Ibandronic Acid Sandoz (ibandronic acid) – Resumo das características do medicamento - M05BA06

1.NOME DO MEDICAMENTO

Ácido ibandrónico Sandoz 50 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 50 mg de ácido ibandrónico (sob a forma de ibandronato de sódio mono-hidratado).

Excipiente(s) com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 0,86 mg de lactose (sob a forma de lactose mono- hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

Comprimidos brancos redondos biconvexos.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Ácido Ibandrónico Sandoz é indicado em adultos, na prevenção de complicações ósseas (fraturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Ácido Ibandrónico Sandoz só deverá ser instituído por médicos com experiência no tratamento do cancro.

Posologia

A dose recomendada é de um comprimido revestido por película de 50 mg por dia.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Não é necessário efetuar ajuste da dose (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min).

Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) é recomendado um ajuste de dose, para um comprimido revestido por película de 50 mg em dias alternados (ver secção 5.2).

Para os doentes com compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min), a dose recomendada é de um comprimido revestido por película de 50 mg uma vez por semana. Ver instruções posológicas, acima.

Idosos

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia do ácido ibandrónico não está estabelecida em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Não existem dados disponíveis (ver secções 5.1 e 5.2).

Modo de administração

Por via oral.

Os comprimidos de Ácido Ibandrónico Sandoz devem ser ingeridos após o jejum noturno (de pelo menos 6 horas), e antes da primeira refeição ou bebida do dia. Do mesmo modo, deve evitar-se a ingestão de medicamentos e suplementos (incluindo cálcio) antes da ingestão dos comprimidos de Ácido Ibandrónico Sandoz. O jejum deve prosseguir durante pelo menos mais 30 minutos após a ingestão do comprimido. A ingestão de água pode ser feita sem restrições no decurso do tratamento com Ácido Ibandrónico Sandoz (ver secção 4.5). Não deve ser utilizada água com uma elevada concentração de cálcio. No caso de níveis possivelmente elevados de cálcio em água da torneira (água dura), é aconselhada a utilização de água engarrafada com baixo teor de minerais.

-Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros com o auxílio de um copo cheio (180 a 240 ml) de água, estando o doente em pé ou sentado, em posição vertical.

-Os doentes não se devem deitar nos 60 minutos a seguir à ingestão de Ácido Ibandrónico Sandoz.

-Os doentes não devem mastigar, chupar ou esmagar o comprimido devido ao potencial de ulceração orofaríngea.

-Água é a única bebida que deve ser tomada com Ácido Ibandrónico Sandoz.

4.3Contraindicações

-Anomalias do esófago que atrasem o esvaziamento esofágico, tais como aperto ou acalasia

-Incapacidade de permanecer de pé ou sentado na posição vertical durante, pelo menos, 60 minutos

-Hipocalcemia

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com distúrbios do metabolismo ósseo e mineral

A hipocalcemia, ou qualquer outro distúrbio do metabolismo ósseo ou mineral, deve ser efetivamente corrigida antes do início da terapêutica com Ácido Ibandrónico Sandoz. É importante, em todos os doentes, uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D. Em caso de ingestão insuficiente na dieta, o doente deve tomar suplementos de cálcio e/ou vitamina D.

Irritação gastrointestinal

Os bifosfonatos administrados por via oral podem causar irritação local da mucosa gastrointestinal alta. Devido a estes possíveis efeitos irritantes e ao potencial para agravamento da doença subjacente, deve-se ter precaução quando se administra Ácido Ibandrónico Sandoz a doentes com problemas gastrointestinais superiores ativos (por ex., esófago de Barrett, disfagia, outras doenças esofágicas, gastrite, duodenite ou úlceras).

Foram notificadas experiências adversas em doentes a receber tratamento com bifosfonatos orais, tais como esofagite, úlceras esofágicas e erosões esofágicas, em alguns casos graves e requerendo hospitalização, raramente com hemorragia ou seguidas de aperto ou perfuração esofágica. O risco de experiências adversas esofágicas graves parece ser superior em doentes que não seguem as instruções posológicas e/ou que continuam a tomar os bifosfonatos orais após desenvolverem sintomas sugestivos de irritação esofágica. Os doentes devem prestar particular atenção e serem capazes de seguir as instruções posológicas (ver secção 4.2).

Os médicos devem estar alerta para quaisquer sinais ou sintomas indicativos de uma possível reação esofágica, e os doentes devem ser instruídos no sentido de descontinuar o Ácido Ibandrónico Sandoz e procurar ajuda médica se desenvolverem disfagia, odinofagia, dor retro-esternal ou aparecimento ou agravamento de azia.

Embora não tenha sido observado um aumento de risco em ensaios clínicos controlados, ocorreram notificações pós-comercialização de úlceras gástricas e duodenais com a utilização de bifosfonatos orais, algumas graves e com complicações.

Ácido acetilsalicílico e AINEs

Uma vez que o ácido acetilsalicílico, os medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e os bifosfonatos estão associados a irritação gastrintestinal, deve ter-se precaução durante a sua administração concomitante.

Osteonecrose da mandíbula

Tem sido muito raramente notificada osteonecrose da mandíbula (ONM) na fase pós-comercialização em doentes tratados com ácido ibandrónico para as indicações em oncologia ver secção 4.8).

O início do tratamento ou de um novo ciclo de tratamento deve ser adiado em doentes com lesões abertas não cicatrizadas dos tecidos moles da boca.

É recomendado um exame dentário com odontologia preventiva e uma avaliação individual do benefício-risco antes do tratamento com Ácido Ibandrónico Sandoz em doentes com fatores de risco concomitantes.

Os seguintes fatores de risco devem ser considerados na avaliação do risco de um doente desenvolver ONM:

-Potência do medicamento que inibe a reabsorção óssea (maior risco para os compostos altamente potentes), a via de administração (maior risco para a administração parentérica) e dose cumulativa de terapêutica de reabsorção óssea

-Cancro, comorbilidades (por exemplo anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo

-Terapêuticas concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogénese. radioterapia na cabeça e pescoço

-Fraca higiene oral, doença periodontal, próteses dentárias mal ajustadas, antecedentes de doença dentária, procedimentos dentários invasivos, por exemplo, extrações de dentes

Todos os doentes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, submeter-se a exames dentários de rotina e comunicar imediatamente quaisquer sintomas orais, tais como mobilidade dentária, dor ou inchaço, ou não-cicatrização de feridas ou supuração durante o tratamento com Ácido Ibandrónico Sandoz. Durante o tratamento, os procedimentos dentários invasivos devem ser realizados apenas após cuidadosa consideração e ser evitados se muito próximos da administração com Ácido Ibandrónico Sandoz.

O plano de monitorização dos doentes que desenvolvem ONM deve ser estabelecido em estreita colaboração entre o médico prescritor e um dentista ou um cirurgião oral com experiência em ONM. Deve ser considerada a interrupção temporária do tratamento com Ácido Ibandrónico Sandoz até à resolução da situação e dos fatores de risco reduzidos quando possível.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Têm sido notificados casos de osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com terapêutica a longo prazo. Os possíveis fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com bifosfonatos e que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas atípicas do fémur

Foram referidas fraturas subtrocantéricas e diafísicas atípicas do fémur com a terapêutica com bifosfonatos, principalmente em doentes a receberem tratamento a longo prazo para a osteoporose. Estas fraturas transversais ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer zona do fémur, desde imediatamente abaixo do trocanter menor até imediatamente acima da dilatação supracondilar. Estas fraturas ocorrem após traumatismo mínimo ou sem qualquer traumatismo e alguns doentes sofrem dor ao nível da coxa ou da virilha, frequentemente associada com uma imagiologia característica de fraturas de tensão, semanas a meses antes da apresentação de uma fratura femoral completa. As fraturas são frequentemente bilaterais; portanto, deve examinar-se o fémur contralateral nos doentes tratados com bifosfonatos que tiveram uma fratura do eixo do fémur. Foi também referida uma fraca cicatrização destas fraturas. Deve considerar-se a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos nos doentes que se suspeita terem uma fratura do fémur atípica, pendente da avaliação do doente, com base numa avaliação individual do benefício risco.

Durante o tratamento com bifosfonatos, os doentes devem ser aconselhados a comunicarem qualquer dor ao nível da coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente os referidos sintomas deve ser avaliado para verificar se existe uma fratura incompleta do fémur.

Função renal

Os estudos clínicos efetuados não revelaram qualquer evidência de deterioração da função renal com a terapêutica a longo prazo com ácido ibandrónico. Contudo, de acordo com a avaliação clínica do doente individual, recomenda-se a monitorização da função renal, cálcio sérico, fosfato e magnésio nos doentes tratados com ácido ibandrónico.

Problemas hereditários raros

Os comprimidos de Ácido Ibandrónico Sandoz contêm lactose, pelo que não deverão ser administrados a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, insuficiência em lactase de Lapp ou má-absorção de glucose-galactose.

Doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos

Deve ser tida precaução nos doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações medicamentos-alimentos

É provável que os produtos contendo cálcio e outros catiões polivalentes (tais como alumínio, magnésio ou ferro), incluindo leite e alimentos, interfiram com a absorção dos comprimidos de Ácido Ibandrónico Sandoz. Assim a ingestão destes produtos, incluindo alimentos, deve ser atrasada pelo menos 30 minutos após a administração oral.

A biodisponibilidade diminuiu aproximadamente 75% quando os comprimidos de ácido ibandrónico foram administrados 2 horas após uma refeição convencional. Por conseguinte, recomenda-se que os comprimidos sejam ingeridos após o jejum noturno (de pelo menos 6 horas), e o jejum deve prosseguir durante pelo menos mais 30 minutos após a toma da dose (ver secção 4.2).

Interações com outros medicamentos

Não é provável a ocorrência de interações metabólicas, uma vez que o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e foi comprovado que não induz o sistema do citocromo P450 hepático no rato (ver secção 5.2). O ácido ibandrónico é eliminado apenas por excreção renal e não sofre qualquer biotransformação.

Antagonistas dos recetores H2 ou outros medicamentos que aumentem o pH gástrico

Nos voluntários saudáveis do sexo masculino e em mulheres pós-menopáusicas, a ranitidina administrada por via intravenosa originou um aumento de cerca de 20% na biodisponibilidade do ácido ibandrónico (o que está dentro da variabilidade normal da biodisponibilidade do ácido ibandrónico), provavelmente resultante da diminuição da acidez gástrica. No entanto, não é necessário

ajuste posológico quando o ácido ibandrónico é administrado com antagonistas dos recetores H ou

com medicamentos que aumentem o pH gástrico.

Ácido acetilsalicílico e AINEs

Uma vez que o ácido acetilsalicílico, os medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e os bifosfonatos estão associados a irritação gastrintestinal, deve ter-se precaução durante a sua administração concomitante (consulte a secção 4.4).

Aminoglicosidos

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos uma vez que ambas as substâncias podem diminuir os níveis séricos de cálcio durante períodos prolongados. Dever-se-á também ter atenção à possível existência de hipomagnesemia simultânea.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados relativos à utilização do ácido ibandrónico em mulheres grávidas. Os estudos realizados em ratos demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Por conseguinte, o ácido ibandrónico não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano. Estudos efetuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa. O ácido ibandrónico não deve ser utilizado durante o aleitamento.

Fertilidade

Não existem dados dos efeitos do ácido ibandrónico nos humanos. Nos estudos de reprodução efetuados em ratos, pela via oral, o ácido ibandrónico diminuiu a fertilidade. Nos estudos efetuados em ratos, pela via intravenosa, doses diárias elevadas de ácido ibandrónico diminuíram a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base no perfil farmacodinâmico e farmacocinético e nas reações adversas comunicadas, espera- se que o ácido ibandrónico não tenha qualquer influência ou tenha uma influência insignificante na capacidade de condução e utilização de máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves reportadas são reação/choque anafilático, fraturas atípicas do fémur, osteonecrose dos maxilares, irritação gastrointestinal e inflamação ocular (ver o parágrafo "Descrição de reações adversas selecionadas" e a secção 4.4). O tratamento foi frequentemente associado a uma diminuição de cálcio sérico para um valor inferior ao intervalo normal (hipocalcemia), seguido de dispepsia.

Lista tabelada de reações adversas

A tabela 1 indica as reações adversas resultantes de 2 ensaios principais de fase III (prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas: 286 doentes tratados com 50 mg de Ácido Ibandrónico Sandoz através de administração oral) e de experiência pós- comercialização.

As reações adversas são listadas de acordo com a categoria de frequência e a classe de sistema de órgãos MedDRA. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito

frequentes (≥1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1000), muito raros (<1/10 000), desconhecidos (não é possível a determinação a partir dos dados disponíveis). Em cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia

A diminuição da excreção renal de cálcio pode ser acompanhada de uma queda nos níveis de fosfato sérico que não necessita de medidas terapêuticas. O nível de cálcio sérico pode diminuir para valores hipocalcémicos.

Osteonecrose da mandíbula

Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula, predominantemente em doentes com cancro tratados com medicamentos que inibem a reabsorção óssea, como o ácido ibandrónico (ver secção 4.4). Foram notificados casos de ONM na fase de pós-comercialização para o ácido ibandrónico.).

Inflamação ocular

Foram referidos acontecimentos de inflamação ocular tal como a uveíte e a esclerite com o ácido ibandrónico. Em alguns casos, estes acontecimentos não se resolveram até o ácido ibandrónico ser descontinuado.

Reação/choque anafilático

Casos de reação/choque anafilático, incluindo casos mortais, foram reportados em doentes tratados com ácido ibandrónico através de administração intravenosa.

Notificação de suspeitas de reacções adversas

A notificação de suspeitas de reacções adversas após a autorização do medicamento é importante. Tal permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reacções adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Anexo V.

4.9Sobredosagem

Não existem informações específicas sobre o tratamento da sobredosagem com ácido ibandrónico. No entanto, a sobredosagem por via oral pode dar origem a acontecimentos adversos no trato gastrintestinal superior tais como indisposição gástrica, azia, esofagite, gastrite ou úlcera. Deve administrar-se leite ou antiácidos para que se liguem ao Ácido Ibandrónico Sandoz. Devido ao risco de ocorrência de irritação esofágica, não se deve induzir o vómito e o doente deve permanecer numa posição vertical.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas, Bifosfonato, Código ATC: M05BA06

O ácido ibandrónico pertence ao grupo de compostos bifosfonatos que atuam especificamente no osso. A sua ação seletiva no tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade dos bifosfonatos para com os minerais ósseos. Os bifosfonatos atuam pela inibição da atividade osteoclástica, embora o mecanismo exato ainda não esteja claro.

In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso, experimentalmente induzida, causada pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extratos de tumores. A inibição da reabsorção óssea endógena também foi documentada em estudos cinéticos com 45Ca e através da libertação de tetraciclina radioativa previamente incorporada no esqueleto.

Com doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico

não mostrou nenhum efeito sobre a mineralização óssea.

A reabsorção óssea associada ao cancro caracteriza-se por uma reabsorção óssea excessiva, que não é compensada por uma adequada formação de osso. O ácido ibandrónico inibe seletivamente a atividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea e, portanto, reduzindo as complicações ósseas resultantes do cancro.

Ensaios clínicos realizados em doentes com cancro da mama e metástases ósseas mostraram que existe um efeito inibidor, dependente da dose, na osteólise óssea, que se exprime pelos marcadores da reabsorção óssea e um efeito, dependente da dose, nas complicações ósseas.

A prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, com comprimidos de 50 mg de ácido ibandrónico, foi avaliada em dois ensaios de fase III aleatorizados, controlados por placebo, com uma duração de 96 semanas. As doentes com cancro da mama e com metástases ósseas confirmadas por exame radiológico, foram distribuídas aleatoriamente para receber placebo (277 doentes) ou 50 mg de ácido ibandrónico (287 doentes). Os resultados destes ensaios estão resumidos a seguir.

Critérios principais de eficácia

O principal critério de eficácia dos ensaios foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate). Trata-se de um critério composto que tem as seguintes complicações ósseas (SREs = skeletal related events) como sub-componentes:

-radioterapia óssea para tratamento de fraturas/fraturas iminentes

-cirurgia óssea para tratamento de fraturas

-fraturas vertebrais

-fraturas não-vertebrais.

A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de que a ocorrência de uma ou mais complicações no espaço de 12 semanas poderem estar relacionadas. Por conseguinte, e para efeitos da análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídas apenas uma vez, em qualquer período de 12 semanas. O conjunto dos dados obtidos nestes estudos demonstrou a existência de uma vantagem significativa para 50 mg de ácido ibandrónico, por via oral, relativamente ao placebo, na diminuição dos SRE medidos pela SMPR (p=0,041). Verificou-se ainda uma diminuição de 38% no risco de desenvolvimento de um SRE em doentes tratados com ácido ibandrónico, comparativamente com o observado para o placebo (risco relativo 0,62, p=0,003). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Critérios secundários de eficácia

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 50 mg de ácido ibandrónico comparativamente com o placebo. A diminuição da dor manteve-se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos, comparativamente com o placebo. A

deterioração da Qualidade de Vida e da capacidade funcional de acordo com a OMS, foi significativamente menor nos doentes tratados com ácido ibandrónico do que a verificada com o placebo. A concentração urinária do marcador da reabsorção óssea CTx (telopéptido C-terminal, libertado a partir do colagéneo do tipo I) diminuiu significativamente no grupo tratado com ácido ibandrónico comparativamente com a do grupo placebo. Esta diminuição nos níveis urinários do CTx relacionou-se, de forma significativa, com o principal critério de eficácia, a SMPR (análise estatística de Kendall-tau-b, p<0,001). Na Tabela 3 apresenta-se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários da eficácia.

Tabela 3 Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

*Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação.

**Mediana da alteração entre o valor basal e o da última avaliação.

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

A segurança e eficácia do ácido ibandrónico não está estabelecida em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Não existem dados disponíveis.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção do ácido ibandrónico na porção superior do trato gastrintestinal, após administração oral, é rápida. A concentração plasmática máxima observada foi alcançada em 0,5 a 2 horas (1 hora, em média), em jejum, e a biodisponibilidade absoluta foi de cerca de 0,6%. A extensão da absorção diminui quando o ácido ibandrónico é administrado juntamente com alimentos ou bebidas (exceto água). A biodisponibilidade diminui em cerca de 90% quando o ácido ibandrónico é administrado com um pequeno-almoço convencional, comparativamente com a que se verifica com os indivíduos em jejum. Quando ingerido 30 minutos antes de uma refeição, a diminuição da biodisponibilidade é de aproximadamente 30%. Não se verifica uma diminuição significativa na biodisponibilidade desde que o ácido ibandrónico seja tomado 60 minutos antes de uma refeição.

A biodisponibilidade diminuiu aproximadamente 75% quando os comprimidos de Ácido Ibandrónico Sandoz foram administrados 2 horas após uma refeição convencional. Por conseguinte, recomenda-se que os comprimidos sejam ingeridos depois do jejum noturno (no mínimo de 6 horas) e que o doente continue em jejum durante pelo menos mais 30 minutos após a ingestão da dose (ver secção 4.2).

Distribuição

Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40-50% da dose circulante. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de

interações com outros medicamentos devido a deslocação.

Biotransformação

Não há indícios de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer nos animais quer no ser humano.

Eliminação

A fração absorvida do ácido ibandrónico é removida da circulação pela retenção óssea (estimada em 40-50%) sendo o restante eliminado inalterado pelo rim. A fração não absorvida do ácido ibandrónico é eliminada inalterada nas fezes.

O intervalo de valores observados para a semivida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semivida final aparente seja geralmente na ordem das 10-60 horas. No entanto, os primeiros níveis plasmáticos diminuem rapidamente, alcançando 10% dos valores máximos em 3 e 8 horas após a administração intravenosa ou oral, respetivamente.

A depuração total do ácido ibandrónico é reduzida e apresenta valores médios na ordem de 84-160 ml/min. A depuração renal (cerca de 60 ml/min nas mulheres pós-menopáusicas saudáveis) contribui para 50-60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina.

Considera-se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal reflete a absorção por parte do osso.

A via de excreção renal não parece incluir os sistemas de transporte conhecidos, de natureza ácida ou básica, envolvidos na excreção de outras substâncias ativas. Além disso, o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e não induz o sistema do citocromo P450 hepático no rato.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.

Raça

Não há indícios da existência de qualquer diferença interétnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico. Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.

Compromisso renal

A exposição ao ácido ibandrónico em doentes com vários graus de compromisso renal está linearmente relacionada com a depuração da creatinina (CLcr). Os indivíduos com compromisso renal grave (CLcr < 30 mL/min), a receber administração diária oral de 10 mg de ácido ibandrónico, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas 2-3 vezes mais elevadas do que os indivíduos com função renal normal (CLcr ≥80 mL/min). A depuração total do ácido ibandrónico diminuiu para 44 mL/min nos indivíduos com compromisso renal grave, em comparação com

129 ml/min nos sujeitos com função renal normal. Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 mL/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 mL/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 mL/min) é recomendado um ajuste da dose (ver secção 4.2).

Insuficiência hepática (ver secção 4.2)

Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com insuficiência hepática. O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, uma vez que este não é metabolizado, mas sim eliminado por excreção renal e por fixação ao osso. Por conseguinte, não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática. Além disso, uma vez que a ligação do ácido ibandrónico às proteínas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia na doença hepática grave conduza a

aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.

Idosos (ver secção 4.2)

Numa análise multivariada, a idade não se comportou como um fator independente de qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o único fator a ter em consideração (ver a secção relativa ao compromisso renal).

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.1)

Não existem dados sobre a utilização de Ácido Ibandrónico Sandoz em doentes com idade inferior a 18 anos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas para níveis de exposição suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica. Tal como acontece com outros bifosfonatos, o rim foi identificado como o principal órgão alvo da toxicidade sistémica.

Mutagenicidade/carcinogenicidade:

Não se observaram indícios de potencial cancerinogénico. Os testes de genotoxicidade não revelaram indícios da existência de atividade genética para o ácido ibandrónico.

Toxicidade a nível da reprodução:

Não se observaram indícios de toxicidade fetal ou efeitos teratogénicos, diretos, para o ácido ibandrónico em ratos e coelhos tratados por via oral ou intravenosa. Nos estudos de reprodução efetuados em ratos, pela via oral, os efeitos na fertilidade consistiram num aumento das perdas pré- implantação nas doses de 1 mg/kg/dia e superiores. Nos estudos efetuados em ratos, pela via intravenosa, o ácido ibandrónico diminuiu a contagem de espermatozoides nas doses de 0,3 e

1 mg/kg/dia e diminuiu a fertilidade nos ratos machos na dose de 1 mg/kg/dia e nos ratos fêmeas na dose de 1,2 mg/kg/dia. Os efeitos adversos do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados no rato foram os esperados para esta classe de medicamentos (bifosfonatos). Estes efeitos incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia), um aumento de alterações viscerais (síndrome ureter renal pélvico) e anomalias na dentição nas crias da geração F1, no rato.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Povidona

Celulose microcristalina

Crospovidona

Amido de milho pré-gelificado

Dibehenato de glicerilo

Sílica coloidal anidra

Revestimento do comprimido:

Lactose mono-hidratada

Macrogol 4000

Hipromelose

Dióxido de titânio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Ácido Ibandrónico Sandoz 50 mg comprimidos revestidos por película é fornecido em blisters de Poliamida/Al/PVC – Folha de alumínio contendo 3, 6, 9, 28 ou 84 comprimidos, embalados numa caixa de cartão.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.Deve-se minimizar a eliminação de produtos farmacêuticos para o meio ambiente.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Sandoz GmbH Biochemiestraße 10 A-6250 Kundl Áustria

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/685/001

EU/1/11/685/002

EU/1/11/685/003

EU/1/11/685/004

EU/1/11/685/005

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de julho de 2011

Data da última renovação: 13 de abril de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/