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Javlor (vinflunine) – Resumo das características do medicamento - L01CA05

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoJavlor
Código ATCL01CA05
Substânciavinflunine
FabricantePierre Fabre Médicament

1.NOME DO MEDICAMENTO

Javlor 25 mg/ml concentrado para solução para perfu são

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml de concentrado contém 25 mg de vinflunina (naforma de ditartarato).

Um frasco para injetáveis de 2 ml contém 50 mg deinfluninav (na forma de ditartarato). Um frasco para injetáveis de 4 ml contém 100 mg devinflunina (na forma de ditartarato). Um frasco para injetáveis de 10 ml contém 250 mg devinflunina (na forma de ditartarato).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

Solução transparente, incolor a amarelo pálido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Javlor é indicado em monoterapia para o tratamentode doentes adultos com carcinoma avançado ou metastático de células de transição do trato urinário após a falha prévia de um regime contendo platina.

Não foram estudadas a eficácia e a segurança da vinflunina nos doentes com performance status 2.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com vinflunina deve ser iniciado sob a responsabilidade de um médico qualificado na utilização de quimioterapia anticancerosa e está confinado a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica.

Antes de cada ciclo, deve ser feita uma adequada monitorização do hemograma completo para verificar o valor da contagem absoluta de neutrófil os (CAN), plaquetas e hemoglobina uma vez que a neutropenia, trombocitopenia e anemia são reações a dversas frequente da vinflunina.

Posologia

A dose recomendada é de 320 mg/m de vinflunina na forma de uma perfusão de 20 minut os, a cada 3 semanas.

Em caso do performance status (PS) WHO/ECOG de 1 ou PS de 0 com irradiação pélvica prévia, o tratamento deve ser iniciado com uma dose de 280 mg/m2. Na ausência de qualquer toxicidade hematológica durante o primeiro ciclo que cause um atraso no tratamento ou uma redução da dose, a

dose será aumentada até 320 mg/m,a cada 3 semanas para os ciclos subsequentes.

Medicação concomitante recomendada

De forma a evitar a obstipação, os laxantes e as me didas dietéticas incluindo hidratação oral são recomendados desde o dia 1 ao dia 5 ou 7 após cada administração de vinflunina (ver secção 4.4).

Adiamento ou descontinuação da dose devido a toxici dade

Tabela 1: Adiamento de dose para ciclos subsequentes devido a toxicidade

 

Toxicidade

 

 

 

Dia 1 de administração do tratamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia (CAN < 1000 /mm3)

 

- Adiamento até à recuperação (CAN 1.000/mm3 e plaquetas

 

ou

 

 

100.000/mm3) com ajuste da dose se necessário (ver tabela 2)

 

Trombocitopenia (plaquetas

 

- Descontinuação se a recuperação não ocorrer dentr

o de

 

< 100.000/mm3)

 

 

2 semanas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- Adiamento até à recuperação até toxicidade moderada ou

 

Toxicidade orgânica: moderada, grave

inexistente, ou até ao estado inicial (linha de base) com ajuste

 

da dose se necessário (ver tabela 2)

 

 

 

 

ou potencialmente fatal

 

 

 

 

 

 

- Descontinuação se a recuperação não ocorrer dentro

de

 

 

 

 

 

 

 

 

2 semanas

 

 

 

 

 

 

Isquémia cardíaca em doentes com

 

 

 

 

 

 

 

 

 

antecedentes de enfarte do miocárdio ou

- Descontinuação

 

 

 

 

 

angina de peito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ajustes da dose devido a toxicidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 2: Ajuste de dose devido a toxicidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toxicidade

 

 

 

 

Ajuste da dose

 

 

 

 

 

(NCI CTC v 2.0)*

Dose inicial de vinflunina de 320 mg/m2

Dose inicial de vinflunina de

 

 

 

 

 

 

 

 

280 mg/m2

 

 

 

 

Primeiro

 

 

Primeiro

 

 

 

 

acontecimento

acontecimento

 

acontecimento

acontecimento

acontecimento

 

 

 

 

consecutivo

 

consecutivo

 

consecutivo

 

 

Neutropenia Grau 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(CAN < 500/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 7 dias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenia Febril

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(CAN < 1.000/mm3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e febre 38,5°C)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mucosite ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obstipação

 

 

 

 

Descontinuação

 

Descontinuação

 

 

Grau 2 5 dias ou

280 mg/m2

250 mg/m2

 

definitiva do

250 mg/m2

definitiva do

 

 

Grau 3 qualquer

 

 

 

 

tratamento

 

tratamento

 

 

duração 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Qualquer outra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toxicidade Grau 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(grave ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potencialmente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fatal)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(exceto vómitos e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

náuseas de Grau 3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* Instituto Nacional do Cancro, Critérios Comuns deToxicidade (NCI-CTC)

1Obstipação de Grau 2 NCI-CTC é definida pela necessidade de laxantes, de Grau 3 requer evacuação manua l ou enema e de Grau 4como obstrutiva ou megacólon tó xico. Mucosite de Grau 2 é definida como moderada,de Grau 3 como “grave” e de Grau 4 como “potencialment e fatal”.

2Náuseas de Grau 3 NCI-CTC são definidas como ausência de ingestão significativa que necessita de flui dos

intravenosos. Vómitos de Grau 3 como 6 episódios em 24 horas durante o pré tratamento; ou necessidade de fluidos intravenosos.

Populações especiais

Doentes com compromisso hepático

Foi concluído um estudo de fase I de farmacocinética e de tolerância em doentes com os testes de função hepática alterados (ver secção 5.2). A farma cocinética da vinflunina não estava modificada nestes doentes, no entanto, baseando-se em modificações dos parâmetros biológicos hepáticos após a administração da vinflunina (gama-glutamil transfer ases (GGT), transaminases, bilirrubina), as recomendações de dose são as seguintes:

Não é necessário ajuste da dose em doentes:

-com tempo de protrombina > 70% VN (Valor Normal) e que apresentam pelo menos um dos seguintes critérios: [LSN (Limite Superior do Normal) < bilirrubina 1,5×LSN e/ou 1,5×LSN < transaminases 2,5×LSN e/ou LSN < GGT 5×LSN].

-com transaminases 2,5×LSN (< 5×LSN apenas no caso de metástases hepáticas).

-A dose recomendada de vinflunina é de 250 mg/m² dministrada uma vez a cada 3 semanas em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh Grau A) ou em doentes com tempo de

protrombina 60% VN e 1,5×LSN bilirrubina 3×LSN e apresentando pelo menos um dos seguintes critérios: [transaminases > LSN e/ou GGT> 5×ULN ].

- A dose recomendada de vinflunina é de 200 mg/m² dministrada uma vez a cada 3 semanas em doentes com compromisso hepático moderado (Child-Pugh grade B) ou em doentes com o tempo de protrombina 50% VN e bilirrubina > 3×LSN e transaminases > LSN e GGT > LSN.

A vinflunina não foi avaliada em doentes com afeção hepática grave (Child-Pugh Grau C), ou em doentes com um tempo de protrombina <50%VN ou com bilirrubina >5×LSN ou com transaminases >2,5×LSN ( 5×LSN apenas no caso de metástases hepáticas) isoladmente ou com GGT > 15×LSN.

Doentes com compromisso renal

Nos estudos clínicos, doentes com CrCl (depuração d a creatinina) > 60 ml/min foram incluídos e tratados com a dose recomendada.

Nos doentes com compromisso renal moderado (40 ml/min CrCl 60 ml/min), a dose recomendada

é de 280 mg/m, administrada uma vez a cada 3 semanas.

Nos doentes com compromisso renal grave (20 ml/min CrCl 40 ml/min) a dose recomendada é de 250 mg/m2 a cada 3 semanas (ver secção 5.2).

Para os ciclos seguintes, a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade, como mostra a tabela 3 em baixo.

Doentes idosos (75 anos)

Não é necessária uma modificação da dose relacionada com a idade em doentes com menos de 75 anos de idade (ver secção 5.2).

As doses recomendadas em doentes com pelo menos 75 anos de idade são as seguintes:

-em doentes com pelo menos 75 anos mas menos de 80 anos, a dose de vinflunina a ser administrada é 280 mg/m² a cada 3 semanas.

-em doentes com 80 anos ou mais, a dose de vinflunina a ser administrada é 250 mg/m² a cada

3 semanas.

Para os ciclos seguintes, a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade, como mostra a tabela 3 em baixo:

Tabela 3: Ajustes de dose devido a toxicidade em doentes com compromisso renal ou idosos

Toxicidade

 

Ajuste de dose

 

Dose inicial de vinflunina de

Dose inicial de vinflunina de

(NCI CTC v 2.0)*

280 mg/m²

250 mg/m²

 

 

Primeiro

2ºacontecimento

Primeiro

2ºacontecimento

 

acontecimento

consecutivo

acontecimento

consecutivo

Neutropenia

 

 

 

 

Grau 4

 

 

 

 

(CAN< 500/mm3)

 

 

 

 

> 7 dias

 

 

 

 

Neutropenia Febril

 

 

 

 

(CAN < 1.000/mm3

 

 

 

 

e febre 38,5°C)

 

 

 

Descontinuação

Mucosite ou Obstipação

250 mg/m²

Descontinuação

225 mg/m²

definitiva do

Grau 2 5 dias

definitiva do

 

 

tratamento

ou Grau 3 qualquer

 

tratamento

 

 

 

 

duração 1

 

 

 

 

Qualquer outra

 

 

 

 

toxicidade Grau 3

 

 

 

 

(grave ou

 

 

 

 

potencialmente fatal)

 

 

 

 

(exceto vómitos e

 

 

 

 

 

 

 

 

náuseas de Grau 3)

 

 

 

 

* Instituto Nacional do Cancro, Critérios Comuns deToxicidade Versão 2.0 (NCI-CTC v 2.0)

1Obstipação de Grau 2 NCI-CTC é definida pela necessidade de laxantes, de Grau 3 requer evacuação manua l ou enema e de Grau 4 como obstrutiva ou megacólon t óxico. Mucosite de Grau 2 é definida como moderada, de Grau 3 como “grave” e de Grau 4 como “potencialment e fatal”.

2Náuseas de Grau 3 NCI-CTC são definidas como ausência de ingestão significativa que necessita de flui dos

intravenosos. Vómitos de Grau 3 como 6 episódios em 24 horas durante o pré tratamento; ou necessidade de fluidos intravenosos.

População pediátrica

Não há utilização relevante de Javlor na população pediátrica.

Modo de administração

Precauções a ter em conta antes de manusear ou admi nistrar o medicamento

Javlor deve ser diluído antes da administração. Jav lor é apenas para utilização única. Para instruções da diluição do medicamento antes da administração ver secção 6.6.

Javlor DEVE APENAS ser administrado por via intravenosa.

Javlor deve ser administrado por um perfusão intrav enosa de 20 minutos e NÃO por bólus intravenoso rápido.

Podem ser usados para administração de vinflunina t anto linhas periféricas como um cateter central. Quando perfundido através de uma veia periférica, vinflunina pode induzir irritação venosa (ver secção 4.4). No caso de veias pequenas ou esclerosa das, linfedema ou, punção venosa recente da mesma veia, pode ser preferível a utilização de um cateter central. Para evitar extravasamento é importante ter a certeza que a agulha está corretamente introduzida antes de começar a perfusão.

Para uma correta lavagem da veia, a administração d e Javlor diluído deve ser sempre seguida de pelo menos um volume igual de uma solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou uma solução para perfusão de glucose 50 mg/ml (5%).

Para instruções mais detalhadas sobre a administraç ão, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou outros alc aloides da vinca. Infeção grave recente (nas últimas 2 semanas) ou at ual.

Contagem basal da CAN < 1.500/mm3 na primeira administração, contagem basal da CAN < 1.000/mm3 nas administrações subsequentes (ver secção 4.4).

Plaquetas < 100.000/mm3 (ver secção 4.4). Amamentação (ver secção 4.6).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Toxicidade hematológica

A neutropenia, leucopenia, anemia e trobocitopenia são reações adversas frequentes da vinflunina. Deve ser feita uma monitorização adequada das conta gens completas de sangue para verificar o valor da CAN, das plaquetas e da hemoglobina antes de cada perfusão de vinflunina (ver secção 4.3).

O início da terapêutica com vinflunina está contraindicado em doentes com CAN < 1.500/mm3 e plaquetas < 100.000/mm3. Nas administrações subsequentes, a vinflunina est á contraindicada em donetes com contagem basal CAN < 1.000/mm3 ou plaquetas < 100.000/mm3.

A dose recomendada deve ser reduzida em doentes com toxicidade hematológica (ver secção 4.2).

Doenças gastrointestinais

 

A obstipação de Grau 3 ocorreu em 15,3% dos doentes

tratados. A obstipação de Grau 3 NCI-CTC é

definida como uma obstipação que requer evacuação m

anual ou enema; obstipação de Grau 4 é

definida como uma obstrução ou megacolon tóxico. A

obstipação é reversível e pode ser prevenida

através de medidas dietéticas especiais tais como hidratação oral e ingestão de fibras, e através da administração de laxantes, tais como estimulantes l axativos ou emolientes fecais desde o dia 1 ao dia 5 ou 7 do ciclo do tratamento. Os doentes com risco elevado de obstipação (tratamento concomitante com opiáceos, carcinoma peritonial, massas abdominais, cirurgia abdominal importante prévia) devem ser medicados com laxantes osmóticos desde o dia 1 ao dia 7, administrado uma vez por dia de manhã antes do pequeno-almoço.

No caso de obstipação de Grau 2, definida pela nece ssidade de laxantes, durante 5 dias ou mais ou Grau 3 de qualquer duração, a dose de vinflunina deve s er ajustada (ver secção 4.2).

No caso de qualquer toxicidade gastrointestinal de Grau 3 (exceto vómitos ou náuseas) ou de mucosite (Grau 2 durante 5 dias ou mais ou Grau 3 de qualquer duração) é necessário um ajuste de dose. Grau 2 é definido como “moderado”, Grau 3 como “grave” e Grau 4 como “potencialmente fatal” (ver Tabela 2 na secção 4.2).

Cardiopatias

Foram observados alguns casos de prolongamento do intervalo QT após a administração de vinflunina. Este efeito pode levar a um aumento do risco de arritmias ventriculares apesar de não terem sido observadas arritmias com vinflunina. No entanto, Javlor deve ser usado com precaução em doentes com risco proarritmico aumentado (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, antecedentes conhecidos de prolongamento do intervalo QT, hipocalemia) (ver secção 4.8). Não é recomendado o uso concomitante de dois ou mais fármacos que prolongam o intervalo QT/QTc (ver secção 4.5). Recomenda-se atenção especial quando a vinflunina é administrada a doentes com história prévia de enfarte/isquémia do miocárdio ou de angina de peito(ver secção 4.8). Os episódios isquémicos cardíacos podem ocorrer, especialmente em doentes que têm doença cardíaca subjacente. Assim, os doentes que recebem Javlor devem ser cautelosamente monitorizados, por médicos, no que respeita à ocorrência de acontecimentos cardíacos. Deve-se tercuidado com doentes com antecedentes de doença cardíaca e o benefício/risco deve ser cuidad osamente avaliado regularmente. Deve ser considerada a descontinuação de Javlor nos doentes que desenvolvem isquémia cardíaca.

Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (PRES)

Foram observados casos de PRES após administração d e vinflunina.

Os sintomas clínicos típicos são, em vários graus:neurológicos (cefaleias, confusão, convulsões, afeções visuais), sistémicas (hipertensão) e gastro intestinais (náuseas, vómitos).

Os sinais radiológicos são alterações patológicas n a massa branca na região posterior do cérebro. A pressão arterial deve ser controlada em doentes que desenvolvam sintomas de PRES. Recomenda-se a imagiologia cerebral para confirmar o diagnóstico.

As características clínicas e radiológicas normalme nte resolvem rapidamente sem sequelas após a descontinuação do tratamento.

Deve ser considerada a descontinuação da vinflunina em doentes que desenvolvam sinais neurológicos de PRES (ver secção 4.8).

Hiponatremia

Foi observada hiponatremia grave, incluindo casos devido à s índrome de secreção inadequada da hormona antidiurética (SSIHAD), com a utilização de vinflunina (ver secção 4.8). Assim, é recomendada a monitorização regular dos níveis séri cos de sódio durante o tratamento com vinflunina.

Compromisso hepático

A dose recomendada deve ser reduzida nos doentes com compromisso hepático (ver secção 4.2).

Compromisso renal

A dose recomendada deve ser reduzida nos doentes com compromisso renal moderado ou grave (ver secção 4.2).

Doentes idoso (75 anos)

A dose recomendada deve ser reduzida em doentes com 75 anos de idade ou mais (ver secção 4.2).

Interações

A utilização concomitante de inibidores potentes ou indutores potentes do CYP3A4 com vinflunina deve ser evitada (ver secção 4.5).

Administração

A administração de Javlor por via intratecal pode s er fatal.

Quando perfundida através de uma veia periférica, vinflunina pode induzir irritação venosa de

Grau 1 (22% dos doentes, 14,1% dos ciclos), Grau 2 (11,0% dos doentes, 6,8% dos ciclos) ou Grau 3 (0,8% dos doentes, 0,2% dos ciclos). Todos os casos resolveram rapidamente sem descontinuação do tratamento.

As instruções para a administração devem ser seguid as tal como descrito na secção 6.6.

Contraceção

Os homens e as mulheres com potencial reprodutivo devem usar um método contracetivo eficaz durante o tratamento e até 3 meses após a última administração de vinflunina (ver secção 4.6).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de in teração

Os estudos in vitro mostraram que a vinflunina não teve, nem efeitos i ndutivos na atividade no CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 nem efeitos de inibição no CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e no CYP3A4.

Estudos in vitro mostraram que a vinflunina é um PGP-substrato talcomo os outros alcaloides de vinca, mas com uma menor afinidade. Assim, deve ser pouco provável o risco de interações clinicamente significativas.

Não foi observada nenhuma interação farmacocinética em doentes quando a vinflunina foi combinada tanto com cisplatina, carboplatina, capecitabina, ou com gemcitabina.

Não foram observadas interações farmacocinéticas em doentes quando a vinflunina foi combinada com doxorubicina. No entanto, devido a um risco aumentado de toxicidade hematológica, deve-se ter cuidado quando esta combinação é utilizada.

Um estudo de fase I para avaliar o efeito do tratamento com cetoconazol (um inibidor potente do CYP3A) na farmacocinética da vinflunina indicou quea coadministração do cetoconazol (400 mg por

via oral uma vez por dia durante 8 dias) resultou num aumento de 30% e de 50% nas exposições sanguíneas à vinflunina e ao seu metabolito 4Odiace tilvinflunina (DVFL), respetivamente.

Consequentemente a utilização concomitante de inibi dores potentes do CYP3A4 (tais como o ritonavir, o cetoconazol, o itraconazol e sumo de toranja) ou de indutores (tais como a rifampicina e Hypericum perforatum (Hipericão)) com a vinflunina deve ser evitada uma vez que podem aumentar ou diminuir as concentrações de vinflunina e de DVF L (ver secção 4.4 e 5.2).

Deve ser evitado o uso concomitante de vinflunina com outros medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc (ver secção 4.4).

Foi observada uma interação farmacocinética entre a vinflunina e a doxorrubicina lipossómica peguilada, resultando um aumento aparente de 15% a 30% na exposição à vinflunina e uma

diminuição aparente de 2 a 3 vezes da AUC da doxorr ubicina, enquanto que para o doxorrubicinol, as concentrações do metabolito não foram afetadas. De acordo com um estudo in vitro, estas alterações podem estar relacionadas à adsorção da vinflunina a os lipossomas e a uma modificação da distribuição sanguínea de ambos os compostos. Consequentemente, deve-se ter cuidado quando se utiliza este tipo de combinação.

Foi sugerido por um estudo in vitro (inibição ligeira do metabolismo da vinflunina) um a possível interação com paclitaxel e docetaxel (substratos CY P3). Ainda não foi realizado nenhum estudo clínico específico da vinflunina em combinação com estes compostos.

O uso concomitante dos opióides pode aumentar o ris co de obstipação.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção em homens e mulheres

Os doentes masculinos e femininos deverão tomar med idas contracetivas adequadas até três meses após a descontinuação da terapêutica.

Gravidez

Não existem dados disponíveis sobre a utilização de vinflunina em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram embriotoxicidade e teratogenicidade (ver secção 5.3). Com base nos resultados dos estudos em animais e na ação farmacológica do medic amento, existe um risco potencial de anomalias embrionárias e fetais.

Assim, a vinflunina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja estritamente necessário. Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, a doente deve ser informada sobre os riscos para o feto e ser cuidadosamente monitorizada. Recomenda-se igualmente aconselhamento genético para as doentes que desejam ter filhos após a terap êutica.

Amamentação

Desconhece-se se a vinflunina ou os metabolitos são excretados no leite humano. Devido aos possíveis efeitos muito prejudiciais nas crianças, é contraindicada a amamentação durante o tratamento com vinflunina (ver secção 4.3).

Fertilidade

Deve-se procurar aconselhamento acerca da conservaç ão de esperma antes do tratamento uma vez que há possibilidade de infertilidade irreversível devido à terapêutica com vinflunina.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Javlor pode causar reações adversas tais como fadig a (muito frequente) e tonturas (frequente) que pode levar a uma influência ligeira ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas se experienciarem qualquer reação adversa com um potencial impacto na capacida de de realizar essas atividades (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes relacionadas co m o tratamento notificadas nos dois ensaios de fase II e num de fase III em doentes com carcinoma de células de transição do urotélio (450 doentes tratados com vinflunina) foram doenças hematológica s, principalmente neutropenia e anemia; doenças gastrointestinais, especialmente obstipação, anorex ia, náusea, estomatite/mucosite, vómitos, dor abdominal e diarreia, e perturbações gerais tais co mo astenia/fadiga.

Lista tabelada das reações adversas

As reações adversas estão listadas abaixo pela Clas sificação de Sistema Órgão, pela frequência e grau de gravidade (NCI CTC, versão 2.0). A frequência das reações adversas é definida usando a seguinte convenção: muito frequentes ( 1/10); frequentes (1/100, < 1/10); pouco frequentes (1/1.000,

< 1/100); raros (1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 4: Reações adversas observadas em doentes co m carcinoma de células de transição do urotélio tratados com vinflunina

Classificação

Frequência

Reações adversas

Pior Grau NCI por

Sistema Órgão

 

 

doente (%)

 

 

 

Todos os

 

 

 

Graus

 

Infeções e infestações

Frequentes

Infeção neutropénica

2,4

2,4

 

 

Infeções (viral,

7,6

3,6

 

 

bacteriana, fúngica)

 

 

 

Pouco frequentes

Sepsis neutropénica

0,2

0,2

Neoplasias benignas,

Desconhecido

Dor tumoral a

0,2

0,2

malignas e não

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

Doenças do sangue e do

Muito frequentes

Neutropenia

79,6

54,6

sistema linfático

 

Leucopenia

84,5

45,2

 

 

Anemia

92,8

17,3

 

 

Trombocitopenia

53,5

4,9

 

Frequentes

Neutropenia febril

6,7

6,7

Doenças do sistema

Frequentes

Hipersensibilidade

1,3

0,2

imunitário

 

 

 

 

Doenças endócrinas

Pouco frequentes

Síndrome de Secreção

0,4 b

0,4 b

 

 

Inadequada da Hormona

 

 

 

 

Antidiurética (SSIHAD)a

 

 

Doenças do metabolismo

Muito frequentes

Hiponatrémia

39,8

11,7

e da nutrição

 

Diminuição do apetite

34,2

2,7

 

Frequentes

Desidratação

4,4

2,0

Perturbações do foro

Frequentes

Insónia

5,1

0,2

psiquiátrico

 

 

 

 

Doenças do sistema

Muito frequentes

Neuropatia sensorial

11,3

0,9

nervoso

 

periférica

 

 

 

Frequentes

Síncope

1,1

1,1

 

 

Cefaleia

6,2

0,7

 

 

Tontura

5,3

0,4

 

 

Nevralgia

4,4

0,4

 

 

Disgeusia

3,3

 

 

Neuropatia

1,3

 

Pouco frequentes

Neuropatia motora

0,4

 

 

periférica

 

 

 

 

 

 

 

Raros

Síndrome de

0,03b

0,03 b

 

 

Encefalopatia Posterior

 

 

 

 

Reversívela

 

 

Afeções oculares

Pouco frequentes

Perturbação visual

0,4

Alterações do ouvido e

Frequentes

Otalgia

1,1

do labirinto

Pouco frequentes

Vertigem

0,9

0,4

 

 

Acufenos

0,9

Cardiopatias

Frequentes

Taquicardia

1,8

0,2

 

Pouco frequentes

Isquémia do miocárdio

0,7

0,7

 

 

Enfarte do miocárdio

0,2

0,2

Vasculopatias

Frequentes

Hipertensão

3,1

1,6

 

 

Trombose venosa

3,6

0,4

 

 

Flebite

2,4

 

 

Hipotensão

1,1

0,2

Doenças respiratórias,

Frequentes

Dispneia

4,2

0,4

torácicas e do

 

Tosse

2,2

mediastino

Pouco frequentes

Síndroma de

0,2

0,2

 

 

insuficiência respiratória

 

 

 

 

aguda

 

 

 

 

Dor faringo-laringea

0,9

Doenças

Muito frequentes

Obstipação

54,9

15,1

gastrointestinais

 

Dor abdominal

21,6

4,7

 

 

Vómitos

27,3

2,9

 

 

Náuseas

40,9

2,9

 

 

Estomatite

27,1

2,7

 

 

Diarreia

12,9

0,9

 

Frequentes

Ileus

2,7

2,2

 

 

Disfagia

2,0

0,4

 

 

Alterações bucais

4,0

0,2

 

 

Dispepsia

5,1

0,2

 

Pouco frequentes

Odinofagia

0,4

0,2

 

 

Alterações gástricas

0,8

 

 

Esofagite

0,4

0,2

 

 

Alterações gengivais

0,7

Afeção dos tecidos

Muito frequentes

Alopécia

28,9

NA

cutâneo e subcutâneo

Frequentes

Rash

1,8

 

 

Urticária

1,1

 

 

Prurido

1,1

 

 

Hiperidrose

1,1

 

Pouco frequentes

Pele seca

0,9

 

 

Eritema

0,4

Afeções

Muito frequentes

Mialgia

16,7

3,1

musculoesqueléticas e do

Frequentes

Fraqueza muscular

1,8

0,7

tecido conjuntivo

 

Artralgia

7,1

0,4

 

 

Dor lombar

4,9

0,4

 

 

Dor maxilar

5,6

0,0

 

 

 

 

 

 

 

Dor nas extremidades

2,4

 

 

Dor óssea

2,9

 

 

Dor musculoesquelética

2,7

0,2

Doenças renais e

Pouco frequentes

Insuficiência renal

0,2

0,2

urinárias

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Astenia/fadiga

55,3

15,8

alterações no local de

 

Reação no local da

6,4

0,4

administração

 

injeção

 

 

 

 

 

 

 

 

Febre

1,7

0,4

 

Frequentes

Dor no peito

4,7

0,9

 

 

Arrepios

2,2

0,2

 

 

Dor

3,1

0,2

 

 

Edema

1,1

 

Pouco frequentes

Extravasamento

0,7

Investigação

Muito frequentes

Diminuição de peso

24,0

0,4

 

Pouco frequentes

Aumento de

0,4

 

 

transaminases

 

 

 

 

Aumento de peso

0,2

areações adversas relatadas a partir da experiência após comercialização

bfrequência calculada na base de ensaio clínico nãoem tumores de células de transição do trato urinário

Reações adversas em todas as indicações

As reações adversas que ocorreram em doentes com ca rcinoma de células de transição do urotélio e em doentes com outra doença potencialmente grave, d iferente da indicada, ou reações adversas que são um efeito da classe dos alcaloides da vinca, sã o descritas em baixo:

Doenças do sangue e do sistema linfático

A neutropenia de Grau 3/4 foi observada em 43,8% dos doentes. A anemia e a trombocitopenia graves foram menos frequentes (respetivamente 8,8 e 3,1%). A neutropenia febril definida como CAN

< 1.000/mm3 e febre 38,5°C de origem desconhecida sem infeção document ada clínica e microbiologicamente (NCI CTC versão 2.0) foi observ ado em 5,2% dos doentes. A infeção com neutropenia de Grau 3/4 foi observada em 2,8% dos doentes.

Um total de 8 doentes (0,6% da população tratada) m orreu de infeção como uma complicação que ocorreu durante o neutropenia.

Doenças gastrointestinais

A obstipação é um efeito da classe dos alcaloides da vinca: 11,8% dos doentes sofreram obstipação grave durante o tratamento com vinflunina. O ileus de Grau 3/4 notificado em 1,9% dos doentes era reversível quando controlado por cuidados médicos.A obstipação é controlada por cuidados médicos (ver secção 4.4).

Doenças do sistema nervoso

A neuropatia sensorial periférica é um efeito da classe dos alcaloides da vinca. O Grau 3 foi experienciado por 0,6% doentes. Todos resolveram durante o estudo.

Foram relatados casos raros de síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (ver secção 4.4).

Doenças cardiovasculares

Os efeitos cardíacos são um efeito conhecido da cla sse dos alcaloides da vinca. O enfarte ou a isquémia do miocárdio foram experienciados por 0,5%dos doentes e a maioria deles tinha fatores pré- existentes de doença ou de risco cardiovascular. Um doente morreu após um enfarte do miocárdio e outro devido a uma paragem cardiorespiratória.

Foram observados alguns casos de prolongamento do intervalo QT após a administração de vinflunina.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

A dispneia ocorreu em 3,2% dos doentes mas foi raramente grave (Grau 3/4: 1,2%).

Foi notificado broncospasmo num doente tratado com vinflunina para outra patologia que não a indicada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relaç ão benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

O principal efeito tóxico devido a uma sobredosagem com vinflunina é a supressão da medula óssea com risco de infeção grave.

Não há nenhum antídoto conhecido para a sobredosagem de vinflunina. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser mantido numa unidade especializada e as funções vitais devem ser rigorosamente monitorizadas. Devem ser tomadas outras medidas apropriadas tais como transfusões de sangue, administração de antibióticos e de fatores do cresc imento.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos,alcaloides de vinca e análogos, código ATC: L01CA05

Mecanismo de ação

A vinflunina liga-se à tubulina no sítio de ligação da vinca, ou perto dele inibindo a sua polimerizaç ão em microtúbulos, resultando na supressão do treadmilling, a quebra da dinâmica dos microtúbulos, suspensão da mitose e apoptose. In vivo, a vinflunina apresenta uma atividade antitumoral significativa contra um largo espetro de xenoenxertos humanos em ratinhos, tanto em termos do prolongamento da sobrevida como da inibição do crescimento tumoral.

Eficácia e segurança clínicas

Um ensaio de fase III e dois de fase II suportam a utilização de Javlor no tratamento do carcinoma avançado ou metastático de células de transição dourotélio como tratamento de segunda-linha após a falha prévia de um regime contendo cisplatina.

Nos dois ensaios clínicos de fase II de braço único abertos multicêntricos, um total de 202 doentes foram tratados com vinflunina.

No ensaio clínico de fase III controlado aberto multicêntrico, 253 doentes foram aleatorizados para o braço de tratamento com vinflunina + BSC ( best supportative care) e 117 doentes para o braço de BSC. A sobrevida global mediana na população com in tenção de tratar (ITT) era 6,9 meses (vinflunina + BSC) versus 4,6 meses (BSC) mas a diferença não alcançou signi ficância estatística; taxa de risco de 0,88 (95% IC 0,69; 1,12). No entanto, foi observado um efeito estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão. A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) mediana foi de 3,0 meses (vinflunina + BSC) vs 1,5 meses (BSC) (p=0,0012).

Adicionalmente, uma análise multivariada pré-especificada feita na população ITT demonstrou que a vinflunina teve um efeito de tratamento estatisticamente significativo (p=0,036) na sobrevida total quando foram tomados em consideração fatores de pro gnósticos (PS, envolvimento visceral, fosfatase alcalina, hemoglobina, irradiação pélvica); taxa de risco de 0,77 (95% IC 0,61; 0,98). Foi também observada uma diferença estatisticamente significat iva na sobrevida global (p=0,040) na população elegível (que excluiu 13 doentes com violações de p rotocolo clinicamente relevantes na linha de base que não eram elegíveis para tratamento); taxa de ri sco de 0,78 (95% IC 0,61; 0,99). Esta é considerada a população mais relevante para a análise da eficácia, uma vez que reflete de uma forma mais rigorosa a população com intenção de tratar.

A eficácia foi demonstrada nos doentes com ou sem utilização prévia de cisplatina.

Na população elegível, a análise de sub-grupo de acordo com a utilização prévia de cisplatina versus BSC na sobrevida global (OS) mostrou um HR (95% IC) = [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] na ausência de cisplatina prévia, e um a HR (95% IC) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263] na presença de de cisplatina prévia. Quando ajustada a fatores de prognóstico, a análise de OS dos subgrupos de doentes sem ou com cisplatina prévia mostraram um HR (95% IC) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] e um HR (95% IC) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174], respetivament e.

Na análise do subgrupo de utilização prévia de cisplatina versus BSC na sobrevida livre de progressão (PFS) os resultados foram: HR (95% IC) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] na ausência de cisplatina prévia, e um HR (95% IC) = [0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] na presença de cisplatina prévia. Quando ajustada a fatores de prognóstico, a análise de PFSdos subgrupos de doentes sem ou com cisplatina prévia mostraram um HR (95% IC) = [0,51(0,31 – 0,86); p=0,0111] e um HR (95% IC) = [0,63(0,48 – 0,84); p=0,0016], respetivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Javlor em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do carcinoma do ureter e da bexiga e no tratamento do carcinoma da mama (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da vinflunina é linear no intervalo de doses administradas (de 30 mg/m2 a 400 mg/m2) em doentes com cancro.

A exposição sanguínea à vinflunina (AUC) correlacio na-se significativamente com a gravidade da leucopenia, da neutropenia e da fadiga.

Distribuição

A vinflunina liga-se moderadamente às proteínas pla smáticas humanas (67,2±1,1%) com uma relação entre o plasma e as concentrações de sangue total d e 0,80±0,12. A ligação às proteínas envolve principalmente lipoproteínas de elevada densidade e a albumina sérica é não-saturável no intervalo de concentrações da vinflunina observadas nos doentes. A ligação à alfa-1 glicoproteína ácida e às plaquetas é negligenciável (< 5%).

O volume terminal da distribuição é grande, 2422±67 6 litros (aproximadamente 35 l/kg) sugerindo uma distribuição extensiva aos tecidos.

Biotransformação

Todos os metabolitos identificados são formados pel a isoenzima do citocromo CYP3A4, à exceção da 4Odiacetilvinflunina (DVFL), o único metabolito ativo e principal metabolito no sangue que é formado por esterases múltiplas.

Eliminação

A vinflunina é eliminada após um declínio multi-exponencial da concentração com uma semi-vida terminal (t1/2) perto de 40 h. A DVFL é formada lentamente e eliminada mais lentamente do que a vinflunina (t1/2 de aproximadamente 120 h).

A excreção da vinflunina e dos seus metabolitos oco rre através dos fezes (2/3) e da urina (1/3). Numa análise farmacocinética populacional em 372 doentes (656 perfis farmacocinéticos), a depuração total do sangue foi de 40 l/h com baixa v ariabilidade inter e intra-individual (25% e 8%, respetivamente, expressos na forma de coeficiente de variação).

Farmacocinética em populações especiais

Compromisso hepático

Não foi observada qualquer modificação da farmacoci nética da vinflunina e da DVFL nos 25 doentes que apresentam vários graus de compromisso hepático, em comparação com os doentes com a função hepática normal. Isto foi posteriormente confirmadopela análise farmacocinética populacional (ausência de relação entre a depuração da vinflunin a e os marcadores biológicos de compromisso hepático). No entanto, são recomendados ajustes dadose nos doentes com compromisso hepático (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Foi realizado um estudo de fase I de farmacocinética em 2 grupos de doentes com compromisso renal classificado de acordo com os valores calculados de depuração da creatinina (CrCl): grupo 1

(n=13 doentes) com compromisso moderado (40 ml/min CrCl 60 ml/min) e grupo 2 (n=20 doentes) com compromisso grave (20 ml/min CrCl 40 ml/min). Os resultados

farmacocinéticos deste estudo indicaram uma redução da depuração da vinflunina quando a CrCl diminui. Isto foi posteriormente confirmado pela análise farmacocinética populacional (56 doentes com CrCl entre 20 ml/min e 60 ml/min), mostrando que a depuração da vinflunina é influenciada pelo valor da depuração da creatinina (fórmula de Cockcr oft e de Gault). São recomendados ajustes da dose nos doentes com compromisso renal moderado e grave (ver secção 4.2).

Idosos (75 anos)

Foi realizado um estudo de farmacocinética de faseI da vinflunina em doentes idosos (n=46). As doses de vinflunina foram ajustadas de acordo com 3 grupos de idades como demonstrado em baixo:

Idade (a)

Número de doentes

Vinflunina (mg/m²)

 

 

 

[70 – 75[

 

 

 

[75 – 80[

 

 

 

80

 

 

 

A depuração da vinflunina foi significativamente me nor em doentes 80 anos de idade, em comparação com o grupo controlo de doentes mais jov ens < 70 anos.

A farmacocinética da vinflunina não foi alterada nos doentes com 70 idade < 75 anos e com 75 idade < 80 anos.

Com base em dados de farmacocinética e de segurança, as reduções de dose são recomendadas nos grupos mais idosos: 75 idade < 80 anos; e idade 80 anos.

Para os ciclos seguintes a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade (ver secção 4.2).

Outros

De acordo com a análise farmacocinética populacional, nem o género nem operformance status (escala de ECOG) tiveram um impacto na depuração da vinflunina que é diretamente proporcional à área de superfície corporal.

5.3Dados da segurança pré-clínica

Estudos de distribuição por imagiologia após admini stração de vinflunina radioativa em ratos, ilustraram que os níveis de composto nos pulmões, n os rins, no fígado, nas glândulas salivares e endócrinas, e no trato gastrointestinal eram rapida mente mais elevados do que aqueles no sangue.

Os dados pré-clínicos revelaram neutropenia moderada a grave e anemia ligeira, em todas as espécies testadas, com toxicidade hepática nos cães e nos ratos (caracterizada por aumentos das transaminases hepáticas dose-dependentes e alterações hepatocelulares/necrose hepática em doses elevadas). Estes efeitos tóxicos eram dose-dependentes e completa ou parcialmente reversíveis após um período de recuperação de 1 mês. A vinflunina não induziu a neuropatia periférica em animais.

A vinflunina mostrou ser clastogénica (induz a rutura dos cromossomas) no teste dos micronúcleosin vivo no rato assim como mutagénica e clastogénica no ensaio do linfoma no ratinho (sem ativação metabólica).

Não foi estudado o potencial carcinogénico da vinflunina.

Nos estudos de reprodução, a vinflunina pareceu ser embrioletal e teratogénica nos coelhos e teratogénica nos ratos. Durante o estudo de desenvolvimento pré e pós-natal no rato, a vinflunina induziu malformações no útero e na vagina em 2 fêmeas, e afetou adversamente o acasalamento e/ou a implantação do óvulo e diminuiu marcadamente o núme ro de concepti.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Água para preparações injetáveis.

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 3 anos.

Solução diluída

Foi demonstrada a estabilidade física e química do medicamento diluído em utilização de acordo com

oseguinte:

-protegido da luz, no saco de perfusão de polietilen o ou de cloreto de polivinilo: até 6 dias no frigorífico (2°C – 8°C) ou até 24 horas a 25°C.

-exposto à luz, no conjunto de perfusão de polietile no ou de cloreto de polivinilo até 1 hora a 25°C.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve se r utilizado imediatamente após a diluição. Se não utilizado imediatamente os tempos de conservação em utilização e as condições que antecedem a sua

utilização são da responsabilidade do utilizador e

normalmente não seriam mais longas do que

24 horas entre 2ºC a 8°C, a não ser que a diluição

tenha sido efetuada em condições assépticas

controladas e validadas.

 

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação após diluição do medicamen to, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos para injetáveis de vidro tipo I transparent fechados com uma rolha de borracha de butilo de cor cinzenta, ou clorobutilo de cor preta, com um anel de alumínio moldado e uma tampa. Cada frasco contém 2 ml (50 mg de vinflunina), 4 ml (100 mg devinflunina) ou 10 ml (250 mg de vinflunina) de concentrado para solução para perfusão.

Dimensões de embalagem de 1 e 10 frascos para injet áveis.

É possível que não sejam comercializadas todas as a presentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamen to

Precauções gerais para a preparação e administração

A vinflunina é um medicamento citotóxico anticanceroso e, tal como com outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado ao manu sear Javlor. Deve ter-se em consideração o procedimento para a manipulação e eliminação apropr iadas de medicamentos anticancerosos. Todos os procedimentos de transferência requerem adesão estrita às técnicas assépticas, que empregue preferencialmente uma câmara segura de fluxo de ar laminar vertical. Javlor solução para perfusão deve ser preparado e administrado apenas por pessoal devidamente treinado no manuseamento de

agentes citotóxicos. As profissionais de saúde grávidas não devem manusear Javlor. É recomendada a utilização de luvas, de óculos de proteção e de rou pa protetora.

Se a solução entrar em contacto com a pele, esta de ve ser lavada imediata e completamente com sabão e água. Se entrar em contacto com membranas mucosas, as membranas devem ser completamente enxaguadas com água.

Diluição do concentrado

O volume de Javlor (concentrado) que corresponde à dose calculada de vinflunina deve ser misturado num saco de 100 ml com solução para perfusão de clo reto de sódio 9 mg/ml (0,9%). Também pode ser usada uma solução para perfusão de glucose 50 mg/ml (5%). A solução diluída deve ser protegida da luz até à administração (ver secção 6.3).

Modo de administração APENAS por via intravenosa.

Javlor é apenas para utilização única.

Após a diluição do concentrado de Javlor, a solução para perfusão deverá ser administrada da seguinte forma:

Deve ser estabelecido um acesso venoso para um saco de 500 ml de solução injetável de cloreto

de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou uma solução para perfusã o de glucose 50 mg/ml (5%), numa veia de grande calibre, preferencialmente na parte superior do antebraço ou veia central do braço. As veias da região dorsal da mão e as que se situam pe rto das articulações devem ser evitadas.

A perfusão intravenosa deve ser iniciada com metade do saco de 500 ml de solução para a perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou de s olução para a perfusão de glucose 50 mg/ml (5%), isto é, 250 ml, numa taxa de fluxo livre paralavar a veia.

A solução para perfusão de Javlor deve ser adiciona da ao orifício lateral de injeção mais

próximo do saco de 500 ml para aumentar a diluição de Javlor durante a administração.

A solução para perfusão de Javlor deve ser perfundi da durante 20 minutos.

Deve ser avaliada frequentemente a possibilidade de obstrução e as precauções de extravasamento devem ser mantidas durante toda a perfusão.

Depois da perfusão ter terminado, os restantes 250 ml do saco de solução para perfusão de

cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou de solução para

perfusão de glucose 50 mg/ml (5%) devem

correr a uma taxa de fluxo de 300 ml/h. De forma a lavar a veia, a administração de Javlor

solução para perfusão deve ser sempre seguida pelo

menos por um volume igual de solução para

perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou de s olução para perfusão de glucose 50 mg/ml (5%).

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos deve m ser eliminados de acordo com as exigências locais para medicamentos citotóxicos.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92100 Boulogne

França

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCAD O

EU/1/09/550/001-012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORI ZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de setembro de 200 9

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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