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Jakavi (ruxolitinib (as phosphate)) – Resumo das características do medicamento - L01XE18

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoJakavi
Código ATCL01XE18
Substânciaruxolitinib (as phosphate)
FabricanteNovartis Europharm Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Jakavi 5 mg comprimidos

Jakavi 10 mg comprimidos

Jakavi 15 mg comprimidos

Jakavi 20 mg comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Jakavi 5 mg comprimidos

Cada comprimido contém 5 mg de ruxolitinib (como fosfato).

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 71,45 mg de lactose monohidratada.

Jakavi 10 mg comprimidos

Cada comprimido contém 10 mg de ruxolitinib (como fosfato).

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 142,90 mg de lactose monohidratada.

Jakavi 15 mg comprimidos

Cada comprimido contém 15 mg de ruxolitinib (como fosfato).

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 214,35 mg de lactose monohidratada.

Jakavi 20 mg comprimidos

Cada comprimido contém 20 mg de ruxolitinib (como fosfato).

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 285,80 mg de lactose monohidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

Jakavi 5 mg comprimidos

Comprimidos redondos, curvos, brancos a quase brancos, com aproximadamente 7,5 mm de diâmetro, gravados em baixo relevo com “NVR” numa face e com “L5” na outra face.

Jakavi 10 mg comprimidos

Comprimidos redondos, curvos, brancos a quase brancos, com aproximadamente 9,3 mm de diâmetro, gravados em baixo relevo com “NVR” numa face e com “L10” na outra face.

Jakavi 15 mg comprimidos

Comprimidos ovaloides, curvos, brancos a quase brancos, com aproximadamente 15,0 x 7,0 mm, gravados em baixo relevo com “NVR” numa face e com “L15” na outra face.

Jakavi 20 mg comprimidos

Comprimidos alongados, curvos, brancos a quase brancos, com aproximadamente 16,5 x 7,4 mm, gravados em baixo relevo com “NVR” numa face e com “L20” na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Mielofibrose (MF)

Jakavi é indicado no tratamento de esplenomegalia ou sintomas relacionados com a doença em doentes adultos com mielofibrose primária (também conhecida como mielofibrose idiopática crónica), mielofibrose pós-policitemia vera ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial.

Policitemia vera (PV)

Jakavi é indicado no tratamento de doentes adultos com policitemia vera, que são resistentes ou intolerantes a hidroxiureia.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Jakavi só deve ser iniciado por um médico com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos.

Antes de iniciar o tratamento com Jakavi deve ser efetuado um hemograma completo, incluindo contagem diferencial dos leucócitos.

A monitorização do hemograma completo, incluindo contagem diferencial dos leucócitos, deve ocorrer em intervalos de 2-4 semanas até as doses de Jakavi estarem estabilizadas e posteriormente conforme clinicamente indicado (ver secção 4.4).

Posologia

Dose inicial

A dose inicial recomendada de ruxolitinib na MF é 15 mg duas vezes por dia para doentes com uma contagem de plaquetas entre 100.000/mm3 e 200.000/mm3 e 20 mg duas vezes por dia para doentes com uma contagem de plaquetas >200.000/mm3. A dose inicial recomendada de ruxolitinib na PV é 10 mg por via oral duas vezes por dia.

Existe informação limitada para recomendar uma dose inicial para doentes com contagem de plaquetas entre 50.000/mm3 e <100.000/mm3. A dose inicial máxima recomendada nestes doentes é 5 mg duas vezes por dia e as doses devem ser ajustadas cuidadosamente.

Alterações da dose

As doses podem ser ajustadas com base na segurança e eficácia. O tratamento deve ser suspenso para contagens de plaquetas inferiores a 50.000/mm3 ou contagens absolutas de neutrófilos inferiores a 500/mm3. Na PV, o tratamento deve também ser interrompido quando a hemoglobina for inferior a

8 g/dl. Após recuperação do hemograma para níveis acima destes valores, o tratamento pode ser reiniciado com 5 mg duas vezes por dia, e aumentado gradualmente com base na monitorização cuidadosa do hemograma completo, incluindo contagem diferencial dos leucócitos.

Devem ser consideradas reduções da dose se a contagem das plaquetas descer abaixo de 100.000/mm3, com o objetivo de evitar interrupções de dose por trombocitopenia. Na PV, devem também ser consideradas reduções de dose se a hemoglobina decrescer abaixo de 12 g/dl e é recomendável se descer abaixo de 10 g/dl.

Se a eficácia for considerada insuficiente e o hemograma for adequado, as doses podem ser aumentadas até um máximo de 5 mg duas vezes por dia, até à dose máxima de 25 mg duas vezes por dia.

A dose inicial não deve ser aumentada durante as primeiras quatro semanas de tratamento e posteriormente não mais frequentemente do que em intervalos de 2 semanas.

A dose máxima de ruxolitinib é 25 mg duas vezes por dia.

Ajuste de dose com inibidores potentes da CYP3A4 concomitantes ou fluconazol

Quando ruxolitinib é administrado com inibidores potentes da CYP3A4 ou inibidores duplos das enzimas CYP2C9 e CYP3A4 (p.ex. fluconazol) a dose unitária de ruxolitinib deve ser reduzida em aproximadamente 50%, administrada duas vezes por dia (ver secção 4.5). Evitar o uso concomitante de ruxolitinib com fluconazol em doses diárias superiores a 200 mg.

Recomenda-se uma monitorização mais frequente (p. ex. duas vezes por semana) dos parâmetros hematológicos e dos sinais clínicos e sintomas de reações adversas medicamentosas relacionadas com ruxolitinib durante o tratamento com inibidores potentes da CYP3A4 ou inibidores duplos das enzimas CYP2C9 e CYP3A4.

Populações especiais

Compromisso renal

Não é necessário ajuste específico de dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado.

Em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina inferior a 30 ml/min) a dose inicial recomendada baseada na contagem de plaquetas para doentes com MF deve ser reduzida em aproximadamente 50% para administração duas vezes por dia. A dose inicial recomendada para doentes com PV com compromisso renal grave é 5 mg duas vezes por dia. Os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente no que respeita a segurança e eficácia durante o tratamento com ruxolitinib.

Os dados disponíveis necessários à determinação das melhores opções posológicas para doentes com doença renal em fase terminal (DRFT) em hemodiálise são limitados. As simulações farmacocinéticas/farmacodinâmicas baseadas nos dados disponíveis nesta população sugerem que a dose inicial para doentes com MF, com DRFT em hemodiálise é uma dose única de 15-20 mg ou duas doses de 10 mg tomadas com 12 horas de intervalo, a ser administrada após hemodiálise e apenas no dia da hemodiálise. Uma dose única de 15 mg é recomendada para doentes com MF com contagem de plaquetas entre 100.000/mm3 e 200.000/mm3. Recomenda-se uma dose única de 20 mg ou duas doses de 10 mg tomadas com 12 horas de intervalo para doentes com MF com contagem de plaquetas >200.000/mm3. As doses seguintes (administração única ou duas doses de 10 mg tomadas com

12 horas de intervalo) devem ser administradas apenas nos dias da hemodiálise após cada sessão de diálise.

A dose inicial recomendada para doentes com PV com DRFT em hemodiálise é uma dose única de 10 mg ou duas doses de 5 mg administradas com 12 horas de intervalo, após a diálise e apenas no dia da hemodiálise. Estas recomendações de dose são baseadas em simulações e quaisquer alterações da dose em DRFT devem ser seguidas de uma monitorização cuidadosa da segurança e da eficácia para doentes individualmente. Não existem dados disponíveis sobre doses para doentes em diálise peritonial ou hemofiltração veno-venosa contínua (ver secção 5.2).

Afeção hepática

Em doentes com alguma afeção hepática a dose inicial recomendada baseada na contagem das plaquetas deve ser reduzida em aproximadamente 50% para administração duas vezes por dia. As doses seguintes devem ser ajustadas com base na monitorização cuidadosa da segurança e eficácia. Os doentes diagnosticados com compromisso da função hepática durante o tratamento com ruxolitinib devem realizar hemograma total, incluindo contagem diferenciada de leucócitos, pelo menos em intervalos de uma a duas semanas durante as primeiras 6 semanas após início do tratamento com ruxolitinib e posteriormente conforme for clinicamente indicado, desde que a função hepática e a contagem de células sanguíneas tenham estabilizado. A dose de ruxolitinib pode ser ajustada para reduzir o risco de citopenia.

Doentes idosos (≥65 anos)

Não são recomendados ajustes posológicos adicionais em doentes idosos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Jakavi em crianças e adolescentes até aos 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis (ver secção 5.1).

Interrupção do tratamento

O tratamento deve ser mantido enquanto a relação benefício-risco se mantiver positiva. Contudo, o tratamento deve ser interrompido após 6 meses do início do tratamento, na ausência de redução do tamanho do baço ou melhoria dos sintomas.

Recomenda-se que, em doentes que tenham demonstrado algum grau de melhoria clínica, a terapêutica com ruxolitinib seja interrompida se se observar um aumento no comprimento do baço de 40% face ao tamanho inicial (aproximadamente equivalente a um aumento de 25% no volume do baço) e já não houver uma melhoria tangível nos sintomas relacionados com a doença.

Modo de administração

Jakavi é administrado por via oral, com ou sem alimentos.

Se omitir uma dose, o doente não deve tomar uma dose adicional, mas deve tomar a dose seguinte como habitualmente.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Gravidez e amamentação.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Mielosupressão

O tratamento com Jakavi pode provocar reações adversas medicamentosas hematológicas, incluindo trombocitopenia, anemia e neutropenia. Antes de iniciar o tratamento com Jakavi deve ser realizado hemograma completo incluindo contagem diferencial de leucócitos. O tratamento deve ser interrompido em doentes com contagem de plaquetas inferior a 50.000/mm3 ou contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500/mm3 (ver secção 4.2).

Tem-se observado que doentes com contagens baixas de plaquetas (<200.000/mm3) aquando do início do tratamento têm maior probabilidade de desenvolver trombocitopenia durante o tratamento.

A trombocitopenia é geralmente reversível e normalmente resolvida com a redução da dose ou com a suspensão temporária de Jakavi (ver secções 4.2 e 4.8). Contudo, podem ser necessárias transfusões de plaquetas se clinicamente indicado.

Doentes que desenvolvem anemia podem necessitar de transfusões de sangue. Podem também ser consideradas modificações ou interrupção de dose em doentes que desenvolvam anemia.

Doentes com um nível de hemoglobina inferior a 10,0 g/dl no início do tratamento têm um maior risco de desenvolver um nível de hemoglobina inferior a 8,0 g/dl durante o tratamento comparativamente com doentes com um nível de hemoglobina inicial mais alto (79,3% versus 30,1%). Recomenda-se monitorização mais frequente dos parâmetros hematológicos e dos sinais e sintomas clínicos de reações adversas medicamentosas relacionadas com Jakavi em doentes com hemoglobina inicial inferior a 10,0 g/dl.

A neutropenia (contagem absoluta de neutrófilos <500) foi geralmente reversível e resolvida através da suspensão temporária de Jakavi (ver secções 4.2 e 4.8).

Quando clínicamente indicado deve proceder-se à monitorização do hemograma completo e ao ajuste posológico respetivo necessário (ver secções 4.2 e 4.8).

Infeções

Ocorreram infeções bacterianas graves, micobacterianas, fúngicas e virais e outras infeções oportunistas em doentes tratados com Jakavi. Os doentes devem ser avaliados quanto ao risco de desenvolvimento de infeções graves. Os médicos devem observar cuidadosamente os doentes a receber Jakavi no sentido de identificar sinais e sintomas de infeções e iniciar de imediato tratamento adequado. O tratamento com Jakavi não deve ser iniciado enquanto infeções graves ativas não tiverem sido controladas.

Foi notificada tuberculose em doentes a receber Jakavi para a MF. Antes do início do tratamento, os doentes devem ser avaliados para tuberculose ativa e inativa (“latente”), de acordo com as recomendações locais. Isto pode incluir história clínica, possível contacto anterior com tuberculose e/ou testes de diagnóstico apropriados, tais como raio-X de torax, teste tuberculínico e/ou doseamento da libertação de interferão gama, conforme aplicável. Os prescritores devem ser relembrados do risco de falsos negativos nos resultados dos testes tuberculínicos, especialmente em doentes que estejam gravemente doentes ou imunocomprometidos.

Têm sido notificados aumentos da carga viral de Hepatite B (título VHB-DNA), com e sem elevações associadas de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase, em doentes com infecções crónicas por VHB a tomar Jakavi. O efeito de Jakavi na replicação viral em doentes com infecções crónicas por VHB é desconhecido. Os doentes com infecção crónica por VHB devem ser tratados e monitorizados de acordo com diretrizes clínicas.

Herpes zoster

Os médicos devem instruir os doentes sobre os sinais e sintomas iniciais de herpes zoster, advertindo que devem solicitar tratamento o mais rapidamente possível.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

Foi notificada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) durante o tratamento com Jakavi. Os médicos devem estar particularmente atentos a sintomas sugestivos de LMP que os doentes possam não perceber (p.ex., sintomas ou sinais cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os doentes devem ser monitorizados para identificação de aparecimento ou agravamento destes sintomas, e caso esses sintomas/sinais ocorram, deve considerar-se o encaminhamento para um neurologista e medidas de diagnóstico apropriadas para LMP. Se houver suspeita de LMP, a administração deve ser suspensa até a LMP ter sido excluída.

Cancro da pele não-melanoma

Têm sido notificados cancro de pele não-melanomas (CPNM), incluindo carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas e carcinoma de células de Merkel, em doentes tratados com ruxolitinib. A maioria destes doentes tinham antecedentes de extensão de tratamento com hidroxiureia e CPNM anterior ou lesões da pele pré-malignas. Não foi estabelecida uma relação causal com ruxolitinib. Recomendam-se exames periódicos de pele em doentes que tenham risco acrescido de desenvolver cancro de pele.

Anomalias/aumento dos lipidos

O tratamento com Jakavi tem sido associado a aumento dos parâmetros dos lipídos incluindo colesterol total, lipoproteínas de alta densidade (HDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e trigliceridos. Recomenda-se monitorização e tratamento da dislipidemia de acordo com as diretrizes clínicas.

Populações especiais

Compromisso renal

A dose inicial de Jakavi deve ser reduzida em doentes com compromisso renal grave. Nos doentes com doença renal em fase terminal em hemodiálise a dose inicial para doentes com MF deve ser baseada na contagem das plaquetas (ver secção 4.2). As doses seguintes (dose única de 20 mg ou duas doses de 10 mg tomadas com 12 horas de intervalo em doentes com MF; dose única de 10 mg ou duas doses de 5 mg administradas com 12 horas de intervalo em doentes com PV) devem ser administradas apenas em dias de hemodiálise após cada sessão de diálise. Alterações posológicas adicionais devem ocorrer com monitorização cuidadosa da segurança e eficácia (ver secções 4.2 e 5.2).

Afeção hepática

A dose inicial de Jakavi deve ser reduzida em aproximadamente 50% em doentes com afeção hepática. Alterações posológicas adicionais devem ser baseadas na segurança e eficácia do medicamento (ver secções 4.2 e 5.2).

Interações

Se Jakavi for coadministrado com inibidores potentes da CYP3A4 ou inibidores duplos das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 (p. ex. fluconazol), a dose unitária de Jakavi deve ser reduzida em aproximadamente 50%, para administração duas vezes por dia (sobre a frequência da monitorização ver secções 4.2 e 4.5).

A utilização concomitante de terapêuticas citoredutoras ou fatores de crescimento hematopoiéticos com Jakavi não foi estudada. A segurança e eficácia destas co-administrações não são conhecidas (ver secção 4.5).

Efeitos de interrupção

Após interrupção ou suspensão de Jakavi, os sintomas de MF podem reaparecer durante um período de aproximadamente uma semana. Registaram-se casos de doentes que descontinuaram Jakavi em que persistiram mais acontecimentos graves, particularmente em presença de doença intercorrente aguda. Não foi estabelecido se a suspensão abrupta de Jakavi contribuiu para estes acontecimentos. Exceto no caso da necessidade de suspensão abrupta, pode considerar-se a redução gradual da dose de Jakavi, apesar do benefício da redução não se encontrar comprovado.

Excipientes

Jakavi contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose,deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Ruxolitinib é eliminado através de metabolismo catalisado por CYP3A4 e CYP2C9. Assim, os medicamentos que inibem estas enzimas podem dar origem a um aumento da exposição a ruxolitinib.

Interações resultantes em redução da dose de ruxolitinib

Inibidores da CYP3A4

Inibidores potentes da CYP3A4 (tais como, mas não limitados a, boceprevir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol)

Em indivíduos saudáveis a administração concomitante de ruxolitinib (dose única 10 mg) com um inibidor potente da CYP3A4, cetoconazol, resultou em Cmax e AUC de ruxolitinib mais elevadas em 33% e 91%, respetivamente, do que de ruxolitinib isoladamente. A semivida foi prolongada de 3,7 para 6,0 horas com administração concomitante de cetoconazol.

Quando ruxolitinib é administrado com inibidores potentes da CYP3A4 a dose unitária de ruxolitinib deve ser reduzida em aproximadamente 50%, para administração duas vezes por dia. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados (p. ex. duas vezes por semana) para identificação de citopenias e a dose ajustada com base na segurança e eficácia (ver secção 4.2).

Inibidores duplos da CYP2C9 e CYP3A4

Pode ser considerada uma redução de 50% da dose quando são utilizados medicamentos que são inibidores duplos das enzimas CYP3A4 e CYP2C9 (p.ex. fluconazol). Evitar o uso concomitante de ruxolitinib com fluconazol em doses diárias superiores a 200 mg.

Indutores das enzimas

Indutores da CYP3A4 (tais como, mas não limitados a, avasimiba, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampina (rifampicina), hipericão (Hypericum perforatum))

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados e a dose ajustada com base na segurança e na eficácia (ver secção 4.2).

Em indivíduos saudáveis a quem foi administrado Jakavi (dose única 50 mg) depois do indutor potente da CYP3A4 rifampicina (dose diária de 600 mg durante 10 dias), a AUC de ruxolitinib foi 70% mais baixa, face à administração de ruxolitinib isoladamente. A exposição de metabolitos ativos de ruxolitinib foi inalterada. Em geral, a atividade farmacodinamica de ruxolitinib foi semelhante, sugerindo que a indução da CYP3A4 resultou num efeito farmacodinâmico mínimo. Contudo, isto pode estar relacionado com a dose alta de ruxolitinib que resultou num efeito farmacodinamico próximo Emax. É possível que no doente, seja necessário um aumento da dose de ruxolitinib quando o tratamento é iniciado com um indutor potente das enzimas.

Outras interações a considerar que afetam ruxolitinib

Inibidores fracos a moderados da CYP3A4 (tais como, mas não limitados a, ciprofloxacina, eritromicina, ampreanevir, atazanavir, diltiazem, cimetidina)

Em indivíduos saudáveis a administração concomitante de ruxolitinib (dose única 10 mg) com eritromicina 500 mg duas vezes por dia, durante quatro dias, resultou em Cmax e AUC de ruxolitinib superiores em 8% e 27%, respetivamente, face a ruxolitinib isoladamente.

Não se recomenda ajuste posológico quando ruxolitinib é coadministrado com inibidores fracos a moderados da CYP3A4 (p. ex.eritromicina). Contudo, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para identificação de citopenias aquando do início da terapêutica com um inibidor moderado da CYP3A4.

Efeitos de ruxolitinib sobre outros medicamentos

Substâncias transportadas pela glicoproteína-p ou outros transportadores

Ruxolitinib pode inibir a glicoproteína-p e a proteína BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) no intestino. Isto pode resultar num aumento da exposição sistémica de substratos destes transportadores, tais como dabigatrano etexilato, ciclosporina, rosuvastatina e potencialmente digoxina. Recomenda-se monitorização terapêutica do fármaco (Therapeutic drug monitoring – TDM) ou monitorização clínica da substância afetada.

É possível que a potencial inibição da gp-p e da BCRP no intestino possa ser minimizada se o intervalo de tempo entre administrações for o mais longo possível.

Fatores de crescimento hematopoiéticos

A utilização concomitante de fatores de crescimento hematopoiético e ruxolitinib não foi estudada. Desconhece-se se a inibição da Janus Associated Kinase (JAK) pelo ruxolitinib reduz a eficácia dos fatores de crescimento hematopoiéticos ou se os fatores de crescimento hematopoiéticos afetam a eficácia de ruxolitinib (ver secção 4.4).

Terapêuticas citoredutoras

A utilização concomitante de terapêuticas citoredutoras e ruxolitinib não foi estudada. A segurança e eficácia desta co-administração não é conhecida(ver secção 4.4).

Um estudo em indivíduos saudáveis indicou que ruxolitinib não inibiu o metabolismo do substrato CYP3A4 midazolam, administrado via oral. Assim, não é de esperar nenhum aumento na exposição de substratos CYP3A4 quando associados a ruxolitinib. Outro estudo em indivíduos saudáveis indicou que ruxolitinib não afeta a farmacocinética de um contracetivo oral contendo etinilestradiol e levonorgestrel. Assim, não é de esperar que a eficácia contracetiva desta associação seja comprometida pela administração concomitante de ruxolitinib.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Jakavi em mulheres grávidas é inexistente.

Os estudos em animais revelaram que ruxolitinib é embriotóxico e fetotóxico. Não se observou teratogenecidade em ratos ou coelhos. Contudo, as margens de exposição comparativamente com a dose clínica mais elevada foram baixas e os resultados têm portanto relevância limitada para os seres humanos (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Como medida de precaução, a utilização de Jakavi durante a gravidez é contraindicada (ver secção 4.3).

Mulheres com potencial para engravidar/Contraceção

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com Jakavi. Caso se desenvolva uma gravidez durante o tratamento com Jakavi, deve ser efetuada a avaliação de risco/benefício numa base individual com aconselhamento cuidadoso relativamente aos potenciais riscos para o feto (ver secção 5.3).

Amamentação

Jakavi não deve ser utilizado durante a amamentação (ver secção 4.3) e a amamentação deve portanto ser interrompida no início do tratamento. Desconhece-se se ruxolitinib e/ou seus metabolitos são excretados no leite humano. Não pode ser excluído algum risco para os lactentes. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais revelaram excreção de ruxolitinib e dos seus metabolitos no leite (ver secção 5.3).

Fertilidade

Não existem dados no ser humano sobre o efeito de ruxolitinib na fertilidade. Os estudos em animais não revelaram efeito sobre a fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Jakavi não tem efeitos sedativos ou são negligenciáveis. Contudo, doentes que sintam tonturas após a ingestão de Jakavi devem evitar conduzir ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A avaliação de segurança foi baseada num total de 982 doentes (com MF ou PV) a receber Jakavi em estudos de fase 2 e 3.

Mielofibrose

No período aleatorizado dos dois estudos principais, COMFORT-I e COMFORT-II, a duração mediana da exposição ao Jakavi foi de 10,8 meses (intervalo 0,3 a 23,5 meses). A maioria dos doentes (68,4%) foram tratados durante pelo menos 9 meses. Dos 301 doentes, 111 (36,9%) tinham uma contagem de plaquetas inicial de entre 100.000/mm3 e 200.000/mm3 e 190 (63,1%) tinham uma contagem de plaquetas inicial de >200.000/mm3.

Nestes estudos clínicos, observou-se descontinuação devida a acontecimentos adversos, independentemente da causalidade, em 11,3% dos doentes.

As reações adversas mais frequentemente comunicadas foram trombocitopenia e anemia.

Reações medicamentosas hematológicas adversas (qualquer grau Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]) incluíram anemia (82,4%), trombocitopenia (69,8%) e neutropenia (16,6%).

Anemia, trombocitopenia e neutropenia são efeitos relacionados com a dose.

As três reações medicamentosas adversas não hematológicas mais frequentes foram hematoma (21,3%), tonturas (15,3%) e cefaleia (14,0%).

As três alterações laboratoriais não hematológicas mais frequentes foram aumento de alanina aminotransferase (27,2%), aumento de aspartato aminotransferase (19,9%) e hipercolesterolemia (16,9%). Nos estudos clínicos de fase 3 em MF, não se observou hipercolestreolemia de grau 3 ou 4 CTCAE, aumento da asparatato aminotransferase, nem aumento da alanina aminotransferase de grau 4 CTCAE.

Segurança a longo-prazo:

Os dados de segurança a longo-prazo de dois estudos principais de fase 3 avaliaram 457 doentes com MF que foram tratados com ruxolitinib, incluindo doentes inicialmente aleatorizados para ruxolitinib (n=301; exposição de 0,3–68,1 meses, mediana de exposição 33,4 meses) e doentes que receberam ruxolitib depois de transitarem dos grupos de tratamento de controlo (n=156, exposição 0,5–

59,8 meses, mediana de exposição 25,0 meses). A frequência acumulada de acontecimentos adversos nestes estudos aumentou proporcionalmente ao aumento no tempo de seguimento. Com estes dados atualizados observou-se suspensão da terapêutica devida a acontecimentos adversos em 27,4% dos doentes tratados com ruxolitinb.

Policitemia vera

A segurança de Jakavi foi avaliada em 184 doentes com PV em dois estudos abertos, aleatorizados, e controlados; o estudo RESPONSE de fase 3 e o estudo RESPONSE 2 de fase 3b. As reações adversas enumeradas abaixo refletem o período aleatorizado do estudo (até à semana 32 no estudo RESPONSE e até à semana 28 no estudo RESPONSE 2), com uma exposição equivalente a ruxolitinib e à Melhor Terapêutica Disponível (MTD). A duração mediana de exposição a Jakavi durante os períodos aleatorizados do estudo foi de 7,85 meses (intervalo 0,03 a 7,85 meses).

Observou-se suspensão do tratamento devido a acontecimentos adversos, independentemente da causalidade, em 2,2% dos doentes.

As reações adversas hematológicas (qualquer grau CTCAE) incluíram anemia (40,8%) e trombocitopenia (16,8%). Foram notificadas anemia ou trombocitopenia CTCAE grau 3 e 4 em, 1,1% ou 3,3%, respetivamente.

As três reações adversas não hematológicas mais frequentes foram tonturas (9,2%), obstipação (8,7%) e hipertensão (6,5%).

As três alterações laboratoriais não hematológicas mais frequentes (qualquer grau CTCAE) identificadas como reações adversas foram aumento da aspartato aminotransferase (26,1%), aumento da alanina aminotransferase (22,3%) e hipercolesterolemia (20,7%),. Foram todas de grau 1 e 2 CTCAE com exceção de um aumento de alanina aminotransferase grau 3 CTCAE.

A segurança a longo prazo foi avaliada utilizando dados de dois estudos de fase 3 incluindo dados de doentes inicialmente aleatorizados para ruxolitinib (n=184; exposição 0,03 a 43,5 meses, exposição mediana de 18,9 meses) e doentes que receberam ruxolitinib após transferência dos grupos de tratamento de controlo (n=149; exposição: 0,2 a 33,5 meses, exposição mediana de 12,0 meses): Com uma exposição mais longa, a frequência cumulativa de acontecimentos adversos aumentou mas não emergiram novos dados de segurança. Quando ajustadas à exposição, as taxas de acontecimentos adversos foram geralmente comparáveis com as observadas durante os períodos comparativos dos estudos aleatorizados.

Tabela com lista das reações adversas em estudos clínicos

No programa de ensaios clínicos a gravidade das reações adversas foi avaliada com base nos critérios de terminologia comuns sobre reações adversas CTCAE, definindo grau 1 = ligeiro, grau 2 = moderado, grau 3 = grave e grau 4=risco de vida.

As reações medicamentosas adversas dos estudos clínicos (Tabela 1) encontram-se enumeradas segundo as classes de sistemas de órgãos MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações medicamentosas adversas encontram-se ordenadas por frequência, estando as mais frequentes em primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente a cada reação adversa é baseada na seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000).

Tabela 1 Categoria de frequência de reações adversas notificadas nos estudos de fase 3 (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2)

Reação adversa

Categoria de frequência em

Categoria de frequência em

medicamentosa

doentes com MF

doentes com PV

Infeções e infestações

 

 

Infeções do trato urinárioa,d

Muito frequentes

Frequentes

Herpes zostera,d

Frequentes

Frequentes

Sepsis

Frequentes

-

Tuberculosee

Pouco frequentes

-

Doenças do sangue e do

 

 

sistema linfáticob,d

 

 

Anemiab

-

-

Grau 4 CTCAEc

Muito frequentes

Pouco frequentes

(<6,5g/dl)

 

 

Grau 3 CTCAEc

Muito frequentes

Pouco frequentes

(<8,0 – 6,5g/dl)

 

 

Qualquer grau CTCAEc

Muito frequentes

Muito frequentes

Trombocitopeniab

 

 

Grau 4 CTCAEc

Frequentes

Pouco frequentes

(<25.000/mm3)

 

 

Grau 3 CTCAEc

Frequentes

Frequentes

(50.000 – 25.000/mm3)

 

 

Qualquer grau CTCAEc

Muito frequentes

Muito frequentes

Neutropeniab

 

 

Grau 4 CTCAEc

Frequentes

-

(<500/mm3)

 

 

Grau 3 CTCAEc

Frequentes

-

(<1.000 – 500/mm3)

 

 

Qualquer grau CTCAEc

Muito frequentes

-

Hemorragia (qualquer

Muito frequentes

Muito frequentes

hemorragia incluindo

 

 

intracraniana e hemorragia

 

 

gastrointestinal, hematoma e

 

 

outras hemorragias)

 

 

 

Hemorragia intracraniana

Frequentes

-

 

Hemorragia

Frequentes

-

 

gastrointestinal

 

 

 

Hematomas

Muito frequentes

Muito frequentes

 

Outras hemorragias

Frequentes

Muito frequentes

 

(incluindo epistaxe,

 

 

 

hemorragia pós-

 

 

 

intervencional e hematúria)

 

 

Doenças do metabolismo e

 

 

da nutrição

 

 

 

Aumento de pesoa

Muito frequentes

Frequentes

Hipercolesterolemiab

Muito frequentes

Muito frequentes

 

Grau 1e 2 CTCAEc

 

 

Hipertrigliceridemiab

-

Muito frequentes

 

Grau 1 CTCAEc

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

Tonturasa

 

Muito frequentes

Muito frequentes

Cefaleiaa

 

Muito frequentes

-

Doenças gastrointestinais

 

 

Flatulênciaa

 

Frequentes

-

Obstipaçãoa

 

-

Frequentes

Afeções hepatobiliares

 

 

Aumento de alanina

 

 

aminotransferaseb

 

 

 

Grau 3 CTCAEc

Frequentes

Pouco frequentes

 

(>5x – 20 x ULN)

 

 

 

Qualquer grau CTCAEc

Muito frequentes

Muito frequentes

Aumento de aspartato

 

 

aminotransferaseb

 

 

 

Qualquer grau CTCAEc

Muito frequentes

Muito frequentes

Vasculopatias

 

 

Hipertensãoa

 

-

Muito frequentes

a

Frequência baseada em dados de reação adversa.

 

 

 

 

-

Um indivíduo com múltiplas ocorrências de uma reação adversa medicamentosa (RA) é

 

 

contado apenas uma vez nessa categoria de RA.

 

 

-

As RA comunicadas são durante o tratamento ou até 28 dias após a data final do

 

 

tratamento.

 

 

b

Frequência baseada nos valores laboratoriais.

 

 

 

 

-

Um indivíduo com múltiplas ocorrências de uma RA é contado apenas uma vez nessa

 

 

categoria de RA.

 

 

 

-

As RA comunicadas são durante o tratamento ou até 28 dias após a data final do

 

 

tratamento.

 

 

c

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 3.0; grau 1 = ligeiro,

 

 

grau 2 = moderado, grau 3 = grave, grau 4 = risco de vida

d

Estas RA são referidas no texto.

 

e

A frequência é baseada em todos os doentes expostos ao ruxolitinib em ensaios clínicos

 

 

(N=4755)

Após suspensão os doentes com MF podem voltar a sentir sintomas de MF tais como fadiga, dor óssea, febre, prurido, suores noturnos, esplenomegalia sintomática e perda de peso. Nos estudos clínicos com MF o índice total de sintomas de MF regressou gradualmente ao valor inicial num período de 7 dias após a interrupção do tratamento (ver secção 4.4).

Descrição de reações medicamentosas adversas selecionadas

Anemia

Nos estudos de fase 3 em MF, a mediana de tempo até à primeira CTCAE de anemia grau 2 ou superior, foi 1,5 meses. Um doente (0,3%) suspendeu o tratamento devido a anemia.

Em doentes a receber ruxolitinib as reduções médias na hemoglobina atingiram um nadir de aproximadamente 10 g/litro abaixo do valor inicial após 8 a 12 semanas de tratamento e depois recuperaram gradualmente até atingir um novo estado estacionário que foi aproximadamente de

5 g/litro abaixo do valor inicial. Este padrão foi observado em doentes independentemente de terem recebido transfusão durante a terapêutica.

No estudo aleatorizado COMFORT-I, controlado com placebo, 60,6% dos doentes com MF tratados com Jakavi e 37,7% dos doentes com MF tratados com placebo receberam transfusões de glóbulos vermelhos durante o tratamento aleatorizado. No estudo COMFORT-II a taxa de transfusões de glóbulos vermelhos foi de 53,4% no grupo de Jakavi e 41,1% no grupo da melhor terapêutica disponível.

No período aleatorizado dos estudos principais, a anemia foi menos frequente em doentes com PV do que em doentes com MF (40,8% versus 82,4%). Na população com PV, foram notificados acontecimentos de graus 3 e 4 CTCAE em 2,7%, enquanto nos doentes com MF a frequência foi de 42,56%.

Trombocitopenia

Nos estudos clínicos de fase 3 em MF, em doentes que desenvolveram trombocitopenia de grau 3 ou 4, a mediana de tempo até ao aparecimento foi de aproximadamente 8 semanas. A trombocitopenia foi geralmente reversível com redução da dose ou interrupção do tratamento. A mediana do tempo até à recuperação da contagem de plaquetas acima de 50.000/mm3 foi de 14 dias. Durante o período de estudo aleatorizado, foram administradas transfusões a 4,7% de doentes a receber ruxolitinib e a 4,0% de doentes a receber regimes de controlo. A suspensão do tratamento devido a trombocitopenia ocorreu em 0,7% de doentes a receber ruxolitinib e 0,9% de doentes a receber regimes de controlo. Doentes com uma contagem de plaquetas de 100.000/mm3 a 200.000/mm3 antes de iniciar ruxolitinib tiveram uma frequência superior de trombocitopenia de grau 3 ou 4 comparativamente com doentes com contagens de plaquetas >200.000/mm3 (64,2% versus 38,5%).

No período aleatorizado dos estudos principais, a taxa de doentes com trombocitopenia foi inferior nos doentes com PV (16,8%) comparativamente com os doentes com MF (69,8%). A frequência de trombocitopenia grave (i.e. graus 3 e 4) foi inferior em doentes com PV (2,7%) do que em doentes com MF (11,6%).

Neutropenia

Nos estudos clínicos de fase 3 em MF, em doentes que desenvolveram neutropenia de grau 3 ou 4, a mediana de tempo até ao aparecimento foi de 12 semanas. Durante o período de estudo aleatorizado foi comunicada a suspensão ou redução de dose por neutropenia em 1,0% de doentes e 0,3% de doentes suspenderam o tratamento devido a neutropenia.

No período aleatorizado do estudo principal em doentes com PV, foi notificada neutropenia em três doentes (1,6%) dos quais um desenvolveu neutropenia de grau 4 CTCAE.

Hemorragia

Nos estudos clínicos principais de fase 3 em MF foram comunicados acontecimentos hemorrágicos (incluindo intracranianos e gastrointestinais, hematomas e outros acontecimentos hemorrágicos) em 32,6% dos doentes expostos a ruxolitinib e 23,2% dos doentes expostos aos tratamentos de referência (placebo ou melhor terapêutica disponível). A frequência de acontecimentos de grau 3-4 foi semelhante nos doentes tratados com ruxolitinib ou com tratamentos de referência (4,7% versus 3,1%). A maior parte dos doentes com acontecimentos hemorrágicos durante o tratamento notificaram hematomas (65,3%). Os hematomas foram mais frequentemente notificados em doentes a tomar ruxolitinib comparativamente com tratamentos de referência (21,3% versus 11,6%). Foi notificada hemorragia intracraniana em 1% dos doentes expostos a ruxolitinib e em 0,9% expostos aos tratamentos de referência. Foi notificada hemorragia gastrointestinal em 5,0% dos doentes expostos a ruxolitinib comparativamente com 3,1% expostos aos tratamentos de referência. Foram notificados outros acontecimentos hemorrágicos (incluindo acontecimentos como epistaxe, hemorragia pós- intervencional e hematúria) em 13,3% dos doentes tratados com ruxolitinib e em 10,3% tratados com tratamentos de referência.

No período comparativo dos estudos de fase 3 em doentes com PV, foram notificados acontecimentos hemorrágicos (incluindo hemorragia intracraniana e gastrointestinal, hematomas e outros acontecimentos hemorrágicos) em 16,8% dos doentes tratados com ruxolitinib, 15,3% dos doentes que receberam a melhor terapêutica disponível no estudo RESPONSE e 12,0% dos doentes que receberam a melhor terapêutica disponível no estudo RESPONSE 2. Foram notificados hematomas em 10,3% dos doentes tratados com ruxolitinib, 8,1% dos doentes que receberam a melhor terapêutica disponível no estudo RESPONSE e 2,7% dos doentes a receber a melhor terapêutica disponível no

RESPONSE 2. Não foi notificada hemorragia intracraniana ou hemorragia gastrointestinal em doentes a receber ruxolitinib. Um doente tratado com ruxolitinib teve uma hemorragia grau 3 (hemorragia pós- procedimento); não foi notificada nenhuma hemorragia grau 4. Outros acontecimentos hemorrágicos (incluindo acontecimentos, tais como epistaxe, hemorragia pós-procedimento, sangramento gengival) foram notificados em 8,7% dos doentes tratados com ruxolitinib, 6,3% dos doentes tratados com a melhor terapêutica disponível no estudo RESPONSE e 6,7% dos doentes tratados com a melhor terapêutica disponível no estudo RESPONSE 2.

Infeções

Nos estudos principais de fase 3 em MF foi comunicada infeção do trato urinário de grau 3 ou 4 em 1,0% de doentes, herpes zoster em 4,3% e tuberculose em 1,0%. Em estudos clínicos de fase 3 foi notificada sépsis em 3,0% dos doentes. Um acompanhamento prolongado dos doentes tratados com ruxolitinib não revelou tendência para aumento da taxa de sépsis ao longo do tempo.

No período aleatorizado do estudo principal em doentes com PV, foi notificada uma (0,5%) infeção do trato urinário de grau 3 CTCAE e nenhuma de grau 4. A taxa de herpes zoster foi similar em doentes com PV (4,3%) e em doentes com MF (4,0%). Houve uma notificação de neuralgia pós-herpética de grau 3 CTCAE, entre os doentes com PV.

Aumento da pressão arterial sistólica

Nos estudos clínicos principais de fase 3 em MF foi comunicado um aumento da pressão arterial sistólica de 20 mmHg ou mais face ao valor inicial em 31,5% dos doentes em pelo menos uma consulta comparativamente com 19,5% em doentes de controlo. No estudo COMFORT-I (doentes com MF) o aumento médio em relação ao valor inicial na PA sistólica foi de 0-2 mmHg no grupo de ruxolitinib versus um decréscimo de 2-5 mmHg no grupo de placebo. No COMFORT-II os valores médios mostraram pouca diferença entre os doentes com MF tratados com ruxolitinib e os doentes de controlo.

No período aleatorizado do estudo principal em doentes com PV, a pressão arterial sistólica média aumentou em 0,65 mmHg no grupo de ruxolitinib versus uma diminuição de 2 mm HG no grupo MTD.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não se conhece antídoto para sobredosagens com Jakavi. Foram administradas doses únicas até 200 mg com tolerabilidade aguda aceitável. Doses repetidas superiores às recomendadas estão associadas a um aumento de mielosupressão, incluindo leucopenia, anemia e trombocitopenia. Deve ser administrado tratamento de suporte adequado.

Não é previsível que a hemodiálise aumente a eliminação de ruxolitinib.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: medicamentos antineoplásicos, inibidores da proteína cinase, código ATC: L01XE18

Mecanismo de ação

Ruxolitinib é um inibidor seletivo das cinases Janus Associated Kinases (JAK) JAK1 e JAK2 (valores de CI50 de 3,3 nM e 2,8 nM para as enzimas JAK1 e JAK2, respetivamente). Estas medeiam a sinalização de um número de citocinas e fatores de crescimento que são importantes para a hematopoiese e a função imunitária.

MF e PV são neoplasias mieloproliferativas conhecidas por estarem associadas à desregulação da via de sinalização das JAK1 e JAK2. Pensa-se que na base desta desregulação se encontram níveis elevados de citocinas circulantes que ativam a via JAK-STAT, mutações com ganho de função tais como JAK2V617F, e silenciamento de mecanismos regulatórios negativos. Os doentes com MF apresentam desregulação na sinalização de JAK independentemente da presença da mutação de JAK2V617F. São encontradas mutações ativantes em JAK2 (V617F ou exão 12) em >95% dos doentes com PV.

Ruxolitinib inibe a sinalização JAK-STAT e a proliferação de células de modelos celulares citocina- dependentes de neoplasias malignas hematológicas, bem como de células Ba/F3 que adquiriram independência de citocinas através da expressão da proteína mutada JAK2V617F, com CI50 compreendida entre 80-320 nM.

Efeitos farmacodinâmicos

Ruxolitinib inibe a fosforilação de STAT3 induzida por citocinas no sangue total de indivíduos saudáveis, doentes com MF e doentes com PV. Ruxolitinib resultou na inibição máxima da fosforilação de STAT3 2 horas após administração, retornando a valores próximos dos iniciais em

8 horas, tanto em indivíduos saudáveis como em doentes com MF, indicando não existir acumulação nem do fármaco original nem dos metabolitos ativos.

As elevações iniciais dos marcadores inflamatórios associados a sintomas constitucionais tais como TNFα, IL-6 e CRP em indivíduos com MF, foram diminuindo após tratamento com ruxolitinib. Doentes com MF não se tornaram refratários aos efeitos farmacodinâmicos do tratamento com ruxolitinib ao longo do tempo. Da mesma forma, doentes com PV também apresentaram aumentos nos marcadores inflamatórios face aos valores iniciais e esses marcadores foram reduzidos após o tratamento com ruxolitinib.

Num estudo QT sistemático em indivíduos saudáveis, não houve indícios de um prolongamento do efeito QT/QTc do ruxolitinib em administrações únicas até uma dose supraterapêutica de 200 mg, indicando que ruxolitinib não tem efeito sobre a repolarização cardíaca.

Eficácia e segurança clínicas

Mielofibrose

Foram realizados dois estudos aleatorizados de fase 3 (COMFORT-I e COMFORT-II) em doentes com MF (MF primária, MF pós-policitemia vera ou MF pós-trombocitemia essencial). Em ambos os estudos, os doentes apresentavam esplenomegalia palpável pelo menos 5 cm abaixo do rebordo costal e categoria de risco intermédio-2 ou risco alto baseada no Consenso de Critérios de International Working Group (IWG). A dose inicial de Jakavi foi baseada na contagem de plaquetas.

COMFORT-I foi um estudo em dupla-ocultação, aleatorizado, controlado com placebo em

309 doentes que se mostraram refratários ou não candidatos à terapêutica disponível. O objetivo primário de eficácia foi a proporção de indivíduos que atingiram redução ≥35% no volume do baço face ao valor inicial na Semana 24 avaliada por Ressonância Magnética (RM) ou Tomografia Computorizada (TC).

Os objetivos secundários incluiram a duração de uma redução ≥35% mantida face ao valor inicial no volume do baço, proporção de doentes com redução ≥50% no índice total de sintomas, alterações no índice total de sintomas face ao valor incial na Semana 24, medido pelo Formulário de Avaliação de Sintomas de MF modificado(MFSAF) v2.0, e sobrevivência global.

COMFORT-II foi um estudo aberto, aleatorizado em 219 doentes. Os doentes foram aleatorizados 2:1 para ruxolitinib versus a melhor terapêutica disponível. No grupo da melhor terapêutica disponível, 47% de doentes receberam hidroxiureia e 16% dos doentes receberam glucocorticoides. O objetivo primário de eficácia foi a proporção de doentes que atingiram uma redução ≥35% face ao valor inicial no volume do baço na Semana 48 medida por RM ou TC.

Os objetivos secundários incluiram a proporção de doentes que atingiu uma redução ≥35% do volume do baço face ao valor inicial da Semana 24 e a duração de uma redução ≥35% do volume do baço mantida face ao volume inicial.

No COMFORT-I e COMFORT-II, a demografia inicial dos doentes e as características da doença foram comparáveis entre os grupos de tratamento.

Tabela 2 Percentagem de doentes com redução ≥35% face ao valor inicial no volume do baço na Semana 24 no COMFORT-I e na Semana 48 no COMFORT-II (ITT)

 

COMFORT-I

COMFORT-II

 

Jakavi

 

Placebo

Jakavi

 

Melhor

 

(N=155)

 

(N=153)

(N=144)

 

terapêutica

 

 

 

 

 

 

disponível

 

 

 

 

 

 

(N=72)

Momentos no tempo

Semana 24

Semana 48

Número (%) de indivíduos

65 (41,9)

 

1 (0,7)

41 (28,5)

 

com redução no volume do

 

 

 

 

 

 

baço em ≥35%

 

 

 

 

 

 

Intervalos de confiança de

34,1; 50,1

 

0; 3,6

21,3; 36,6

 

0,0; 5,0

95%

 

 

 

 

 

 

Valor-p

 

<0,0001

 

<0,0001

Uma proporção significativamente superior de doentes no grupo de Jakavi atingiu uma redução ≥35% face ao valor inicial no volume do baço (Tabela 2) independentemente da presença ou ausência da mutação JAK2V617F ou do subtipo de doença (MF primária, MF pós-policitemia vera ou MF pós- trombocitemia essencial).

Tabela 3 Percentagem de doentes com ≥35% de redução no volume do baço face ao valor incial de acordo com a presença de mutação JAK (grupo segurança)

 

 

COMFORT-I

 

 

COMFORT-II

 

 

Jakavi

Placebo

Jakavi

Melhor terapêutica

 

 

 

 

 

 

 

disponível

Presença de

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

mutação

(N=113)

(N=40)

(N=121)

(N=27)

(N=110)

(N=35)

(N=49)

(N=20)

JAK

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

n (%)

Número (%)

de

(47,8)

(27,5)

(0,8)

 

(32,7)

(14,3)

 

 

indivíduos

 

 

 

 

 

 

 

 

com redução

 

 

 

 

 

 

 

 

≥35% do

 

 

 

 

 

 

 

 

volume do

 

 

 

 

 

 

 

 

baço

 

 

 

 

 

 

 

 

Momento no

Após 24 semanas

 

 

Após 48 semanas

 

 

tempo

 

 

 

 

 

 

 

 

A probabilidade de manutenção da resposta do baço (redução ≥35%) com Jakavi durante pelo menos 24 semanas foi de 89% no estudo COMFORT-I e 87% no estudo COMFORT-II; 52% mantiveram respostas do baço durante pelo menos 48 semanas no estudo COMFORT-II.

No estudo COMFORT-I, 45,9% dos doentes do grupo de Jakavi alcançaram uma melhoria de ≥50% face ao valor inicial no índice total de sintomas na semana 24 (medido utilizando MFSAF diário v2.0), em comparação com 5,3% no grupo placebo (p<0,0001) usando teste do qui-quadrado). A variação média do estado de saúde global na semana 24, conforme medido pelo EORTC QLQ C30 foi +12,3 para Jakavi e 3,4 para o placebo (p <0,0001).

No estudo COMFORT-I, depois de uma mediana de acompanhamento de 34,3 meses, a taxa de mortalidade em doentes aleatorizados para o grupo ruxolitinib foi de 27,1% versus 35,1% em doentes aleatorizados para placebo; HR 0,687; IC 95% 0,459-1,029; p = 0,0668.

No estudo COMFORT-I, depois de uma mediana de acompanhamento de 61,7 meses, a taxa de mortalidade em doentes aleatorizados para o grupo ruxolitinib foi de 44,5% (69 de 155 doentes) versus 53,2% (82 de 154) em doentes aleatorizados para placebo. Houve uma redução de 31% no risco de morte no grupo de ruxolitinib comparativamente com placebo (HR 0,69; IC 95% 0,50-0,96; p=0,025).

No estudo COMFORT-II, após uma mediana de seguimento de 34,7 meses, a taxa de mortalidade em doentes aleatorizados para ruxolitinib foi de 19,9% versus 30,1% em doentes aleatorizados para melhor terapêutica disponível (MTD); HR 0,48; 95% IC 0,28-0,85; p = 0,009. Em ambos os estudos, as menores taxas de mortalidade observadas no grupo ruxolitinib foram predominantemente conduzidas pelos resultados obtidos nos sub-grupos pós-policitemia vera e trombocitose pós-essencial.

No estudo COMFORT-II, após uma mediana de seguimento de 55,9 meses, a taxa de mortalidade em doentes aleatorizados para o grupo de ruxolitinib foi de 40,4% (59 de 146 doentes) versus 47,9% (35 de 73 doentes) em doentes aleatorizados para melhor terapêutica disponível (MTD). Houve uma redução de 33% no risco de morte no grupo de ruxolitinib comparativamente com o grupo da MTD (HR 0,67; IC 95% 0,44-1,02; p=0,062).

Policitemia vera

Um estudo de fase 3, aberto, aleatorizado controlado com ativo (RESPONSE) foi conduzido em 222 doentes com PV, que eram resistentes ou intolerantes a hidroxiureia, definido com base nos critérios publicados do grupo de trabalho internacional pelo LeukemiaNet Europeia (ELN). Foram

aleatorizados 110 doentes para o grupo ruxolitinib e 112 doentes para o grupo MTD. A dose inicial foi de Jakavi 10 mg duas vezes por dia. As doses foram então ajustadas em doentes individuais com base na tolerabilidade e eficácia, com uma dose máxima de 25 mg duas vezes por dia. A MTD foi selecionada pelo investigador doente a doente e incluiu hidroxiureia (59,5%), interferão/interferão peguilado (11,7%), anagrelida (7,2%), pipobromano (1,8%) e observação (15,3%).

Os dados demográficos iniciais e as características da doença foram comparáveis entre os dois grupos de tratamento. A mediana de idade foi de 60 anos (variação de 33 a 90 anos). Os doentes no grupo ruxolitinib tinham diagnóstico de PV há uma média de 8,2 anos e tinham recebido anteriormente hidroxiureia durante uma média de aproximadamente 3 anos. A maioria dos doentes (>80%) tinham recebido pelo menos duas flebotomias nas últimas 24 semanas antes do período de triagem para a inclusão no ensaio. Os dados comparativos respeitantes a sobrevivência a longo prazo e incidência de complicações da doença encontra-se em falta.

O objetivo primário composto foi a proporção de doentes que atingiram a ausência de elegibilidade para flebotomia (controlo HTC) e uma redução ≥35% do volume do baço face ao valor inicial na semana 32. A elegibilidade para flebomotomia foi definida como HTC confirmado de >45%, ou seja, pelo menos 3 pontos percentuais maior do que HTC inicial ou HTC confirmado de>48%, dependendo de qual foi menor. Os objetivos secundários chave incluíram a proporção de doentes que atingiu o objetivo primário e se manteve livre de progressão na semana 48, bem como a proporção de doentes que alcançaram a remissão hematológica completa na semana 32.

O estudo atingiu o seu objetivo principal e uma maior proporção de doentes no grupo de Jakavi alcançou o objetivo primário composto e cada um dos seus componentes individuais. Significativamente mais doentes tratados com Jakavi (23%) obtiveram uma resposta primária (p <0,0001) comparativamente com MTD (0,9%). O controlo do hematócrito foi conseguido em 60% dos doentes no grupo de Jakavi comparativamente com 18,8% no grupo de MTD e obteve-se uma redução ≥35% do volume do baço em 40% dos doentes no grupo Jakavi em comparação com 0,9% no grupo MTD (Figura 1).

Foram também atingidos ambos os objetivos secundários chave. A proporção de doentes que atingiram a remissão hematológica completa foi de 23,6% com Jakavi comparativamente com 8,0% com a MTD (p = 0,0013) e a proporção de doentes que atingiram uma resposta primária duradoura na semana 48 foi de 20% com Jakavi e de 0,9% com a MTD. (p <0,0001).

Figura 1 Doentes que atingiram o objetivo primário e componentes do objetivo primário na semana 32

Valor-p: < .0001

Componentes individuais da resposta primária na

 

 

Odds ratio (ruxolitinib/BAT)

semana 32

 

 

e 95% IC:

 

.RUX

 

 

 

 

 

 

 

 

.BAT

 

32,67 (5,04; 1337)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

doentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

20Percentagem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Objetivo composto primário na ≥35% redução do volume do baço

Controlo do hematócrito sem

semana 32

flebotomia

A carga dos sintomas foi avaliada usando o índice total de sintomas MPN-SAF (ITS) no diário eletrónico do doente, que consistia em 14 perguntas. Na semana 32, 49% e 64% dos doentes tratados com ruxolitinib conseguiu uma redução ≥50% em ITS-14 e ITS-5, respetivamente, comparativamente com apenas 5% e 11% dos doentes em MTD.

A perceção do benefício do tratamento foi medida pelo questionário Patient Global Impression of Change (PGIC). 66% dos doentes tratados com ruxolitinib comparativamente com 19% dos tratados com MTD notificaram uma melhoria logo quatro semanas após o início do tratamento. A melhoria na perceção do benefício do tratamento também foi maior nos doentes tratados com ruxolitinib na semana 32 (78% versus 33%).

As análises adicionais do estudo RESPONSE para avaliar a duração da resposta foram realizadas na semana 80 apenas no grupo de Jakavi. Neste grupo, 83% dos doentes ainda se encontravam em tratamento no cut-off da semana 80. Dos doentes que atingiram a resposta primária na semana 32, 80% mantiveram a resposta durante pelo menos 48 semanas após a resposta inicial.

Um segundo estudo aleatorizado, aberto, controlado com ativo de fase 3b (RESPONSE 2) foi realizado em 149 doentes com PV que eram resistentes ou intolerantes a hidroxiureia mas sem esplenomegalia palpável. O objetivo primário, definido como a proporção de doentes que atingiram controlo do HTC (ausência de elegibilidade para flebotomia) na semana 28, foi atingido (62,2% no grupo de Jakavi versus 18,7% no braço de MTD). O objetivo secundário, definido como a proporção de doentes que atingirem remissão hematológica completa à semana 28, também foi atingido (23,0% no grupo de Jakavi versus 5,3% no grupo de MTD).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Jakavi em todos os subgrupos da população pediátrica para o tratamento da MF (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Ruxolitinib é um composto da classe 1 do Sistema de Classificação de Biofármacos (BCS), com elevada permeabilidade, elevada solubilidade e rápida dissolução. Em estudos clínicos, ruxolitinib é rapidamente absorvido após administração oral com concentração plasmática máxima (Cmax) atingida aproximadamente 1 hora após administração. Com base num estudo de equilíbrio de massa no ser humano, a absorção oral de ruxolitinib, assim ruxolitinib ou metabolitos formados após efeito de primeira passagem é 95% ou superior. Cmax média de ruxolitinib e exposição total (AUC) aumentou proporcionalmente ao longo de um intervalo de dose única de 5-200 mg. Não houve nenhuma alteração clínicamente relevante na farmacocinética de ruxolitinib face à administração com uma refeição de elevado teor de gordura. A Cmax média foi moderadamente reduzida (24%) enquanto a AUC média foi praticamente inalterada (aumento 4%) face à administração com refeição de elevado teor de gordura.

Distribuição

O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é aproximadamente 75 litros em doentes com MF e PV. Em concentrações clinicamente relevantes de ruxolitinib, a ligação às proteínas plasmáticas in vitro é aproximadamente de 97%, sobretudo à albumina. Um estudo autoradiográfico de corpo inteiro em ratos mostrou que ruxolitinib não atravessa a barreira hemato-encefálica.

Biotransformação

Ruxolitinib é metabolizado principalmente pela CYP3A4 (<50%) com contribuição adicional da CYP2C9. O composto original é a entidade predominante no plasma humano, representando aproximadamente 60% dos produtos relacionados com o fármaco em circulação. Estão presentes dois metabolitos ativos importantes no plasma representando 25% e 11% da AUC do original. Estes metabolitos possuem metade a um quinto da atividade farmacológica relacionada com o JAK original. A soma total de todos os metabolitos ativos contribui para 18% da farmacodinâmica global de ruxolitinib. Em concentrações clinicamente relevantes, ruxolitinib não inibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 e não é um indutor potente de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 com base em estudos in vitro. Dados in vitro, indicam que ruxolitinib pode inibir a gp-p e a BCRP.

Eliminação

Ruxolitinib é sobretudo eliminado através de metabolização. A semivida de eliminação média de ruxolitinib é aproximadamente de 3 horas. Após administração de uma dose oral única de ruxolitinib marcado com [14C] em indivíduos adultos saudáveis, a eliminação foi predominantemente através de metabolização, com 74% da radioatividade excretada na urina e 22% através das fezes. A substância original inalterada representou menos de 1% da radioatividade total excretada.

Linearidade/não linearidade

A proporcionalidade da dose foi demonstrada em estudos de dose única e de dose múltipla.

Populações especiais

Efeitos da idade, sexo ou raça

Com base em estudos em indivíduos saudáveis, não se observaram diferenças relevantes na farmacocinética de ruxolitinib relativamente ao sexo e raça. Numa avaliação farmacocinética populacional de doentes com MF, não houve relação aparente entre a depuração oral e a idade ou raça do doente. A depuração oral prevista foi 17,7 l/h em mulheres e 22,1 l/h em homens, com 39% de variabilidade entre indivíduos em doentes com MF. A depuração foi de 12,7 l/h em doentes com PV, com uma variabilidade entre indivíduos de 42% e sem relação aparente entre a depuração oral e género, idade do doente ou raça, com base numa avaliação farmacocinética da população em doentes com PV.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Jakavi em doentes pediátricos não foram estabelecidas (ver secção 5.1

“População pediátrica”).

Compromisso renal

A função renal foi determinada utilizando o método da Alteração da Dieta na Doença Renal (Modification of Diet in Renal Disease-MDRD) e da creatinina urinária. Após a administração de uma dose única de 25 mg de ruxolitinib, a exposição de ruxolitinib foi semelhante em indivíduos com vários graus de compromisso renal e em indivíduos com função renal normal. Contudo, os valores plasmáticos da AUC dos metabolitos de ruxolitinib tenderam a aumentar com maior gravidade de compromisso renal, e foram mais acentuadamente aumentados em indivíduos com compromisso renal grave. Desconhece-se se o aumento de exposição aos metabolitos representa uma questão de segurança. Recomenda-se uma modificação da dose em doentes com compromisso renal grave e doença renal em fase terminal após cada sessão de hemodiálise (ver secção 4.2). A administração apenas nos dias de diálise reduz a exposição aos metabolitos mas também o efeito farmacocinético especialmente nos dias entre a diálise.

Afeção hepática

Após uma administração única de 25 mg ruxolitinib em doentes com níveis variados de afeção hepática, a AUC média de ruxolitinib aumentou em doentes com afeção hepática ligeira, moderada e grave em 87%, 28% e 65%, respetivamente, comparativamente com doentes com função hepática normal. Não se verificou uma clara relação entre a AUC e o grau de afeção hepática baseada na classificação de Child-Pugh. A semi-vida da eliminação terminal foi prolongada em doentes com afeção hepática comparativamente com indivíduos de controlo saudáveis (4,1-5,0 horas versus

2,8 horas). Recomenda-se uma redução da dose de aproximadamente 50% em doentes com afeção hepática (ver secção 4.2).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Ruxolitinib foi avaliado em estudos de segurança farmacológica, toxicidade repetida, genotoxicidade e toxicidade na reprodução e num estudo de carcinogenicidade. Os órgãos-alvo associados com a ação farmacológica de ruxolitinb em estudos de administração repetida incluem a medula óssea, o sangue periférico e tecidos linfoides. Foram observadas infeções em cães, geralmente associadas com a imunosupressão. Observou-se, como acontecimento adverso, descida da pressão arterial juntamente com aumento da frequência cardíaca num estudo com telemetria em cães e uma diminuição no volume por minuto num estudo da área respiratória em ratos. As margens (com base na Cmax não ligada) no nível sem efeito adverso em estudos em cães e ratos foram 15,7 vezes e 10,4 vezes maiores, respetivamente, do que na dose máxima recomendada para o ser humano de 25 mg duas vezes por dia. Não se observaram efeitos numa avaliação dos efeitos neurofarmacológicos de ruxolitinib.

Ruxolitinib diminuiu o peso fetal e aumentou as perdas pós-implantação em estudos em animais. Não houve evidência de efeito teratogénico em ratos e coelhos. Contudo, as margens de exposição comparativamente com a dose clínica mais elevada foram baixas e os resultados têm portanto relevância limitada para o ser humano. Não se observaram efeitos na fertilidade. Num estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, observou-se um ligeiro aumento do período de gestação, um número reduzido de locais de implantação, bem como do número de cachorros nascidos. Nos cachorros, observou-se uma redução do peso corporal médio inicial e um período curto de ganho de peso corporal médio reduzido. Em ratos fêmeas lactantas, ruxolitinib e/ou os seus metabolitos foram excretados no leite com uma concentração 13 vezes maior do que a concentração plasmática materna. Ruxolitinib não foi mutagénico ou clastogénico. Ruxolitinib não foi carcinogénico no modelo de rato transgénico Tg.rasH2.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Celulose, microcristalina

Estearato de magnésio

Sílica, coloidal anidra

Glicolato de amido sódico (Tipo A)

Povidona K30

Hidroxipropilcelulose 300 a 600 cps

Lactose monohidratada

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de alumínio/PVC/PCTFE contendo 14 ou 56 comprimidos ou embalagens múltiplas contendo 168 (3 embalagens de 56) comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Jakavi 5 mg comprimidos

EU/1/12/773/004-006

Jakavi 10 mg comprimidos

EU/1/12/773/014-016

Jakavi 15 mg comprimidos

EU/1/12/773/007-009

Jakavi 20 mg comprimidos

EU/1/12/773/010-012

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de agosto de 2012

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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