático , incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Até ao momento, não existe experiência de intoxicação aguda com Iasibon concentrado para solução para perfusão. Uma vez que nos estudos pré-clínicos com doses elevadas se verificou que o rim e o fígado são órgãos alvo da toxicidade, as funções renal e hepática devem ser monitorizadas. A hipocalcemia clinicamente relevante deve ser corrigida pela administração intravenosa de gluconato de cálcio.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: Medicamentos que actuam no osso, bbifosfonato, Código ATC:

M05BA06

O ácido ibandrónico pertence ao grupo de compostos bifosfonatos que actuam especificamente no osso. A sua acção selectiva no tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade dos bifosfonatos para com os minerais ósseos. Os bifosfonatos actuam pela inibição da actividade osteoclástica, embora o mecanismo exacto ainda não esteja claro.

In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso, experimentalmente induzida, causada pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extractos de tumores. A inibição da reabsorção óssea endógena também foi documentada em estudos cinéticos com 45Ca e através da libertação de tetraciclina radioactiva previamente incorporada no esqueleto.

Com doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico não mostrou nenhum efeito sobre a mineralização óssea.

A reabsorção óssea associada ao cancro caracteriza-se por uma reabsorção óssea excessiva, que não é compensada por uma adequada formação de osso. O ácido ibandrónico inibe selectivamente a actividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea e, portanto, reduzindo as complicações ósseas resultantes do cancro.

Ensaios clínicos no tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Os ensaios clínicos realizados no âmbito da hipercalcemia de origem neoplásica demonstraram que o efeito inibitório do ácido ibandrónico na osteólise induzida por tumores, e especificamente na hipercalcemia induzida por tumores, é caracterizado por um decréscimo do nível sérico do cálcio e da excreção urinária de cálcio.

Nos ensaios clínicos realizados em doentes com valores basais séricos de cálcio corrigidos para a albumina ≥ 3,0 mmol/l após rehidratação adequada, demonstraram-se as seguintes taxas de resposta, com os respectivos intervalos de confiança, no intervalo de doses recomendadas para o tratamento.

Dose de Ácido

% dos Doentes

Intervalo de Confiança

Ibandrónico

com Resposta

90%

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Para estes doentes e estas dosagens, o tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 a 7 dias. O tempo médio até recidiva (novo aumento do nível sérico do cálcio corrigido para a albumina superior a 3,0 mmol/l) foi de 18 a 26 dias.

Ensaios clínicos na prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

Ensaios clínicos realizados em doentes com cancro da mama e metástases ósseas mostraram que existe um efeito inibidor, dependente da dose, na osteólise óssea, que se exprime pelos marcadores da reabsorção óssea e um efeito, dependente da dose, nas complicações ósseas.

A prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, com 6 mg de ácido ibandrónico administrados por via intravenosa, foi avaliado num ensaio de fase III, aleatorizado, controlado por placebo, com duração de 96 semanas. As doentes com cancro da mama e metástases ósseas confirmadas por exame radiológico foram distribuídas aleatoriamente para receber placebo (158 doentes) ou 6 mg de ácido ibandrónico (154 doentes). Os resultados deste ensaio estão resumidos a seguir.

Critérios principais de eficácia

O principal critério de eficácia do ensaio foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate). Trata-se de um critério composto que tem as seguintes complicações ósseas (SREs = skeletal related events) como sub-componentes:

-radioterapia óssea para tratamento de fracturas/fracturas iminentes

-cirurgia óssea para tratamento de fracturas

-fracturas vertebrais

-fracturas não-vertebrais.

A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de uma ou mais complicações ocorridas no espaço de 12 semanas puderem estar relacionadas. Assim, e para efeitos da

análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídas apenas uma vez. Os dados obtidos nestes estudos demonstraram a existência de uma vantagem significativa para o tratamento com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, relativamente ao placebo, na diminuição dos SREs medidos pela SMPR (p=0,004), ajustada ao tempo. O número de SREs também foi reduzido significativamente com 6 mg de ácido ibandrónico tendo-se verificado uma diminuição de 40% no risco de desenvolvimento de um SRE, comparativamente com o placebo (risco relativo 0,6, p=0,003). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia (Doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Todas as complicações ósseas (SREs)

 

Placebo

6 mg de ácido

Valor de p

 

n=158

ibandrónico

 

 

 

n=154

 

SMPR (por doente ano)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Número de complicações (por doente)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Risco relativo de SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Critérios secundários de eficácia

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, comparativamente com a observada com o placebo. A diminuição da dor manteve-se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos. A deterioração da

Qualidade de Vida foi significativamente menor nos doentes tratados com ácido ibandrónico do que a verificada com o placebo. Na Tabela 3 apresenta-se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários de eficácia.

Tabela 3 Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Placebo

6 mg de ácido

Valor de p

 

n=158

ibandrónico

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

Dor óssea *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uso de analgésico *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Qualidade de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação.

Verificou-se uma depressão marcada dos marcadores urinários da reabsorção óssea (piridinolina e desoxipiridinolina) em doentes tratados com ácido ibandrónico, que foi estatisticamente significativa, comparativamente com o placebo.

A segurança de ácido ibandrónico administrado por perfusão durante 1 hora ou 15 minutos foi comparada num estudo com 130 doentes com cancro da mama metastático. Não foi observada diferença nos indicadores da função renal. O perfil total de reações adversas do ácido ibandrónico administrado por perfusão de 15 minutos foi consistente com o perfil de segurança conhecido para tempos de perfusão superiores, não tendo sido identificada nova informação de segurança relativa à utilização dum tempo de perfusão de 15 minutos.

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com depuração de creatinina <50ml/min.

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

A segurança e eficácia de Iasibon em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após uma perfusão durante 2 horas de 2, 4 e 6 mg de ácido ibandrónico, os parâmetros farmacocinéticos demonstraram ser proporcionais à dose.

Distribuição

Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40-50% da dose circulante. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de interações com outros medicamentos devidas a deslocação.

Biotransformação

Não há indícios de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer nos animais quer no ser humano.

Eliminação

O intervalo de valores observados para a semi-vida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semi-vida final aparente seja geralmente da ordem das 10-60 horas. No entanto, os primeiros níveis plasmáticos diminuem rapidamente, alcançando 10% dos valores máximos em 3 e 8 horas após a administração intravenosa ou oral, respectivamente. Não se observou acumulação sistémica quando se administrou ácido ibandrónico por via intravenosa, uma vez de 4 em 4 semanas, durante 48 semanas, a doentes com metástases ósseas.

A depuração total do ácido ibandrónico é reduzida e apresenta valores médios da ordem de 84-160 ml/min. A depuração renal (cerca de 60 ml/min nas mulheres pósmenopáusicas saudáveis) contribui para 50-60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina. Considera-se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal reflecte a absorção por parte do osso.

A via de excreção da eliminação renal parece não incluir qualquer sistema de transporte conhecido, de natureza ácida ou básica, envolvido na excreção de outros fármacos. Além disso, o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e não induz o sistema do citocromo P450 hepático em ratos.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.

Raça

Não há indícios da existência de qualquer diferença inter-étnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico. Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.

Doentes com compromisso renal

A exposição ao ácido ibandónico em doentes com vários graus de compromisso renal está relacionada com a depuração da creatinina (CLcr). Nos sujeitos com compromisso renal grave (média estimada de CLcr = 21,2 mL/min), a AUC0-24h dose-ajustada média foi aumentada em 110%, em comparação com os voluntários saudáveis. No ensaio clínico farmacológico WP18551, após a administração

intravenosa de uma dose única de 6 mg (perfusão de 15 minutos), a AUC0-24 média aumentou 14% e 86%, respectivamente em indivíduos com compromisso renal ligeiro (média estimada de CLcr=68,1 mL/min) e moderado (média estimada de CLcr=41,2 mL/min), quando comparada com a de indivíduos saudáveis (média estimada de CLcr=120 mL/min). A Cmax média não aumentou em doentes com compromisso renal ligeiro e aumentou 12% em doentes com compromisso renal moderado. Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 mL/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 mL/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 mL/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas do cancro da mama e doença óssea metastática, é recomendado um ajuste da dose (ver secção 4.2).

Doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2)

Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com insuficiência hepática. O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, uma vez que este não é metabolizado, mas sim eliminado por excreção renal e por fixação ao osso. Por conseguinte, não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática. Além disso, uma vez que a ligação do ácido ibandrónico às proteínas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia na doença hepática grave conduza a aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.

Idosos (ver secção 4.2)

Numa análise multivariada, a idade não se comportou como um factor independente de qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o único factor a ter em consideração (ver a secção relativa ao compromisso renal).

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.1)

Não existem dados sobre a utilização de Iasibon em doentes com idade inferior a 18 anos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas para níveis de exposição suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica. Tal como acontece com outros bifosfonatos, o rim foi identificado como o principal órgão alvo da toxicidade sistémica.

Mutagenicidade/carcinogenicidade:

Não se observaram indícios de potencial cancerinogénico. Os testes de genotoxicidade não revelaram indícios da existência de actividade genética para o ácido ibandrónico.

Toxicidade a nível da reprodução:

Não se observaram indícios de toxicidade fetal ou efeitos teratogénicos, directos, para o ácido ibandrónico em ratos e em coelhos tratados por via intravenosa. Nos estudos de reprodução efectuados em ratos, pela via oral, os efeitos na fertilidade consistiram num aumento das perdas pré- implantação nas doses de 1 mg/kg/dia e superiores. Nos estudos efectuados em ratos, pela via intravenosa, o ácido ibandrónico diminuiu a contagem de espermatozóides nas doses de 0,3 e

1 mg/kg/dia e diminuiu a fertilidade nos ratos machos na dose de 1 mg/kg/dia e nos ratos fêmeas na dose de 1,2 mg/kg/dia. Os efeitos adversos do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados no rato foram os esperados para esta classe de medicamentos (bifosfonatos).

Estes efeitos incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia), um aumento de alterações viscerais (síndrome ureter renal pélvico) e anomalias na dentição nas crias da geração F1, no rato.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Ácido acético glacial

Sódio, acetato tri-hidratado

Água para preparações injectáveis

6.2Incompatibilidades

A fim de evitar potenciais incompatibilidades, Iasibon concentrado para solução para perfusão só deverá ser diluído com solução de cloreto de sódio isotónica ou com solução de glucose a 5%.

Iasibon não deve ser misturado com soluções que contenham cálcio.

6.3Prazo de validade

5 anos.

Após reconstituição: 24 horas.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação antes da reconstituição.

Após reconstituição: Conservar a 2ºC – 8ºC (no frigorífico).

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, o tempo e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser, habitualmente, superiores a 24 horas entre 2 a 8ºC, excepto se a reconstituição tiver ocorrido em condições de assépsia controladas e validadas.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Iasibon 1 mg é fornecido em embalagens contendo 1 ampola (ampola de vidro de tipo I, de 2 ml).

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locaisDeve-se minimizar a eliminação de produtos farmacêuticos para o meio ambiente.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/659/003

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Janeiro de 2011

Data da última renovação: 30 de setembro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Iasibon 2 mg concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma ampola com 2 ml de concentrado para solução para perfusão contém 2 mg de ácido ibandrónico (na forma sódica mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução incolor, límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Iasibon é indicado em adultos

-Na prevenção de complicações ósseas (fracturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.

-No tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, com ou sem metástases.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Iasibon só deverá ser instituído por médicos com experiência no tratamento do cancro.

Posologia

Prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

A dose recomendada para a prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas é de 6 mg por via intravenosa, administrada com intervalos de 3-4 semanas. A dose deve ser administrada por perfusão durante pelo menos 15 minutos.

Um tempo de perfusão mais curto (ou seja 15 min) deve ser apenas utilizado em doentes com função renal normal ou com compromisso renal ligeiro. Não existem dados disponíveis que caracterizem a utilização de um tempo de perfusão mais curto em doentes com depuração da creatinina abaixo de 50 ml/min. Os médicos devem consultar a secção Doentes com Compromisso Renal (ver secção 4.2) para recomendações sobre a posologia e a administração neste grupo de doentes.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Antes do tratamento com Iasibon, o doente deve ser rehidratado convenientemente com cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Deve ser tomada em consideração a gravidade da hipercalcemia bem como o tipo de tumor. De um modo geral, os doentes com metástases ósseas osteolíticas necessitam de doses menores do que os doentes com hipercalcemia do tipo humoral. Na maior parte dos doentes com hipercalcemia grave (valor sérico de cálcio corrigido para a albumina* ≥ 3 mmol/l ou ≥ 12 mg/dl) uma dose única de 4 mg será suficiente. Em doentes com hipercalcemia moderada (valor sérico de

cálcio corrigido para a albumina < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl) 2 mg é uma dose eficaz. A dose mais elevada utilizada nos ensaios clínicos foi de 6 mg mas esta dose não acrescenta nenhum benefício adicional em termos de eficácia.

* Nota: A concentração sérica do cálcio, corrigida para a albumina calcula-se do seguinte modo:

Cálcio sérico corrigido para a

=

cálcio sérico (mmol/l) - [0.02 x albumina (g/l)] + 0.8

albumina (mmol/l)

 

 

 

 

Ou

Cálcio sérico corrigido para a

=

cálcio sérico (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumina (g/dl)]

albumina (mg/dl)

 

 

Para converter o valor sérico do cálcio corrigido para a albumina de mmol/l em mg/dl, multiplicar por 4.

Na maioria dos casos, consegue-se reduzir um nível sérico de cálcio elevado para valores normais em 7 dias. O tempo médio decorrido até recidiva (novo aumento do nível sérico de cálcio corrigido para a albumina acima de 3 mmol/l) foi de 18-19 dias para as doses de 2 mg e 4 mg. O tempo médio decorrido até recidiva foi de 26 dias com uma dose de 6 mg.

Um número limitado de doentes (50 doentes) recebeu uma segunda perfusão para a hipercalcemia. Em caso de hipercalcemia recorrente ou de eficácia insuficiente, pode ter-se em consideração a repetição do tratamento.

Iasibon concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa durante 2 horas.

Populações especiais

Doentes com insuficiência hepática

Não é necessário efectuar ajuste posológico (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e doença óssea metastática, devem ser seguidas as seguintes recomendações posológicas (ver secção 5.2):

Depuração da creatinina

Dose

Volume1 e tempo2 de perfusão

(ml/min)

 

 

 

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg (6 ml de concentrado para

100 ml durante 15 minutos

solução para perfusão)

 

 

≥30 CLcr <50

4 mg (4 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

solução para perfusão)

 

 

<30

2 mg (2 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

solução para perfusão)

 

 

1Solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glucose a 5%

2Administração cada 3 a 4 semanas

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com CLCr < 50 mL/min.

Idosos (> 65 anos)

Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2)..

População pediátrica

A segurança e eficácia de Iasibon em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados (ver secção 5.1 e secção 5.2)..

Modo de administração

Para administração intravenosa.

O contéudo do frasco para injetáveis é para ser utilizado da seguinte forma:

Prevenção de complicações ósseas – adicionado a 100 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 100 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante pelo menos 15 minutos. Consulte também a secção da posologia acima para os doentes com compromisso renal.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor - adicionado a 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 500 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante duas horas.

Para administração única. Apenas a solução límpida, sem partículas, deve ser utilizada.

Iasibon concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa.

Deve ter-se o cuidado de assegurar que Iasibon concentrado para solução não é administrado pelas vias intra-arterial ou paravenosa, pois podem causar lesões tecidulares.

4.3 Contraindicações

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

6.1..

Hipocalcemia

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com distúrbios do metabolismo ósseo e mineral

A hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser corrigidos eficazmente antes do início do tratamento das metástases ósseas com Iasibon.

A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante em todos os doentes. Os doentes devem tomar suplementos de cálcio e/ou vitamina D em caso de ingestão insuficiente na dieta.

Reação anafilática /choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática /choque anafilático , incluido acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenosoIV.

Quando Iasibon injeção intravenosa é administrado, devem estar prontamente disponível suporte médico adequado e medidas de monitorização. Caso ocorram reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade/alérgicas, interrompa imediatamente a injeção e inicie o tratamento adequado.

Osteonecrose da mandíbula

Foi reportada osteonecrose da mandíbula geralmente associada à extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro tratados com regimes terapêuticos que incluíam bifosfonatos administrados inicialmente por via intravenosa. Muitos destes doentes estavam também em tratamento com quimioterapia e corticosteróides. Foi também reportada osteonecrose da mandíbula em doentes com osteoporose em tratamento com bifosfonatos orais.

Em doentes com factores de risco concomitantes (por ex. cancro, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides, fraca higiene oral), deverá considerar-se a realização de exame dentário com odontologia preventiva apropriada antes do tratamento com bifosfonatos.

Durante o tratamento, se possível, estes doentes devem evitar procedimentos dentários invasivos. Em doentes que desenvolvam osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bifosfonatos, a

cirurgia dentária poderá exacerbar a situação. Caso seja necessário tratamento dentário, não há dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose da mandíbula. O plano terapêutico de cada doente deverá ser realizado com base na avaliação clínica do médico e de acordo com a avaliação risco-benefício individual.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fracturas atípicas do fémur

Foram notificadas fracturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fracturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fracturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fracturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fractura femoral completa. As fracturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contra-lateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fractura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fracturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fractura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fractura de fémur incompleta.

Doentes com compromisso renal

Os ensaios clínicos não mostraram qualquer indício de deterioração da função renal com a terapêutica prolongada com Iasibon. De qualquer forma, e de acordo com a avaliação clínica individual do doente, recomenda-se a monitorização da função renal e dos níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, nos doentes em tratamento com Iasibon (ver secção 4.2).

.

Doentes com compromisso hepático

Não podem ser dadas recomendações posológicas aos doentes com insuficiência hepática grave, uma vez que não existem dados clínicos disponíveis.(ver secção 4.2).

Doentes com compromisso cardíaco

Em doentes em risco de insuficiência cardíaca deve ser evitada a hiperhidratação.

Doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos

Deve ter-se precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.

Excipientes com efeito conhecido

Iasibon contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por ampola, ou seja, é essencialmente livre de sódio.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não se considera provável a ocorrência de interações metabólicas uma vez que o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e mostrou não induzir o sistema do

citocromo P450 hepático no rato (ver secção 5.2). O ácido ibandrónico é eliminado apenas por excreção renal, não sofrendo qualquer processo de biotransformação.

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos uma vez que aaambas assubstâncias podem diminuir os níveis séricos de cálcio durante períodos prolongados. Dever-se-á também ter atenção à possível existência de hipomagnesemia simultânea.

4.6 Fertilidade, ggravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados relativos à utilização do ácido ibandrónico em mulheres grávidas. Os estudos realizados em ratos demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Por conseguinte, o Iasibon não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano. Estudos efectuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa. Iasibon não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados dos efeitos do ácido ibandrónico nos humanos. Nos estudos de reprodução efectuados em ratos, pela via oral, o ácido ibandrónico diminuiu a fertilidade. Nos estudos efectuados em ratos, pela via intravenosa, doses diárias elevadas de ácido ibandrónico diminuiram a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base no perfil farmacocinético e farmacodinâmico e nas reações adversas notificadas, estima-se que os efeitos de Iasibon sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou insignificantes.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves notificadas são reações anafiláticas/choque, fraturas atípicas do fémur, osteonecrose da mandíbula, e inflamação ocular (ver o parágrafo “descrição de reações adversas selecionadas” e secção 4.4).

O tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, é muito frequentemente associado a um aumento da temperatura corporal. Menos frequentemente, é notificada a diminuição do cálcio sérico abaixo do limite normal (hipocalcemia). Na maioria dos casos, não é necessário um tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Na prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, o tratamento é muito frequentemente associado a astenia seguido do aumento da temperatura corporal e cefaleias.

Tabela de reações adversas

A tabela 1 apresenta as reações adversas medicamentosas dos ensaios principais de fase III

(Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor: 311 doentes tratados com ácido ibandrónico 2 ou 4 mg; Prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas: 152 doentes tratados com ácido ibandrónico 6 mg) e da experiência pós-comercialização.

As reações adversas encontram-se listadas por classe de sistema de órgão e categorias de frequência segundo a MedDRA. As categorias de frequência definem-se usando a convenção seguinte: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100 a <1/10), pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1 Reações Adversas notificadas com ácido ibandrónico administrado por via intravenosa

Classe de sistema

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecida

de órgão

 

frequentes

 

 

 

Infeções e

Infeção

Cistite, vaginite,

 

 

 

infestações

 

candidíase oral

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

benignas

 

benigna da pele

 

 

 

malignas e não

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Anemia, discrasia

 

 

 

sangue e do

 

sanguínea

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

Hipersensibilidade

Exacerbação da

sistema

 

 

 

†, broncospasmo†,

asma

imunitário

 

 

 

angioedema†,

 

 

 

 

 

reação anafilática/

 

 

 

 

 

choque

 

 

 

 

 

anafilático**

 

Doenças

Anomalia da

 

 

 

 

endócrinas

paratireóide

 

 

 

 

Doenças do

Hipocalcemia**

Hipofosfatemia

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

da nutrição

 

 

 

 

 

Perturbações do

 

Perturbação do

 

 

 

foro psiquiátrico

 

sono, ansiedade,

 

 

 

 

 

labilidade

 

 

 

 

 

emotiva

 

 

 

Doenças do

Cefaleia,

Perturbação

 

 

 

sistema nervoso

tonturas,

cerebrovascular,

 

 

 

 

disgeusia

lesão da raiz do

 

 

 

 

(perversão do

nervo, amnésia,

 

 

 

 

paladar)

enxaqueca,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hipertonia,

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Afeções oculares

Cataratas

 

Inflamação

 

 

 

 

 

ocular †**

 

 

Afeções do

 

Surdez

 

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Cardiopatias

Bloqueio de

Isquemia

 

 

 

 

ramo bilateral

miocárdica,

 

 

 

 

 

perturbação

 

 

 

 

 

cardiovascular,

 

 

 

 

 

palpitações

 

 

 

Doenças

Faringite

Edema pulmonar,

 

 

 

respiratórias,

 

estridor

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Diarreia,

Gastroentrite,

 

 

 

gastrointestinais

vómitos,

gastrite,

 

 

 

 

dispepsia, dor

ulceração da

 

 

 

 

gastrointestinal,

boca, disfagia,

 

 

 

 

afeções

queilite

 

 

 

 

dentárias

 

 

 

 

Afeções

 

Litíase biliar

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Afeções dos

Perturbação da

Erupção cutânea,

 

Síndrome de

 

tecidos cutâneos

pele, equimoses

alopécia

 

Stevens-Johnson,

 

e subcutâneos

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

bolhosa

 

Afeções

Osteoartrite,

 

Fraturas

Osteonecrose da

 

musculoesqueléti

mialgia,

 

femorais

mandibula†**,

 

cas e dos tecidos

artralgia, afeção

 

subtrocantéricas

Osteonecrose do

 

conjuntivos

articular, dor

 

e diafisárias

canal auditivo

 

 

óssea

 

atípicas

 

 

 

externo (reação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adversa de classe

 

 

 

 

 

aos bifosfonatos)

 

Doenças renais e

 

Retenção

 

 

 

urinárias

 

urinária, quisto

 

 

 

 

 

renal

 

 

 

Doenças dos

 

Dor pélvica

 

 

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

 

da mama

 

 

 

 

 

Perturbações

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

gerais e

síndroma

 

 

 

 

alterações no

gripal**, edema

 

 

 

 

local de

periférico,

 

 

 

 

administração

astenia, sede

 

 

 

 

Exames

Diminuição da

Aumento da

 

 

 

complementares

gamma-GT,

fosfatase alcalina

 

 

 

de diagnóstico

aumento da

sanguínea,

 

 

 

 

creatinina

diminuição do

 

 

 

 

 

peso

 

 

 

Complicações de

 

Lesão, dor no

 

 

 

intervenções

 

local da injeção

 

 

 

relacionadas com

 

 

 

 

 

lesões e

 

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

 

**Ver informação adicional abaixo

 

 

 

 

†Identificada na experiência pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia

Frequentemente, a excreção renal diminuída de cálcio é acompanhada por uma diminuição do nível sérico de fosfato não requerendo medidas terapêuticas. O nível sérico de cálcio pode diminuir até valores de hipocalcemia.

Síndrome do tipo gripal

Ocorreu síndrome do tipo gripal, consistindo em febre, calafrios e dor muscular e/ou óssea. Na maioria dos casos, não foi necessário um tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose da mandíbula foi reportada em doentes tratados com bifosfonatos. A maioria dos relatos refere-se a doentes com cancro. No entanto, estes relatos foram também reportados em doentes tratados para a osteoporose. A osteonecrose da mandíbula está geralmente associada à extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite). O diagnóstico de cancro, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides e fraca higiene oral são também considerados factores de risco (ver secção 4.4).

Inflamação ocular

Com o ácido ibandrónico foram notificados acontecimentos com inflamação ocular, tais como uveíte, episclerite e esclerite. Em alguns casos, estes acontecimentos não desapareceram até à descontinuação do ácido ibandrónico.

Reação anafilática /choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática /choque anafilático , incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Até ao momento, não existe experiência de intoxicação aguda com Iasibon concentrado para solução para perfusão. Uma vez que nos estudos pré-clínicos com doses elevadas se verificou que o rim e o fígado são órgãos alvo da toxicidade, as funções renal e hepática devem ser monitorizadas. A hipocalcemia clinicamente relevante deve ser corrigida pela administração intravenosa de gluconato de cálcio.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: Medicamentos que actuam no osso, bbifosfonato, Código ATC:

M05BA06

O ácido ibandrónico pertence ao grupo de compostos bifosfonatos que actuam especificamente no osso. A sua acção selectiva no tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade dos bifosfonatos para com os minerais ósseos. Os bifosfonatos actuam pela inibição da actividade osteoclástica, embora o mecanismo exacto ainda não esteja claro.

In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso, experimentalmente induzida, causada pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extractos de tumores. A inibição da reabsorção óssea endógena também foi documentada em estudos cinéticos com 45Ca e através da libertação de tetraciclina radioactiva previamente incorporada no esqueleto.

Com doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico não mostrou nenhum efeito sobre a mineralização óssea.

A reabsorção óssea associada ao cancro caracteriza-se por uma reabsorção óssea excessiva, que não é compensada por uma adequada formação de osso. O ácido ibandrónico inibe selectivamente a actividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea e, portanto, reduzindo as complicações ósseas resultantes do cancro.

Ensaios clínicos no tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Os ensaios clínicos realizados no âmbito da hipercalcemia de origem neoplásica demonstraram que o efeito inibitório do ácido ibandrónico na osteólise induzida por tumores, e especificamente na hipercalcemia induzida por tumores, é caracterizado por um decréscimo do nível sérico do cálcio e da excreção urinária de cálcio.

Nos ensaios clínicos realizados em doentes com valores basais séricos de cálcio corrigidos para a albumina ≥ 3,0 mmol/l após rehidratação adequada, demonstraram-se as seguintes taxas de resposta, com os respectivos intervalos de confiança, no intervalo de doses recomendadas para o tratamento.

Dose de Ácido

% dos Doentes

Intervalo de Confiança

Ibandrónico

com Resposta

90%

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Para estes doentes e estas dosagens, o tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 a 7 dias. O tempo médio até recidiva (novo aumento do nível sérico do cálcio corrigido para a albumina superior a 3,0 mmol/l) foi de 18 a 26 dias.

Ensaios clínicos na prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

Ensaios clínicos realizados em doentes com cancro da mama e metástases ósseas mostraram que existe um efeito inibidor, dependente da dose, na osteólise óssea, que se exprime pelos marcadores da reabsorção óssea e um efeito, dependente da dose, nas complicações ósseas.

A prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, com 6 mg de ácido ibandrónico administrados por via intravenosa, foi avaliado num ensaio de fase III, aleatorizado, controlado por placebo, com duração de 96 semanas. As doentes com cancro da mama e metástases ósseas confirmadas por exame radiológico foram distribuídas aleatoriamente para receber placebo (158 doentes) ou 6 mg de ácido ibandrónico (154 doentes). Os resultados deste ensaio estão resumidos a seguir.

Critérios principais de eficácia

O principal critério de eficácia do ensaio foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate). Trata-se de um critério composto que tem as seguintes complicações ósseas (SREs = skeletal related events) como sub-componentes:

-radioterapia óssea para tratamento de fracturas/fracturas iminentes

-cirurgia óssea para tratamento de fracturas

-fracturas vertebrais

-fracturas não-vertebrais.

A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de uma ou mais complicações ocorridas no espaço de 12 semanas puderem estar relacionadas. Assim, e para efeitos da

análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídas apenas uma vez. Os dados obtidos nestes estudos demonstraram a existência de uma vantagem significativa para o tratamento com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, relativamente ao placebo, na diminuição dos SREs medidos pela SMPR (p=0,004), ajustada ao tempo. O número de SREs também foi reduzido significativamente com 6 mg de ácido ibandrónico tendo-se verificado uma diminuição de 40% no risco de desenvolvimento de um SRE, comparativamente com o placebo (risco relativo 0,6, p=0,003). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia (Doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Todas as complicações ósseas (SREs)

 

Placebo

6 mg de ácido

Valor de p

 

n=158

ibandrónico

 

 

 

n=154

 

SMPR (por doente ano)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Número de complicações (por doente)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Risco relativo de SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Critérios secundários de eficácia

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, comparativamente com a observada com o placebo. A diminuição da dor manteve-se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos. A deterioração da

Qualidade de Vida foi significativamente menor nos doentes tratados com ácido ibandrónico do que a verificada com o placebo. Na Tabela 3 apresenta-se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários de eficácia.

Tabela 3 Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Placebo

6 mg de ácido

Valor de p

 

n=158

ibandrónico

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

Dor óssea *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uso de analgésico *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Qualidade de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação.

Verificou-se uma depressão marcada dos marcadores urinários da reabsorção óssea (piridinolina e desoxipiridinolina) em doentes tratados com ácido ibandrónico, que foi estatisticamente significativa, comparativamente com o placebo.

A segurança de ácido ibandrónico administrado por perfusão durante 1 hora ou 15 minutos foi comparada num estudo com 130 doentes com cancro da mama metastático. Não foi observada diferença nos indicadores da função renal. O perfil total de reações adversas do ácido ibandrónico administrado por perfusão de 15 minutos foi consistente com o perfil de segurança conhecido para tempos de perfusão superiores, não tendo sido identificada nova informação de segurança relativa à utilização dum tempo de perfusão de 15 minutos.

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com depuração de creatinina <50ml/min.

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

A segurança e eficácia de Iasibon em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após uma perfusão durante 2 horas de 2, 4 e 6 mg de ácido ibandrónico, os parâmetros farmacocinéticos demonstraram ser proporcionais à dose.

Distribuição

Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40-50% da dose circulante. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de interações com outros medicamentos devidas a deslocação.

Biotransformação

Não há indícios de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer nos animais quer no ser humano.

Eliminação

O intervalo de valores observados para a semi-vida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semi-vida final aparente seja geralmente da ordem das 10-60 horas. No entanto, os primeiros níveis plasmáticos diminuem rapidamente, alcançando 10% dos valores máximos em 3 e 8 horas após a administração intravenosa ou oral, respectivamente. Não se observou acumulação sistémica quando se administrou ácido ibandrónico por via intravenosa, uma vez de 4 em 4 semanas, durante 48 semanas, a doentes com metástases ósseas.

A depuração total do ácido ibandrónico é reduzida e apresenta valores médios da ordem de 84-160 ml/min. A depuração renal (cerca de 60 ml/min nas mulheres pósmenopáusicas saudáveis) contribui para 50-60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina. Considera-se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal reflecte a absorção por parte do osso.

A via de excreção da eliminação renal parece não incluir qualquer sistema de transporte conhecido, de natureza ácida ou básica, envolvido na excreção de outros fármacos. Além disso, o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e não induz o sistema do citocromo P450 hepático em ratos.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.

Raça

Não há indícios da existência de qualquer diferença inter-étnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico. Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.

Doentes com compromisso renal

A exposição ao ácido ibandónico em doentes com vários graus de compromisso renal está relacionada com a depuração da creatinina (CLcr). Nos sujeitos com compromisso renal grave (média estimada de CLcr = 21,2 mL/min), a AUC0-24h dose-ajustada média foi aumentada em 110%, em comparação com os voluntários saudáveis. No ensaio clínico farmacológico WP18551, após a administração

intravenosa de uma dose única de 6 mg (perfusão de 15 minutos), a AUC0-24 média aumentou 14% e 86%, respectivamente em indivíduos com compromisso renal ligeiro (média estimada de CLcr=68,1 mL/min) e moderado (média estimada de CLcr=41,2 mL/min), quando comparada com a de indivíduos saudáveis (média estimada de CLcr=120 mL/min). A Cmax média não aumentou em doentes com compromisso renal ligeiro e aumentou 12% em doentes com compromisso renal moderado. Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 mL/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 mL/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 mL/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas do cancro da mama e doença óssea metastática, é recomendado um ajuste da dose (ver secção 4.2).

Doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2)

Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com insuficiência hepática. O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, uma vez que este não é metabolizado, mas sim eliminado por excreção renal e por fixação ao osso. Por conseguinte, não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática. Além disso, uma vez que a ligação do ácido ibandrónico às proteínas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia na doença hepática grave conduza a aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.

Idosos (ver secção 4.2)

Numa análise multivariada, a idade não se comportou como um factor independente de qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o único factor a ter em consideração (ver a secção relativa ao compromisso renal).

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.1)

Não existem dados sobre a utilização de Iasibon em doentes com idade inferior a 18 anos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas para níveis de exposição suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica. Tal como acontece com outros bifosfonatos, o rim foi identificado como o principal órgão alvo da toxicidade sistémica.

Mutagenicidade/carcinogenicidade:

Não se observaram indícios de potencial cancerinogénico. Os testes de genotoxicidade não revelaram indícios da existência de actividade genética para o ácido ibandrónico.

Toxicidade a nível da reprodução:

Não se observaram indícios de toxicidade fetal ou efeitos teratogénicos, directos, para o ácido ibandrónico em ratos e em coelhos tratados por via intravenosa. Nos estudos de reprodução efectuados em ratos, pela via oral, os efeitos na fertilidade consistiram num aumento das perdas pré- implantação nas doses de 1 mg/kg/dia e superiores. Nos estudos efectuados em ratos, pela via intravenosa, o ácido ibandrónico diminuiu a contagem de espermatozóides nas doses de 0,3 e

1 mg/kg/dia e diminuiu a fertilidade nos ratos machos na dose de 1 mg/kg/dia e nos ratos fêmeas na dose de 1,2 mg/kg/dia. Os efeitos adversos do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados no rato foram os esperados para esta classe de medicamentos (bifosfonatos).

Estes efeitos incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia), um aumento de alterações viscerais (síndrome ureter renal pélvico) e anomalias na dentição nas crias da geração F1, no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Ácido acético glacial

Sódio, acetato tri-hidratado

Água para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

A fim de evitar potenciais incompatibilidades, Iasibon concentrado para solução para perfusão só deverá ser diluído com solução de cloreto de sódio isotónica ou com solução de glucose a 5%.

Iasibon não deve ser misturado com soluções que contenham cálcio.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

Após reconstituição: 24 horas.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação antes da reconstituição.

Após reconstituição: Conservar a 2ºC – 8ºC (no frigorífico).

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, o tempo e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser, habitualmente, superiores a 24 horas entre 2 a 8ºC, excepto se a reconstituição tiver ocorrido em condições de assépsia controladas e validadas.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Iasibon 2 mg é fornecido em embalagens contendo 1 ampola (ampola de vidro de tipo I, de 4 ml).

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locaisDeve-se minimizar a eliminação de produtos farmacêuticos para o meio ambiente.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grécia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/659/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Janeiro de 2011

Data da última renovação: 30 de setembro de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Iasibon 6 mg concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injectáveis com 6 ml de concentrado para solução para perfusão contém 6 mg de ácido ibandrónico ().

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução incolor, límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Iasibon é indicado em adultos

-Na prevenção de complicações ósseas (fracturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.

-No tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, com ou sem metástases.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Iasibon só deverá ser instituído por médicos com experiência no tratamento do cancro.

Posologia

Prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

A dose recomendada para a prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas é de 6 mg por via intravenosa, administrada com intervalos de 3-4 semanas. A dose deve ser administrada por perfusão durante pelo menos 15 minutos.

Um tempo de perfusão mais curto (ou seja 15 min) deve ser apenas utilizado em doentes com função renal normal ou com compromisso renal ligeiro. Não existem dados disponíveis que caracterizem a utilização de um tempo de perfusão mais curto em doentes com depuração da creatinina abaixo de 50 ml/min. Os médicos devem consultar a secção Doentes com Compromisso Renal (ver secção 4.2) para recomendações sobre a posologia e a administração neste grupo de doentes.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Antes do tratamento com Iasibon, o doente deve ser rehidratado convenientemente com cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Deve ser tomada em consideração a gravidade da hipercalcemia bem como o tipo de tumor. De um modo geral, os doentes com metástases ósseas osteolíticas necessitam de doses menores do que os doentes com hipercalcemia do tipo humoral. Na maior parte dos doentes com hipercalcemia grave (valor sérico de cálcio corrigido para a albumina* ≥ 3 mmol/l ou ≥ 12 mg/dl) uma dose única de 4 mg será suficiente. Em doentes com hipercalcemia moderada (valor sérico de

cálcio corrigido para a albumina < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl) 2 mg é uma dose eficaz. A dose mais elevada utilizada nos ensaios clínicos foi de 6 mg mas esta dose não acrescenta nenhum benefício adicional em termos de eficácia.

* Nota: A concentração sérica do cálcio, corrigida para a albumina calcula-se do seguinte modo:

Cálcio sérico corrigido para a

=

cálcio sérico (mmol/l) - [0.02 x albumina (g/l)] + 0.8

albumina (mmol/l)

 

 

 

 

Ou

Cálcio sérico corrigido para a

=

cálcio sérico (mg/dl) + 0.8 x [4 - albumina (g/dl)]

albumina (mg/dl)

 

 

Para converter o valor sérico do cálcio corrigido para a albumina de mmol/l em mg/dl, multiplicar por 4.

Na maioria dos casos, consegue-se reduzir um nível sérico de cálcio elevado para valores normais em 7 dias. O tempo médio decorrido até recidiva (novo aumento do nível sérico de cálcio corrigido para a albumina acima de 3 mmol/l) foi de 18-19 dias para as doses de 2 mg e 4 mg. O tempo médio decorrido até recidiva foi de 26 dias com uma dose de 6 mg.

Um número limitado de doentes (50 doentes) recebeu uma segunda perfusão para a hipercalcemia. Em caso de hipercalcemia recorrente ou de eficácia insuficiente, pode ter-se em consideração a repetição do tratamento.

Iasibon concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa durante 2 horas.

Populações especiais

Doentes com insuficiência hepática

Não é necessário efectuar ajuste posológico (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e doença óssea metastática, devem ser seguidas as seguintes recomendações posológicas (ver secção 5.2):

Depuração da creatinina

Dose

Volume1 e tempo2 de perfusão

(ml/min)

 

 

 

 

 

≥50 CLcr <80

6 mg (6 ml de concentrado para

100 ml durante 15 minutos

solução para perfusão)

 

 

≥30 CLcr <50

4 mg (4 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

solução para perfusão)

 

 

<30

2 mg (2 ml de concentrado para

500 ml durante 1 hora

solução para perfusão)

 

 

1Solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glucose a 5%

2Administração cada 3 a 4 semanas

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com CLCr < 50 mL/min.

Idosos (> 65 anos)

Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2)..

População pediátrica

A segurança e eficácia de Iasibon em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados (ver secção 5.1 e secção 5.2)..

Modo de administração

Para administração intravenosa.

O contéudo do frasco para injetáveis é para ser utilizado da seguinte forma:

Prevenção de complicações ósseas – adicionado a 100 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 100 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante pelo menos 15 minutos. Consulte também a secção da posologia acima para os doentes com compromisso renal.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor - adicionado a 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 500 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante duas horas.

Para administração única. Apenas a solução límpida, sem partículas, deve ser utilizada.

Iasibon concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa.

Deve ter-se o cuidado de assegurar que Iasibon concentrado para solução não é administrado pelas vias intra-arterial ou paravenosa, pois podem causar lesões tecidulares.

4.3

Contraindicações

-

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

 

6.1..

-

Hipocalcemia

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com distúrbios do metabolismo ósseo e mineral

A hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser corrigidos eficazmente antes do início do tratamento das metástases ósseas com Iasibon.

A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante em todos os doentes. Os doentes devem tomar suplementos de cálcio e/ou vitamina D em caso de ingestão insuficiente na dieta.

Reação anafilática /choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática /choque anafilático , incluido acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenosoIV.

Quando Iasibon injeção intravenosa é administrado, devem estar prontamente disponível suporte médico adequado e medidas de monitorização. Caso ocorram reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade/alérgicas, interrompa imediatamente a injeção e inicie o tratamento adequado.

Osteonecrose da mandíbula

Foi reportada osteonecrose da mandíbula geralmente associada à extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro tratados com regimes terapêuticos que incluíam bifosfonatos administrados inicialmente por via intravenosa. Muitos destes doentes estavam também em tratamento com quimioterapia e corticosteróides. Foi também reportada osteonecrose da mandíbula em doentes com osteoporose em tratamento com bifosfonatos orais.

Em doentes com factores de risco concomitantes (por ex. cancro, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides, fraca higiene oral), deverá considerar-se a realização de exame dentário com odontologia preventiva apropriada antes do tratamento com bifosfonatos.

Durante o tratamento, se possível, estes doentes devem evitar procedimentos dentários invasivos. Em doentes que desenvolvam osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bifosfonatos, a cirurgia dentária poderá exacerbar a situação. Caso seja necessário tratamento dentário, não há dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose da mandíbula. O plano terapêutico de cada doente deverá ser realizado com base na avaliação clínica do médico e de acordo com a avaliação risco-benefício individual.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fracturas atípicas do fémur

Foram notificadas fracturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fracturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fracturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fracturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fractura femoral completa. As fracturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contra-lateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fractura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fracturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fractura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fractura de fémur incompleta.

Doentes com compromisso renal

Os ensaios clínicos não mostraram qualquer indício de deterioração da função renal com a terapêutica prolongada com Iasibon. De qualquer forma, e de acordo com a avaliação clínica individual do doente, recomenda-se a monitorização da função renal e dos níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, nos doentes em tratamento com Iasibon (ver secção 4.2).

.

Doentes com compromisso hepático

Não podem ser dadas recomendações posológicas aos doentes com insuficiência hepática grave, uma vez que não existem dados clínicos disponíveis.(ver secção 4.2).

Doentes com compromisso cardíaco

Em doentes em risco de insuficiência cardíaca deve ser evitada a hiperhidratação.

Doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos

Deve ter-se precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.

Excipientes com efeito conhecido

Iasibon contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por ampola, ou seja, é essencialmente livre de sódio.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não se considera provável a ocorrência de interações metabólicas uma vez que o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e mostrou não induzir o sistema do citocromo P450 hepático no rato (ver secção 5.2). O ácido ibandrónico é eliminado apenas por excreção renal, não sofrendo qualquer processo de biotransformação.

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos uma vez que aaambas assubstâncias podem diminuir os níveis séricos de cálcio durante períodos prolongados. Dever-se-á também ter atenção à possível existência de hipomagnesemia simultânea.

4.6 Fertilidade, ggravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados relativos à utilização do ácido ibandrónico em mulheres grávidas. Os estudos realizados em ratos demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Por conseguinte, o Iasibon não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano. Estudos efectuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa. Iasibon não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados dos efeitos do ácido ibandrónico nos humanos. Nos estudos de reprodução efectuados em ratos, pela via oral, o ácido ibandrónico diminuiu a fertilidade. Nos estudos efectuados em ratos, pela via intravenosa, doses diárias elevadas de ácido ibandrónico diminuiram a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base no perfil farmacocinético e farmacodinâmico e nas reações adversas notificadas, estima-se que os efeitos de Iasibon sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou insignificantes.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves notificadas são reações anafiláticas/choque, fraturas atípicas do fémur, osteonecrose da mandíbula, e inflamação ocular (ver o parágrafo “descrição de reações adversas selecionadas” e secção 4.4).

O tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, é muito frequentemente associado a um aumento da temperatura corporal. Menos frequentemente, é notificada a diminuição do cálcio sérico abaixo do limite normal (hipocalcemia). Na maioria dos casos, não é necessário um tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Na prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, o tratamento é muito frequentemente associado a astenia seguido do aumento da temperatura corporal e cefaleias.

Tabela de reações adversas

A tabela 1 apresenta as reações adversas medicamentosas dos ensaios principais de fase III

(Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor: 311 doentes tratados com ácido ibandrónico 2 ou 4 mg; Prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas: 152 doentes tratados com ácido ibandrónico 6 mg) e da experiência pós-comercialização.

As reações adversas encontram-se listadas por classe de sistema de órgão e categorias de frequência segundo a MedDRA. As categorias de frequência definem-se usando a convenção seguinte: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100 a <1/10), pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1 Reações Adversas notificadas com ácido ibandrónico administrado por via intravenosa

Classe de sistema

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecida

de órgão

 

frequentes

 

 

 

Infeções e

Infeção

Cistite, vaginite,

 

 

 

infestações

 

candidíase oral

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

benignas

 

benigna da pele

 

 

 

malignas e não

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Anemia, discrasia

 

 

 

sangue e do

 

sanguínea

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

Hipersensibilidade

Exacerbação da

sistema

 

 

 

†, broncospasmo†,

asma

imunitário

 

 

 

angioedema†,

 

 

 

 

 

reação anafilática/

 

 

 

 

 

choque

 

 

 

 

 

anafilático**

 

Doenças

Anomalia da

 

 

 

 

endócrinas

paratireóide

 

 

 

 

Doenças do

Hipocalcemia**

Hipofosfatemia

 

 

 

metabolismo e

 

 

 

 

 

da nutrição

 

 

 

 

 

Perturbações do

 

Perturbação do

 

 

 

foro psiquiátrico

 

sono, ansiedade,

 

 

 

 

 

labilidade

 

 

 

 

 

emotiva

 

 

 

Doenças do

Cefaleia,

Perturbação

 

 

 

sistema nervoso

tonturas,

cerebrovascular,

 

 

 

 

disgeusia

lesão da raiz do

 

 

 

 

(perversão do

nervo, amnésia,

 

 

 

 

paladar)

enxaqueca,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hipertonia,

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Afeções oculares

Cataratas

 

Inflamação

 

 

 

 

 

ocular †**

 

 

Afeções do

 

Surdez

 

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Cardiopatias

Bloqueio de

Isquemia

 

 

 

 

ramo bilateral

miocárdica,

 

 

 

 

 

perturbação

 

 

 

 

 

cardiovascular,

 

 

 

 

 

palpitações

 

 

 

Doenças

Faringite

Edema pulmonar,

 

 

 

respiratórias,

 

estridor

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Diarreia,

Gastroentrite,

 

 

 

gastrointestinais

vómitos,

gastrite,

 

 

 

 

dispepsia, dor

ulceração da

 

 

 

 

gastrointestinal,

boca, disfagia,

 

 

 

 

afeções

queilite

 

 

 

 

dentárias

 

 

 

 

Afeções

 

Litíase biliar

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Afeções dos

Perturbação da

Erupção cutânea,

 

Síndrome de

 

tecidos cutâneos

pele, equimoses

alopécia

 

Stevens-Johnson,

 

e subcutâneos

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

bolhosa

 

Afeções

Osteoartrite,

 

Fraturas

Osteonecrose da

 

musculoesqueléti

mialgia,

 

femorais

mandibula†**,

 

cas e dos tecidos

artralgia, afeção

 

subtrocantéricas

Osteonecrose do

 

conjuntivos

articular, dor

 

e diafisárias

canal auditivo

 

 

óssea

 

atípicas

 

 

 

externo (reação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adversa de classe

 

 

 

 

 

aos bifosfonatos)

 

Doenças renais e

 

Retenção

 

 

 

urinárias

 

urinária, quisto

 

 

 

 

 

renal

 

 

 

Doenças dos

 

Dor pélvica

 

 

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

 

da mama

 

 

 

 

 

Perturbações

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

gerais e

síndroma

 

 

 

 

alterações no

gripal**, edema

 

 

 

 

local de

periférico,

 

 

 

 

administração

astenia, sede

 

 

 

 

Exames

Diminuição da

Aumento da

 

 

 

complementares

gamma-GT,

fosfatase alcalina

 

 

 

de diagnóstico

aumento da

sanguínea,

 

 

 

 

creatinina

diminuição do

 

 

 

 

 

peso

 

 

 

Complicações de

 

Lesão, dor no

 

 

 

intervenções

 

local da injeção

 

 

 

relacionadas com

 

 

 

 

 

lesões e

 

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

 

**Ver informação adicional abaixo

 

 

 

 

†Identificada na experiência pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia

Frequentemente, a excreção renal diminuída de cálcio é acompanhada por uma diminuição do nível sérico de fosfato não requerendo medidas terapêuticas. O nível sérico de cálcio pode diminuir até valores de hipocalcemia.

Síndrome do tipo gripal

Ocorreu síndrome do tipo gripal, consistindo em febre, calafrios e dor muscular e/ou óssea. Na maioria dos casos, não foi necessário um tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose da mandíbula foi reportada em doentes tratados com bifosfonatos. A maioria dos relatos refere-se a doentes com cancro. No entanto, estes relatos foram também reportados em doentes tratados para a osteoporose. A osteonecrose da mandíbula está geralmente associada à extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite). O diagnóstico de cancro, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides e fraca higiene oral são também considerados factores de risco (ver secção 4.4).

Inflamação ocular

Com o ácido ibandrónico foram notificados acontecimentos com inflamação ocular, tais como uveíte, episclerite e esclerite. Em alguns casos, estes acontecimentos não desapareceram até à descontinuação do ácido ibandrónico.

Reação anafilática /choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática /choque anafilático , incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Até ao momento, não existe experiência de intoxicação aguda com Iasibon concentrado para solução para perfusão. Uma vez que nos estudos pré-clínicos com doses elevadas se verificou que o rim e o fígado são órgãos alvo da toxicidade, as funções renal e hepática devem ser monitorizadas. A hipocalcemia clinicamente relevante deve ser corrigida pela administração intravenosa de gluconato de cálcio.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármacoterapêutico: Medicamentos que actuam no osso, bbifosfonato, Código ATC:

M05BA06

O ácido ibandrónico pertence ao grupo de compostos bifosfonatos que actuam especificamente no osso. A sua acção selectiva no tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade dos bifosfonatos para com os minerais ósseos. Os bifosfonatos actuam pela inibição da actividade osteoclástica, embora o mecanismo exacto ainda não esteja claro.

In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso, experimentalmente induzida, causada pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extractos de tumores. A inibição da reabsorção óssea endógena também foi documentada em estudos cinéticos com 45Ca e através da libertação de tetraciclina radioactiva previamente incorporada no esqueleto.

Com doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico não mostrou nenhum efeito sobre a mineralização óssea.

A reabsorção óssea associada ao cancro caracteriza-se por uma reabsorção óssea excessiva, que não é compensada por uma adequada formação de osso. O ácido ibandrónico inibe selectivamente a actividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea e, portanto, reduzindo as complicações ósseas resultantes do cancro.

Ensaios clínicos no tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Os ensaios clínicos realizados no âmbito da hipercalcemia de origem neoplásica demonstraram que o efeito inibitório do ácido ibandrónico na osteólise induzida por tumores, e especificamente na hipercalcemia induzida por tumores, é caracterizado por um decréscimo do nível sérico do cálcio e da excreção urinária de cálcio.

Nos ensaios clínicos realizados em doentes com valores basais séricos de cálcio corrigidos para a albumina ≥ 3,0 mmol/l após rehidratação adequada, demonstraram-se as seguintes taxas de resposta, com os respectivos intervalos de confiança, no intervalo de doses recomendadas para o tratamento.

Dose de Ácido

% dos Doentes

Intervalo de Confiança

Ibandrónico

com Resposta

90%

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Para estes doentes e estas dosagens, o tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 a 7 dias. O tempo médio até recidiva (novo aumento do nível sérico do cálcio corrigido para a albumina superior a 3,0 mmol/l) foi de 18 a 26 dias.

Ensaios clínicos na prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

Ensaios clínicos realizados em doentes com cancro da mama e metástases ósseas mostraram que existe um efeito inibidor, dependente da dose, na osteólise óssea, que se exprime pelos marcadores da reabsorção óssea e um efeito, dependente da dose, nas complicações ósseas.

A prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, com 6 mg de ácido ibandrónico administrados por via intravenosa, foi avaliado num ensaio de fase III, aleatorizado, controlado por placebo, com duração de 96 semanas. As doentes com cancro da mama e metástases ósseas confirmadas por exame radiológico foram distribuídas aleatoriamente para receber placebo (158 doentes) ou 6 mg de ácido ibandrónico (154 doentes). Os resultados deste ensaio estão resumidos a seguir.

Critérios principais de eficácia

O principal critério de eficácia do ensaio foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate). Trata-se de um critério composto que tem as seguintes complicações ósseas (SREs = skeletal related events) como sub-componentes:

-radioterapia óssea para tratamento de fracturas/fracturas iminentes

-cirurgia óssea para tratamento de fracturas

-fracturas vertebrais

-fracturas não-vertebrais.

A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de uma ou mais complicações ocorridas no espaço de 12 semanas puderem estar relacionadas. Assim, e para efeitos da

análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídas apenas uma vez. Os dados obtidos nestes estudos demonstraram a existência de uma vantagem significativa para o tratamento com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, relativamente ao placebo, na diminuição dos SREs medidos pela SMPR (p=0,004), ajustada ao tempo. O número de SREs também foi reduzido significativamente com 6 mg de ácido ibandrónico tendo-se verificado uma diminuição de 40% no risco de desenvolvimento de um SRE, comparativamente com o placebo (risco relativo 0,6, p=0,003). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia (Doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Todas as complicações ósseas (SREs)

 

Placebo

6 mg de ácido

Valor de p

 

n=158

ibandrónico

 

 

 

n=154

 

SMPR (por doente ano)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Número de complicações (por doente)

3,64

2,65

p=0,025

 

 

 

 

Risco relativo de SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Critérios secundários de eficácia

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, comparativamente com a observada com o placebo. A diminuição da dor manteve-se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos. A deterioração da

Qualidade de Vida foi significativamente menor nos doentes tratados com ácido ibandrónico do que a verificada com o placebo. Na Tabela 3 apresenta-se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários de eficácia.

Tabela 3 Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Placebo

6 mg de ácido

Valor de p

 

n=158

ibandrónico

 

 

 

n=154

 

 

 

 

 

Dor óssea *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uso de analgésico *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Qualidade de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

 

 

 

 

* Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação.

Verificou-se uma depressão marcada dos marcadores urinários da reabsorção óssea (piridinolina e desoxipiridinolina) em doentes tratados com ácido ibandrónico, que foi estatisticamente significativa, comparativamente com o placebo.

A segurança de ácido ibandrónico administrado por perfusão durante 1 hora ou 15 minutos foi comparada num estudo com 130 doentes com cancro da mama metastático. Não foi observada diferença nos indicadores da função renal. O perfil total de reações adversas do ácido ibandrónico administrado por perfusão de 15 minutos foi consistente com o perfil de segurança conhecido para tempos de perfusão superiores, não tendo sido identificada nova informação de segurança relativa à utilização dum tempo de perfusão de 15 minutos.

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com depuração de creatinina <50ml/min.

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

A segurança e eficácia de Iasibon em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após uma perfusão durante 2 horas de 2, 4 e 6 mg de ácido ibandrónico, os parâmetros farmacocinéticos demonstraram ser proporcionais à dose.

Distribuição

Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40-50% da dose circulante. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de interações com outros medicamentos devidas a deslocação.

Biotransformação

Não há indícios de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer nos animais quer no ser humano.

Eliminação

O intervalo de valores observados para a semi-vida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semi-vida final aparente seja geralmente da ordem das 10-60 horas. No entanto, os primeiros níveis plasmáticos diminuem rapidamente, alcançando 10% dos valores máximos em 3 e 8 horas após a administração intravenosa ou oral, respectivamente. Não se observou acumulação sistémica quando se administrou ácido ibandrónico por via intravenosa, uma vez de 4 em 4 semanas, durante 48 semanas, a doentes com metástases ósseas.

A depuração total do ácido ibandrónico é reduzida e apresenta valores médios da ordem de 84-160 ml/min. A depuração renal (cerca de 60 ml/min nas mulheres pósmenopáusicas saudáveis) contribui para 50-60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina. Considera-se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal reflecte a absorção por parte do osso.

A via de excreção da eliminação renal parece não incluir qualquer sistema de transporte conhecido, de natureza ácida ou básica, envolvido na excreção de outros fármacos. Além disso, o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e não induz o sistema do citocromo P450 hepático em ratos.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.

Raça

Não há indícios da existência de qualquer diferença inter-étnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico. Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.

Doentes com compromisso renal

A exposição ao ácido ibandónico em doentes com vários graus de compromisso renal está relacionada com a depuração da creatinina (CLcr). Nos sujeitos com compromisso renal grave (média estimada de CLcr = 21,2 mL/min), a AUC0-24h dose-ajustada média foi aumentada em 110%, em comparação com os voluntários saudáveis. No ensaio clínico farmacológico WP18551, após a administração

intravenosa de uma dose única de 6 mg (perfusão de 15 minutos), a AUC0-24 média aumentou 14% e 86%, respectivamente em indivíduos com compromisso renal ligeiro (média estimada de CLcr=68,1 mL/min) e moderado (média estimada de CLcr=41,2 mL/min), quando comparada com a de indivíduos saudáveis (média estimada de CLcr=120 mL/min). A Cmax média não aumentou em doentes com compromisso renal ligeiro e aumentou 12% em doentes com compromisso renal moderado. Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 mL/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 mL/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 mL/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas do cancro da mama e doença óssea metastática, é recomendado um ajuste da dose (ver secção 4.2).

Doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2)

Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com insuficiência hepática. O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, uma vez que este não é metabolizado, mas sim eliminado por excreção renal e por fixação ao osso. Por conseguinte, não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática. Além disso, uma vez que a ligação do ácido ibandrónico às proteínas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia na doença hepática grave conduza a aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.

Idosos (ver secção 4.2)

Numa análise multivariada, a idade não se comportou como um factor independente de qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o único factor a ter em consideração (ver a secção relativa ao compromisso renal).

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.1)

Não existem dados sobre a utilização de Iasibon em doentes com idade inferior a 18 anos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas para níveis de exposição suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica. Tal como acontece com outros bifosfonatos, o rim foi identificado como o principal órgão alvo da toxicidade sistémica.

Mutagenicidade/carcinogenicidade:

Não se observaram indícios de potencial cancerinogénico. Os testes de genotoxicidade não revelaram indícios da existência de actividade genética para o ácido ibandrónico.

Toxicidade a nível da reprodução:

Não se observaram indícios de toxicidade fetal ou efeitos teratogénicos, directos, para o ácido ibandrónico em ratos e em coelhos tratados por via intravenosa. Nos estudos de reprodução efectuados em ratos, pela via oral, os efeitos na fertilidade consistiram num aumento das perdas pré- implantação nas doses de 1 mg/kg/dia e superiores. Nos estudos efectuados em ratos, pela via intravenosa, o ácido ibandrónico diminuiu a contagem de espermatozóides nas doses de 0,3 e 1 mg/kg/dia e diminuiu a fertilidade nos ratos machos na dose de 1 mg/kg/dia e nos ratos fêmeas na dose de 1,2 mg/kg/dia. Os efeitos adversos do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados no rato foram os esperados para esta classe de medicamentos (bifosfonatos).

Estes efeitos incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia), um aumento de alterações viscerais (síndrome ureter renal pélvico) e anomalias na dentição nas crias da geração F1, no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Ácido acético glacial

Sódio, acetato tri-hidratado

Água para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

A fim de evitar potenciais incompatibilidades, Iasibon concentrado para solução para perfusão só deverá ser diluído com solução de cloreto de sódio isotónica ou com solução de glucose a 5%.

Iasibon não deve ser misturado com soluções que contenham cálcio.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

Após reconstituição: 24 horas.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação antes da reconstituição.

Após reconstituição: Conservar a 2ºC – 8ºC (no frigorífico).

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, o tempo e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser, habitualmente, superiores a 24 horas entre 2 a 8ºC, excepto se a reconstituição tiver ocorrido em condições de assépsia controladas e validadas.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Iasibon 6 mg é fornecido em embalagens contendo 1, 5 e 10 frascos para injectáveis (frasco para injectáveis de vidro de tipo I, de 9 ml com rolha de borracha bromobutílica).

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locaisDeve-se minimizar a eliminação de produtos farmacêuticos para o meio ambiente.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

Pallini Attiki, 15351

Grécia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/659/005

EU/1/10/659/006

EU/1/10/659/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Janeiro de 2011

Data da última renovação: 30 de setembro de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Iasibon 50 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de ácido ibandrónico (na forma sódica mono- hidratada).

Excipientes com efeito conhecido:

Contém 0,86 mg de lactose (como 0,90 mg de lactose mono-hidratada)..

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

Comprimidos brancos redondos biconvexos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Iasibon é indicado em adultos na prevenção de complicações ósseas (fracturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Iasibon só deverá ser instituído por médicos com experiência no tratamento do cancro.

Posologia

A dose recomendada é de um comprimido revestido por película de 50 mg por dia.

Populações especiais

Doentes com insuficiência hepática

Não é necessário efectuar ajuste posológico (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min).

Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) é recomendado um ajuste de dose, para um comprimido revestido por película de 50 mg em dias alternados (ver secção

5.2).

Para os doentes com compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min), a dose recomendada é de um comprimido revestido por película de e 50 mg uma vez por semana. Ver instruções posológicas, acima.

Idosos (> 65 anos)

Não é necessário ajuste posológico(ver secção 5.2). .

População pediátrica

A segurança e eficácia de Iasibon em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados . (ver secção 5.1 e 5.2).

Modo de administração

Para administração oral.

Os comprimidos de Iasibon devem ser ingeridos após o jejum nocturno (de pelo menos 6 horas), e antes da primeira refeição ou bebida do dia. Do mesmo modo, deve evitar-se a ingestão de medicamentos e suplementos (contendo cálcio) antes da ingestão dos comprimidos de Iasibon. O jejum deve prosseguir durante pelo menos mais 30 minutos após a ingestão do comprimido. A ingestão de água pode ser feita sem restrições no decurso do tratamento com Iasibon (ver secção 4.5). Águas com uma elevada concentração de cálcio não devem ser utilizadas. Se houver preocupação quanto à existência de níveis de cálcio potencialmente elevados na água da torneira (água dura), recomenda-se usar água engarrafada com um baixo teor mineral..

-Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros com o auxílio de um copo cheio (180 a 240 ml) de água não gaseificada, estando o doente em pé ou sentado, em posição vertical.

-Os doentes não se devem deitar nos 60 minutos seguintes à ingestão de Iasibon.

-Os doentes não devem mastigar, chupar ou esmagar o comprimido devido ao potencial de ulceração orofaríngea.

-Água é a única bebida que deve ser tomada com Iasibon.

4.3Contra-indicações

-Hipersensibilidade ao ácido ibandrónico ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

-Hipocalcemia

-Anomalias do esófago que atrasem o esvaziamento esofágico, tais como aperto ou acalasia

-Incapacidade de permanecer de pé ou sentado na posição vertical durante, pelo menos, 60 minutos

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com distúrbio do metabolismo ósseo ou mineral

A hipocalcemia, ou qualquer outro distúrbio do metabolismo ósseo ou mineral, deve ser efectivamente corrigida antes do início da terapêutica com Iasibon. É importante, em todos os doentes, uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D. Em caso de ingestão insuficiente na dieta, o doente deve tomar suplementos de cálcio e/ou vitamina D.

Irritação gastrointestinal

Os bifosfonatos administrados por via oral podem causar irritação local da mucosa gastrointestinal alta. Devido a estes possíveis efeitos irritantes e ao potencial para agravamento da doença subjacente, deve-se ter precaução quando se administra Iasibon a doentes com problemas gastrointestinais superiores activos (por ex., esófago de Barrett, disfagia, outras doenças esofágicas, gastrite, duodenite ou úlceras).

Foram notificadas experiências adversas em doentes a receber tratamento com bifosfonatos orais, tais como esofagite, úlceras esofágicas e erosões esofágicas, em alguns casos graves e requerendo hospitalização, raramente com hemorragia ou seguidas de aperto ou perfuração esofágica. O risco de

experiências adversas esofágicas graves parece ser superior em doentes que não seguem as instruções posológicas e/ou que continuam a tomar os bifosfonatos orais após desenvolverem sintomas sugestivos de irritação esofágica. Os doentes devem prestar particular atenção e serem capazes de seguir as instruções posológicas (ver secção 4.2).

Os médicos devem estar alerta para quaisquer sinais ou sintomas indicativos de uma possível reacção esofágica, e os doentes devem ser instruídos no sentido de descontinuar o Iasibon e procurar ajuda médica se desenvolverem disfagia, odinofagia, dor retro-esternal ou aparecimento ou agravamento de azia.

Embora não tenha sido observado um aumento de risco em ensaios clínicos controlados, ocorreram notificações pós-comercialização de úlceras gástricas e duodenais com a utilização de bifosfonatos orais, algumas graves e com complicações.

Ácido acetilsalicílico e AINEs

Uma vez que o ácido acetilsalicílico, os Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINEs) e os bifosfonatos estão associados a irritação gastrintestinal, deve ter-se precaução durante a sua administração concomitante.

Osteonecrose da mandíbula

Foi reportada osteonecrose da mandíbula geralmente associada à extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro tratados com regimes terapêuticos que incluíam bifosfonatos administrados inicialmente por via intravenosa. Muitos destes doentes estavam também em tratamento com quimioterapia e corticosteróides. Foi também reportada osteonecrose da mandíbula em doentes com osteoporose em tratamento com bifosfonatos orais.

Em doentes com factores de risco concomitantes (por ex. cancro, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides, fraca higiene oral), deverá considerar-se a realização de exame dentário com odontologia preventiva apropriada antes do tratamento com bifosfonatos.

Durante o tratamento, se possível, estes doentes devem evitar procedimentos dentários invasivos. Em doentes que desenvolvam osteonecrose da mandíbula durante o tratamento com bifosfonatos, a cirurgia dentária poderá exacerbar a situação. Caso seja necessário tratamento dentário, não há dados disponíveis sugestivos de que a interrupção do tratamento com bifosfonatos reduza o risco de osteonecrose da mandíbula. O plano terapêutico de cada doente deverá ser realizado com base na avaliação clínica do médico e de acordo com a avaliação risco-benefício individual.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fracturas atípicas do fémur

Foram notificadas fracturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fracturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fracturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fracturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fractura femoral completa. As fracturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contra-lateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fractura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fracturas.

Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fractura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fractura de fémur incompleta.

Função renal

Os ensaios clínicos não mostraram qualquer indício de deterioração da função renal com a terapêutica prolongada com Iasibon. Ainda assim, e de acordo com a avaliação clínica individual do doente, recomenda-se a monitorização da função renal e dos níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, nos doentes em tratamento com Iasibon.

Problemas hereditários raros

Os comprimidos de Iasibon contêm lactose, pelo que não deverão ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, insuficiência em lactase de Lapp ou má- absorção de glucose-galactose.

Doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos

Deve ter-se precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções medicamento alimentos

É provável que os produtos contendo cálcio e outros catiões polivalentes (tais como alumínio, magnésio ou ferro), incluindo leite e alimentos, interfiram com a absorção dos comprimidos de Iasibon. Assim a ingestão destes produtos, incluindo alimentos, deve ser atrasada pelo menos 30 minutos após a administração oral.

A biodisponibilidade diminuiu aproximadamente 75% quando os comprimidos de Iasibon foram administrados 2 horas após uma refeição convencional. Por conseguinte, recomenda-se que os comprimidos sejam ingeridos após o jejum nocturno (de pelo menos 6 horas), e o jejum deve prosseguir durante pelo menos mais 30 minutos após a toma da dose (ver secção 4.2).

Interacções com outros medicamentos

Não se considera provável a ocorrência de interações metabólicas uma vez que o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e mostrou não induzir o sistema do citocromo P450 hepático no rato (ver secção 5.2). O ácido ibandrónico é eliminado apenas por excreção renal, não sofrendo qualquer processo de biotransformação.

Antagonistas dos recetores H2 ou outros medicamentos que aumentam o pH gástrico

Nos voluntários saudáveis do sexo masculino e em mulheres pós-menopáusicas, a ranitidina administrada por via intravenosa originou um aumento de cerca de 20% na biodisponibilidade do

ácido ibandrónico (o que está dentro da variabilidade normal da biodisponibilidade do ácido ibandrónico), provavelmente resultante da diminuição da acidez gástrica. No entanto, não é necessário ajuste posológico quando Iasibon é administrado com antagonistas dos receptores H2 ou com outros

medicamentos que aumentem o pH gástrico.

Ácido acetilsalicílico e AINEs

Uma vez que o ácido acetilsalicílico, os Anti-Inflamatórios Não Esteroides (AINEs) e os bifosfonatos estão associados a irritação gastrintestinal, deve ter-se precaução durante a sua administração concomitante (ver secção 4.4).

Aminoglicosidos

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos uma vez que aaambas assubstâncias podem diminuir os níveis séricos de cálcio durante períodos prolongados. Dever-se-á também ter atenção à possível existência de hipomagnesemia simultânea.

4.6 Fertilidade, ggravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados relativos à utilização do ácido ibandrónico em mulheres grávidas. Os estudos realizados em ratos demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Por conseguinte, o Iasibon não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano. Estudos efectuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa. Iasibon não deve ser utilizado durante o aleitamento.

Fertilidade

Não existem dados dos efeitos do ácido ibandrónico nos humanos. Nos estudos de reprodução efectuados em ratos, pela via oral, o ácido ibandrónico diminuiu a fertilidade. Nos estudos efectuados em ratos, pela via intravenosa, doses diárias elevadas de ácido ibandrónico diminuiram a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base no perfil farmacocinético e farmacodinâmico e nas reações adversas notificadas, estima-se que os efeitos de Iasibon sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou insignificantes.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do Perfil de Segurança

As reações adversas mais graves notificadas são reações anafiláticas / choque, fraturas atípicas do fémur, osteonecrose da mandíbula, e inflamação ocular (ver o parágrafo “descrição de reações adversas selecionadas” e secção 4.4). O tratamento foi mais frequentemente associado a diminuição do cálcio sérico para níveis abaixo do intervalo normal (hipocalcemia) e, a seguir, a dispepsia.

Tabela de reações adversas

A tabela 1 apresenta as reações adversas dos 2 ensaios principais de fase III (Prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas: 286 doentes tratados com ácido ibandrónico 50 mg administrado por via oral) e da experiência pós-comercialização.

As reações adversas encontram-se listadas por classe de sistema de órgão e categorias de frequência segundo a MedDRA. As categorias de frequência definem-se usando a convenção seguinte: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100 a <1/10), pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1 Reações adversas medicamentosas notificadas com ácido ibandrónico administrado por via intravenosa

Classe de sistema

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecida

de órgão

 

frequentes

 

 

 

Doenças do

 

Anemia

 

 

 

sangue e do

 

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

Hipersensibilidade

Exacerbação da

sistema

 

 

 

†, broncospasmo†,

asma

imunitário

 

 

 

angioedema†,

 

 

 

 

 

reação anafilática/

 

 

 

 

 

choque

 

 

 

 

 

anafilático†**

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Hipocalcemia**

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Parestesia,

 

 

 

sistema nervoso

 

disgeusia

 

 

 

 

 

(perversão do

 

 

 

 

 

paladar)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções oculares

 

 

Inflamação

 

 

 

 

 

ocular †**

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

Esofagite, dor

Hemorragia,

 

 

 

gastrointestinais

abdominal,

úlcera duodenal,

 

 

 

 

dispepsia,

gastrite, disfagia,

 

 

 

 

náuseas

boca seca

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos

 

Prurido

 

Síndrome de

 

tecidos cutâneos e

 

 

 

Stevens-Johnson,

 

subcutâneos

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

bolhosa

 

 

 

 

 

 

 

Afeções

 

 

Fraturas

Osteonecrose da

 

musculoesqueléti

 

 

femorais

 

 

 

mandibula†**,

 

cas e dos tecidos

 

 

subtrocantéricas

 

conjuntivos

 

 

e diafisárias

Osteonecrose do

 

 

 

 

atípicas†

canal auditivo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

externo (reação

 

 

 

 

 

adversa de classe

 

 

 

 

 

aos bifosfonatos)

 

 

 

 

 

 

 

Doenças renais e

 

Azotemia

 

 

 

urinárias

 

(uremia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações

Astenia

Dor torácica,

 

 

 

gerais e

 

síndroma

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

 

gripal, mal-estar

 

 

 

local de

 

 

 

 

 

geral, dor

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exames

 

Paratormona no

 

 

 

complementares

 

sangue

 

 

 

de diagnóstico

 

aumentada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

**Ver informação adicional abaixo

†Identificada na experiência pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia

A excreção renal diminuída de cálcio pode ser acompanhada por uma diminuição do nível sérico de fosfato não requerendo medidas terapêuticas. O nível sérico de cálcio pode diminuir até valores de hipocalcemia.

Síndrome do tipo gripal

Ocorreu síndrome do tipo gripal, consistindo em febre, calafrios e dor muscular e/ou óssea. Na maioria dos casos, não foi necessário tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose da mandíbula foi reportada em doentes tratados com bifosfonatos. A maioria dos relatos refere-se a doentes com cancro. No entanto, estes relatos foram também reportados em doentes tratados para a osteoporose. A osteonecrose da mandíbula está geralmente associada à extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite). O diagnóstico de cancro, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides e fraca higiene oral são também considerados factores de risco (ver secção 4.4).

Inflamação ocular

Com o ácido ibandrónico foram notificados acontecimentos com inflamação ocular, tais como uveíte, episclerite e esclerite. Em alguns casos, estes acontecimentos não desapareceram até à descontinuação do ácido ibandrónico.

Reação anafilática /choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática /choque anafilático , incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não existem informações específicas sobre o tratamento da sobredosagem com Iasibon. No entanto, a sobredosagem por via oral pode dar origem a acontecimentos adversos no tracto gastrintestinal superior tais como indisposição gástrica, azia, esofagite, gastrite ou úlcera. Deve administrar-se leite ou antiácidos para que se liguem ao Iasibon. Devido ao risco de ocorrência de irritação esofágica, não se deve induzir o vómito e o doente deve permanecer numa posição vertical.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos que actuam no osso, bifosfonato, Código ATC: M05BA06

O ácido ibandrónico pertence ao grupo de compostos bifosfonatos que actuam especificamente no osso. A sua acção selectiva no tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade dos bifosfonatos para com os minerais ósseos. Os bifosfonatos actuam pela inibição da actividade osteoclástica, embora o mecanismo exacto ainda não esteja claro.

In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso, experimentalmente induzida, causada pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extractos de tumores. A inibição da reabsorção óssea endógena também foi documentada em estudos cinéticos com 45Ca e através da libertação de tetraciclina radioactiva previamente incorporada no esqueleto.

Com doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico não mostrou nenhum efeito sobre a mineralização óssea.

A reabsorção óssea associada ao cancro caracteriza-se por uma reabsorção óssea excessiva, que não é compensada por uma adequada formação de osso. O ácido ibandrónico inibe selectivamente a actividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea e, portanto, reduzindo as complicações ósseas resultantes do cancro.

Ensaios clínicos realizados em doentes com cancro da mama e metástases ósseas mostraram que existe um efeito inibidor, dependente da dose, na osteólise óssea, que se exprime pelos marcadores da reabsorção óssea e um efeito, dependente da dose, nas complicações ósseas.

A prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, com comprimidos de 50 mg de ácido ibandrónico, foi avaliado em dois ensaios de fase III aleatorizados, controlados por placebo, com uma duração de 96 semanas. As doentes com cancro da mama e com metástases ósseas confirmadas por exame radiológico, foram distribuídas aleatoriamente para receber placebo (277 doentes) ou 50 mg de ácido ibandrónico (287 doentes). Os resultados destes ensaios estão resumidos a seguir.

Critérios principais de eficácia

O principal critério de eficácia dos ensaios foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate). Trata-se de um critério composto que tem as seguintes complicações ósseas (SREs = skeletal related events) como sub-componentes:

-radioterapia óssea para tratamento de fracturas/fracturas iminentes

-cirurgia óssea para tratamento de fracturas

-fracturas vertebrais

-fracturas não-vertebrais.

A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de que a ocorrência de uma ou mais complicações no espaço de 12 semanas poderem estar relacionadas. Por conseguinte, e para efeitos da análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídas apenas uma vez, em qualquer período de 12 semanas. O conjunto dos dados obtidos nestes estudos demonstrou a existência de uma vantagem significativa para 50 mg de ácido ibandrónico, por via oral, relativamente ao placebo, na diminuição dos SRE medidos pela SMPR (p=0,041). Verificou-se ainda uma diminuição de 38% no risco de desenvolvimento de um SRE em doentes tratados com ácido ibandrónico, comparativamente com o observado para o placebo (risco relativo 0,62 , p=0,003). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia (Doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Todas as complicações ósseas (SREs)

 

Placebo

50 mg de ácido

Valor de p

 

n=277

ibandrónico

 

 

 

n=287

 

SMPR (por doente ano)

1,15

0,99

p=0,041

 

 

 

 

Risco relativo de SRE

-

0,62

p=0,003

 

 

 

 

Critérios secundários de eficácia

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 50 mg de ácido ibandrónico comparativamente com o placebo. A diminuição da dor manteve-se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos, comparativamente com o placebo. A deterioração da Qualidade de Vida e da capacidade funcional de acordo com a OMS, foi significativamente menor nos doentes tratados com ácido ibandrónico do que a verificada com o placebo. A concentração urinária do marcador da reabsorção óssea CTx (telopéptido C-terminal,

libertado a partir do colagéneo do tipo I) diminuiu significativamente no grupo tratado com ácido ibandrónico comparativamente com a do grupo placebo. Esta diminuição nos níveis urinários do CTx relacionou-se, de forma significativa, com o principal critério de eficácia, a SMPR (análise estatística de Kendall-tau-b, p<0,001). Na Tabela 3 apresenta-se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários da eficácia.

Tabela 3 Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Placebo

50 mg de ácido

Valor de p

 

n=277

ibandrónico

 

 

 

n=287

 

Dor óssea *

0,20

-0,10

p=0,001

 

 

 

 

Uso de analgésico *

0,85

0,60

p=0,019

 

 

 

 

Qualidade de vida *

-26,8

-8,3

p=0,032

 

 

 

 

Índice de performance da OMS*

0,54

0,33

p=0,008

 

 

 

 

CTx urinário**

10,95

-77,32

p=0,001

 

 

 

 

*Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação.

**Mediana da alteração entre o valor basal e o da última avaliação.

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

A segurança e eficácia de Iasibon em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção do ácido ibandrónico na porção superior do tracto gastrintestinal, após administração oral, é rápida. A concentração plasmática máxima observada foi alcançada em 0,5 a 2 horas (1 hora, em média), em jejum, e a biodisponibilidade absoluta foi de cerca de 0,6%. A extensão da absorção diminui quando o ácido ibandrónico é administrado juntamente com alimentos ou bebidas (excepto

água). A biodisponibilidade diminui em cerca de 90% quando o ácido ibandrónico é administrado com um pequeno almoço convencional, comparativamente com a que se verifica com os indivíduos em jejum. Quando ingerido 30 minutos antes de uma refeição, a diminuição da biodisponibilidade é aproximadamente de 30%. Não se verifica uma diminuição significativa na biodisponibilidade desde que o ácido ibandrónico seja tomado 60 minutos antes de uma refeição.

A biodisponibilidade diminuiu aproximadamente 75% quando os comprimidos de Iasibon foram administrados 2 horas após uma refeição convencional. Por conseguinte, recomenda-se que os comprimidos sejam ingeridos depois do jejum nocturno (no mínimo de 6 horas) e que o doente continue em jejum durante pelo menos mais 30 minutos após a ingestão da dose (ver secção 4.2).

Distribuição

Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40-50% da dose circulante. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de interacções com outros medicamentos devidas a deslocação.

Biotransformação

Não há indícios de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer nos animais quer no ser humano.

Eliminação

A fracção absorvida do ácido ibandrónico é removida da circulação pela retenção óssea (estimada em 40-50%) sendo o restante eliminado inalterado pelo rim. A fracção não absorvida do ácido ibandrónico é eliminada inalterada nas fezes.

O intervalo de valores observados para a semi-vida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semi-vida final aparente seja geralmente da ordem das 10-60 horas. No entanto, os primeiros níveis plasmáticos diminuem rapidamente, alcançando 10% dos valores máximos em 3 e 8 horas após a administração intravenosa ou oral, respectivamente.

A depuração total do ácido ibandrónico é reduzida e apresenta valores médios da ordem de 84-160 ml/min. A depuração renal (cerca de 60 ml/min nas mulheres pós-menopáusicas saudáveis) contribui para 50-60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina. Considera-se que a diferença entre a depuração total aparente e depuração renal reflecte a absorção por parte do osso.

A via de excreção da eliminação renal parece não incluir qualquer sistema de transporte conhecido, de natureza ácida ou básica, envolvido na excreção de outros fármacos. Além disso, o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e não induz o sistema do citocromo P450 hepático em ratos.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.

Raça

Não há indícios da existência de qualquer diferença inter-étnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico. Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.

Doentes com compromisso renal

A exposição ao ácido ibandónico em doentes com vários graus de compromisso renal está linearmente relacionada com a depuração da creatinina (CLcr). Os indivíduos com compromisso renal grave (CLcr < 30 ml/min), a receber administração diária oral de 10 mg de ácido ibandrónico, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas 2-3 vezes mais elevadas do que os indivíduos com função renal normal (CLcr ≥80 ml/min). A depuração total do ácido ibandrónico diminuiu para 44 ml/min nos indivíduos com compromisso renal grave, em comparação com 129 ml/min nos sujeitos com função renal normal. Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr 50 e <80 ml/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) é recomendado um ajuste da dose (ver secção 4.2).

Doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2)

Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com insuficiência hepática. O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, uma vez que este não é metabolizado, mas sim eliminado por excreção renal e por fixação ao osso. Por conseguinte, não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática. Além disso, uma vez que a ligação do ácido ibandrónico às proteínas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia na doença hepática grave conduza a aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.

Idosos (ver secção 4.2)

Numa análise multivariada, a idade não se comportou como um factor independente de qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o

único factor a ter em consideração (ver a secção relativa ao compromisso renal).

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.1)

Não existem dados sobre a utilização de Iasibon em doentes com idade inferior a 18 anos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas para níveis de exposição suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica. Tal como acontece com outros bifosfonatos, o rim foi identificado como o principal órgão alvo da toxicidade sistémica.

Mutagenicidade/carcinogenicidade:

Não se observaram indícios de potencial cancerinogénico. Os testes de genotoxicidade não revelaram indícios da existência de actividade genética para o ácido ibandrónico.

Toxicidade a nível da reprodução:

Não se observaram indícios de toxicidade fetal ou efeitos teratogénicos, directos, para o ácido ibandrónico em ratos e coelhos tratados por via oral ou intravenosa. Nos estudos de reprodução efectuados em ratos, pela via oral, os efeitos na fertilidade consistiram num aumento das perdas pré- implantação nas doses de 1 mg/kg/dia e superiores. Nos estudos efectuados em ratos, pela via intravenosa, o ácido ibandrónico diminuiu a contagem de espermatozóides nas doses de 0,3 e

1 mg/kg/dia e diminuiu a fertilidade nos ratos machos na dose de 1 mg/kg/dia e nos ratos fêmeas na dose de 1,2 mg/kg/dia. Os efeitos adversos do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados no rato foram os esperados para esta classe de medicamentos (bifosfonatos).

Estes efeitos incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia), um aumento de alterações viscerais (síndrome ureter renal pélvico) e anomalias na dentição nas crias da geração F1, no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Povidona

Celulose microcristalina

Crospovidona

Amido de milho pré-gelificado

Dibehenato de glicerilo

Sílica coloidal anidra

Revestimento do comprimido:

Lactose mono-hidratada

Macrogol 4000

Hipromelose (E464)

Dióxido de titânio (E171)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Iasibon 50 mg comprimidos revestidos por película é fornecido em blisters de Poliamida/Al/PVC – Folha de alumínio contendo 3, 6, 9, 28 ou 84 comprimidos, embalados numa caixa de cartão.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Deve-se minimizar a eliminação de produtos farmacêuticos para o meio ambiente.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pharmathen S.A.

Dervenakion 6

15351 Pallini, Attiki

Grécia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/659/001

EU/1/10/659/002

EU/1/10/659/008

EU/1/10/659/009

EU/1/10/659/0010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Janeiro de 2011

Data da última renovação: 30 de setembro de 2015

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

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