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Ibandronic acid Accord (ibandronic acid) – Resumo das características do medicamento - M05BA06

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoIbandronic acid Accord
Código ATCM05BA06
Substânciaibandronic acid
FabricanteAccord Healthcare Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Ácido Ibandrónico Accord 2 mg concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis com 2 ml de concentrado para solução para perfusão contém 2 mg de ácido ibandrónico (na forma sódica mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução incolor, límpida.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Ácido ibandrónico é indicado em adultos

-Na prevenção de complicações ósseas (fraturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.

-No tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, com ou sem metástases.

4.2Posologia e modo de administração

O folheto informativo e o cartão de alerta do doente devem ser dados aos doentes tratados com ácido ibandrónico.

O tratamento com ácido ibandrónico só deverá ser instituído por médicos com experiência no tratamento do cancro.

Posologia

Prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

A dose recomendada para a prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas é de 6 mg por via intravenosa, administrada com intervalos de 3-4 semanas. A dose deve ser administrada por perfusão durante pelo menos 15 minutos.

Um tempo de perfusão mais curto (ou seja 15 min) deve ser apenas utilizado em doentes com função renal normal ou com compromisso renal ligeiro. Não existem dados disponíveis que caracterizem a utilização de um tempo de perfusão mais curto em doentes com depuração da creatinina abaixo de 50 ml/min. Os médicos devem consultar a secção Doentes com compromisso renal (ver secção 4.2) para recomendações sobre a posologia e a administração neste grupo de doentes.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Antes do tratamento com o ácido ibandrónico, o doente deve ser rehidratado convenientemente com solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Deve ser tomada em consideração a gravidade da hipercalcemia bem como o tipo de tumor. De um modo geral, os doentes com metástases ósseas osteolíticas necessitam de doses menores do que os doentes com hipercalcemia do tipo humoral. Na maior parte dos doentes com hipercalcemia grave (valor sérico de cálcio corrigido para a albumina *

3mmol/l ou mg/dl)12 uma dose única de 4 mg será suficiente. Em doentes com hipercalcemia moderada (valor sérico de cálcio corrigido para a albumina < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl) 2 mg é uma dose eficaz. A dose mais elevada utilizada nos ensaios clínicos foi de 6 mg mas esta dose não acrescenta nenhum benefício adicional em termos de eficácia.

* Nota: A concentração sérica do cálcio, corrigida para a albumina calcula-se do seguinte modo:

Cálcio sérico corrigido para a

 

=

cálcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albumina (g/l)] + 0,8

albumina (mmol/l)

 

 

 

 

Ou

 

Cálcio sérico corrigido para a

 

=

cálcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumina (g/dl)]

albumina (mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Para converter o valor sérico do cálcio corrigido para a albumina de mmol/l em mg/dl, multiplicar por

4.

Na maioria dos casos, consegue-se reduzir um nível sérico de cálcio elevado para valores normais em 7 dias. O tempo médio decorrido até recidiva (novo aumento do nível sérico de cálcio corrigido para a albumina acima de 3 mmol/l) foi de 18-19 dias para as doses de 2 mg e 4 mg. O tempo médio decorrido até recidiva foi de 26 dias com uma dose de 6 mg.

Um número limitado de doentes (50 doentes) recebeu uma segunda perfusão para a hipercalcemia. Em caso de hipercalcemia recorrente ou de eficácia insuficiente, pode ter-se em consideração a repetição do tratamento. Ácido Ibandrónico Accord concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa durante 2 horas.

Populações especiais

Doentes com insuficiência hepática

Não é necessário efetuar ajuste posológico (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas do cancro da mama e doença óssea metastática, devem ser seguidas as seguintes recomendações posológicas (ver secção 5.2):

Depuração da creatininaDose

Volume1 e tempo2 de perfusão

(ml/min)

 

≥50 CLcr <80

≥30 CLcr <50

<30

6 mg (6 ml de concentrado para solução para perfusão)

4 mg (4 ml de concentrado para solução para perfusão)

2 mg (2 ml de concentrado para solução para perfusão)

100 ml durante 15 minutos

500 ml durante 1 hora

500 ml durante 1 hora

1Solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glucose a 5%

2Administração cada 3 a 4 semanas

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com CLCr < 50 mL/min.

Idosos (> 65 anos)

Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia do ácido ibandrónico em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados (ver secção 5.1 e secção 5.2).

Modo de administração

Para administração intravenosa.

O contéudo do frasco para injetáveis é para ser utilizado da seguinte forma:

Prevenção de complicações ósseas – adicionado a 100 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 100 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante pelo menos 15 minutos. Consulte também a secção da posologia acima para os doentes com compromisso renal.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor - adicionado a 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 500 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante duas horas.

Para administração única. Apenas a solução límpida, sem partículas, deve ser utilizada.

Ácido Ibandrónico Accord concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa.

Deve ter-se o cuidado de assegurar que Ácido Ibandrónico Accord concentrado para solução para perfusão não é administrado por via intra-arterial ou paravenosa, pois isso pode causar lesões tecidulares .

4.3

Contraindicações

-

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1.

-

Hipocalcemia.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com distúrbios do metabolismo ósseo e mineral

A hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser corrigidos eficazmente antes do início do tratamento das metástases ósseas com ácido ibandrónico.

A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante em todos os doentes. Os doentes devem tomar suplementos de cálcio e/ou vitamina D em caso de ingestão insuficiente na dieta.

Reação anafilática/choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática/choque anafilático, incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Quando Ácido Ibandrónico Accord concentrado para solução para perfusão é administrado, deve estar prontamente disponível suporte médico adequado e medidas de monitorização. Caso ocorram reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade/alérgicas, interrompa imediatamente a injeção e inicie o tratamento adequado.

Osteonecrose da mandíbula

Foi notificada muito raramente osteonecrose da mandíbula (ONM) na experiência pós- comercialização em doentes medicados com ácido ibandrónico para indicações oncológicas (ver secção 4.8).

O início do tratamento ou um novo ciclo de tratamento deve ser adiado em doentes com lesões dos tecidos moles abertas e não cicatrizadas, na boca.

Em doentes com fatores de risco concomitantes, recomenda-se a realização de exame dentário com odontologia preventiva e uma avaliação individual do perfil benefício-risco antes do tratamento com ácido ibandrónico.

Devem ter-se em consideração os seguintes fatores de risco quando se avalia o risco de um doente de desenvolver ONM:

-Potência do medicamento que inibe a reabsorção óssea (risco mais elevado com compostos altamente potentes), via de administração (risco mais elevado com a administração parentérica) e dose cumulativa da terapêutica de reabsorção óssea

-Cancro, patologias comórbidas (por ex., anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo

-Terapêuticas concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogénese, radioterapia da cabeça e pescoço

-Má higiene oral, doença periodontal, dentaduras mal ajustadas, antecedentes de doença dentária, intervenções dentárias invasivas, por ex., extrações dentárias

Todos os doentes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, devem ser submetidos a exames dentários regulares e devem comunicar imediatamente quaisquer sintomas orais como mobilidade dentária, dor ou edema, não cicatrização de feridas ou secreção durante o tratamento com ácido ibandrónico. Durante o tratamento, as intervenções dentárias invasivas devem ser realizadas apenas após consideração cuidadosa, devendo ser evitadas quando muito próximas da administração do ácido ibandrónico.

O plano de tratamento dos doentes que desenvolvem ONM deve ser definido em colaboração estreita entre o médico assistente e um dentista ou um cirurgião dentista com experiência em ONM. Deve considerar-se a interrupção temporária do tratamento com o ácido ibandrónico até a situação se resolver e, se possível, terem diminuído os fatores de risco contributivos.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Foi notificada osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com a terapêutica prolongada. Os possíveis factores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores locais como infeção ou traumatismo. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deverá ser considerada em doentes medicados com bifosfonatos que apresentem sintomas auditivos incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas atípicas do fémur

Foram notificadas fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fraturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fraturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contralateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fraturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fratura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual. Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fratura de fémur incompleta.

Doentes com compromisso renal

Os ensaios clínicos não mostraram qualquer indício de deterioração da função renal com a terapêutica prolongada com ácido ibandrónico, ao contrário do que sucede com outros bifosfonatos. De qualquer forma, e de acordo com a avaliação clínica individual do doente, recomenda-se a monitorização da função renal e dos níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, nos doentes em tratamento com ácido ibandrónico (ver secção 4.2).

Doentes com compromisso hepático

Não podem ser dadas recomendações posológicas aos doentes com insuficiência hepática grave, uma vez que não existem dados clínicos disponíveis (ver secção 4.2).

Doentes com compromisso cardíaco

Em doentes em risco de insuficiência cardíaca deve ser evitada a hiperhidratação.

Doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos

Deve ter-se precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não se considera provável a ocorrência de interações metabólicas uma vez que o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e mostrou não induzir o sistema do citocromo P450 hepático no rato (ver secção 5.2). O ácido ibandrónico é eliminado apenas por excreção renal, não sofrendo qualquer processo de biotransformação.

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos uma vez que ambas as subatâncias podem diminuir os níveis séricos de cálcio durante períodos prolongados. Dever-se-á também ter atenção à possível existência de hipomagnesemia simultânea.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados relativos à utilização do ácido ibandrónico em mulheres grávidas. Os estudos realizados em ratos demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Por conseguinte, o ácido ibandrónico não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano. Estudos efetuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa. O ácido ibandrónico não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados dos efeitos do ácido ibandrónico nos humanos. Nos estudos de reprodução efetuados em ratos, pela via oral, o ácido ibandrónico diminuiu a fertilidade. Nos estudos efetuados em ratos, pela via intravenosa, doses diárias elevadas de ácido ibandrónico diminuiram a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base no perfil farmacocinético e farmacodinâmico e nas reações adversas notificadas, estima-se que os efeitos do ácido ibandrónico sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou insignificantes.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves notificadas são reações anafiláticas/choque, fraturas atípicas do fémur, osteonecrose da mandíbula e inflamação ocular (ver o parágrafo “Descrição de reações adversas selecionadas” e secção 4.4).

O tratamento da hipercalcemia induzida por tumor é muito frequentemente associado a um aumento da temperatura corporal. Menos frequentemente, é notificada a diminuição do cálcio sérico abaixo do limite normal (hipocalcemia). Na maioria dos casos, não é necessário um tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Na prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, o tratamento é muito frequentemente associado a astenia seguido do aumento da temperatura corporal e cefaleias.

Tabela de reações adversas

A tabela 1 apresenta as reações adversas medicamentosas dos ensaios principais de fase III (Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor: 311 doentes tratados com Ácido Ibandrónico Accord 2 ou 4 mg; Prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas: 152 doentes tratados com ácido ibandrónico 6 mg) e da experiência pós-comercialização.

As reações adversas encontram-se listadas por classe de sistema de órgão e categorias de frequência segundo a MedDRA. As categorias de frequência definem-se usando a convenção seguinte: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100 a <1/10), pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1 Reações adversas notificadas com Ácido Ibandrónico Accord administrado por via intravenosa

Classe de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecido

sistema de

 

frequentes

 

 

 

órgão

 

 

 

 

 

Infeções e

Infeção

Cistite,

 

 

 

infestações

 

vaginite,

 

 

 

 

 

candidíase

 

 

 

 

 

oral

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

benignas,

 

benigna da

 

 

 

malignas e não

 

pele

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

(incl. quistos e

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Anemia,

 

 

 

sangue e do

 

discrasia

 

 

 

sistema

 

sanguínea

 

 

 

linfático

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

Hipersensibilidad

Exacerbação da

sistema

 

 

 

e†,

asma

imunitário

 

 

 

broncospasmo†,

 

 

 

 

 

angioedema†,

 

 

 

 

 

reação anafilática/

 

 

 

 

 

choque

 

 

 

 

 

anafilático†**

 

Doenças

Perturbação

 

 

 

 

Classe de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecido

sistema de

 

frequentes

 

 

 

órgão

 

 

 

 

 

endócrinas

da

 

 

 

 

 

paratiroide

 

 

 

 

Doenças do

Hipocalce

Hipofosfate

 

 

 

metabolismo e

mia**

mia

 

 

 

da nutrição

 

 

 

 

 

Perturbações

 

Perturbação

 

 

 

do foro

 

do sono,

 

 

 

psiquiátrico

 

ansiedade,

 

 

 

 

 

labilidade

 

 

 

 

 

emotiva

 

 

 

Doenças do

Cefaleias,

Perturbação

 

 

 

sistema nervoso

tonturas,

cerebrovasc

 

 

 

 

disgeusia

ular, lesão

 

 

 

 

(alterações

da raiz do

 

 

 

 

do paladar)

nervo,

 

 

 

 

 

amnésia,

 

 

 

 

 

enxaqueca,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hipertonia,

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Afeções

Catarata

 

Inflama

 

 

oculares

 

 

ção

 

 

 

 

 

ocular†*

 

 

 

 

 

*

 

 

Afeções do

 

Surdez

 

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Cardiopatias

Bloqueio

Isquémia do

 

 

 

 

de ramo

miocárdio,

 

 

 

 

(do feixe de

perturbação

 

 

 

 

His)

cardiovascul

 

 

 

 

 

ar,

 

 

 

 

 

palpitações

 

 

 

Doenças

Inflamação

Edema

 

 

 

respiratórias,

na garganta

pulmonar,

 

 

 

torácicas e do

 

estridor

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Diarreia,

Gastroenteri

 

 

 

gastrointestinai

vómitos,

te, gastrite,

 

 

 

s

dispepsia,

ulceração da

 

 

 

 

dor

boca,

 

 

 

 

gastrintesti

disfagia,

 

 

 

 

nal, afeções

queilite

 

 

 

 

dentárias

 

 

 

 

Afeções

 

Colelitíase

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Afeções dos

Afeções da

Erupção

 

Síndrome de

 

tecidos

pele,

cutânea,

 

Stevens-Johnson,

 

cutâneos e

equimose

alopécia

 

Eritema

 

subcutâneos

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

Classe de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecido

sistema de

 

frequentes

 

 

 

órgão

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolhosa

 

Afeções

Osteoartrite

 

Fraturas

Osteonecrose da

 

musculoesquelé

, mialgia,

 

femorais

mandíbula †**

 

ticas e dos

artralgia,

 

subtroca

Osteonecrose do

 

tecidos

afeções nas

 

ntéricas

canal auditivo

 

conjuntivos

articulações

 

e

externo (reação

 

 

, dor óssea

 

diafisári

adversa da classe

 

 

 

 

as

dos bifosfonatos)†

 

 

 

 

atípicas

 

 

 

 

 

 

 

Doenças renais

 

Retenção

 

 

 

e urinárias

 

urinária,

 

 

 

 

 

quisto renal

 

 

 

Doenças dos

 

Dor pélvica

 

 

 

órgãos genitais

 

 

 

 

 

e da mama

 

 

 

 

 

Perturbações

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

gerais e

síndroma

 

 

 

 

alterações no

gripal**,

 

 

 

 

local de

edema

 

 

 

 

administração

periférico,

 

 

 

 

 

astenia,

 

 

 

 

 

sede

 

 

 

 

 

excessiva

 

 

 

 

Exames

Aumento

Aumento da

 

 

 

complementare

da gama-

fosfatase

 

 

 

s de diagnóstico

GT,

alcalina

 

 

 

 

aumento da

sérica,

 

 

 

 

creatinina

diminuição

 

 

 

 

 

do peso

 

 

 

Complicações

 

Lesão, dor

 

 

 

de intervenções

 

no local de

 

 

 

relacionadas

 

injeção

 

 

 

com lesões e

 

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

 

**Ver informação adicional abaixo

†Identificada na experiência pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia

A excreção renal diminuída de cálcio pode ser acompanhada por uma diminuição do nível sérico de fosfato não requerendo medidas terapêuticas. O nível sérico de cálcio pode diminuir até valores de hipocalcemia.

Síndrome do tipo gripal

Ocorreu síndrome do tipo gripal, consistindo em febre, calafrios e dor muscular e/ou óssea. Na maioria dos casos, não foi necessário tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Osteonecrose da mandíbula

Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula , predominantemente em doentes oncológicos tratados com medicamentos que inibem a reabsorção óssea, como o ácido ibandrónico (ver

secção 4.4). Foram notificados casos de ONM na experiência pós-comercialização com o ácido ibandrónico.

Inflamação ocular

Com o ácido ibandrónico foram notificados acontecimentos com inflamação ocular, tais como uveíte, episclerite e esclerite. Em alguns casos, estes acontecimentos não desapareceram até à descontinuação do ácido ibandrónico.

Reação anafilática/choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática/choque anafilático, incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Até ao momento, não existe experiência de intoxicação aguda com o concentrado para solução para perfusão de ácido ibandrónico. Uma vez que nos estudos pré-clínicos com doses elevadas se verificou que o rim e o fígado são órgãos alvo da toxicidade, as funções renal e hepática devem ser monitorizadas. A hipocalcemia clinicamente relevante deve ser corrigida pela administração intravenosa de gluconato de cálcio.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos que atuam no osso, bifosfonato, Código ATC: M05BA06

O ácido ibandrónico pertence ao grupo de compostos bifosfonatos que atuam especificamente no osso. A sua ação seletiva no tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade dos bifosfonatos para com os minerais ósseos. Os bifosfonatos atuam pela inibição da atividade osteoclástica, embora o mecanismo exato ainda não esteja claro.

In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso, experimentalmente induzida, causada pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extratos de tumores. A inibição da reabsorção óssea endógena também foi documentada em estudos cinéticos com 45Ca e através da libertação de tetraciclina radioativa previamente incorporada no esqueleto.

Com doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico não mostrou nenhum efeito sobre a mineralização óssea.

A reabsorção óssea associada ao cancro caracteriza-se por uma reabsorção óssea excessiva, que não é compensada por uma adequada formação de osso. O ácido ibandrónico inibe seletivamente a atividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea e, portanto, reduzindo as complicações ósseas resultantes do cancro.

Ensaios clínicos no tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Os ensaios clínicos realizados no âmbito da hipercalcemia de origem neoplásica demonstraram que o efeito inibitório do ácido ibandrónico na osteólise induzida por tumores, e especificamente na hipercalcemia induzida por tumores, é caracterizado por um decréscimo do nível sérico do cálcio e da excreção urinária de cálcio.

Nos ensaios clínicos realizados em doentes com valores basais séricos de cálcio corrigidos para a albumina 3,0 mmol/l após rehidratação adequada, demonstraram-se as seguintes taxas de resposta, com os respetivos intervalos de confiança, no intervalo de doses recomendadas para o tratamento.

Dose de ácido

% dos Doentes

Intervalo de Confiança 90%

ibandrónico

com Resposta

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Para estes doentes e estas dosagens, o tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 a 7 dias. O tempo médio até recidiva (novo aumento do nível sérico do cálcio corrigido para a albumina superior a 3,0 mmol/l) foi de 18 a 26 dias.

Ensaios clínicos na prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

Ensaios clínicos realizados em doentes com cancro da mama e metástases ósseas mostraram que existe um efeito inibidor, dependente da dose, na osteólise óssea, que se exprime pelos marcadores da reabsorção óssea e um efeito, dependente da dose, nas complicações ósseas.

A prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, com 6 mg de ácido ibandrónico administrados por via intravenosa, foi avaliado num ensaio de fase III, aleatorizado, controlado por placebo, com duração de 96 semanas. As doentes com cancro da mama e metástases ósseas confirmadas por exame radiológico foram distribuídas aleatoriamente para receber placebo (158 doentes) ou 6 mg de ácido ibandrónico (154 doentes). Os resultados deste ensaio estão resumidos a seguir.

Critérios principais de eficácia

O principal critério de eficácia do ensaio foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate). Trata-se de um critério composto que tem as seguintes complicações ósseas (SREs = skeletal related events) como sub-componentes:

-radioterapia óssea para tratamento de fraturas/fraturas iminentes

-cirurgia óssea para tratamento de fraturas

-fraturas vertebrais

-fraturas não-vertebrais

A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de uma ou mais complicações ocorridas no espaço de 12 semanas puderem estar relacionadas. Assim, e para efeitos da análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídos apenas uma vez. Os dados obtidos nestes estudos demonstraram a existência de uma vantagem significativa para o tratamento com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, relativamente ao placebo, na diminuição dos SREs medidos pela SMPR (p=0,004), ajustada ao tempo. O número de SREs também foi reduzido significativamente com 6 mg de ácido ibandrónico tendo-se verificado uma diminuição de 40% no risco de desenvolvimento de um SRE, comparativamente com o placebo (risco relativo 0,6 , p = 0,003). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia (Doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

Todas as complicações ósseas (SREs)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

SMPR (por doente ano)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Número de complicações (por

 

 

 

doente)

3,64

2,65

p=0,025

Risco relativo de SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Critérios secundários de eficácia

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, comparativamente com a observada com o placebo. A diminuição da dor manteve-se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos. A deterioração da Qualidade de Vida foi significativamente menor nos doentes tratados com ácido ibandrónico do que a verificada com o placebo. Na Tabela 3 apresenta-se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários de eficácia.

Tabela 3 Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

Dor óssea *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uso de analgésicos *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Qualidade de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação.

Verificou-se uma depressão marcada dos marcadores urinários da reabsorção óssea (piridinolina e desoxipiridinolina) em doentes tratados com ácido ibandrónico, que foi estatisticamente significativa, comparativamente com o placebo.

A segurança de ácido ibandrónico administrado por perfusão durante 1 hora ou 15 minutos foi comparada num estudo com 130 doentes com cancro da mama metastático. Não foi observada diferença nos indicadores da função renal. O perfil total de reações adversas do ácido ibandrónico administrado por perfusão de 15 minutos foi consistente com o perfil de segurança conhecido para tempos de perfusão superiores, não tendo sido identificada nova informação de segurança relativa à utilização dum tempo de perfusão de 15 minutos.

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com depuração de creatinina <50 ml/min.

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

A segurança e eficácia de ácido ibandrónico em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Após uma perfusão durante 2 horas de 2, 4 e 6 mg de ácido ibandrónico, os parâmetros farmacocinéticos demonstraram ser proporcionais à dose.

Distribuição

Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40-50% da dose circulante. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de interações com outros medicamentos devidas a deslocação.

Biotransformação

Não há indícios de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer nos animais quer no ser humano.

Eliminação

O intervalo de valores observados para a semivida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semivida final aparente seja geralmente da ordem das 10-60 horas. No entanto, os primeiros níveis plasmáticos diminuem rapidamente, alcançando 10% dos valores máximos em 3 e 8 horas após a administração intravenosa ou oral, respetivamente. Não se observou acumulação sistémica quando se administrou ácido ibandrónico por via intravenosa, uma vez de 4 em 4 semanas, durante 48 semanas, a doentes com metástases ósseas.

A depuração total do ácido ibandrónico é reduzida e apresenta valores médios da ordem de 84-160 ml/min. A depuração renal (cerca de 60 ml/min nas mulheres pósmenopáusicas saudáveis)

contribui para 50-60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina. Considera- se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal reflete a absorção por parte do osso.

A via de excreção da eliminação renal parece não incluir qualquer sistema de transporte conhecido, de natureza ácida ou básica, envolvido na excreção de outros fármacos. Além disso, o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e não induz o sistema do citocromo P450 hepático em ratos.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.

Raça

Não há indícios da existência de qualquer diferença interétnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico. Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.

Doentes com compromisso renal

A exposição ao ácido ibandónico em doentes com vários graus de compromisso renal está relacionada com a depuração da creatinina (CLcr). Nos sujeitos com compromisso renal grave (média estimada de CLcr = 21,2 ml/min), a AUC0-24h dose-ajustada média foi aumentada em 110%, em comparação com os voluntários saudáveis. No ensaio clínico farmacológico WP18551, após a administração intravenosa de uma dose única de 6 mg (perfusão de 15 minutos), a AUC0-24 média aumentou 14% e 86%, respetivamente em indivíduos com compromisso renal ligeiro (média estimada de

CLcr=68,1 ml/min) e moderado (média estimada de CLcr=41,2 ml/min), quando comparada com a de indivíduos saudáveis (média estimada de CLcr=120 ml/min). A Cmax média não aumentou em doentes com compromisso renal ligeiro e aumentou 12% em doentes com compromisso renal moderado. Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas do cancro da mama e doença óssea metastática, é recomendado um ajuste da dose (ver secção 4.2).

Doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2)

Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com insuficiência hepática. O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, uma vez que este não é metabolizado, mas sim eliminado por excreção renal e por fixação ao osso. Por conseguinte, não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática. Além disso, uma vez que a ligação do ácido ibandrónico às proteínas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia na doença hepática grave conduza a aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.

Idosos (ver secção 4.2)

Numa análise multivariada, a idade não se comportou como um fator independente de qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o único fator a ter em consideração (ver a secção relativa ao compromisso renal).

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.1)

Não existem dados sobre a utilização de ácido ibandrónico em doentes com idade inferior a 18 anos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas para níveis de exposição suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica. Tal como acontece com outros bifosfonatos, o rim foi identificado como o principal órgão alvo da toxicidade sistémica.

Mutagenicidade/carcinogenicidade:

Não se observaram indícios de potencial cancerinogénico. Os testes de genotoxicidade não revelaram indícios da existência de atividade genética para o ácido ibandrónico.

Toxicidade a nível da reprodução:

Não se observaram indícios de toxicidade fetal ou efeitos teratogénicos, diretos, para o ácido ibandrónico em ratos e em coelhos tratados por via intravenosa. Nos estudos de reprodução efetuados em ratos, pela via oral, os efeitos na fertilidade consistiram num aumento das perdas pré-implantação nas doses de 1 mg/kg/dia e superiores. Nos estudos efetuados em ratos, pela via intravenosa, o ácido ibandrónico diminuiu a contagem de espermatozoides nas doses de 0,3 e 1 mg/kg/dia e diminuiu a fertilidade nos ratos machos na dose de 1 mg/kg/dia e nos ratos fêmeas na dose de 1,2 mg/kg/dia. Os efeitos adversos do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados no rato foram os esperados para esta classe de medicamentos (bifosfonatos). Estes efeitos incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia), um aumento de

alterações viscerais (síndrome ureter renal pélvico) e anomalias na dentição nas crias da geração F1, no rato.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de sódio

Acetato de sódio tri-hidratado Ácido acético glacial

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

A fim de evitar potenciais incompatibilidades, o concentrado para solução para perfusão de ácido ibandrónico só deverá ser diluído com solução de cloreto de sódio isotónica ou com solução de glucose a 5%.

O concentrado para solução para perfusão de ácido ibandrónico não deve ser misturado com soluções que contenham cálcio.

6.3Prazo de validade

2 anos

Após diluição:

A estabilidade física e química em uso após diluição em cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glucose a 5% foi demonstrada durante 36 horas a 25°C e entre 2°C e 8°C.

Do ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão deve ser utilizada imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, o tempo e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser, habitualmente, superiores a 24 horas entre 2ºC e 8ºC, exceto se a diluição tiver ocorrido em condições de assépsia controladas e validadas.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação antes da reconstituição.

Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro (tipo I) de 6 ml com uma rolha de fluortec mais borracha e selos de alumínio com cápsula de fecho de destacar cor de alfazema. É fornecido em embalagens contendo 1 frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Deve-se minimizar a eliminação de produtos farmacêuticos para o meio ambiente.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/798/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO

Data da primeira autorização : 19 novembro 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ácido Ibandrónico Accord 6 mg concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis com 6 ml de concentrado para solução para perfusão contém 6 mg de ácido ibandrónico (na forma sódica mono-hidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Solução incolor, límpida.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Ácido ibandrónico é indicado em adultos

-Na prevenção de complicações ósseas (fraturas patológicas, complicações ósseas que necessitem de radioterapia ou cirurgia) em doentes com cancro da mama e metástases ósseas.

-No tratamento da hipercalcemia induzida por tumor, com ou sem metástases.

4.2 Posologia e modo de administração

O folheto informativo e o cartão de alerta do doente devem ser dados aos doentes tratados com ácido ibandrónico.

O tratamento com ácido ibandrónico só deverá ser instituído por médicos com experiência no tratamento do cancro.

Posologia

Prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

A dose recomendada para a prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas é de 6 mg por via intravenosa, administrada com intervalos de 3-4 semanas. A dose deve ser administrada por perfusão durante pelo menos 15 minutos.

Um tempo de perfusão mais curto (ou seja 15 min) deve ser apenas utilizado em doentes com função renal normal ou com compromisso renal ligeiro. Não existem dados disponíveis que caracterizem a utilização de um tempo de perfusão mais curto em doentes com depuração da creatinina abaixo de 50 ml/min. Os médicos devem consultar a secção Doentes com compromisso renal (ver secção 4.2) para recomendações sobre a posologia e a administração neste grupo de doentes.

Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Antes do tratamento com o ácido ibandrónico, o doente deve ser rehidratado convenientemente com solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Deve ser tomada em consideração a gravidade da hipercalcemia bem como o tipo de tumor. De um modo geral, os doentes com metástases ósseas osteolíticas necessitam de doses menores do que os doentes com hipercalcemia do tipo humoral. Na maior parte dos doentes com hipercalcemia grave (valor sérico de cálcio corrigido para a albumina *

3mmol/l ou mg/dl)12 uma dose única de 4 mg será suficiente. Em doentes com hipercalcemia moderada (valor sérico de cálcio corrigido para a albumina < 3 mmol/l ou < 12 mg/dl) 2 mg é uma dose eficaz. A dose mais elevada utilizada nos ensaios clínicos foi de 6 mg mas esta dose não acrescenta nenhum benefício adicional em termos de eficácia.

* Nota: A concentração sérica do cálcio, corrigida para a albumina calcula-se do seguinte modo:

Cálcio sérico corrigido para a

 

=

cálcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albumina (g/l)] + 0,8

albumina (mmol/l)

 

 

 

 

Ou

 

Cálcio sérico corrigido para a

 

=

cálcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumina (g/dl)]

albumina (mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

Para converter o valor sérico do cálcio corrigido para a albumina de mmol/l em mg/dl, multiplicar por

4.

Na maioria dos casos, consegue-se reduzir um nível sérico de cálcio elevado para valores normais em 7 dias. O tempo médio decorrido até recidiva (novo aumento do nível sérico de cálcio corrigido para a albumina acima de 3 mmol/l) foi de 18-19 dias para as doses de 2 mg e 4 mg. O tempo médio decorrido até recidiva foi de 26 dias com uma dose de 6 mg.

Um número limitado de doentes (50 doentes) recebeu uma segunda perfusão para a hipercalcemia. Em caso de hipercalcemia recorrente ou de eficácia insuficiente, pode ter-se em consideração a repetição do tratamento.

Ácido Ibandrónico Accord concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa durante 2 horas.

Populações especiais

Doentes com insuficiência hepática

Não é necessário efetuar ajuste posológico (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas do cancro da mama e doença óssea metastática, devem ser seguidas as seguintes recomendações posológicas (ver secção 5.2:

Depuração da creatininaDose

Volume1 e tempo2 de perfusão

(ml/min)

 

≥50 CLcr <80

≥30 CLcr <50

<30

6 mg (6 ml de concentrado para solução para perfusão)

4 mg (4 ml de concentrado para solução para perfusão)

2 mg (2 ml de concentrado para solução para perfusão)

100 ml durante 15 minutos

500 ml durante 1 hora

500 ml durante 1 hora

1Solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glucose a 5%

2Administração cada 3 a 4 semanas

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com CLCr < 50 mL/min.

Idosos (> 65 anos)

Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia do ácido ibandrónico em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados (ver secção 5.1 e secção 5.2).

Modo de administração

Para administração intravenosa.

O contéudo do frasco para injetáveis é para ser utilizado da seguinte forma:

-Prevenção de complicações ósseas – adicionado a 100 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 100 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante pelo menos 15 minutos. Consulte também a secção da posologia acima para os doentes com compromisso renal.

-Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor - adicionado a 500 ml de solução isotónica de cloreto de sódio ou 500 ml de solução de glucose a 5% e administrado em perfusão durante duas horas.

Para administração única. Apenas a solução límpida, sem partículas, deve ser utilizada.

Ácido Ibandrónico Accord concentrado para solução para perfusão deve ser administrado em perfusão intravenosa.

Deve ter-se o cuidado de assegurar que Ácido Ibandrónico Accord concentrado para solução para perfusão não é administrado por via intra-arterial ou paravenosa, pois isso pode causar lesões tecidulares.

4.3

Contraindicações

-

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1.

-

Hipocalcemia.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com distúrbios do metabolismo ósseo e mineral

A hipocalcemia e outros distúrbios do metabolismo ósseo e mineral devem ser corrigidos eficazmente antes do início do tratamento das metástases ósseas com ácido ibandrónico.

A ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante em todos os doentes. Os doentes devem tomar suplementos de cálcio e/ou vitamina D em caso de ingestão insuficiente na dieta.

Reação anafilática/choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática/choque anafilático, incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Quando Ácido Ibandrónico Accord concentrado para solução para perfusão é administrado, deve estar prontamente disponível suporte médico adequado e medidas de monitorização. Caso ocorram reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade/alérgicas, interrompa imediatamente a injeção e inicie o tratamento adequado.

Osteonecrose da mandíbula

Foi notificada muito raramente osteonecrose da mandíbula (ONM) na experiência pós- comercialização em doentes medicados com ácido ibandrónico para indicações oncológicas (ver secção 4.8).

O início do tratamento ou um novo ciclo de tratamento deve ser adiado em doentes com lesões dos tecidos moles abertas e não cicatrizadas, na boca.

Em doentes com fatores de risco concomitantes, recomenda-se a realização de exame dentário com odontologia preventiva e uma avaliação individual do perfil benefício-riscoantes do tratamento com ácido ibandrónico.

Devem ter-se em consideração os seguintes fatores de risco quando se avalia o risco de um doente de desenvolver ONM:

-Potência do medicamento que inibe a reabsorção óssea (risco mais elevado com compostos altamente potentes), via de administração (risco mais elevado com a administração parentérica) e dose cumulativa da terapêutica de reabsorção óssea

-Cancro, patologias comórbidas (por ex., anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo

-Terapêuticas concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogénese, radioterapia da cabeça e pescoço

-Má higiene oral, doença periodontal, dentaduras mal ajustadas, antecedentes de doença dentária, intervenções dentárias invasivas, por ex., extrações dentárias

Todos os doentes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, devem ser submetidos a exames dentários regulares e devem comunicar imediatamente quaisquer sintomas orais como mobilidade dentária, dor ou edema, não cicatrização de feridas ou secreção durante o tratamento com ácido ibandrónico. Durante o tratamento, as intervenções dentárias invasivas devem ser realizadas apenas após consideração cuidadosa, devendo ser evitadas quando muito próximas da administração do ácido ibandrónico.

O plano de tratamento dos doentes que desenvolvem ONM deve ser definido em colaboração estreita entre o médico assistente e um dentista ou um cirurgião dentista com experiência em ONM. Deve considerar-se a interrupção temporária do tratamento com o ácido ibandrónico até a situação se resolver e, se possível, terem diminuído os fatores de risco contributivos.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Foi notificada osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com a terapêutica prolongada. Os possíveis factores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores locais como infeção ou traumatismo. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deverá ser considerada em doentes medicados com bifosfonatos que apresentem sintomas auditivos incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas atípicas do fémur

Foram notificadas fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fraturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fraturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contralateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fraturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fratura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual. Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fratura de fémur incompleta.

Doentes com compromisso renal

Os ensaios clínicos não mostraram qualquer indício de deterioração da função renal com a terapêutica prolongada com ácido ibandrónico, ao contrário do que sucede com outros bifosfonatos. De qualquer forma, e de acordo com a avaliação clínica individual do doente, recomenda-se a monitorização da função renal e dos níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, nos doentes em tratamento com ácido ibandrónico (ver secção 4.2).

Doentes com compromisso hepático

Não podem ser dadas recomendações posológicas aos doentes com insuficiência hepática grave, uma vez que não existem dados clínicos disponíveis (ver secção 4.2).

Doentes com compromisso cardíaco

Em doentes em risco de insuficiência cardíaca deve ser evitada a hiperhidratação.

Doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos

Deve ter-se precaução em doentes com hipersensibilidade conhecida a outros bifosfonatos.

Excipientes com efeito conhecido:

Este medicamento contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não se considera provável a ocorrência de interações metabólicas uma vez que o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e mostrou não induzir o sistema do citocromo P450 hepático no rato (ver secção 5.2). O ácido ibandrónico é eliminado apenas por excreção renal, não sofrendo qualquer processo de biotransformação.

Recomenda-se precaução quando os bifosfonatos são administrados com aminoglicosidos uma vez que ambas as subatâncias podem diminuir os níveis séricos de cálcio durante períodos prolongados. Dever-se-á também ter atenção à possível existência de hipomagnesemia simultânea.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados relativos à utilização do ácido ibandrónico em mulheres grávidas. Os estudos realizados em ratos demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Por conseguinte, o ácido ibandrónico não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano. Estudos efetuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa. O ácido ibandrónico não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados dos efeitos do ácido ibandrónico nos humanos. Nos estudos de reprodução efetuados em ratos, pela via oral, o ácido ibandrónico diminuiu a fertilidade. Nos estudos efetuados em ratos, pela via intravenosa, doses diárias elevadas de ácido ibandrónico diminuiram a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base no perfil farmacocinético e farmacodinâmico e nas reações adversas notificadas, estima-se que os efeitos do ácido ibandrónico sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou insignificantes.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves notificadas são reações anafiláticas/choque, fraturas atípicas do fémur, osteonecrose da mandíbula e inflamação ocular (ver o parágrafo “Descrição de reações adversas selecionadas” e secção 4.4).

O tratamento da hipercalcemia induzida por tumor é muito frequentemente associado a um aumento da temperatura corporal. Menos frequentemente, é notificada a diminuição do cálcio sérico abaixo do limite normal (hipocalcemia). Na maioria dos casos, não é necessário um tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Na prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, o tratamento é muito frequentemente associado a astenia seguido do aumento da temperatura corporal e cefaleias.

Tabela de reações adversas

A tabela 1 apresenta as reações adversas medicamentosas dos ensaios principais de fase III (Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor: 311 doentes tratados com Ácido Ibandrónico Accord 2 ou 4 mg; Prevenção das complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas: 152 doentes tratados com Ácido Ibandrónico Accord 6 mg) e da experiência pós- comercialização.

As reações adversas encontram-se listadas por classe de sistema de órgão e categorias de frequência segundo a MedDRA. As categorias de frequência definem-se usando a convenção seguinte: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100 a <1/10), pouco frequentes (>1/1.000 a <1/100), raros (>1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1 Reações adversas notificadas com Ácido Ibandrónico Accord administrado por via intravenosa

Classe de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecido

sistema de

 

frequentes

 

 

 

órgão

 

 

 

 

 

Infeções e

Infeção

Cistite,

 

 

 

infestações

 

vaginite,

 

 

 

 

 

candidíase

 

 

 

 

 

oral

 

 

 

Neoplasias

 

Neoplasia

 

 

 

benignas,

 

benigna da

 

 

 

malignas e não

 

pele

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

(incl. quistos e

 

 

 

 

 

pólipos)

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Anemia,

 

 

 

sangue e do

 

discrasia

 

 

 

sistema

 

sanguínea

 

 

 

linfático

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

Hipersensibilida

Exacerbação

sistema

 

 

 

de†,

da asma

imunitário

 

 

 

broncospasmo†,

 

 

 

 

 

angioedema†,

 

 

 

 

 

reação

 

 

 

 

 

anafilática/

 

 

 

 

 

choque

 

 

 

 

 

anafilático†**

 

Classe de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecido

sistema de

 

frequentes

 

 

 

órgão

 

 

 

 

 

Doenças

Perturbação da

 

 

 

 

endócrinas

paratiroide

 

 

 

 

Doenças do

Hipocalcemia*

Hipofosfate

 

 

 

metabolismo e

*

mia

 

 

 

da nutrição

 

 

 

 

 

Perturbações

 

Perturbação

 

 

 

do foro

 

do sono,

 

 

 

psiquiátrico

 

ansiedade,

 

 

 

 

 

labilidade

 

 

 

 

 

emotiva

 

 

 

Doenças do

Cefaleias,

Perturbação

 

 

 

sistema

tonturas,

cerebrovascu

 

 

 

nervoso

disgeusia

lar, lesão da

 

 

 

 

(alterações do

raiz do

 

 

 

 

paladar)

nervo,

 

 

 

 

 

amnésia,

 

 

 

 

 

enxaqueca,

 

 

 

 

 

neuralgia,

 

 

 

 

 

hipertonia,

 

 

 

 

 

hiperestesia,

 

 

 

 

 

parestesia

 

 

 

 

 

peribucal,

 

 

 

 

 

parosmia

 

 

 

Afeções

Catarata

 

Inflamaçã

 

 

oculares

 

 

o

 

 

 

 

 

ocular†**

 

 

Afeções do

 

Surdez

 

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Cardiopatias

Bloqueio de

Isquémia do

 

 

 

 

ramo (do feixe

miocárdio,

 

 

 

 

de His)

perturbação

 

 

 

 

 

cardiovascul

 

 

 

 

 

ar,

 

 

 

 

 

palpitações

 

 

 

Doenças

Inflamação na

Edema

 

 

 

respiratórias,

garganta

pulmonar,

 

 

 

torácicas e do

 

estridor

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

Doenças

Diarreia,

Gastroenterit

 

 

 

gastrointestina

vómitos,

e, gastrite,

 

 

 

is

dispepsia, dor

ulceração da

 

 

 

 

gastrintestinal,

boca,

 

 

 

 

afeções

disfagia,

 

 

 

 

dentárias

queilite

 

 

 

Afeções

 

Colelitíase

 

 

 

hepatobiliares

 

 

 

 

 

Afeções dos

Afeções da

Erupção

 

Síndrome de

 

tecidos

pele, equimose

cutânea,

 

Stevens-

 

cutâneos e

 

alopécia

 

Johnson,

 

subcutâneos

 

 

 

Eritema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

 

bolhosa

 

Classe de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Desconhecido

sistema de

 

frequentes

 

 

 

órgão

 

 

 

 

 

Afeções

Osteoartrite,

 

Fraturas

Osteonecrose da

 

musculoesquel

mialgia,

 

femorais

mandíbula †**

 

éticas e dos

artralgia,

 

subtrocan

Osteonecrose do

 

tecidos

afeções nas

 

téricas e

canal auditivo

 

conjuntivos

articulações,

 

diafisárias

externo (reação

 

 

dor óssea

 

atípicas†

adversa da

 

 

 

 

 

classe dos

 

 

 

 

 

bifosfonatos)†

 

Doenças renais

 

Retenção

 

 

 

e urinárias

 

urinária,

 

 

 

 

 

quisto renal

 

 

 

Doenças dos

 

Dor pélvica

 

 

 

órgãos genitais

 

 

 

 

 

e da mama

 

 

 

 

 

Perturbações

Pirexia,

Hipotermia

 

 

 

gerais e

síndroma

 

 

 

 

alterações no

gripal**,

 

 

 

 

local de

edema

 

 

 

 

administração

periférico,

 

 

 

 

 

astenia, sede

 

 

 

 

 

excessiva

 

 

 

 

Exames

Aumento da

Aumento da

 

 

 

complementar

gama-GT,

fosfatase

 

 

 

es de

aumento da

alcalina

 

 

 

diagnóstico

creatinina

sérica,

 

 

 

 

 

diminuição

 

 

 

 

 

do peso

 

 

 

Complicações

 

Lesão, dor

 

 

 

de intervenções

 

no local de

 

 

 

relacionadas

 

injeção

 

 

 

com lesões e

 

 

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

 

**Ver informação

adicional abaixo

 

 

 

 

†Identificada na experiência pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia

A excreção renal diminuída de cálcio pode ser acompanhada por uma diminuição do nível sérico de fosfato não requerendo medidas terapêuticas. O nível sérico de cálcio pode diminuir até valores de hipocalcemia.

Síndrome do tipo gripal

Ocorreu síndrome do tipo gripal, consistindo em febre, calafrios e dor muscular e/ou óssea. Na maioria dos casos, não foi necessário tratamento específico e os sintomas atenuaram-se após algumas horas/dias.

Osteonecrose da mandíbula

Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula, predominantemente em doentes oncológicos tratados com medicamentos que inibem a reabsorção óssea, como o ácido ibandrónico (ver

secção 4.4). Foram notificados casos de ONM na experiência pós-comercialização com o ácido ibandrónico.

Inflamação ocular

Com o ácido ibandrónico foram notificados acontecimentos com inflamação ocular, tais como uveíte, episclerite e esclerite. Em alguns casos, estes acontecimentos não desapareceram até à descontinuação do ácido ibandrónico.

Reação anafilática/choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática/choque anafilático, incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Até ao momento, não existe experiência de intoxicação aguda com o concentrado para solução para perfusão de ácido ibandrónico. Uma vez que nos estudos pré-clínicos com doses elevadas se verificou que o rim e o fígado são órgãos alvo da toxicidade, as funções renal e hepática devem ser monitorizadas. A hipocalcemia clinicamente relevante deve ser corrigida pela administração intravenosa de gluconato de cálcio.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos que atuam no osso, bifosfonato, Código ATC: M05BA06

O ácido ibandrónico pertence ao grupo de compostos bifosfonatos que atuam especificamente no osso. A sua ação seletiva no tecido ósseo baseia-se na elevada afinidade dos bifosfonatos para com os minerais ósseos. Os bifosfonatos atuam pela inibição da atividade osteoclástica, embora o mecanismo exato ainda não esteja claro.

In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso, experimentalmente induzida, causada pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extratos de tumores. A inibição da reabsorção óssea endógena também foi documentada em estudos cinéticos com 45Ca e através da libertação de tetraciclina radioativa previamente incorporada no esqueleto.

Com doses consideravelmente superiores às doses farmacologicamente eficazes, o ácido ibandrónico não mostrou nenhum efeito sobre a mineralização óssea.

A reabsorção óssea associada ao cancro caracteriza-se por uma reabsorção óssea excessiva, que não é compensada por uma adequada formação de osso. O ácido ibandrónico inibe seletivamente a atividade dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea e, portanto, reduzindo as complicações ósseas resultantes do cancro.

Ensaios clínicos no tratamento da hipercalcemia induzida por tumor

Os ensaios clínicos realizados no âmbito da hipercalcemia de origem neoplásica demonstraram que o efeito inibitório do ácido ibandrónico na osteólise induzida por tumores, e especificamente na hipercalcemia induzida por tumores, é caracterizado por um decréscimo do nível sérico do cálcio e da excreção urinária de cálcio.

Nos ensaios clínicos realizados em doentes com valores basais séricos de cálcio corrigidos para a albumina 3,0 mmol/l após rehidratação adequada, demonstraram-se as seguintes taxas de resposta, com os respetivos intervalos de confiança, no intervalo de doses recomendadas para o tratamento.

Dose de ácido

% dos Doentes

Intervalo de Confiança 90%

ibandrónico

com Resposta

 

2 mg

44-63

 

 

 

4 mg

62-86

 

 

 

6 mg

64-88

 

 

 

Para estes doentes e estas dosagens, o tempo médio para atingir a normocalcemia foi de 4 a 7 dias. O tempo médio até recidiva (novo aumento do nível sérico do cálcio corrigido para a albumina superior a 3,0 mmol/l) foi de 18 a 26 dias.

Ensaios clínicos na prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas

Ensaios clínicos realizados em doentes com cancro da mama e metástases ósseas mostraram que existe um efeito inibidor, dependente da dose, na osteólise óssea, que se exprime pelos marcadores da reabsorção óssea e um efeito, dependente da dose, nas complicações ósseas.

A prevenção de complicações ósseas em doentes com cancro da mama e metástases ósseas, com 6 mg de ácido ibandrónico administrados por via intravenosa, foi avaliado num ensaio de fase III, aleatorizado, controlado por placebo, com duração de 96 semanas. As doentes com cancro da mama e metástases ósseas confirmadas por exame radiológico foram distribuídas aleatoriamente para receber placebo (158 doentes) ou 6 mg de ácido ibandrónico (154 doentes). Os resultados deste ensaio estão resumidos a seguir.

Critérios principais de eficácia

O principal critério de eficácia do ensaio foi a incidência de morbilidade óssea no período considerado (SMPR = skeletal morbidity period rate). Trata-se de um critério composto que tem as seguintes complicações ósseas (SREs = skeletal related events) como sub-componentes:

-radioterapia óssea para tratamento de fraturas/fraturas iminentes

-cirurgia óssea para tratamento de fraturas

-fraturas vertebrais

-fraturas não-vertebrais

A análise da SMPR foi ajustada ao tempo e teve em consideração o facto de uma ou mais complicações ocorridas no espaço de 12 semanas puderem estar relacionadas. Assim, e para efeitos da análise dos resultados, as complicações múltiplas foram incluídos apenas uma vez. Os dados obtidos nestes estudos demonstraram a existência de uma vantagem significativa para o tratamento com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, relativamente ao placebo, na diminuição dos SREs medidos pela SMPR (p=0,004), ajustada ao tempo. O número de SREs também foi reduzido significativamente com 6 mg de ácido ibandrónico tendo-se verificado uma diminuição de 40% no risco de desenvolvimento de um SRE, comparativamente com o placebo (risco relativo 0,6 , p = 0,003). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 2.

Tabela 2 Resultados de eficácia (Doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

Todas as complicações ósseas (SREs)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

SMPR (por doente ano)

1,48

1,19

p=0,004

 

 

 

 

Número de complicações (por

 

 

 

doente)

3,64

2,65

p=0,025

Risco relativo de SRE

-

0,60

p=0,003

 

 

 

 

Critérios secundários de eficácia

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa na pontuação da dor óssea com 6 mg de ácido ibandrónico por via intravenosa, comparativamente com a observada com o placebo. A diminuição da dor manteve-se consistentemente abaixo do valor basal, ao longo de todo o estudo, e foi acompanhada de uma diminuição significativa na utilização de analgésicos. A deterioração da Qualidade de Vida foi significativamente menor nos doentes tratados com ácido ibandrónico do que a verificada com o placebo. Na Tabela 3 apresenta-se um resumo dos resultados dos parâmetros secundários de eficácia.

Tabela 3 Resultados dos critérios secundários de eficácia (doentes com cancro da mama e metástases ósseas)

 

Placebo

Ácido ibandrónico 6 mg

Valor de p

 

n=158

n=154

 

Dor óssea *

0,21

-0,28

p<0,001

 

 

 

 

Uso de analgésicos *

0,90

0,51

p=0,083

 

 

 

 

Qualidade de vida *

-45,4

-10,3

p=0,004

* Alteração média entre o valor basal e o da última avaliação.

Verificou-se uma depressão marcada dos marcadores urinários da reabsorção óssea (piridinolina e desoxipiridinolina) em doentes tratados com ácido ibandrónico, que foi estatisticamente significativa, comparativamente com o placebo.

A segurança de ácido ibandrónico administrado por perfusão durante 1 hora ou 15 minutos foi comparada num estudo com 130 doentes com cancro da mama metastático. Não foi observada diferença nos indicadores da função renal. O perfil total de reações adversas do ácido ibandrónico administrado por perfusão de 15 minutos foi consistente com o perfil de segurança conhecido para

tempos de perfusão superiores, não tendo sido identificada nova informação de segurança relativa à utilização dum tempo de perfusão de 15 minutos.

Não foi estudado um tempo de perfusão de 15 minutos em doentes com cancro e com depuração de creatinina <50 ml/min.

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

A segurança e eficácia de ácido ibandrónico em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas. Não estão disponíveis dados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após uma perfusão durante 2 horas de 2, 4 e 6 mg de ácido ibandrónico, os parâmetros farmacocinéticos demonstraram ser proporcionais à dose.

Distribuição

Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40-50% da dose circulante. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, pelo que é improvável a ocorrência de interações com outros medicamentos devidas a deslocação.

Biotransformação

Não há indícios de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer nos animais quer no ser humano.

Eliminação

O intervalo de valores observados para a semivida aparente é amplo e dependente da dose e da sensibilidade do método, embora a semivida final aparente seja geralmente da ordem das 10-60 horas. No entanto, os primeiros níveis plasmáticos diminuem rapidamente, alcançando 10% dos valores máximos em 3 e 8 horas após a administração intravenosa ou oral, respetivamente. Não se observou acumulação sistémica quando se administrou ácido ibandrónico por via intravenosa, uma vez de 4 em 4 semanas, durante 48 semanas, a doentes com metástases ósseas.

A depuração total do ácido ibandrónico é reduzida e apresenta valores médios da ordem de 84-160 ml/min. A depuração renal (cerca de 60 ml/min nas mulheres pósmenopáusicas saudáveis)

contribui para 50-60% da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina. Considera- se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal reflete a absorção por parte do osso.

A via de excreção da eliminação renal parece não incluir qualquer sistema de transporte conhecido, de natureza ácida ou básica, envolvido na excreção de outros fármacos. Além disso, o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e não induz o sistema do citocromo P450 hepático em ratos.

Farmacocinética em populações especiais

Sexo

A biodisponibilidade e os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.

Raça

Não há indícios da existência de qualquer diferença interétnica, clinicamente relevante, entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico. Há poucos dados disponíveis sobre doentes de origem africana.

Doentes com compromisso renal

A exposição ao ácido ibandónico em doentes com vários graus de compromisso renal está relacionada com a depuração da creatinina (CLcr). Nos sujeitos com compromisso renal grave (média estimada de CLcr = 21,2 ml/min), a AUC0-24h dose-ajustada média foi aumentada em 110%, em comparação com os voluntários saudáveis. No ensaio clínico farmacológico WP18551, após a administração intravenosa de uma dose única de 6 mg (perfusão de 15 minutos), a AUC0-24 média aumentou 14% e 86%, respetivamente em indivíduos com compromisso renal ligeiro (média estimada de

CLcr=68,1 ml/min) e moderado (média estimada de CLcr=41,2 ml/min), quando comparada com a de indivíduos saudáveis (média estimada de CLcr=120 ml/min). A Cmax média não aumentou em doentes com compromisso renal ligeiro e aumentou 12% em doentes com compromisso renal moderado. Não é necessário ajuste de dose nos doentes com compromisso renal ligeiro (CLcr ≥50 e <80 ml/min). Para os doentes com compromisso renal moderado (CLcr ≥30 e <50 ml/min) ou compromisso renal grave (CLcr <30 ml/min) a receberem tratamento para a prevenção de complicações ósseas do cancro da mama e doença óssea metastática, é recomendado um ajuste da dose (ver secção 4.2).

Doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2)

Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com insuficiência hepática. O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, uma vez que este não é metabolizado, mas sim eliminado por excreção renal e por fixação ao osso. Por conseguinte, não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência hepática. Além disso, uma vez que a ligação do ácido ibandrónico às proteínas é de aproximadamente 87%, para concentrações terapêuticas, é improvável que a hipoproteinemia na doença hepática grave conduza a aumentos clinicamente significativos na concentração plasmática livre.

Idosos (ver secção 4.2)

Numa análise multivariada, a idade não se comportou como um fator independente de qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Uma vez que a função renal diminui com a idade, este é o único fator a ter em consideração (ver a secção relativa ao compromisso renal).

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

Não existem dados sobre a utilização de ácido ibandrónico em doentes com idade inferior a 18 anos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos em estudos não clínicos apenas para níveis de exposição suficientemente superiores à exposição máxima no ser humano, o que indica pouca relevância para a utilização clínica. Tal como acontece com outros bifosfonatos, o rim foi identificado como o principal órgão alvo da toxicidade sistémica.

Mutagenicidade/carcinogenicidade:

Não se observaram indícios de potencial cancerinogénico. Os testes de genotoxicidade não revelaram indícios da existência de atividade genética para o ácido ibandrónico.

Toxicidade a nível da reprodução:

Não se observaram indícios de toxicidade fetal ou efeitos teratogénicos, diretos, para o ácido ibandrónico em ratos e em coelhos tratados por via intravenosa. Nos estudos de reprodução efetuados em ratos, pela via oral, os efeitos na fertilidade consistiram num aumento das perdas pré-implantação nas doses de 1 mg/kg/dia e superiores. Nos estudos efetuados em ratos, pela via intravenosa, o ácido ibandrónico diminuiu a contagem de espermatozoides nas doses de 0,3 e 1 mg/kg/dia e diminuiu a fertilidade nos ratos machos na dose de 1 mg/kg/dia e nos ratos fêmeas na dose de 1,2 mg/kg/dia. Os efeitos adversos do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva realizados no rato foram os esperados para esta classe de medicamentos (bifosfonatos). Estes efeitos incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia), um aumento de alterações viscerais (síndrome ureter renal pélvico) e anomalias na dentição nas crias da geração F1, no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de sódio

Acetato de sódio tri-hidratado Ácido acético glacial

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

A fim de evitar potenciais incompatibilidades, o concentrado para solução para perfusão de ácido ibandrónico só deverá ser diluído com solução de cloreto de sódio isotónica ou com solução de glucose a 5%.

O concentrado para solução para perfusão de ácido ibandrónico não deve ser misturado com soluções que contenham cálcio.

6.3 Prazo de validade

2 anos

Após diluição:

A estabilidade física e química em uso após diluição em cloreto de sódio a 0,9% ou solução de glucose a 5% foi demonstrada durante 36 horas a 25°C e entre 2°C e 8°C.

Do ponto de vista microbiológico, a solução para perfusão deve ser utilizada imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, o tempo e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser, habitualmente, superiores a 24 horas entre 2ºC e 8ºC, exceto se a diluição tiver ocorrido em condições de assépsia controladas e validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação antes da reconstituição.

Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro (tipo I) de 6 ml com uma rolha de fluortec mais borracha e selos de alumínio com cápsula de fecho de destacar cor-de-rosa. É fornecido em embalagens contendo 1, 5 e 10 frascos para injetáveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Deve-se minimizar a eliminação de produtos farmacêuticos para o meio ambiente.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/798/002

EU/1/12/798/003

EU/1/12/798/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO

Data da primeira autorização : 19 novembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

1. NOME DO MEDICAMENTO

Ácido Ibandrónico Accord 3 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Uma seringa pré-cheia de 3 ml de solução contém 3 mg de ácido ibandrónico (na forma de sal sódico mono-hidratado).

A concentração de ácido ibandrónico na solução injetável é de 1 mg por ml.

Excipientes com efeito conhecido: Sódio (menos que 1 mmol por dose).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injeção).

Solução límpida e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O folheto informativo e o cartão de alerta do doente devem ser dados aos doentes tratados com ácido ibandrónico.

Tratamento da osteoporose na mulher pós-menopáusica com risco aumentado de fratura (ver secção 5.1).

Foi demonstrada a redução do risco de fraturas vertebrais, a eficácia nas fraturas do colo do fémur não foi estabelecida.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada de ácido ibandrónico é de 3 mg, administrada sob a forma de uma injeção intravenosa durante 15 - 30 segundos, de 3 em 3 meses.

Os doentes têm que tomar um suplemento de cálcio e vitamina D (ver secção 4.4 e secção 4.5).

Se uma dose não for administrada, a injeção deve ser administrada logo que possível. Daí em diante as injeções devem ser programadas, de 3 em 3 meses, a partir da data da última injeção.

Não foi estabelecida a duração adequada para o tratamento da osteoporose com bifosfonatos. A necessidade da continuação do tratamento deve ser reavaliada periodicamente de acordo com os benefícios e potenciais riscos de ácido ibandrónico em cada doente individualmente, particularmente após 5 ou mais anos de utilização.

Populações especiais

Doentes com compromisso renal

Não se recomenda o uso de ácido ibandrónico injetável em doentes com creatinina sérica superior a 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou nos quais a depuração da creatinina (determinada ou estimada) seja inferior

a 30 ml/min devido aos poucos dados clínicos disponíveis resultantes de estudos que tenham incluído doentes com estas características (ver secção 4.4 e secção 5.2).

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado, nos quais a creatinina sérica apresente um valor igual ou inferior a 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou nos quais a depuração da creatinina (determinada ou estimada) seja igual ou superior a 30 ml/min.

Doentes com compromisso hepático

Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2).

População idosa (> 65 anos)

Não é necessário ajuste da dose (ver secção 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante do ácido ibandrónico em crianças com menos de 18 anos de idade e o ácido ibandrónico não foi estudado nesta população (ver secção 5.1 e secção 5.2).

Modo de administração

Para utilização por via intravenosa, durante 15 - 30 segundos, de 3 em 3 meses.

É necessária uma adesão estrita à via de administração intravenosa (ver secção 4.4).

4.3

Contraindicações

-

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção

 

6.1

-

Hipocalcemia

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Falhas de administração

Tem que se ter o cuidado de não administrar a injeção de de ácido ibandrónico por via intra-arterial ou paravenosa uma vez que isso poderia provocar danos nos tecidos.

Hipocalcemia

O ácido ibandrónico, tal como outros bifosfonatos administrados por via intravenosa, pode causar uma diminuição transitória no valor sérico do cálcio.

A hipocalcemia existente deve ser corrigida antes do início da terapêutica com o ácido ibandrónico injetável. Também deve ser eficazmente tratado qualquer outro distúrbio do metabolismo ósseo ou mineral antes de iniciar a terapêutica com o ácido ibandrónico injetável.

Todos os doentes têm que tomar um suplemento de cálcio e vitamina D.

Reação anafilática/choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática/choque anafilático, incluido acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico IV.

Quando ácido ibandrónico injeção intravenosa é administrado, deve estar prontamente disponível suporte médico adequado e medidas de monitorização. Caso ocorram reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade/alérgicas, interrompa imediatamente a injeção e inicie o tratamento adequado.

Compromisso renal

Durante o tratamento, os doentes com doenças concomitantes ou que utilizem medicamentos com potencial para provocar efeitos indesejáveis a nível renal, devem ser examinados regularmente de acordo com as boas práticas médicas.

Devido à limitada experiência clínica, não se recomenda ácido ibandrónico injetável a doentes com valores da creatinina sérica superiores a 200 µmol/l (2,3 mg/dl) ou com depuração da creatinina inferior a 30 ml/min (ver secção 4.2 e secção 5.2).

Doentes com compromisso cardíaco

A hiper-hidratação deve ser evitada em doentes com risco de insuficiência cardíaca.

Osteonecrose da mandíbula

Foi notificada muito raramente osteonecrose da mandíbula (ONM) na experiência pós- comercialização em doentes medicados com ácido ibandrónico para indicações oncológicas (ver secção 4.8)

O início do tratamento ou um novo ciclo de tratamento deve ser adiado em doentes com lesões dos tecidos moles abertas e não cicatrizadas, na boca.

Em doentes com fatores de risco concomitantes, recomenda-se a realização de um exame dentário com odontologia preventiva e uma avaliação individual do perfil benefício-risco antes do tratamento com ácido ibandrónico.

Devem ter-se em consideração os seguintes fatores de risco quando se avalia o risco de um doente de desenvolver ONM:

-Potência do medicamento que inibe a reabsorção óssea (risco mais elevado com compostos altamente potentes), via de administração (risco mais elevado com a administração parentérica) e dose cumulativa da terapêutica de reabsorção óssea

-Cancro, patologias comórbidas (por ex., anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo

-Terapêuticas concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogénese, radioterapia da cabeça e pescoço

-Má higiene oral, doença periodontal, dentaduras mal ajustadas, antecedentes de doença dentária, intervenções dentárias invasivas, por ex., extrações dentárias

Todos os doentes devem ser encorajados a manter uma boa higiene oral, devem ser submetidos a exames dentários regulares e devem comunicar imediatamente quaisquer sintomas orais como mobilidade dentária, dor ou edema, não cicatrização de feridas ou secreção durante o tratamento com ácido ibandrónico. Durante o tratamento, as intervenções dentárias invasivas devem ser realizadas apenas após consideração cuidadosa, devendo ser evitadas quando muito próximas da administração do ácido ibandrónico.

O plano de tratamento dos doentes que desenvolvem ONM deve ser definido em colaboração estreita entre o médico assistente e um dentista ou um cirurgião dentista com experiência em ONM. Deve considerar-se a interrupção temporária do tratamento com o ácido ibandrónico até a situação se resolver e, se possível, terem diminuído os fatores de risco contributivos.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Foi notificada osteonecrose do canal auditivo externo com bifosfonatos, principalmente em associação com a terapêutica prolongada. Os possíveis factores de risco para osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores locais como infeção ou traumatismo. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deverá ser considerada em doentes medicados com bifosfonatos que apresentem sintomas auditivos incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas atípicas do fémur

Foram notificadas fraturas femorais subtrocantéricas e diafisárias atípicas com o tratamento com bisfosfonatos, principalmente em doentes a receber tratamento prolongado para a osteoporose. Estas fraturas transversas ou oblíquas curtas podem ocorrer em qualquer local ao longo do fémur, desde imediatamente abaixo do pequeno trocanter até imediatamente acima da zona supracondiliana. Essas fraturas ocorrem após um traumatismo ligeiro, ou sem traumatismo, e alguns doentes sentem dor na

coxa ou virilha, muitas vezes associadas às características imagiológicas de fraturas de esforço, semanas ou meses antes de apresentarem uma fratura femoral completa. As fraturas são muitas vezes bilaterais; portanto o fémur contralateral deve ser observado em doentes tratados com bisfosfonatos que tenham sofrido uma fratura do eixo femoral. Também foi notificada cicatrização deficiente destas fraturas. Deve ser considerada a descontinuação da terapêutica com bifosfonatos em doentes com suspeita de uma fratura atípica do fémur na sequência da avaliação do doente, com base numa avaliação risco/benefício individual.

Durante o tratamento com bifosfonatos os doentes devem ser aconselhados a notificar qualquer dor na coxa, anca ou virilha e qualquer doente que apresente estes sintomas deve ser avaliado relativamente a uma fratura de fémur incompleta.

Ácido ibandrónico injetável é essencialmente isento de sódio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não se considera provável a ocorrência de interações metabólicas uma vez que o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas e mostrou não induzir o sistema do citocromo P450 hepático no rato (ver secção 5.2). O ácido ibandrónico é eliminado apenas por excreção renal, não sofrendo qualquer processo de biotransformação.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Ácido ibandrónico destina-se apenas a mulheres pós-menopáusicas e não deve ser tomado por mulheres com potencial para engravidar.

Não existem dados adequados da utilização de ácido ibandrónico em mulheres grávidas. Os estudos realizados em ratos demonstraram alguma toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Ácido ibandrónico não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Não se sabe se o ácido ibandrónico é excretado no leite humano. Estudos efetuados em ratos fêmeas lactantes demonstraram a presença de níveis baixos de ácido ibandrónico no leite, após administração intravenosa. Ácido ibandrónico não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não existem dados dos efeitos do ácido ibandrónico nos humanos. Nos estudos de reprodução efetuados em ratos, pela via oral, o ácido ibandrónico diminuiu a fertilidade. Nos estudos efetuados em ratos, pela via intravenosa, doses diárias elevadas de ácido ibandrónico diminuíram a fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Com base no perfil farmacocinético e farmacodinâmico e nas reações adversas notificadas, estima-se que os efeitos de ácido ibandrónico sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas sejam nulos ou insignificantes.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas com maior gravidade são reação anafilática/choque anafilático, fraturas atípicas do fémur, osteonecrose da mandíbula e inflamação ocular (ver parágrafo “Descrição de reações adversas selecionadas” e secção 4.4).

As reações adversas notificadas com mais frequência são artralgia e sintomas tipo gripe. Estes sintomas estão tipicamente associados à primeira dose, geralmente de curta duração, de intensidade ligeira ou moderada e geralmente desaparecem com a continuação do tratamento, sem a necessidade de medidas corretivas (ver parágrafo "Estado gripal").

Tabela de reações adversas

Na tabela 1 apresenta-se a lista completa das reações adversas conhecidas.

A segurança do tratamento oral com ácido ibandrónico 2,5 mg diários foi avaliada em 1251 doentes tratados no âmbito de 4 estudos clínicos controlados com placebo, sendo a larga maioria dos doentes proveniente do estudo principal de fraturas com 3 anos de duração (MF4411).

No estudo principal com duração de 2 anos em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose (BM16550), a segurança global da injeção intravenosa de ácido ibandrónico 3 mg, de 3 em 3 meses, e de ácido ibandrónico 2,5 mg diários por via oral, revelou ser semelhante. A proporção global de doentes que apresentaram uma reação adversa foi de 26,0 % e 28,6 % para o ácido ibandrónico 3 mg injetável, de 3 em 3 meses, após um e dois anos, respetivamente. A maior parte dos casos de reações adversas não conduziu à suspensão da terapêutica.

As reações adversas encontram-se listadas por classes de sistemas de órgãos segundo a MedDRA e por categoria de frequência. As categorias de frequência definem-se usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros

(≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada categoria de frequência, as reações adversas apresentam-se por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas medicamentosas que ocorreram em mulheres pós-menopáusicas tratadas com ácido ibandrónico 3 mg injetável, de 3 em 3 meses, ou com ácido ibandrónico 2,5 mg diários, nos estudos de fase III BM16550 e MF4411 e na experiência pós-comercialização.

Classes de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Sistemas de

 

frequentes

 

 

Órgãos

 

 

 

 

Doenças do

 

Exacerbação da

Reação de

Reação

sistema

 

asma

hipersensibilidade

anafilática/choque

imunitário

 

 

 

anafilático*†

Doenças do

Cefaleia

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

Afeções oculares

 

 

Inflamação

 

 

 

 

ocular*†

 

Vasculopatias

 

Flebite/

 

 

 

 

tromboflebite

 

 

Doenças

Gastrite,

 

 

 

gastrointestinais

Dispepsia,

 

 

 

 

Diarreia, Dor

 

 

 

 

abdominal,

 

 

 

 

Náuseas,

 

 

 

 

Obstipação

 

 

 

Afeções dos

Erupção cutânea

 

Angioedema,

Síndrome de

tecidos cutâneos e

 

 

Tumefação/

Stevens-Johnson,

subcutâneos

 

 

edema facial,

Eritema

 

 

 

Urticária

multiforme,

 

 

 

 

Dermatite

 

 

 

 

bolhosa

Afeções

Artralgia, Mialgia,

Dor óssea

Fraturas femorais

Osteonecrose da

musculosquelétic

Dor

 

subtrocantéricas e

mandíbula*†

as e dos tecidos

musculosquelética,

 

diafisárias

 

Classes de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

Sistemas de

 

frequentes

 

 

Órgãos

 

 

 

 

conjuntivos

Dorsalgia

 

atípicas†

 

 

 

 

Osteonecrose do

 

 

 

 

canal auditivo

 

 

 

 

externo (reação

 

 

 

 

adversa da classe

 

 

 

 

dos

 

 

 

 

bifosfonatos)†

 

Perturbações

Estado gripal*,

Reações no

 

 

gerais e

Fadiga

local da injeção,

 

 

alterações no

 

Astenia

 

 

local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

*Ver informação adicional abaixo

†Identificado na experiência pós-comercialização.

Descrição de reações adversas selecionadas

Estado gripal

O estado gripal inclui acontecimentos notificados como reação de fase aguda ou sintomas incluindo mialgia, artralgia, febre, arrepios, fadiga, náuseas, perda de apetite e dor óssea.

Osteonecrose da mandíbula

Foram notificados casos de osteonecrose da mandíbula predominantemente em doentes oncológicos tratados com medicamentos que inibem a reabsorção óssea, como o ácido ibandrónico (ver

secção 4.4). Foram notificados casos de ONM na experiência pós-comercialização com o ácido ibandrónico.

Inflamação ocular

Com o ácido ibandrónico foram notificados acontecimentos com inflamação ocular, tais como uveíte, episclerite e esclerite. Em alguns casos, estes acontecimentos não desapareceram até à descontinuação do ácido ibandrónico.

Reação anafilática/choque anafilático

Foram notificados casos de reação anafilática/choque anafilático, incluindo acontecimentos fatais, em doentes tratados com ácido ibandrónico intravenoso.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não existem informações específicas sobre o tratamento da sobredosagem com ácido ibandrónico injetável.

Com base no conhecimento desta classe de fármacos, a sobredosagem por via intravenosa pode resultar em hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. As diminuições clinicamente relevantes nos níveis séricos de cálcio, fósforo e magnésio devem ser corrigidas através da administração intravenosa de gluconato de cálcio, fosfato de potássio ou sódio e sulfato de magnésio, respetivamente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos que atuam no osso, bifosfonatos, código ATC: M05BA06

Mecanismo de ação

O ácido ibandrónico é um bifosfonato muito potente pertencente ao grupo dos bifosfonatos nitrogenados, que atuam seletivamente no tecido ósseo e inibem especificamente a atividade dos osteoclastos sem afetar diretamente a formação óssea. Não interfere com a mobilização dos osteoclastos. Nas mulheres pós-menopáusicas, o ácido ibandrónico conduz a aumentos progressivos da massa óssea e a uma diminuição da incidência de fraturas através da redução da remodelação óssea aumentada, para os níveis observados antes da menopausa.

Efeitos farmacodinâmicos

A ação farmacodinâmica do ácido ibandrónico é a inibição da reabsorção óssea. In vivo, o ácido ibandrónico previne a destruição do osso induzida experimentalmente pela supressão da função gonadal, por retinóides, tumores ou extratos de tumores. No rato jovem (em fase de crescimento rápido), a reabsorção óssea endógena é também inibida, o que conduz ao aumento da massa óssea normal, comparativamente à observada em animais não tratados.

Modelos animais confirmam que o ácido ibandrónico é um inibidor muito potente da atividade osteoclástica. No rato em crescimento não se observaram indícios de diminuição da mineralização, mesmo para doses superiores a 5000 vezes a dose necessária ao tratamento da osteoporose.

A administração prolongada, diária ou intermitente (com grandes intervalos sem administração), mesmo com doses tóxicas, no rato, cão e macaco esteve associada à formação de novo tecido ósseo de qualidade normal e de resistência mecânica idêntica ou aumentada. No ser humano, a eficácia da administração diária ou intermitente com um intervalo sem administração de 9 - 10 semanas de ácido ibandrónico foi confirmada num ensaio clínico (MF 4411), no qual o ácido ibandrónico demonstrou eficácia antifratura.

Em modelos animais, o ácido ibandrónico originou alterações bioquímicas indicadoras de inibição, dependente da dose, da reabsorção óssea, incluindo a supressão dos marcadores bioquímicos urinários da degradação do colagénio ósseo (tais como a desoxipiridinolina e os N-telopéptidos de ligações cruzadas do colagénio tipo I (NTX)).

A administração de doses orais, diárias ou intermitentes (com intervalos sem dose de 9-10 semanas por trimestre) bem como a administração de doses intravenosas de ácido ibandrónico em mulheres pós-menopáusicas, originaram alterações bioquímicas indicadoras da inibição da reabsorção óssea dependente da dose.

A injeção intravenosa de ácido ibandrónico diminuiu os níveis séricos do C-telopéptido da cadeia alfa do colagénio tipo I (CTX) em 3 - 7 dias após o início do tratamento e diminuiu os níveis de osteocalcina no espaço de 3 meses.

Após a interrupção do tratamento verifica-se uma reversão para os níveis patológicos anteriores ao tratamento, de elevada reabsorção óssea, associados à osteoporose pós-menopáusica.

A análise histológica de biópsias ósseas após dois e três anos de tratamento de mulheres pós- menopáusicas com ácido ibandrónico 2,5 mg diários por via oral e doses intravenosas intermitentes administradas por via intravenosa, de até 1 mg de 3 em 3 meses, mostraram osso de qualidade normal e sem indícios de alterações da mineralização. Observou-se ainda uma diminuição esperada na remodelação óssea, osso de qualidade normal e ausência de alterações na mineralização, após 2 anos de tratamento com ácido ibandrónico 3 mg injetável.

Eficácia clínica

De modo a identificar as mulheres com risco aumentado de fraturas osteoporóticas, devem ser considerados fatores de risco independentes como, por exemplo, DMO diminuída, idade, existência de fraturas prévias, antecedentes familiares de fraturas, elevada remodelação óssea e baixo índice de massa corporal.

Ácido ibandrónico 3 mg injetável, de 3 em 3 meses

Densidade mineral óssea (DMO)

A injeção intravenosa de ácido ibandrónico 3 mg, administrada de 3 em 3 meses, mostrou ser pelo menos tão eficaz como o tratamento oral com ácido ibandrónico 2,5 mg diários, num estudo de não- inferioridade (BM16550), com duração de 2 anos, aleatorizado, em dupla ocultação, multicêntrico, realizado em mulheres pós-menopáusicas (1386 mulheres com idade entre 55 e 80 anos), com osteoporose (DMO da coluna lombar com índice T inferior a -2,5 desvios padrão na linha de base). Esta informação foi demonstrada quer na análise primária do objetivo a um ano, quer na análise confirmatória do objetivo a dois anos (Tabela 2).

A análise primária dos dados provenientes do estudo BM16550, feita ao fim de 1 ano e a análise de confirmação feita ao fim de 2 anos, demonstraram a não-inferioridade do regime injetável com 3 mg, de 3 em 3 meses, comparativamente com o regime oral de 2,5 mg diários, em termos de aumento médio na DMO na coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter (Tabela 2).

Tabela 2: Alteração média relativa à linha de base da DMO da coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter, após um ano (análise primária) e dois anos de tratamento (população definida no protocolo) no estudo BM 16550.

 

Dados a um ano do estudo BM

Dados a dois anos do estudo BM

 

 

 

Alteração média relativa à

ácido

ácido

ácido

ácido

linha de base % [95 % IC]

ibandrónico

ibandrónico

ibandrónico

ibandrónico

 

2,5 mg diários

3 mg injetável,

2,5 mg diários

3 mg injetável,

 

 

de 3 em 3

 

de 3 em 3

 

(N = 377)

meses

(N = 334)

meses

 

 

(N = 365)

 

(N = 334)

DMO da coluna lombar

3,8 [3,4; 4,2]

4,8 [4,5; 5,2]

4,8 [4,3; 5,4]

6,3 [5,7; 6,8]

L2-L4

 

 

 

 

DMO da anca total

1,8 [1,5; 2,1]

2,4 [2,0; 2,7]

2,2 [1,8; 2,6]

3,1 [2,6; 3,6]

DMO do colo do fémur

1,6 [1,2; 2,0]

2,3 [1,9; 2,7]

2,2 [1,8; 2,7]

2,8 [2,3; 3,3]

DMO do trocânter

3,0 [2,6; 3,4]

3,8 [3,2; 4,4]

3,5 [3,0; 4,0]

4,9 [4,1; 5,7]

Além disso, a injeção de ácido ibandrónico 3 mg, de 3 em 3 meses, provou ser superior à administração oral de ácido ibandrónico 2,5 mg diários relativamente ao aumento da DMO da coluna lombar, numa análise prospectivamente planeada a um ano (p < 0,001) e dois anos (p < 0,001).

Quanto à DMO da coluna lombar, 92,1 % dos doentes tratados com uma injeção de 3 mg, de 3 em 3 meses, apresentaram uma DMO superior ou igual após um ano de tratamento (ou seja, foram considerados como doentes que responderam à terapêutica) comparativamente com 84,9 % dos doentes tratados com 2,5 mg diários por via oral (p = 0,002). Após 2 anos de tratamento, 92,8 % dos doentes tratados com injeções de 3 mg e 84,7 % dos doentes tratados por via oral com 2,5 mg apresentavam aumento ou estabilização do valor da DMO da coluna lombar (p = 0,001).

Relativamente à DMO da anca total, 82,3 % dos doentes tratados com uma injeção de 3 mg, de 3 em 3 meses, apresentaram resposta ao fim de 1 ano, comparativamente com 75,1 % dos doentes tratados com 2,5 mg diários por via oral (p =0,02). Após 2 anos de tratamento, 85,6 % dos doentes tratados com injeções de 3 mg e 77,0 % dos doentes tratados por via oral com 2,5 mg apresentavam aumento ou estabilização do valor da DMO da anca total (p = 0,004).

A proporção de doentes que apresentaram aumento ou manutenção do valor da DMO da coluna lombar e da anca total, ao fim de 1 ano, foi de 76,2 % no braço de tratamento com injeções de 3 mg, de 3 em 3 meses, e de 67,2 % no braço de tratamento oral com 2,5 mg diários (p = 0,007). Ao fim de 2 anos, 80,1 % e 68,8 % dos doentes no braço tratado com injeções de 3 mg de 3 em 3 meses e no braço tratado com 2,5 mg diários (p = 0,001), respetivamente, atingiram este critério.

Marcadores bioquímicos da remodelação óssea

Observaram-se diminuições clinicamente significativas nos níveis séricos do CTX em todas as ocasiões em que estes foram determinados. Ao fim de 12 meses, a alteração mediana relativamente à linha de base, foi de -58,6 % para o regime com injeção intravenosa de 3 mg, de 3 em 3 meses, e de - 62,6 % para o regime de administração oral de 2,5 mg diários. Adicionalmente, 64,8 % dos doentes em tratamento com injeções de 3 mg, de 3 em 3 meses, foram identificados como doentes que responderam à terapêutica (resposta definida como uma diminuição ≥ 50 % relativamente à linha de base), comparativamente com 64,9 % dos doentes em tratamento oral com 2,5 mg diários. A diminuição na concentração sérica do CTX foi mantida durante os 2 anos, com mais de metade dos doentes identificados como doentes que responderam à terapêutica, em ambos os grupos de tratamento.

Com base nos resultados do estudo BM 16550, prevê-se que ácido ibandrónico 3 mg injeção intravenosa, administrado de 3 em 3 meses, seja pelo menos tão eficaz na prevenção de fraturas como o regime oral de ácido ibandrónico 2,5 mg diários.

Ácido ibandrónico comprimidos 2,5 mg diários

No estudo inicial de fraturas (MF 4411) com duração de 3 anos, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, demonstrou-se a existência de uma diminuição, estatisticamente significativa e clinicamente relevante, na incidência de novas fraturas vertebrais radiográficas (por critérios morfométricos) e fraturas vertebrais clínicas (tabela 3). Neste estudo, o ácido ibandrónico foi avaliado em doses orais de 2,5 mg diários e 20 mg de forma intermitente como um regime exploratório. O ácido ibandrónico foi administrado 60 minutos antes da primeira ingestão de alimentos ou bebidas do dia (período de jejum após a administração). O estudo envolveu mulheres com idades entre os 55 e os 80 anos, pós-menopáusicas há pelo menos 5 anos, com DMO na coluna lombar 2 a 5 desvios padrão abaixo do valor médio observado antes da menopausa (índice T) em pelo menos uma vértebra [L1- L4], e que tivessem tido uma a quatro fraturas vertebrais prévias. Todas as doentes receberam 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D por dia. A eficácia foi avaliada em 2928 doentes. O ácido ibandrónico 2,5 mg administrado diariamente apresentou uma diminuição estatisticamente significativa e clinicamente relevante, na incidência de novas fraturas vertebrais. Este regime diminuiu a ocorrência de novas fraturas vertebrais radiográficas em 62 % (p = 0,0001), ao longo dos 3 anos de duração do estudo. Foi observada uma diminuição do risco relativo de 61 % após 2 anos (p = 0,0006). Não foi atingida diferença estatisticamente significativa após 1 ano de tratamento (p = 0,056). O efeito antifratura foi consistente durante toda a duração do estudo. Não houve qualquer indício de uma diminuição do efeito com o passar do tempo.

A incidência de fraturas vertebrais clínicas, também diminuiu significativamente em 49 % após três anos (p = 0,011). O intenso efeito nas fraturas vertebrais refletiu-se ainda numa redução, estatisticamente significativa, da diminuição da altura, comparativamente ao placebo (p < 0,0001).

Tabela 3: Resultados do estudo de fraturas com 3 anos de duração, MF 4411 (%, IC de 95 %)

 

Placebo

ácido ibandrónico 2,5 mg

 

(N = 974)

diários

 

 

(N = 977)

Redução do risco relativo de

 

62 % (40,9; 75,1)

novas fraturas vertebrais morfométricas

 

 

Incidência de novas fraturas vertebrais

9,56 % (7,5; 11,7)

4,68 % (3,2; 6,2)

morfométricas

 

 

Redução do risco relativo de

 

49 % (14,03; 69,49)

fraturas vertebrais clínicas

 

 

 

Placebo

ácido ibandrónico 2,5 mg

 

(N = 974)

diários

 

 

(N = 977)

Incidência de fraturas vertebrais clínicas

5,33 % (3,73; 6,92)

2,75 % (1,61; 3,89)

DMO da coluna lombar - variação média

1,26 % (0,8; 1,7)

6,54 % (6,1; 7,0)

relativamente ao valor basal, ao fim de 3

 

 

anos

 

 

DMO da anca total – variação média

-0,69 % (-1,0; -0,4)

3,36 % (3,0; 3,7)

relativamente ao valor basal, ao fim de 3

 

 

anos

 

 

O efeito do tratamento com ácido ibandrónico foi ainda avaliado numa análise da sub-população de doentes que apresentavam um índice T da DMO como valor basal, inferior a -2,5 (tabela 4). A redução do risco de fraturas vertebrais foi muito consistente com o observado na população total.

Tabela 4: Resultados do estudo de fraturas com 3 anos de duração, MF 4411 (%, IC de 95 %), realizado em doentes com índice T da DMO da coluna lombar inferior a -2,5 como valor basal,

 

Placebo

ácido ibandrónico 2,5 mg

 

(N = 587)

diários

 

 

(N = 575)

Redução do risco relativo de

 

59 % (34,5; 74,3)

novas fraturas vertebrais morfométricas

 

 

Incidência de novas fraturas vertebrais

12,54 % (9,53; 15,55)

5,36 % (3,31; 7,41)

morfométricas

 

 

Redução do risco relativo de

 

50 % (9,49; 71,91)

fraturas vertebrais clínicas

 

 

Incidência de fraturas vertebrais clínicas

6,97 % (4,67; 9,27)

3,57 % (1,89; 5,24)

DMO da coluna lombar - variação

1,13 % (0,6; 1,7)

7,01 % (6,5; 7,6)

média relativamente ao valor basal, ao

 

 

fim de 3 anos

 

 

DMO da anca total – variação média

-0,70 % (-1,1; -0,2)

3,59 % (3,1; 4,1)

relativamente ao valor basal, ao fim de 3

 

 

anos

 

 

Na população total de doentes do estudo MF4411, não foi observada redução nas fraturas não vertebrais. No entanto, o ácido ibandrónico diário pareceu ser efetivo na sub-população em risco elevado (índice T da DMO do colo do fémur < -3,0), na qual foi observada uma diminuição de 69 % do risco de fratura não vertebral.

O tratamento diário oral com ácido ibandrónico 2,5 mg comprimidos resultou em aumentos progressivos da DMO em locais vertebrais e não vertebrais do esqueleto.

O aumento da DMO da coluna lombar, ao fim de 3 anos, comparativamente com a observada com placebo foi de 5,3 % e de 6,5 % comparativamente ao valor basal. O aumento da DMO na anca, comparativamente com o valor basal foi de 2,8 % no colo do fémur, de 3,4 % para a totalidade da anca e de 5,5 % no trocânter.

Os marcadores bioquímicos da remodelação óssea (tais como CTX urinário e Osteocalcina sérica) apresentaram o perfil esperado de supressão para níveis anteriores à menopausa e atingiram a supressão máxima no período de 3-6 meses após o início do tratamento com ácido ibandrónico 2,5 mg diários.

Observou-se uma diminuição com significado clínico, de 50 % dos marcadores bioquímicos da reabsorção óssea, logo após um mês do início do tratamento com ácido ibandrónico 2,5 mg.

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.2)

Ácido ibandrónico não foi estudado na população pediátrica, consequentemente não estão disponíveis dados de eficácia ou de segurança para esta população de doentes.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Os principais efeitos farmacológicos do ácido ibandrónico no osso não estão diretamente relacionados com a concentração plasmática, tal como demonstrado por vários estudos realizados no animal e no ser humano.

A concentração plasmática de ácido ibandrónico aumenta de forma proporcional à dose após a administração intravenosa de 0,5 mg a 6 mg.

Absorção

Não aplicável

Distribuição

Após exposição sistémica inicial, o ácido ibandrónico liga-se rapidamente ao osso ou é excretado na urina. No ser humano, o volume de distribuição final aparente é de pelo menos 90 l e a dose que alcança o osso é estimada em 40 - 50 % da dose circulante. A ligação às proteínas do plasma humano é de aproximadamente 85 % - 87 % (determinada in vitro para concentrações terapêuticas de ácido ibandrónico), pelo que o potencial para a ocorrência de interações com outros medicamentos devidas a deslocação é reduzido.

Biotransformação

Não há qualquer indício de que o ácido ibandrónico seja metabolizado, quer no animal quer no ser humano.

Eliminação

O ácido ibandrónico é removido da circulação por meio de absorção óssea (estimada em 40 - 50 % em mulheres pós-menopáusicas), sendo o restante eliminado na forma inalterada pelo rim.

O intervalo de valores observados para a semivida aparente é amplo, sendo a semivida final aparente geralmente da ordem de 10 - 72 horas. Uma vez que os valores calculados dependem grandemente da duração do estudo, da dose utilizada e da sensibilidade do ensaio, é provável que a verdadeira semivida final seja substancialmente mais longa, tal como acontece com outros bifosfonatos. Os níveis plasmáticos iniciais descem rapidamente, atingindo 10 % do valor máximo no espaço de 3 e de 8 horas após administração intravenosa ou oral, respetivamente.

A depuração total do ácido ibandrónico é baixa e apresenta valores médios da ordem de 84 - 160 ml/min. A depuração renal (cerca de 60 ml/min em mulheres pós-menopáusicas saudáveis) contribui para 50 - 60 % da depuração total e está relacionada com a depuração da creatinina.

Considera-se que a diferença entre a depuração total aparente e a depuração renal aparente reflete a absorção por parte do osso.

A via de excreção parece não incluir qualquer sistema de transporte conhecido, de natureza ácida ou básica, envolvido na excreção de outros fármacos (ver secção 4.5). Além disso, o ácido ibandrónico não inibe as principais isoenzimas P450 hepáticas humanas nem induz o sistema do citocromo P450 hepático em ratos.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

Sexo

Os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico são similares nos homens e nas mulheres.

Raça

Não há indícios de qualquer diferença interétnica clinicamente relevante entre asiáticos e caucasianos, no que se refere à farmacocinética do ácido ibandrónico. Os dados disponíveis sobre doentes de origem africana são limitados.

Doentes com compromisso renal

A depuração renal do ácido ibandrónico em doentes com diversos graus de compromisso renal está relacionada, de forma linear, com a depuração da creatinina (CLcr).

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (CLcr igual ou superior a 30 ml/min).

Os indivíduos com compromisso renal grave (CLcr inferior a 30 ml/min) a receber uma dose diária oral de 10 mg de ácido ibandrónico, durante 21 dias, apresentaram concentrações plasmáticas 2-

3 vezes mais elevadas do que os indivíduos com função renal normal e a depuração total do ácido ibandrónico foi de 44 ml/min. Em indivíduos com insuficiência renal grave a depuração total, renal e não renal, após administração intravenosa de 0,5 mg de ácido ibandrónico, diminuí em 67 %, 77 % e 50 %, respetivamente, mas não se registou qualquer diminuição na tolerabilidade associada ao aumento da exposição. Devido à limitada experiência clínica, não se recomenda o uso de ácido ibandrónico em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.2 e secção 4.4). Os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico em doentes com doença renal terminal foram avaliados apenas num pequeno número de doentes controladas por hemodiálise, pelo que se desconhecem os parâmetros farmacocinéticos do ácido ibandrónico nas doentes não submetidas a hemodiálise. Devido aos poucos dados disponíveis, o ácido ibandrónico não deverá ser utilizado em doentes com doença renal terminal.

Doentes com compromisso hepático (ver secção 4.2)

Não existem dados farmacocinéticos relativos ao ácido ibandrónico em doentes com compromisso hepático. O fígado não tem um papel significativo na depuração do ácido ibandrónico, que não é metabolizado, sendo eliminado do plasma por excreção renal e por fixação ao osso. Por conseguinte, não é necessário o ajuste da dose em doentes com compromisso hepático.

População idosa (ver secção 4.2)

Numa análise multivariada, a idade não foi identificada como sendo um fator independente para qualquer dos parâmetros farmacocinéticos estudados. Uma vez que a função renal diminui com a idade, a função renal é o único fator a ser tido em consideração (ver ponto relativo a compromisso renal).

População pediátrica (ver secção 4.2 e secção 5.1)

Não existem dados sobre a utilização de ácido ibandrónico nestes grupos etários.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram observados efeitos tóxicos no cão, por ex. sinais de lesão renal, apenas para exposições consideradas bastante superiores à exposição máxima humana, o que indica pouca relevância na utilização clínica.

Mutagenicidade/carcinogenicidade:

Não se observou qualquer indício de potencial carcinogénico. Os testes de genotoxicidade não revelaram evidência de atividade genética para o ácido ibandrónico.

Toxicidade reprodutiva:

Não se realizaram estudos específicos para o regime de administração de 3 em 3 meses. Nos estudos feitos com a administração intravenosa diária não houve evidência de efeito tóxico direto no feto nem de efeito teratogénico do ácido ibandrónico em ratos e coelhos. O aumento de peso corporal foi menor nas crias F1 de ratos. Nos estudos de reprodução efetuados em ratos, pela via oral, os efeitos na fertilidade consistiram num aumento das perdas pré-implantação nas doses de 1 mg/kg/dia e

superiores. Nos estudos efetuados em ratos, pela via intravenosa, o ácido ibandrónico diminuiu a contagem de espermatozoides nas doses de 0,3 e 1 mg/kg/dia e diminuiu a fertilidade nos ratos machos na dose de 1 mg/kg/dia e nos ratos fêmeas na dose de 1,2 mg/kg/dia. Outras reações adversas do ácido ibandrónico nos estudos de toxicidade reprodutiva, realizados no rato, foram as observadas com a classe dos bifosfonatos em geral. Estas reações incluem uma diminuição do número de implantações, interferência com o desenrolar normal do parto (distocia) e um aumento nas alterações viscerais (síndroma uretero-renal pélvico).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Ácido acético, glacial

Acetato de sódio tri-hidratado Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Ácido ibandrónico solução injetável não pode ser misturado com soluções contendo cálcio ou outros medicamentos administrados por via intravenosa.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Seringas pré-cheias de vidro incolor, o êmbolo de borracha cinzenta e a cápsula de fecho sem rosca, contendo 3 ml de solução injetável.

Embalagens com 1 seringa pré-cheia e 1 agulha para injeção ou 4 seringas pré-cheias e 4 agulhas para injeção.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Sempre que o medicamento seja administrado por intermédio de uma linha de perfusão i.v. existente, a solução de perfusão deverá restringir-se a solução salina isotónica ou a solução de glucose 50 mg/ml (5 %). Isto também se aplica às soluções utilizadas para lavagem da “butterfly” e outros dispositivos.

A solução injetável não utilizada, a seringa e a agulha para injeção devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Deve-se minimizar a eliminação de produtos farmacêuticos para o meio ambiente.

Os pontos seguintes devem ser criteriosamente seguidos em relação à utilização e eliminação de seringas e outros objetos cortantes:

As seringas e agulhas nunca devem ser reutilizadas.

Colocar todas as agulhas e seringas usadas num contentor para objetos cortantes (contentor descartável resistente è perfuração).

Manter esse contentor fora do alcance das crianças.

Deve-se evitar colocar os contentores para objetos cortantes usados no lixo doméstico.

Elimine o contentor completo de acordo com os requisitos locais ou de acordo com as instruções dum profissional de saúde.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/798/005

EU/1/12/798/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/

Data da primeira autorização : 19 novembro 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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