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Increlex (mecasermin) – Resumo das características do medicamento - H01AC03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoIncrelex
Código ATCH01AC03
Substânciamecasermin
FabricanteIpsen Pharma

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

INCRELEX 10 mg/ml, solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 10 mg de mecassermina*.

Cada frasco para injetáveis contém 40 mg de mecassermina.

*A mecassermina é um fator de crescimento-1 insulin-like (IGF-1) humano, recombinante, derivado de ADN, produzido por Escherichia coli.

Excipiente com efeito conhecido:

Um ml contém 9 mg de álcool benzílico.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável).

Solução aquosa, límpida e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Para o tratamento a longo prazo de deficiências do crescimento em crianças e adolescentes dos 2 aos 18 anos de idade com deficiência primária grave de fator de crescimento-1 insulin-like (IGFD primária).

A IGFD primária grave é definida por:

altura com z-score –3,0 e

níveis basais de IGF-1 inferiores ao percentil 2,5 para a idade e sexo e

suficiência de GH (Hormona de Crescimento).

Exclusão de formas secundárias de deficiência de IGF-1, tais como desnutrição, hipotiroidismo ou tratamento crónico com doses farmacológicas de anti-inflamatórios esteróides.

A IGFD primária grave inclui doentes com mutações no recetor de GH (GHR), na via de sinalização pós-GHR e defeitos no gene de IGF-1; eles não são deficitários em GH, não podendo por isso esperar- se que respondam adequadamente ao tratamento com GH exógena. Em alguns casos, quando considerado necessário, o médico pode decidir realizar uma prova de estimulação de IGF-1 para confirmação do diagnóstico.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com mecassermina deve ser orientado por médicos com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com distúrbios do crescimento.

Posologia

A dose deve ser individualizada para cada doente. A dose inicial recomendada de mecassermina é de 0,04 mg/kg de peso corporal duas vezes ao dia, administradas por injeção subcutânea. Caso não se verifiquem reações adversas significativas durante pelo menos uma semana, a dose pode ser aumentada em aumentos de 0,04 mg/kg até à dose máxima de 0,12 mg/kg, administradas duas vezes ao dia. Doses superiores a 0,12 mg/kg administradas duas vezes ao dia não foram avaliadas em crianças com IGFD primária grave.

Se a dose recomendada não for tolerada pelo doente, pode-se considerar o tratamento com uma dose mais baixa. O sucesso do tratamento deve ser avaliado com base na velocidade de crescimento. A dose mais baixa que esteve associada a aumentos substanciais do crescimento individual foi de 0,04 mg/kg duas vezes ao dia (b.i.d.).

População pediátrica

A segurança e eficácia da mecassermina em crianças com menos de 2 anos de idade não foram estabelecidas (ver secção 5.1). Não existem dados disponíveis.

Por esta razão, este medicamento não é recomendado para crianças com menos de 2 anos de idade.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Existem dados limitados sobre a farmacocinética da mecassermina em crianças com insuficiência hepática, nesta população específica de doentes com IGFD primária grave. Recomenda-se que a dose seja individualizada para cada doente, conforme descrito na posologia

Insuficiência renal

Existem dados limitados sobre a farmacocinética da mecassermina em crianças com insuficiência renal, nesta população específica de doentes com IGFD primária grave. Recomenda-se que a dose seja individualizada para cada doente, conforme descrito na posologia.

Modo de administração

O INCRELEX deve ser administrado por injeção subcutânea pouco antes ou logo após uma refeição ou refeição ligeira. Caso ocorra hipoglicemia com as doses recomendadas, apesar da ingestão adequada de alimentos, a dose deve ser reduzida. Se o doente, por qualquer razão, for incapaz de comer, este medicamento deve ser suspenso. A dose de mecassermina nunca deve ser aumentada para compensar uma ou mais doses omitidas.

Os locais de injeção devem ser alternados para locais diferentes em cada injeção.

O INCRELEX não deve ser administrado por via intravenosa.

Precaução a ter em conta antes de preparar ou administrar o medicamento

A solução deve estar límpida imediatamente após retirada do frigorífico. Caso a solução se encontre turva ou contenha partículas, não deverá ser injetada.

O INCRELEX deve ser administrado utilizando seringas e agulhas de injeção estéreis descartáveis. O volume das seringas deve ser suficientemente pequeno para que a dose prescrita possa ser retirada do frasco com precisão razoável.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Suspeita de neoplasia ou neoplasia activa. A terapêutica deve ser descontinuada caso surja evidência de neoplasia.

Como o INCRELEX contém álcool benzílico, não deve ser dado a bebés prematuros ou recém- nascidos.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de iniciar o tratamento com mecassermina, devem ser corrigidas deficiências da tiróide e nutricionais.

A mecassermina não é um substituto do tratamento com GH.

A mecassermina não deve ser utilizada para promover o crescimento em doentes com epífises fechadas.

A mecassermina deve ser administrada pouco antes ou logo após uma refeição ou refeição ligeira, por poder ter efeitos hipoglicémicos semelhantes aos da insulina. Deve ser dada especial atenção a crianças de tenra idade, crianças com historial de hipoglicemia e crianças com ingestão alimentar irregular. Os doentes devem evitar participar em quaisquer atividades de alto risco nas 2 a 3 horas após administração da dose, principalmente no início do tratamento com mecassermina, até ter sido estabelecida uma dose de INCRELEX bem tolerada. Se uma pessoa com hipoglicemia grave estiver inconsciente ou não conseguir, por outra razão, ingerir os alimentos normalmente, poderá ser necessária uma injeção de glucagom. As pessoas com um historial de hipoglicemia grave devem ter disponível glucagom. Na altura da prescrição inicial, os médicos devem instruir os pais relativamente aos sinais, sintomas e tratamento da hipoglicemia, incluindo a injeção de glucagon.

As doses de insulina e/ou outros medicamentos hipoglicemiantes podem necessitar de redução em diabéticos que estejam a utilizar este medicamento.

É recomendada a realização de um ecocardiograma antes do início do tratamento com mecassermina em todos os doentes. Os doentes que terminam o tratamento também devem realizar um ecocardiograma. Os doentes que apresentem sintomas cardiovasculares ou resultados de ecocardiograma anormais devem ser seguidos com regularidade através de avaliação ecocardiográfica.

Foi notificada hipertrofia de tecido linfóide (como por exemplo o amigdalino) associada a complicações, tais como ressonar, apneia do sono e exsudados crónicos do ouvido médio, com o uso deste medicamento. Para excluir estas potenciais complicações ou para iniciar um tratamento adequado, os doentes devem ser examinados periodicamente e quando ocorram sintomas clínicos.

Foi notificada hipertensão intracraniana (HI) com edema da papila ótica, perturbações da visão, cefaleias, náuseas e/ou vómitos em doentes tratados com mecassermina, tal como com a administração terapêutica de GH. Os sinais e sintomas associados a HI foram resolvidos após interrupção da administração. Recomenda-se um exame fundoscópico no início do tratamento com mecassermina, periodicamente durante o decurso do mesmo e quando ocorram sintomas clínicos.

Pode ocorrer deslizamento epífise femoral capital (com a possibilidade de causar necrose avascular) e progressão de escoliose em doentes que sofram crescimento rápido. Estas situações e outros sintomas e sinais que se sabe estarem associados ao tratamento com GH em geral devem ser monitorizados durante o tratamento com mecassermina. Deverá avaliar-se qualquer doente que comece a coxear ou a queixar-se de dores na anca ou nos joelhos.

Na experiência pós-comercialização em doentes tratados com INCRELEX, foram notificados casos de hipersensibilidade, urticária, prurido e eritema. Estes foram observados a nível sistémico e/ou circunscritos ao local de injeção. Foi notificado um pequeno número de casos indicadores de anafilaxia que requereram hospitalização. Os pais e os doentes devem ser informados de que são possíveis tais reações e que, caso ocorra uma reação alérgica sistémica, o tratamento deve ser interrompido e deve ser procurada assistência médica imediata.

O tratamento deve ser reconsiderado se, após um ano, os doentes continuarem a não manifestar uma resposta ao mesmo.

As pessoas que apresentem reações alérgicas ao IGF-1 injetado, que apresentem valores sanguíneos inesperadamente elevados de IGF-1 após a injeção ou que não demonstrem uma resposta de crescimento podem estar a ter uma resposta com anticorpos ao IGF-1 injetado. Nestes casos, devem seguir-se as instruções relativas aos testes de anticorpos.

Excipientes

O INCRELEX contém 9 mg/ml de álcool benzílico como conservante.

O álcool benzílico pode causar reações tóxicas e reações anafiláticas em bebés e crianças até aos 3 anos de idade.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por frasco, ou seja é praticamente

“isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

As doses de insulina e/ou outros medicamentos hipoglicemiantes podem ter que ser reduzidas (ver secção 4.4).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar / Contracepção em homens e mulheres

Recomenda-se a realização de um teste de gravidez, que deverá ser negativo, em todas as mulheres em idade fértil antes do tratamento com mecassermina. Recomenda-se igualmente que todas as mulheres férteis utilizem uma contraceção adequada durante o tratamento

Gravidez

Existem dados nulos ou limitados sobre a utilização de mecassermina em mulheres grávidas.

Os estudos em animais são insuficientes para determinar a toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

O INCRELEX não é recomendado durante o período de amamentação porque existe informação insuficiente sobre a excreção da mecassermina no leite humano.

Fertilidade

A mecassermina foi testada num ensaio de teratologia em ratos sem efeito sobre o feto até 16 mg/kg (20 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) tendo como base a Área Corporal) e num ensaio de teratologia em coelhos sem efeito sobre o feto com doses de 0,5 mg/kg (2 vezes a MRHD , tendo como base a Área Corporal). A mecassermina não exerceu quaisquer efeitos sobre a fertilidade em ratos com doses intravenosas de 0,25, 1 e 4 mg/dia (até 4 vezes a exposição clínica com a MRHD, tendo com base a AUC).

Os efeitos da mecassermina sobre as crianças por nascer não foram estudados. Por esta razão, não existe informação médica suficiente para determinar se existe um risco significativo para o feto. Não foram realizados estudos com a mecassermina em mulheres a amamentar. O INCRELEX não deve ser dado a mulheres grávidas ou a amamentar. É necessário um teste de gravidez com resultado negativo e uma contraceção adequada em todas as mulheres pré-menopáusicas em tratamento com INCRELEX.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O INCRELEX pode ter uma influência importante sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas em caso de episódio hipoglicémico. A hipoglicemia é uma reação adversa muito frequente. Hipoglicemia

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Os dados de reações adversas foram obtidos de um total de 413 doentes em ensaio clínico com IGFD primária severa. Foram também recolhidos dados de origem pós-comercialização.

As reações adversas notificadas com maior frequência nos ensaios clínicos foram cefaleias (44%), hipoglicemia (28%), vómitos (26%), hipertrofia no local de injeção (17%) e otite média (17%).

Ocorreu hipertensão intracraniana/aumento da tensão intracraniana em 4% (0,96%) dos doentes dos ensaios clínicos, tendo ocorrido em doentes com idades compreendidas entre os 7 e os 9 anos de idade que nunca tinham feito tratamento.

Durante os ensaios clínicos realizados em outras indicações com um total aproximado de 300 doentes, receberam-se notificações de hipersensibilidade local e/ou sistémica de 8% dos doentes. Houve também notificações de hipersensibilidade sistémica na utilização pós-comercialização, onde alguns casos foram indicativos de anafilaxia. Foram também recebidas notificações pós-comercialização de reações alérgicas locais.

Alguns doentes podem desenvolver anticorpos contra a mecassermina. Não foi observada redução do crescimento devido ao desenvolvimento de anticorpos.

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 1 contém as reações adversas muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10) e pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100) que ocorreram em ensaios clínicos. As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Foram identificadas outras reações adversas após aprovação do INCRELEX. Dado que estas reações são notificadas de forma voluntária por uma população de dimensão incerta, não é possível estimar com fiabilidade as suas frequências (desconhecido).

Tabela 1: Reações Adversas

 

Reações observadas nos ensaios

Reações observadas em

Classe de Sistema de Órgãos

clínicos

ambiente pós-comercialização

 

 

 

Doenças do sangue e do

Frequente: Hipertrofia do timo

 

sistema linfático

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

Desconhecido:

 

 

Hipersensibilidade sistémica

 

 

(anafilaxia, urticária

 

 

generalizada, angioedema,

 

 

dispneia),

 

 

Reações alérgicas locais no local

 

 

de injeção (prurido, urticária)

Doenças do metabolismo e da

Muito frequente: Hipoglicemia

 

nutrição

Frequente: Crise convulsiva

 

 

hipoglicémica hiperglicemia

 

Perturbações do foro

Pouco frequente: Depressão*,

 

psiquiátrico

nervosismo

 

Doenças do sistema nervoso

Muito frequente: Cefaleias

 

 

Frequente: Convulsões, tonturas,

 

 

tremor

 

 

Pouco frequente: hipertensão

 

 

intracraniana benigna

 

Afeções oculares

Frequente: Edema da papila ótica

 

Afeções do ouvido e do

Muito frequente: Otite média

 

labirinto

Frequente: Hipoacusia, dor de

 

 

ouvidos, líquido no ouvido médio

 

Cardiopatias

Frequente: Sopro cardíaco,

 

 

taquicardia

 

 

Pouco frequente: Cardiomegalia,

 

 

hipertrofia ventricular,

 

 

insuficiência da válvula mitral,

 

 

insuficiência da válvula

 

 

tricúspida

 

Doenças respiratórias,

Frequente: Síndrome de apneia

 

torácicas e do mediastino

do sono, hipertrofia adenoidal,

 

 

hipertrofia amigdalina, ressonar

 

Doenças gastrointestinais

Muito frequente: Vómitos, dor no

 

 

abdómen superior

 

 

Frequente: Dor abdominal

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequente: Hipertrofia cutânea,

Desconhecido: alopecia

subcutâneos

textura anormal do cabelo

 

Afeções musculosqueléticas e

Muito frequente: Artralgia, dor

 

dos tecidos conjuntivos

nas extremidades

 

 

Frequente: Escoliose, mialgia

 

Neoplasias benignas, malignas

Frequente: Nevo melanocítico

 

e não especificadas (incl.

 

 

quistos e polipos)

 

 

Doenças dos órgãos genitais e

Frequente: Ginecomastia

 

da mama

 

 

Perturbações gerais e

Muito frequente: Hipertrofia do

 

alterações no local de

local de injeção, equimose no

 

administração

local de injeção

 

 

Frequente: Dor no local de

 

 

injeção, reação no local de

 

 

injeção, hematoma no local de

 

 

injeção, eritema no local de

 

 

injeção, endurecimento no local

 

 

de injeção, hemorragia no local

 

 

de injeção, irritação no local de

 

 

injeção

 

 

Pouco frequente: Exantema no

 

 

local de injeção, inchaço no local

 

 

de injeção, lipohipertrofia

 

Exames complementares de

Pouco frequente: Aumento de

 

diagnóstico

peso

 

Procedimentos cirúrgicos e

Frequente: Inserção de tubo

 

médicos

auditivo

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipersensibilidade sistémica/local Ensaio Clínico:

Durante ensaios clínicos para outras indicações (num total de aproximadamente 300 doentes), 8% dos doentes notificaram reações de hipersensibilidade local e/ou sistémica. Todos os casos foram de intensidade ligeira a moderada e nenhum foi grave.

Notificações pós-comercialização:

A hipersensibilidade sistémica incluiu sintomas como anafilaxia, urticária generalizada, angioedema e dispneia. Os sintomas nos casos indicativos de anafilaxia incluíram bolhas, angioedema e dispneia. Alguns doentes necessitaram de hospitalização. Numa administração posterior, os sintomas não voltaram a ocorrer em todos os doentes. Houve também notificações de reações alérgicas locais no local de injeção. Estas foram normalmente prurido e urticária.

Hipoglicemia

Dos 115 (28%) indivíduos que apresentaram um ou mais episódios de hipoglicemia, 6 apresentaram uma crise convulsiva hipoglicémica em uma ou mais ocasiões. Em geral evitou-se uma hipoglicemia sintomática com o consumo de uma refeição ou refeição ligeira, pouco antes ou após a administração do INCRELEX.

Hipertrofia no local de injeção

Esta reação ocorreu em 71 (17%) indivíduos nos ensaios clínicos e esteve normalmente associada à falta de rotação adequada das injeções. Quando se dispersaram adequadamente as injeções, isto resolveu-se.

Hipertrofia amigdalina

Esta foi notada em 38 (9%) indivíduos, principalmente nos primeiros 1 a 2 anos de tratamento, com menor crescimento amigdalino nos anos seguintes.

Ressonar

Isto ocorreu normalmente no primeiro ano de tratamento e foi notificado em 30 indivíduos (7%).

Hipertensão intracraniana/aumento da pressão intracraniana

Esta ocorreu em 4 indivíduos (0,96%); em dois indivíduos o INCRELEX foi descontinuado e não reiniciado; em dois indivíduos o evento não recorreu após reinício de INCRELEX com uma dose reduzida. Os 4 indivíduos recuperaram sem sequelas.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A sobredosagem aguda pode dar origem a hipoglicemia. A sobredosagem prolongada pode originar sinais e sintomas de acromegalia ou gigantismo.

O tratamento da sobredosagem aguda com mecassermina deve ser orientado no sentido de aliviar quaisquer efeitos hipoglicémicos. Deve ser consumida glicose oral ou alimentos. Se a sobredosagem originar perda de consciência, poderá ser necessária a administração de glicose intravenosa ou glucagom parentérico para inverter os efeitos hipoglicémicos.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipofisárias e hipotalâmicas e análogos, somatropina e agonistas da somatropina, código ATC: H01AC03

A mecassermina é um fator de crescimento-1 insulin-like (rhIGF-1) produzido através de tecnologia de ADN recombinante. O IGF-1 é composto por 70 aminoácidos em cadeia simples com três pontes dissulfureto intramoleculares e um peso molecular de 7649 daltons. A sequência de aminoácidos do

produto é idêntica à do IGF-1 endógeno humano. A proteína rhIGF-1 é sintetizada em bactérias (E. coli) que foram modificadas pela adição do gene do IGF-1 humano.

Mecanismo de ação

O fator de crescimento-1 insulin like (IGF-1) é o principal mediador hormonal do crescimento em altura. Em condições normais, a hormona de crescimento (GH) liga-se ao seu recetor no fígado e noutros tecidos, estimulando a síntese/secreção do IGF-1. Nos tecidos alvo, o recetor IGF-1 Tipo 1, que é homólogo ao recetor da insulina, é activado pelo IGF-1, originando sinais intracelulares que estimulam os múltiplos processos que conduzem ao crescimento em altura. As ações metabólicas do IGF-1 são em parte dirigidas à estimulação da absorção de glicose, ácidos gordos e aminoácidos, a fim de que o metabolismo suporte os tecidos em crescimento.

Efeitos farmacodinâmicos

Foram demonstradas as seguintes ações do IGF-1 endógeno humano:

Crescimento dos Tecidos

O crescimento ósseo é feito nas placas epifisárias localizadas nas extremidades dos ossos em crescimento. O aumento e o metabolismo das células da placa epifisária são diretamente estimulados pela GH e pelo IGF-1.

Crescimento dos órgãos: o tratamento com rhIGF-1 de ratos com deficiência de IGF-1 resulta no crescimento de todo o corpo e órgãos.

Crescimento celular: os recetores de IGF-1 estão presentes na maior parte dos tipos de células e tecidos. O IGF-1 possui actividade mitogénica que origina um aumento do número de células no organismo.

Metabolismo dos Hidratos de Carbono

O IGF-1 suprime a produção de glicose hepática, estimula a utilização de glicose periférica e pode reduzir a glicemia e causar hipoglicemia.

O IGF-1 tem efeitos inibidores da secreção de insulina.

Metabolismo Ósseo/Mineral

O IGF-1 circulante desempenha um papel importante na aquisição e manutenção da massa óssea. O IGF-1 aumenta a densidade óssea.

Eficácia e segurança clínicas

Foram realizados cinco estudos clínicos (4 abertos e 1 duplamente cego, controlados por placebo) com INCRELEX. Foram administradas doses subcutâneas de mecassermina, variando geralmente entre 60 a 120 g/kg, administradas duas vezes ao dia (b.i.d.), a 92 doentes pediátricos com IGFD primária grave. Os doentes foram incluídos nos estudos com base numa estatura extremamente baixa, taxas de crescimento lentas, baixas concentrações séricas de IGF-1 e secreção normal de GH. Oitenta e três (83) dos 92 doentes nunca tinham tomado INCRELEX e 81 completaram pelo menos um ano de tratamento com INCRELEX. As características basais dos 81 doentes avaliados nas análises primárias e secundárias de eficácia a partir dos estudos combinados foram as seguintes (média ± DP): idade cronológica (anos): 6,8 3,8; faixa etária (anos): 1.7 a 17.5; altura (cm): 4,1 15,8; score-Z (SDS) da altura: -6,9 1,8; velocidade de crescimento (cm/ano): 2,6 1,7; SDS da velocidade de crescimento: - 3,4 1,6; IGF-1 (ng/ml): 4,5 7,9; SDS do IGF-1: -4,2 2,0; e idade óssea (anos): 3,8 2,8. Destes, 72 (89%) tinham um fenótipo semelhante à síndrome de Laron; 7 (9%) tinham supressão do gene da GH, 1 (1%) tinha anticorpos contra a GH e 1 (1%) tinha uma deficiência de GH genética isolada. Quarenta e seis (57%) dos doentes eram do sexo masculino; 66 (81%) eram de raça caucasiana. Setenta e quatro (91%) dos doentes eram pré-púberes no início.

Os resultados anuais da velocidade de crescimento, SDS da velocidade de crescimento e SDS da altura até ao ano 8 são apresentados na Tabela 2. Estiveram disponíveis dados de velocidade de crescimento pré-tratamento de 75 doentes. As velocidades de crescimento num dado ano de tratamento foram comparadas com testes-t emparelhados, com as velocidades de crescimento pré-tratamento dos mesmos doentes que completaram aquele ano de tratamento. As velocidades de crescimento dos anos 2 ao 8 mantiveram-se estatisticamente superiores às iniciais. Quanto aos 21 indivíduos com altura

quase adulta que nunca tinha feito tratamento, a média (+ DP) da diferença entre o aumento de altura observado em comparação com o esperado com Laron foi de aproximadamente 13 cm (+ 8 cm) após uma média de 11 anos de tratamento.

Tabela 2: Resultados de Crescimento Anual por Número de Anos de Tratamento com INCRELEX

 

Pré-Trat.

Ano 1

Ano 2

Ano 3

Ano 4

Ano 5

Ano 6

Ano 7

Ano 8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velocidade de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

crescimento (cm/ano)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Média (DP)

2,6 (1,7)

8,0 (2,3)

5,9 (1,7)

5,5 (1,8)

5,2 (1,5)

4,9 (1,5)

4,8 (1,4)

4,3 (1,5)

4,4 (1,5)

Média (DP) de

 

+5,4

+3,2

+2,8

+2,5

+2,1

+1,9

+1,4

+1,3

alteração desde o pré-

 

(2,6)

(2,6)

(2,4)

(2,5)

(2,1)

(2,1)

(2,2)

(2,8)

Trat.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor P da alteração

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

0,0001

0,0042

0,0486

desde o pré-Trat. [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS da Velocidade de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

crescimento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Média (DP)

-3,4 (1,6)

1,7 (2,8)

-0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,2

-0,5

-0,2

 

 

 

(1,7)

(1,9)

(1,9)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,6)

Média (DP) de

 

+5,2

+3,4

+3,3

+3,2

+3,2

+3,3

+3,0

+3,3

alteração desde o pré-

 

(2,9)

(2,4)

(2,3)

(2,1)

(2,1)

(2,0)

(2,1)

(2,7)

Trat.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor P da alteração

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

0,0001

0,0003

desde o pré-Trat. [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SDS da Altura

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Média (DP)

-6,9 (1,8)

-6,1

-5,6

-5,3

-5,1

-5,0

-4,9

-4,9

-5,1

 

 

(1,8)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,7)

(1,6)

(1,7)

(1,7)

Média (DP) de

 

+0,8

+1,2

+1,4

+1,6

+1,7

+1,8

+1,7

+1,7

alteração desde o pré-

 

(0,6)

(0,9)

(1,1)

(1,2)

(1,3)

(1,1)

(1,0)

(1,0)

Trat.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valor P da alteração

 

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

<0,0001

0,0001

<0,0001

desde o pré-Trat. [1]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pré-Trat. = Pré-tratamento; DP = Desvio Padrão; SDS = Score-z

[1] Os valores P para comparação com os valores pré-Trat. foram calculados usando testes-t emparelhados.

Nos indivíduos com idade óssea disponível durante pelo menos 6 anos após início do tratamento, o aumento médio da idade óssea foi comparável ao aumento médio da idade cronológica; nestes indivíduos, não parece haver qualquer avanço clinicamente significativo da idade óssea em comparação com a idade cronológica.

A eficácia depende da dose. A dose de 120 g/kg administrada por via subcutânea (SC) e duas vezes ao dia (b.i.d.) esteve relacionada com as maiores respostas a nível de crescimento.

Entre todos os indivíduos incluídos na avaliação de segurança (n=92), 83% notificaram pelo menos um efeito adverso durante os ensaios. Não houve mortes durante os ensaios. Nenhum indivíduo descontinuou os ensaios devido a efeitos adversos.

O efeito adverso reportado com maior frequência foi hipoglicemia, devendo ser dada a devida atenção à alimentação em relação à administração da dose,

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado em circunstâncias excecionais”.

Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento devido à raridade da doença.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá à análise de qualquer nova informação que possa estar disponível anualmente sobre o medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Não foi determinada a biodisponibilidade subcutânea absoluta da mecassermina em doentes com IGFD primária grave. Foi relatada uma biodisponibilidade da mecassermina em indivíduos saudáveis após administração subcutânea de aproximadamente 100%.

Distribuição

No sangue, o IGF-1 encontra-se ligado a seis proteínas de ligação do IGF (IGFBPs), com cerca de 80% ligado sob a forma de complexo com IGFBP-3 e uma sub-unidade ácido-lábil. A IGFBP-3 está diminuída em indivíduos com IGFD primária grave, originando uma maior depuração de IGF-1 nestes indivíduos relativamente a indivíduos saudáveis. O volume total de distribuição de IGF-1 (média ± DP) após administração subcutânea de INCRELEX em 12 indivíduos com IGFD primária grave é estimado como sendo de 0,257 (± 0,073) l/kg com uma dose de mecassermina de 0,045 mg/kg, sendo previsto que aumente à medida que a dose de mecassermina aumenta. Existe pouca informação disponível sobre a concentração de IGF-1 livre após a administração de INCRELEX.

Biotransformação

Tanto o fígado como o rim demonstraram metabolizar o IGF-1.

Eliminação

Estima-se que o t½ terminal médio do IGF-1 total após administração única subcutânea de 0,12 mg/kg em três doentes pediátricos com IGFD primária grave é de 5,8 horas. A depuração do IGF-1 total é inversamente proporcional aos níveis séricos de IGFBP-3 e estima-se que a depuração sistémica do IGF-1 total (CL/F) seja de 0,04 l/h/kg com 3 mg/l de IGFBP-3 em 12 indivíduos.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do INCRELEX não foi estudada em indivíduos com idade superior a 65 anos.

Crianças

A farmacocinética do INCRELEX não foi estudada em indivíduos com idade inferior a 12 anos.

Sexo

Em adolescentes com IGFD primária e em adultos saudáveis, não existiram quaisquer diferenças aparentes da farmacocinética do INCRELEX entre indivíduos do sexo masculino e feminino.

Raça

Não existe informação disponível.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos em crianças com compromisso renal.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos para determinar o efeito do compromisso hepático sobre a farmacocinética da mecassermina.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida ou genotoxicidade.

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, foram as seguintes:

Toxicidade para a reprodução

Foi estudada a toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos após aplicação intravenosa, mas não após aplicação subcutânea (a via clínica normal). Estes estudos não indicaram efeitos nocivos diretos ou indiretos no que diz respeito à fertilidade e à gestação, mas devido à diferente via de aplicação, a importância destes resultados não é clara. Não foi estudada a passagem da mecassermina pela placenta.

Potencial carcinogénico

A mecassermina foi administrada por via subcutânea a ratos Sprague Dawley, em doses de 0, 0,25, 1, 4 e 10 mg/kg/dia durante 2 anos. Foi observado um aumento da incidência de hiperplasia da medula da supra-renal e feocromocitoma em ratos macho com as doses de 1 mg/kg/dia e superiores ( 1 vez a exposição clínica com a dose máxima recomendada para humanos [DMRH] com base na AUC) e em ratos fêmea com todos os níveis de doses ( 0,3 vezes a exposição clínica com a DMRH com base na AUC).

Foi observado um aumento da incidência de queratoacantoma na pele em ratos macho com as doses de 4 e 10 mg/kg/dia ( 4 vezes a exposição com a DMRH com base na AUC). Foi observado um aumento da incidência de carcinoma da glândula mamária tanto em ratos macho como fêmea, em animais tratados com 10 mg/kg/dia (7 vezes a exposição com a DMRH com base na AUC). Nos estudos de carcinogénese, foi observada mortalidade excessiva devida a hipoglicemia induzida pelo IGF-1.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Álcool benzílico Cloreto de sódio Polisorbato 20 Ácido acético glacial Acetato de sódio

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos

Após a abertura

Foi demonstrada estabilidade química e física de utilização durante 30 dias a uma temperatura entre 2 C e 8ºC.

Do ponto de vista microbiológico, após a abertura o medicamento pode ser conservado durante um período máximo de 30 dias a uma temperatura entre 2 C a 8 C.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 C – 8°C).

Não congelar.

Manter o frasco dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após primeira abertura, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de 5 ml (vidro do tipo I) fechado com uma rolha (polímero de bromobutilo/isopreno) e um selo (plástico lacado).

Cada frasco contém 4 ml de solução.

Embalagem de 1 frasco.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O INCRELEX é fornecido sob a forma de solução multi-dose.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ipsen Pharma

65, quai Georges Gorse 92100 Boulogne-Billancourt França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/402/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização : 03 Agosto 2007

Data da última renovação: 03 Agosto 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos; http://www.ema.europa.eu.

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