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Jardiance (empagliflozin) – Resumo das características do medicamento - A10BK03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoJardiance
Código ATCA10BK03
Substânciaempagliflozin
FabricanteBoehringer Ingelheim International GmbH

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Jardiance 10 mg comprimidos revestidos por película

Jardiance 25 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Jardiance 10 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 10 mg de empagliflozina.

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém lactose mono-hidratada equivalente a 154,3 mg de lactose anidra.

Jardiance 25 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido contém 25 mg de empagliflozina.

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém lactose mono-hidratada equivalente a 107,4 mg de lactose anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Jardiance 10 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película redondo, biconvexo, com rebordo em bisel, amarelo pálido, com a impressão “S10” numa face e o logótipo da Boehringer Ingelheim na outra face (diâmetro do comprimido: 9,1 mm).

Jardiance 25 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido revestido por película oval, biconvexo, amarelo pálido, com a impressão “S25” numa face e o logótipo da Boehringer Ingelheim na outra face (comprimento do comprimido: 11,1 mm, largura do comprimido: 5,6 mm).

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Jardiance está indicado para o tratamento de adultos com diabetes mellitus tipo 2 insuficientemente controlados, como um adjuvante da dieta e do exercício

-em monoterapia quando a metformina é considerada inapropriada devido a intolerância

-em associação com outros medicamentos para o tratamento da diabetes

Para os resultados de estudos respeitantes a associações, efeitos sobre o controlo glicémico e acontecimentos cardiovasculares, e populações estudadas, ver secções 4.4, 4.5 e 5.1.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose inicial recomendada é de 10 mg de empagliflozina, uma vez por dia, em monoterapia e terapêutica de associação com outros medicamentos para o tratamento da diabetes. Em doentes tolerantes à empagliflozina 10 mg uma vez por dia, que apresentem uma TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2 e necessitem de um melhor controlo glicémico, a dose pode ser aumentada até 25 mg uma vez por dia. A dose máxima diária é de 25 mg (ver abaixo e a secção 4.4).

Quando a empagliflozina é utilizada em associação com uma sulfonilureia ou com insulina, pode ser considerada uma dose menor de sulfonilureia ou insulina, de modo a diminuir o risco de hipoglicemia (ver secções 4.5 e 4.8).

Populações especiais Compromisso renal

Devido ao seu mecanismo de ação, a eficácia glicémica da empagliflozina depende da função renal. Não é necessário ajuste posológico em doentes com uma TFGe ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ou uma

ClCr ≥ 60 ml/min.

Não deve ser iniciada terapêutica com empagliflozina em doentes com TFGe < 60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr < 60 ml/min. Em doentes com tolerância à empagliflozina nos quais os valores da TFGe se situem persistentemente abaixo de 60 ml/min/1,73m2 ou com ClCr abaixo de 60 ml/min, a dose de empagliflozina deve ser ajustada para ou mantida em 10 mg uma vez por dia. A empagliflozina deve ser suspensa quando a TFGe se encontre persistentemente abaixo de 45 ml/min/1,73 m2 ou a ClCr se encontre persistentemente abaixo de 45 ml/min (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

A empagliflozina não deve ser utilizada em doentes com doença renal terminal ou em doentes dialisados, uma vez que não é de esperar que seja eficaz nestes doentes (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático. A exposição à empagliflozina encontra-se aumentada em doentes com compromisso hepático grave. A experiência terapêutica em doentes com compromisso hepático grave é limitada, pelo que a utilização de empagliflozina nesta população não é recomendada (ver secção 5.2).

Idosos

Não é recomendado ajuste posológico com base na idade. Em doentes com idade igual ou superior a 75 anos, deve ser tido em consideração o aumento do risco de depleção de volume (ver secções 4.4 e 4.8). Em doentes com idade igual ou superior a 85 anos, não é recomendado iniciar terapêutica com empagliflozina, devido à experiência terapêutica limitada nesta população (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e a eficácia da empagliflozina em crianças e adolescentes ainda não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos, engolidos inteiros com água. Se for esquecida uma dose, esta deve ser tomada assim que o doente se lembrar. Não deve ser tomada uma dose dupla no mesmo dia.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Jardiance não deve ser utilizado em doentes com diabetes tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.

Cetoacidose diabética

Foram notificadoscasos raros de cetoacidose diabética (CAD), incluindo casos que apresentaram risco de vida e casos fatais, em doentes tratados com inibidores do SGLT2, incluindo a empagliflozina. Em alguns casos, a condição apresentada foi atípica, tendo-se apenas observado um aumento moderado dos valores glicémicos, abaixo de 14 mmol/l (250 mg/dl). Desconhece-se se é mais provável ocorrer CAD com doses mais elevadas de empagliflozina.

É necessário considerar o risco de cetoacidose diabética na eventualidade de ocorrerem sintomas inespecíficos, tais como náuseas, vómitos, anorexia, dores abdominais, sede excessiva, dificuldade em respirar, confusão, fadiga ou sonolência invulgares. Caso estes sintomas ocorram, os doentes devem ser imediatamente examinados para verificar a eventual presença de cetoacidose, independentemente dos níveis glicémicos.

Nos doentes em que se suspeitar ou diagnosticar CAD, o tratamento com empagliflozina deve ser imediatamente descontinuado.

O tratamento deve ser interrompido nos doentes hospitalizados para a realização de cirurgias major ou devido a patologias agudas graves. Em ambos os casos, o tratamento com empagliflozina pode ser reiniciado assim que o estado do doente tenha estabilizado.

Antes de iniciar empagliflozina, deve ter-se em atenção eventuais fatores na história clínica do doente que possam aumentar a predisposição para cetoacidose.

Os doentes que podem correr maior risco de sofrer CAD são os doentes com baixa reserva funcional de células beta (p. ex., doentes com diabetes tipo 2 com valores baixos de peptídeo C, com diabetes autoimune latente do adulto (LADA) ou doentes com história de pancreatite), doentes com patologias que impliquem restrições no consumo de alimentos ou desidratação grave, doentes com doses de insulina reduzidas e doentes com maiores necessidades de insulina devido a problemas médicos agudos, cirurgia ou abuso de álcool. Nestes doentes, os inibidores do SGLT2 devem ser usados com precaução.

Não se recomenda recomeçar o tratamento com inibidores do SGLT2 em doentes com CAD prévia durante o tratamento com um inibidor do SGLT2, a não ser que outro fator precipitante tenha sido inequivocamente identificado e resolvido.

A segurança e a eficácia de empagliflozina em doentes com diabetes tipo 1 não foram estabelecidas, pelo que a empagliflozina não deve ser utilizada no tratamento destes doentes. Dados limitados de ensaios clínicos sugerem que é frequente ocorrer CAD quando os doentes com diabetes tipo 1 são tratados com inibidores do SGLT2.

Compromisso renal

Não deve ser iniciada terapêutica com Jardiance em doentes com TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2 ou ClCr < 60 ml/min. Em doentes com tolerância à empagliflozina nos quais os valores da TFGe se situem persistentemente abaixo de 60 ml/min/1,73m2 ou com ClCr < 60 ml/min, a dose de empagliflozina deve ser ajustada para ou mantida em 10 mg uma vez por dia. A empagliflozina deve ser suspensa quando a TFGe se encontre persistentemente abaixo de 45 ml/min/1,73 m2 ou a ClCr se encontre persistentemente abaixo de 45 ml/min. A empagliflozina não deve ser utilizada em doentes com doença renal terminal ou em doentes dialisados, uma vez que não é de esperar que seja eficaz nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Monitorização da função renal

Devido ao seu mecanismo de ação, a eficácia glicémica da empagliflozina depende da função renal. Por este motivo, é recomendada a seguinte avaliação da função renal:

-Antes de iniciar a terapêutica com empagliflozina e periodicamente durante o tratamento, i.e. pelo menos uma vez por ano (ver secções 4.2, 5.1 e 5.2).

-Antes de iniciar o tratamento com qualquer medicamento concomitante, que possa ter um impacto negativo sobre a função renal.

Lesão hepática

Foram notificados casos de lesão hepática com empagliflozina em ensaios clínicos. Não foi estabelecida uma relação causa-efeito entre a empagliflozina e as lesões hepáticas.

Hematócrito elevado

Foi observada elevação do hematócrito no tratamento com empagliflozina (ver secção 4.8)

Idosos

O efeito da empagliflozina sobre a excreção urinária de glicose encontra-se associado a diurese osmótica, o que pode afetar o estado de hidratação. Os doentes com idade igual ou superior a 75 anos poderão estar em maior risco de sofrer depleção de volume. Nesta população, houve um maior número de reações adversas relacionadas com depleção de volume em doentes tratados com empagliflozina, em comparação com o placebo (ver secção 4.8). Assim, deve ser dada especial atenção ao volume ingerido nas situações em que há co-administração de medicamentos que possam conduzir a depleção de volume (p. ex. diuréticos, inibidores da ECA). A experiência terapêutica em doentes com idade igual ou superior a 85 anos é limitada. Não é recomendado iniciar terapêutica com empagliflozina nesta população (ver secção 4.2).

Risco de depleção de volume

Devido ao mecanismo de ação dos inibidores do SGLT-2, a diurese osmótica que acompanha a glicosúria terapêutica pode causar uma ligeira diminuição da tensão arterial (ver secção 5.1). É, portanto, necessária precaução em doentes para quem uma redução da tensão arterial, induzida pela empagliflozina, possa constituir um risco, tais como doentes com patologia cardiovascular conhecida, doentes em terapêutica anti-hipertensiva com antecedentes de hipotensão, ou doentes com idade igual ou superior a 75 anos.

No caso de doentes a tomar empagliflozina em estados que possam originar perda de líquidos (p. ex., doença gastrointestinal), é recomendada uma monitorização rigorosada da volémia (p. ex., exame físico, medições da tensão arterial, análises laboratoriais incluindo hematócrito) e dos eletrólitos. A interrupção temporária do tratamento com empagliflozina deve ser considerada até que a perda de líquidos seja corrigida.

Infeções do trato urinário

Num conjunto de ensaios clínicos com dupla ocultação controlados por placebo, com uma duração de 18 a 24 semanas, a frequência global de infeção do trato urinário, notificada como acontecimento adverso, foi semelhante em doentes tratados com empagliflozina 25 mg e com placebo e mais elevada em doentes tratados com empagliflozina 10 mg (ver secção 4.8). A frequência de infeções complicadas do trato urinário (incluindo infeções graves do trato urinário, pielonefrite ou urosepsis) foi semelhante em doentes tratados com empagliflozina e com placebo. No entanto, a interrupção temporária da empagliflozina deve ser considerada em doentes com infeções complicadas do trato urinário.

Amputações dos membros inferiores

Observou-se um aumento dos casos de amputação de membros inferiores (sobretudo de dedos dos pés) em estudos clínicos de longa duração que estão a ser realizados com um outro inibidor do SGLT2. Não se sabe se tal observação se trata de um efeito de classe. Tal como é recomendado para todos os doentes diabéticos, é importante aconselhar os doentes sobre os cuidados preventivos de rotina a ter com os pés.

Insuficiência cardíaca

A experiência em doentes diabéticos nas classes I e II da New York Heart Association (NYHA) é limitada e não existe experiência de estudos clínicos com a empagliflozina nas classes III e IV da NYHA. No estudo EMPA-REG OUTCOME, 10,1% dos doentes apresentavam insuficiência cardíaca no início do estudo. A redução da morte cardiovascular nestes doentes foi consistente com o observado na população global do estudo.

Análises laboratoriais da urina

Devido ao seu mecanismo de ação, os doentes tratados com Jardiance obterão um resultado positivo para glicose na urina.

Lactose

Os comprimidos contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou absorção inadequada de glicose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas

Diuréticos

A empagliflozina pode aumentar o efeito diurético das tiazidas e dos diuréticos da ansa e pode aumentar o risco de desidratação e hipotensão (ver secção 4.4).

Insulina e secretagogos da insulina

A insulina e os secretagogos da insulina, tais como as sulfonilureias, podem aumentar o risco de hipoglicemia. Por conseguinte, pode ser necessária uma dose menor de insulina ou do secretagogo de insulina, de modo a diminuir o risco de hipoglicemia quando utilizado em associação com a empagliflozina (ver secções 4.2 e 4.8).

Interações farmacocinéticas

Efeitos de outros medicamentos sobre a empagliflozina

Os dados in vitro sugerem que a via metabólica primária da empagliflozina em seres humanos é a glucuronidação, pelas uridina-5'-difosfato-glucuronil-transferases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 e UGT2B7. A empagliflozina é um substrato dos transportadores de recaptação humanos OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, mas não dos OAT1 e OCT2. A empagliflozina é um substrato da glicoproteína-P (P-gp) e da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP).

A administração concomitante de empagliflozina com probenecida, um inibidor das enzimas UGT e do OAT3, resultou num aumento de 26% das concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de empagliflozina e de 53% da área sob a curva concentração-tempo (AUC). Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

O efeito da indução das UGT sobre a empagliflozina não foi investigado. O tratamento concomitante com indutores conhecidos das enzimas UGT deve ser evitado devido ao risco potencial de diminuição da eficácia.

Num estudo de interação com gemfibrozil, um inibidor in vitro dos transportadores OAT3 e OATP1B1/1B3, a Cmax da empagliflozina aumentou em 15% e a AUC em 59%, após administração concomitante. Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

A inibição dos transportadores OATP1B1/1B3, pela administração concomitante com rifampicina, resultou num aumento de 75% da Cmax e de 35% da AUC de empagliflozina. Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

A exposição à empagliflozina foi semelhante com e sem administração concomitante com verapamilo, um inibidor da P-gp, o que indica que a inibição da P-gp não tem qualquer efeito clinicamente relevante sobre a empagliflozina.

Estudos de interação sugerem que a farmacocinética da empagliflozina não foi influenciada pela administração concomitante com metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, varfarina, verapamilo, ramipril, sinvastatina, torasemida e hidroclorotiazida.

Efeitos da empagliflozina sobre outros medicamentos

Com base nos estudos in vitro, a empagliflozina não inibe, inativa ou induz as isoformas do CYP450. A empagliflozina não inibe a UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ou a UGT2B7. Por conseguinte, são consideradas pouco prováveis interações medicamentosas entre a empagliflozina e as principais isoformas do CYP450 e da UGT e os respetivos substratos administrados concomitantemente.

A empagliflozina não inibe a P-gp em doses terapêuticas. Com base em estudos in vitro, considera-se pouco provável que a empagliflozina cause interações com fármacos que sejam substratos da glicoproteína-P. A administração concomitante de digoxina, um substrato da P-gp, com empagliflozina resultou num aumento de 6% da AUC e de 14% da Cmax da digoxina. Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

In vitro, a empagliflozina não inibe transportadores da recaptação humanos, tais como o OAT3, OATP1B1 e OATP1B3, em concentrações plasmáticas clinicamente relevantes e, como tal, consideram-se pouco prováveis as interações medicamentosas com substratos destes transportadores da recaptação.

Estudos de interação, realizados com voluntários saudáveis, sugerem que a empagliflozina não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, sinvastatina, varfarina, ramipril, digoxina, diuréticos e contracetivos orais.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de empagliflozina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram que a empagliflozina atravessa a placenta durante a parte final da gestação, de forma muito limitada, mas não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita ao desenvolvimento embrionário precoce. No entanto, os estudos em animais revelaram efeitos adversos sobre o desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de Jardiance durante a gravidez.

Amamentação

Não estão disponíveis dados sobre a excreção de empagliflozina no leite, em seres humanos. Os dados toxicológicos disponíveis em animais mostraram excreção de empagliflozina no leite. Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Jardiance não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não foi estudado o efeito de Jardiance na fertilidade humana. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Jardiance sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. Os doentes devem ser aconselhados a tomar precauções de modo a evitar a hipoglicemia ao conduzir e utilizar máquinas, principalmente quando Jardiance é utilizado em associação com uma sulfonilureia e/ou insulina.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Foi incluído um total de 15.582 doentes com diabetes tipo 2 em estudos clínicos para avaliar a segurança da empagliflozina, dos quais 10.004 doentes foram tratados com empagliflozina, em monoterapia ou em associação com metformina, uma sulfonilureia, pioglitazona, inibidores da DPP-4 ou insulina.

Em 6 ensaios controlados com placebo e com duração entre 18 a 24 semanas, foram incluídos

3.534 doentes, dos quais 1.183 foram tratados com placebo e 2.351 com empagliflozina. A incidência global de acontecimentos adversos em doentes tratados com empagliflozina foi semelhante à observada com placebo. A reação adversa notificada com mais frequência foi a hipoglicemia quando a empagliflozina foi utilizada com sulfonilureia ou insulina (ver descrição de reações adversas selecionadas).

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas classificadas por classes de sistemas de órgãos e termos preferenciais MedDRA, notificadas em doentes tratados com empagliflozina em estudos controlados com placebo, são apresentadas na tabela abaixo (Tabela 1).

As reações adversas são apresentadas por frequência absoluta. As frequências são definidas como muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000) ou desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Lista tabelar de reações adversas (MedDRA) notificadas em estudos controlados com placebo e no âmbito da experiência pós-comercialização

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raros

Desconhecido

sistemas de

frequentes

 

 

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

Infeções e

 

Candidíase

 

 

 

infestações

 

vaginal,

 

 

 

 

 

vulvovaginite,

 

 

 

 

 

balanite e outras

 

 

 

 

 

infeções

 

 

 

 

 

genitaisa

 

 

 

 

 

Infeção do trato

 

 

 

 

 

urinárioa

 

 

 

Doenças do

Hipoglicemia

Sede

 

Cetoacidose

 

metabolismo e

(quando

 

 

diabética*

 

da nutrição

utilizada com

 

 

 

 

 

sulfonilureia

 

 

 

 

 

ou insulina)a

 

 

 

 

Afeções dos

 

Prurido

Urticária

 

Angioedema

tecidos cutâneos

 

(generalizado)

 

 

 

e subcutâneos

 

Erupção cutânea

 

 

 

Vasculopatias

 

 

Depleção de volumea

 

 

Doenças renais

 

Micção

Disúria

 

 

e urinárias

 

aumentadaa

 

 

 

Exames

 

Aumento dos

Aumento do nível

 

 

complementares

 

lípidos séricosb

sanguíneo de

 

 

de diagnóstico

 

 

creatinina/Diminuição

 

 

 

 

 

da taxa de filtração

 

 

 

 

 

glomerulara

 

 

 

 

 

Aumento do

 

 

 

 

 

hematócritoc

 

 

aver subsecções abaixo para informação adicional

bOs aumentos percentuais médios face ao valor basal para a empagliflozina 10 mg e 25 mg versus o placebo, respetivamente, foram de 4,9% e 5,7% versus 3,5% para o colesterol total; 3,3% e 3,6% versus 0,4% para o colesterol-HDL; 9,5% e 10,0% versus 7.5% para o colesterol LDL; 9,2 e 9,9% versus 10,5 para os triglicerídeos.

cAs alterações médias face ao valor inicial para o hematócrito foram de 3,4% e 3,6% para a empagliflozina 10 mg e 25 mg, respetivamente, quando comparados com 0,1% para o placebo. No estudo EMPA-REG Outcome, os valores do hematócrito regressaram aos valores basais após um

período de seguimento de 30 dias após a interrupção do tratamento. * ver secção 4.4

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipoglicemia

A frequência da hipoglicemia dependeu da terapêutica de base nos estudos respetivos e foi semelhante para empagliflozina e placebo em monoterapia, para empagliflozina em terapêutica de associação com metformina, em terapêutica de associação com pioglitazona com ou sem metformina, em terapêutica de associação com linagliptina e metformina, e como um adjuvante da terapêutica padrão e para a associação de empagliflozina com metformina em doentes sem tratamento anterior em comparação com os doentes tratados com empagliflozina e metformina como componentes individuais. Foi observado um aumento da frequência quando utilizada em terapêutica de associação com metformina e uma sulfonilureia (empagliflozina 10 mg: 16,1%; empagliflozina 25 mg: 11,5%; placebo: 8,4%), em terapêutica de associação com insulina basal com ou sem metformina e com ou sem uma sulfonilureia (empagliflozina 10 mg: 19,5%; empagliflozina 25 mg: 28,4%; placebo: 20,6% durante as primeiras 18 semanas de tratamento quando a insulina não pode ser ajustada; empagliflozina 10 mg e: 25 mg: 36,1%; placebo 35,3% ao longo do ensaio de 78 semanas, e em associação com insulina MDI, com ou

sem metformina (empagliflozina 10 mg: 39,8%, empagliflozina 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% durante as primeiras 18 semanas do tratamento quando a insulina não pode ser ajustada, empagliflozina 10 mg: 51,1%, empagliflozina 25 mg: 57,7%, placebo: 58%, ao longo do ensaio de 52 semanas).

Hipoglicemia grave (acontecimentos que exigem tratamento)

Não foi observado um aumento de hipoglicemia grave com empagliflozina em comparação com o placebo em monoterapia, em terapêutica de associação com metformina, em terapêutica de associação com metformina e uma sulfonilureia, em terapêutica de associação com pioglitazona com ou sem metformina, em terapêutica de associação com linagliptina e metformina, como adjuvante para a terapêutica padrão, e para a associação de empagliflozina com metformina em doentes sem tratamento anterior em comparação com os doentes tratados com empagliflozina e metformina como componentes individuais. Foi observado um aumento da frequência quando utilizada em terapêutica de associação com insulina basal com ou sem metformina e com ou sem uma sulfonilureia (empagliflozina 10 mg: 0%; empagliflozina 25 mg: 1,3%; placebo: 0% durante as primeiras

18 semanas de tratamento quando a insulina não pôde ser ajustada; empagliflozina 10 mg: 0%; empagliflozina 25 mg: 1,3%; placebo 0% ao longo do ensaio de 78 semanas), e em associação com insulina MDI, com ou sem metformina (empagliflozina 10 mg: 1,6%, empagliflozina 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% durante as primeiras 18 semanas do tratamento quando a insulina não pode ser ajustada, e ao longo do ensaio de 52 semanas).

Monilíase vaginal, vulvovaginite, balanite e outras infeções genitais

A monilíase vaginal, a vulvovaginite, a balanite e outras infeções genitais foram notificadas com maior frequência em doentes tratados com empagliflozina (empagliflozina 10 mg: 4,0%; empagliflozina 25 mg: 3,9%) do que com o placebo (1,0%). Estas infeções foram notificadas mais frequentemente em doentes do sexo feminino tratadas com empagliflozina comparativamente ao placebo, sendo que a diferença em termos de frequência foi menos pronunciada em doentes do sexo masculino. As infeções do aparelho genital foram de intensidade ligeira a moderada.

Micção aumentada

A micção aumentada (que inclui os termos pré-definidos polaquiúria, poliúria e nictúria) foi observada com maior frequência em doentes tratados com empagliflozina (empagliflozina 10 mg: 3,5%; empagliflozina 25 mg: 3,3%) do que com o placebo (1,4%). A micção aumentada foi em geral de intensidade ligeira a moderada. A frequência de notificações de nictúria foi semelhante para o placebo e para a empagliflozina (<1%).

Infeção do trato urinário

A frequência global de infeção do trato urinário notificada como acontecimento adverso foi semelhante em doentes tratados com empagliflozina 25 mg e com placebo (7,0% e 7,2%), tendo sido mais elevada com empagliflozina 10 mg (8,8%). Tal como para o placebo, a infeção do trato urinário foi notificada mais frequentemente para a empagliflozina em doentes com antecedentes de infeções crónicas ou recorrentes do trato urinário. A intensidade (ligeira, moderada, grave) da infeção do trato urinário foi semelhante em doentes tratados com empagliflozina e com placebo. A infeção do trato urinário foi notificada mais frequentemente em doentes do sexo feminino tratados com empagliflozina, em comparação com o placebo; não houve diferença em doentes do sexo masculino.

Depleção de volume

A frequência global de depleção de volume [incluindo os termos pré-definidos: tensão arterial (em ambulatório) diminuída, tensão arterial sistólica diminuída, desidratação, hipotensão, hipovolemia, hipotensão ortostática e síncope] foi semelhante em doentes tratados com empagliflozina (empagliflozina 10 mg: 0,6%; empagliflozina 25 mg: 0,4%) e com placebo (0,3%). A frequência de episódios de depleção de volume foi maior em doentes com idade igual ou superior a 75 anos tratados com empagliflozina 10 mg (2,3%) ou com empagliflozina 25 mg (4,3%), em comparação com o placebo (2,1%).

Aumento do nível sanguíneo de creatinina/Diminuição da taxa de filtração glomerular

As frequências globais dos doentes com aumento do nível sanguíneo de creatinina e com diminuição da taxa de filtração glomerular foram semelhantes entre a empagliflozina e o placebo (o nível sanguíneo de creatinina aumentou: empagliflozina 10 mg 0,6%; empagliflozina 25 mg 0,1%; placebo 0,5%; a taxa de filtração glomerular diminuiu: empagliflozina 10 mg 0,1%; empagliflozina 25 mg 0%; placebo 0,3%).

Os aumentos iniciais da creatinina e as diminuições iniciais das taxas de filtração glomerular estimadas nos doentes tratados com empagliflozina foram geralmente transitórias durante o tratamento contínuo, ou reversíveis após a interrupção do tratamento com o medicamento.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

Em estudos clínicos controlados, doses individuais até 800 mg de empagliflozina (equivalentes a 32 vezes a dose diária máxima recomendada) em voluntários saudáveis e doses múltiplas diárias até

100 mg de empagliflozina (equivalente a 4 vezes a dose diária máxima recomendada) em doentes com diabetes tipo 2 não revelaram qualquer toxicidade. A empagliflozina fez aumentar a excreção de glicose na urina, com consequente aumento do volume de urina. O aumento observado do volume urinário não foi dependente da dose e não é clinicamente significativo. Não há experiência com doses superiores a 800 mg em seres humanos.

Terapêutica

Na eventualidade de sobredosagem, o tratamento deve ser iniciado conforme adequado à situação clínica do doente. A remoção de empagliflozina por hemodiálise não foi investigada.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Fármacos utilizados na diabetes, outros medicamentos anti- hiperglicemiantes, excluindo as insulinas, código ATC: A10BK03

Mecanismo de ação

A empagliflozina é um inibidor competitivo reversível, altamente potente (IC50 de 1,3 nmol) e seletivo do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2). A empagliflozina não inibe outros transportadores de glicose importantes para o transporte da glicose para os tecidos periféricos, sendo 5.000 vezes mais seletiva para o SGLT2 do que para o SGLT1, o principal transportador responsável pela absorção de glicose no intestino. O SGLT2 apresenta elevada expressão no rim, ao passo que a expressão noutros tecidos é muito reduzida ou inexistente. Como transportador predominante, é responsável pela reabsorção da glicose a partir do filtrado glomerular de volta para a circulação. Em doentes com diabetes tipo 2 e hiperglicemia, uma quantidade maior de glicose é filtrada e reabsorvida.

A empagliflozina melhora o controlo glicémico em doentes com diabetes tipo 2 ao reduzir a reabsorção renal da glicose. A quantidade de glicose removida pelo rim através deste mecanismo glicurético depende da glicemia e da TFG. A inibição do SGLT2 em doentes com diabetes tipo 2 e hiperglicemia leva a um excesso de excreção de glicose na urina. Para além disso, o início da

empagliflozina aumenta a excreção de sódio, resultando numa diurese osmótica e diminuição do volume intravascular.

Em doentes com diabetes tipo 2, a excreção urinária da glicose aumentou imediatamente após a primeira dose de empagliflozina e é contínua ao longo do intervalo posológico de 24 horas. O aumento da excreção urinária de glicose manteve-se até ao final do período de tratamento de 4 semanas, com uma média de aproximadamente 78 g/dia. Este aumento da excreção urinária de glicose provocou uma redução imediata dos níveis plasmáticos de glicose em doentes com diabetes tipo 2.

A empagliflozina melhora a glicemia plasmática em jejum e pós-prandial. O mecanismo de ação da empagliflozina é independente da função das células beta e da via metabólica da insulina, o que contribui para um risco reduzido de hipoglicemia. Foi observada uma melhoria dos marcadores alternativos da função das células beta, incluindo o Modelo de Avaliação da Homeostase-β (HOMA-β). Adicionalmente, a excreção urinária de glicose desencadeia perda calórica, associada a perda de gordura corporal e redução do peso corporal. A glicosúria observada com a empagliflozina é acompanhada de diurese, o que poderá contribuir para a diminuição sustentada e moderada da tensão arterial. A glicosúria, natriurese e diurese osmótica observadas com a empagliflozina podem contribuir para a melhoria dos resultados cardiovasculares.

Eficácia e segurança clínicas

Tanto a melhoria do controlo glicémico como a redução da morbilidade e mortalidade cardiovasculares são parte integrante do tratamento da diabetes tipo 2.

A eficácia glicémica e os resultados cardiovasculares foram avaliados num total de 14.663 doentes com diabetes tipo 2, que foram tratados em 12 estudos clínicos com dupla ocultação, controlados com placebo e com controlo ativo, dos quais 9.295 foram tratados com empagliflozina (empagliflozina

10 mg: 4.165 doentes; empagliflozina 25 mg: 5.130 doentes). O tratamento em cinco dos estudos durou 24 semanas; na extensão destes e de outros estudos, os doentes foram expostos à empagliflozina durante até 102 semanas de tratamento.

O tratamento com empagliflozina em monoterapia e em associação com metformina, pioglitazona, uma sulfonilureia, inibidores da DPP-4 e insulina resultou em melhorias clinicamente relevantes da HbA1c, glicemia plasmática em jejum (GPJ), peso corporal e da tensão arterial sistólica e diastólica. A administração de empagliflozina 25 mg permitiu que uma maior proporção de doentes atingisse o objetivo de níveis de HbA1c inferiores a 7% e que um menor número de doentes necessitasse de resgate glicémico, emcomparação com empagliflozina 10 mg e com placebo. Um valor de HbA1c inicial mais elevado foi associado a uma maior redução da HbA1c. Para além disso, a empagliflozina como adjuvante da terapêutica padrão diminui a mortalidade cardiovascular nos doentes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida.

Monoterapia

A eficácia e segurança da empagliflozina em monoterapia foram avaliadas num estudo com dupla ocultação e controlado com placebo e com controlo ativo, com a duração de 24 semanas, em doentes que nunca haviam tomado medicação para a diabetes. O tratamento com empagliflozina resultou numa redução estatisticamente significativa (p<0,0001) da HbA1c, em comparação com o placebo,

(Tabela 2) e numa redução clinicamente significativa da GPJ.

Numa análise pré-especificada de doentes (N=201), com um valor inicial de HbA1c ≥8,5%, o tratamento resultou numa redução da HbA1c, em relação ao valor inicial, de -1,44% para empagliflozina 10 mg, -1,43% para empagliflozina 25 mg e -1,04% para sitagliptina, bem como um aumento de 0,01% para o placebo.

Numa extensão deste estudo com dupla ocultação e controlado com placebo, as reduções da HbA1c, peso corporal e tensão arterial foram mantidas até à 76ª semana.

Tabela 2: Resultados de eficácia de um estudo de 24 semanas, controlado com placebo com empagliflozina em monoterapiaa

 

Placebo

Jardiance

Sitagliptina

 

 

10 mg

25 mg

100 mg

 

 

 

 

N

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Valor inicial (média)

7,91

7,87

7,86

7,85

 

Variação em relação ao

0,08

-0,66

-0,78

-0,66

 

valor inicial1

 

Diferença relativamente

 

-0,74*

-0,85*

-0,73

 

ao placebo1 (IC 97,5%)

 

(-0,90; -0,57)

(-1,01; -0,69)

(-0,88; -0,59)3

N

 

Doentes (%) que

 

 

 

 

 

atingiram uma HbA1c

12,0

35,3

43,6

37,5

 

<7% com valor inicial de

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

 

N

 

Peso corporal (kg)

 

 

 

 

 

Valor inicial (média)

78,23

78,35

77,80

79,31

 

Variação em relação ao

-0,33

-2,26

-2,48

0,18

 

valor inicial1

 

Diferença relativamente

 

-1,93*

-2,15*

0,52

 

ao placebo1 (IC 97,5%)

 

(-2,48; -1,38)

(-2,70; -1,60)

(-0,04; 1,00)3

N

 

TAS (mmHg)4

 

 

 

 

 

Valor inicial (média)

130,4

133,0

129,9

132,5

 

Variação em relação ao

-0,3

-2,9

-3,7

0,5

 

valor inicial1

 

Diferença relativamente

 

-2,6* (-5,2; -0,0)

-3,4* (-

0,8 (-1,4; 3,1)

ao placebo1 (IC 97,5%)

 

6,0; -0,9)

 

aConjunto completo de análise (FAS) com utilização da última observação (LOCF) antes da terapêutica de resgate glicémico

1Média ajustada ao valor inicial

2Não avaliado em termos de significância estatística em resultado do procedimento de ensaio sequencial de confirmação

3IC 95%

4LOCF, valores após resgate anti-hipertensivo ignorados

*valor de p <0,0001

Terapêutica de associação

Empagliflozina em terapêutica de associação com metformina, sulfonilureia e pioglitazona

A empagliflozina utilizada em terapêutica de associação com metformina, metformina e uma sulfonilureia, ou pioglitazona com ou sem metformina resultou em reduções estatisticamente significativas (p<0,0001) da HbA1c e do peso corporal, em comparação com o placebo (Tabela 3). Adicionalmente, resultou numa redução clinicamente significativa da GPJ e da tensão arterial sistólica e diastólica, em comparação com o placebo.

Na extensão destes estudos com dupla ocultação e controlo com placebo, as reduções da HbA1c, do peso corporal e da tensão arterial mantiveram-se até à 76ª semana.

Tabela 3: Resultados de eficácia de estudos de 24 semanas controlados com placeboa

Terapêutica de associação com metformina

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valor inicial (média)

7,90

7,94

7,86

Variação em relação ao valor

-0,13

-0,70

-0,77

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-0,57* (-0,72; -0,42)

-0,64* (-0,79; -0,48)

placebo1 (IC 97,5%)

 

N

Doentes (%) que atingiram

12,5

37,7

38,7

uma HbA1c <7% com valor

inicial de HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

Peso corporal (kg)

 

 

 

Valor inicial (média)

79,73

81,59

82,21

Variação em relação ao valor

-0,45

-2,08

-2,46

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-1,63* (-2,17; -1,08)

-2,01* (-2,56; -1,46)

placebo1 (IC 97,5%)

 

N

TAS (mmHg)2

 

 

 

Valor inicial (média)

128,6

129,6

130,0

Variação em relação ao valor

-0,4

-4,5

-5,2

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-4,1* (-6,2; -2,1)

-4,8* (-6,9; -2,7)

placebo1 (IC 95%)

 

Terapêutica de associação com metformina e uma sulfonilureia

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valor inicial (média)

8,15

8,07

8,10

Variação em relação ao valor

-0,17

-0,82

-0,77

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-0,64* (-0,79; -0,49)

-0,59* (-0,74; -0,44)

placebo1 (IC 97,5%)

 

N

Doentes (%) que atingiram

9,3

26,3

32,2

uma HbA1c <7% com valor

inicial de HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

Peso corporal (kg)

 

 

 

Valor inicial (média)

76,23

77,08

77,50

Variação em relação ao valor

-0,39

-2,16

-2,39

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-1,76* (-2,25; -1,28)

-1,99* (-2,48; -1,50)

placebo1 (IC 97,5%)

 

N

TAS (mmHg)2

 

 

 

Valor inicial (média)

128,8

128,7

129,3

Variação em relação ao valor

-1,4

-4,1

-3,5

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-2,7 (-4,6; -0,8)

-2,1 (-4,0; -0,2)

placebo1 (IC 95%)

 

Terapêutica de associação com pioglitazona +/- metformina

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valor inicial (média)

8,16

8,07

8,06

Variação em relação ao valor

-0,11

-0,59

-0,72

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-0,48* (-0,69; -0,27)

-0,61* (-0,82; -0,40)

placebo1 (IC 97,5%)

 

N

Doentes (%) que atingiram

7,7

uma HbA1c <7% com valor

inicial de HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

Peso corporal (kg)

 

 

 

Valor inicial (média)

78,1

77,97

78,93

Variação em relação ao valor

0,34

-1,62

-1,47

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-1,95* (-2,64; -1,27)

-1,81* (-2,49; -1,13)

placebo1 (IC 97,5%)

 

N

TAS (mmHg)3

 

 

 

Valor inicial (média)

125,7

126,5

Variação em relação ao valor

0,7

-3,1

-4,0

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-3,9 (-6,23; -1,50)

-4,7 (-7,08; -2,37)

placebo1 (IC 95%)

 

aConjunto completo de análise (FAS) com utilização da última observação (LOCF) antes da terapêutica de resgate glicémico

1Média ajustada ao valor inicial

2Não avaliado em termos de significância estatística em resultado do procedimento de ensaio sequencial de confirmação

3LOCF, valores após resgate anti-hipertensivo ignorados

* valor de p <0,0001

Em associação com metformina em doentes sem tratamento anterior

Efetuou-se um estudo de desenho fatorial, com a duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e a segurança de empagliflozina em doentes sem tratamento anterior. O tratamento com empagliflozina em associação com metformina (5 mg e 500 mg; 5 mg e 1000 mg; 12,5 mg e 500 mg, e 12,5 mg e 1000 mg administrados duas vezes ao dia) resultou em melhorias estatisticamente significativas da HbA1c (Tabela 4) e conduziu a reduções maiores da GPJ (em comparação com os componentes individuais) e do peso corporal (em comparação com metformina).

Tabela 4: Resultados de eficácia às 24 semanas comparando empagliflozina em associação com metformina com os componentes individuaisa

 

Empagliflozina 10 mgb

 

Empagliflozina 25 mgb

 

Metforminac

 

+ Met

+ Met

No

+ Met

+ Met

No

 

1000 mgc

2000 mgc

Met

1000 mgc

2000 mgc

Met

mg

mg

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Basal

8,68

8,65

8,62

8,84

8,66

8,86

8,69

8,55

(média)

 

 

 

 

 

 

 

 

Variação

-1,98

-2,07

-1,35

-1,93

-2,08

-1,36

-1,18

-1,75

face a valor

 

 

 

 

 

 

 

 

basal1

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparação

-0,63*

-0,72*

 

-0,57*

-0,72*

 

 

 

com empa

(-0,86;

(-0,96;

 

(-0,81;

(-0,95;

 

 

 

(IC 95%)1

-0,40)

-0,49)

 

-0,34)

-0,48)

 

 

 

Comparação

-0,79*

-0,33*

 

-0,75*

-0,33*

 

 

 

com met

(-1,03;

(-0,56;

 

(-0,98;

(-0,56;

 

 

 

(IC 95%)1

-0,56)

-0,09)

 

-0,51)

-0,10)

 

 

 

Met = metformina; empa = empagliflozina 1 média ajustada em função do valor basal

aAs análises foram realizadas sobre o conjunto completo de análise (FAS) utilizando uma abordagem de casos observados (OC)

bAdministrada diariamente em duas doses iguais quando administradas em conjunto com metformina

cAdministrada diariamente em duas doses iguais

*p≤0,0062 para HbA1c

Empagliflozina em doentes inadequadamente controlados com metformina e linagliptina

Nos doentes inadequadamente controlados com metformina e linagliptina 5 mg, o tratamento, tanto com empagliflozina 10 mg como com 25 mg, resultou em reduções estatisticamente significativas (<0,0001) da HbA1c e do peso corporal em comparação com placebo (Tabela 5). Além disso, resultou em diminuições clinicamente significativas da GPJ e da pressão arterial sistólica e diastólica em comparação com placebo.

Tabela 5: Resultados de eficácia de um estudo de 24 semanas controlado com placebo em doentes inadequadamente controlados com metformina e linagliptina 5 mg

Terapêutica de associação com metformina e linagliptin 5 mg

 

Placebo5

Empagliflozina6

 

 

10 mg

25 mg

N

HbA1c (%)3

 

 

 

Valor inicial (média)

7,96

7,97

7,97

Variação em relação ao valor

0,14

-0,65

-0,56

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-0,79* (-1,02; -0,55)

-0,70* (-0,93; -0,46)

placebo (IC 95%)

 

 

 

 

N

Doentes (%) que atingiram

17,0

37,0

32,7

uma HbA1c <7% com valor

inicial de HbA1c ≥7%2

 

 

 

N

Peso corporal (kg)3

 

 

 

Valor inicial (média)

82,3

88,4

84,4

Variação em relação ao valor

-0,3

-3,1

-2,5

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-2,8* (-3,5; -2,1)

-2,2* (-2,9; -1,5)

placebo (IC 95%)

 

 

 

 

N

TAS (mmHg)4

 

 

 

Valor inicial (média)

130,1

130,4

131,0

Variação em relação ao valor

-1,7

-3,0

-4,3

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-1,3 (-4,2; 1,7)

-2,6 (-5,5; 0,4)

placebo1 (IC 95%)

 

1Média ajustada ao valor inicial

2Não avaliada quanto à significância estatística; não fez parte do procedimento sequencial de análise para os resultados finais

3O modelo MMRM aplicado ao FAS (OC) incluiu a HbA1c inicial, a TFGe (MDRD) inicial, a região geográfica, a consulta, o tratamento e a interação entre consulta e tratamento. Quanto ao peso, incluiu- se o peso inicial.

4O modelo MMRM incluiu a TAS inicial e a HbA1c como covariáveis lineares e a TFGe inicial, a região geográfica, o tratamento, a consulta e a interação entre consulta e tratamento como efeitos fixos.

5Os doentes aleatoriamente atribuídos ao grupo placebo estavam a ser tratados com placebo e linagliptina 5 mg com metformina de base

6Os doentes aleatoriamente atribuídos aos grupos de empagliflozina 10 mg ou 25 mg estavam a ser

tratados com empagliflozina 10 mg ou 25 mg e linagliptina 5 mg com metformina de base * valor de p<0,0001

Num subgrupo pré-especificado de doentes com HbA1c inicial igual ou superior a 8,5%, a redução da HbA1c em relação ao valor basal foi de -1,3% com empagliflozina 10 mg ou 25 mg às 24 semanas (p<0,0001) em comparação com placebo.

Dados de 24 meses de empagliflozina em associação com metformina em comparação com glimepirida

Num estudo que comparou a eficácia e segurança de empagliflozina 25 mg versus glimepirida (até 4 mg por dia) em doentes com controlo glicémico inadequado com metformina em monoterapia, o tratamento diário com empagliflozina originou uma redução superior da HbA1c (Tabela 6), e uma redução clinicamente significativa da GPJ, em comparação com a glimepirida. O tratamento diário

com empagliflozina resultou numa redução estatisticamente significativa do peso corporal e da tensão arterial sistólica e diastólica e numa menor proporção de doentes com episódios hipoglicémicos,

emcomparação com a glimepirida, com significado estatístico (2,5% para empagliflozina, 24,2% para glimepirida, p<0,0001).

Tabela 6: Resultados de eficácia à 104ª semana, num estudo controlado com comparador ativo, que comparou a empagliflozina com a glimepirida em associação com metforminaa

 

Empagliflozina 25 mg

Glimepiridab

N

HbA1c (%)

 

 

Valor inicial (média)

7,92

7,92

Variação em relação ao valor inicial1

-0,66

-0,55

Diferença relativamente à glimepirida1 (IC

-0,11* (-0,20; -0,01)

 

97,5%)

 

 

 

N

Doentes (%) que atingiram uma HbA1c

33,6

30,9

<7% com valor inicial de HbA1c ≥7%2

N

Peso corporal (kg)

 

 

Valor inicial (média)

82,52

83,03

Variação em relação ao valor inicial1

-3,12

1,34

Diferença relativamente à glimepirida1 (IC

-4,46** (-4,87; -4,05)

 

97,5%)

 

 

 

N

TAS (mmHg)2

 

 

Valor inicial (média)

133,4

133,5

Variação em relação ao valor inicial1

-3,1

2,5

Diferença relativamente à glimepirida1 (IC

-5,6** (-7,0; 4,2)

 

97,5%)

 

 

 

aConjunto completo de análise (FAS) com utilização da última observação (LOCF) antes da terapêutica de resgate glicémico

bAté 4 mg de glimepirida

1Média ajustada ao valor inicial

2LOCF, valores após resgate anti-hipertensivo ignorados

*valor de p <0,0001 para não inferioridade e valor de p = 0,0153 para superioridade

**valor de p <0,0001

Associação à terapêutica com insulina

Empagliflozina em terapêutica de associação com doses múltiplas diárias de insulina

A eficácia e segurança da empagliflozina em associação com doses múltiplas diárias de insulina, com ou sem terapêutica concomitante com metformina, foram avaliadas num estudo controlado com placebo com dupla ocultação, com a duração de 52 semanas. Durante as primeiras 18 semanas e as últimas 12 semanas, a dose de insulina foi mantida estável, mas foi ajustada para se atingirem níveis pré-prandiais de glicose <100 mg/dl (5,5 mmol/l), e níveis pós-prandiais de glicose <140 mg/dl

(7,8 mmol/l] entre a 19ª e a 40ª semanas.

À18ª semana, a empagliflozina proporcionou uma melhoria estatisticamente significativa da HbA1c, em comparação com o placebo (Tabela 7).

À52ª semana, o tratamento com empagliflozina resultou numa redução estatisticamente significativa da HbA1c e da insulina administrada, em comparação com o placebo, assim como numa redução da GPJ e do peso corporal.

Tabela 7: Resultados de eficácia às 18ª e 52ª semanas, num estudo controlado com placebo, de empagliflozina em associação com doses múltiplas diárias de insulina, com ou sem metformina

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) na semana 18

 

 

 

Valor inicial (média)

8,33

8,39

8,29

Variação em relação ao

-0,50

-0,94

-1,02

valor inicial1

Diferença relativamente

 

-0,44* (-0,61; -0,27)

-0,52* (-0,69; -0,35)

ao placebo1 (IC 97,5%)

 

N

HbA1c (%) na

 

 

 

semana 522

 

 

 

Valor inicial (média)

8,25

8,40

8,37

Variação em relação ao

-0,81

-1,18

-1,27

valor inicial1

Diferença relativamente

 

-0,38*** (-0,62; -0,13)

-0,46* (-0,70; -0,22)

ao placebo1 (IC 97,5%)

 

N

Doentes (%) que

 

 

 

atingiram uma HbA1c

26,5

39,8

45,8

<7% com valor inicial de

HbA1c ≥7% na

 

 

 

semana 52

 

 

 

N

Dose de insulina (UI/dia)

 

 

 

na semana 522

 

 

 

Valor inicial (média)

89,94

88,57

90,38

Variação em relação ao

10,16

1,33

-1,06

valor inicial1

Diferença relativamente

 

-8,83* (-15,69; -1,97)

-11,22** (-18,09; -4,36)

ao placebo1 (IC 97,5%)

 

N

Peso corporal (kg)

 

 

 

na semana 522

 

 

 

Valor inicial (média)

96,34

96,47

95,37

Variação em relação ao

0,44

-1,95

-2,04

valor inicial1

Diferença relativamente

 

-2,39* (-3,54; -1,24)

-2,48* (-3,63; -1,33)

ao placebo1 (IC 97,5%)

 

1Média ajustada ao valor inicial

2semanas 19-40: regime de tratamento por objetivos com ajuste de dose de insulina de modo a atingir os níveis pretendidos e pré-definidos de glicose (pré-prandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), pós-prandial

<140 mg/dl (7,8 mmol/l))

*valor de p <0,0001

**valor de p = 0,0003

***valor de p = 0,0005

# valor de p = 0,0040

Empagliflozina em terapêutica de associação com insulina basal

A eficácia e segurança da empagliflozina em associação com insulina basal, com ou sem metformina e/ou uma sulfonilureia, foram avaliadas num ensaio controlado com placebo com dupla ocultação, com a duração de 78 semanas. Durante as primeiras 18 semanas, a dose de insulina foi mantida estável, mas foi ajustada para se atingir um nível de GPJ <110 mg/dl, nas 60 semanas seguintes.

À18ª semana, a empagliflozina proporcionou uma melhoria estatisticamente significativa da HbA1c (Tabela 8).

À78ª semana, a empagliflozina apresentou uma diminuição estatisticamente significativa da HbA1c e da insulina administrada, em comparação com o placebo. Adicionalmente, o tratamento com empagliflozina resultou numa redução da GPJ, do peso corporal e da tensão arterial.

Tabela 8: Resultados de eficácia às 18ª e 78ª semanas, num estudo controlado com placebo de empagliflozina em terapêutica de associação com insulina basal com ou sem metformina ou uma sulfonilureiaa

 

Placebo

Empagliflozina

Empagliflozina

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) na semana 18

 

 

 

Valor inicial (média)

8,10

8,26

8,34

Variação em relação ao valor

-0,01

-0,57

-0,71

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-0,56* (-0,78; -0,33)

-0,70* (-0,93; -0,47)

placebo1 (IC 97,5%)

 

N

HbA1c (%) na semana 78

 

 

 

Valor inicial (média)

8,09

8,27

8,29

Variação em relação ao valor

-0,02

-0,48

-0,64

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-0,46* (-0,73; -0,19)

-0,62* (-0,90; -0,34)

placebo1 (IC 97,5%)

 

N

Dose de insulina basal

 

 

 

(UI/dia) na semana 78

 

 

 

Valor inicial (média)

47,84

45,13

48,43

Variação em relação ao valor

5,45

-1,21

-0,47

inicial1

Diferença relativamente ao

 

-6,66** (-11,56; -1,77)

-5,92** (-11,00; -0,85)

placebo1 (IC 97,5%)

 

a Conjunto completo de análise (FAS) - Preenchido com utilização da última observação (LOCF) antes da terapêutica de resgate glicémico

1 média ajustada ao valor inicial

*valor de p <0,0001

**valor de p < 0,025

Doentes com compromisso renal, dados de estudo controlado com placebo, com duração de 52 semanas

A eficácia e segurança da empagliflozina em associação com terapêutica antidiabética foram avaliadas em doentes com compromisso renal num estudo controlado com placebo com dupla ocultação, com a duração de 52 semanas. O tratamento com empagliflozina originou uma redução estatisticamente significativa da HbA1c (Tabela 9) e uma melhoria clinicamente significativa da GPJ, em comparação com o placebo à 24ª semana. A melhoria da HbA1c, do peso corporal e da tensão arterial manteve-se até às 52 semanas.

Tabela 9: Resultados à 24ª semana num estudo controlado com placebo de empagliflozina em doentes com diabetes tipo 2 e compromisso renala

 

Placebo

Empagliflozina

Empagliflozin

Placebo

Empagliflozin

 

10 mg

a 25 mg

a 25 mg

 

 

 

 

TFGe ≥60 a <90 ml/min/1,73 m

TFGe ≥30 a

 

 

<60 ml/min/1,73 m2

N

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Valor inicial (média)

8,09

8,02

7,96

8,04

8,03

Variação em relação

0,06

-0,46

-0,63

0,05

-0,37

ao valor inicial1

Diferença

 

-0,52*

-0,68*

 

-0,42

relativamente ao

 

 

 

(-0,72; -0,32)

(-0,88; -0,49)

 

(-0,56; -0,28)

placebo1 (IC 95%)

 

 

N

Doentes (%) que

 

 

 

 

 

 

atingiram uma

6,7

17,0

24,2

7,9

12,0

HbA1c <7% com

valor inicial de

 

 

 

 

 

 

HbA1c ≥7%2

 

 

 

 

 

 

N

Peso corporal (kg)2

 

 

 

 

 

 

Valor inicial (média)

86,00

92,05

88,06

82,49

83,22

Variação em relação

-0,33

-1,76

-2,33

-0,08

-0.98

ao valor inicial1

Diferença

 

-1,43

-2,00

 

-0.91

relativamente ao

 

 

 

(-2,09; -0,77)

(-2,66; -1,34)

 

(-1.41; -0,41)

placebo1 (IC 95%)

 

 

N

TAS (mmHg)2

 

 

 

 

 

 

Valor inicial (média)

134,69

137,37

133,68

136,38

136,64

Variação em relação

0,65

-2,92

-4,47

0,40

-3,88

ao valor inicial1

Diferença

 

-3,57

-5,12

 

-4,28

relativamente ao

 

 

 

(-6,86; -0,29)

(-8,41; -1,82)

 

(-6,88; -1,68)

placebo1 (IC 95%)

 

 

aConjunto completo de análise (FAS) com utilização da última observação (LOCF) antes da terapêutica de resgate glicémico

1Média ajustada ao valor inicial

2Não avaliado em termos de significância estatística em resultado do procedimento de ensaio sequencial de confirmação

* p<0,0001

Resultados cardiovasculares

O estudo EMPA-REG OUTCOME, em dupla ocultação controlado por placebo, comparou doses agrupadas de empagliflozina 10 mg e 25 mg com placebo, como adjuvante da terapêutica padrão em doentes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida. No total, foram tratados

7.020 doentes (empagliflozina 10 mg: 2.345; empagliflozina 25 mg: 2.342; placebo: 2.333) e seguidos, em média, durante 3,1 anos. A idade média foi de 63 anos, a HbA1 média foi de 8,1% e 71,5% eram do sexo masculino. No início, 74% dos doentes estavam a ser tratados com metformina, 48% com insulina e 43% com uma sulfonilureia. Cerca de metade dos doentes (52,2%) tinham uma TFGe de 60- 90 ml/min/1,73 m2; 17,8% de 45-60 ml/min/1,73 m2 e 7,7% de 30-45 ml/min/1,73 m2.

À semana 12, foi observada uma melhoria média ajustada (EP) na HbA1c quando comparada com a basal de 0,11% (0,02) no grupo do placebo e 0,65% (0,02) e 0,71% (0,02) nos grupos de empagliflozina 10 mg e 25 mg. Após as primeiras 12 semanas, o controlo glicémico foi otimizado de forma independente do tratamento sob investigação. Assim, o efeito encontrava-se atenuado à

semana 94, com uma melhoria média ajustada (EP) da HbA1c de 0,08% (0,02) no grupo do placebo, e 0,50% (0,02) e 0,55 (0,02) nos grupos da empagliflozina 10 mg e 25 mg.

A empagliflozina foi superior ao placebo na redução do endpoint principal composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não-fatal e acidente vascular cerebral não-fatal. O efeito do tratamento deveu-se a uma redução significativa na morte cardiovascular sem alterações significativas no enfarte do miocárdio não-fatal e no acidente vascular cerebral não-fatal. A diminuição da morte cardiovascular foi comparável entre a empagliflozina 10 mg e 25 mg (Figura 1) e confirmada pela melhoria da sobrevivência global (Tabela 10).

A eficácia na prevenção da mortalidade cardiovascular não foi estabelecida de forma conclusiva nos utilizadores de inibidores da DPP-4 ou em doentes de etnia negra, uma vez que a representação destes grupos no estudo EMPA-REG OUTCOME foi limitada.

Tabela 10: Efeito do tratamento no endpoint principal composto, nos seus componentes e na mortalidade

 

 

Placebo

Empagliflozinab

N

 

Tempo até ao primeiro acontecimento de

 

282 (12,1)

490 (10,5)

morte CV, EM não-fatal, ou AVC

 

não-fatal) N (%)

 

 

 

Hazard Ratio vs. placebo (IC 95,02%)*

 

 

0,86 (0,74, 0,99)

Valor de p para superioridade

 

 

0,0382

_Morte CV N (%)

 

137 (5,9)

172 (3,7)

Hazard Ratio vs. placebo (IC 95%)

 

 

0,62 (0,49, 0,77)

Valor de p

 

 

<0,0001

EM não-fatal N (%)

 

121 (5,2)

213 (4,5)

Hazard Ratio vs. placebo (IC 95%)

 

 

0,87 (0,70, 1,09)

Valor de p

 

 

0,2189

AVC não-fatal N (%)

 

60 (2,6)

150 (3,2)

Hazard Ratio vs. placebo (IC 95%)

 

 

1,24 (0,92, 1,67)

Valor de p

 

 

0,1638

Mortalidade global N (%)

 

194 (8,3)

269 (5,7)

Hazard Ratio vs. placebo (IC 95%)

 

 

0,68 (0,57, 0,82)

Valor de p

 

 

<0,0001

Mortalidade não-CV N (%)

 

57 (2,4)

97 (2,1)

Hazard Ratio vs. placebo (IC 95%)

 

 

0,84 (0,60, 1,16)

CV = cardiovascular, EM = enfarte do miocárdio

 

 

 

aConjunto tratado (CS), ou seja, os doentes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo

bDoses agrupadas de empagliflozina: 10 mg e 25 mg

* Uma vez que os dados do ensaio clínico foram incluídos numa análise intercalar, aplicou-se um intervalo de confiança bilateral de 95,02% que corresponde a um valor de p inferior a 0,0498 para a significância.

Figura 1 Tempo até à ocorrência de morte cardiovascular no estudo EMPA-REG OUTCOME

Glicemia plasmática em jejum

Em quatro estudos controlados com placebo, o tratamento com empagliflozina em monoterapia ou em associação com metformina, pioglitazona ou metformina mais uma sulfonilureia resultou em valores de variação média da GPJ, relativamente ao valor inicial, de -20,5 mg/dl (–1,14 mmol/l) para empagliflozina 10 mg e -23,2 mg/dl (–1,29 mmol/l) para empagliflozina 25 mg, por comparação com o placebo (7,4 mg/dl (0,41 mmol/l). Este efeito foi observado após 24 semanas e manteve-se durante 76 semanas.

Glicemia pós-prandial de 2 horas

O tratamento com a empagliflozina em associação com metformina, ou com metformina e uma sulfonilureia, resultou numa diminuição clinicamente significativa da glicose pós-prandial ao fim de 2 horas (teste de tolerância à refeição) à 24ª semana (em associação com metformina: placebo

+5,9 mg/dl, empagliflozina 10 mg: -46,0 mg/dl, empagliflozina 25 mg: -44,6 mg/dl; em associação com metformina e uma sulfonilureia: placebo -2,3 mg/dl, empagliflozina 10 mg: -35,7 mg/dl, empagliflozina 25 mg: -36,6 mg/dl).

Doentes com valor inicial elevado de HbA1c >10%

Numa análise agrupada pré-especificada de três ensaios de fase 3, o tratamento sem ocultação com empagliflozina 25 mg em doentes com hiperglicemia grave (N=184, HbA1c inicial média 11,15%) resultou numa diminuição clinicamente significativa da HbA1c de 3,27% na semana 24, em relação ao valor inicial; não foram incluídos grupos com placebo nem com empagliflozina 10 mg nestes ensaios.

Peso corporal

Numa análise agrupada pré-especificada de 4 estudos controlados com placebo, o tratamento com empagliflozina originou uma diminuição do peso corporal (-0,24 kg para o placebo, -2,04 kg para empagliflozina 10 mg e -2,26 kg para empagliflozina 25 mg) à 24ª semana, que se manteve até à 52ª semana (-0,16 kg para o placebo, -1,96 kg para empagliflozina 10 mg e -2,25 kg para empagliflozina 25 mg).

Tensão arterial

A eficácia e segurança da empagliflozina foram avaliadas num estudo com dupla ocultação e controlado com placebo, com a duração de 12 semanas, em doentes com diabetes tipo 2 e hipertensão arterial, submetidos a terapêutica com diferentes antidiabéticos e até 2 anti-hipertensores. O tratamento com empagliflozina uma vez por dia originou uma melhoria estatisticamente significativa da HbA1c e da tensão arterial sistólica e diastólica média ao longo de 24 horas, medida através de monitorização da tensão arterial em ambulatório (Tabela 11). O tratamento com empagliflozina causou diminuição da TAS e TAD, na posição sentada.

Tabela 11: Resultados de eficácia à 12ª semana, num estudo controlado com placebo de empagliflozina, em doentes com diabetes tipo 2 e tensão arterial não controladaa

 

Placebo

Jardiance

 

10 mg

25 mg

 

 

N

HbA1c (%) na semana 121

 

 

 

Valor inicial (média)

7,90

7,87

7,92

Variação em relação ao

0,03

-0,59

-0,62

valor inicial2

Diferença relativamente

 

-0,62* (-0,72; -0,52)

-0,65* (-0,75; -0,55)

ao placebo2 (IC 95%)

 

TAS ao longo de 24 horas na semana 123

 

 

Valor inicial (média)

131,72

131,34

131,18

Variação em relação ao

0,48

-2,95

-3,68

valor inicial4

Diferença relativamente

 

-3,44* (-4,78; -2,09)

-4,16* (-5,50; -2,83)

ao placebo4 (IC 95%)

 

TAD ao longo de 24 horas na semana 123

 

 

Valor inicial (média)

75,16

75,13

74,64

Variação em relação ao

0,32

-1,04

-1,40

valor inicial5

Diferença relativamente

 

-1,36** (-

-1,72* (-2,51; -0,93)

ao placebo5 (IC 95%)

 

2,15; -0,56)

a Conjunto completo de análise (FAS)

1LOCF, valores após terapêutica de resgate antidiabética ignorados

2Média ajustada aos valores iniciais de HbA1c e de TFGe, zona geográfica e número de medicamentos anti-hipertensores

3LOCF, valores após terapêutica de resgate antidiabética ou mudança de terapêutica de resgate anti- hipertensiva ignorados

4Média ajustada aos valores iniciais de TAS, de HbA1c e de TFGe, zona geográfica e número de medicamentos anti-hipertensores

5Média ajustada aos valores iniciais de TAD, de HbA1c e de TFGe, zona geográfica e número de medicamentos anti-hipertensores

*valor de p <0,0001

**valor de p < 0,001

Numa análise agrupada pré-especificada de 4 ensaios controlados com placebo, o tratamento com empagliflozina resultounuma diminuição da tensão arterial sistólica (empagliflozina

10 mg: -3,9 mmHg; empagliflozina 25 mg: -4,3 mmHg) comparativamente com o placebo (-0,5 mmHg) e da tensão arterial diastólica (empagliflozina 10 mg: -1,8 mmHg; empagliflozina

25 mg: -2,0 mmHg) comparativamente com o placebo (-0,5 mmHg) à 24ª semana, que se manteve até à 52ª semana.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Jardiance em um ou mais subgrupos da população pediátrica com diabetes mellitus tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética da empagliflozina foi extensivamente caracterizada em voluntários saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2. Após administração oral, a empagliflozina foi rapidamente absorvida, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem num tmax mediano de 1,5 horas após a administração. Após a Cmax, as concentrações plasmáticas diminuíram de forma bifásica, com uma fase de rápida distribuição e uma fase terminal relativamente lenta. A AUC e a Cmax plasmáticas médias no estado estacionário foram de 1.870 nmol.h/l e de 259 nmol/l, com empagliflozina 10 mg, e de 4.740 nmol.h/l e de 687 nmol/l com empagliflozina 25 mg, uma vez por dia. A exposição sistémica à empagliflozina aumentou de forma proporcional à dose. Os parâmetros farmacocinéticos de dose única e no estado estacionário da empagliflozina foram semelhantes, sugerindo uma farmacocinética linear ao longo do tempo. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da empagliflozina entre voluntários saudáveis e doentes com diabetes tipo 2.

A administração de empagliflozina 25 mg após ingestão duma refeição rica em gorduras e altamente calórica resultou numa exposição ligeiramente inferior; a AUC diminuiu aproximadamente 16% e a Cmax aproximadamente 37%, em comparação com os valores em jejum. O efeito observado dos alimentos sobre a farmacocinética da empagliflozina não foi considerado clinicamente relevante e a empagliflozina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume aparente de distribuição no estado estacionário foi estimado em 73,8 l, com base na análise farmacocinética populacional. Após administração duma solução oral de [14C]-empagliflozina a voluntários saudáveis, a distribuição pelos glóbulos vermelhos foi de aproximadamente 37% e a ligação às proteínas plasmáticas de 86%.

Biotransformação

Não foram detetados metabolitos significativos da empagliflozina no plasma humano e os metabolitos mais abundantes foram três conjugados glucurónicos (2-, 3- e 6-O glucurónido). A exposição sistémica de cada metabolito foi inferior a 10% do total da matéria associada ao fármaco. Os estudos in vitro sugerem que a via metabólica primária da empagliflozina em humanos é a glucuronidação pelas uridina-5'-difosfato-glucuronil-transferases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 e UGT1A9.

Eliminação

Com base na análise farmacocinética populacional, a semivida terminal aparente da eliminação da empagliflozina foi estimada em 12,4 horas e a depuração oral aparente foi de 10,6 l/hora. As variabilidades interindividuais e residuais da depuração da empagliflozina oral foram de 39,1% e 35,8%, respetivamente. Com uma toma única diária, as concentrações plasmáticas no estado estacionário da empagliflozina foram atingidas à quinta dose. Em consonância com a semivida, foi observada até 22% de acumulação, relativamente à AUC plasmática, no estado estacionário. Após administração de uma solução oral de [14C]-empagliflozina a voluntários saudáveis, aproximadamente 96% da radioatividade associada ao fármaco foi eliminada nas fezes (41%) ou na urina (54%). A maioria da radioatividade associada ao fármaco recolhida nas fezes correspondia ao fármaco inicial na forma não alterada e aproximadamente metade da radioatividade associada ao fármaco excretada na urina correspondia ao fármaco inicial na forma não alterada.

Populações especiais

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (TFGe <30 - <90 ml/min/1,73m2) e em doentes com insuficiência renal/doença renal terminal (DRT), a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 18%, 20%, 66% e 48%, respetivamente, em comparação com indivíduos com função renal normal. Os níveis plasmáticos máximos de empagliflozina foram semelhantes em indivíduos com compromisso renal moderado e insuficiência renal/DRT quando comparados com doentes com função renal normal. Os níveis plasmáticos máximos de empagliflozina foram cerca de 20% superiores em indivíduos com compromisso renal ligeiro e grave quando comparados com indivíduos com função renal normal. A análise farmacocinética populacional monstrou que a depuração oral aparente da empagliflozina diminuiu com a diminuição da TFGe, originando um aumento da exposição ao fármaco.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático ligeiro, moderado ou grave, de acordo com a classificação de Child-Pugh, a AUC da empagliflozina aumentou aproximadamente 23%, 47% e 75% e a Cmax aproximadamente 4%, 23% e 48%, respetivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal.

Índice de Massa Corporal

O Índice de massa corporal não teve qualquer efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina, com base na análise farmacocinética populacional. Nesta análise, foi estimada uma AUC 5,82%, 10,4% e 17,3% inferior em indivíduos, com IMC de 30, 35 e 45 kg/m2, respetivamente, em comparação com indivíduos com um índice de massa corporal de 25 kg/m2.

Sexo

O sexo não teve qualquer efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina, com base na análise farmacocinética populacional.

Raça

Na análise farmacocinética populacional, foi estimada uma AUC 13,5% superior em asiáticos com um índice de massa corporal de 25 kg/m2, em comparação com não asiáticos com um índice de massa corporal de 25 kg/m2.

Idosos

A idade não teve qualquer efeito clinicamente relevante sobre a farmacocinética da empagliflozina, com base na análise farmacocinética populacional.

População pediátrica

Não foram realizados estudos para caracterizar a farmacocinética da empagliflozina em doentes pediátricos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade, fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce.

Em estudos de toxicidade a longo prazo com roedores e cães, foram observados sinais de toxicidade com exposições iguais ou superiores a 10 vezes a dose terapêutica de empagliflozina. A maioria da toxicidade foi coerente com a farmacologia secundária associada a perda de glicose pela urina e desequilíbrios eletrolíticos, incluindo perda de peso corporal e de gordura corporal, aumento do consumo de alimentos, diarreia, desidratação, diminuição da glicose sérica e elevação de outros parâmetros séricos que traduzem um aumento do metabolismo proteico e da neoglicogénese, alterações urinárias tais como poliúria e glicosúria, e alterações microscópicas, incluindo mineralização no rim e nalguns tecidos moles e vasculares. As evidências microscópicas dos efeitos da farmacologia exagerada sobre o rim, observadas nalgumas espécies, incluíram dilatação tubular e

mineralização tubular e pélvica, a um nível aproximadamente 4 vezes superior à AUC por exposição clínica à empagliflozina associada à dose de 25 mg.

A empagliflozina não é genotóxica.

Num estudo de carcinogenicidade, durante 2 anos, a empagliflozina não fez aumentar a incidência de tumores em ratos fêmea até à dose mais elevada de 700 mg/kg/dia, que corresponde a aproximadamente 72 vezes a AUC máxima por exposição clínica à empagliflozina. Em ratos machos foram observadas lesões proliferativas vasculares benignas associadas ao tratamento (hemangiomas) do gânglio linfático mesentérico nas doses mais elevadas, mas não com 300 mg/kg/dia, que corresponde a cerca de 26 vezes o nível de exposição clínica máxima à empagliflozina. Foi observada uma maior incidência de tumores das células intersticiais nos testículos de ratos para ≥300 mg/kg/dia, mas não para 100 mg/kg/dia, que corresponde a aproximadamente 18 vezes o nível de exposição clínica máxima à empagliflozina. Ambos os tipos de tumor são frequentes em ratos e não é provável que sejam relevantes para o ser humano.

A empagliflozina não aumentou a incidência de tumores em ratinhos fêmea em doses até 1.000 mg/kg/dia, que corresponde a aproximadamente 62 vezes a exposição clínica máxima à

empagliflozina. A empagliflozina induziu tumores renais em ratinhos machos a 1.000 mg/kg/dia, mas não a 300 mg/kg/dia, o que corresponde a cerca de 11 vezes o nível de exposição clínica máxima à empagliflozina. O mecanismo de ação destes tumores depende da predisposição natural do ratinho macho à patologia renal e de uma via metabólica que não tem equivalente em seres humanos. Os tumores renais do ratinho macho não são considerados relevantes para os seres humanos.

Com níveis de exposição significativamente acima da exposição em seres humanos após doses terapêuticas, a empagliflozina não teve quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade ou o desenvolvimento precoce do embrião. A empagliflozina administrada durante o período de organogénese não foi teratogénica. A empagliflozina apenas causou curvatura dos ossos das extremidades em ratos, e aumento da mortalidade embriofetal em coelhos, em doses maternotóxicas.

Em estudos de toxicidade pré e pós-natal em ratos, foi observado um menor aumento de peso das crias, para níveis de exposição materna aproximadamente 4 vezes superiores à exposição clínica máxima à empagliflozina. Este efeito não foi observado na exposição sistémica igual ao nível de exposição clínica máxima à empagliflozina. A relevância deste resultado para os seres humanos não é evidente.

Num estudo de toxicidade juvenil, em ratos, quando se administrou empagliflozina desde o 21º dia até ao 90º dia após o nascimento, só se verificou dilatação renal tubular e pélvica, mínima a ligeira e não- adversa, nos ratos juvenis, na dosagem de 100 mg/kg/dia, o que corresponde aproximadamente a

11 vezes a dose clínica máxima de 25 mg. Estes efeitos estavam ausentes após um período de recuperação sem fármaco de 13 semanas.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose

Croscarmelose sódica

Sílica coloidal anidra

Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose

Dióxido de titânio (E171)

Talco Macrogol (400)

Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters unidose perfurados em PVC/alumínio.

Apresentações de 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 70 x 1, 90 x 1 e 100 x 1 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Alemanha

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Jardiance 10 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/14/930/010

EU/1/14/930/011

EU/1/14/930/012

EU/1/14/930/013

EU/1/14/930/014

EU/1/14/930/015

EU/1/14/930/016

EU/1/14/930/017

EU/1/14/930/018

Jardiance 25 mg comprimidos revestidos por película

EU/1/14/930/001

EU/1/14/930/002

EU/1/14/930/003

EU/1/14/930/004

EU/1/14/930/005

EU/1/14/930/006

EU/1/14/930/007

EU/1/14/930/008

EU/1/14/930/009

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de maio de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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