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Imlygic (talimogene laherparepvec) – Resumo das características do medicamento - L01

Updated on site: 07-Oct-2017

Nome do medicamentoImlygic
Código ATCL01
Substânciatalimogene laherparepvec
FabricanteAmgen Europe B.V.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Imlygic 106 unidades formadoras de placas (UFP)/ml solução injetável

Imlygic 108 unidades formadoras de placas (UFP)/ml solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1Descrição geral

Talimogene laherparepvec é um vírus herpes simplex de tipo 1 (HSV-1) atenuado, resultante da deleção funcional de 2 genes (ICP34.5 e ICP47) e da inserção de uma sequência codificada para o fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) (ver secção 5.1).

Talimogene laherparepvec é produzido em células Vero através de tecnologia de ADN recombinante.

2.2Composição qualitativa e quantitativa

Imlygic 106 unidades formadoras de placas (UFP)/ml solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém 1 ml de volume disponível de Imlygic numa concentração nominal de 1 x 106 (1 milhão) de unidades formadoras de placas (UFP)/ml.

Imlygic 108 unidades formadoras de placas (UFP)/ml solução injetável

Cada frasco para injetáveis contém 1 ml de volume disponível de Imlygic numa concentração nominal de 1 x 108 (100 milhões) de unidades formadoras de placas (UFP)/ml.

Excipiente com efeito conhecido

Cada dose de 4 ml contém aproximadamente 30 mg (1,3 mmol) de sódio e 80 mg de sorbitol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Imlygic 106 unidades formadoras de placas (UFP)/ml solução injetável

Líquido límpido a semi-translúcido após descongelar a partir do seu estado congelado.

Imlygic 108 unidades formadoras de placas (UFP)/ml solução injetável

Líquido semi-translúcido a opaco após descongelar a partir do seu estado congelado.

Poderá conter partículas brancas, visíveis, com diversas formas, contendo vírus.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Imlygic é indicado para o tratamento de adultos com melanoma não ressecável com metástases locais ou à distância (Estadio IIIB, IIIC e IVM1a), que não ósseas, cerebrais, pulmonares ou outras viscerais (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com talimogene laherparepvec deverá ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no tratamento do cancro.

Tem de ser entregue o cartão alerta aos doentes em tratamento com Imlygic e estes devem ser informados acerca dos riscos de Imlygic (ver também o folheto informativo).

Posologia

Imlygic é disponibilizado em frascos para injetáveis de utilização única de 1 ml em duas concentrações diferentes:

106 (1 milhão) UFP/ml – Apenas para a dose inicial.

108 (100 milhões) UFP/ml – Para todas as doses seguintes.

O volume total da injeção para cada sessão de tratamento deverá ser até ao máximo de 4 ml. A dose inicial recomendada é até um máximo de 4 ml de Imlygic numa concentração de

106 (1 milhão) UFP/ml. As doses seguintes deverão ser administradas até 4 ml de Imlygic numa concentração de 108 (100 milhões) UFP/ml.

O regime posológico recomendado para Imlygic é apresentado na tabela 1.

Tabela 1: Regime posológico recomendado para Imlygic

 

 

Volume

 

 

 

Visita de

Intervalo de

total

Concentrações

 

Priorização das lesões a injetar

tratamento

tratamento

máximo da

de dose

 

 

 

 

 

injeção

 

 

 

 

 

 

 

 

Injetar primeiro na(s)

 

 

 

 

lesão(ões) de maior dimensão.

 

 

 

 

Injetar dando prioridade às

Inicial

-

Até 4 ml

(1 milhão)

 

restantes lesões com base no

 

 

 

UFP/ml

 

tamanho da lesão até que seja

 

 

 

 

 

atingido o volume máximo da

 

 

 

 

 

injeção.

 

 

 

 

 

Injetar primeiro quaisquer

 

 

 

 

 

novas lesões (lesões que se

 

 

 

 

 

possam ter desenvolvido

 

3 semanas

 

 

desde o tratamento inicial).

Segunda

após o início

Até 4 ml

(100 milhões)

 

Injetar dando prioridade às

 

do tratamento

 

UFP/ml

 

restantes lesões com base no

 

 

 

 

 

tamanho da lesão até que seja

 

 

 

 

 

atingido o volume máximo da

 

 

 

 

 

injeção.

 

 

Volume

 

 

 

Visita de

Intervalo de

total

Concentrações

 

Priorização das lesões a injetar

tratamento

tratamento

máximo da

de dose

 

 

 

 

 

injeção

 

 

 

 

 

 

 

 

Injetar primeiro quaisquer

 

 

 

 

 

novas lesões (lesões que se

Todas as visitas

2 semanas

 

 

 

possam ter desenvolvido

de tratamento

 

 

desde o tratamento anterior).

após o

 

 

seguintes

Até 4 ml

(100 milhões)

 

Injetar dando prioridade às

tratamento

(inclusive

 

UFP/ml

 

restantes lesões com base no

anterior

 

 

reinício)

 

 

 

tamanho da lesão até que seja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

atingido o volume máximo da

 

 

 

 

 

injeção.

Determinação do volume da dose de Imlygic (por lesão)

O volume de Imlygic a ser injetado em cada lesão é dependente do tamanho da lesão e deverá ser determinado de acordo com a tabela 2. O volume total da injeção para cada sessão de tratamento deverá ser até ao máximo de 4 ml.

Tabela 2: Escolha do volume da injeção de Imlygic com base no tamanho da lesão

Tamanho da lesão

Volume da injeção de

(maior dimensão)

Imlygic

> 5 cm

até 4 ml

 

 

> 2,5 cm a 5 cm

até 2 ml

 

 

> 1,5 cm a 2,5 cm

até 1 ml

 

 

> 0,5 cm a 1,5 cm

até 0,5 ml

 

 

≤ 0,5 cm

até 0,1 ml

 

 

Os doentes poderão sofrer aumento do tamanho da(s) lesão(ões) já existente(s) ou o aparecimento de uma nova lesão antes de atingirem uma resposta. Enquanto existir(em) lesão(ões) injetáveis, Imlygic deverá continuar a ser administrado durante o mínimo de 6 meses exceto se o médico considerar que o doente não está a beneficiar do tratamento com Imlygic ou que é necessário outro tratamento.

O tratamento com Imlygic pode ser reiniciado caso surjam novas lesões após uma resposta completa e o médico considere que o doente irá beneficiar do tratamento.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de Imlygic em doentes pediátricos não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

População geriátrica

Não é necessário ajuste da dose em doentes ≥ 65 anos de idade (ver secção 5.1).

Compromisso hepático e renal

Não foram efetuados estudos clínicos para avaliar o efeito de compromisso hepático ou renal na farmacocinética de talimogene laherparepvec. No entanto, não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ou renal.

Modo de administração

Imlygic deve ser administrado por injeção intralesional nas lesões cutâneas, subcutâneas e/ou lesões nodulares que sejam visíveis, palpáveis ou detetáveis por ecografia.

No caso de um profissional de saúde ser acidentalmente exposto a Imlygic, ver secções 4.4 e 6.6.

Os profissionais de saúde que estejam imunocomprometidos ou grávidas não devem administrar Imlygic e não devem estar em contacto direto com o(s) local(ais) de injeção de Imlygic ou com fluídos corporais de doentes tratados (ver secções 4.3 e 4.4).

Siga as instruções abaixo para preparar e administrar Imlygic aos doentes:

Pré-injeção

Descongele o(s) frasco(s) para injetáveis de Imlygic à temperatura ambiente. O Imlygic descongelado pode ser conservado previamente à administração (ver secção 6.3).

Retire a quantidade pretendida de Imlygic do frasco para injetáveis para uma seringa usando uma técnica asséptica. É recomendado o uso de agulhas de calibre 22 a 26.

O local de injeção poderá ser tratado com um anestésico tópico. Um anestésico injetável poderá ser injetado em redor da lesão mas não deve ser injetado diretamente na lesão.

Limpe a lesão e as áreas circundantes com uma compressa embebida em álcool e deixe secar.

Injeção

Injete Imlygic por via intralesional nas lesões cutâneas, subcutâneas e/ou nodulares que sejam visíveis, palpáveis ou detetáveis por ecografia.

Determine o volume da injeção para cada lesão através da tabela 2 acima.

Através de um único ponto de inserção, injete Imlygic nas múltiplas faixas até onde o alcance radial da agulha permitir de forma a alcançar uma dispersão equilibrada e completa. Poderão ser usados diversos pontos de inserção se a lesão for maior do que o alcance radial da agulha.

Lesões cutâneas

Lesões subcutâneas

Lesões nodulares

Figura 1.

Figura 2.

Figura 3.

Administração da injeção em

Administração da injeção em

Administração da injeção em

lesões cutâneas

lesões subcutâneas

lesões nodulares

Disperse Imlygic uniformemente e de forma completa no interior da lesão puxando a agulha sem sair da lesão. Redirecione a agulha as vezes que forem necessárias enquanto injeta o remanescente da dose de Imlygic. Continue até que a totalidade da dose seja uniformemente e completamente dispersa.

Ao extrair a agulha retire-a lentamente da lesão de forma a evitar vazamento ou salpicos de Imlygic no ponto de inserção.

Repita estes passos para outras lesões que precisem de ser injetadas. Utilize uma nova agulha sempre que a agulha seja totalmente retirada de uma lesão e de cada vez que uma outra lesão seja injetada.

Pós-injeção

Aplique pressão sobre o local de injeção com uma gaze esterilizada durante, pelo menos, 30 segundos.

Limpe o local de injeção e a área circundante com álcool, e cubra a lesão injetada com uma compressa absorvente e um penso oclusivo seco.

Eliminação

Elimine todos os materiais que tenham estado em contacto com Imlygic (p. ex. frasco para injetáveis, seringa, agulha, algodão ou gaze) de acordo com os procedimentos institucionais locais (ver

secção 6.6).

4.3

Contraindicações

 

Doentes com antecedentes de hipersensibilidade a talimogene laherparepvec ou a qualquer um

 

dos seus excipientes.

 

Doentes que estão gravemente imunocomprometidos (p. ex. doentes com imunodeficiência

 

celular e/ou humoral grave, congénita ou adquirida) (ver secção 4.4).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes previamente tratados

Os dados sobre eficácia de Imlygic na segunda linha de tratamento e posteriores são limitados.

Doentes imunocomprometidos

Imlygic não foi estudado em doentes imunocomprometidos. Com base em dados em animais, os doentes que estão gravemente imunocomprometidos podem estar em risco acrescido de infeção herpética disseminada e não devem ser tratados com Imlygic (ver secções 4.3 e 5.3). A infeção herpética disseminada pode também ocorrer em doentes imunocomprometidos (tais como os com VIH/SIDA, leucemia, linfoma, imunodeficiência comum variável ou que necessitem de doses elevadas crónicas de esteroides ou de outros imunossupressores). Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes de administrar Imlygic a estes doentes.

Exposição acidental a Imlygic

A exposição acidental pode levar à transmissão de Imlygic e infeção herpética. Os profissionais de saúde e os que com eles contactam (p.ex. membros do agregado familiar, prestadores de cuidados de saúde, parceiros sexuais ou indivíduos que partilhem a mesma cama) devem evitar contacto direto com lesões que foram injetadas ou fluidos corporais de doentes tratados durante todo o período de tratamento e até 30 dias após a administração do último tratamento (ver secção 6.6). Foram relatadas picadas acidentais com agulhas e salpicos em profissionais de saúde durante a preparação e administração de Imlygic.

Contactos próximos que estejam grávidas ou imunocomprometidos não deverão mudar o penso do doente ou limpar o local de injeção. Mulheres grávidas, recém-nascidos e indivíduos imunocomprometidos não devem ser expostos a materiais potencialmente contaminados.

Os profissionais de saúde devem certificar-se de que os doentes têm capacidade para cumprir a exigência de cobrir os locais das injeções com pensos oclusivos (ver secção 6.6). Os doentes devem

também ser advertidos para evitar tocar ou coçar os locais de injeção já que isso poderá levar à transferência inadvertida de Imlygic a outras áreas do corpo ou aos seus contactos próximos.

Apesar de se desconhecer se Imlygic pode ser transmitido através de contacto sexual, sabe-se que o HSV-1 de tipo não mutado pode ser transmitido através de contacto sexual. Os doentes devem ser advertidos para utilizarem preservativos de látex durante o contacto sexual para prevenir a possível transmissão de Imlygic. As mulheres com potencial para engravidar devem ser advertidas para utilizar um método contracetivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com Imlygic (ver secção 4.6).

Os prestadores de cuidados de saúde devem ser advertidos para utilizarem luvas de proteção quando ajudarem os doentes na aplicação ou mudança de pensos oclusivos e para cumprirem as precauções de segurança na eliminação de pensos e materiais de limpeza usados (ver secções 4.2 e 6.6).

Em caso de exposição acidental a Imlygic, os indivíduos expostos devem ser advertidos para limparem cuidadosamente a área afetada com sabão e água e/ou um desinfetante. Caso se desenvolvam sinais ou sintomas de infeção herpética deverão contactar o seu profissional de saúde. Talimogene laherparepvec é sensível ao aciclovir.

Infeção herpética em doentes tratados com Imlygic

Em estudos clínicos, foram relatadas infeções herpéticas (incluindo herpes labial e queratite herpética) em doentes tratados com Imlygic. Prevê-se que os sintomas de uma infeção local ou sistémica possivelmente relacionada com Imlygic sejam semelhantes aos sintomas provocados por infeções por HSV-1 de tipo não mutado.

Sabe-se que indivíduos com infeção por HSV-1 de tipo não mutado têm risco permanente de infeção herpética sintomática devido à reativação do HSV-1 latente de tipo não mutado. A infeção herpética sintomática devido à possível reativação de Imlygic deve ser considerada.

Os doentes que desenvolvam infeções herpéticas devem ser advertidos para seguirem as práticas de higiene padrão para evitarem a transmissão viral.

Talimogene laherparepvec é sensível ao aciclovir. Os riscos e benefícios do tratamento com Imlygic devem ser considerados antes de administrar aciclovir ou outros antivirais indicados para o tratamento de infeção herpética. Estes fármacos podem interferir com a eficácia de Imlygic se administrados de forma sistémica ou tópica diretamente no local de injeção.

Inflamação do tecido celular no local de injeção

Após o tratamento com Imlygic pode ocorrer necrose ou ulceração do tecido tumoral. Foram reportados casos de inflamação do tecido celular e de infeção bacteriana sistémica. Recomenda-se o tratamento cuidadoso das lesões e precaução para infeções especialmente se a necrose do tecido resultar em feridas abertas.

Cicatrização deficiente no local de injeção

Em estudos clínicos, foi reportada cicatrização deficiente no local de injeção. Imlygic pode aumentar o risco de cicatrização deficiente em doentes com fatores de risco subjacentes (p.ex. radiação prévia no local de injeção ou lesões em áreas com deficiente vascularização).

Os riscos e benefícios de Imlygic devem ser considerados antes de continuar o tratamento caso se desenvolva infeção persistente ou atraso na cicatrização.

Eventos imunomediados

Em estudos clínicos, foram reportados eventos imunomediados, incluindo glomerulonefrite, vasculite, pneumonite, agravamento da psoríase e vitiligo em doentes tratados com Imlygic.

Os riscos e benefícios de Imlygic devem ser considerados antes de iniciar o tratamento em indivíduos com doença autoimune subjacente ou antes de continuar o tratamento em doentes que desenvolvam eventos imunomediados.

Plasmocitoma no local de injeção

Foi reportado plasmocitoma próximo do local de injeção após administração de Imlygic. Os riscos e benefícios de Imlygic devem ser considerados em doentes com mieloma múltiplo ou nos quais se desenvolva plasmocitoma durante o tratamento.

Doença respiratória obstrutiva

Foi reportada doença respiratória obstrutiva após o tratamento com Imlygic. Deve ter cuidado quando injetar lesões próximas das vias respiratórias principais.

Doentes seronegativos para HSV-1

Os doentes que eram seronegativos de base para HSV-1 apresentaram maior incidência de pirexia, arrepios e estado gripal comparativamente aos que eram seropositivos de base para HSV-1, especialmente no período dos primeiros 6 tratamentos (ver secção 4.8).

Todos os doentes

Imlygic contém sorbitol (E420). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Cada dose de 4 ml de Imlygic contém aproximadamente 30 mg (1,3 mmol) de sódio. Isto deve ser tido em consideração em doentes com uma dieta com controlo de sódio.

Rastreabilidade de Imlygic

De forma a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número do lote do produto administrado deve ser registado (ou referido) de forma clara no processo do doente.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram conduzidos estudos de interação com Imlygic. O aciclovir e outros agentes antivirais podem interferir com a eficácia de Imlygic quando administrados por via sistémica ou tópica diretamente no local de injeção. Considere os riscos e benefícios do tratamento com Imlygic antes de administrar aciclovir ou outros agentes antivirais indicados para o controlo da infeção herpética.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizarem um método contracetivo eficaz para evitar a gravidez durante o tratamento com Imlygic.

Todos os doentes devem ser aconselhados a utilizar preservativo de látex durante o contacto sexual para evitar a possível transmissão de Imlygic (ver secção 4.4).

Gravidez

Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com talimogene laherparepvec em mulheres grávidas.

Se uma mulher grávida tiver uma infeção por HSV-1 de tipo não mutado (primária ou reativação), existe potencial para o vírus atravessar a barreira placentária, e também há um risco de transmissão durante o parto devido à exposição ao vírus. As infeções por HSV-1 de tipo não mutado foram associadas a efeitos adversos graves, incluindo insuficiência multiorgânica e morte, se o feto ou recém-nascido contraírem a infeção de tipo não mutado. Apesar de, até à data, não existirem dados clínicos sobre infeções por talimogene laherparepvec em mulheres grávidas, poderá haver risco para o feto ou recém-nascido se talimogene laherparepvec atuar da mesma forma. Não se observaram efeitos no desenvolvimento embriofetal em estudos em animais (ver secção 5.3). Como medida de precaução é preferível evitar a utilização de talimogene laherparepvec durante a gravidez.

Podem ocorrer metástases transplacentárias do melanoma maligno. Uma vez que talimogene laherparepvec foi criado para entrar e replicar-se no tecido tumoral, poderá haver risco de exposição fetal a talimogene laherparepvec pelo tecido tumoral que atravessou a placenta.

Se Imlygic for utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar enquanto estiver a tomar Imlygic, a doente deve ser informada dos potenciais riscos para o feto e/ou recém-nascido.

Amamentação

Desconhece-se se talimogene laherparepvec passa para o leite humano. A decisão de não continuar a amamentar ou de descontinuar/abster-se do tratamento com Imlygic deve ser feita tendo em consideração o benefício de amamentar para a criança e o benefício do tratamento para a mulher.

Fertilidade

Não foram efetuados estudos clínicos para avaliar os efeitos de talimogene laherparepvec na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Talimogene laherparepvec poderá ter uma influência mínima na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Devido a possíveis reações adversas como tonturas e estado confusional (ver secção 4.8), os doentes devem ser aconselhados para terem cuidado ao conduzirem ou manusearem máquinas até terem a certeza que talimogene laherparepvec não os afeta negativamente.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Imlygic foi avaliada no estudo de registo, no qual, 292 doentes receberam, no mínimo, 1 dose de Imlygic (ver secção 5.1). A duração mediana da exposição a Imlygic foram 23 semanas (5,3 meses). Vinte e seis (26) doentes foram expostos a Imlygic durante, pelo menos, 1 ano.

As reações adversas notificadas com maior frequência (≥ 25%) em doentes tratados com Imlygic foram fadiga (50,3%), arrepios (48,6%), pirexia (42,8%), náuseas (35,6%), estado gripal (30,5%) e dor no local de injeção (27,7%). No geral, noventa e oito por cento (98%) destas reações adversas notificadas foram de gravidade ligeira ou moderada. A reação adversa mais frequente de grau 3 ou superior foi inflamação do tecido celular (2,1%) (ver secção 4.4).

Lista em tabela das reações adversas

A tabela 3 apresenta as reações adversas observadas em ensaios clínicos em doentes com melanoma tratados com Imlygic comparativamente a GM-CSF. As reações são apresentadas por classes de sistemas de órgãos e por categoria de frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10) e pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria de frequência.

Tabela 3: Reações adversas observadas em ensaios clínicos em doentes com melanoma tratados com Imlygic

Infeções e infestações

Frequente

Inflamação do tecido celular, Herpes oral

Pouco frequente

Infeção no local de incisão

Neoplasias benignas malignas e não especificadas (incluindo quistos e polipos)

Frequente

Dor tumoral, Neoplasma infetado

Pouco frequente

Plasmocitoma no local de injeção

Doenças do sangue

e do sistema linfático

Muito frequente

Edema periférico

Frequente

Anemia

Doenças do sistema imunitário

Frequente

Eventos imunomediados

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequente

Desidratação

Doenças do sistema nervoso

Muito frequente

Cefaleia

Frequente

Estado confusional, Ansiedade, Depressão, Tonturas, Insónia

Afeções oculares

 

Pouco frequente

Queratite herpética

Afeções do ouvido e do labirinto

Frequente

Dor de ouvidos

Doenças cardíacas

 

Frequente

Taquicardia

Vasculopatias

 

Frequente

Trombose de veia profunda, Hipertensão, Afrontamento

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito frequente

Tosse

Frequente

Dispneia de esforço, Dor orofaríngea, Infeção das vias respiratórias superiores

Pouco frequente

Doença respiratória obstrutiva

Doenças gastrointestinais

Muito frequente

Vómito, Diarreia, Obstipação, Náuseas

Frequente

Dor abdominal, Mal-estar abdominal

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequente

Vitiligo, Erupção cutânea, Dermatite

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Muito frequente

Mialgia, Artralgia, Dores nas extremidades

Frequente

Dorsalgia, Dor inguinal

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequente

Estado gripal, Pirexia, Arrepios, Fadiga, Dor, Reações no local da injeção§

Frequente

Mal-estar geral, Dor axilar

Exames complementares de diagnóstico

Frequente

Peso diminuído

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Frequente

Complicação de ferimento, Secreção de ferida, Contusão, Dor relacionada com

 

intervenção

§ As reações no local da injeção incluem: termo muito frequente para dor no local de incisão, termo frequente para eritema no local de injeção, hemorragia no local de injeção, tumefação do local de injeção, reação no local da injeção, inflamação no local de injeção, produção de secreção, secreção no local da injeção, termo pouco frequente para calor no local da injeção.

Os eventos imunomediados incluem: termo pouco frequente de vasculite, pneumonia, agravamento da psoríase e glomerulonefrite.

Descrição de reações adversas selecionadas

Eventos imunomediados

Os eventos imunomediados notificados no estudo de registo incluíram o caso de agravamento da psoríase num doente com antecedentes de psoríase, um caso de pneumonite num doente com antecedentes de doença autoimune, um caso de vasculite e dois casos de glomerulonefrite, dos quais um apresentou insuficiência renal aguda.

Plasmocitoma

Em ensaios clínicos, observou-se um caso de plasmocitoma no local de injeção num doente a quem foi diagnosticado mieloma múltiplo.

Inflamação do tecido celular

No estudo de registo (estudo 005/05), foram registados eventos de inflamação do tecido celular, tendo alguns deles sido considerados como acontecimentos adversos graves. No entanto, nenhum levou à descontinuação permanente do tratamento com Imlygic. Recomenda-se o tratamento cuidadoso da lesão e precauções contra as infeções, especialmente se a necrose do tecido resultar em feridas abertas.

Estado gripal

90% dos doentes tratados com Imlygic apresentaram estado gripal. Pirexia, arrepios e estado gripal, que podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento com Imlygic, são geralmente resolvidos no prazo de 72 horas. Estes eventos foram notificados com maior frequência no período dos primeiros 6 tratamentos, especialmente em doentes que de base eram negativos para HSV-1.

Notificação de suspeita de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe experiência clínica de sobredosagem com Imlygic. Em ensaios clínicos, foram administradas doses até 4 ml numa concentração de 108 UFP/ml a cada 2 semanas, sem evidência de toxicidade dose-limitada. A dose máxima de Imlygic que pode ser administrada com segurança não foi ainda determinada. Em caso de suspeita de sobredosagem ou de administração intravenosa inadvertida, o doente deverá ser tratado sintomaticamente, p. ex. com aciclovir ou outros agentes antivirais (ver secção 4.4) e instituídas as medidas de suporte que forem necessárias.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores, código ATC: L01XX51.

Mecanismo de ação

Talimogene laherparepvec é uma imunoterapêutica oncolítica proveniente do HSV-1. Talimogene laherparepvec foi modificado para se replicar dentro dos tumores e produzir a imunoglobulina humana estimuladora do GM-CSF. Talimogene laherparepvec provoca a morte de células tumorais e a libertação de antigénios derivados do tumor. Pensa-se que, juntamente com o GM-CSF, promova uma resposta imunitária antitumoral sistémica e uma resposta efetora das células T. Os ratinhos que apresentaram regressão completa dos tumores primários após o tratamento foram resistentes a reexposições subsequentes do tumor.

As modificações ao talimogene laherparepvec a partir do HSV-1 incluem deleção do ICP34.5 e do ICP47. Enquanto as respostas imunitárias antivirais defendem as células normais após infeção por talimogene laherparepvec, os tumores demonstraram ser suscetíveis a lesão e morte celular pelos vírus HSV-1 deficientes para ICP34.5, inclusive talimogene laherparepvec. A deleção do ICP47 evita a subregulação das moléculas de apresentação de antigénios e aumenta a expressão do gene HSV US11, melhorando assim a replicação viral nas células tumorais.

Eficácia e segurança clínicas

Estudo 005/05

A segurança e eficácia de Imlygic em monoterapia comparativamente ao GM-CSF administrado por via subcutânea foram avaliadas num estudo clínico de fase 3, multinacional, aberto e aleatorizado em doentes com melanomas em estadio IIIB, IIIC e IV que não foram considerados como cirurgicamente ressecáveis. O tratamento sistémico anterior para melanoma foi autorizado mas não necessário. Os doentes com metástases cerebrais ativas, metástases ósseas, doença visceral extensa, melanoma primário ocular ou da mucosa, evidência de imunossupressão ou a receberem tratamento com um agente anti-herpético sistémico foram excluídos do estudo.

Os doentes foram aleatorizados numa relação de 2:1 para receberem Imlygic ou GM-CSF (N = 436; 295 Imlygic, 141 GM-CSF). Imlygic foi administrado por injeção intralesional numa concentração inicial de 106 (1 milhão) UFP/ml no dia 1, seguida de uma concentração de 108 (100 milhões) UFP/ml no dia 21 e a cada 2 semanas a partir dessa data, numa dose até 4 ml. O GM-CSF foi administrado por via subcutânea a 125 µg/m2, diariamente durante 14 dias seguido de um período de descanso de 14 dias em intervalos repetidos.

Para que ocorressem os efeitos antitumorais imunomediados tardios, os doentes foram tratados durante o mínimo de 6 meses ou até não existirem quaisquer lesões injetáveis. Durante este período, o tratamento era mantido independentemente de um aumento no tamanho da(s) lesão(ões) existente(s) e/ou desenvolvimento de nova(s) lesão(ões) exceto se o doente desenvolvesse toxicidade intolerável ou se o investigador considerasse que o melhor para o doente seria interromper o tratamento ou ser-lhe administrada outra terapêutica para o melanoma. Após 6 meses de tratamento, os doentes continuaram em tratamento até progressão de doença clinicamente relevante (isto é, progressão de doença associada com declínio no estado funcional e/ou necessidade de terapêutica alternativa na opinião do investigador). Os doentes com resposta aos 12 meses de tratamento podiam continuar o tratamento até mais 6 meses. A média da duração do tratamento (DP) para a população com intenção-de-tratar (ITT) foi 15,76 semanas (15,79) no braço do GM-CSF e 26,83 semanas (18,39) no braço de Imlygic. O endpoint principal foi a taxa de duração de resposta (DRR) [definida como a percentagem de doentes com resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) mantida de forma contínua durante o mínimo de 6 meses] por revisão central com ocultação. Os endpoints secundários incluíram sobrevivência global

(OS), taxa de resposta global (ORR) [PR+CR], tempo para resposta, duração da resposta e tempo até falência da terapêutica (tempo desde a aleatorização até ao primeiro episódio de progressão da doença clinicamente relevante na qual não é alcançada resposta após o evento de progressão ou até à morte).

A média de idades foi 63 anos (intervalo: 22 a 94); 26,5% tinham mais de 65 anos de idade e 23,3% mais de 74 anos de idade. A maioria dos doentes, 98%, era caucasiana. Os doentes do sexo masculino constituíam 57% da população do estudo e 70% dos doentes tinha de base um estado funcional ECOG de 0. Dos doentes incluídos, 22% tinha doença M1c de estadio IV e 53% dos doentes tinha recebido terapêutica prévia para o melanoma tal como quimioterapia, ou imunoterapia com base em citocinas, para além de cirurgia, terapêutica adjuvante ou radiação. No geral, 58% de todos os doentes incluídos no estudo eram seropositivos de base para HSV-1 de tipo não mutado e 32,6% eram seronegativos; desconhece-se o estado serológico para o HSV-1 nos restantes 9,4% dos doentes.

A diferença na DRR entre Imlygic e o GM-CSF na população ITT foi estatisticamente significativa (ver Tabela 4) a favor do Imlygic.

Tabela 4: Resumo dos resultados para a população ITT do estudo 005/05 com Imlygic

 

Endpoint do

Imlygic N = 295

GM-CSF N = 141

 

estudo

 

 

 

Taxa de resposta

Primário

16,3% (n = 48)

 

2,1% (n = 3)

durável

 

(IC 95%: 12,1; 20,5)

 

(IC 95%: 0,0; 4,5)

 

 

 

 

 

 

Rácio de probabilidades 8,9; (IC 95%: 2,7; 29,2)

 

 

P < 0,0001

 

Taxa de resposta

Secundário

26,4% (n = 78)

5,7% (n = 8)

global

 

(IC 95%: 21,4%; 31,5%)

(IC 95%: 1,9%; 9,5%)

(% CR,

 

(10,8% CR; 15,6% PR)

(0,7% CR; 5% PR)

% PR)

 

 

 

 

Sobrevivência global

Secundário

Mediana 23,3 (IC 95%:

 

Mediana 18,9

 

 

19,5; 29,6) meses

 

(IC 95%: 16,0; 23,7) meses

 

 

Taxa de risco (HR): 0,79; (IC 95%: 0,62; 1,00) p = 0,051

Duração da resposta

Secundário

Não alcançada

 

Mediana 2,8 meses

(resposta em curso na

 

(intervalo: > 0,0 a > 16,8

 

(intervalo: 1,2 a > 14,9

última avaliação do

 

meses)

 

meses)

tumor)

 

Taxa de risco (HR): 0,46; (IC 95%: 0,35; 0,60)

 

 

 

 

Tempo para resposta

Secundário

4,1 meses

 

3,7 meses

(mediana)

 

 

 

 

Tempo até falência da

Secundário

8,2 meses

 

2,9 meses

terapêutica (mediana)

 

(IC 95%: 6,5; 9,9)

 

(IC 95%: 2,8; 4,0)

 

 

Taxa de risco (HR): 0,42; (IC 95%: 0,32; 0,54)

 

 

 

 

 

Nos doentes que responderam ao tratamento com Imlygic, 56 (72%) das respostas ainda se mantinham à data da análise primária. Dos respondedores, 42 (54%) apresentaram um aumento ≥ 25% no tamanho global da lesão existente e/ou desenvolveram uma nova lesão antes de, finalmente, alcançarem uma resposta.

Numa análise para avaliar a atividade sistémica de Imlygic, 27 dos 79 indivíduos (34,2%) tiveram uma diminuição global ≥ 50% nas lesões não viscerais que não foram injetadas com Imlygic, e 8 de 71 doentes (11,3%) tiveram uma diminuição global ≥ 50% nas lesões viscerais que não foram injetadas com Imlygic.

Figura 4: Curva Kaplan-Meier – sobrevivência global (população ITT)

Não se observaram diferenças globais na segurança ou eficácia entre doentes mais idosos (≥ 65 anos de idade) e adultos mais jovens.

Subgrupos exploratórios

Foram também realizadas análises exploratórias de subgrupos, para DRR e sobrevivência global por estadio da doença (ver figura 5 e tabela 5). Apesar do estudo de registo não ter poder para avaliar a eficácia nestes subgrupos individuais, os doentes sem doença visceral obtiveram maior benefício do tratamento com Imlygic do que os com doença mais avançada.

Tabela 5 Resumo dos resultados da análise exploratória de subgrupos do estudo 005/05 com Imlygic

 

DRR, (%)

ORR, (%)

OS (taxa de risco)

 

 

 

 

 

 

 

Imlygic

GM-CSF

Imlygic

GM-CSF

Imlygic versus GM-CSF

 

 

 

 

 

 

Estadio§ IIIB/IIIC/estadio

25,2

1,2

40,5

2,3

0,57, (IC 95%: 0,40;

IVM1a

 

 

 

 

0,80);

(Imlygic, n = 163;

 

 

 

 

 

GM-CSF, n = 86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estadio§ IVM1B/ IVM1C

5,3

3,6

9,2

10,9

1,07, (IC 95%: 0,75;

(Imlygic, n = 131;

 

 

 

 

1,52);

GM-CSF, n = 55)

 

 

 

 

 

§ American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging 6ª edição.

Figura 5: Estimativa de Kaplan-Meier para sobrevivência global por braço de tratamento aleatorizado para estadio IIIB/IIIC/ estadio IVM1a da doença (análise exploratória de subgrupos)

Doentes censurados indicados por barra vertical I

NE = não estimável

Dada a natureza exploratória da análise e tendo como base a evidência atual, não ficou estabelecido que Imlygic esteja associado a um efeito na sobrevivência global.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Imlygic em um ou mais subgrupos de população pediátrica no melanoma (ver secção 4.2 para informação sobre a utilização em pediatria).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Talimogene laherparepvec é um vírus HSV-1 geneticamente modificado e com capacidade de se replicar. Consequentemente, a sua farmacocinética e biodistribuição são determinadas pelo local de injeção intralesional, replicação seletiva para o tumor e libertação a partir do tecido tumoral.

Absorção

A captação celular de talimogene laherparepvec ocorre através dos recetores do HSV-1 nas células tumorais e não tumorais após injeção local no tumor. Uma vez que talimogene laherparepvec é injetado e se replica intratumoralmente, a biodisponibilidade e a concentração sistémica de talimogene laherparepvec não são preditivas da atividade do fármaco e, portanto, não foram avaliadas.

Metabolismo/eliminação

Talimogene laherparepvec é eliminado através de mecanismos gerais de defesa do hospedeiro (p.ex. autofagia, respostas imunitárias adaptativas). Talimogene laherparepvec é degradado pelas habituais vias catabólicas de proteínas endógenas e do ADN. Tal como com outras infeções por HSV-1 de tipo

não mutado, poderá persistir um reservatório latente de ADN de talimogene laherparepvec no corpo das células neuronais que inervam o local das injeções; assim, a ocorrência de infeção latente com talimogene laherparepvec não pode ser excluída.

Biodistribuição (no organismo) e disseminação viral (excreção/secreção)

O ADN de talimogene laherparepvec foi quantificado com uma técnica de Reação em Cadeia da Polimerase quantitativa (qPCR) de elevada sensibilidade e especificidade que pode não estar correlacionada com o risco de infeciosidade viral. Talimogene laherparepvec foi também quantificado em amostras selecionadas de doentes em estudos clínicos com técnicas de infeciosidade viral no local de injeção e, em alguns casos, de potenciais lesões herpéticas.

Biodistribuição clínica, eliminação e disseminação

A biodistribuição e a disseminação de talimogene laherparepvec administrado por via intralesional estão a ser investigadas num estudo no melanoma. Os resultados intermédios de 30 doentes mostram que foi detetado ADN de talimogene laherparepvec em concentrações transitórias e baixas no sangue em 90% dos doentes e na urina em 20% dos doentes do estudo. A proporção de doentes com ADN detetável de talimogene laherparepvec no sangue e na urina foi maior durante o segundo ciclo. Foi detetado ADN de talimogene laherparepvec em amostras de lesões injetadas em cerca de 90% dos doentes. Contudo, apenas 14% dos doentes apresentaram testes positivos para vírus infecioso por técnica de dose infeciosa para 50% da cultura de tecidos (TCID50), todos no prazo de 8 dias de administração do tratamento. Dezassete porcento das amostras do exterior do penso oclusivo deram positivo para ADN de talimogene laherparepvec, mas nenhuma deu positivo para a presença do vírus infecioso. Das amostras da mucosa oral, apenas 1 amostra detetou ADN de talimogene laherparepvec durante o estudo, mas a amostra não deu positivo para a presença do vírus infecioso.

Farmacocinética em populações especiais

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos com talimogene laherparepvec em populações especiais.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em doses até 4 x 108 UFP/kg ou 107 UFP/dose (60 vezes superior à dose clínica proposta mais elevada), doses únicas ou repetidas de talimogene laherparepvec administradas por via SC, IV ou injeção intratumoral foram bem toleradas em ratinhos, ratos e cães imunocompetentes. Não foram observados efeitos neuropatológicos ou efeitos adversos neurológicos. Num estudo in vivo de injeção intracerebral, talimogene laherparepvec foi 10.000 vezes menos neurovirulento, comparativamente à dose de HSV-1 de tipo não mutado que resultou em morte em 50% das vezes nos ratinhos.

Talimogene laherparepvec foi injetado em diversos tumores de xenoenxertos em doses até 2 x 108 UFP/kg (30 vezes superior à dose clínica proposta mais elevada) em ratinhos

imunocomprometidos (nudes e SCID). Foi observada infeção viral sistémica letal em até 20% dos ratinhos nudes (principalmente com deficiência de linfócitos T) e em 100% dos ratinhos SCID (com deficiência de linfócitos T e B).

Nos vários estudos, foi observada infeção viral disseminada fatal em 14% dos ratinhos nudes após o tratamento com talimogene laherparepvec em doses 10 a 100 vezes superiores às que resultaram em 100% de letalidade com o HSV-1 de tipo não mutado.

Mutagenicidade

O potencial genotóxico de talimogene laherparepvec não foi avaliado em estudos de longo prazo, em animais ou humanos. Uma vez que o HSV-1 de tipo não mutado não se integra no genoma do hospedeiro, o risco de mutagénese insercional com talimogene laherparepvec é insignificante.

Carcinogenicidade

O potencial carcinogénico de talimogene laherparepvec não foi avaliado em estudos de longo prazo, em animais ou humanos. No entanto, os dados disponíveis para talimogene laherparepvec e HSV-1 de tipo não mutado não apontam para um risco carcinogénico em humanos.

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Não existiu impacto nos tecidos reprodutores de machos ou fêmeas após o tratamento de ratinhos adultos em doses até 4 x 108 UFP/kg (60 vezes superior, na base de UFP/kg, comparativamente à dose clínica máxima). Não se observaram efeitos no desenvolvimento embriofetal quando talimogene laherparepvec foi administrado durante a organogénese a ratos fêmea grávidas em doses até 4 x 108 (400 milhões) UFP/kg (60 vezes superior, na base UFP/kg, comparativamente à dose clínica máxima). Foram detetadas quantidades insignificantes (< 0,001% de níveis de sangue materno) de ADN de talimogene laherparepvec no sangue fetal.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado Dihidrogenofosfato de sódio di-hidratado Cloreto de sódio

Mioinositol Sorbitol (E420) Água para injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado

4 anos.

Descongelamento dos frascos para injetáveis de Imlygic

Antes de utilizar, os frascos para injetáveis de Imlygic congelados devem ser descongelados à temperatura ambiente (20°C a 25°C) até que Imlygic fique líquido (aproximadamente 30 minutos). Rode suavemente. NÃO agite.

Os frascos para injetáveis devem ser descongelados e conservados na embalagem original até à sua administração para os proteger da luz.

Após descongelamento

Depois de descongelado, administrar Imlygic assim que possível.

O Imlygic descongelado é estável quando conservado a temperaturas de 2ºC até 25ºC, protegido da luz, no frasco para injetáveis original, numa seringa, ou no frasco para injetáveis original, seguido de uma seringa. Não exceder o tempo de conservação especificado na tabela 6 e na tabela 7.

Se conservar Imlygic descongelado no frasco para injetáveis original, seguido de uma seringa: o deve ser mantido o mesmo intervalo de temperatura desde a conservação até à

administração.

o o tempo de conservação em seringa à temperatura ambiente até 25ºC não pode exceder 2,5 horas para 106 (1 milhão) UFP/ml e 4 horas para 108 (100 milhões) UFP/ml (ver tabela 6).

o o tempo máximo cumulativo de conservação (tempo de conservação em frasco para injetáveis mais tempo de conservação em seringa) não pode exceder as durações na tabela 7.

Depois de descongelado, Imlygic não deve ser novamente congelado. Rejeite todos os frascos para injetáveis ou seringa de Imlygic conservados por mais tempo do que o especificado abaixo.

Tabela 6: Tempo máximo de conservação de Imlygic descongelado em seringa

 

106 (1 milhão) UFP/ml

108 (100 milhões) UFP/ml

2°C a 8°C

8 horas

16 horas

até 25°C

2,5 horas

4 horas

Tabela 7: Tempo máximo cumulativo de conservação (tempo de conservação em frasco para injetáveis mais tempo de conservação em seringa) para Imlygic descongelado

 

106 (1 milhão) UFP/ml

108 (100 milhões) UFP/ml

2°C a 8°C

31 horas

6 semanas (42 dias)

até 25°C

17 horas

85 horas

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar e transportar congelado (-90°C e -70°C).

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Imlygic é disponibizado como uma solução de 1 ml, sem conservantes, em frasco para injetáveis de utilização única (polímero de resina plástica olefina cíclica) com rolha (de elastómero de clorobutilo) e selo (de alumínio) com cápsula de fecho (de polipropileno) de tipo flip off, em duas apresentações diferentes:

Figura 6: Frasco para injetáveis de utilização única permanentemente inserido numa bolsa transparente de plástico copoliéster

OU

Figura 7: Frasco para injetáveis de utilização única sem uma bolsa transparente de plástico

A cápsula de fecho do frasco para injetáveis é codificada por cores: a de 106 (1 milhão) UFP/ml é verde clara e a de 108 (100 milhões) UFP/ml é azul real.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Siga as recomendações institucionais locais para manuseamento e administração, equipamento protetor individual, derrames acidentais e eliminação de resíduos.

Use bata protetora ou casaco de laboratório, óculos de segurança ou protetor de rosto e luvas durante a preparação e administração de Imlygic. Cubra as feridas expostas que possam existir antes da administração. Evite o contacto com a pele, olhos ou mucosas.

Após a administração, mude de luvas antes de colocar o penso oclusivo nas lesões injetadas. Limpe o exterior do penso oclusivo com uma compressa embebida em álcool. É recomendado que mantenha os locais de injeção sempre cobertos, se possível, com pensos impermeáveis à água e ao ar. Para minimizar o risco de transmissão viral, os doentes devem manter os seus locais de injeção cobertos por, pelo menos, 8 dias desde o seu último tratamento ou durante mais tempo caso o local de injeção esteja húmido ou a gotejar. Os doentes devem ser aconselhados a colocar os pensos tal como foi indicado pelo profissional de saúde e para substituir o penso caso este caia.

Elimine todos os materiais que tenham estado em contacto com Imlygic (p.ex. frasco para injetáveis, seringa, agulha, algodão ou gaze) de acordo com os procedimentos institucionais locais.

Exposição acidental

Em caso de exposição ocupacional acidental a Imlygic (p.ex. devido a salpicos para os olhos ou mucosas) durante a preparação ou administração, lave abundantemente com água durante o mínimo de 15 minutos. Em caso de exposição a pele lesada ou a picada de agulha, limpe minuciosamente a área afetada com sabão e água e/ou desinfetante.

Trate todos os derrames de Imlygic com um agente viricida e materiais absorventes.

Aconselhe os doentes para colocarem os pensos e os materiais de limpeza num saco plástico fechado uma vez que podem estar contaminados e que coloquem o saco no lixo doméstico.

Este medicamento contém organismos geneticamente modificados. Qualquer medicamento não utilizado deve ser eliminado de acordo com as recomendações institucionais para organismos geneticamente modificados ou para resíduos de perigo biológico, como apropriado.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1064/001

EU/1/15/1064/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de dezembro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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