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Kaletra (lopinavir / ritonavir) – Resumo das características do medicamento - J05AR10

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoKaletra
Código ATCJ05AR10
Substâncialopinavir / ritonavir
FabricanteAbbVie Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

Kaletra (80 mg + 20 mg) / ml solução oral

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada 1 ml de Kaletra solução oral contém 80 mg de lopinavir coformulado com 20 mg de ritonavir, como potenciador farmacocinético.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada 1 ml contém 356,3 mg de álcool (42,4 % v/v), 168,6 mg de xarope de milho de elevado teor em frutose, 152,7 mg de propilenoglicol (15,3% p/v) (ver secção 4.3), 10,2 mg de óleo de rícino hidrogenado polioxilo 40 e 4,1 mg de acessulfame potássio (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução oral.

A solução é amarelo claro a dourado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Kaletra é indicado, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, para o tratamento de adultos, adolescentes e crianças com mais de 2 anos de idade com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH-1).

A escolha de Kaletra para tratar doentes infetados pelo VIH-1, que receberam anteriormente inibidores da protease, deve basear-se nos testes individuais de resistência viral e no historial de tratamento dos doentes (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

Kaletra deve ser receitado por médicos com experiência no tratamento da infeção pelo VIH.

Posologia

Adultos e adolescentes

A posologia recomendada de Kaletra é de 5 ml de solução oral (400/100 mg), duas vezes ao dia, ingeridos com alimentos.

População pediátrica (2 anos de idade ou mais)

A dose recomendada de Kaletra é de 230/57,5 mg/m2, duas vezes ao dia, ingeridos com alimentos, até uma dose máxima de 400/100 mg, duas vezes ao dia. A dose de 230/57,5 mg/m2 pode ser insuficiente nalgumas crianças quando coadministrada com nevirapina ou efavirenz. Um aumento na dose de Kaletra para 300/75 mg/m2 deve ser considerado nestes doentes. Se for preferível um doseamento baseado no peso, a dose para doentes com 15 kg a 40 kg é 10/2,5 mg / kg duas vezes ao dia quando Kaletra não é coadministrado com nevirapina ou efavirenz. A dose deve ser administrada usando uma seringa oral calibrada.

A solução oral é a opção recomendada para um doseamento mais preciso na criança, baseado na área de superfície corporal. No entanto, se for considerado necessário utilizar a formulação oral sólida em crianças com peso inferior a 40 kg ou com uma ASC entre 0,5 e 1,4 m2 e que conseguem deglutir comprimidos, pode ser usado Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos. A dose no adulto de Kaletra comprimidos (400/100 mg duas vezes ao dia) pode ser usada em crianças com peso igual ou superior a 40 kg ou com uma Área de Superfície Corporal (ASC)* superior a 1,4 m2. Os comprimidos de Kaletra são administrados por via oral e devem ser deglutidos inteiros e não podem ser chupados, partidos ou esmagados. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos revestidos por película.

As tabelas seguintes contêm orientações posológicas para Kaletra solução oral baseadas no peso corporal e ASC.

Orientações posológicas em pediatria baseadas no peso corporal*

 

Peso corporal (kg)

Dose com solução oral, 2xdia

 

 

(dose em mg/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ 15 a 40 kg

10/2,5 mg/kg

 

*As recomendações de doseamento

com base no peso baseiam-se em dados limitados

 

 

 

 

 

 

 

Diretrizes posológicas em pediatria para a dose de 230/57,5 mg/m2

 

 

 

 

 

 

 

Área de superfície

Dose com solução oral, 2xdia

 

 

Corporal * (m2)

(dose em mg)

 

0,25

0,7 ml (57,5/14,4 mg)

 

 

0,40

1,2 ml (96/24 mg)

 

 

0,50

1,4 ml (115/28,8 mg)

 

 

0,75

2,2 ml (172,5/43,1 mg)

 

 

0,80

2,3 ml (184/46 mg)

 

 

1,00

2,9 ml (230/57,5 mg)

 

 

1,25

3,6 ml (287,5/71,9 mg)

 

 

1,3

3,7 ml (299/74,8 mg)

 

 

1,4

4,0 ml (322/80,5 mg)

 

 

1,5

4,3 ml (345/86,3 mg)

 

 

1,7

5 ml (402,5/100,6 mg)

 

*A área de superfície corporal pode ser calculada de acordo com a seguinte equação:

ASC (m2) = (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Crianças com menos de 2 anos de idade

A segurança e eficácia de Kaletra em crianças com menos de 2 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica. As quantidades totais de álcool e propilenoglicol de todos os medicamentos, incluindo Kaletra solução oral, para administração em crianças devem ser tidas em consideração de modo a evitar toxicidade destes excipientes (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Em doentes infetados pelo VIH com compromisso hepático ligeiro a moderado, observou-se um aumento de aproximadamente 30 % na exposição ao lopinavir, mas não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 5.2). Não estão disponíveis dados em doentes com compromisso hepático grave. Kaletra não pode ser administrado nestes doentes (ver secção 4.3).

Compromisso renal

Dado que a depuração renal do lopinavir e ritonavir é negligível, não se esperam concentrações plasmáticas aumentadas nos doentes com compromisso renal. Dado que o lopinavir e ritonavir têm

elevada ligação às proteínas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Modo de administração

Kaletra é administrado por via oral e deve ser sempre tomado com alimentos (ver secção 5.2).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Insuficiência hepática grave.

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do citocromo P450. Kaletra não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que dependem grandemente da CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a acontecimentos graves e/ou potencialmente fatais. Estes medicamentos incluem:

Classe de

Medicamentos na

Fundamentação

Medicamento

classe

 

 

Níveis aumentados do medicamento concomitante

 

 

 

Antagonistas dos

Alfuzosina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

recetores Alfa1-

 

alfuzosina que podem causar hipotensão grave. A

adrenérgicos

 

administração concomitante com alfuzosina é

 

 

contraindicada (ver secção 4.5).

Antianginosos

Ranolazina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

ranolazina que podem aumentar o potencial para

 

 

reações graves e/ou que colocam a vida em risco

 

 

(ver secção 4.5).

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

dronedarona

amiodarona e dronedarona. Por conseguinte,

 

 

aumentando o risco de arritmias ou outras reações

 

 

adversas graves.

Antibióticos

Ácido fusídico

Concentrações plasmáticas aumentadas de ácido

 

 

fusídico. A administração concomitante com

 

 

ácido fusídico é contraindicada nas infeções

 

 

dermatológicas. (ver secção 4.5).

Medicamentos antigota

Colquicina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

colquicina. Potencial para reações graves e/ou

 

 

que colocam a vida em risco em doentes com

 

 

compromisso renal e/ou hepático (ver secções 4.4

 

 

e 4.5).

Anti-histamínicos

Astemizol, terfenadina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

astemizol e terfenadina. Por conseguinte,

 

 

aumentando o risco de arritmias causadas por

 

 

estes medicamentos.

Antipsicóticos/

Lurasidona

Concentrações plasmáticas aumentadas de

Neurolépticos

 

lurasidona que podem aumentar o potencial para

 

 

reações graves e/ou que colocam a vida em risco

 

 

(ver secção 4.5).

 

Pimozida

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

pimozida. Por conseguinte, aumentando o risco

 

 

de anomalias hematológicas graves ou outros

 

 

efeitos adversos graves causados por este

 

 

medicamento.

 

 

 

Quetiapina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

quetiapina que podem causar coma. A

 

 

administração concomitante com quetiapina é

 

 

contraindicada (ver secção 4.5).

Derivados da cravagem

Dihidroergotamina,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

do centeio

ergonovina,

derivados da cravagem do centeio, incluindo

 

ergotamina,

vasoespasmo e isquémia.

 

metilergonovina

 

Modificadores da

Cisaprida

Concentrações plasmáticas aumentadas de

motilidade GI

 

cisaprida. Por conseguinte, aumentando o risco de

 

 

arritmias graves causadas por este medicamento.

Inibidores da HMG

Lovastatina,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

Co-A Reductase

sinvastatina

lovastatina e sinvastatina; por conseguinte,

 

 

aumentado o risco de miopatia incluindo

 

 

rabdomiólise (ver secção 4.5).

Inibidores da

Avanafil

Concentrações plasmáticas aumentadas de

fosfodiasterase (PDE5)

 

avanafil (ver secções 4.4 e 4.5).

 

Sildenafil

Contraindicado quando usado apenas para o

 

 

tratamento da hipertensão arterial pulmonar

 

 

(HAP). Concentrações plasmáticas aumentadas

 

 

de sildenafil. Por conseguinte, aumentando o

 

 

potencial para acontecimentos adversos

 

 

associados ao sildenafil (que incluem hipotensão

 

 

e síncope). Ver secções 4.4 e 4.5 para

 

 

administração concomitante de sildenafil em

 

 

doentes com disfunção eréctil.

 

Vardenafil

Concentrações plasmáticas aumentadas de

Sedativos/hipnóticos

 

vardenafil (ver secções 4.4 e 4.5)

Midazolam por via

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

oral, triazolam

midazolam por via oral e triazolam. Por

 

 

conseguinte, aumentando o risco de sedação

 

 

extrema e depressão respiratória causadas por

 

 

estes medicamentos. Para precauções sobre a

 

 

administração parentérica de midazolam, ver

 

 

secção 4.5.

Níveis diminuídos do medicamento lopinavir/ritonavir

 

 

 

Preparações de plantas

Hipericão

Preparações de plantas medicinais contendo

medicinais

 

Hipericão (Hypericum perforatum) devido ao

 

 

risco de concentrações plasmáticas diminuídas e

de efeitos clínicos diminuídos de lopinavir e ritonavir (ver secção 4.5).

Kaletra solução oral está contraindicado em crianças com menos de 2 anos de idade, em mulheres grávidas, doentes com insuficiência renal ou hepática e em doentes tratados com dissulfiram ou metronidazol, devido ao potencial risco de toxicidade do excipiente propilenoglicol (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com patologias subjacentes

Compromisso hepático

A segurança e eficácia de Kaletra não foram estabelecidas em doentes com afeções hepáticas subjacentes significativas. Kaletra está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3). Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretroviral apresentam um risco aumentado para desenvolverem reações adversas hepáticas graves e

potencialmente fatais. Em caso de terapêutica antivírica concomitante para hepatite B ou C, deverá consultar-se o Resumo das Características para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica, apresentam uma frequência aumentada de anomalias na função hepática durante a terapêutica antirretroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se existir evidência de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve considerar-se a interrupção ou a suspensão do tratamento.

Foram descritas transaminases elevadas com ou sem níveis elevados de bilirrubina em doentes VIH-1 mono-infetados e em indivíduos tratados para a profilaxia pós-exposição, logo aos 7 dias após o início de lopinavir/ritonavir juntamente com outros fármacos antirretrovirais. Em alguns casos a disfunção hepática foi grave.

Devem efetuar-se análises laboratoriais adequadas antes do início do tratamento com lopinavir/ritonavir e efetuada monitorização cuidadosa durante o tratamento.

Compromisso renal

Visto que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligível, não se esperam concentrações plasmáticas aumentadas em doentes com compromisso renal. Dado que o lopinavir e ritonavir possuem elevada ligação às proteínas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Hemofilia

Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores de protease foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de hematomas e hemartroses. Em alguns doentes foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de metade dos casos notificados, em que o tratamento foi interrompido, foi possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os inibidores da protease. Foi evocada uma relação de causalidade, embora o mecanismo de ação não esteja esclarecido. Deste modo os doentes hemofílicos deverão ser informados sobre a possibilidade de um aumento de hemorragias.

Pancreatite

Foram descritos casos de pancreatite em doentes tratados com Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Na maioria destes casos os doentes tinham antecedentes de pancreatite e/ou tratamento concomitante com outros medicamentos associados à pancreatite. Aumentos consideráveis nos triglicéridos são um fator de risco para desenvolvimento de pancreatite. Doentes com doença por VIH avançada podem estar em risco de triglicéridos elevados e pancreatite.

Deve considerar-se a possibilidade de pancreatite no caso de sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor abdominal) ou alterações nos valores laboratoriais (tais como valores séricos aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os doentes que apresentam estes sinais ou sintomas deverão ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso, no caso de um diagnóstico de pancreatite (ver secção 4.8).

Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.

As doenças autoimunes (tais como a doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo descrito de início dos primeiros sintomas é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Prolongamento do intervalo PR

Lopinavir/ritonavir mostrou causar prolongamento do intervalo PR, modesto e assintomático, em alguns adultos saudáveis. Foram notificados casos raros de bloqueio aurículo-ventricular de 2º ou 3º grau em doentes tratados com lopinavir/ritonavir com doença cardíaca estrutural subjacente e anomalias preexistentes no sistema de condução, ou em doentes tratados com medicamentos com reconhecida capacidade para prolongarem o intervalo PR (por ex. verapamil e atazanavir). Kaletra deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 5.1).

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Interações medicamentosas

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são inibidores da isoforma CYP3A do P450. É provável que Kaletra aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são essencialmente metabolizados pela CYP3A. Estes aumentos nas concentrações plasmáticas dos medicamentos administrados concomitantemente podem aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e acontecimentos adversos (ver secções 4.3 e 4.5).

Inibidores potentes do CYP3A4, tais como os inibidores da protease, podem aumentar a exposição à bedaquilina, o que pode potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas com a bedaquilina. Por conseguinte, a associação de bedaquilina com lopinavir/ritonavir deve ser evitada. No entanto, se o benefício for superior ao risco, a coadministração de bedaquilina com lopinavir/ritonavir deve ser realizada com precaução. Recomenda-se a monitorização mais frequente através do eletrocardiograma e a monitorização das transaminases (ver secção 4.5 e consultar o Resumo das Características do Medicamento bedaquilina).

A coadministração de delamanid com um inibidor potente do CYP3A (como lopinavir/ritonavir) pode aumentar a exposição ao metabolito de delamanid, que tem sido associado a prolongamento do intervalo QTc. Por conseguinte, caso se considere necessária a coadministração de delamanid com lopinavir/ritonavir, recomenda-se a monitorização muito frequente do ECG durante todo o período de tratamento com delamanid (ver secção 4.5 e consultar o RCM de delamanid).

Foram notificadas interações medicamentosas fatais e que colocam a vida em risco em doentes tratados com colquicina e inibidores fortes do CYP3A como o ritonavir. A administração concomitante com colquicina é contraindicada em doentes com compromisso renal e/ou hepático (ver secções 4.3 e 4.5).

A associação de Kaletra com:

-tadalafil, indicado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar, não é recomendada (ver secção 4.5);

-riociguat não é recomendada (ver secção 4.5);

-vorapaxar não é recomendada (ver secção 4.5);

-ácido fusídico nas infeções osteo-articulares não é recomendada (ver secção 4.5);

-salmeterol não é recomendada (ver secção 4.5);

-rivaroxaban não é recomendada (ver secção 4.5).

Não é recomendada a associação de Kaletra com atorvastatina. Se o uso de atorvastatina for considerado absolutamente necessário, deverá ser administrada a dose mais baixa possível com monitorização cuidadosa da segurança. Também tem de se ter precaução e deverá considerar-se uma redução nas doses, se Kaletra for usado concomitantemente com rosuvastatina. Se for indicado o tratamento com um inibidor da HMG-CoA reductase, recomenda-se o uso de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4.5).

Inibidores da PDE5

Ter especial precaução ao prescrever sildenafil ou tadalafil para o tratamento da disfunção eréctil em doentes tratados com Kaletra. Espera-se que a administração concomitante de Kaletra com estes medicamentos aumente substancialmente as suas concentrações e pode resultar em acontecimentos adversos associados como por exemplo hipotensão, síncope, alterações visuais e ereção prolongada (ver secção 4.5). Está contraindicado o uso concomitante de avanafil ou vardenafil e lopinavir/ritonavir (ver secção 4.3). Está contraindicado o uso concomitante de sildenafil usado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar com Kaletra (ver secção 4.3).

Tem de se ter precaução ao prescrever Kaletra e medicamentos que se sabe induzirem prolongamento do intervalo QT, tais como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De facto, Kaletra pode aumentar as concentrações dos medicamentos administrados concomitantemente, o que pode resultar num aumento de efeitos adversos cardíacos associados. Nos estudos pré-clínicos foram descritas reações adversas cardíacas com Kaletra; por conseguinte, os potenciais efeitos cardíacos de Kaletra não podem ser atualmente excluídos (ver secções 4.8 e 5.3).

A administração concomitante de Kaletra com rifampicina não é recomendada. A rifampicina usada em associação com Kaletra provoca grandes reduções nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, pode diminuir significativamente o efeito terapêutico do lopinavir. Pode conseguir-se exposição adequada ao lopinavir/ritonavir quando é usada uma dose mais elevada de Kaletra, mas esta está associada a um risco mais elevado de toxicidade hepática e gastrointestinal. Por conseguinte, esta administração concomitante deve ser evitada, a não ser quando considerada absolutamente necessária (ver secção 4.5).

Não se recomenda a utilização concomitante de Kaletra com fluticasona ou outros glucocorticoides que são metabolizados pelo CYP3A4, tal como a budesonida e triamcinolona, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteroides, incluindo síndrome de Cushing e supressão suprarrenal (ver secção 4.5).

Outros

Os doentes tratados com solução oral, particularmente aqueles com insuficiência renal ou capacidade diminuída para metabolizar o propilenoglicol (por ex. os de origem Asiática), devem ser monitorizados para reações adversas potencialmente relacionadas com a toxicidade do propilenoglicol (isto é, convulsões, letargia, taquicardia, hiperosmolaridade, acidose láctica, toxicidade renal, hemólise) (ver secção 4.3).

Kaletra não é uma cura para a infeção pelo VIH ou SIDA. Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas

precauções de acordo com as orientações nacionais. Os doentes tratados com Kaletra ainda poderão ainda desenvolver infeções ou outras doenças associadas ao VIH e SIDA.

Além do propilenoglicol, como descrito anteriormente, Kaletra solução oral contém álcool (42 % v/v) que é potencialmente prejudicial para aqueles que sofrem de doença hepática, alcoolismo, epilepsia, lesão ou doença cerebral, assim como nas mulheres grávidas e crianças. Pode modificar ou aumentar os efeitos de outros medicamentos. Kaletra solução oral contém até 0,8 g de frutose por dose, quando administrado de acordo com as recomendações posológicas, o que pode ser inadequado na intolerância hereditária à frutose. Kaletra solução oral contém até 0,3 g de glicerol por dose. Apenas em doses elevadas inadvertidas pode causar cefaleias e indisposição gastrointestinal. Além disso, o óleo de rícino polioxol 40 hidrogenado e o potássio presentes em Kaletra solução oral só podem causar indisposição gastrointestinal apenas em doses elevadas inadvertidas. Deverá usar-se precaução em doentes com uma dieta pobre em potássio.

Risco de toxicidade específica sobre a quantidade de álcool e propilenoglicol contida em Kaletra solução oral

Os profissionais de saúde devem estar alertados para o facto de que Kaletra solução oral é altamente concentrado e contém 42,4% álcool (v/v) e 15,3% de propilenoglicol (p/v). Cada 1 ml de Kaletra solução oral contém 356,3 mg de álcool e 152,7 mg de propilenoglicol.

Deve ser dada especial atenção para o cálculo exato da dose de Kaletra, transcrição da receita médica, informação na dispensa e instruções de posologia para minimizar o risco de erros de medicação e sobredosagem. Isto é particularmente importante nos lactentes e crianças jovens.

As quantidades totais de álcool e propilenoglicol de todos os medicamentos que são administrados em crianças devem ser tidas em consideração de modo a evitar toxicidade causada por estes excipientes. As crianças devem ser monitorizadas cuidadosamente relativamente à toxicidade de Kaletra solução oral incluindo: hiperosmolaridade, com ou sem acidose láctica, toxicidade renal, depressão do sistema nervoso central (SNC) (incluindo letargia, coma e apneia), convulsões, hipotonia, arritmias cardíacas e alterações no ECG, e hemólise. Na pós-comercialização foram notificados casos extremamente graves de toxicidade cardíaca (incluindo bloqueio auriculoventricular (AV) completo, bradicardia, e cardiomiopatia), acidose láctica, insuficiência renal aguda, depressão do SNC e complicações respiratórias que levaram à morte, predominantemente em recém-nascidos prematuros tratados com Kaletra solução oral (ver secções 4.3 e 4.9).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores in vitro da isoforma CYP3A do citocromo P450. A administração concomitante de Kaletra e medicamentos essencialmente metabolizados pela CYP3A pode originar aumento das concentrações plasmáticas do outro medicamento, que podem aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e reações adversas. Kaletra não inibe a CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2, em concentrações clinicamente relevantes (ver secção 4.3).

In vivo, Kaletra mostrou induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a biotransformação de alguns fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (incluindo a CYP2C9 e CYP2C19 e por glucuronidação. Isto pode originar diminuição das concentrações plasmáticas e potencial diminuição da eficácia dos medicamentos administrados concomitantemente.

Os medicamentos que estão especificamente contraindicados, por se esperar interação importante e com potencial para acontecimentos adversos graves, estão descritos na secção 4.3.

As interações conhecidas e teóricas com antirretrovirais específicos e medicamentos não antirretrovirais são descritas no quadro seguinte:

Quadro de interações

As interações entre Kaletra e medicamentos coadministrados estão descritas no quadro abaixo (aumento é indicado como “”, diminuição como “”, sem alteração como “”, uma vez ao dia como “QD”, duas vezes ao dia como “BID” e três vezes ao dia como “TID”).

Salvo indicado em contrário, os estudos descritos abaixo foram efetuados com a posologia recomendada de lopinavir/ritonavir (isto é, 400/100 mg, duas vezes ao dia).

Medicamento

 

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendação clínica relativa à

coadministrado por

 

Alteração Média Geométrica

coadministração com Kaletra

área terapêutica

 

(%) na AUC, Cmax, Cmin

 

 

 

Mecanismo de interação

 

Fármacos Antirretrovirais

 

 

Inibidores Nucleósidos/Nucleótidos da transcriptase reversa (NRTIs)

Estavudina, Lamivudina

 

Lopinavir: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

 

 

 

 

Abacavir, Zidovudina

 

Abacavir, Zidovudina:

Desconhece-se o significado

 

 

As concentrações podem estar

clínico das concentrações

 

 

diminuídas devido ao aumento da

diminuídas de abacavir e

 

 

glucuronidação pelo Kaletra.

zidovudina.

Tenofovir, 300 mg QD

 

Tenofovir:

Não é necessário ajuste da dose.

 

 

AUC: ↑ 32%

Concentrações mais elevadas de

 

 

Cmax: ↔

tenofovir podem potenciar os

 

 

Cmin: ↑ 51%

acontecimentos adversos de

 

 

 

tenofovir, incluindo alterações

 

 

Lopinavir: ↔

renais.

Inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir:

A dose de Kaletra comprimidos

 

 

AUC: ↓ 20%

deve ser aumentada para 500/125

 

 

Cmax: ↓ 13%

mg, duas vezes ao dia, quando

 

 

Cmin: ↓ 42%

coadministrado com efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Lopinavir: ↔

 

 

 

(Relativo a 400/100 mg BID

 

(Lopinavir/ritonavir

 

administrado isoladamente)

 

500/125 mg BID)

 

 

 

Nevirapina, 200 mg

 

Lopinavir:

A dose de Kaletra comprimidos

BID

 

AUC: ↓ 27%

deve ser aumentada para 500/125

 

 

Cmax: ↓ 19%

mg, duas vezes ao dia, quando

 

 

Cmin: ↓ 51%

coadministrado com nevirapina.

Etravirina

 

Etravirina:

Não é necessário ajuste da dose.

 

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

 

Cmin: ↓ 45%

 

comprimidos 400/100

 

Cmax: ↓ 30%

 

mg BID)

 

Lopinavir :

 

 

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

O uso concomitante de Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

com rilpivirina causa um aumento

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

nas concentrações plasmáticas de

cápsulas 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

rilpivirina mas não é necessário

BID)

Lopinavir:

ajuste da dose.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inibição das enzimas da CYP3A)

 

Antagonistas do CCR5 do VIH

 

Maraviroc

Maraviroc:

A dose de maraviroc deve ser

 

AUC: ↑ 295 %

reduzida para 150 mg duas vezes

 

Cmax: ↑ 97%

ao dia durante a coadministração

 

Devido à inibição da CYP3A pelo

com Kaletra 400/100 mg duas

 

lopinavir/ritonavir.

vezes ao dia.

Inibidor da Integrase

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Não é necessário ajuste da dose.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Coadministração com outros inibidores da protease do VIH (IPs)

Segundo as orientações de tratamento atuais, geralmente não é recomendada a terapêutica dupla com inibidores da protease.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

A coadministração de doses

ritonavir (700/100 mg

As concentrações de amprenavir

aumentadas de fosamprenavir

BID)

estão significativamente

(1400 mg, BID) com

 

diminuídas.

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

BID), em doentes previamente

400/100 mg BID)

 

tratados com inibidores da

 

 

protease resultou numa incidência

ou

 

mais elevada de acontecimentos

 

 

adversos gastrointestinais e

Fosamprenavir

 

aumento dos triglicéridos com o

(1400 mg BID)

 

regime de associação, sem

 

 

aumentos na eficácia virológica,

(Lopinavir/ritonavir

 

quando comparado com doses

533/133 mg BID)

 

padrão de fosamprenavir/ritonavir.

 

 

Não se recomenda a administração

 

 

concomitante destes

 

 

medicamentos.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Não foram estabelecidas as doses

 

AUC: ↔

adequadas para esta associação,

 

Cmin: ↑ 3,5-vezes

relativamente à eficácia e

 

Cmax: ↓

segurança.

 

(relativo a indinavir 800 mg TID

 

 

isolado)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(relativo a comparação histórica)

 

 

 

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Não é recomendada a

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

administração concomitante destes

 

Cmin: ↓ 70%

medicamentos.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Antiácidos

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidina (150 mg dose

Ranitidina: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

única)

 

 

Antagonistas dos recetores Alfa1-adrenérgicos

 

Alfuzosina

Alfuzosina:

A administração concomitante de

 

Devido à inibição da CYP3A pelo

Kaletra e alfuzosina é

 

lopinavir/ritonavir, prevê-se que

contraindicada (ver secção 4.3)

 

as concentrações de alfuzosina

porque a toxicidade relacionada

 

aumentem.

com a alfuzosina, incluindo

 

 

hipotensão, pode estar aumentada.

Analgésicos

 

 

Fentanilo

Fentanilo:

Recomenda-se monitorização

 

Risco aumentado de efeitos

cuidadosa dos efeitos secundários

 

secundários (depressão

(especialmente depressão

 

respiratória, sedação) devido a

respiratória mas também sedação)

 

concentrações plasmáticas mais

quando fentanilo é administrado

 

elevadas por causa da inibição da

concomitantemente com Kaletra.

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

 

Antianginosos

 

 

Ranolazina

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante de

 

lopinavir/ritonavir, prevê-se que

Kaletra e ranolazina é

 

as concentrações de ranolazina

contraindicada (ver secção 4.3)

 

aumentem.

 

Antiarrítmicos

 

 

Amiodarona,

Amiodarona, Dronedarona:

A administração concomitante de

Dronedarona

As concentrações podem estar

Kaletra e amiodarona ou

 

aumentadas devido a inibição da

dronedarona é contraindicada (ver

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

secção 4.3) uma vez que o risco de

 

 

arritmias ou outras reações

 

 

adversas graves pode estar

 

 

aumentado.

Digoxina

Digoxina:

Recomenda-se precaução e

 

As concentrações plasmáticas

monitorização terapêutica das

 

podem aumentar devido a

concentrações de digoxina, se

 

inibição da glicoproteina P pelo

disponíveis, quando Kaletra e

 

Kaletra. O nível aumentado de

digoxina são administrados

 

digoxina pode diminuir ao longo

concomitantemente. Deve ter-se

 

do tempo, quando se desenvolve

especial precaução ao prescrever

 

indução da P-gp.

Kaletra em doentes tratados com

 

 

digoxina, porque se prevê que o

 

 

efeito inibitório agudo do ritonavir

 

 

na P-gp aumente

 

 

significativamente os níveis de

 

 

digoxina. A inibição da digoxina

 

 

nos doentes previamente tratados

 

 

com Kaletra pode resultar em

 

 

aumentos mais baixos do que o

 

 

esperado nas concentrações de

 

 

digoxina.

Bepridilo, Lidocaína

Bepridilo, Lidocaína Sistémica,

Recomenda-se precaução e

 

 

Sistémica, e Quinidina

Quinidina:

monitorização terapêutica das

 

As concentrações podem estar

concentrações do fármaco, quando

 

aumentadas quando

disponíveis.

 

coadministrados com Kaletra.

 

Antibióticos

 

 

Claritromicina

Claritromicina:

Nos doentes com compromisso

 

Esperam-se aumentos moderados

renal (CrCL <30 ml/min) deve ser

 

na AUC da claritromicina devido

considerada redução na dose de

 

a inibição da CYP3A pelo

claritromicina (ver secção 4.4).

 

Kaletra.

Recomenda-se precaução ao

 

 

administrar claritromicina com

 

 

Kaletra em doentes com

 

 

compromisso da função renal ou

 

 

hepática.

Antineoplásicos

 

 

Afatinib

Afatinib:

Precaução ao administrar afatinib

 

AUC: ↑

com Kaletra. Consultar o RCM de

(Ritonavir 200 mg duas

Cmax: ↑

afatinib para recomendações de

vezes ao dia)

 

ajuste da dose. Monitorizar as

 

A extensão do aumento depende

RAMs relacionadas com afatinib.

 

do momento da administração de

 

 

ritonavir.

 

 

Devido à inibição de BCRP

 

 

(proteína de resistência do cancro

 

 

da mama/ABCG2) e à inibição

 

 

aguda P-gp pelo Kaletra

 

Ceritinib

As concentrações séricas podem

Precaução ao administrar ceritinib

 

estar aumentadas devido à

com Kaletra. Consultar o RCM de

 

inibição da CYP3A e P-gp pelo

ceritinib para recomendações de

 

Kaletra.

ajuste da dose. Monitorizar as

 

 

RAMs relacionadas com ceritinib.

A maioria dos inibidores

A maioria dos inibidores das

Monitorização cuidadosa da

das tirosinacinases

tirosinacinases como dasatinib e

tolerância destes fármacos

como dasatinib e

nilotinib e também vincristina e

antineoplásicos.

nilotinib, vincristina,

vinblastina: Risco aumentado de

 

vinblastina

acontecimentos adversos devido a

 

 

concentrações séricas mais

 

 

elevadas por causa da inibição da

 

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

 

Anticoagulantes

 

 

Varfarina

Varfarina:

Recomenda-se a monitorização da

 

As concentrações podem ser

INR (relação normalizada

 

afetadas quando coadministrada

internacional).

 

com Kaletra devido a indução da

 

 

CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

A coadministração de rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg duas

AUC: ↑ 153 %

e Kaletra pode aumentar a

vezes ao dia)

Cmax: ↑ 55 %

exposição ao rivaroxaban, a qual

 

Devido à inibição da CYP3A e

pode aumentar o risco de

 

P-gp pelo lopinavir/ritonavir.

hemorragia.

 

 

A utilização de rivaroxaban não é

 

 

recomendada em doentes

 

 

recebendo tratamento

 

 

concomitante com Kaletra (ver

 

 

secção 4.4).

Vorapaxar

As concentrações séricas podem

A coadministração de vorapaxar

 

 

 

estar aumentadas devido a

com Kaletra não é recomendada

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

(ver secção 4.4 e consultar o RCM

 

 

de vorapaxar).

Anticonvulsivantes

 

 

Fenitoína

Fenitoína:

Precaução ao administrar fenitoína

 

As concentrações em estado

com Kaletra.

 

estacionário estavam

 

 

moderadamente diminuídas

Os níveis de fenitoína devem ser

 

devido à indução da CYP2C9 e

monitorizados quando

 

da CYP2C19 pelo Kaletra.

coadministrada com

 

Lopinavir:

lopinavir/ritonavir.

 

 

 

As concentrações estão

Quando coadministrado com

 

diminuídas devido a indução da

fenitoína, pode ser necessário um

 

CYP3A pela fenitoína.

aumento na dose de Kaletra. Não

 

 

foi avaliado o ajuste da dose na

 

 

prática clínica.

Carbamazepina e

Carbamazepina:

Precaução ao administrar

Fenobarbital

As concentrações séricas podem

carbamazepina ou fenobarbital

 

estar aumentadas devido a

com Kaletra.

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

Os níveis de carbamazepina e

 

 

 

Lopinavir:

fenobarbital devem ser

 

As concentrações podem estar

monitorizados quando foram

 

diminuídas devido a indução da

coadministrados com

 

CYP3A pela carbamazepina e

lopinavir/ritonavir.

 

fenobarbital.

Quando coadministrados com

 

 

 

 

carbamazepina ou fenobarbital,

 

 

pode considerar-se um aumento na

 

 

dose de Kaletra. Não foi avaliado

 

 

o ajuste da dose na prática clínica.

Lamotrigina e Valproato

Lamotrigina:

Os doentes devem ser

 

AUC: ↓ 50%

cuidadosamente monitorizados

 

Cmax: ↓ 46%

relativamente a um decréscimo do

 

Cmin: ↓ 56%

efeito do VPA quando Kaletra e o

 

 

ácido valproico ou valproato são

 

Devido à indução da

utilizados concomitantemente.

 

glucuronidação da lamotrigina

Em doentes a iniciar ou

 

 

 

Valproato: ↓

interromper Kaletra enquanto

 

 

tomam atualmente dose de

 

 

manutenção de lamotrigina:

 

 

poderá ser necessário aumentar a

 

 

dose de lamotrigina se Kaletra for

 

 

adicionado, ou reduzir se Kaletra

 

 

for interrompido; deste modo,

 

 

deve ser efetuada monitorização

 

 

da lamotrigina plasmática, em

 

 

particular antes e durante 2

 

 

semanas após o início ou

 

 

interrupção de Kaletra, de forma a

 

 

verificar se é necessário proceder

 

 

a um ajustamento de dose da

 

 

lamotrigina.

 

 

Em doentes que estejam

 

 

atualmente a tomar Kaletra e a

 

 

iniciar lamotrigina: não deverão

 

 

ser necessários ajustamentos de

 

 

dose ao escalonamento de dose

 

 

recomendado de lamotrigina.

Antidepressivos e Ansiolíticos

 

 

 

 

Trazodona dose única

Trazodona:

Desconhece-se se a associação de

 

AUC: ↑ 2,4-vezes

lopinavir/ritonavir causa um

(Ritonavir, 200 mg

 

aumento semelhante na exposição

BID)

Após a coadministração de

à trazodona. A associação deve ser

 

trazodona e ritonavir observaram-

usada com precaução e deve ser

 

se acontecimentos adversos de

considerada uma dose mais baixa

 

náusea, tonturas, hipotensão e

de trazodona.

 

síncope.

 

Antifungícos

 

 

Cetoconazol e

Cetoconazol, Itraconazol:

Não se recomendam doses

Itraconazol

As concentrações séricas podem

elevadas de cetoconazol e

 

estar aumentadas devido à

itraconazol (> 200 mg/dia).

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

A coadministração de voriconazol

 

As concentrações podem estar

e uma dose baixa de ritonavir (100

 

diminuídas.

mg BID) como acontece em

 

 

Kaletra, deve ser evitada a menos

 

 

que uma avaliação do

 

 

risco/benefício para o doente

 

 

justifique o uso de voriconazol.

Medicamentos antigota:

Colquicina dose única

Colquicina:

A administração concomitante de

 

AUC: ↑ 3-vezes

Kaletra com colquicina em

(Ritonavir 200 mg duas

Cmax: ↑ 1.8-vezes

doentes com compromisso renal

vezes ao dia)

Devido ao P-gp e/ou inibição da

e/ou hepático é contraindicada

 

CYP3A4 pelo ritonavir.

devido a um potencial aumento de

 

 

reações graves e/ou que colocam a

 

 

vida em risco tais como toxicidade

 

 

neuromuscular relacionada com a

 

 

colquicina (incluindo

 

 

rabdomiólise) (ver secções 4.3 e

 

 

4.4). Se for necessário tratamento

 

 

com Kaletra, recomenda-se uma

 

 

redução na dose de colquicina ou

 

 

uma interrupção do tratamento

 

 

com colquicina em doentes com

 

 

função renal ou hepática normal.

 

 

Consultar o Resumo das

 

 

Características do Medicamento

 

 

de colquicina.

Anti-infecciosos:

 

 

Ácido fusídico

Ácido fusídico:

A coadministração de Kaletra com

 

As concentrações podem estar

ácido fusídico é contraindicada

 

aumentadas devido à inibição da

nas indicações dermatológicas

 

CYP3A pelo lopinavir/ritonavir

devido ao risco aumentado de

 

 

acontecimentos adversos

 

 

relacionados com o ácido fusídico,

 

 

especialmente rabdomiólise (ver

 

 

secção 4.3). Quando usado nas

 

 

infeções osteo-articulares, quando

 

 

a coadministração for inevitável,

 

 

recomenda-se fortemente

 

 

monitorização clínica rigorosa dos

 

 

acontecimentos adversos

 

 

musculares (ver secção 4.4).

Antimicobacterianos:

 

 

Bedaquilina

Bedaquilina:

Devido ao risco de reações

(dose única)

AUC: ↑ 22%

adversas relacionadas com a

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

bedaquilina, a associação de

 

bedaquilina e lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID, dose

Pode ser observado um efeito

deve ser evitada. Se o benefício

múltipla)

mais pronunciado nas exposições

for superior ao risco, a

 

plasmáticas da bedaquilina

coadministração de bedaquilina

 

durante a coadministração

com lopinavir/ritonavir deve ser

 

prolongada com

realizada com precaução.

 

lopinavir/ritonavir.

Recomenda-se a monitorização

 

 

mais frequente através do

 

A inibição do CYP3A4 é

eletrocardiograma e a

 

provavelmente devida ao

monitorização das transaminases

 

lopinavir/ritonavir.

(ver secção 4.4 e consultar o

 

 

Resumo das Características do

 

 

Medicamento bedaquilina).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Devido ao risco de prolongamento

BID)

AUC: ↑ 22%

do intervalo QTc associado ao

 

 

DM-6705, caso se considere

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (metabolito ativo de

necessária a coadministração de

400/100 mg BID)

delamanid):

delamanid com lopinavir/ritonavir,

 

AUC: ↑ 30%

recomenda-se monitorização

 

 

muito frequente do ECG durante

 

Pode ser observado um efeito

todo o período de tratamento com

 

mais pronunciado na exposição

delamanid (ver secção 4.4 e

 

de DM-6705 durante a

consultar o RCM de delamanid).

 

coadministração prolongada com

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutina, 150 mg QD

Rifabutina (substância original e

Quando administrada com Kaletra

 

metabolito ativo 25-O-desacetil):

a dose recomendada de rifabutina

 

AUC: ↑ 5,7-vezes

é de 150 mg três vezes por semana

 

Cmax: ↑ 3,5-vezes

nos dias estabelecidos (por

 

 

exemplo 2ª feira – 4ª feira – 6ª

 

 

feira). Recomenda-se aumentar a

 

 

monitorização das reações

 

 

adversas associadas à rifabutina

 

 

incluindo neutropenia e uveíte por

 

 

se esperar um aumento na

 

 

exposição à rifabutina.

 

 

Recomenda-se redução adicional

 

 

na dose de rifabutina para 150 mg

 

 

duas vezes por semana nos dias

 

 

estabelecidos para os doentes nos

 

 

quais a dose de 150 mg três vezes

 

 

por semana não é tolerada. Não

 

 

esquecer que a dose de 150 mg

 

 

duas vezes por semana pode não

 

 

proporcionar uma exposição ótima

 

 

à rifabutina, levando por

 

 

conseguinte a um risco de

 

 

resistência à rifampicina e um

 

 

fracasso no tratamento. Não é

 

 

necessário ajuste na dose de

 

 

Kaletra.

Rifampicina

Lopinavir:

Não é recomendada a

 

Podem observar-se grandes

coadministração de Kaletra porque

 

reduções nas concentrações de

a redução nas concentrações de

 

lopinavir devido a indução da

lopinavir pode, por sua vez,

 

CYP3A pela rifampicina.

diminuir significativamente o

 

 

efeito terapêutico de lopinavir.

 

 

Um ajuste na dose de Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (isto é, Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg),

 

 

duas vezes ao dia, permitiu

 

 

compensar o efeito indutor da

 

 

CYP 3A4 pela rifampicina. No

 

 

entanto, esse ajuste de dose pode

 

 

estar associado a aumentos nas

 

 

ALT/AST e aumento nos

 

 

problemas gastrointestinais. Por

 

 

conseguinte, esta coadministração

 

 

deve ser evitada, a não ser quando

 

 

considerada absolutamente

 

 

necessária. Se esta

 

 

coadministração for considerada

 

 

inevitável, pode ser administrada

 

 

uma dose aumentada de Kaletra

 

 

400 mg/400 mg, duas vezes ao

 

 

dia, com rifampicina com

 

 

vigilância cuidadosa da segurança

 

 

e do tratamento. A dose de Kaletra

 

 

pode ser aumentada somente após

 

 

o início do tratamento com

 

 

rifampicina (ver secção 4.4).

Antipsicóticos

 

 

 

 

 

Lurasidona

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante

 

lopinavir/ritonavir, é expectável

com lurasidona é contraindicada

 

que as concentrações de

(ver secção 4.3)

 

lurasidona aumentem.

 

Quetiapina

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante de

 

lopinavir/ritonavir, é expectável

Kaletra e quetiapina é

 

que as concentrações de

contraindicada, pois pode

 

quetiapina aumentem.

aumentar a toxicidade relacionada

 

 

com a quetiapina.

Benzodiazepinas

Midazolam

Midazolam Oral:

Kaletra não deve ser

 

AUC: ↑ 13-vezes

coadministrado com midazolam

 

Midazolam Parentérico:

por via oral (ver secção 4.3),

 

AUC: ↑ 4-vezes

devendo ter-se precaução com a

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

administração concomitante de

 

Kaletra

Kaletra e midazolam por via

 

 

 

parentérica. Se Kaletra for

 

 

 

coadministrado com midazolam

 

 

 

por via parentérica, a

 

 

 

administração deve ser feita numa

 

 

 

Unidade de Cuidados Intensivos

 

 

 

(UCI) ou em local semelhante, de

 

 

 

modo a assegurar uma

 

 

 

monitorização clínica rigorosa e

 

 

 

tratamento médico adequado em

 

 

 

caso de depressão respiratória e/ou

 

 

 

sedação prolongada. Deve ser

 

 

 

considerado ajuste na dose de

 

 

 

midazolam especialmente se for

 

 

 

administrada mais do que uma

 

 

 

dose única de midazolam.

Agonistas dos recetores beta2 (longa ação)

 

Salmeterol

Salmeterol:

A associação pode resultar em

 

As concentrações podem

risco aumentado de

 

aumentar devido à inibição da

acontecimentos adversos

 

CYP3A pelo lopinavir/ritonavir

cardiovasculares associados ao

 

 

 

salmeterol, incluindo

 

 

 

prolongamento do intervalo QT,

 

 

 

palpitações e taquicardia sinusal.

 

 

 

Por conseguinte, a

 

 

 

coadministração de Kaletra com

 

 

 

salmeterol não é recomendada

 

 

 

(ver secção 4.4).

Bloqueadores dos canais de cálcio

 

Felodipina, Nifedipina,

Felodipina, Nifedipina,

Recomenda-se monitorização

e Nicardipina

Nicardipina:

clínica da terapêutica e dos efeitos

 

As concentrações podem estar

adversos quando estes

 

aumentadas devido a inibição da

medicamentos são administrados

 

CYP3A pelo Kaletra.

concomitantemente com Kaletra.

Corticosteroides

 

 

 

Dexametasona

Lopinavir:

 

Recomenda-se monitorização

 

As concentrações podem estar

 

clínica da eficácia antiviral quando

 

diminuídas devido a indução da

 

estes medicamentos são

 

CYP3A pela dexametasona.

 

administrados concomitantemente

 

 

 

Kaletra.

Propionato de

Propionato de fluticasona 50 g

 

Pode esperar-se uma exacerbação

fluticasona,

por via nasal, 4 vezes ao dia:

 

dos efeitos quando o propionato de

budesonida,

Concentrações plasmáticas ↑

 

fluticasona é inalado. Em doentes

triamcinolona, por via

Níveis de cortisol ↓ 86%

 

tratados com ritonavir e propionato

inalatória, injetável ou

 

 

de fluticasona, administrado por via

nasal,

 

 

inalatória ou nasal, foram

 

 

 

notificados efeitos sistémicos dos

 

 

 

corticosteroides, incluindo

 

 

 

síndrome de Cushing e supressão

 

 

 

adrenal; estes efeitos podem

 

 

 

igualmente verificar-se com outros

 

 

 

corticosteroides metabolizados pela

 

 

 

via P450 3A, como por exemplo, a

 

 

 

budesonida e a triamcinolona..

 

 

 

Consequentemente, não se

 

 

 

recomenda a administração

 

 

 

concomitante de Kaletra e estes

 

 

 

glucocorticoides, a não ser que o

 

 

 

benefício potencial do tratamento

 

 

 

supere o risco dos efeitos

 

 

 

sistémicos dos corticosteroides (ver

 

 

 

secção 4.4). Deve ser considerada

 

 

 

uma redução na dose de

 

 

 

glucocorticoide, com monitorização

 

 

 

cuidadosa dos efeitos locais e

 

 

 

sistémicos, ou a substituição por

 

 

 

um glucocorticoide que não seja

 

 

 

substrato para a CYP3A4 (por

 

 

 

exemplo beclometasona). Além

 

 

 

disso, no caso de suspensão dos

 

 

 

glucocorticoides, a redução

 

 

 

progressiva da dose pode ter de

 

 

 

realizar-se por um período de

 

 

 

tempo mais longo.

Inibidores da fosfodiasterase (PDE5)

 

 

Avanafil

Avanafil:

 

O uso de avanafil com Kaletra é

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-vezes

 

contraindicado (ver secção 4.3).

 

Devido a inibição da CYP3A4

 

 

 

pelo lopinavir/ritonavir.

 

 

Tadalafil

Tadalafil:

 

Para o tratamento da hipertensão

 

AUC: ↑ 2-vezes

 

arterial pulmonar:

 

Devido a inibição da CYP3A4

 

A coadministração de Kaletra com

 

pelo lopinavir/ritonavir.

 

sildenafil é contraindicada (ver

 

 

 

secção 4.3). A coadministração de

Sildenafil

Sildenafil:

Kaletra com tadalafil não é

 

AUC: ↑ 11-vezes

recomendada.

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

 

 

lopinavir/ritonavir.

Para a disfunção eréctil:

 

 

Ter especial precaução ao

 

 

prescrever sildenafil ou tadalafil

 

 

em doentes tratados com Kaletra,

 

 

aumentando a monitorização dos

 

 

acontecimentos adversos

 

 

incluindo hipotensão, síncope,

 

 

alterações visuais e ereção

 

 

prolongada (ver secção 4.4).

 

 

Quando coadministrado com

 

 

Kaletra, as doses de sildenafil não

 

 

devem exceder 25 mg em 48 horas

 

 

e as doses de tadalafil não devem

 

 

exceder 10 mg cada 72 horas.

Vardenafil

Vardenafil:

Está contraindicado o uso de

 

AUC: ↑ 49-vezes

vardenafil com Kaletra (ver

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

secção 4.3).

 

Kaletra.

 

Inibidores da Protease do VHC

 

Boceprevir 800 mg três

Boceprevir:

Não é recomendada a

vezes ao dia

AUC: ↓ 45%

coadministração de Kaletra e

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg por

Simeprevir:

Não é recomendada a

dia (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-vezes

coadministração de Kaletra e

BID)

Cmax: ↑ 4,7-vezes

simeprevir.

 

Cmin: ↑ 14,4-vezes

 

Telaprevir 750 mg três

Telaprevir:

Não é recomendada a

vezes ao dia

AUC: ↓ 54%

coadministração de Kaletra e

 

Cmax: ↓ 53%

telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Preparações de plantas medicinais

Hipericão (Hypericum

Lopinavir:

As preparações de plantas

perforatum)

As concentrações podem estar

medicinais com hipericão não

 

diminuídas devido a indução da

devem ser associadas a lopinavir e

 

CYP3A pelo hipericão.

ritonavir. Se um doente estiver já a

 

 

tomar hipericão, deve suspender a

 

 

sua administração e, se possível,

 

 

verificar os níveis virais. Os níveis

 

 

de lopinavir e ritonavir podem

 

 

aumentar quando a administração

 

 

de hipericão é interrompida. Pode

 

 

ser necessário ajustar a dose de

 

 

Kaletra. O efeito indutor pode

 

 

persistir durante pelo menos 2

 

 

semanas após a suspensão do

 

 

tratamento com Hipericão (ver

 

 

secção 4.3). Por conseguinte,

 

 

Kaletra pode ser iniciado com

 

 

segurança 2 semanas após a

 

 

suspensão do tratamento com

 

 

Hipericão.

Imunossupressores

 

 

 

Ciclosporina, Sirolimus

Ciclosporina, Sirolimus

Recomenda-se monitorização

(rapamicina), e

(rapamicina), Tacrolimus:

mais frequente das concentrações

Tacrolimus

As concentrações podem estar

terapêuticas até estabilização dos

 

aumentadas devido a inibição da

níveis plasmáticos destes

 

CYP3A pelo Kaletra.

produtos.

Antidislipidémicos

 

 

 

Lovastatina e

Lovastatina, Sinvastatina:

Dado que concentrações

Sinvastatina

Concentrações plasmáticas

aumentadas de inibidores da

 

marcadamente aumentadas

HMG-CoA reductase podem

 

devido a inibição da CYP3A pelo

causar miopatia, incluindo

 

Kaletra.

rabdomiólise, está contraindicada

 

 

a associação destes medicamentos

 

 

com Kaletra (ver secção 4.3).

 

 

 

 

Atorvastatina

Atorvastatina:

Não se recomenda a associação

 

AUC: ↑ 5,9-vezes

de Kaletra com atorvastatina. Se a

 

 

Cmax: ↑ 4,7-vezes

utilização de atorvastatina for

 

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

absolutamente necessária, deve

 

 

Kaletra.

ser administrada a dose mais

 

 

 

baixa possível com monitorização

 

 

 

cuidadosa da segurança (ver

 

 

 

secção 4.4).

 

Rosuvastatina, 20 mg

Rosuvastatina:

Quando Kaletra é coadministrado

 

QD

AUC: ↑ 2-vezes

com rosuvastatina deve ser tida

 

 

Cmax: ↑ 5-vezes

precaução e deve ser considerada

 

 

Embora a rosuvastatina seja

redução da dose (ver secção 4.4).

 

 

fracamente metabolizada pela

 

 

 

CYP3A4, observou-se um

 

 

 

aumento nas suas concentrações

 

 

 

plasmáticas. O mecanismo da sua

 

 

 

interação pode resultar da

 

 

 

inibição das proteínas de

 

 

 

transporte.

 

 

 

 

 

Fluvastatina ou

Fluvastatina, Pravastatina:

Se for indicado tratamento com

Pravastatina

Não se espera interação clínica

um inibidor da HMG-CoA

 

relevante.

reductase, recomenda-se

 

A pravastatina não é

fluvastatina ou pravastatina.

 

metabolizada pela CYP450.

 

 

A fluvastatina é parcialmente

 

 

metabolizada pela CYP2C9.

 

Opióides

 

 

Buprenorfina, 16 mg

Buprenorfina: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

QD

 

 

Metadona

Metadona: ↓

Recomenda-se monitorização das

 

 

concentrações plasmáticas de

 

 

metadona.

Contracetivos Orais

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

Em caso de coadministração de

 

 

Kaletra com contracetivos orais

 

 

contendo etinilestradiol

 

 

(independentemente da

 

 

formulação contracetiva, por

 

 

exemplo oral ou penso), devem

 

 

ser usados métodos contracetivos

 

 

adicionais.

Cessação tabágica

 

 

Bupropiom

Bupropiom e o seu metabolito

Se a coadministração de

 

ativo, hidroxibupropiona:

lopinavir/ritonavir com

 

AUC e Cmax ↓ ~50%

bupropiom for considerada

 

 

inevitável, a mesma deve ser feita

 

Este efeito pode ser devido a

com monitorização clínica

 

indução do metabolismo do

rigorosa da eficácia do

 

bupropiom.

bupropiom, não excedendo a

 

 

posologia recomendada, apesar da

 

 

indução observada.

Vasodilatadores

 

 

Bosentano

Lopinavir-ritonavir:

Precaução ao administrar Kaletra

 

As concentrações plasmáticas de

com bosentano.

 

lopinavir-ritonavir podem

Quando Kaletra é administrado

 

diminuir devido à indução da

concomitantemente com

 

CYP3A4 pelo bosentano.

bosentano, a eficácia do

 

 

tratamento VIH deve ser

 

Bosentano:

monitorizada e os doentes devem

 

AUC: ↑ 5-vezes

ser cuidadosamente observados

 

Cmax: ↑ 6-vezes

relativamente à toxicidade do

 

Inicialmente, bosentano Cmin : ↑

bosentano, especialmente durante

 

aproximadamente 48-vezes.

a primeira semana da

 

Devido à inibição da CYP3A4

coadministração.

 

pelo lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

As concentrações séricas podem

A coadministração de riociguat

 

estar aumentadas devido à

com Kaletra não é recomendada

 

inibição da CYP3A e P-gp pelo

(ver secção 4.4 e consultar o

 

Kaletra.

RCM de riociguat).

Outros produtos medicinais

Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não se esperam interações clinicamente importantes entre Kaletra e dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazole.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

De uma forma geral, ao decidir sobre a utilização de fármacos antirretrovirais para o tratamento da infeção pelo VIH em mulheres grávidas e consequentemente para reduzir o risco de transmissão vertical do VIH para o recém-nascido, deverão ser tidos em consideração os dados em animais assim como a experiência clínica na mulher grávida, de modo a caracterizar a segurança para o feto.

Lopinavir/ritonavir foi avaliado em mais de 3000 mulheres durante a gravidez, incluindo mais de 1000 durante o primeiro trimestre.

Na vigilância pós-comercialização através do “Antiretroviral Pregnancy Registry”, iniciado em janeiro de 1989, não foi descrito um risco aumentado de anomalias à nascença decorrentes da exposição ao Kaletra entre mais de 1000 mulheres expostas durante o primeiro trimestre. A prevalência de anomalias à nascença por trimestre de exposição ao lopinavir é comparável à prevalência observada na população geral. Não se observou qualquer padrão de anomalias à nascença sugestivo de uma etiologia comum. Estudos efetuados em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). Com base nos dados mencionados, o risco de malformações é pouco provável nos humanos. Lopinavir pode ser utilizado durante a gravidez se clinicamente necessário.

Amamentação

Estudos efetuados em ratos revelaram que lopinavir é excretado no leite. Desconhece-se se este fármaco é excretado no leite humano. De uma forma geral, recomenda-se que as mães infetadas pelo VIH não amamentem os seus bebés em qualquer circunstância, de modo a evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

Estudos efetuados em animais não revelaram quaisquer efeitos na fertilidade. Não estão disponíveis dados em humanos sobre o efeito de lopinavir/ritonavir na fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser informados que foram notificadas náuseas durante o tratamento com Kaletra (ver secção 4.8). Kaletra solução oral contém aproximadamente 42 % v/v de álcool.

4.8Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

A segurança de Kaletra foi investigada em estudos de Fase II-IV, em mais de 2600 doentes, dos quais mais de 700 receberam uma dose de 800/200 mg (6 cápsulas ou 4 comprimidos) uma vez ao dia. Em alguns estudos, Kaletra foi usado em associação com efavirenz ou nevirapina, juntamente com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs).

As reações adversas mais frequentes relacionadas com o tratamento com Kaletra, durante os ensaios clínicos, foram diarreia, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. No início do tratamento pode ocorrer diarreia, náuseas e vómitos, enquanto hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia podem ocorrer mais tarde. Os acontecimentos adversos que surgem com o tratamento levaram à interrupção prematura do estudo em 7% dos doentes nos estudos de Fase II-IV.

É importante referir que foram descritos casos de pancreatite em doentes recebendo Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Além disso, durante o tratamento com Kaletra foram descritos aumentos raros no intervalo PR (ver secção 4.4).

b. Quadro das reações adversas

Reações adversas dos estudos clínicos e da experiência pós-comercialização em doentes adultos e pediátricos:

Foram identificados os seguintes acontecimentos como reações adversas. A categoria de frequência inclui todos os acontecimentos notificados de intensidade moderada a grave, independentemente da avaliação individual de causalidade. As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes

(≥ 1/1000, < 1/100) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os acontecimentos descritos como tendo frequência “Desconhecida” foram identificados na vigilância pós-comercialização.

Efeitos indesejáveis nos estudos clínicos e pós-comercialização em doentes adultos

Classes de sistemas de

Frequência

Reação adversa

órgãos

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

Muito

Infeção do trato respiratório superior

 

frequentes

 

 

Frequentes

Infeção do trato respiratório inferior,

 

 

infeções da pele incluindo celulite,

 

 

foliculite e furúnculos

Doenças do sangue e do

Frequentes

Anemia, leucopenia, neutropenia,

sistema linfático

 

linfadenopatia

Doenças do sistema

Frequentes

Hipersensibilidade incluindo urticária e

imunitário

Pouco

angioedema

 

 

 

frequentes

Síndrome inflamatória de reconstituição

 

 

imunológica

Doenças endócrinas

Pouco

Hipogonadismo

 

frequente

 

Doenças do metabolismo e da

Frequentes

Problemas na glucose sanguínea incluindo

nutrição

 

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

 

 

hipercolesterolemia, diminuição de peso,

 

 

diminuição do apetite

 

Pouco

Aumento de peso, aumento do apetite

 

frequentes

 

Perturbações do foro

Frequente

Ansiedade

psiquiátrico

 

 

 

Pouco

Sonhos anormais, diminuição da líbido

 

frequentes

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleia (incluindo enxaqueca), neuropatia

 

 

(incluindo neuropatia periférica) tonturas,

 

 

insónias

 

Pouco

Acidente cerebrovascular, convulsões,

 

frequentes

disgeusia, ageusia, tremor

Afeções oculares

Pouco

Diminuição visual

 

frequentes

 

 

 

Afeções do ouvido e do

Pouco

Zumbidos, vertigens

labirinto

frequentes

 

Cardiopatias

Pouco

Aterosclerose como por exemplo enfarte

 

frequentes

do miocárdio, bloqueio

 

 

auriculoventricular, insuficiência da

 

 

válvula tricúspide

Vasculopatias

Frequente

Hipertensão

 

Pouco

Trombose das veias profundas

 

frequente

 

Doenças gastrointestinais

Muito

Diarreia, náuseas

 

frequentes

 

 

Frequentes

Pancreatite1, vómitos, doença do refluxo

 

 

gastroesofágico, gastroenterite e colite, dor

 

 

abdominal (superior e inferior), distensão

 

 

abdominal, dispepsia, hemorroidas,

 

 

flatulência

 

Pouco

Hemorragia gastrointestinal incluindo

 

frequentes

úlcera gastrointestinal, duodenite, gastrite

 

 

e rectorragia, estomatite e úlceras orais,

 

 

incontinência fecal, obstipação, boca seca

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Hepatite incluindo aumento das AST, ALT

 

 

e GGT

 

Pouco

Esteatose hepática, hepatomegalia,

 

frequentes

colangite, hiperbilirrubinemia

 

Desconhecido

Icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos

Frequentes

Erupção cutânea incluindo erupção

e subcutâneos

 

maculopapular, dermatite/erupção

 

 

incluindo eczema e dermatite seborreica,

 

 

suores noturnos, prurido

 

 

Alopécia, capilarite, vasculite

 

Pouco

 

 

frequentes

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema

 

Desconhecido

multiforme

 

 

Afeções musculoesqueléticas

Frequentes

Mialgia, dor musculoesquelética incluindo

e dos tecidos conjuntivos

 

artralgia e dor lombar, problemas

 

 

musculares tais como fraqueza e espasmos

 

Pouco

Rabdomiólise, osteonecrose

 

frequentes

 

Doenças renais e urinárias

Pouco

Depuração da creatinina diminuída,

 

frequentes

nefrite, hematúria

Doenças dos órgãos genitais e

Frequentes

Disfunção eréctil, problemas menstruais,

da mama

 

amenorreia, menorragia

Perturbações gerais e

Frequentes

Fadiga incluindo astenia

alterações no local de

 

 

administração

 

 

1 Ver secção 4.4: pancreatite e

lípidos

 

 

 

c. Descrição de reações adversas selecionadas

Foi notificado síndrome de Cushing em doentes tratados com ritonavir e propionato de fluticasona administrado por via inalatória ou intranasal; isto podia também acontecer com outros corticosteroides metabolizados pela via P450 3A, como por exemplo a budesonida (ver secção 4.4 e 4.5).

Com os inibidores da protease foram notificadas creatina fosfoquinase (CPK) aumentada, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise, particularmente em associação com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4).

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. As doenças autoimunes (tais como a doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo descrito de início dos primeiros sintomas é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Foram descritos casos de osteonecrose, especialmente em doentes com fatores de risco geralmente confirmados, doença VIH avançada ou exposição a longo prazo à terapêutica antirretroviral combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

d. Populações pediátricas

Em crianças com 2 anos de idade ou mais, a natureza do perfil de segurança é semelhante à observada nos adultos (ver Quadro na secção b).

Notificação de suspeitas de reações adversas:

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Até à data, a experiência no ser humano da sobredosagem aguda com Kaletra é limitada.

Foram notificados casos de sobredosagem de Kaletra solução oral (incluindo resultados fatais). Foram descritos os seguintes acontecimentos em associação com sobredosagens inadvertidas em recém- nascidos prematuros: bloqueio aurículo ventricular completo, cardiomiopatia, acidose láctica e insuficiência renal aguda.

Os sinais clínicos adversos observados em cães incluiram salivação, emese e diarreia/fezes anormais. Os sinais de toxicidade observados em murganhos, ratos ou cães, incluiram diminuição de atividade, ataxia, emaciação, desidratação e tremores.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Kaletra. O tratamento da sobredosagem com Kaletra deve consistir de medidas de suporte gerais, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Se indicado, deverá fazer-se eliminação do fármaco não absorvido por meio de emese ou de lavagem gástrica. Pode também ser usada administração de carvão ativado para remover o fármaco não absorvido. Dado que Kaletra possui forte ligação às proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica para remoção significativa do fármaco.

No entanto, tanto o álcool como o propilenoglicol podem ser removidos por diálise nos casos de sobredosagem com Kaletra solução oral.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistémico, antivirais para o tratamento de infeções pelo VIH, combinações, código ATC: J05AR10.

Mecanismo de ação

Lopinavir proporciona a atividade antivírica de Kaletra. Lopinavir é um inibidor das proteases do VIH-1 e VIH-2. A inibição da protease VIH evita a clivagem da poliproteina gag-pol produzindo vírus imaturos, não-infecciosos.

Efeitos no eletrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado, aleatorizado, controlado com placebo e substância ativa (400 mg de moxifloxacina, uma vez ao dia) em 39 adultos saudáveis, nos quais foram efetuadas 10 medições durante 12 horas no Dia 3. As diferenças médias máximas (limite superior do intervalo de confiança de 95%) no QTcF do placebo foram de 3,6 (6,3) e 13,1 (15,8) para a dosagem de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg duas vezes ao dia e para a dosagem supraterapêutica de 800/200 mg duas vezes ao dia, respetivamente. O prolongamento do intervalo QRS induzido de 6 ms para 9,5 ms com a dose elevada de lopinavir/ritonavir (800/200 mg duas vezes ao dia) contribui para o prolongamento QT. Os dois regimes resultaram em exposições no Dia 3 que foram cerca de 1,5 e 3 vezes mais elevadas do que as observadas com as dosagens recomendadas de lopinavir/ritonavir, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, no estado estacionário. Nenhum indivíduo

apresentou um aumento no intervalo QTcF ≥ 60 milésimos de segundo (msec) comparativamente aos valores iniciais ou um intervalo QTcF que excedesse o limite potencialmente relevante do ponto de vista clínico de 500 milésimos de segundo (msec).

No mesmo estudo e no Dia 3 também se observou um prolongamento modesto do intervalo PR nos indivíduos tratados com lopinavir/ritonavir. As alterações médias relativamente aos valores iniciais no intervalo PR foram de 11,6 a 24,4 ms no intervalo de 12 horas após a administração. O intervalo PR máximo observado foi de 286 milésimos de segundo (msec) e não se observaram bloqueios cardíacos de segundo ou de terceiro grau (ver secção 4.4).

Atividade antivírica in vitro

A atividade antivírica in vitro do lopinavir contra estirpes laboratoriais e clínicas de VIH foi avaliada em, respetivamente, linhas de células linfoblásticas intensivamente infetadas e linfócitos do sangue periférico. Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir contra 5 estirpes laboratoriais diferentes de VIH-1 foi de 19 nM. Na ausência e presença de 50 % de soro humano, a IC50 média de

lopinavir contra o VIH-1IIIB em células MT4 foi, respetivamente, de 17 nM e 102 nM. Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir foi de 6,5 nM contra vários isolados clínicos VIH-1.

Resistência

Seleção da resistência in vitro

Os isolados de VIH-1 com reduzida sensibilidade ao lopinavir foram selecionados in vitro. O VIH-1 foi posto em contacto in vitro com lopinavir isolado e com lopinavir mais ritonavir, em concentrações representativas para as concentrações plasmáticas observadas durante o tratamento com Kaletra. A análise genotípica e fenotípica dos vírus selecionados neste procedimento sugere que a presença de ritonavir, nestas concentrações, não influencia de forma mensurável a seleção de vírus resistentes ao lopinavir.

Em geral, a caracterização in vitro da resistência cruzada fenotípica entre lopinavir e outros inibidores da protease sugere que a sensibilidade diminuída ao lopinavir está intimamente relacionada com a diminuição de sensibilidade ao ritonavir e indinavir, mas não está intimamente relacionada com a sensibilidade diminuída ao amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Análise da resistência em doentes não submetidos a tratamento ARV prévio

Em estudos clínicos com um número limitado de isolados analisados, a seleção de resistência ao lopinavir não foi observada em doentes não submetidos a tratamento prévio sem resistência significativa ao inibidor da protease na linha de base. Ver descrição detalhada adicional dos estudos clínicos.

Análise da resistência em doentes previamente tratados com IPs

A seleção de resistência ao lopinavir em doentes nos quais a terapêutica inicial com inibidores da protease falhou, foi caracterizada através de análise dos isolados longitudinais de 19 indivíduos previamente tratados com inibidores da protease, em 2 estudos de Fase II e um estudo de Fase III, nos quais se observou supressão virológica incompleta ou rebound viral subsequente à resposta inicial ao Kaletra e que demonstraram incrementos na resistência in vitro entre os valores iniciais e rebound (definido como emergência de novas mutações ou mudança de 2 vezes na suscetibilidade fenotípica ao lopinavir). Foi mais comum o aumento de resistência nos indivíduos cujos isolados de base apresentavam várias mutações associadas ao inibidor da protease, mas suscetibilidade diminuída < 40 vezes ao lopinavir na linha de base. As mutações V82A, I54V e M46I surgiram com mais frequência. Também se observaram mutações L33F, I50V e V32I combinadas com I47V/A. Os 19 isolados demonstraram um aumento de 4,3 vezes na IC50 comparativamente com os isolados da linha de base (de 6,2 para 43 vezes, comparados com vírus tipo selvagem).

Correlação genotípica de reduzida sensibilidade fenotípica ao lopinavir em vírus selecionados por outros inibidores da protease. Foi avaliada a atividade antivírica in vitro do lopinavir contra 112 isolados clínicos obtidos em doentes nos quais a terapêutica com um ou mais inibidores da protease falhou. Neste painel, as seguintes mutações na protease VIH foram associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. A EC50 média do lopinavir contra isolados com mutações 0–3, 4–5, 6–7 e 8–10 nas posições acima referidas de aminoácidos foi, respetivamente, de 0,8, 2,7, 13,5 e 44,0 vezes mais elevada do que a EC50 contra VIH tipo selvagem. Os 16 vírus que apresentaram uma alteração

> 20 vezes na sensibilidade, continham todos mutações nas posições 10, 54, 63 mais 82 e/ou 84. Continham também uma média de 3 mutações nas posições de aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 e 90. Além das mutações descritas acima, observaram-se mutações V32I e I47A nos isolados rebound, com suscetibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes previamente tratados com inibidores da protease que receberam tratamento com Kaletra e observaram-se mutações I47A e L76V nos isolados rebound, com suscetibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes tratados com Kaletra.

As conclusões relativas à importância de determinadas mutações ou padrões de mutação estão sujeitas a alteração com dados adicionais e recomenda-se que sejam sempre consultados os sistemas atuais de interpretação para análise dos resultados do teste de resistência.

Atividade antivírica de Kaletra em doentes nos quais o tratamento com inibidores da protease falhou

A relevância clínica da reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir foi examinada pela avaliação da resposta virológica ao tratamento com Kaletra, relativamente ao genótipo e fenótipo viral de base, em 56 doentes nos quais o tratamento anterior com vários inibidores da protease falhou. A EC50 do lopinavir contra os 56 isolados virais de base foi 0,6 a 96 vezes mais elevada do que a EC50 contra o VIH tipo selvagem. Após 48 semanas de tratamento com Kaletra, efavirenz e análogos nucleósidos

inibidores da transcriptase reversa, observou-se RNA VIH plasmático ≤ 400 cópias/ml em 93 % (25/27), 73 % (11/15) e 25 % (2/8) dos doentes com uma sensibilidade de base reduzida ao lopinavir de, respetivamente, < 10 vezes, 10 a 40 vezes e > 40 vezes. Observou-se também resposta virológica em 91 % (21/23), 71 % (15/21) e 33 % (2/6) dos doentes com mutações 0–5, 6–7 e 8–10 das mutações acima referidas na protease VIH, associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir. Dado que estes doentes não estiveram previamente expostos quer a Kaletra quer ao efavirenz, parte da resposta pode ser atribuída à atividade antivírica do efavirenz, particularmente em doentes albergando vírus resistentes ao lopinavir. O estudo não contém um braço controlo de doentes não tratados com Kaletra.

Resistência cruzada

Atividade de outros inibidores da protease contra isolados que desenvolveram resistência aumentada ao lopinavir após tratamento com Kaletra, em doentes previamente tratados com inibidores da protease: A presença de resistência cruzada aos outros inibidores da protease foi analisada em 18 isolados rebound que tiveram evolução demonstrada de resistência ao lopinavir durante 3 estudos de Kaletra de Fase II e um estudo de Fase III, em doentes previamente tratados com inibidores da protease. A média de vezes da IC50 do lopinavir para estes 18 isolados na linha de base e rebound foi 6,9 e 63 vezes, respetivamente, comparada com os vírus de tipo selvagem. Em geral, os isolados rebound (com resistência cruzada na linha de base) mantiveram ou desenvolveram resistência cruzada importante ao indinavir, saquinavir e atazanavir. Observaram-se reduções insignificantes na atividade do amprenavir com um aumento médio da IC50 de 3,7 – 8 vezes nos isolados na linha de base e rebound, respetivamente. Os isolados mantiveram suscetibilidade ao tripanavir com um aumento médio da IC50 nos isolados da linha de base e rebound de 1,9 e 1,8 vezes, respetivamente, comparativamente com os vírus de tipo selvagem. Consultar o Resumo das Características do Medicamento Aptivus para informação adicional sobre a utilização de tipranavir, incluindo indicadores da resposta genotípica no tratamento da infeção por VIH-1 resistente ao lopinavir.

Resultados clínicos

Os efeitos de Kaletra (em associação com outros fármacos antirretrovirais) nos marcadores biológicos (níveis plasmáticos RNA VIH e contagens de células T CD4+) foram investigados em estudos controlados de Kaletra com 48 a 360 semanas de duração.

Uso em Adultos

Doentes sem tratamento antirretroviral prévio

O estudo M98-863 foi um ensaio aleatorizado, duplamente cego, realizado em 653 doentes que não haviam recebido tratamento antirretroviral anterior, que avaliou Kaletra (400/100 mg, duas vezes ao dia) comparado com nelfinavir (750 mg, três vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina. A contagem média de células T CD4+ na linha de base foi de 259 células/mm3 (limite: 2 a 949 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma na linha de base foi de 4,9 log10 cópias/ml (limite: 2,6 a 6,8 log10 cópias/ml).

Quadro 1

Resultados à Semana 48: Estudo M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

RNA VIH < 400 cópias/ml*

75%

63%

RNA VIH < 50 cópias/ml*†

67%

52%

Aumento médio desde a linha

de base na contagem de células

 

 

CD4+T (células/mm3)

 

 

* análise de intenção de tratamento na qual os doentes com valores em falta foram considerados fracassos virológicos

† p<0.001

Cento e treze doentes tratados com nelfinavir e 74 doentes tratados com lopinavir/ritonavir apresentavam um RNA VIH acima de 400 cópias/ml durante o tratamento desde a Semana 24 até à Semana 96. Destes, os isolados de 96 doentes tratados com nelfinavir e 51 doentes tratados com lopinavir/ritonavir podiam ser amplificados para teste de resistência. A resistência ao nelfinavir, definida como a presença da mutação D30N ou L90M na protease, foi observada em 41/96 (43%) doentes. A resistência ao lopinavir, definida como a presença de quaisquer mutações locais primárias ou ativas na protease (ver acima), foi observada em 0/51 (0%) doentes. A ausência de resistência ao lopinavir foi confirmada por análise fenotípica.

Observou-se também resposta virológica sustentada ao Kaletra (em associação com inibidores nucleósidos/nucleótidos da transcriptase reversa) num pequeno estudo de Fase II (M97-720) ao longo de 360 semanas de tratamento. No estudo foram tratados inicialmente cem doentes com Kaletra (incluindo 51 doentes tratados com 400/100 mg duas vezes ao dia e 49 doentes com 200/100 mg duas vezes ao dia ou 400/200 mg duas vezes ao dia). Todos os doentes foram convertidos para Kaletra 400/100 mg duas vezes ao dia entre a semana 48 e a semana 72. Trinta e nove doentes (39%) suspenderam o tratamento, incluindo 16 (16%) suspensões devido a acontecimentos adversos, uma das quais foi associada a morte. Sessenta e um doentes completaram o estudo (35 doentes receberam a dose diária recomendada de 400/100 mg durante o estudo).

Quadro 2

Resultados à Semana 360: Estudo M97-720

 

Kaletra (N=100)

RNA VIH < 400 cópias/ml

61%

RNA VIH < 50 cópias/ml

59%

Aumento médio desde a linha de base na contagem de células

T CD4+ (células/mm3)

 

Durante as 360 semanas de tratamento, a análise genotípica dos isolados virais foi efetuada com êxito em 19 de 28 doentes com RNA VIH confirmado acima de 400 cópias/ml e não revelou mutações locais primárias ou ativas na protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) ou resistência fenotípica ao inibidor da protease.

Doentes submetidos a tratamento antirretroviral prévio

O M97-765 é um ensaio aleatorizado, duplamente cego que avaliou Kaletra em dois níveis de dosagem (400/100 mg e 400/200 mg, ambos duas vezes ao dia) mais nevirapina (200 mg, duas vezes ao dia) e dois análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa, em 70 doentes tratados com um único inibidor da protease, sem experiência com análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. A contagem média de células CD4 na linha de base foi de 349 células/mm3 (limite: 72 a 807 células/ mm3) e a média do RNA VIH-1 na linha de base foi de 4,0 log10 cópias/ml (limite: 2,6 a 5,8 log10 cópias/ml).

Quadro 3

Resultados à Semana 24: Estudo M97-765

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=36)

RNA VIH < 400 cópias/ml (ITT)*

75%

RNA VIH < 50 cópias/ml (ITT)*

58%

Aumento médio desde a linha de base na contagem de células

T CD4+ (células/mm3)

 

*análise de intenção de tratamento na qual os doentes com valores em falta foram considerados fracassos virológicos

O M98-957 é um estudo aleatorizado, aberto, que avaliou o tratamento de Kaletra nos dois níveis de dosagem (400/100 mg e 533/133 mg, ambos duas vezes ao dia) mais efavirenz (600 mg, 1xdia) e análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa em 57 doentes tratados com vários inibidores da protease e sem experiência com análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Entre as semanas 24 e 48 os doentes aleatorizados para uma dose de 400/100 mg foram convertidos para uma dose de 533/133 mg. A contagem média de células CD4 foi de 220 células/ mm3 (limite: 13 a 1030 células/mm3).

Quadro 4

Resultados à Semana 48: Estudo M98-957

 

Kaletra 400/100 mg

 

(N=57)

RNA VIH < 400 cópias/ml*

65%

Aumento médio desde a linha de base na contagem de células

T CD4+ (células/mm3)

 

* análise de intenção de tratamento na qual os doentes com valores em falta foram considerados fracassos virológicos

Uso em Pediatria

O M98-940 foi um estudo aberto da formulação líquida de Kaletra efetuado em 100 doentes pediátricos tratados (56 %) ou não-tratados (44 %) com antirretrovirais. Nenhum dos doentes havia recebido tratamento com análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os doentes foram aleatorizados para 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m2 ou 300 mg de

lopinavir/75 mg de ritonavir por m2. Os doentes não tratados previamente receberam também análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os doentes tratados receberam nevirapina mais até dois análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética dos dois regimes de tratamento foram avaliados, em cada doente, após 3 semanas de tratamento. Subsequentemente, todos os doentes continuaram com a dose de 300/75 mg por m2. Os doentes tinham uma idade média de 5 anos (limites de 6 meses a 12 anos), incluindo 14 doentes com menos de 2 anos de idade e 6 doentes com um ano ou menos. A contagem média de células T CD4+ foi de 838 células/mm3 e a média do RNA VIH-1 no plasma, na linha de base, foi de 4,7 log10 cópias/ml.

Quadro 5

Resultados à Semana 48: Estudo M98-940

 

Não tratados com

Tratados com

 

Antirretrovirais (N=44)

Antirretrovirais

 

 

(N=56)

RNA VIH < 400 cópias/ml

84%

75%

Aumento médio desde a linha

de base na contagem de células

 

 

T CD4+ (células/mm3)

 

 

5.2Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do lopinavir administrado concomitantemente com ritonavir foram avaliadas em voluntários saudáveis adultos e em doentes infetados pelo VIH; não se observaram diferenças substanciais entre os dois grupos. Lopinavir é essencial e completamente metabolizado pela CYP3A. Ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando desse modo os níveis plasmáticos do lopinavir. Estudos efetuados mostraram que, a administração de Kaletra 400/100 mg, duas vezes ao dia, produz concentrações plasmáticas médias de lopinavir em estado estacionário 15 a 20 vezes mais elevadas do que as de ritonavir nos doentes infetados pelo VIH. Os níveis plasmáticos de ritonavir são 7 % inferiores aos obtidos após a dose de ritonavir de 600 mg, duas vezes ao dia. A EC50 antivírica in vitro do lopinavir é aproximadamente 10 vezes inferior à do ritonavir. A atividade antivírica do Kaletra é por conseguinte devido ao lopinavir.

Absorção

Doses múltiplas com 400/100 mg de Kaletra, duas vezes ao dia, durante 2 semanas e sem restrição alimentar produziram uma concentração plasmática máxima média ± DP de lopinavir (Cmax) de 12,3

± 5,4 g/ml, ocorrendo aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração de vale média em estado estacionário antes da dose da manhã foi de 8,1 ± 5,7 g/ml. A AUC do lopinavir durante

um intervalo de administração de 12 horas foi de cerca de 113,2 ± 60,5 g•h/ml. A biodisponibilidade absoluta do lopinavir coformulado com ritonavir no ser humano ainda não foi estabelecida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

Kaletra cápsulas moles e líquido, revelaram ser bioequivalentes em presença de alimentos (refeição com teor moderado de gorduras). A administração de uma única dose de 400/100 mg de Kaletra cápsulas moles com uma refeição com teor moderado de gorduras (500 – 682 kcal, 22,7 - 25,1 % de gordura) foi associada a um aumento médio de respetivamente 48 % e 23 % na AUC e Cmax de lopinavir, relativamente ao jejum. Para Kaletra solução oral, os aumentos correspondentes na AUC e Cmax de lopinavir foram, respetivamente, de 80 % e 54 %. A administração de Kaletra com uma refeição de elevado teor de gorduras (872 kcal, 55,8 % de gordura) aumentou a AUC e Cmax de lopinavir respetivamente 96 % e 43 %, para as cápsulas moles e respetivamente 130 % e 56 % para a solução oral. Para aumentar a biodisponibilidade e minimizar a variabilidade, Kaletra deve ser tomado com alimentos.

Distribuição

Em estado estacionário, lopinavir liga-se às proteínas séricas de aproximadamente 98 – 99 %. Lopinavir possui ligação tanto à glicoproteina ácido-alfa 1 (AAG) como à albumina, no entanto, apresenta maior afinidade com a AAG. Em estado estacionário, a ligação às proteínas de lopinavir continua constante, acima do limite das concentrações observadas após 400/100 mg de Kaletra, duas vezes ao dia e é semelhante entre os voluntários saudáveis e doentes VIH-positivos.

Biotransformação

Experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos indicam que lopinavir sofre essencialmente um metabolismo oxidativo. Lopinavir é largamente metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450, quase exclusivamente pela isozima CYP3A. O ritonavir é um potente inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os seus níveis plasmáticos. Um estudo do lopinavir marcado radioativamente com 14C no ser humano, revelou que 89 % da radioatividade plasmática após uma única dose de Kaletra 400/100 mg foi devido à substância ativa original. No ser humano, foram identificados pelo menos 13 metabolitos oxidativos do lopinavir. O par epimérico 4-oxo e 4-hidroximetabolito são os principais metabolitos com atividade antivírica, mas compreendem apenas quantidades mínimas de radioatividade plasmática total. O ritonavir revelou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução do seu próprio metabolismo e possivelmente na indução do metabolismo do lopinavir. As concentrações da pré-dose de lopinavir diminuem com o tempo, durante administrações múltiplas, estabilizando após aproximadamente 10 dias a 2 semanas.

Eliminação

Após uma dose de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcado radioativamente com 14C,

aproximadamente 10,4 ± 2,3 % e 82,6 ± 2,5 % de uma dose administrada de lopinavir marcado radioativamente com 14C podem ser encontrados, respetivamente, na urina e fezes. O lopinavir inalterado foi recuperado em aproximadamente 2,2 % e 19,8 % da dose administrada, respetivamente, na urina e nas fezes. Após administrações múltiplas, menos de 3 % da dose de lopinavir é excretada inalterada na urina. A semivida eficaz (máxima a vale) do lopinavir durante um período de administração de 12 horas foi de cerca de 5 – 6 horas e a depuração oral aparente (CL/F) do lopinavir é de 6 a 7 l/h.

Grupos Especiais

Pediatria

Existem dados limitados de farmacocinética em crianças com menos de 2 anos de idade. A farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, e 230/57,5 mg/m2, duas vezes ao dia, foi estudada num total de 53 crianças, com idades compreendidas entre 6 meses e 12 anos. A AUC média,

Cmax e Cmin de lopinavir, em estado estacionário, foram 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml e 3,4 ± 2,1 g/ml, respetivamente, após administração de Kaletra 230/57,5 mg/m2, duas vezes ao dia, sem

nevirapina (n=12) e 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml e 3,6 ± 3,5 g/ml, respetivamente, após administração de 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, com nevirapina (n=12). O regime de

230/57,5 mg/m2, duas vezes ao dia, sem nevirapina e o de 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, com nevirapina proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas nos doentes adultos que receberam o regime de 400/100 mg, duas vezes ao dia, sem nevirapina.

Sexo, Raça e Idade

A farmacocinética de Kaletra não foi estudada na população geriátrica. Nos doentes adultos não foram observadas diferenças na farmacocinética, relacionadas com a idade ou sexo. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas devidas à raça.

Insuficiência Renal

A farmacocinética de Kaletra não foi estudada em doentes com insuficiência renal; no entanto, dado que a depuração renal do lopinavir é insignificante, não se espera uma redução na depuração total em doentes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Os parâmetros farmacocinéticos de lopinavir em estado estacionário nos doentes infetados pelo VIH, com compromisso hepático ligeiro a moderado, foram comparados com os de doentes infetados pelo VIH com função hepática normal, num estudo de doses múltiplas com lopinavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes ao dia. Observou-se um aumento limitado nas concentrações totais de lopinavir de aproximadamente 30 %, que não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 4.2).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade de doses repetidas em roedores e cães identificaram como principais órgãos alvo o fígado, rim, tiroide, baço e eritrócitos circulantes. As alterações hepáticas indicaram edema celular com degeneração focal. Embora a exposição que provocou estas alterações tenha sido comparável ou inferior à exposição clínica humana, as doses em animais foram 6 vezes superiores à dose clínica recomendada. A degeneração tubular renal ligeira limitou-se a murganhos expostos a pelo menos duas vezes a dose recomendada para o ser humano; o rim não foi afetado nos ratos e cães. A redução na tiroxina sérica originou uma libertação aumentada da TSH com resultante hipertrofia das células foliculares nas glândulas tiroides dos ratos. Estas alterações foram reversíveis com a suspensão da substância ativa e não se verificaram em murganhos e cães. Nos ratos observou-se anisocitose e poiquilocitose com teste de Coombs negativo, não se tendo verificado em murganhos ou cães. Observou-se aumento nos baços com histiocitose nos ratos, mas não noutras espécies. O colesterol sérico estava elevado nos roedores, mas não nos cães, enquanto os triglicéridos estavam elevados apenas nos murganhos.

Nos estudos in vitro, os canais de potássio clonados de coração humano (HERG) apresentaram inibição de cerca de 30 % nas concentrações mais elevadas de lopinavir/ritonavir testadas, correspondendo a uma exposição total ao lopinavir 7 vezes superior e um pico de níveis plasmáticos livres 15 vezes superiores aos obtidos nos seres humanos, na dose terapêutica máxima recomendada. Em contrapartida, concentrações semelhantes de lopinavir/ritonavir não demonstraram qualquer atraso na repolarização nas fibras cardíacas de Purkinje caninas. Concentrações mais baixas de lopinavir/ritonavir não produziram bloqueio significativo no potássio circulante (HERG). Os estudos de distribuição tecidular efetuados no rato não sugerem retenção cardíaca importante da substância ativa; a AUC às 72 h no coração foi aproximadamente 50 % da AUC medida no plasma. É portanto

razoável esperar que os níveis cardíacos de lopinavir não sejam significativamente mais elevados do que os níveis plasmáticos.

Em cães, observaram-se ondas U proeminentes no eletrocardiograma, associadas a intervalo PR prolongado e bradicardia. Estes efeitos foram considerados como sendo causados por perturbação eletrolítica.

Desconhece-se a relevância clínica destes dados pré-clínicos. No entanto, não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste medicamento nos seres humanos (ver também secções 4.4 e 4.8).

Em ratos, com doses tóxicas para as mães, observou-se toxicidade embriofetal (perda de gravidez, diminuição na viabilidade fetal, pesos corporais dos fetos diminuídos, frequência aumentada de alterações esqueléticas) e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (diminuição na sobrevivência das crias). A exposição sistémica ao lopinavir/ritonavir, em doses tóxicas para as mães e para o desenvolvimento, foi mais baixa do que a exposição terapêutica planeada para os seres humanos.

Os estudos a longo prazo de carcinogenicidade de lopinavir/ritonavir em murganhos revelaram uma indução mitogénica, não-genotóxica de tumores hepáticos, geralmente considerados como sendo de pouca relevância para risco humano. Os estudos de carcinogenicidade em murganhos não revelaram quaisquer achados tumorigénicos. Lopinavir/ritonavir não revelou ser mutagénico nem clastogénico numa série de análises in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa, o teste de linfoma no murganho, o teste de micronúcleo no murganho e os testes de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

A solução oral contém: álcool (42,4% v/v)

xarope de milho de elevado teor em frutose, propilenoglicol (15,3%),

água purificada, glicerol, povidona,

aroma magnasweet-110 (mistura de glicerrizinato mono-amónio e glicerol),

aroma de baunilha (contendo ácido p-hidroxibenzoico, p-hidroxibenzaldeído, ácido vanílico, vanilina, heliotropina, etil vanilina),

óleo de rícino hidrogenado polioxilo 40,

aroma de algodão doce (contendo etil maltol, etil vanilina, acetoína, dihidrocoumarina, propilenoglicol)

acessulfame potássio, sacarina sódica, cloreto de sódio,

óleo de hortelã pimenta, citrato de sódio,

ácido cítrico, levomentol.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC - 8 ºC).

Conservação em uso: se conservado fora do frigorífico, não deve ser mantido acima dos 25 ºC e qualquer porção não utilizada após 42 dias (6 semanas) deve ser rejeitada. Aconselha-se escrever na embalagem a data em que o medicamento foi retirado do frigorífico.

Evitar exposição ao calor excessivo.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de cor âmbar de tereftalato de polietileno (PET) de doses múltiplas, com capacidade para 60 ml.

Embalagem múltipla contendo 300 ml (5 frascos de 60 ml) de solução oral. A embalagem contém também 5 seringas de 5 ml, com graduações de 0,1 ml, de 0 a 5 ml (400/100 mg).

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/172/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 março 2001

Data da última renovação: 20 março 2011

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

MM/AAAA

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Kaletra 200 mg/50 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de lopinavir coformulado com 50 mg de ritonavir, como potenciador farmacocinético.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Amarelo com gravação logotipo [Abbott] e “KA”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Kaletra é indicado, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, para o tratamento de adultos, adolescentes e crianças com mais de 2 anos de idade com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH-1).

A escolha de Kaletra para tratar doentes infetados pelo VIH-1, que receberam anteriormente inibidores da protease, deve basear-se nos testes individuais de resistência viral e no historial de tratamento dos doentes (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Kaletra deve ser receitado por médicos com experiência no tratamento da infeção pelo VIH.

Os comprimidos de Kaletra devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, partidos ou esmagados.

Posologia

Adultos e adolescentes

A posologia padrão recomendada de Kaletra comprimidos é de 400/100 mg (dois comprimidos de 200/50 mg), duas vezes ao dia, tomados com ou sem alimentos. Em doentes adultos, nos casos em que é considerada necessária a administração uma vez ao dia para tratamento do doente, Kaletra comprimidos pode ser administrado numa dose de 800/200 mg (quatro comprimidos de 200/50 mg), uma vez ao dia, com ou sem alimentos. A administração uma vez ao dia deve limitar-se aos doentes adultos que apresentem apenas um número muito reduzido de mutações associadas ao inibidor da protease (IP) (isto é, menos de 3 mutações ao IP, em linha com os resultados do ensaio clínico, ver secção 5.1 para descrição completa da população) e deve ter em consideração o risco de uma menor sustentabilidade da supressão virológica (ver secção 5.1) e um risco mais elevado de diarreia (ver secção 4.8) comparativamente com a posologia padrão recomendada de duas vezes ao dia. Está disponível uma solução oral para os doentes com dificuldades de deglutição. Consultar o Resumo das Características do Medicamento para posologia de Kaletra solução oral.

População pediátrica (2 anos de idade ou mais)

A dose de Kaletra comprimidos no adulto (400/100 mg, duas vezes ao dia) pode ser usada em crianças com peso igual ou superior a 40 kg ou com uma Área de Superfície Corporal (ASC)* superior a

1,4 m2. Para crianças com peso inferior a 40 kg ou com uma ASC entre 0,5 a 1,4 m2 e que conseguem engolir comprimidos, consultar o Resumo das Características do Medicamento Kaletra

100 mg / 25 mg comprimidos. Para crianças que não conseguem engolir comprimidos, consultar o Resumo das Características do Medicamento de Kaletra solução oral. Com base nos dados atuais disponíveis, Kaletra não deve ser administrado uma vez ao dia em doentes pediátricos (ver secção 5.1).

*A área de superfície corporal pode ser calculada de acordo com a seguinte equação:

ASC (m2) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Crianças com menos de 2 anos de idade

A segurança e eficácia de Kaletra em crianças com menos de 2 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Terapêutica concomitante: Efavirenz ou nevirapina

O quadro seguinte contém orientações posológicas para Kaletra comprimidos, com base na ASC, quando usado em associação com efavirenz ou nevirapina, em crianças.

Orientações posológicas pediátricas na utilização concomitante com efavirenz ou nevirapina

Área de Superfície Corporal (m2)

Dose recomendada de lopinavir/ritonavir

 

(mg), 2 vezes ao dia

 

A dose adequada pode ser conseguida

 

com as duas concentrações disponíveis de

 

Kaletra comprimidos: 100/25 mg e

 

200/50 mg *

 

 

≥ 0,5 to < 0,8

200/50 mg

≥ 0,8 to < 1,2

300/75 mg

≥ 1,2 to < 1,4

400/100 mg

≥ 1,4

500/125 mg

* Os comprimidos de Kaletra não devem ser mastigados, partidos ou esmagados

Compromisso hepático

Em doentes infetados pelo VIH com compromisso hepático ligeiro a moderado, observou-se um aumento de aproximadamente 30 % na exposição ao lopinavir, mas não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 5.2). Não estão disponíveis dados em doentes com compromisso hepático grave. Kaletra não pode ser administrado nestes doentes (ver secção 4.3).

Compromisso renal

Dado que a depuração renal do lopinavir e ritonavir é negligível, não se esperam concentrações plasmáticas aumentadas nos doentes com compromisso renal. Dado que o lopinavir e ritonavir têm elevada ligação às proteínas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Gravidez e pós-parto

Não é necessário ajuste de dose de lopinavir/ritonavir durante a gravidez e pós-parto.

A administração uma vez ao dia de lopinavir/ritonavir não é recomendada em mulheres grávidas devido a ausência de dados farmacocinéticos e clínicos.

Modo de administração

Os comprimidos de Kaletra são administrados por via oral e devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, partidos ou esmagados. Os comprimidos de Kaletra podem ser tomados com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Insuficiência hepática grave.

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do citocromo P450. Kaletra não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que dependem grandemente da CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a acontecimentos graves e/ou potencialmente fatais. Estes medicamentos incluem:

Classe de

Medicamentos na

Fundamentação

Medicamento

classe

 

 

Níveis aumentados do medicamento concomitante

 

 

 

Antagonistas dos

Alfuzosina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

recetores Alfa1-

 

alfuzosina que podem causar hipotensão grave. A

adrenérgicos

 

administração concomitante com alfuzosina é

 

 

contraindicada (ver secção 4.5).

Antianginosos

Ranolazina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

ranolazina que podem aumentar o potencial para

 

 

reações graves e/ou que colocam a vida em risco

 

 

(ver secção 4.5).

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

dronedarona

amiodarona e dronedarona. Por conseguinte,

 

 

aumentando o risco de arritmias ou outras reações

 

 

adversas graves.

Antibióticos

Ácido fusídico

Concentrações plasmáticas aumentadas de ácido

 

 

fusídico. A administração concomitante com

 

 

ácido fusídico é contraindicada nas infeções

 

 

dermatológicas. (ver secção 4.5).

Medicamentos antigota

Colquicina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

colquicina. Potencial para reações graves e/ou

 

 

que colocam a vida em risco em doentes com

 

 

compromisso renal e/ou hepático (ver secções 4.4

 

 

e 4.5).

Anti-histamínicos

Astemizol, terfenadina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

astemizol e terfenadina. Por conseguinte,

 

 

aumentando o risco de arritmias causadas por

 

 

estes medicamentos.

Antipsicóticos/

Lurasidona

Concentrações plasmáticas aumentadas de

Neurolépticos

 

lurasidona que podem aumentar o potencial para

 

 

reações graves e/ou que colocam a vida em risco

 

 

(ver secção 4.5).

 

Pimozida

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

pimozida. Por conseguinte, aumentando o risco

 

 

de anomalias hematológicas graves ou outros

efeitos adversos graves causados por este medicamento.

 

Quetiapina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

quetiapina que podem causar coma. A

 

 

administração concomitante com quetiapina é

 

 

contraindicada (ver secção 4.5).

Derivados da cravagem

Dihidroergotamina,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

do centeio

ergonovina,

derivados da cravagem do centeio causando

 

ergotamina,

toxicidade aguda pelos derivados da cravagem do

 

metilergonovina

centeio, incluindo vasoespasmo e isquémia.

Modificadores da

Cisaprida

Concentrações plasmáticas aumentadas de

motilidade GI

 

cisaprida. Por conseguinte, aumentando o risco de

 

 

arritmias graves causadas por este medicamento.

Inibidores da HMG

Lovastatina,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

Co-A Reductase

sinvastatina

lovastatina e sinvastatina; por conseguinte,

 

 

aumentado o risco de miopatia incluindo

 

 

rabdomiólise (ver secção 4.5).

Inibidores da

Avanafil

Concentrações plasmáticas aumentadas de

fosfodiasterase (PDE5)

 

avanafil (ver secções 4.4 e 4.5).

 

Sildenafil

Contraindicado quando usado apenas para o

 

 

tratamento da hipertensão arterial pulmonar

 

 

(HAP). Concentrações plasmáticas aumentadas

 

 

de sildenafil. Por conseguinte, aumentando o

 

 

potencial para acontecimentos adversos

 

 

associados ao sildenafil (que incluem hipotensão

 

 

e síncope). Ver secções 4.4 e 4.5 para

 

 

administração concomitante de sildenafil em

 

 

doentes com disfunção eréctil.

 

Vardenafil

Concentrações plasmáticas aumentadas de

Sedativos/hipnóticos

 

vardenafil (ver secções 4.4 e 4.5)

Midazolam por via

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

oral, triazolam

midazolam por via oral e triazolam. Por

 

 

conseguinte, aumentando o risco de sedação

 

 

extrema e depressão respiratória causadas por

 

 

estes medicamentos. Para precauções sobre a

 

 

administração parentérica de midazolam, ver

 

 

secção 4.5.

Níveis diminuídos do medicamento lopinavir/ritonavir

 

 

 

Preparações de plantas

Hipericão

Preparações de plantas medicinais contendo

medicinais

 

Hipericão (Hypericum perforatum) devido ao

 

 

risco de concentrações plasmáticas diminuídas e

de efeitos clínicos diminuídos de lopinavir e ritonavir (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com patologias subjacentes

Compromisso hepático

A segurança e eficácia de Kaletra não foram estabelecidas em doentes com afeções hepáticas subjacentes significativas. Kaletra está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3). Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretroviral apresentam um risco aumentado para desenvolverem reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de terapêutica antivírica concomitante para hepatite B ou C, deverá consultar-se o Resumo das Características para estes Medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica, apresentam uma frequência aumentada de anomalias na função hepática durante a terapêutica antirretroviral combinada

e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se existir evidência de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve considerar-se a interrupção ou a suspensão do tratamento.

Foram descritas transaminases elevadas com ou sem níveis elevados de bilirrubina em doentes VIH-1 mono-infetados e em indivíduos tratados para a profilaxia pós-exposição, logo aos 7 dias após o início de lopinavir/ritonavir juntamente com outros fármacos antirretrovirais. Em alguns casos a disfunção hepática foi grave.

Devem efetuar-se análises laboratoriais adequadas antes do início do tratamento com lopinavir/ritonavir e efetuada monitorização cuidadosa durante o tratamento.

Compromisso renal

Visto que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligível, não se esperam concentrações plasmáticas aumentadas em doentes com compromisso renal. Dado que o lopinavir e ritonavir possuem elevada ligação às proteínas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Hemofilia

Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores de protease foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de hematomas e hemartroses. Em alguns doentes foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de metade dos casos notificados em que o tratamento foi interrompido, foi possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os inibidores da protease. Foi evocada uma relação de causalidade, embora o mecanismo de ação não esteja esclarecido. Deste modo os doentes hemofílicos deverão ser informados sobre a possibilidade de um aumento de hemorragias.

Pancreatite

Foram descritos casos de pancreatite em doentes tratados com Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Na maioria destes casos os doentes tinham antecedentes de pancreatite e/ou tratamento concomitante com outros medicamentos associados à pancreatite. Aumentos consideráveis nos triglicéridos são um fator de risco para desenvolvimento de pancreatite. Doentes com doença por VIH avançada podem estar em risco de triglicéridos elevados e pancreatite.

Deve considerar-se a possibilidade de pancreatite no caso de sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor abdominal) ou alterações nos valores laboratoriais (tais como valores séricos aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os doentes que apresentam estes sinais ou sintomas devem ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso, no caso de um diagnóstico de pancreatite (ver secção 4.8).

Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.

As doenças autoimunes (tais como a doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo descrito de início dos primeiros sintomas é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a

procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Prolongamento do intervalo PR

Lopinavir/ritonavir mostrou causar prolongamento do intervalo PR, modesto e assintomático, em alguns adultos saudáveis. Foram notificados casos raros de bloqueio aurículo-ventricular de 2º ou 3º grau em doentes tratados com lopinavir/ritonavir com doença cardíaca estrutural subjacente e anomalias preexistentes no sistema de condução, ou em doentes tratados com medicamentos com reconhecida capacidade para prolongarem o intervalo PR (por ex. verapamil e atazanavir). Kaletra deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 5.1).

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Interações medicamentosas

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do P450. É provável que Kaletra aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são essencialmente metabolizados pela CYP3A. Estes aumentos nas concentrações plasmáticas dos medicamentos administrados concomitantemente podem aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e acontecimentos adversos (ver secções 4.3 e 4.5).

Inibidores potentes do CYP3A4, tais como os inibidores da protease, podem aumentar a exposição à bedaquilina, o que pode potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas com a bedaquilina. Por conseguinte, a associação de bedaquilina com lopinavir/ritonavir deve ser evitada. No entanto, se o benefício for superior ao risco, a coadministração de bedaquilina com lopinavir/ritonavir deve ser realizada com precaução. Recomenda-se a monitorização mais frequente através do eletrocardiograma e a monitorização das transaminases (ver secção 4.5 e consultar o Resumo das Características do Medicamento bedaquilina).

A coadministração de delamanid com um inibidor potente do CYP3A (como lopinavir/ritonavir) pode aumentar a exposição ao metabolito de delamanid, que tem sido associado a prolongamento do intervalo QTc. Por conseguinte, caso se considere necessária a coadministração de delamanid com lopinavir/ritonavir, recomenda-se a monitorização muito frequente do ECG durante todo o período de tratamento com delamanid (ver secção 4.5 e consultar o RCM de delamanid).

Foram notificadas interações medicamentosas fatais e que colocam a vida em risco em doentes tratados com colquicina e inibidores fortes do CYP3A como o ritonavir. A administração concomitante com colquicina é contraindicada em doentes com compromisso renal e/ou hepático (ver secções 4.3 e 4.5).

A associação de Kaletra com:

-tadalafil, indicado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar, não é recomendada (ver secção 4.5);

-riociguat não é recomendada (ver secção 4.5);

-vorapaxar não é recomendada (ver secção 4.5):

-ácido fusídico nas infeções osteo-articulares não é recomendada (ver secção 4.5);

-salmeterol não é recomendada (ver secção 4.5);

-rivaroxaban não é recomendada (ver secção 4.5).

Não é recomendada a associação de Kaletra com atorvastatina. Se o uso de atorvastatina for considerado absolutamente necessário, deverá ser administrada a dose mais baixa possível com monitorização cuidadosa da segurança. Também tem de se ter precaução e deverá considerar-se uma redução nas doses, se Kaletra for usado concomitantemente com rosuvastatina. Se for indicado tratamento com um inibidor da HMG-CoA reductase, recomenda-se o uso de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4.5).

Inibidores da PDE5

Ter especial precaução ao prescrever sildenafil ou tadalafil para o tratamento da disfunção eréctil em doentes tratados com Kaletra. Espera-se que a administração concomitante de Kaletra com estes medicamentos aumente substancialmente as suas concentrações e pode resultar em acontecimentos adversos associados como por exemplo hipotensão, síncope, alterações visuais e ereção prolongada (ver secção 4.5). Está contraindicado o uso concomitante de avanafil ou vardenafil e lopinavir/ritonavir (ver secção 4.3). Está contraindicado o uso concomitante de sildenafil usado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar com Kaletra (ver secção 4.3).

Tem de se ter especial precaução ao prescrever Kaletra e medicamentos que se sabe induzirem prolongamento do intervalo QT, tais como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De facto, Kaletra pode aumentar as concentrações dos medicamentos administrados concomitantemente, o que pode resultar num aumento de reações adversas cardíacas associadas. Nos estudos pré-clínicos foram descritos efeitos cardíacos com Kaletra; por conseguinte, os potenciais efeitos cardíacos de Kaletra não podem ser atualmente excluídos (ver secções 4.8 e 5.3).

A administração concomitante de Kaletra com rifampicina não é recomendada. A rifampicina usada em associação com Kaletra provoca grandes reduções nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, pode diminuir significativamente o efeito terapêutico do lopinavir. Pode conseguir-se exposição adequada ao lopinavir/ritonavir quando é usada uma dose mais elevada de Kaletra, mas esta está associada a um risco mais elevado de toxicidade hepática e gastrointestinal. Por conseguinte, esta administração concomitante deve ser evitada, a não ser quando considerada absolutamente necessária (ver secção 4.5).

Não se recomenda a utilização concomitante de Kaletra com fluticasona ou outros glucocorticoides que são metabolizados pelo CYP3A4, tal como a budesonida e a triamcinolona, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteroides, incluindo síndrome de Cushing e supressão suprarrenal (ver secção 4.5).

Outros

Kaletra não é uma cura para a infeção pelo VIH ou SIDA. Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais. Os doentes tratados com Kaletra ainda podem desenvolver infeções ou outras doenças associadas ao VIH e SIDA.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores in vitro da isoforma CYP3A do citocromo P450. A administração concomitante de Kaletra e medicamentos essencialmente metabolizados pela CYP3A pode originar aumento das concentrações plasmáticas do outro medicamento, que podem aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e reações adversas. Kaletra não inibe a CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2, em concentrações clinicamente relevantes (ver secção 4.3).

In vivo, Kaletra mostrou induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a biotransformação de alguns fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (incluindo CYP2C9 e CYP2C19) e por glucuronidação. Isto pode originar diminuição das concentrações plasmáticas e potencial diminuição da eficácia dos medicamentos administrados concomitantemente.

Os medicamentos que estão especificamente contraindicados, por se esperar interação importante e potencial para acontecimentos adversos graves, estão descritos na secção 4.3.

Todos os estudos de interação, quando não indicado em contrário, foram efetuados com Kaletra cápsulas, o que dá uma exposição ao lopinavir aproximadamente 20 % inferior à dos comprimidos 200/50 mg.

As interações conhecidas e teóricas com antirretrovirais específicos e medicamentos não antirretrovirais são descritas no quadro seguinte:

Quadro de interações

As interações entre Kaletra e medicamentos coadministrados estão descritas no quadro abaixo (aumento é indicado como “”, diminuição como “”, sem alteração como “”, uma vez ao dia como “QD”, duas vezes ao dia como “BID” e três vezes ao dia como “TID”).

Salvo indicado em contrário, os estudos descritos abaixo foram efetuados com a posologia recomendada de lopinavir/ritonavir (isto é, 400/100 mg, duas vezes ao dia).

Medicamento

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendação clínica relativa

coadministrado por

 

à coadministração com Kaletra

área terapêutica

Alteração Média Geométrica

 

 

(%) na AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mecanismo de interação

 

Fármacos Antirretrovirais

Inibidores Nucleósidos/Nucleótidos da transcriptase reversa (NRTIs)

Estavudina, Lamivudina

Lopinavir: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

Abacavir, Zidovudina

Abacavir, Zidovudina:

Desconhece-se o significado

 

As concentrações podem estar

clínico das concentrações

 

diminuídas devido ao aumento da

diminuídas de abacavir e

 

glucuronidação pelo Kaletra.

zidovudina.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Não é necessário ajuste da dose.

 

AUC: ↑ 32%

Concentrações mais elevadas de

 

Cmax : ↔

tenofovir podem potenciar os

 

Cmin : ↑ 51%

acontecimentos adversos de

 

 

tenofovir, incluindo alterações

 

Lopinavir: ↔

renais.

Inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

A dose de Kaletra comprimidos

 

AUC: ↓ 20%

deve ser aumentada para 500/125

 

Cmax : ↓ 13%

mg, duas vezes ao dia, quando

 

Cmin : ↓ 42%

coadministrado com efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Kaletra não deve ser administrado

 

Lopinavir: ↔

uma vez ao dia em associação

(Lopinavir/ritonavir

(Relativo a 400/100 mg BID

com efavirenz.

500/125 mg BID)

administrado isoladamente)

 

Nevirapina, 200 mg

Lopinavir:

A dose de Kaletra comprimidos

BID

AUC: ↓ 27%

deve ser aumentada para 500/125

 

Cmax : ↓ 19%

mg, duas vezes ao dia, quando

 

Cmin : ↓ 51%

coadministrado com nevirapina.

 

 

Kaletra não deve ser administrado

 

 

uma vez ao dia em associação

 

 

com nevirapina.

Etravirina

Etravirina:

Não é necessário ajuste da dose.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

 

 

comprimidos 400/100

Cmax: ↓ 30%

 

mg BID)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

O uso concomitante de Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

com rilpivirina causa um aumento

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

nas concentrações plasmáticas de

cápsulas 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

rilpivirina mas não é necessário

BID)

Lopinavir:

ajuste da dose.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inibição das enzimas da CYP3A)

 

Antagonistas do CCR5 do VIH

 

Maraviroc

Maraviroc:

A dose de maraviroc deve ser

 

AUC: ↑ 295 %

reduzida para 150 mg duas vezes

 

Cmax: ↑ 97%

ao dia durante a coadministração

 

Devido à inibição da CYP3A pelo

com Kaletra 400/100 mg duas

 

lopinavir/ritonavir.

vezes ao dia.

Inibidor da Integrase

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Não é necessário ajuste da dose.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Coadministração com outros inibidores da protease do VIH (IPs)

Segundo as orientações de tratamento atuais, geralmente não é recomendada a terapêutica dupla com inibidores da protease.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

A coadministração de doses

ritonavir (700/100 mg

As concentrações de amprenavir

aumentadas de fosamprenavir

BID)

estão significativamente

(1400 mg, BID) com

 

diminuídas.

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

BID), em doentes previamente

400/100 mg BID)

 

tratados com inibidores da

 

 

protease resultou numa incidência

ou

 

mais elevada de acontecimentos

 

 

adversos gastrointestinais e

Fosamprenavir

 

aumento dos triglicéridos com o

(1400 mg BID)

 

regime de associação, sem

 

 

aumentos na eficácia virológica,

(Lopinavir/ritonavir

 

quando comparado com doses

533/133 mg BID)

 

padrão de

 

 

fosamprenavir/ritonavir.

 

 

Não se recomenda a

 

 

administração concomitante

 

 

destes medicamentos.

 

 

Kaletra não deve ser administrado

 

 

uma vez ao dia em associação

 

 

com amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Não foram estabelecidas as doses

 

AUC: ↔

adequadas para esta associação,

 

Cmin: ↑ 3,5-vezes

relativamente à eficácia e

 

Cmax: ↓

segurança.

 

 

 

(relativo a indinavir 800 mg TID

 

 

isolado)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(relativo a comparação histórica)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Não é recomendada a

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

administração concomitante

 

Cmin: ↓ 70%

destes medicamentos.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Antiácidos

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidina (150 mg dose

Ranitidina: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

única)

 

 

Antagonistas dos recetores Alfa1-adrenérgicos

 

Alfuzosina

Alfuzosina: Devido à inibição da

A administração concomitante de

 

CYP3A pelo lopinavir/ritonavir,

Kaletra e alfuzosina é

 

prevê-se que as concentrações de

contraindicada (ver secção 4.3)

 

alfuzosina aumentem.

porque a toxicidade relacionada

 

 

com a alfuzosina, incluindo

 

 

hipotensão, pode estar aumentada.

Analgésicos

 

 

Fentanilo

Fentanilo:

Recomenda-se monitorização

 

Risco aumentado de efeitos

cuidadosa dos efeitos secundários

 

secundários (depressão

(especialmente depressão

 

respiratória, sedação) devido a

respiratória mas também sedação)

 

concentrações plasmáticas mais

quando fentanilo é administrado

 

elevadas por causa da inibição da

concomitantemente com Kaletra.

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

 

Antianginosos

 

 

Ranolazina

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante de

 

lopinavir/ritonavir, prevê-se que

Kaletra e ranolazina é

 

as concentrações de ranolazina

contraindicada (ver secção 4.3)

 

aumentem.

 

Antiarrítmicos

 

 

Amiodarona,

Amiodarona, Dronedarona:

A administração concomitante de

Dronedarona

As concentrações podem estar

Kaletra e amiodarona ou

 

aumentadas devido a inibição da

dronedarona é contraindicada (ver

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

secção 4.3) uma vez que o risco

 

 

de arritmias ou outras reações

 

 

adversas graves pode estar

 

 

aumentado.

Digoxina

Digoxina:

Recomenda-se precaução e

 

As concentrações plasmáticas

monitorização terapêutica das

 

podem aumentar devido a

concentrações de digoxina, se

 

inibição da glicoproteina P pelo

disponíveis, quando Kaletra e

 

Kaletra. O nível aumentado de

digoxina são administrados

 

digoxina pode diminuir ao longo

concomitantemente. Deve ter-se

 

do tempo, quando se desenvolve

especial precaução ao prescrever

 

indução da P-gp.

Kaletra em doentes tratados com

 

 

digoxina, porque se prevê que o

 

 

efeito inibitório agudo do

 

 

ritonavir na P-gp aumente

 

 

significativamente os níveis de

 

 

 

 

digoxina. A inibição da digoxina

 

 

nos doentes previamente tratados

 

 

com Kaletra pode resultar em

 

 

aumentos mais baixos do que o

 

 

esperado nas concentrações de

 

 

digoxina.

Bepridilo, Lidocaína

Bepridilo, Lidocaína Sistémica,

Recomenda-se precaução e

Sistémica, e Quinidina

Quinidina:

monitorização terapêutica das

 

As concentrações podem estar

concentrações do fármaco,

 

aumentadas quando

quando disponíveis.

 

coadministrados com Kaletra.

 

Antibióticos

 

 

Claritromicina

Claritromicina:

Nos doentes com compromisso

 

Esperam-se aumentos moderados

renal (CrCL <30 ml/min) deve ser

 

na AUC da claritromicina devido

considerada redução na dose de

 

a inibição da CYP3A pelo

claritromicina (ver secção 4.4).

 

Kaletra.

Recomenda-se precaução ao

 

 

administrar claritromicina com

 

 

Kaletra em doentes com

 

 

compromisso da função renal ou

 

 

hepática.

Antineoplásicos

 

 

Afatinib

Afatinib:

Precaução ao administrar afatinib

 

AUC: ↑

com Kaletra. Consultar o RCM de

(Ritonavir 200 mg duas

Cmax: ↑

afatinib para recomendações de

vezes ao dia)

 

ajuste da dose. Monitorizar as

 

A extensão do aumento depende

RAMs relacionadas com afatinib.

 

do momento da administração de

 

 

ritonavir.

 

 

Devido à inibição de BCRP

 

 

(proteína de resistência do cancro

 

 

da mama/ABCG2) e à inibição

 

 

aguda P-gp pelo Kaletra

 

Ceritinib

As concentrações séricas podem

Precaução ao administrar ceritinib

 

estar aumentadas devido à

com Kaletra. Consultar o RCM de

 

inibição da CYP3A e P-gp pelo

ceritinib para recomendações de

 

Kaletra.

ajuste da dose. Monitorizar as

 

 

RAMs relacionadas com ceritinib.

A maioria dos inibidores

A maioria dos inibidores das

Monitorização cuidadosa da

das tirosinacinases

tirosinacinases como dasatinib e

tolerância destes fármacos

como dasatinib e

nilotinib e também vincristina e

antineoplásicos.

nilotinib, vincristina,

vinblastina: Risco aumentado de

 

vinblastina

acontecimentos adversos devido a

 

 

concentrações séricas mais

 

 

elevadas por causa da inibição da

 

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

 

Anticoagulantes

 

 

Varfarina

Varfarina:

Recomenda-se a monitorização da

 

As concentrações podem ser

INR (relação normalizada

 

afetadas quando coadministrada

internacional).

 

com Kaletra devido a indução da

 

 

CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

A coadministração de rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg duas

AUC: ↑ 153 %

e Kaletra pode aumentar a

vezes ao dia)

Cmax: ↑ 55 %

exposição ao rivaroxaban, a qual

 

Devido à inibição da CYP3A e

pode aumentar o risco de

 

P-gp pelo lopinavir/ritonavir.

hemorragia.

 

 

A utilização de rivaroxaban não é

 

 

recomendada em doentes

 

 

recebendo tratamento

 

 

concomitante com Kaletra (ver

 

 

secção 4.4).

Vorapaxar

As concentrações séricas podem

A coadministração de vorapaxar

 

estar aumentadas devido a

com Kaletra não é recomendada

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

(ver secção 4.4 e consultar o

 

 

RCM de vorapaxar).

Anticonvulsivantes

 

 

Fenitoína

Fenitoína:

Precaução ao administrar

 

As concentrações em estado

fenitoína com Kaletra.

 

estacionário estavam

Os níveis de fenitoína devem ser

 

moderadamente diminuídas

monitorizados quando

 

devido à indução da CYP2C9 e

coadministrada com

 

da CYP2C19 pelo Kaletra.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Quando coadministrado com

 

Lopinavir:

fenitoína, pode ser necessário um

 

As concentrações estão

aumento na dose de Kaletra. Não

 

diminuídas devido a indução da

foi avaliado o ajuste da dose na

 

CYP3A pela fenitoína.

prática clínica.

 

 

Kaletra não deve ser administrado

 

 

uma vez ao dia em associação

 

 

com fenitoína.

Carbamazepina e

Carbamazepina:

Precaução ao administrar

Fenobarbital

As concentrações séricas podem

carbamazepina ou fenobarbital

 

estar aumentadas devido a

com Kaletra.

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

Os níveis de carbamazepina e

 

 

fenobarbital devem ser

 

Lopinavir:

monitorizados quando foram

 

As concentrações podem estar

coadministrados com

 

diminuídas devido a indução da

lopinavir/ritonavir.

 

CYP3A pela carbamazepina e

Quando coadministrados com

 

fenobarbital.

carbamazepina ou fenobarbital,

 

 

pode considerar-se um aumento

 

 

na dose de Kaletra. Não foi

 

 

avaliado o ajuste da dose na

 

 

prática clínica.

 

 

Kaletra não deve ser administrado

 

 

uma vez ao dia em associação

 

 

com carbamazepina e

 

 

fenobarbital.

Lamotrigina e Valproato

Lamotrigina:

Os doentes devem ser

 

AUC: ↓ 50%

cuidadosamente monitorizados

 

Cmax: ↓ 46%

relativamente a um decréscimo do

 

Cmin: ↓ 56%

efeito do VPA quando Kaletra e o

 

 

ácido valproico ou valproato são

 

Devido à indução da

utilizados concomitantemente.

 

glucuronidação da lamotrigina

Em doentes a iniciar ou

 

 

 

Valproato: ↓

interromper Kaletra enquanto

 

 

tomam atualmente dose de

 

 

manutenção de lamotrigina:

 

 

poderá ser necessário aumentar a

 

 

dose de lamotrigina se Kaletra for

 

 

adicionado, ou reduzir se Kaletra

 

 

for interrompido; deste modo,

 

 

deve ser efetuada monitorização

 

 

da lamotrigina plasmática, em

 

 

particular antes e durante 2

 

 

semanas após o início ou

 

 

interrupção de Kaletra, de forma a

 

 

verificar se é necessário proceder

 

 

a um ajustamento de dose da

 

 

lamotrigina.

 

 

Em doentes que estejam

 

 

atualmente a tomar Kaletra e a

 

 

iniciar lamotrigina: não deverão

 

 

ser necessários ajustamentos de

 

 

dose ao escalonamento de dose

 

 

recomendado de lamotrigina.

Antidepressivos e Ansiolíticos

 

 

 

 

Trazodona dose única

Trazodona:

Desconhece-se se a associação de

 

AUC: ↑ 2,4-vezes

lopinavir/ritonavir causa um

(Ritonavir, 200 mg

 

aumento semelhante na exposição

BID)

Após a coadministração de

à trazodona. A associação deve

 

trazodona e ritonavir observaram-

ser usada com precaução e deve

 

se acontecimentos adversos de

ser considerada uma dose mais

 

náusea, tonturas, hipotensão e

baixa de trazodona.

 

síncope.

 

Antifungícos

 

 

Cetoconazol e

Cetoconazol, Itraconazol:

Não se recomendam doses

Itraconazol

As concentrações séricas podem

elevadas de cetoconazol e

 

estar aumentadas devido à

itraconazol (> 200 mg/dia).

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

A coadministração de voriconazol

 

As concentrações podem estar

e uma dose baixa de ritonavir

 

diminuídas.

(100 mg BID) como acontece em

 

 

Kaletra, deve ser evitada a menos

 

 

que uma avaliação do

 

 

risco/benefício para o doente

 

 

justifique o uso de voriconazol.

Medicamentos antigota

Colquicina dose única

Colquicina:

A administração concomitante de

 

AUC: ↑ 3-vezes

Kaletra com colquicina em

(Ritonavir 200 mg duas

Cmax: ↑ 1.8-vezes

doentes com compromisso renal

vezes ao dia)

Devido ao P-gp e/ou inibição da

e/ou hepático é contraindicada

 

CYP3A4 pelo ritonavir.

devido a um potencial aumento

 

 

de reações graves e/ou que

 

 

colocam a vida em risco tais

 

 

como toxicidade neuromuscular

 

 

relacionada com a colquicina

 

 

(incluindo rabdomiólise) (ver

 

 

secções 4.3 e 4.4). Se for

 

 

necessário tratamento com

 

 

Kaletra, recomenda-se uma

 

 

redução na dose de colquicina ou

 

 

uma interrupção do tratamento

 

 

com colquicina em doentes com

 

 

função renal ou hepática normal.

 

 

Consultar o Resumo das

 

 

Características do Medicamento

 

 

de colquicina.

Anti-infecciosos

 

 

Ácido fusídico

Ácido fusídico:

A coadministração de Kaletra

 

As concentrações podem estar

com ácido fusídico é

 

aumentadas devido à inibição da

contraindicada nas indicações

 

CYP3A pelo lopinavir/ritonavir

dermatológicas devido ao risco

 

 

aumentado de acontecimentos

 

 

adversos relacionados com o

 

 

ácido fusídico, especialmente

 

 

rabdomiólise (ver secção 4.3).

 

 

Quando usado nas infeções osteo-

 

 

articulares, quando a

 

 

coadministração for inevitável,

 

 

recomenda-se fortemente

 

 

monitorização clínica rigorosa

 

 

dos acontecimentos adversos

 

 

musculares (ver secção 4.4).

Antimicobacterianos

 

 

Bedaquilina

Bedaquilina:

Devido ao risco de reações

(dose única)

AUC: ↑ 22%

adversas relacionadas com a

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

bedaquilina, a associação de

 

bedaquilina e lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID, dose

Pode ser observado um efeito

deve ser evitada. Se o benefício

múltipla)

mais pronunciado nas exposições

for superior ao risco, a

 

plasmáticas da bedaquilina

coadministração de bedaquilina

 

durante a coadministração

com lopinavir/ritonavir deve ser

 

prolongada com

realizada com precaução.

 

lopinavir/ritonavir.

Recomenda-se a monitorização

 

 

mais frequente através do

 

A inibição do CYP3A4 é

eletrocardiograma e a

 

provavelmente devida ao

monitorização das transaminases

 

lopinavir/ritonavir.

(ver secção 4.4 e consultar o

 

 

Resumo das Características do

 

 

Medicamento bedaquilina).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Devido ao risco de

BID)

AUC: ↑ 22%

prolongamento do intervalo QTc

 

 

associado ao DM-6705, caso se

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (metabolito ativo de

considere necessária a

400/100 mg BID)

delamanid):

coadministração de delamanid

 

AUC: ↑ 30%

com lopinavir/ritonavir,

 

 

recomenda-se monitorização

 

Pode ser observado um efeito

muito frequente do ECG durante

 

mais pronunciado na exposição

todo o período de tratamento com

 

de DM-6705 durante a

delamanid (ver secção 4.4 e

 

coadministração prolongada com

consultar o RCM de delamanid).

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutina, 150 mg QD

Rifabutina (substância original e

Quando administrada com Kaletra

 

metabolito ativo 25-O-desacetil):

a dose recomendada de rifabutina

 

AUC: ↑ 5,7-vezes

é de 150 mg três vezes por

 

Cmax: ↑ 3,5-vezes

semana nos dias estabelecidos

 

 

(por exemplo 2ª feira – 4ª feira –

 

 

6ª feira). Recomenda-se aumentar

 

 

a monitorização das reações

 

 

adversas associadas à rifabutina

 

 

incluindo neutropenia e uveíte por

 

 

se esperar um aumento na

 

 

exposição à rifabutina.

 

 

Recomenda-se redução adicional

 

 

na dose de rifabutina para 150 mg

 

 

duas vezes por semana nos dias

 

 

estabelecidos para os doentes nos

 

 

quais a dose de 150 mg três vezes

 

 

por semana não é tolerada. Não

 

 

esquecer que a dose de 150 mg

 

 

duas vezes por semana pode não

 

 

proporcionar uma exposição

 

 

ótima à rifabutina, levando por

 

 

conseguinte a um risco de

 

 

resistência à rifampicina e um

 

 

fracasso no tratamento. Não é

 

 

necessário ajuste na dose de

 

 

Kaletra.

Rifampicina

Lopinavir:

Não é recomendada a

 

Podem observar-se grandes

coadministração de Kaletra

 

reduções nas concentrações de

porque a redução nas

 

lopinavir devido a indução da

concentrações de lopinavir pode,

 

CYP3A pela rifampicina.

por sua vez, diminuir

 

 

significativamente o efeito

 

 

terapêutico de lopinavir. Um

 

 

ajuste na dose de Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (isto é, Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg),

 

 

duas vezes ao dia, permitiu

 

 

compensar o efeito indutor da

 

 

CYP 3A4 pela rifampicina. No

 

 

entanto, esse ajuste de dose pode

 

 

estar associado a aumentos nas

 

 

ALT/AST e aumento nos

 

 

problemas gastrointestinais. Por

 

 

conseguinte, esta coadministração

 

 

deve ser evitada, a não ser quando

 

 

considerada absolutamente

 

 

necessária. Se esta

 

 

coadministração for considerada

 

 

inevitável, pode ser administrada

 

 

uma dose aumentada de Kaletra

 

 

400 mg/400 mg, duas vezes ao

 

 

dia, com rifampicina com

 

 

vigilância cuidadosa da segurança

 

 

e do tratamento. A dose de

 

 

Kaletra pode ser aumentada

 

 

somente após o início do

 

 

tratamento com rifampicina (ver

 

 

secção 4.4).

Antipsicóticos

 

 

Lurasidona

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante

 

lopinavir/ritonavir, é expectável

com lurasidona é contraindicada

 

que as concentrações de

(ver secção 4.3)

 

lurasidona aumentem.

 

Quetiapina

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante de

 

lopinavir/ritonavir, é expectável

Kaletra e quetiapina é

 

que as concentrações de

contraindicada, pois pode

 

quetiapina aumentem.

aumentar a toxicidade

 

 

relacionada com a quetiapina.

Benzodiazepinas

Midazolam

Midazolam Oral:

Kaletra não deve ser

 

AUC: ↑ 13-vezes

coadministrado com midazolam

 

Midazolam Parentérico:

por via oral (ver secção 4.3),

 

AUC: ↑ 4-vezes

devendo ter-se precaução com a

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

administração concomitante de

 

Kaletra

Kaletra e midazolam por via

 

 

parentérica. Se Kaletra for

 

 

coadministrado com midazolam

 

 

por via parentérica, a

 

 

administração deve ser feita numa

 

 

Unidade de Cuidados Intensivos

 

 

(UCI) ou em local semelhante, de

 

 

modo a assegurar uma

 

 

monitorização clínica rigorosa e

 

 

tratamento médico adequado em

 

 

caso de depressão respiratória

 

 

e/ou sedação prolongada. Deve

 

 

ser considerado ajuste na dose de

 

 

midazolam especialmente se for

 

 

administrada mais do que uma

 

 

dose única de midazolam.

Agonistas dos recetores beta2 (longa ação)

 

Salmeterol

Salmeterol:

A associação pode resultar em

 

As concentrações podem

risco aumentado de

 

aumentar devido à inibição da

acontecimentos adversos

 

CYP3A pelo lopinavir/ritonavir

cardiovasculares aumentados

 

 

associados ao salmeterol,

 

 

incluindo prolongamento do

 

 

intervalo QT, palpitações e

 

 

taquicardia sinusal. Por

 

 

conseguinte, a coadministração de

 

 

Kaletra com salmeterol não é

 

 

recomendada (ver secção 4.4).

Bloqueadores dos canais de cálcio

 

Felodipina, Nifedipina,

Felodipina, Nifedipina,

Recomenda-se monitorização

e Nicardipina

Nicardipina:

clínica da terapêutica e dos efeitos

 

As concentrações podem estar

adversos quando estes

 

aumentadas devido a inibição da

medicamentos são administrados

 

CYP3A pelo Kaletra.

concomitantemente com Kaletra.

Corticosteroides

 

 

Dexametasona

Lopinavir:

Recomenda-se monitorização

 

As concentrações podem estar

clínica da eficácia antiviral

 

diminuídas devido a indução da

quando estes medicamentos são

 

CYP3A pela dexametasona.

administrados concomitantemente

 

 

Kaletra.

Propionato de

Propionato de fluticasona 50 g

Pode esperar-se uma exacerbação

fluticasona,

por via nasal, 4 vezes ao dia:

dos efeitos quando o propionato

budesonida,

Concentrações plasmáticas ↑

de fluticasona é inalado. Em

triamcinolona, por via

Níveis de cortisol ↓ 86%

doentes tratados com ritonavir e

inalatória, injetável ou

 

propionato de fluticasona,

nasal,

 

administrado por via inalatória ou

 

 

nasal, foram notificados efeitos

 

 

sistémicos dos corticosteroides,

 

 

incluindo síndrome de Cushing e

 

 

supressão adrenal; estes efeitos

 

 

podem igualmente verificar-se

 

 

com outros corticosteroides

 

 

metabolizados pela via P450 3A,

 

 

como por exemplo, a budesonida

 

 

e a triamcinolona.

 

 

Consequentemente, não se

 

 

recomenda a administração

 

 

concomitante de Kaletra e estes

 

 

glucocorticoides, a não ser que o

 

 

benefício potencial do tratamento

 

 

supere o risco dos efeitos

 

 

sistémicos dos corticosteroides

 

 

(ver secção 4.4). Deve ser

 

 

considerada uma redução na dose

 

 

de glucocorticoide, com

 

 

monitorização cuidadosa dos

 

 

efeitos locais e sistémicos, ou a

 

 

substituição por um

 

 

glucocorticoide que não seja

 

 

substrato para a CYP3A4 (por

 

 

exemplo beclometasona). Além

 

 

disso, no caso de suspensão dos

 

 

glucocorticoides, a redução

 

 

progressiva da dose pode ter de

 

 

realizar-se por um período de

 

 

tempo mais longo.

Inibidores da fosfodiasterase (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

O uso de avanafil com Kaletra é

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-vezes

contraindicado (ver secção 4.3).

 

Devido a inibição da CYP3A4

 

 

pelo lopinavir/ritonavir.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Para o tratamento da hipertensão

 

AUC: ↑ 2-vezes

arterial pulmonar:

 

Devido a inibição da CYP3A4

A coadministração de Kaletra

 

pelo lopinavir/ritonavir.

com sildenafil é contraindicada

 

 

(ver secção 4.3). A

Sildenafil

Sildenafil:

coadministração de Kaletra com

 

AUC: ↑ 11-vezes

tadalafil não é recomendada.

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

 

 

lopinavir/ritonavir.

Para a disfunção eréctil:

 

 

Ter especial precaução ao

 

 

prescrever sildenafil ou tadalafil

 

 

em doentes tratados com Kaletra,

 

 

aumentando a monitorização dos

 

 

acontecimentos adversos

 

 

incluindo hipotensão, síncope,

 

 

alterações visuais e ereção

 

 

prolongada (ver secção 4.4).

 

 

Quando coadministrado com

 

 

Kaletra, as doses de sildenafil não

 

 

devem exceder 25 mg em 48

 

 

horas e as doses de tadalafil não

 

 

devem exceder 10 mg cada 72

 

 

horas.

Vardenafil

Vardenafil:

Está contraindicado o uso de

 

AUC: ↑ 49-vezes

vardenafil com Kaletra (ver

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

secção 4.3).

 

Kaletra.

 

Inibidores da Protease do

VHC

 

Boceprevir 800 mg três

Boceprevir:

Não é recomendada a

vezes ao dia

AUC: ↓ 45%

coadministração de Kaletra e

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg por

Simeprevir:

Não é recomendada a

dia (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-vezes

coadministração de Kaletra e

BID)

Cmax: ↑ 4,7-vezes

simeprevir.

 

Cmin: ↑ 14,4-vezes

 

Telaprevir 750 mg três

Telaprevir:

Não é recomendada a

vezes ao dia

AUC: ↓ 54%

coadministração de Kaletra e

 

Cmax: ↓ 53%

telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Preparações de plantas medicinais

Hipericão (Hypericum

Lopinavir:

As preparações de plantas

perforatum)

As concentrações podem estar

medicinais com hipericão não

 

diminuídas devido a indução da

devem ser associadas a lopinavir

 

CYP3A pelo hipericão.

e ritonavir. Se um doente estiver

 

 

já a tomar hipericão, deve

 

 

suspender a sua administração e,

 

 

se possível, verificar os níveis

 

 

virais. Os níveis de lopinavir e

 

 

ritonavir podem aumentar quando

 

 

a administração de hipericão é

 

 

interrompida. Pode ser necessário

 

 

ajustar a dose de Kaletra. O efeito

 

 

indutor pode persistir durante

 

 

pelo menos 2 semanas após a

 

 

suspensão do tratamento com

 

 

Hipericão (ver secção 4.3). Por

 

 

conseguinte, Kaletra pode ser

 

 

iniciado com segurança 2

 

 

semanas após a suspensão do

 

 

tratamento com Hipericão.

Imunossupressores

 

 

Ciclosporina, Sirolimus

Ciclosporina, Sirolimus

Recomenda-se monitorização

(rapamicina), e

(rapamicina), Tacrolimus:

mais frequente das concentrações

Tacrolimus

As concentrações podem estar

terapêuticas até estabilização dos

 

aumentadas devido a inibição da

níveis plasmáticos destes

 

CYP3A pelo Kaletra.

produtos.

Antidislipidémicos

 

 

Lovastatina e

Lovastatina, Sinvastatina:

Dado que concentrações

Sinvastatina

Concentrações plasmáticas

aumentadas de inibidores da

 

marcadamente aumentadas

HMG-CoA reductase podem

 

devido a inibição da CYP3A pelo

causar miopatia, incluindo

 

Kaletra.

rabdomiólise, está contraindicada

 

 

a associação destes medicamentos

 

 

com Kaletra (ver secção 4.3).

Atorvastatina

Atorvastatina:

Não se recomenda a associação

 

AUC: ↑ 5,9-vezes

de Kaletra com atorvastatina. Se a

 

Cmax: ↑ 4,7-vezes

utilização de atorvastatina for

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

absolutamente necessária, deve

 

Kaletra.

ser administrada a dose mais

 

 

baixa possível com monitorização

 

 

cuidadosa da segurança (ver

 

 

secção 4.4).

Rosuvastatina, 20 mg

Rosuvastatina:

Quando Kaletra é coadministrado

QD

AUC: ↑ 2-vezes

com rosuvastatina deve ser tida

 

Cmax: ↑ 5-vezes

precaução e deve ser considerada

 

Embora a rosuvastatina seja

redução da dose (ver secção 4.4).

 

fracamente metabolizada pela

 

 

CYP3A4, observou-se um

 

 

aumento nas suas concentrações

 

 

plasmáticas. O mecanismo da sua

 

 

interação pode resultar da

 

 

inibição das proteínas de

 

 

transporte.

 

Fluvastatina ou

Fluvastatina, Pravastatina:

Se for indicado tratamento com

Pravastatina

Não se espera interação clínica

um inibidor da HMG-CoA

 

relevante.

reductase, recomenda-se

 

A pravastatina não é

fluvastatina ou pravastatina.

 

metabolizada pela CYP450.

 

 

A fluvastatina é parcialmente

 

 

metabolizada pela CYP2C9.

 

Opióides

 

 

Buprenorfina, 16 mg

Buprenorfina: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

QD

 

 

Metadona

Metadona: ↓

Recomenda-se monitorização das

 

 

concentrações plasmáticas de

 

 

metadona.

Contracetivos Orais

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

Em caso de coadministração de

 

 

Kaletra com contracetivos orais

 

 

contendo etinilestradiol

 

 

(independentemente da

 

 

formulação contracetiva, por

 

 

exemplo oral ou penso), devem

 

 

ser usados métodos contracetivos

 

 

adicionais.

Cessação tabágica

 

 

Bupropiom

Bupropiom e o seu metabolito

Se a coadministração de

 

ativo, hidroxibupropiona:

lopinavir/ritonavir com

 

AUC e Cmax ↓ ~50%

bupropiom for considerada

 

 

inevitável, a mesma deve ser feita

 

Este efeito pode ser devido a

com monitorização clínica

 

indução do metabolismo do

rigorosa da eficácia do

 

bupropiom.

bupropiom, não excedendo a

 

 

posologia recomendada, apesar da

 

 

indução observada.

Vasodilatadores

 

 

Bosentano

Lopinavir-ritonavir:

Precaução ao administrar Kaletra

 

As concentrações plasmáticas de

com bosentano.

 

lopinavir-ritonavir podem

Quando Kaletra é administrado

 

diminuir devido à indução da

concomitantemente com

 

CYP3A4 pelo bosentano.

bosentano, a eficácia do

 

 

tratamento VIH deve ser

 

Bosentano:

monitorizada e os doentes devem

 

AUC: ↑ 5-vezes

ser cuidadosamente observados

 

Cmax: ↑ 6-vezes

relativamente à toxicidade do

 

Inicialmente, bosentano Cmin : ↑

bosentano, especialmente durante

 

aproximadamente 48-vezes.

a primeira semana da

 

Devido à inibição da CYP3A4

coadministração.

 

pelo lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

As concentrações séricas podem

A coadministração de riociguat

 

estar aumentadas devido à

com Kaletra não é recomendada

 

inibição da CYP3A e P-gp pelo

(ver secção 4.4 e consultar o

 

Kaletra.

RCM de riociguat).

Outros produtos medicinais

Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não se esperam interações clinicamente importantes entre Kaletra e dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazole.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

De uma forma geral, ao decidir sobre a utilização de fármacos antirretrovirais para o tratamento da infeção pelo VIH em mulheres grávidas e consequentemente para reduzir o risco de transmissão vertical do VIH para o recém-nascido, deverão ser tidos em consideração os dados em animais assim como a experiência clínica na mulher grávida, de modo a caracterizar a segurança para o feto.

Lopinavir/ritonavir foi avaliado em mais de 3000 mulheres durante a gravidez, incluindo mais de 1000 durante o primeiro trimestre.

Na vigilância pós-comercialização através do “Antiretroviral Pregnancy Registry”, iniciado em janeiro de 1989, não foi descrito um risco aumentado de anomalias à nascença decorrentes da exposição ao Kaletra entre mais de 1000 mulheres expostas durante o primeiro trimestre. A prevalência de anomalias à nascença por trimestre de exposição ao lopinavir é comparável à prevalência observada na população geral. Não se observou qualquer padrão de anomalias à nascença sugestivo de uma etiologia comum. Estudos efetuados em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). Com base nos dados mencionados, o risco de malformações é pouco provável nos humanos. Lopinavir pode ser utilizado durante a gravidez se clinicamente necessário.

Amamentação

Estudos efetuados em ratos revelaram que lopinavir é excretado no leite. Desconhece-se se este fármaco é excretado no leite humano. De uma forma geral, recomenda-se que as mães infetadas pelo VIH não amamentem os seus bebés em qualquer circunstância, de modo a evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

Estudos efetuados em animais não revelaram quaisquer efeitos na fertilidade. Não estão disponíveis dados em humanos sobre o efeito de lopinavir/ritonavir na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser informados que foram notificadas náuseas durante o tratamento com Kaletra (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

A segurança de Kaletra foi investigada em estudos de Fase II-IV, em mais de 2600 doentes, dos quais mais de 700 receberam uma dose de 800/200 mg (6 cápsulas ou 4 comprimidos) uma vez ao dia. Em alguns estudos, Kaletra foi usado em associação com efavirenz ou nevirapina, juntamente com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs).

As reações adversas mais frequentes relacionadas com o tratamento com Kaletra, durante os ensaios clínicos, foram diarreia, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. O risco de diarreia pode ser maior com a administração de Kaletra uma vez ao dia. No início do tratamento pode ocorrer diarreia, náuseas e vómitos, enquanto hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia podem ocorrer mais tarde. Os acontecimentos adversos que surgem com o tratamento levaram à interrupção prematura do estudo em 7% dos doentes nos estudos de Fase II-IV.

É importante notar que foram descritos casos de pancreatite em doentes recebendo Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Além disso, durante o tratamento com Kaletra foram descritos aumentos raros no intervalo PR (ver secção 4.4).

b. Quadro das reações adversas

Reações adversas dos estudos clínicos e da experiência pós-comercialização em doentes adultos e pediátricos:

Foram identificados os seguintes acontecimentos como reações adversas. A categoria de frequência inclui todos os acontecimentos notificados de intensidade moderada a grave, independentemente da avaliação individual de causalidade. As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes

(≥ 1/1000, < 1/100) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os acontecimentos descritos como tendo frequência “Desconhecida” foram identificados na vigilância pós-comercialização.

Efeitos indesejáveis nos estudos clínicos e pós-comercialização em doentes adultos

Classes de sistemas de

Frequência

Reação adversa

órgãos

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

Muito

Infeção do trato respiratório superior

 

frequentes

 

 

Frequentes

Infeção do trato respiratório inferior,

 

 

infeções da pele incluindo celulite,

 

 

foliculite e furúnculos

Doenças do sangue e do

Frequentes

Anemia, leucopenia, neutropenia,

sistema linfático

 

linfadenopatia

Doenças do sistema

Frequentes

Hipersensibilidade incluindo urticária e

imunitário

 

angioedema

 

Pouco

Síndrome inflamatória de reconstituição

 

frequentes

imunológica

Doenças endócrinas

Pouco

Hipogonadismo

 

frequente

 

Doenças do metabolismo e da

Frequentes

Problemas na glucose sanguínea incluindo

nutrição

 

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

 

 

hipercolesterolemia, diminuição de peso,

 

 

diminuição do apetite

 

Pouco

Aumento de peso, aumento do apetite

 

frequentes

 

Perturbações do foro

Frequente

Ansiedade

psiquiátrico

 

 

 

Pouco

Sonhos anormais, diminuição da líbido

 

frequentes

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleia (incluindo enxaqueca), neuropatia

 

 

(incluindo neuropatia periférica) tonturas,

 

 

insónias

 

Pouco

Acidente cerebrovascular, convulsões,

 

frequentes

disgeusia, ageusia, tremor

Afeções oculares

Pouco

Diminuição visual

 

frequentes

 

Afeções do ouvido e do

Pouco

Zumbidos, vertigens

labirinto

frequentes

 

Cardiopatias

Pouco

Aterosclerose como por exemplo enfarte

 

frequentes

do miocárdio, bloqueio

 

 

auriculoventricular, insuficiência da

 

 

válvula tricúspide

Vasculopatias

Frequente

Hipertensão

 

Pouco

Trombose das veias profundas

 

frequente

 

Doenças gastrointestinais

Muito

Diarreia, náuseas

 

frequentes

 

 

Frequentes

Pancreatite 1, vómitos, doença do refluxo

 

 

gastroesofágico, gastroenterite e colite, dor

 

 

abdominal (superior e inferior), distensão

 

 

abdominal, dispepsia, hemorroidas,

 

 

flatulência

 

Pouco

Hemorragia gastrointestinal incluindo

 

frequentes

úlcera gastrointestinal, duodenite, gastrite

 

 

e rectorragia, estomatite e úlceras orais,

 

 

incontinência fecal, obstipação, boca seca

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Hepatite incluindo aumento das AST, ALT

 

 

e GGT

 

Pouco

Esteatose hepática, hepatomegalia,

 

frequentes

colangite, hiperbilirrubinemia

 

Desconhecido

Icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos

Frequentes

Erupção cutânea incluindo erupção

e subcutâneos

 

maculopapular, dermatite/erupção

 

 

incluindo eczema e dermatite seborreica,

 

 

suores noturnos, prurido

 

 

Alopécia, capilarite, vasculite

 

Pouco

 

 

frequentes

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema

 

Desconhecido

multiforme

 

 

Afeções musculoesqueléticas

Frequentes

Mialgia, dor musculoesquelética incluindo

e dos tecidos conjuntivos

 

artralgia e dor lombar, problemas

 

 

musculares tais como fraqueza e espasmos

 

Pouco

Rabdomiólise, osteonecrose

 

frequentes

 

Doenças renais e urinárias

Pouco

Depuração da creatinina diminuída,

 

frequentes

nefrite, hematúria

Doenças dos órgãos genitais e

Frequentes

Disfunção eréctil, problemas menstruais,

da mama

 

amenorreia, menorragia

Perturbações gerais e

Frequentes

Fadiga incluindo astenia

alterações no local de

 

 

administração

 

 

1 Ver secção 4.4: pancreatite e

lípidos

 

 

 

c. Descrição de reações adversas selecionadas

Foi notificado síndrome de Cushing em doentes tratados com ritonavir e propionato de fluticasona administrado por via inalatória ou intranasal; isto podia também acontecer com outros corticosteroides metabolizados pela via P450 3A, como por exemplo a budesonida (ver secção 4.4 e 4.5).

Com os inibidores da protease foram notificadas creatina fosfoquinase (CPK) aumentada, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise, particularmente em associação com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4).

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. As doenças autoimunes (tais como a doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo descrito de início dos primeiros sintomas é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Foram descritos casos de osteonecrose, especialmente em doentes com fatores de risco geralmente confirmados, doença VIH avançada ou exposição a longo prazo à terapêutica antirretroviral combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

d. Populações pediátricas

Em crianças com 2 anos de idade ou mais, a natureza do perfil de segurança é semelhante à observada nos adultos (ver Quadro na secção b).

Notificação de suspeitas de reações adversas:

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Até à data, a experiência no ser humano da sobredosagem aguda com Kaletra é limitada.

Os sinais clínicos adversos observados em cães incluiram salivação, emese e diarreia/fezes anormais. Os sinais de toxicidade observados em murganhos, ratos ou cães, incluiram diminuição de atividade, ataxia, emaciação, desidratação e tremores.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Kaletra. O tratamento da sobredosagem com Kaletra deve consistir de medidas de suporte gerais, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Se indicado, deverá fazer-se eliminação do fármaco não absorvido por meio de emese ou de lavagem gástrica. Pode também ser usada administração de carvão ativado para remover o fármaco não absorvido. Dado que Kaletra possui forte ligação às proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica para remoção significativa do fármaco.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistémico, antivirais para o tratamento de infeções pelo VIH, combinações, código ATC: J05AR10

Mecanismo de ação

Lopinavir proporciona a atividade antivírica de Kaletra. Lopinavir é um inibidor das proteases do VIH-1 e VIH-2. A inibição da protease VIH evita a clivagem da poliproteina gag-pol produzindo vírus imaturos, não-infecciosos.

Efeitos no eletrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado, aleatorizado, controlado com placebo e substância ativa (400 mg de moxifloxacina, uma vez ao dia) em 39 adultos saudáveis, nos quais foram efetuadas 10 medições durante 12 horas no Dia 3. As diferenças médias máximas (limite superior do intervalo de confiança de 95%) no QTcF do placebo foram de 3,6 (6,3) e 13,1 (15,8) para a dosagem de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg duas vezes ao dia e para a dosagem supraterapêutica de 800/200 mg duas vezes ao dia, respetivamente. O prolongamento do intervalo QRS induzido de 6 ms para 9,5 ms com a dose elevada de lopinavir/ritonavir (800/200 mg duas vezes ao dia) contribui para o prolongamento QT. Os dois regimes resultaram em exposições no Dia 3 que foram cerca de 1,5 e 3 vezes mais elevadas do que as observadas com as dosagens recomendadas de lopinavir/ritonavir, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, no estado estacionário. Nenhum indivíduo

apresentou um aumento no intervalo QTcF ≥ 60 milésimos de segundo (msec) comparativamente aos valores iniciais ou um intervalo QTcF que excedesse o limite potencialmente relevante do ponto de vista clínico de 500 milésimos de segundo (msec).

No mesmo estudo e no Dia 3 também se observou um prolongamento modesto do intervalo PR nos indivíduos tratados com lopinavir/ritonavir. As alterações médias relativamente aos valores iniciais no intervalo PR foram de 11,6 a 24,4 ms no intervalo de 12 horas após a administração. O intervalo PR máximo observado foi de 286 milésimos de segundo (msec) e não se observaram bloqueios cardíacos de segundo ou de terceiro grau (ver secção 4.4).

Atividade antivírica in vitro

A atividade antivírica in vitro do lopinavir contra estirpes laboratoriais e clínicas de VIH foi avaliada em, respetivamente, linhas de células linfoblásticas intensivamente infetadas e linfócitos do sangue periférico. Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir contra 5 estirpes laboratoriais diferentes de VIH-1 foi de 19 nM. Na ausência e presença de 50 % de soro humano, a IC50 média de

lopinavir contra o VIH-1IIIB em células MT4 foi, respetivamente, de 17 nM e 102 nM. Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir foi de 6,5 nM contra vários isolados clínicos VIH-1.

Resistência

Seleção da resistência in vitro

Os isolados de VIH-1 com reduzida sensibilidade ao lopinavir foram selecionados in vitro. O VIH-1 foi posto em contacto in vitro com lopinavir isolado e com lopinavir mais ritonavir, em concentrações representativas para as concentrações plasmáticas observadas durante o tratamento com Kaletra. A análise genotípica e fenotípica dos vírus selecionados neste procedimento sugere que a presença de ritonavir, nestas concentrações, não influencia de forma mensurável a seleção de vírus resistentes ao lopinavir.

Em geral, a caracterização in vitro da resistência cruzada fenotípica entre lopinavir e outros inibidores da protease sugere que a sensibilidade diminuída ao lopinavir está intimamente relacionada com a diminuição de sensibilidade ao ritonavir e indinavir, mas não está intimamente relacionada com a sensibilidade diminuída ao amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Análise da resistência em doentes não submetidos a tratamento ARV prévio

Em estudos clínicos com um número limitado de isolados analisados, a seleção de resistência ao lopinavir não foi observada em doentes não submetidos a tratamento prévio sem resistência

significativa ao inibidor da protease na linha de base. Ver descrição detalhada adicional dos estudos clínicos.

Análise da resistência em doentes previamente tratados com IPs

A seleção de resistência ao lopinavir em doentes nos quais a terapêutica inicial com inibidores da protease falhou, foi caracterizada através de análise dos isolados longitudinais de 19 indivíduos previamente tratados com inibidores da protease, em 2 estudos de Fase II e um estudo de Fase III, nos quais se observou supressão virológica incompleta ou rebound viral subsequente à resposta inicial ao Kaletra e que demonstraram incrementos na resistência in vitro entre os valores iniciais e rebound (definido como emergência de novas mutações ou mudança de 2 vezes na suscetibilidade fenotípica ao lopinavir). Foi mais comum o aumento de resistência nos indivíduos cujos isolados de base apresentavam várias mutações associadas ao inibidor da protease, mas suscetibilidade diminuída < 40 vezes ao lopinavir na linha de base. As mutações V82A, I54V e M46I surgiram com mais frequência. Também se observaram mutações L33F, I50V e V32I combinadas com I47V/A. Os 19 isolados demonstraram um aumento de 4,3 vezes na IC50 comparativamente com os isolados da linha de base (de 6,2 para 43 vezes, comparados com vírus tipo selvagem).

Correlação genotípica de reduzida sensibilidade fenotípica ao lopinavir em vírus selecionados por outros inibidores da protease. Foi avaliada a atividade antivírica in vitro do lopinavir contra 112 isolados clínicos obtidos em doentes nos quais a terapêutica com um ou mais inibidores da protease falhou. Neste painel, as seguintes mutações na protease VIH foram associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. A EC50 média do lopinavir contra isolados com mutações 0–3, 4–5, 6–7 e 8–10 nas posições acima referidas de aminoácidos foi, respetivamente, de 0,8, 2,7, 13,5 e 44,0 vezes mais elevada do que a EC50 contra VIH tipo selvagem. Os 16 vírus que apresentaram uma alteração

> 20 vezes na sensibilidade, continham todos mutações nas posições 10, 54, 63 mais 82 e/ou 84. Continham também uma média de 3 mutações nas posições de aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 e 90. Além das mutações descritas acima, observaram-se mutações V32I e I47A nos isolados rebound, com suscetibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes previamente tratados com inibidores da protease que receberam tratamento com Kaletra e observaram-se mutações I47A e L76V nos isolados rebound, com suscetibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes tratados com Kaletra.

As conclusões relativas à importância de determinadas mutações ou padrões de mutação estão sujeitas a alteração com dados adicionais e recomenda-se que sejam sempre consultados os sistemas atuais de interpretação para análise dos resultados do teste de resistência.

Atividade antivírica de Kaletra em doentes nos quais o tratamento com inibidores da protease falhou

A relevância clínica da reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir foi examinada pela avaliação da resposta virológica ao tratamento com Kaletra, relativamente ao genótipo e fenótipo viral de base, em 56 doentes nos quais o tratamento anterior com vários inibidores da protease falhou. A EC50 do lopinavir contra os 56 isolados virais de base foi 0,6 a 96 vezes mais elevada do que a EC50 contra o VIH tipo selvagem. Após 48 semanas de tratamento com Kaletra, efavirenz e análogos nucleósidos

inibidores da transcriptase reversa, observou-se RNA VIH plasmático ≤ 400 cópias/ml em 93 % (25/27), 73 % (11/15) e 25 % (2/8) dos doentes com uma sensibilidade de base reduzida ao lopinavir de, respetivamente, < 10 vezes, 10 a 40 vezes e > 40 vezes. Observou-se também resposta virológica em 91 % (21/23), 71 % (15/21) e 33 % (2/6) dos doentes com mutações 0–5, 6–7 e 8–10 das mutações acima referidas na protease VIH, associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir. Dado que estes doentes não estiveram previamente expostos quer a Kaletra quer ao efavirenz, parte da resposta pode ser atribuída à atividade antivírica do efavirenz, particularmente em doentes albergando vírus resistentes ao lopinavir. O estudo não contém um braço controlo de doentes não tratados com Kaletra.

Resistência cruzada

Atividade de outros inibidores da protease contra isolados que desenvolveram resistência aumentada ao lopinavir após tratamento com Kaletra, em doentes previamente tratados com inibidores da protease: A presença de resistência cruzada aos outros inibidores da protease foi analisada em 18 isolados rebound que tiveram evolução demonstrada de resistência ao lopinavir durante 3 estudos de Kaletra de Fase II e um estudo de Fase III, em doentes previamente tratados com inibidores da

protease. A média de vezes da IC50 do lopinavir para estes 18 isolados na linha de base e rebound foi 6,9 e 63 vezes, respetivamente, comparada com os vírus de tipo selvagem. Em geral, os isolados rebound (com resistência cruzada na linha de base) mantiveram ou desenvolveram resistência cruzada importante ao indinavir, saquinavir e atazanavir. Observaram-se reduções insignificantes na atividade do amprenavir com um aumento médio da IC50 de 3,7 – 8 vezes nos isolados na linha de base e rebound, respetivamente. Os isolados mantiveram suscetibilidade ao tipranavir com um aumento médio da IC50 nos isolados da linha de base e rebound de 1,9 e 1,8 vezes, respetivamente, comparativamente com os vírus de tipo selvagem. Consultar o Resumo das Características do Medicamento Aptivus para informação adicional sobre a utilização de tipranavir, incluindo indicadores da resposta genotípica no tratamento da infeção por VIH-1 resistente ao lopinavir.

Resultados clínicos

Os efeitos de Kaletra (em associação com outros fármacos antirretrovirais) nos marcadores biológicos (níveis plasmáticos RNA VIH e contagens de células T CD4+) foram investigados em estudos controlados de Kaletra com 48 e 360 semanas de duração.

Uso em Adultos

Doentes sem tratamento antirretroviral prévio

O estudo M98-863 foi um ensaio aleatorizado, duplamente cego em 653 doentes que não haviam recebido tratamento antirretroviral anterior, que avaliou Kaletra (400/100 mg, duas vezes ao dia) comparado com nelfinavir (750 mg, três vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina. A contagem média de células T CD4+ na linha de base foi de 259 células/mm3 (limite: 2 a 949 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma na linha de base foi de 4,9 log10 cópias/ml (limite: 2,6 a 6,8 log10 cópias/ml).

Quadro 1

Resultados à Semana 48: Estudo M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

RNA VIH < 400 cópias/ml*

75%

63%

RNA VIH < 50 cópias/ml*†

67%

52%

Aumento médio desde a linha

de base na contagem de células

 

 

TCD4+ (células/mm3)

*análise de intenção de tratamento na qual os doentes com valores em falta foram considerados fracassos virológicos

† p<0.001

Cento e treze doentes tratados com nelfinavir e 74 doentes tratados com lopinavir/ritonavir apresentavam um RNA VIH acima de 400 cópias/ml durante o tratamento desde a Semana 24 até à Semana 96. Destes, os isolados de 96 doentes tratados com nelfinavir e 51 doentes tratados com lopinavir/ritonavir podiam ser amplificados para teste de resistência. A resistência ao nelfinavir, definida como a presença da mutação D30N ou L90M na protease, foi observada em 41/96 (43%) doentes. A resistência ao lopinavir, definida como a presença de quaisquer mutações locais primárias ou ativas na protease (ver acima), foi observada em 0/51 (0%) doentes. A ausência de resistência ao lopinavir foi confirmada por análise fenotípica.

O Estudo M050-730 foi um ensaio clínico aleatorizado, aberto, multicêntrico que comparou o tratamento com Kaletra 800/200 mg, uma vez ao dia, mais tenofovir DF e emtricitabina versus Kaletra 400/100 mg, duas vezes ao dia, mais tenofovir DF e emtricitabina, em 664 doentes sem tratamento prévio com antirretrovirais. Considerando a interação farmacocinética entre Kaletra e tenofovir (ver secção 4.5), os resultados deste estudo não podem ser rigorosamente extrapolados quando outros regimes de base são usados com Kaletra. Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem Kaletra 800/200 mg, uma vez ao dia (n=333) ou Kaletra 400/100 mg, duas vezes ao dia

(n=331). Foi efetuada uma estratificação adicional em cada grupo de 1:1 (comprimido versus cápsula mole). Os doentes receberam a formulação em comprimido ou em cápsula mole durante 8 semanas, após o que todos os doentes receberam a formulação em comprimido, uma vez ao dia, ou duas vezes ao dia, até ao final do estudo. Os doentes receberam emtricitabina 200 mg, uma vez ao dia e tenofovir DF 300 mg, uma vez ao dia. O protocolo definiu que era demonstrada não inferioridade da administração uma vez ao dia comparativamente com a administração duas vezes ao dia se a ligação inferior do intervalo de confiança 95 % para a diferença na proporção de indivíduos que responderam (uma vez ao dia menos duas vezes ao dia) excluía – 12% à Semana 48. A média das idades dos doentes admitidos foi de 39 anos (limite: 19 a 71); 75% eram caucasianos e 78% do sexo masculino. A contagem média de células T CD4+ na linha de base foi de 216 células/mm3 (limite: 20 a 775 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma na linha de base foi de 5,0 log10 cópias/ml (limite: 1,7 a 7,0 log10 cópias/ml).

Quadro 2

Resposta Virológica dos doentes em estudo às Semanas 48 e 96

 

 

Semana 48

 

 

Semana 96

 

 

1xdia

2xdia

Diferença

1xdia

2xdia

Diferença

 

 

 

[95% IC]

 

 

[95% IC]

NC= Fracasso

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Dados

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4.9%,

observados

(87,1%)

(8,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento

 

 

médio desde a

 

 

 

 

 

 

linha de base

 

 

 

 

 

 

na contagem

 

 

 

 

 

 

de células

 

 

 

 

 

 

T CD4+

 

 

 

 

 

 

(células/mm3)

 

 

 

 

 

 

Durante a Semana 96, os resultados dos testes de resistência genotípica foram avaliáveis em 25 doentes no grupo 1xdia e 26 doentes no grupo 2xdia que tiveram resposta virológica incompleta. No grupo 1xdia, nenhum doente demonstrou resistência ao lopinavir e no grupo 2xdia, 1 doente que teve resistência significativa ao inibidor da protease na linha de base demonstrou resistência adicional ao lopinavir no estudo.

Observou-se também resposta virológica sustentada ao Kaletra (em associação com inibidores nucleósidos/nucleótidos da transcriptase reversa) num pequeno estudo de Fase II (M97-720) ao longo de 360 semanas de tratamento. No estudo foram tratados inicialmente cem doentes com Kaletra (incluindo 51 doentes tratados com 400/100 mg duas vezes ao dia e 49 doentes com 200/100 mg duas vezes ao dia ou 400/200 mg duas vezes ao dia). Todos os doentes foram convertidos para Kaletra 400/100 mg duas vezes ao dia entre a semana 48 e a semana 72. Trinta e nove doentes (39%) suspenderam o tratamento, incluindo 16 (16%) suspensões devido a acontecimentos adversos, uma das quais foi associada a morte. Sessenta e um doentes completaram o estudo (35 doentes receberam a dose diária recomendada de 400/100 mg durante o estudo).

Quadro 3

Resultados à Semana 360: Estudo M97-720

 

Kaletra (N=100)

RNA VIH < 400 cópias/ml

61%

RNA VIH < 50 cópias/ml

59%

Aumento médio desde a linha de base na contagem de células

T CD4+ (células/mm3)

 

Durante as 360 semanas de tratamento, a análise genotípica dos isolados virais foi efetuada com êxito em 19 de 28 doentes com RNA VIH confirmado acima de 400 cópias/ml e não revelou mutações locais primárias ou ativas na protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) ou resistência fenotípica ao inibidor da protease.

Doentes submetidos a tratamento antirretroviral prévio

O M06-802 foi um estudo aberto aleatorizado que comparou a segurança, tolerabilidade e atividade antiviral da administração uma vez ao dia e duas vezes ao dia de lopinavir/ritonavir comprimidos em 599 doentes com cargas virais detetáveis enquanto recebiam a sua terapêutica antiviral habitual. Os doentes não haviam recebido tratamento prévio com lopinavir/ritonavir. Foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem ou lopinavir/ritonavir 800/200 mg uma vez ao dia (n=300) ou lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia (n=299). Os doentes receberam pelo menos 2 análogos nucleósidos/nucleótidos inibidores da transcriptase reversa selecionados pelo investigador. A população de doentes admitidos tinha sido moderadamente exposta a IP dos quais mais de metade não havia recebido um IP prévio e cerca de 80% dos doentes apresentavam uma estirpe viral com menos de 3 mutações ao IP. A idade média dos doentes admitidos foi de 41 anos (limite: 21 a 73); 51% eram caucasianos e 66% do sexo masculino. A contagem média de células CD4+ foi de 254 células/mm3 (limite: 4 a 952 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma, na linha de base, foi de 4,3 log10 cópias/ml (limite: 1,7 a 6,6 log10 cópias/ml). Cerca de 85% dos doentes apresentaram uma carga viral <100.000 cópias/ml.

Quadro 4

Resposta Virológica dos Doentes em Estudo à Semana 48, Estudo 802

 

1xdia

2xdia

Diferença

 

 

 

[95% IC]

NC= Fracasso

171/300

161/299

3.2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Dados observados

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Aumento médio

 

desde a linha de

 

 

 

base na contagem

 

 

 

de células

 

 

 

T CD4 +

 

 

 

(células/mm3)

 

 

 

Durante as 48 semanas de tratamento estavam disponíveis os resultados dos testes de resistência genotípica de 75 doentes no grupo 1xdia e de 75 doentes no grupo 2xdia que tiveram resposta virológica incompleta. No grupo 1xdia, 6/75 (8%) doentes demonstraram novas mutações primárias do inibidor da protease (codões 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), assim como 12/77 (16%) dos doentes no grupo 2xdia.

Uso em Pediatria

O M98-940 foi um estudo aberto da formulação líquida de Kaletra efetuado em 100 doentes pediátricos tratados (56 %) ou não-tratados (44 %) com antirretrovirais. Nenhum dos doentes havia recebido tratamento com análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os doentes foram aleatorizados para 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m2 ou 300 mg de

lopinavir/75 mg de ritonavir por m2. Os doentes não tratados previamente receberam também análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os doentes tratados receberam nevirapina mais até dois análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética dos dois regimes de tratamento foram avaliados após 3 semanas de tratamento em cada doente. Subsequentemente, todos os doentes continuaram com a dose de 300/75 mg por m2. Os doentes tinham uma idade média de 5 anos (limites de 6 meses a 12 anos), incluindo 14 doentes com menos de 2 anos de idade e 6 doentes com um ano ou menos. A contagem média de células T CD4+ foi de 838 células/mm3 e a média do RNA VIH-1 no plasma, na linha de base, foi de 4,7 log10 cópias/ml.

Quadro 5

Resultados à Semana 48: Estudo M98-940

 

Não tratados com

Tratados com

 

Antirretrovirais (N=44)

Antirretrovirais

 

 

(N=56)

RNA VIH < 400 cópias/ml

84%

75%

Aumento médio desde a linha

de base na contagem de células

 

 

T CD4+ (células/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 é um estudo prospetivo multicêntrico, aleatorizado, aberto que avaliou o perfil farmacocinético, a eficácia e segurança da posologia de comprimidos lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg duas vezes ao dia versus uma vez ao dia, baseada no peso, como parte da terapêutica antirretroviral combinada (TARC) em crianças infetadas pelo vírus VIH-1 em supressão virológica (n=173). As crianças consideradas elegíveis apresentavam idade <18 anos, ≥15 kg de peso, sob TARC que incluía lopinavir/ritonavir, ácido ribonucleico (RNA) VIH-1 <50 cópias/ml durante pelo menos 24 semanas e que conseguiam engolir comprimidos. À semana 48, a eficácia e segurança com a posologia duas vezes ao dia (n=87) na população pediátrica que recebeu comprimidos de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg foi consistente com os resultados de eficácia e segurança de estudos anteriores em adultos e crianças com lopinavir/ritonavir duas vezes ao dia. A percentagem de doentes com rebound viral confirmado >50 cópias/ml durante 48 semanas de follow-up foi superior nos doentes pediátricos que receberam comprimidos lopinavir/ritonavir uma vez ao dia (12%) que nos doentes que receberam a dose duas vezes ao dia (8%, p = 0,19), principalmente devido à menor adesão no grupo uma vez ao dia. Os dados de eficácia que favorecem o regime de duas vezes ao dia são reforçados por um diferencial nos parâmetros farmacocinéticos que favorecem significativamente o regime de duas vezes ao dia (ver secção 5.2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do lopinavir administrado concomitantemente com ritonavir foram avaliadas em voluntários saudáveis adultos e em doentes infetados pelo VIH; não se observaram diferenças substanciais entre os dois grupos. Lopinavir é essencial e completamente metabolizado pela CYP3A. Ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando desse modo os níveis plasmáticos do lopinavir. Nos estudos, a administração de Kaletra 400/100 mg, duas vezes ao dia, produz concentrações plasmáticas médias de lopinavir em fase de equilíbrio 15 a 20 vezes mais elevadas do que as de ritonavir nos doentes infetados pelo VIH. Os níveis plasmáticos de ritonavir são 7 % inferiores aos obtidos após a dose de ritonavir de 600 mg, duas vezes ao dia. A EC50 antivírica in vitro

do lopinavir é aproximadamente 10 vezes inferior à do ritonavir. A atividade antivírica do Kaletra é por conseguinte devido ao lopinavir.

Absorção

Doses múltiplas com 400/100 mg de Kaletra, duas vezes ao dia, durante 2 semanas e sem restrição alimentar produziram uma concentração plasmática máxima média ± DP de lopinavir (Cmax) de 12,3

± 5,4 g/ml, ocorrendo aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração de vale média em estado estacionário antes da dose da manhã foi de 8,1 ± 5,7 g/ml. A AUC do lopinavir durante um intervalo de administração de 12 horas foi de cerca de 113,2 ± 60,5 g•h/ml. A biodisponibilidade absoluta do lopinavir coformulado com ritonavir no ser humano ainda não foi estabelecida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração de uma dose única de 400/100 mg de Kaletra comprimidos com alimentos (elevado teor de gordura, 872 kcal, 56 % de gordura) comparada com a administração sem alimentos não foi associada a alterações significativas na Cmax e AUCinf. Por conseguinte, Kaletra comprimidos pode ser tomado com ou sem alimentos. Kaletra comprimidos mostrou também menor variabilidade farmacocinética sob todas as condições alimentares comparativamente com Kaletra cápsulas moles.

Distribuição

Em estado estacionário, lopinavir tem uma ligação às proteínas séricas de aproximadamente 98 –

99 %. Lopinavir possui ligação tanto à glicoproteina ácido-alfa1 (AAG) como à albumina, no entanto, apresenta maior afinidade com a AAG. Em estado estacionário, a ligação às proteínas de lopinavir continua constante, acima do limite das concentrações observadas após 400/100 mg de Kaletra, duas vezes ao dia e é semelhante entre os voluntários saudáveis e os doentes VIH-positivos.

Biotransformação

Experiência in vitro com microssomas hepáticos humanos indica que lopinavir sofre essencialmente um metabolismo oxidativo. Lopinavir é largamente metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450, quase exclusivamente pela isozima CYP3A. O ritonavir é um potente inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os seus níveis plasmáticos. Um estudo do lopinavir marcado radioativamente com 14C, no ser humano, revelou que 89 % da radioatividade plasmática após uma única dose de Kaletra 400/100 mg foi devido à substância ativa original. No ser humano, foram identificados pelo menos 13 metabolitos oxidativos do lopinavir. O par epimérico 4- oxo e 4-hidroximetabolito são os principais metabolitos com atividade antivírica, mas compreendem apenas quantidades mínimas de radioatividade plasmática total. O ritonavir revelou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução do seu próprio metabolismo e possivelmente na indução do metabolismo do lopinavir. As concentrações da pré-dose de lopinavir diminuem com o tempo, durante administrações múltiplas, estabilizando após aproximadamente 10 dias a 2 semanas.

Eliminação

Após uma dose de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcado radioativamente com 14C,

aproximadamente 10,4 ± 2,3 % e 82,6 ± 2,5 % de uma dose administrada de lopinavir marcado radioativamente com 14C podem ser recuperados, respetivamente, na urina e fezes. O lopinavir inalterado foi recuperado em aproximadamente 2,2 % e 19,8 % da dose administrada, respetivamente, na urina e nas fezes. Após administrações múltiplas, menos de 3 % da dose de lopinavir é excretada inalterada na urina. A semivida eficaz (máxima a vale) do lopinavir durante um período de administração de 12 horas foi de cerca de 5 – 6 horas e a depuração oral aparente (CL/F) do lopinavir é de 6 a 7 l/h.

Administração uma vez ao dia: a farmacocinética de Kaletra uma vez ao dia foi avaliada em indivíduos infetados pelo VIH que não receberam tratamento prévio com antirretrovirais. Kaletra 800/200 mg foi administrado em associação com emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg como parte de um regime de tratamento uma vez ao dia. Doses múltiplas de Kaletra 800/200 mg, uma vez ao dia, durante 2 semanas sem restrições alimentares (n=16) produziram uma concentração plasmática

máxima média ± DP de lopinavir (Cmax) de 14,8 ± 3,5 g/ml, ocorrendo aproximadamente 6 horas após a administração. A concentração de vale média em estado estacionário, antes da dose da manhã,

foi de 5,5 ± 5,4 g/ml. A AUC do lopinavir durante um intervalo de administração de 24 horas foi de cerca de 206,5 ± 89,7 g•h/ml.

Comparativamente ao regime duas vezes ao dia, a administração uma vez ao dia está associada a uma redução nos valores da Cmin e Cvale de aproximadamente 50 %.

Grupos Especiais

Pediatria

Existem dados limitados de farmacocinética em crianças com menos de 2 anos de idade. A farmacocinética de Kaletra 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, e 230/57,5 mg/m2, duas vezes ao dia, foi estudada num total de 53 crianças, com idades compreendidas entre 6 meses e 12 anos. A AUC média,

Cmax e Cmin de lopinavir, em estado estacionário, foram 72,6 ± 31,1 g•h/ml, 8,2 ± 2,9 g/ml e 3,4 ± 2,1 g/ml, respetivamente, após administração de Kaletra 230/57,5 mg/m2, duas vezes ao dia, sem

nevirapina (n=12) e 85,8 ± 36,9 g•h/ml, 10,0 ± 3,3 g/ml e 3,6 ± 3,5 g/ml, respetivamente, após administração de 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, com nevirapina (n=12). O regime de

230/57,5 mg/m2, duas vezes ao dia, sem nevirapina e o de 300/75 mg/m2, duas vezes ao dia, com nevirapina proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas nos doentes adultos que receberam o regime de 400/100 mg, duas vezes ao dia, sem nevirapina.

Sexo, Raça e Idade

A farmacocinética de Kaletra não foi estudada na população geriátrica. Nos doentes adultos não foram observadas diferenças na farmacocinética, relacionadas com a idade ou sexo. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas devido à raça.

Gravidez e pós-parto

Num estudo aberto de farmacocinética, 12 mulheres grávidas infetadas pelo VIH, com menos de 20 semanas de gestação e em terapêutica antirretroviral combinada, receberam inicialmente lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dois comprimidos de 200/50 mg), duas vezes ao dia até às 30 semanas de gestação. Às 30 semanas de gestação, a dose foi aumentada para 500/125 mg (dois comprimidos de 200/50 mg mais um comprimido de 100/25 mg) duas vezes ao dia até 2 semanas pós- parto. As concentrações plasmáticas de lopinavir foram medidas durante quatro períodos de 12 horas durante o segundo trimestre (20-24 semanas de gestação), terceiro trimestre antes do aumento da dose (30 semanas de gestação), terceiro trimestre depois do aumento da dose (32 semanas de gestação) e 8 semanas pós-parto. O aumento da dose não resultou num aumento significativo da concentração plasmática de lopinavir.

Noutro estudo aberto de farmacocinética, 19 mulheres grávidas infetadas pelo VIH receberam lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia como parte da terapêutica antirretroviral combinada durante a gravidez e com início anterior à conceção. Uma série de amostras de sangue foram recolhidas pré-dose e em intervalos durante o período de 12 horas no 2º e 3 trimestres, no momento do nascimento e 4-6 semanas pós-parto (em mulheres que continuaram tratamento após o parto) para análise farmacocinética dos níveis das concentrações plasmáticas de lopinavir total e livre.

Os dados farmacocinéticos de mulheres grávidas infetadas pelo VIH-1 que receberam lopinavir/ritonavir comprimidos 400/100 mg duas vezes estão no Quadro 6 (ver secção 4.2).

Quadro 6

Média (%CV) dos parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário de Lopinavir em mulheres grávidas infetadas pelo VIH

Parâmetro

2º Trimestre

3º Trimestre

Pós-parto

Farmacocinético

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μgh/ml

68.7 (20.6)

61.3 (22.7)

94.3 (30.3)

Cmax

7.9 (21.1)

7.5 (18.7)

9.8 (24.3)

Cpré-dose μg /ml

4.7 (25.2)

4.3 (39.0)

6.5 (40.4)

* n = 18 para Cmax

** n = 16 para Cpré-dose

Insuficiência Renal

A farmacocinética de Kaletra não foi estudada em doentes com insuficiência renal; no entanto, dado que a depuração renal do lopinavir é insignificante, não se espera uma redução na depuração total em doentes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Os parâmetros farmacocinéticos de lopinavir em estado estacionário nos doentes infetados pelo VIH, com compromisso hepático ligeiro a moderado, foram comparados com os de doentes infetados pelo VIH com função hepática normal, num estudo de doses múltiplas com lopinavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes ao dia. Observou-se um aumento limitado nas concentrações totais de lopinavir de aproximadamente 30 %, que não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade de doses repetidas em roedores e cães identificaram como principais órgãos alvo o fígado, rim, tiroide, baço e eritrócitos circulantes. As alterações hepáticas indicaram edema celular com degeneração focal. Embora a exposição que provocou estas alterações tenha sido comparável ou inferior à exposição clínica humana, as doses em animais foram 6 vezes superiores à dose clínica recomendada. A degeneração tubular renal ligeira limitou-se a murganhos expostos a pelo menos duas vezes a dose recomendada para o ser humano; o rim não foi afetado nos ratos e cães. A redução na tiroxina sérica originou uma libertação aumentada da TSH com resultante hipertrofia das células foliculares nas glândulas tiroides dos ratos. Estas alterações foram reversíveis com a suspensão da substância ativa e não se verificaram em murganhos e cães. Nos ratos observou-se anisocitose e poiquilocitose com teste de Coombs negativo, não se tendo verificado em murganhos ou cães. Observou-se aumento nos baços com histiocitose nos ratos, mas não noutras espécies. O colesterol sérico estava elevado nos roedores, mas não nos cães, enquanto os triglicéridos estavam elevados apenas nos murganhos.

Nos estudos in vitro, os canais de potássio clonados de coração humano (HERG) apresentaram inibição de cerca de 30 % nas concentrações mais elevadas de lopinavir/ritonavir testadas, correspondendo a uma exposição total ao lopinavir 7 vezes superior e um pico de níveis plasmáticos livres 15 vezes superiores aos obtidos nos humanos, na dose terapêutica máxima recomendada. Em contrapartida, concentrações semelhantes de lopinavir/ritonavir não demonstraram qualquer atraso na repolarização nas fibras cardíacas de Purkinje caninas. Concentrações mais baixas de lopinavir/ritonavir não produziram bloqueio significativo no potássio circulante (HERG). Os estudos de distribuição tecidular efetuados no rato não sugerem retenção cardíaca importante da substância ativa; a AUC às 72 h no coração foi aproximadamente 50 % da AUC medida no plasma. É portanto razoável esperar que os níveis cardíacos de lopinavir não sejam significativamente mais elevados do que os níveis plasmáticos.

Em cães, observaram-se ondas U proeminentes no eletrocardiograma, associadas a intervalo PR prolongado e bradicardia. Estes efeitos foram considerados como sendo causados por perturbação eletrolítica. Desconhece-se a relevância clínica destes dados pré-clínicos. No entanto, não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste medicamento nos humanos (ver também secções 4.4 e 4.8).

Em ratos, em doses tóxicas para as mães, observou-se toxicidade embriofetal (perda de gravidez, diminuição na viabilidade fetal, pesos corporais dos fetos diminuídos, frequência aumentada de alterações esqueléticas) e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (diminuição na sobrevivência das crias). A exposição sistémica ao lopinavir/ritonavir, em doses tóxicas para as mães e para o desenvolvimento, foi mais baixa do que a exposição terapêutica planeada para os humanos.

Os estudos a longo prazo de carcinogenicidade de lopinavir/ritonavir em murganhos revelaram uma indução mitogénica, não-genotóxica de tumores hepáticos, geralmente considerados como sendo de pouca relevância para risco humano. Os estudos de carcinogenicidade em murganhos não revelaram quaisquer achados tumorigénicos. Lopinavir/ritonavir não revelou ser mutagénico nem clastogénico numa série de análises in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa, o teste de linfoma no murganho, o teste de micronúcleo no murganho e os testes de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

O comprimido contém:

Copovidona

Monolaurato de sorbitano

Sílica coloidal anidra

Fumarato sódico de estearilo

Revestimento:

Hipromelose Dióxido de titânio

Macrogol 400 (Polietilenoglicol 400) Hidroxipropilcelulose

Talco

Sílica coloidal anidra

Macrogol 3350 (Polietilenoglicol 3350) Óxido de ferro amarelo E172 Polissorbato 80

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de polietileno de elevada densidade (HDPE) fechados com tampas de propileno. Cada frasco contém 120 comprimidos.

Estão disponíveis duas apresentações:

-1 frasco com 120 comprimidos

-Embalagem múltipla contendo 360 (3 frascos com 120) comprimidos revestidos por película

Embalagens em blister - Blisters de cloreto de polivinilo (PVC) com folha de fluoropolímero. Estão disponíveis duas embalagens:

-caixa contendo 120 comprimidos revestidos por película.

-embalagem múltipla contendo 120 (3 caixas com 40) comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/172/004

EU/1/01/172/005

EU/1/01/172/007

EU/1/01/172/008

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 março 2001

Data da última renovação: 20 março 2011

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

MM/AAAA

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Kaletra 100 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de lopinavir coformulado com 25 mg de ritonavir, como potenciador farmacocinético.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Amarelo claro com gravação logotipo [Abbott] e “KC”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Kaletra é indicado, em combinação com outros medicamentos antirretrovirais, para o tratamento de crianças com mais de 2 anos de idade, adolescentes e adultos com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH-1).

A escolha de Kaletra para tratar doentes infetados pelo VIH-1, que receberam anteriormente inibidores da protease, deve basear-se nos testes individuais de resistência viral e no historial de tratamento dos doentes (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Kaletra deve ser receitado por médicos com experiência no tratamento da infeção pelo VIH.

Os comprimidos de Kaletra devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, partidos ou esmagados.

Posologia

Adultos e adolescentes

A posologia padrão recomendada de Kaletra comprimidos é de 400/100 mg (dois comprimidos de 200/50 mg), duas vezes ao dia, tomados com ou sem alimentos. Em doentes adultos, nos casos em que é considerada necessária a administração uma vez ao dia para tratamento do doente, Kaletra comprimidos pode ser administrado numa dose de 800/200 mg (quatro comprimidos de 200/50 mg), uma vez ao dia, com ou sem alimentos. A administração uma vez ao dia deve limitar-se aos doentes adultos que apresentem apenas um número muito reduzido de mutações associadas ao inibidor da protease (IP) (isto é, menos de 3 mutações ao IP, em linha com os resultados do ensaio clínico, ver secção 5.1 para descrição completa da população) e deve ter em consideração o risco de uma menor sustentabilidade da supressão virológica (ver secção 5.1) e um risco mais elevado de diarreia (ver secção 4.8) comparativamente com a posologia padrão recomendada de duas vezes ao dia. Está disponível uma solução oral para os doentes que têm dificuldades de deglutição. Consultar o Resumo das Características do Medicamento de Kaletra solução oral para instruções posológicas.

População pediátrica (2 anos de idade ou mais)

A dose de Kaletra comprimidos no adulto (400/100 mg, duas vezes ao dia) pode ser usada em crianças com peso igual ou superior a 40 kg ou com uma Área de Superfície Corporal (ASC)* superior a

1,4 m2. Para crianças com peso inferior a 40 kg ou com uma ASC entre 0,5 e 1,4 m2 e que conseguem engolir comprimidos, consultar os quadros de orientação posológica abaixo. Para as crianças com dificuldades em engolir comprimidos, consultar o Resumo das Características do Medicamento Kaletra solução oral. Com base nos dados atuais disponíveis, Kaletra não deve ser administrado uma vez ao dia em doentes pediátricos (ver secção 5.1).

Antes de prescrever Kaletra 100/25 mg comprimidos, deverá ser avaliada a capacidade das crianças engolirem os comprimidos inteiros. Se uma criança não conseguir engolir de forma segura um comprimido de Kaletra, deve ser receitada a formulação de Kaletra solução oral.

O quadro seguinte contém orientações posológicas para Kaletra 100/25 mg comprimidos, com base no peso corporal e na ASC.

Orientações posológicas pediátricas sem o uso concomitante de efavirenz ou nevirapina*

Peso (kg)

Área da Superfície Corporal

Número recomendado de

 

(m2)

comprimidos 100/25 mg, duas vezes

 

 

ao dia

 

 

 

15 a 25

≥ 0,5 a < 0,9

2 comprimidos (200/50 mg)

> 25 a 35

≥ 0,9 a < 1,4

3 comprimidos (300/75 mg)

> 35

≥ 1,4

4 comprimidos (400/100 mg)

*As recomendações de doseamento com base no peso baseiam-se em dados limitados

Se for mais conveniente para os doentes, Kaletra 200/50 mg comprimidos pode também ser considerado isolado ou em associação com Kaletra 100/25 mg comprimidos, para atingir a dose recomendada.

*A área de superfície corporal pode ser calculada de acordo com a seguinte equação:

ASC (m2) = √ (Altura (cm) X Peso (kg) / 3600)

Crianças com menos de 2 anos de idade

A segurança e eficácia de Kaletra em crianças com menos de 2 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Terapêutica concomitante: Efavirenz ou nevirapina

O quadro seguinte contém orientações posológicas para Kaletra 100/25 mg comprimidos com base na ASC quando administrado em crianças, em associação com efavirenz ou nevirapina.

Orientações posológicas pediátricas na utilização concomitante com efavirenz ou nevirapina r

Área da Superfície Corporal

Número recomendado de

(m2)

comprimidos 100/25 mg, duas vezes

 

ao dia

 

 

≥ 0,5 a < 0,8

2 comprimidos (200/50 mg)

≥ 0,8 a < 1,2

3 comprimidos (300/75 mg)

≥ 1,2 a < 1,4

4 comprimidos (400/100 mg)

≥ 1,4

5 comprimidos (500/125 mg)

 

Se for mais conveniente para os doentes, Kaletra 200/50 mg comprimidos pode também ser considerado isolado ou em associação com Kaletra 100/25 mg comprimidos, para atingir a dose recomendada.

Compromisso hepático

Em doentes infetados pelo VIH com compromisso hepático ligeiro a moderado, observou-se um aumento de aproximadamente 30 % na exposição ao lopinavir, mas não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 5.2). Não estão disponíveis dados em doentes com compromisso hepático grave. Kaletra não pode ser administrado nestes doentes (ver secção 4.3).

Compromisso renal

Dado que a depuração renal do lopinavir e ritonavir é negligível, não se esperam concentrações plasmáticas aumentadas nos doentes com compromisso renal. Dado que o lopinavir e ritonavir têm elevada ligação às proteínas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Gravidez e pós-parto

Não é necessário ajuste de dose de lopinavir/ritonavir durante a gravidez e pós-parto.

A administração uma vez ao dia de lopinavir/ritonavir não é recomendada em mulheres grávidas devido a ausência de dados farmacocinéticos e clínicos.

Modo de administração

Os comprimidos de Kaletra são administrados por via oral e devem ser engolidos inteiros e não devem ser mastigados, partidos ou esmagados. Kaletra comprimidos pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.

Insuficiência hepática grave.

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do citocromo P450. Kaletra não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que dependem grandemente da CYP3A para depuração e para os quais concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a acontecimentos graves e/ou potencialmente fatais. Estes medicamentos incluem:

Classe de

Medicamentos na

Fundamentação

Medicamento

classe

 

 

 

Níveis aumentados do medicamento concomitante

 

 

 

 

Antagonistas dos

Alfuzosina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

recetores Alfa1-

 

alfuzosina que podem causar hipotensão

adrenérgicos

 

grave. A administração concomitante com

 

 

alfuzosina é contraindicada (ver secção

 

 

4.5).

Antianginosos

Ranolazina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

ranolazina que podem aumentar o

 

 

potencial para reações graves e/ou que

 

 

colocam a vida em risco (ver secção 4.5).

Antiarrítmicos

Amiodarona,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

dronedarona

amiodarona e dronedarona. Por

 

 

conseguinte, aumentando o risco de

 

 

arritmias ou outras reações adversas

 

 

graves.

 

 

Antibióticos

Ácido fusídico

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

ácido fusídico. A administração

 

 

concomitante com ácido fusídico é

 

 

contraindicada nas infeções

 

 

dermatológicas. (ver secção 4.5).

Medicamentos

Colquicina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

antigota

 

colquicina. Potencial para reações graves

 

 

e/ou que colocam a vida em risco em

 

 

doentes com compromisso renal e/ou

 

 

hepático (ver secções 4.4 e 4.5).

Anti-histamínicos

Astemizol, terfenadina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

astemizol e terfenadina. Por conseguinte,

 

 

aumentando o risco de arritmias causadas

 

 

por estes medicamentos.

Antipsicóticos/

Lurasidona

Concentrações plasmáticas aumentadas de

Neurolépticos

 

lurasidona que podem aumentar o

 

 

potencial para reações graves e/ou que

 

 

colocam a vida em risco (ver secção 4.5).

 

Pimozida

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

pimozida. Por conseguinte, aumentando o

 

 

risco de anomalias hematológicas graves

 

 

ou outros efeitos adversos graves causados

 

 

por este medicamento.

 

Quetiapina

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

quetiapina que podem causar coma. A

 

 

administração concomitante com

 

 

quetiapina é contraindicada (ver secção

 

 

4.5).

Derivados da

Dihidroergotamina,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

cravagem do centeio

ergonovina,

derivados da cravagem do centeio

 

ergotamina,

causando toxicidade aguda pelos derivados

 

metilergonovina

da cravagem do centeio, incluindo

 

 

vasoespasmo e isquémia.

Modificadores da

Cisaprida

Concentrações plasmáticas aumentadas de

motilidade GI

 

cisaprida. Por conseguinte, aumentando o

 

 

risco de arritmias graves causadas por este

 

 

medicamento.

Inibidores da HMG

Lovastatina,

Concentrações plasmáticas aumentadas de

Co-A Reductase

sinvastatina

lovastatina e sinvastatina; por conseguinte,

 

 

aumentando o risco de miopatia incluindo

 

 

rabdomiólise (ver secção 4.5).

Inibidores da

Avanafil

Concentrações plasmáticas aumentadas de

fosfodiasterase (PDE5)

 

avanafil (ver secções 4.4 e 4.5).

 

Sildenafil

Contraindicado quando usado apenas para

 

 

o tratamento da hipertensão arterial

 

 

pulmonar (HAP). Concentrações

 

 

plasmáticas aumentadas de sildenafil. Por

 

 

conseguinte, aumentado o potencial para

 

 

acontecimentos adversos associados ao

 

 

sildenafil (que incluem hipotensão e

 

 

síncope). Ver secções 4.4 e 4.5 para

 

 

administração concomitante de sildenafil

 

 

em doentes com disfunção eréctil.

 

Vardenafil

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

 

vardenafil (ver secções 4.4 e 4.5)

 

 

Sedativos/hipnóticos

Midazolam por via

Concentrações plasmáticas aumentadas de

 

oral, triazolam

midazolam por via oral e triazolam. Por

 

 

conseguinte, aumentando o risco de

 

 

sedação extrema e depressão respiratória

 

 

causadas por estes medicamentos. Para

 

 

precauções sobre a administração

 

 

parentérica de midazolam, ver secção 4.5.

Níveis diminuídos do medicamento lopinavir/ritonavir

 

 

 

Preparações de plantas

Hipericão

Preparações de plantas medicinais

medicinais

 

contendo Hipericão (Hypericum

 

 

perforatum) devido ao risco de

 

 

concentrações plasmáticas diminuídas e de

efeitos clínicos diminuídos de lopinavir e ritonavir (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com patologias subjacentes

Compromisso hepático

A segurança e eficácia de Kaletra não foram estabelecidas em doentes com afeções hepáticas subjacentes significativas. Kaletra está contraindicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.3). Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica antirretroviral apresentam um risco aumentado para desenvolverem reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais. Em caso de terapêutica antivírica concomitante para a hepatite B ou C, deverá consultar-se a informação relevante do Resumo das Características destes Medicamentos para estes medicamentos.

Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica, apresentam uma frequência aumentada de alterações na função hepática durante a terapêutica antirretroviral combinada e devem ser monitorizados de acordo com a prática habitual. Se existir evidência de agravamento da doença hepática nestes doentes, deve considerar-se a interrupção ou a suspensão do tratamento.

Foram descritas transaminases elevadas com ou sem níveis elevados de bilirrubina em doentes VIH-1 mono-infetados e em indivíduos tratados para a profilaxia pós-exposição, logo aos 7 dias após o início de lopinavir/ritonavir juntamente com outros fármacos antirretrovirais. Em alguns casos a disfunção hepática foi grave.

Devem efetuar-se análises laboratoriais adequadas antes do início do tratamento com lopinavir/ritonavir e efetuada monitorização cuidadosa durante o tratamento.

Compromisso renal

Visto que a depuração renal de lopinavir e ritonavir é negligível, não se esperam concentrações plasmáticas aumentadas em doentes com compromisso renal. Dado que o lopinavir e ritonavir possuem elevada ligação às proteínas, é pouco provável que sejam significativamente removidos por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Hemofilia

Em doentes hemofílicos tipo A e B tratados com inibidores de protease foram notificados casos de aumento de hemorragia, incluindo aparecimento espontâneo de hematomas e hemartroses. Em alguns doentes foi administrado adicionalmente fator VIII. Em mais de metade dos casos notificados em que o tratamento foi interrompido foi possível continuar ou reintroduzir o tratamento com os inibidores da protease. Foi evocada uma relação de causalidade, embora o mecanismo de ação não esteja esclarecido. Deste modo os doentes hemofílicos deverão ser informados sobre a possibilidade de um aumento de hemorragias.

Pancreatite

Foram descritos casos de pancreatite em doentes tratados com Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Na maioria destes casos os doentes tinham antecedentes de pancreatite e/ou tratamento concomitante com outros medicamentos associados à pancreatite. Aumentos consideráveis nos triglicéridos são um fator de risco para desenvolvimento de pancreatite. Doentes com doença por VIH avançada podem estar em risco de experimentarem aumentos dos triglicéridos e pancreatite.

Deve considerar-se a possibilidade de pancreatite no caso de sintomas clínicos (náuseas, vómitos, dor abdominal) ou alterações nos valores laboratoriais (tais como valores séricos aumentados de lipase ou amilase) sugestivos de ocorrência de pancreatite. Os doentes que apresentam estes sinais ou sintomas devem ser avaliados e o tratamento com Kaletra suspenso, no caso de um diagnóstico de pancreatite (ver secção 4.8).

Síndrome Inflamatória de Reconstituição Imunológica

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplos relevantes a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jiroveci. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.

As doenças autoimunes (tais como a doença de Graves), também têm sido descritas como tendo ocorrido no contexto de reconstituição imunológica, no entanto, o tempo descrito de início dos primeiros sintomas é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Osteonecrose

Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Prolongamento do intervalo PR

Lopinavir/ritonavir mostrou causar prolongamento do intervalo PR, modesto e assintomático, em alguns adultos saudáveis. Foram notificados casos raros de bloqueio aurículo-ventricular de 2º ou 3º grau em doentes tratados com lopinavir/ritonavir com doença cardíaca estrutural subjacente e anomalias preexistentes no sistema de condução, ou em doentes tratados com medicamentos com reconhecida capacidade para prolongarem o intervalo PR (por ex. verapamil e atazanavir). Kaletra deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 5.1).

Peso e parâmetros metabólicos

Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar em parte associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe em alguns casos evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Interações medicamentosas

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores da isoforma CYP3A do P450. É provável que Kaletra aumente as concentrações plasmáticas dos medicamentos que são essencialmente metabolizados pela CYP3A. Estes aumentos nas concentrações plasmáticas dos medicamentos administrados concomitantemente podem aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e acontecimentos adversos (ver secções 4.3 e 4.5).

Inibidores potentes do CYP3A4, tais como os inibidores da protease, podem aumentar a exposição à bedaquilina, o que pode potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas com a bedaquilina. Por conseguinte, a associação de bedaquilina com lopinavir/ritonavir deve ser evitada. No entanto, se o benefício for superior ao risco, a coadministração de bedaquilina com lopinavir/ritonavir deve ser realizada com precaução. Recomenda-se a monitorização mais frequente através do eletrocardiograma e a monitorização das transaminases (ver secção 4.5 e consultar o Resumo das Características do Medicamento bedaquilina).

A coadministração de delamanid com um inibidor potente do CYP3A (como lopinavir/ritonavir) pode aumentar a exposição ao metabolito de delamanid, que tem sido associado a prolongamento do intervalo QTc. Por conseguinte, caso se considere necessária a coadministração de delamanid com lopinavir/ritonavir, recomenda-se a monitorização muito frequente do ECG durante todo o período de tratamento com delamanid (ver secção 4.5 e consultar o RCM de delamanid).

Foram notificadas interações medicamentosas fatais e que colocam a vida em risco em doentes tratados com colquicina e inibidores fortes do CYP3A como o ritonavir. A administração concomitante com colquicina é contraindicada em doentes com compromisso renal e/ou hepático (ver secções 4.3 e 4.5).

A associação de Kaletra com:

-tadalafil, indicado no tratamento da hipertensão arterial pulmonar, não é recomendada (ver secção 4.5);

-riociguat não é recomendada (ver secção 4.5);

-vorapaxar não é recomendada (ver secção 4.5);

-ácido fusídico nas infeções osteo-articulares não é recomendada (ver secção 4.5);

-salmeterol não é recomendada (ver secção 4.5);

-rivaroxaban não é recomendada (ver secção 4.5).

Não é recomendada a associação de Kaletra com atorvastatina. Se o uso de atorvastatina for considerado absolutamente necessário, deverá ser administrada a dose mais baixa possível com monitorização cuidadosa da segurança. Também tem de se ter precaução e deverá considerar-se uma redução nas doses, se Kaletra for usado concomitantemente com rosuvastatina. Se for indicado tratamento com um inibidor da HMG-CoA reductase, recomenda-se a utilização de pravastatina ou fluvastatina (ver secção 4.5).

Inibidores da PDE5

Ter especial precaução ao prescrever sildenafil ou tadalafil para o tratamento da disfunção eréctil em doentes tratados com Kaletra. Espera-se que a administração concomitante de Kaletra com estes medicamentos aumente substancialmente as suas concentrações e pode resultar em acontecimentos adversos associados como por exemplo hipotensão, síncope, alterações visuais e ereção prolongada (ver secção 4.5). Está contraindicado o uso concomitante de avanafil ou vardenafil e lopinavir/ritonavir (ver secção 4.3). Está contraindicado o uso concomitante de sildenafil usado para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar com Kaletra (ver secção 4.3).

Tem de se ter especial precaução ao prescrever Kaletra e medicamentos que se sabe induzirem o prolongamento do intervalo QT, tais como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina, claritromicina. De facto, Kaletra pode aumentar as concentrações dos medicamentos administrados concomitantemente, o que pode resultar num aumento de reações adversas cardíacas associadas. Nos estudos pré-clínicos foram descritos efeitos cardíacos com Kaletra; por conseguinte, os potenciais efeitos cardíacos de Kaletra não podem ser atualmente excluídos (ver secções 4.8 e 5.3).

A administração concomitante de Kaletra com rifampicina não é recomendada. A rifampicina usada em associação com Kaletra provoca grandes reduções nas concentrações de lopinavir que, por sua vez, pode diminuir significativamente o efeito terapêutico do lopinavir. Pode conseguir-se exposição adequada ao lopinavir/ritonavir quando é usada uma dose mais elevada de Kaletra, mas esta está associada a um risco mais elevado de toxicidade hepática e gastrointestinal. Por conseguinte, esta administração concomitante deve ser evitada, a não ser quando considerada absolutamente necessária (ver secção 4.5).

Não se recomenda a utilização concomitante de Kaletra com fluticasona ou outros glucocorticoides que são metabolizados pelo CYP3A4, tal como a budesonida e a triamcinolona, a não ser que o benefício potencial do tratamento supere o risco dos efeitos sistémicos dos corticosteroides, incluindo síndrome de Cushing e supressão suprarrenal (ver secção 4.5).

Outros

Kaletra não é uma cura para a infeção pelo VIH ou SIDA. Embora uma supressão vírica eficaz com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Para prevenir a transmissão devem ser tomadas precauções de acordo com as orientações nacionais. Os doentes tratados com Kaletra ainda podem desenvolver infeções ou outras doenças associadas ao VIH e SIDA.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Kaletra contém lopinavir e ritonavir, que são ambos inibidores in vitro da isoforma CYP3A do citocromo P450. A administração concomitante de Kaletra e medicamentos essencialmente metabolizados pela CYP3A pode originar aumento das concentrações plasmáticas do outro medicamento, que podem aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos e reações adversas. Kaletra não inibe a CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ou CYP1A2, em concentrações clinicamente relevantes (ver secção 4.3).

In vivo, Kaletra mostrou induzir o seu próprio metabolismo e aumentar a biotransformação de alguns fármacos metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (incluindo a CYP2C9 e CYP2C19) e por glucuronidação. Isto pode originar diminuição das concentrações plasmáticas e potencial diminuição da eficácia dos medicamentos administrados concomitantemente.

Os medicamentos que estão especificamente contraindicados, por se esperar interação importante e potencial para o desenvolvimento de acontecimentos adversos graves, estão descritos na secção 4.3.

Todos os estudos de interação, quando não indicado em contrário, foram efetuados com Kaletra cápsulas, o que dá uma exposição ao lopinavir aproximadamente 20 % inferior à dos comprimidos doseados a 200/50 mg.

As interações conhecidas e teóricas com antirretrovirais específicos e medicamentos não antirretrovirais são descritas no quadro seguinte:

Quadro de interações

As interações entre Kaletra e medicamentos coadministrados estão descritas no quadro abaixo (aumento é indicado como “”, diminuição como “”, sem alteração como “”, uma vez ao dia como “QD”, duas vezes ao dia como “BID” e três vezes ao dia como “TID”).

Salvo indicado em contrário, os estudos descritos abaixo foram efetuados com a posologia recomendada de lopinavir/ritonavir (isto é, 400/100 mg, duas vezes ao dia).

Medicamento

Efeitos nos níveis do fármaco

Recomendação clínica relativa à

coadministrado por

Alteração Média Geométrica

coadministração com Kaletra

área terapêutica

(%) na AUC, Cmax, Cmin

 

 

Mecanismo de interação

 

Fármacos Antirretrovirais

Inibidores Nucleósidos/Nucleótidos da transcriptase reversa (NRTIs)

Estavudina, Lamivudina

Lopinavir: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

Abacavir, Zidovudina

Abacavir, Zidovudina:

Desconhece-se o significado

 

As concentrações podem estar

clínico das concentrações

 

diminuídas devido ao aumento da

diminuídas de abacavir e

 

glucuronidação pelo Kaletra.

zidovudina.

Tenofovir, 300 mg QD

Tenofovir:

Não é necessário ajuste da dose.

 

AUC: ↑ 32%

Concentrações mais elevadas de

 

Cmax: ↔

tenofovir podem potenciar os

 

Cmin: ↑ 51%

acontecimentos adversos de

 

 

tenofovir, incluindo alterações

 

Lopinavir: ↔

renais.

Inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa (NNRTIs)

 

Efavirenz, 600 mg QD

Lopinavir:

A dose de Kaletra comprimidos

 

AUC: ↓ 20%

deve ser aumentada para 500/125

 

Cmax: ↓ 13%

mg, duas vezes ao dia, quando

 

Cmin: ↓ 42%

coadministrado com efavirenz.

Efavirenz, 600 mg QD

 

Kaletra não deve ser administrado

 

Lopinavir: ↔

uma vez ao dia com efavirenz.

(Lopinavir/ritonavir

(Relativo a 400/100 mg BID

 

500/125 mg BID)

administrado isoladamente)

 

Nevirapina, 200 mg

Lopinavir:

A dose de Kaletra comprimidos

BID

AUC: ↓ 27%

deve ser aumentada para 500/125

 

Cmax : ↓ 19%

mg, duas vezes ao dia, quando

 

Cmin : ↓ 51%

coadministrado com nevirapina.

 

 

Kaletra não deve ser administrado

 

 

uma vez ao dia com nevirapina.

Etravirina

Etravirina:

Não é necessário ajuste da dose.

 

AUC: ↓ 35%

 

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↓ 45%

 

comprimidos 400/100

Cmax: ↓ 30%

 

mg BID)

Lopinavir :

 

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 20%

 

 

Cmax: ↔

 

Rilpivirina

Rilpivirina:

O uso concomitante de Kaletra

 

AUC: ↑ 52%

com rilpivirina causa um aumento

(Lopinavir/ritonavir

Cmin: ↑ 74%

nas concentrações plasmáticas de

cápsulas 400/100 mg

Cmax: ↑ 29%

rilpivirina mas não é necessário

BID)

Lopinavir:

ajuste da dose.

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↓ 11%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(inibição das enzimas da CYP3A)

 

Antagonistas do CCR5 do VIH

Maraviroc

Maraviroc:

A dose de maraviroc deve ser

 

AUC: ↑ 295 %

reduzida para 150 mg duas vezes

 

Cmax: ↑ 97%

ao dia durante a coadministração

 

Devido à inibição da CYP3A pelo

com Kaletra 400/100 mg duas

 

lopinavir/ritonavir.

vezes ao dia.

Inibidor da Integrase

 

 

Raltegravir

Raltegravir:

Não é necessário ajuste da dose.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

C12: ↓ 30%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Coadministração com outros inibidores da protease do VIH (IPs)

Segundo as orientações de tratamento atuais, geralmente não é recomendada a terapêutica dupla com inibidores da protease.

Fosamprenavir/

Fosamprenavir:

A coadministração de doses

ritonavir (700/100 mg

As concentrações de amprenavir

aumentadas de fosamprenavir

BID)

estão significativamente

(1400 mg, BID) com

 

diminuídas.

lopinavir/ritonavir (533/133 mg

(Lopinavir/ritonavir

 

BID), em doentes previamente

400/100 mg BID)

 

tratados com inibidores da

 

 

protease resultou numa incidência

ou

 

mais elevada de acontecimentos

 

 

adversos gastrointestinais e

Fosamprenavir

 

aumento dos triglicéridos com o

(1400 mg BID)

 

regime de associação, sem

 

 

aumentos na eficácia virológica,

(Lopinavir/ritonavir

 

quando comparado com doses

533/133 mg BID)

 

padrão de fosamprenavir/ritonavir.

 

 

Não se recomenda a administração

 

 

concomitante destes

 

 

medicamentos.

 

 

Kaletra não deve ser administrado

 

 

uma vez ao dia com amprenavir.

Indinavir, 600 mg BID

Indinavir:

Não foram estabelecidas as doses

 

AUC: ↔

adequadas para esta associação,

 

Cmin: ↑ 3,5-vezes

relativamente à eficácia e

 

Cmax: ↓

segurança.

 

(relativo a indinavir 800 mg TID

 

 

isolado)

 

 

Lopinavir: ↔

 

 

(relativo a comparação histórica)

 

Saquinavir

Saquinavir: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

1000 mg BID

 

 

Tipranavir/ritonavir

Lopinavir:

Não é recomendada a

(500/100 mg BID)

AUC: ↓ 55%

administração concomitante destes

 

Cmin: ↓ 70%

medicamentos.

 

Cmax: ↓ 47%

 

Antiácidos

 

 

Omeprazol (40 mg QD)

Omeprazol: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

 

Lopinavir: ↔

 

Ranitidina (150 mg dose

Ranitidina: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

única)

 

 

Antagonistas dos recetores Alfa1-adrenérgicos

Alfuzosina

Alfuzosina:

A administração concomitante de

 

Devido à inibição da CYP3A pelo

Kaletra e alfuzosina é

 

lopinavir/ritonavir, prevê-se que

contraindicada (ver secção 4.3)

 

as concentrações de alfuzosina

porque a toxicidade relacionada

 

aumentem.

com a alfuzosina, incluindo

 

 

hipotensão, pode estar aumentada.

Analgésicos

 

 

Fentanilo

Fentanilo:

Recomenda-se monitorização

 

Risco aumentado de efeitos

cuidadosa dos efeitos secundários

 

secundários (depressão

(especialmente depressão

 

respiratória, sedação) devido a

respiratória mas também sedação)

 

concentrações plasmáticas mais

quando fentanilo é administrado

 

elevadas por causa da inibição da

concomitantemente com Kaletra.

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

 

Antianginosos

 

 

Ranolazina

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante de

 

lopinavir/ritonavir, prevê-se que

Kaletra e ranolazina é

 

as concentrações de ranolazina

contraindicada (ver secção 4.3)

 

aumentem.

 

Antiarrítmicos

 

 

Amiodarona,

Amiodarona, Dronedarona:

A administração concomitante de

Dronedarona

As concentrações podem estar

Kaletra e amiodarona ou

 

aumentadas devido a inibição da

dronedarona é contraindicada (ver

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

secção 4.3) uma vez que o risco de

 

 

arritmias ou outras reações

 

 

adversas graves pode estar

 

 

aumentado.

Digoxina

Digoxina:

Recomenda-se precaução e

 

As concentrações plasmáticas

monitorização terapêutica das

 

podem aumentar devido a

concentrações de digoxina, se

 

inibição da glicoproteina P pelo

disponíveis, quando Kaletra e

 

Kaletra. O nível aumentado de

digoxina são administrados

 

digoxina pode diminuir ao longo

concomitantemente. Deve ter-se

 

do tempo, quando se desenvolve

especial precaução ao prescrever

 

indução da P-gp.

Kaletra em doentes tratados com

 

 

digoxina, porque se prevê que o

 

 

efeito inibitório agudo do ritonavir

 

 

na P-gp aumente

 

 

significativamente os níveis de

 

 

digoxina. A inibição da digoxina

 

 

nos doentes previamente tratados

 

 

com Kaletra pode resultar em

 

 

aumentos mais baixos do que o

 

 

esperado nas concentrações de

 

 

digoxina.

Bepridilo, Lidocaína

Bepridilo, Lidocaína Sistémica,

Recomenda-se precaução e

Sistémica, e Quinidina

Quinidina:

monitorização terapêutica das

 

As concentrações podem estar

concentrações do fármaco, quando

 

aumentadas quando

disponíveis.

 

coadministrados com Kaletra.

 

Antibióticos

 

 

Claritromicina

Claritromicina:

Nos doentes com compromisso

 

Esperam-se aumentos moderados

renal (CrCL <30 ml/min) deve ser

 

na AUC da claritromicina devido

considerada redução na dose de

 

a inibição da CYP3A pelo

claritromicina (ver secção 4.4).

 

Kaletra.

Recomenda-se precaução ao

 

 

 

 

administrar claritromicina com

 

 

Kaletra em doentes com

 

 

compromisso da função renal ou

 

 

hepática.

Antineoplásicos

 

 

Afatinib

Afatinib:

Precaução ao administrar afatinib

 

AUC: ↑

com Kaletra. Consultar o RCM de

(Ritonavir 200 mg duas

Cmax: ↑

afatinib para recomendações de

vezes ao dia)

 

ajuste da dose. Monitorizar as

 

A extensão do aumento depende

RAMs relacionadas com afatinib.

 

do momento da administração de

 

 

ritonavir.

 

 

Devido à inibição de BCRP

 

 

(proteína de resistência do cancro

 

 

da mama/ABCG2) e à inibição

 

 

aguda P-gp pelo Kaletra

 

Ceritinib

As concentrações séricas podem

Precaução ao administrar ceritinib

 

estar aumentadas devido à

com Kaletra. Consultar o RCM de

 

inibição da CYP3A e P-gp pelo

ceritinib para recomendações de

 

Kaletra.

ajuste da dose. Monitorizar as

 

 

RAMs relacionadas com ceritinib.

A maioria dos inibidores

A maioria dos inibidores das

Monitorização cuidadosa da

das tirosinacinases

tirosinacinases como dasatinib e

tolerância destes fármacos

como dasatinib e

nilotinib e também vincristina e

antineoplásicos.

nilotinib, vincristina,

vinblastina: Risco aumentado de

 

vinblastina

acontecimentos adversos devido a

 

 

concentrações séricas mais

 

 

elevadas por causa da inibição da

 

 

CYP3A4 pelo Kaletra.

 

Anticoagulantes

 

 

Varfarina

Varfarina:

Recomenda-se a monitorização da

 

As concentrações podem ser

INR (relação normalizada

 

afetadas quando coadministrada

internacional).

 

com Kaletra devido a indução da

 

 

CYP2C9.

 

Rivaroxaban

Rivaroxaban:

A coadministração de rivaroxaban

(Ritonavir 600 mg duas

AUC: ↑ 153 %

e Kaletra pode aumentar a

vezes ao dia)

Cmax: ↑ 55 %

exposição ao rivaroxaban, a qual

 

Devido à inibição da CYP3A e

pode aumentar o risco de

 

P-gp pelo lopinavir/ritonavir.

hemorragia.

 

 

A utilização de rivaroxaban não é

 

 

recomendada em doentes

 

 

recebendo tratamento

 

 

concomitante com Kaletra (ver

 

 

secção 4.4).

Vorapaxar

As concentrações séricas podem

A coadministração de vorapaxar

 

estar aumentadas devido a

com Kaletra não é recomendada

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

(ver secção 4.4 e consultar o RCM

 

 

de vorapaxar).

Anticonvulsivantes

Fenitoína

Fenitoína:

Precaução ao administrar fenitoína

 

As concentrações em estado

com Kaletra.

 

estacionário estavam

Os níveis de fenitoína devem ser

 

moderadamente diminuídas

monitorizados quando

 

devido à indução da CYP2C9 e

coadministrada com

 

da CYP2C19 pelo Kaletra.

lopinavir/ritonavir.

 

 

Quando coadministrado com

 

Lopinavir:

fenitoína, pode ser necessário um

 

As concentrações estão

aumento na dose de Kaletra. Não

 

diminuídas devido a indução da

foi avaliado o ajuste da dose na

 

CYP3A pela fenitoína.

prática clínica.

 

 

Kaletra não deve ser administrado

 

 

uma vez ao dia com fenitoína.

Carbamazepina e

Carbamazepina:

Precaução ao administrar

Fenobarbital

As concentrações séricas podem

carbamazepina ou fenobarbital

 

estar aumentadas devido a

com Kaletra.

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

Os níveis de carbamazepina e

 

 

fenobarbital devem ser

 

Lopinavir:

monitorizados quando foram

 

As concentrações podem estar

coadministrados com

 

diminuídas devido a indução da

lopinavir/ritonavir.

 

CYP3A pela carbamazepina e

Quando coadministrados com

 

fenobarbital.

carbamazepina ou fenobarbital,

 

 

pode considerar-se um aumento na

 

 

dose de Kaletra. Não foi avaliado

 

 

o ajuste da dose na prática clínica.

 

 

Kaletra não deve ser administrado

 

 

uma vez ao dia com

 

 

carbamazepina e fenobarbital.

Lamotrigina e Valproato

Lamotrigina:

Os doentes devem ser

 

AUC: ↓ 50%

cuidadosamente monitorizados

 

Cmax: ↓ 46%

relativamente a um decréscimo do

 

Cmin: ↓ 56%

efeito do VPA quando Kaletra e o

 

 

ácido valproico ou valproato são

 

Devido à indução da

utilizados concomitantemente.

 

glucuronidação da lamotrigina

Em doentes a iniciar ou

 

 

 

Valproato: ↓

interromper Kaletra enquanto

 

 

tomam atualmente dose de

 

 

manutenção de lamotrigina:

 

 

poderá ser necessário aumentar a

 

 

dose de lamotrigina se Kaletra for

 

 

adicionado, ou reduzir se Kaletra

 

 

for interrompido; deste modo,

 

 

deve ser efetuada monitorização

 

 

da lamotrigina plasmática, em

 

 

particular antes e durante 2

 

 

semanas após o início ou

 

 

interrupção de Kaletra, de forma a

 

 

verificar se é necessário proceder

 

 

a um ajustamento de dose da

 

 

lamotrigina.

 

 

Em doentes que estejam

 

 

atualmente a tomar Kaletra e a

 

 

iniciar lamotrigina: não deverão

 

 

ser necessários ajustamentos de

 

 

dose ao escalonamento de dose

 

 

recomendado de lamotrigina.

Antidepressivos e Ansiolíticos

 

 

 

 

Trazodona dose única

Trazodona:

Desconhece-se se a associação de

 

AUC: ↑ 2,4-vezes

lopinavir/ritonavir causa um

(Ritonavir, 200 mg

 

aumento semelhante na exposição

BID)

Após a coadministração de

à trazodona. A associação deve ser

 

trazodona e ritonavir observaram-

usada com precaução e deve ser

 

se acontecimentos adversos de

considerada uma dose mais baixa

 

náusea, tonturas, hipotensão e

de trazodona.

 

síncope.

 

Antifungícos

 

 

Cetoconazol e

Cetoconazol, Itraconazol:

Não se recomendam doses

Itraconazol

As concentrações séricas podem

elevadas de cetoconazol e

 

estar aumentadas devido à

itraconazol (> 200 mg/dia).

 

inibição da CYP3A pelo Kaletra.

 

Voriconazol

Voriconazol:

A coadministração de voriconazol

 

As concentrações podem estar

e uma dose baixa de ritonavir (100

 

diminuídas.

mg BID) como acontece em

 

 

Kaletra, deve ser evitada a menos

 

 

que uma avaliação do

 

 

risco/benefício para o doente

 

 

justifique o uso de voriconazol.

Medicamentos antigota:

Colquicina dose única

Colquicina:

A administração concomitante de

 

AUC: ↑ 3-vezes

Kaletra com colquicina em

(Ritonavir 200 mg duas

Cmax: ↑ 1.8-vezes

doentes com compromisso renal

vezes ao dia)

Devido ao P-gp e/ou inibição da

e/ou hepático é contraindicada

 

CYP3A4 pelo ritonavir.

devido a um potencial aumento de

 

 

reações graves e/ou que colocam a

 

 

vida em risco tais como toxicidade

 

 

neuromuscular relacionada com a

 

 

colquicina (incluindo

 

 

rabdomiólise) (ver secções 4.3 e

 

 

4.4). Se for necessário tratamento

 

 

com Kaletra, recomenda-se uma

 

 

redução na dose de colquicina ou

 

 

uma interrupção do tratamento

 

 

com colquicina em doentes com

 

 

função renal ou hepática normal.

 

 

Consultar o Resumo das

 

 

Características do Medicamento

 

 

de colquicina.

Anti-infecciosos:

 

 

Ácido fusídico

Ácido fusídico:

A coadministração de Kaletra com

 

As concentrações podem estar

ácido fusídico é contraindicada

 

aumentadas devido à inibição da

nas indicações dermatológicas

 

CYP3A pelo lopinavir/ritonavir

devido ao risco aumentado de

 

 

acontecimentos adversos

 

 

relacionados com o ácido fusídico,

 

 

especialmente rabdomiólise (ver

 

 

secção 4.3). Quando usado nas

 

 

infeções osteo-articulares, quando

 

 

a coadministração for inevitável,

 

 

recomenda-se fortemente

 

 

monitorização clínica rigorosa dos

 

 

acontecimentos adversos

 

 

musculares (ver secção 4.4).

Antimicobacterianos:

 

 

Bedaquilina

Bedaquilina:

Devido ao risco de reações

(dose única)

AUC: ↑ 22%

adversas relacionadas com a

(Lopinavir/ritonavir

Cmax: ↔

bedaquilina, a associação de

 

bedaquilina e lopinavir/ritonavir

400/100 mg BID, dose

Pode ser observado um efeito

deve ser evitada. Se o benefício

múltipla)

mais pronunciado nas exposições

for superior ao risco, a

 

plasmáticas da bedaquilina

coadministração de bedaquilina

 

durante a coadministração

com lopinavir/ritonavir deve ser

 

prolongada com

realizada com precaução.

 

lopinavir/ritonavir.

Recomenda-se a monitorização

 

 

mais frequente através do

 

A inibição do CYP3A4 é

eletrocardiograma e a

 

provavelmente devida ao

monitorização das transaminases

 

lopinavir/ritonavir.

(ver secção 4.4 e consultar o

 

 

Resumo das Características do

 

 

Medicamento bedaquilina).

Delamanid (100 mg

Delamanid:

Devido ao risco de prolongamento

BID)

AUC: ↑ 22%

do intervalo QTc associado ao

 

 

DM-6705, caso se considere

(Lopinavir/ritonavir

DM-6705 (metabolito ativo de

necessária a coadministração de

400/100 mg BID)

delamanid):

delamanid com lopinavir/ritonavir,

 

AUC: ↑ 30%

recomenda-se monitorização

 

 

muito frequente do ECG durante

 

Pode ser observado um efeito

todo o período de tratamento com

 

mais pronunciado na exposição

delamanid (ver secção 4.4 e

 

de DM-6705 durante a

consultar o RCM de delamanid).

 

coadministração prolongada com

 

 

lopinavir/ritonavir.

 

Rifabutina, 150 mg QD

Rifabutina (substância original e

Quando administrada com Kaletra

 

metabolito ativo 25-O-desacetil):

a dose recomendada de rifabutina

 

AUC: ↑ 5,7-vezes

é de 150 mg três vezes por semana

 

Cmax: ↑ 3,5-vezes

nos dias estabelecidos (por

 

 

exemplo 2ª feira – 4ª feira – 6ª

 

 

feira). Recomenda-se aumentar a

 

 

monitorização das reações

 

 

adversas associadas à rifabutina

 

 

incluindo neutropenia e uveíte por

 

 

se esperar um aumento na

 

 

exposição à rifabutina.

 

 

Recomenda-se redução adicional

 

 

na dose de rifabutina para 150 mg

 

 

duas vezes por semana nos dias

 

 

estabelecidos para os doentes nos

 

 

quais a dose de 150 mg três vezes

 

 

por semana não é tolerada. Não

 

 

esquecer que a dose de 150 mg

 

 

duas vezes por semana pode não

 

 

proporcionar uma exposição ótima

 

 

à rifabutina, levando por

 

 

conseguinte a um risco de

 

 

resistência à rifampicina e um

 

 

fracasso no tratamento. Não é

 

 

necessário ajuste na dose de

 

 

Kaletra.

Rifampicina

Lopinavir:

Não é recomendada a

 

Podem observar-se grandes

coadministração de Kaletra porque

 

reduções nas concentrações de

a redução nas concentrações de

 

lopinavir devido a indução da

lopinavir pode, por sua vez,

 

CYP3A pela rifampicina.

diminuir significativamente o

 

 

efeito terapêutico de lopinavir.

 

 

Um ajuste na dose de Kaletra

 

 

400 mg/400 mg (isto é, Kaletra

 

 

400/100 mg + ritonavir 300 mg),

 

 

duas vezes ao dia, permitiu

 

 

compensar o efeito indutor da

 

 

CYP 3A4 pela rifampicina. No

 

 

entanto, esse ajuste de dose pode

 

 

estar associado a aumentos nas

 

 

ALT/AST e aumento nos

 

 

problemas gastrointestinais. Por

 

 

conseguinte, esta coadministração

 

 

deve ser evitada, a não ser quando

 

 

considerada absolutamente

 

 

necessária. Se esta

 

 

coadministração for considerada

 

 

inevitável, pode ser administrada

 

 

uma dose aumentada de Kaletra

 

 

400 mg/400 mg, duas vezes ao

 

 

dia, com rifampicina com

 

 

vigilância cuidadosa da segurança

 

 

e do tratamento. A dose de Kaletra

 

 

pode ser aumentada somente após

 

 

o início do tratamento com

 

 

rifampicina (ver secção 4.4).

Antipsicóticos

 

 

 

 

 

 

 

Lurasidona

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante

 

 

lopinavir/ritonavir, prevê-se que

com lurasidona é contraindicada

 

 

as concentrações de lurasidona

(ver secção 4.3).

 

 

aumentem.

 

 

Quetiapina

Devido à inibição da CYP3A pelo

A administração concomitante de

 

lopinavir/ritonavir, é expectável

Kaletra e quetiapina é

 

que as concentrações de

contraindicada, pois pode

 

quetiapina aumentem.

aumentar a toxicidade relacionada

 

 

com a quetiapina.

Benzodiazepinas

Midazolam

Midazolam Oral:

Kaletra não deve ser

 

AUC: ↑ 13-vezes

coadministrado com midazolam

 

Midazolam Parentérico:

por via oral (ver secção 4.3),

 

AUC: ↑ 4-vezes

devendo ter-se precaução com a

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

administração concomitante de

 

Kaletra

Kaletra e midazolam por via

 

 

parentérica. Se Kaletra for

 

 

coadministrado com midazolam

 

 

por via parentérica, a

 

 

administração deve ser feita numa

 

 

Unidade de Cuidados Intensivos

 

 

(UCI) ou em local semelhante, de

 

 

modo a assegurar uma

 

 

monitorização clínica rigorosa e

 

 

tratamento médico adequado em

 

 

caso de depressão respiratória e/ou

 

 

sedação prolongada. Deve ser

 

 

considerado ajuste na dose de

 

 

midazolam especialmente se for

 

 

administrada mais do que uma

 

 

dose única de midazolam.

Agonistas dos recetores beta2 (longa ação)

 

Salmeterol

Salmeterol:

A associação pode resultar em

 

As concentrações podem

risco aumentado de

 

aumentar devido à inibição da

acontecimentos adversos

 

CYP3A pelo lopinavir/ritonavir

cardiovasculares aumentados

 

 

associados ao salmeterol,

 

 

incluindo prolongamento do

 

 

intervalo QT, palpitações e

 

 

taquicardia sinusal. Por

 

 

conseguinte, a coadministração de

 

 

Kaletra com salmeterol não é

 

 

recomendada (ver secção 4.4).

Bloqueadores dos canais de cálcio

 

Felodipina, Nifedipina,

Felodipina, Nifedipina,

Recomenda-se monitorização

e Nicardipina

Nicardipina:

clínica da terapêutica e dos efeitos

 

As concentrações podem estar

adversos quando estes

 

aumentadas devido a inibição da

medicamentos são administrados

 

CYP3A pelo Kaletra.

concomitantemente com Kaletra.

Corticosteroides

 

 

Dexametasona

Lopinavir:

Recomenda-se monitorização

 

As concentrações podem estar

clínica da eficácia antiviral

 

diminuídas devido a indução da

quando estes medicamentos são

 

CYP3A pela dexametasona.

administrados concomitantemente

 

 

Kaletra.

Propionato de

Propionato de fluticasona 50 g

Pode esperar-se uma exacerbação

fluticasona,

por via nasal, 4 vezes ao dia:

dos efeitos quando o propionato

budesonida,

Concentrações plasmáticas ↑

de fluticasona é inalado. Em

triamcinolona, por via

Níveis de cortisol ↓ 86%

doentes tratados com ritonavir e

inalatória, injetável ou

 

propionato de fluticasona,

nasal,

 

administrado por via inalatória ou

 

 

nasal, foram notificados efeitos

 

 

sistémicos dos corticosteroides,

 

 

incluindo síndrome de Cushing e

 

 

supressão adrenal; estes efeitos

 

 

podem igualmente verificar-se

 

 

com outros corticosteroides

 

 

metabolizados pela via P450 3A,

 

 

como por exemplo, a budesonida e

 

 

a triamcinolona.

 

 

Consequentemente, não se

 

 

recomenda a administração

 

 

concomitante de Kaletra e estes

 

 

glucocorticoides, a não ser que o

 

 

benefício potencial do tratamento

 

 

supere o risco dos efeitos

 

 

sistémicos dos corticosteroides

 

 

(ver secção 4.4). Deve ser

 

 

considerada uma redução na dose

 

 

de glucocorticoide, com

 

 

monitorização cuidadosa dos

 

 

efeitos locais e sistémicos, ou a

 

 

substituição por um

 

 

glucocorticoide que não seja

 

 

substrato para a CYP3A4 (por

 

 

exemplo beclometasona). Além

 

 

disso, no caso de suspensão dos

 

 

glucocorticoides, a redução

 

 

progressiva da dose pode ter de

 

 

realizar-se por um período de

 

 

tempo mais longo.

Inibidores da fosfodiasterase (PDE5)

 

Avanafil

Avanafil:

O uso de avanafil com Kaletra é

(ritonavir 600 mg BID)

AUC: ↑ 13-vezes

contraindicado (ver secção 4.3).

 

Devido a inibição da CYP3A4

 

 

pelo lopinavir/ritonavir.

 

Tadalafil

Tadalafil:

Para o tratamento da hipertensão

 

AUC: ↑ 2-vezes

arterial pulmonar:

 

Devido a inibição da CYP3A4

A coadministração de Kaletra com

 

pelo lopinavir/ritonavir.

sildenafil é contraindicada (ver

 

 

secção 4.3). A coadministração de

Sildenafil

Sildenafil:

Kaletra com tadalafil não é

 

AUC: ↑ 11-vezes

recomendada.

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

 

 

lopinavir/ritonavir.

Para a disfunção eréctil:

 

 

Ter especial precaução ao

 

 

prescrever sildenafil ou tadalafil

 

 

em doentes tratados com Kaletra,

 

 

aumentando a monitorização dos

 

 

acontecimentos adversos

 

 

incluindo hipotensão, síncope,

 

 

alterações visuais e ereção

 

 

prolongada (ver secção 4.4).

 

 

Quando coadministrado com

 

 

Kaletra, as doses de sildenafil não

 

 

devem exceder 25 mg em 48 horas

 

 

e as doses de tadalafil não devem

 

 

exceder 10 mg cada 72 horas.

Vardenafil

Vardenafil:

Está contraindicado o uso de

 

AUC: ↑ 49-vezes

vardenafil com Kaletra (ver

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

secção 4.3).

 

Kaletra.

 

Inibidores da Protease do VHC

 

Boceprevir 800 mg três

Boceprevir:

Não é recomendada a

vezes ao dia

AUC: ↓ 45%

coadministração de Kaletra e

 

Cmax: ↓ 50%

boceprevir.

 

Cmin: ↓ 57%

 

 

Lopinavir:

 

 

AUC: ↓ 34%

 

 

Cmax: ↓ 30%

 

 

Cmin: ↓ 43%

 

Simeprevir 200 mg por

Simeprevir:

Não é recomendada a

dia (ritonavir 100 mg

AUC: ↑ 7,2-vezes

coadministração de Kaletra e

BID)

Cmax: ↑ 4,7-vezes

simeprevir.

 

Cmin: ↑ 14,4-vezes

 

Telaprevir 750 mg três

Telaprevir:

Não é recomendada a

vezes ao dia

AUC: ↓ 54%

coadministração de Kaletra e

 

Cmax: ↓ 53%

telaprevir.

 

Cmin: ↓ 52%

 

 

Lopinavir: ↔

 

Preparações de plantas medicinais

Hipericão (Hypericum

Lopinavir:

As preparações de plantas

perforatum)

As concentrações podem estar

medicinais com hipericão não

 

diminuídas devido a indução da

devem ser associadas a lopinavir e

 

CYP3A pelo hipericão.

ritonavir. Se um doente estiver já a

 

 

tomar hipericão, deve suspender a

 

 

sua administração e, se possível,

 

 

verificar os níveis virais. Os níveis

 

 

de lopinavir e ritonavir podem

 

 

aumentar quando a administração

 

 

de hipericão é interrompida. Pode

 

 

ser necessário ajustar a dose de

 

 

Kaletra. O efeito indutor pode

 

 

persistir durante pelo menos 2

 

 

semanas após a suspensão do

 

 

tratamento com Hipericão (ver

 

 

secção 4.3). Por conseguinte,

 

 

Kaletra pode ser iniciado com

 

 

segurança 2 semanas após a

 

 

suspensão do tratamento com

 

 

Hipericão.

Imunossupressores

 

 

Ciclosporina, Sirolimus

Ciclosporina, Sirolimus

Recomenda-se monitorização

(rapamicina), e

(rapamicina), Tacrolimus:

mais frequente das concentrações

Tacrolimus

As concentrações podem estar

terapêuticas até estabilização dos

 

aumentadas devido a inibição da

níveis plasmáticos destes

 

CYP3A pelo Kaletra.

produtos.

Antidislipidémicos

 

 

Lovastatina e

Lovastatina, Sinvastatina:

Dado que concentrações

Sinvastatina

Concentrações plasmáticas

aumentadas de inibidores da

 

marcadamente aumentadas

HMG-CoA reductase podem

 

devido a inibição da CYP3A pelo

causar miopatia, incluindo

 

Kaletra.

rabdomiólise, está contraindicada

 

 

a associação destes medicamentos

 

 

com Kaletra (ver secção 4.3).

Atorvastatina

Atorvastatina:

Não se recomenda a associação de

 

AUC: ↑ 5,9-vezes

Kaletra com atorvastatina. Se a

 

Cmax: ↑ 4,7-vezes

utilização de atorvastatina for

 

Devido a inibição da CYP3A pelo

absolutamente necessária, deve ser

 

Kaletra.

administrada a dose mais baixa

 

 

possível com monitorização

 

 

cuidadosa da segurança (ver

 

 

secção 4.4).

Rosuvastatina, 20 mg

Rosuvastatina:

Quando Kaletra é coadministrado

QD

AUC: ↑ 2-vezes

com rosuvastatina deve ser tida

 

Cmax: ↑ 5-vezes

precaução e deve ser considerada

 

Embora a rosuvastatina seja

redução da dose (ver secção 4.4).

 

fracamente metabolizada pela

 

 

CYP3A4, observou-se um

 

 

aumento nas suas concentrações

 

 

plasmáticas. O mecanismo da sua

 

 

interação pode resultar da

 

 

inibição das proteínas de

 

 

transporte.

 

Fluvastatina ou

Fluvastatina, Pravastatina:

Se for indicado tratamento com

Pravastatina

Não se espera interação clínica

um inibidor da HMG-CoA

 

relevante.

reductase, recomenda-se

 

A pravastatina não é

fluvastatina ou pravastatina.

 

metabolizada pela CYP450.

 

 

A fluvastatina é parcialmente

 

 

metabolizada pela CYP2C9.

 

Opióides

 

 

Buprenorfina, 16 mg

Buprenorfina: ↔

Não é necessário ajuste da dose.

QD

 

 

Metadona

Metadona: ↓

Recomenda-se monitorização das

 

 

concentrações plasmáticas de

 

 

metadona.

Contracetivos Orais

 

 

Etinilestradiol

Etinilestradiol: ↓

Em caso de coadministração de

 

 

Kaletra com contracetivos orais

 

 

contendo etinilestradiol

 

 

(independentemente da

 

 

formulação contracetiva, por

 

 

exemplo oral ou penso), devem

 

 

ser usados métodos contracetivos

 

 

adicionais.

Cessação tabágica

 

 

Bupropiom

Bupropiom e o seu metabolito

Se a coadministração de

 

ativo, hidroxibupropiona:

lopinavir/ritonavir com bupropiom

 

AUC e Cmax ↓ ~50%

for considerada inevitável, a

 

 

mesma deve ser feita com

 

Este efeito pode ser devido a

monitorização clínica rigorosa da

 

indução do metabolismo do

eficácia do bupropiom, não

 

bupropiom.

excedendo a posologia

 

 

recomendada, apesar da indução

 

 

observada.

Vasodilatadores

 

 

Bosentano

Lopinavir-ritonavir:

Precaução ao administrar Kaletra

 

As concentrações plasmáticas de

com bosentano.

 

lopinavir-ritonavir podem

Quando Kaletra é administrado

 

diminuir devido à indução da

concomitantemente com

 

CYP3A4 pelo bosentano.

bosentano, a eficácia do

 

 

tratamento VIH deve ser

 

Bosentano:

monitorizada e os doentes devem

 

AUC: ↑ 5-vezes

ser cuidadosamente observados

 

Cmax: ↑ 6-vezes

relativamente à toxicidade do

 

Inicialmente, bosentano Cmin: ↑

bosentano, especialmente durante

 

aproximadamente 48-vezes.

a primeira semana da

 

Devido à inibição da CYP3A4

coadministração.

 

pelo lopinavir/ritonavir.

 

Riociguat

As concentrações séricas podem

A coadministração de riociguat

 

estar aumentadas devido à

com Kaletra não é recomendada

 

inibição da CYP3A e P-gp pelo

(ver secção 4.4 e consultar o RCM

 

Kaletra.

de riociguat).

Outros produtos medicinais

Com base nos perfis metabólicos conhecidos, não se esperam interações clinicamente importantes entre Kaletra e dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina ou fluconazole.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

De uma forma geral, ao decidir sobre a utilização de fármacos antirretrovirais para o tratamento da infeção pelo VIH em mulheres grávidas e consequentemente para reduzir o risco de transmissão vertical do VIH para o recém-nascido, deverão ser tidos em consideração os dados em animais assim como a experiência clínica na mulher grávida, de modo a caracterizar a segurança para o feto.

Lopinavir/ritonavir foi avaliado em mais de 3000 mulheres durante a gravidez, incluindo mais de 1000 durante o primeiro trimestre.

Na vigilância pós-comercialização através do “Antiretroviral Pregnancy Registry”, iniciado em janeiro de 1989, não foi descrito um risco aumentado de anomalias à nascença decorrentes da exposição ao Kaletra entre mais de 1000 mulheres expostas durante o primeiro trimestre. A prevalência de anomalias à nascença por trimestre de exposição ao lopinavir é comparável à prevalência observada na população geral. Não se observou qualquer padrão de anomalias à nascença sugestivo de uma etiologia comum. Estudos efetuados em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). Com base nos dados mencionados, o risco de malformações é pouco provável nos humanos. Lopinavir pode ser utilizado durante a gravidez se clinicamente necessário.

Amamentação

Estudos efetuados em ratos revelaram que lopinavir é excretado no leite. Desconhece-se se este fármaco é excretado no leite humano. De uma forma geral, recomenda-se que as mães infetadas pelo VIH não amamentem os seus bebés em qualquer circunstância, de modo a evitar a transmissão do VIH.

Fertilidade

Estudos efetuados em animais não revelaram quaisquer efeitos na fertilidade. Não estão disponíveis dados em humanos sobre o efeito de lopinavir/ritonavir na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes devem ser informados de que foram notificadas náuseas durante o tratamento com Kaletra (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

A segurança de Kaletra foi investigada em estudos de Fase II-IV, em mais de 2600 doentes, dos quais mais de 700 receberam uma dose de 800/200 mg (6 cápsulas ou 4 comprimidos) uma vez ao dia. Em alguns estudos, Kaletra foi usado em associação com efavirenz ou nevirapina, juntamente com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (NRTIs)

As reações adversas mais frequentes relacionadas com o tratamento com Kaletra, durante os estudos clínicos, foram diarreia, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. O risco de diarreia pode ser maior com a administração de Kaletra uma vez ao dia. No início do tratamento pode ocorrer diarreia, náuseas e vómitos, enquanto hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia podem ocorrer mais tarde. Os acontecimentos adversos que surgem com o tratamento levaram à interrupção prematura do estudo em 7% dos doentes nos estudos de Fase II-V.

É importante notar que foram descritos casos de pancreatite em doentes recebendo Kaletra, incluindo aqueles que desenvolveram hipertrigliceridemia. Além disso, durante o tratamento com Kaletra foram descritos aumentos raros no intervalo PR (ver secção 4.4).

b. Quadro das reações adversas

Reações adversas dos estudos clínicos e da experiência pós-comercialização em doentes adultos e pediátricos:

Foram identificados os seguintes acontecimentos como reações adversas. A categoria de frequência inclui todos os acontecimentos notificados de intensidade moderada a grave, independentemente da avaliação individual de causalidade. As reações adversas são apresentadas por classes de sistemas de órgãos. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes

(≥ 1/1000, < 1/100) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Os acontecimentos descritos como tendo frequência “Desconhecida” foram identificados na vigilância pós-comercialização.

Efeitos indesejáveis nos estudos clínicos e pós-comercialização em doentes adultos

Classes de sistemas de

Frequência

Reação adversa

órgãos

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

Muito

Infeção do trato respiratório superior

 

frequentes

 

 

Frequentes

Infeção do trato respiratório inferior,

 

 

infeções da pele incluindo celulite,

 

 

foliculite e furúnculos

Doenças do sangue e do

Frequentes

Anemia, leucopenia, neutropenia,

sistema linfático

 

linfadenopatia

Doenças do sistema

Frequentes

Hipersensibilidade incluindo urticária e

imunitário

 

angioedema

 

Pouco

Síndrome inflamatória de reconstituição

 

frequentes

imunológica

Doenças endócrinas

Pouco

Hipogonadismo

 

frequente

 

Doenças do metabolismo e da

Frequentes

Problemas na glucose sanguínea incluindo

nutrição

 

diabetes mellitus, hipertrigliceridemia,

 

 

hipercolesterolemia, diminuição de peso,

 

 

diminuição do apetite

 

Pouco

Aumento de peso, aumento do apetite

 

frequentes

 

Perturbações do foro

Frequente

Ansiedade

psiquiátrico

 

 

 

Pouco

Sonhos anormais, diminuição da líbido

 

frequentes

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Cefaleia (incluindo enxaqueca), neuropatia

 

 

(incluindo neuropatia periférica) tonturas,

 

 

insónias

 

Pouco

Acidente cerebrovascular, convulsões,

 

frequentes

disgeusia, ageusia, tremor

 

 

 

Afeções oculares

Pouco

Diminuição visual

 

frequentes

 

 

 

Afeções do ouvido e do

Pouco

Zumbidos, vertigens

labirinto

frequentes

 

Cardiopatias

Pouco

Aterosclerose como por exemplo enfarte

 

frequentes

do miocárdio, bloqueio

 

 

auriculoventricular, insuficiência da

 

 

válvula tricúspide

Vasculopatias

Frequente

Hipertensão

 

Pouco

Trombose das veias profundas

 

frequente

 

Doenças gastrointestinais

Muito

Diarreia, náuseas

 

frequentes

 

 

Frequentes

Pancreatite1, vómitos, doença do refluxo

 

 

gastroesofágico, gastroenterite e colite, dor

 

 

abdominal (superior e inferior), distensão

 

 

abdominal, dispepsia, hemorroidas,

 

 

flatulência

 

Pouco

Hemorragia gastrointestinal incluindo

 

frequentes

úlcera gastrointestinal, duodenite, gastrite

 

 

e rectorragia, estomatite e úlceras orais,

 

 

incontinência fecal, obstipação, boca seca

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Hepatite incluindo aumento das AST, ALT

 

 

e GGT

 

Pouco

Esteatose hepática, hepatomegalia,

 

frequentes

colangite, hiperbilirrubinemia

 

Desconhecido

Icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos

Frequentes

Erupção cutânea incluindo erupção

e subcutâneos

 

maculopapular, dermatite/erupção

 

 

incluindo eczema e dermatite seborreica,

 

 

suores noturnos, prurido

 

 

Alopécia, capilarite, vasculite

 

Pouco

 

 

frequentes

Síndrome de Stevens-Johnson, eritema

 

Desconhecido

multiforme

 

 

Afeções musculoesquléticas e

Frequentes

Mialgia, dor musculoesquelética incluindo

dos tecidos conjuntivos

 

artralgia e dor lombar, problemas

 

 

musculares tais como fraqueza e espasmos

 

Pouco

Rabdomiólise, osteonecrose

 

frequentes

 

Doenças renais e urinárias

Pouco

Depuração da creatinina diminuída,

 

frequentes

nefrite, hematúria

Doenças dos órgãos genitais e

Frequentes

Disfunção eréctil, problemas menstruais,

da mama

 

amenorreia, menorragia

Perturbações gerais e

Frequentes

Fadiga incluindo astenia

alterações no local de

 

 

administração

 

 

 

 

 

1 Ver secção 4.4: pancreatite e

lípidos

 

 

 

c. Descrição de reações adversas selecionadas

Foi notificado síndrome de Cushing em doentes tratados com ritonavir e propionato de fluticasona administrado por via inalatória ou intranasal; isto podia também acontecer com outros corticosteroides metabolizados pela via P450 3A, como por exemplo a budesonida (ver secção 4.4 e 4.5).

Com os inibidores da protease foram notificadas creatina fosfoquinase (CPK) aumentada, mialgia, miosite e raramente rabdomiólise, particularmente em associação com análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa.

Parâmetros metabólicos

O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4).

Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. As doenças autoimunes (tais como a doença de Graves), também têm sido descritas; no entanto, o tempo descrito de início dos primeiros sintomas é mais variável e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).

Foram descritos casos de osteonecrose, especialmente em doentes com fatores de risco geralmente confirmados, doença VIH avançada ou exposição a longo prazo à terapêutica antirretroviral combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).

d. Populações pediátricas

Em crianças com 2 anos de idade ou mais, a natureza do perfil de segurança é semelhante à observada nos adultos (ver Quadro na secção b).

Notificação de suspeitas de reações adversas:

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Até à data, a experiência no ser humano da sobredosagem aguda com Kaletra é limitada.

Os sinais clínicos adversos observados em cães incluíram salivação, emese e diarreia/fezes anormais. Os sinais de toxicidade observados em murganhos, ratos ou cães, incluíram diminuição de atividade, ataxia, emaciação, desidratação e tremores.

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Kaletra. O tratamento da sobredosagem com Kaletra deve consistir de medidas de suporte gerais, incluindo monitorização dos sinais vitais e observação do estado clínico do doente. Se indicado, deverá fazer-se eliminação do fármaco não absorvido por meio de emese ou de lavagem gástrica. Pode também ser usada administração de carvão ativado para remover o fármaco não absorvido. Dado que Kaletra possui forte ligação às proteínas, é pouco provável que a diálise seja benéfica para remoção significativa do fármaco.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistémico, antivirais para o tratamento de infeções pelo VIH, combinações, código ATC: J05AR10.

Mecanismo de ação

Lopinavir proporciona a atividade antivírica de Kaletra. Lopinavir é um inibidor das proteases do VIH-1 e do VIH-2. A inibição da protease do VIH evita a clivagem da poliproteina gag-pol produzindo vírus imaturos, não-infecciosos.

Efeitos no eletrocardiograma

O intervalo QTcF foi avaliado num estudo cruzado, aleatorizado, controlado com placebo e substância ativa (400 mg de moxifloxacina, uma vez ao dia) em 39 adultos saudáveis, nos quais foram efetuadas 10 medições durante 12 horas no Dia 3. As diferenças médias máximas (limite superior do intervalo de confiança de 95%) no QTcF do placebo foram de 3,6 (6,3) e 13,1 (15,8) para a dosagem de lopinavir/ritonavir de 400/100 mg duas vezes ao dia e para a dosagem supraterapêutica de 800/200 mg duas vezes ao dia, respetivamente. O prolongamento do intervalo QRS induzido de 6 ms para 9,5 ms com a dose elevada de lopinavir/ritonavir (800/200 mg duas vezes ao dia) contribui para o prolongamento QT. Os dois regimes resultaram em exposições no Dia 3 que foram cerca de 1,5 e 3 vezes mais elevadas do que as observadas com as dosagens recomendadas de lopinavir/ritonavir, administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, no estado estacionário. Nenhum indivíduo

apresentou um aumento no intervalo QTcF 60 milésimos de segundo (msec) comparativamente aos valores iniciais ou um intervalo QTcF que excedesse o limite potencialmente relevante do ponto de vista clínico de 500 milésimos de segundo (msec).

No mesmo estudo e no Dia 3 também se observou um prolongamento modesto do intervalo PR nos indivíduos tratados com lopinavir/ritonavir. As alterações médias relativamente aos valores iniciais no intervalo PR foram de 11,6 a 24,4 ms no intervalo de 12 horas após a administração. O intervalo PR máximo observado foi de 286 milésimos de segundo (msec) e não se observaram bloqueios cardíacos de segundo ou de terceiro grau (ver secção 4.4).

Atividade antivírica in vitro

A atividade antivírica in vitro do lopinavir contra estirpes laboratoriais e clínicas de VIH foi avaliada em, respetivamente, linhas de células linfoblásticas intensivamente infetadas e linfócitos do sangue periférico. Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir contra 5 estirpes laboratoriais diferentes de VIH-1 foi de 19 nM. Na ausência e presença de 50 % de soro humano, a IC50 média de

lopinavir contra o VIH-1IIIB em células MT4 foi, respetivamente, de 17 nM e 102 nM. Na ausência de soro humano, a IC50 média de lopinavir foi de 6,5 nM contra vários isolados clínicos VIH-1.

Resistência

Seleção da resistência in vitro

Os isolados de VIH-1 com reduzida sensibilidade ao lopinavir foram selecionados in vitro. O VIH-1 foi posto em contacto in vitro com lopinavir isolado e com lopinavir mais ritonavir, em concentrações representativas para as concentrações plasmáticas observadas durante o tratamento com Kaletra. A análise genotípica e fenotípica dos vírus selecionados neste procedimento sugere que a presença de ritonavir, nestas concentrações, não influencia de forma mensurável a seleção de vírus resistentes ao lopinavir.

Em geral, a caracterização in vitro da resistência cruzada fenotípica entre lopinavir e outros inibidores da protease sugere que a sensibilidade diminuída ao lopinavir está intimamente relacionada com a diminuição de sensibilidade ao ritonavir e indinavir, mas não está intimamente relacionada com a sensibilidade diminuída ao amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Análise da resistência em doentes não submetidos a tratamento ARV prévio

Em estudos clínicos com um número limitado de isolados analisados, a seleção de resistência ao lopinavir não foi observada em doentes não submetidos a tratamento prévio sem resistência significativa ao inibidor da protease na linha de base. Ver descrição detalhada adicional dos estudos clínicos.

Análise da resistência em doentes previamente tratados com IPs

A seleção de resistência ao lopinavir em doentes nos quais a terapêutica inicial com inibidores da protease falhou, foi caracterizada através de análise dos isolados longitudinais de 19 indivíduos previamente tratados com inibidores da protease, em 2 estudos de Fase II e um estudo de Fase III, nos quais se observou supressão virológica incompleta ou rebound viral subsequente à resposta inicial ao Kaletra e que demonstraram incrementos na resistência in vitro entre os valores iniciais e rebound (definido como emergência de novas mutações ou mudança de 2 vezes na suscetibilidade fenotípica ao lopinavir). Foi mais comum o aumento de resistência nos indivíduos cujos isolados de base apresentavam várias mutações associadas ao inibidor da protease, mas suscetibilidade diminuída < 40 vezes ao lopinavir na linha de base. As mutações V82A, I54V e M46I surgiram com mais frequência. Também se observaram mutações L33F, I50V e V32I combinadas com I47V/A. Os 19 isolados demonstraram um aumento de 4,3 vezes na IC50 comparativamente com os isolados da linha de base (de 6,2 para 43 vezes, comparados com vírus tipo selvagem).

Correlação genotípica de reduzida sensibilidade fenotípica ao lopinavir em vírus selecionados por outros inibidores da protease. Foi avaliada a atividade antivírica in vitro do lopinavir contra 112 isolados clínicos obtidos em doentes nos quais a terapêutica com um ou mais inibidores da protease falhou. Neste painel, as seguintes mutações na protease VIH foram associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L241, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M. A EC50 média do lopinavir contra isolados com mutações 0–3, 4–5, 6–7 e 8–10 nas posições acima referidas de aminoácidos foi, respetivamente, de 0,8, 2,7, 13,5 e 44,0 vezes mais elevada do que a EC50 contra VIH tipo selvagem. Os 16 vírus que apresentaram uma alteração

> 20 vezes na sensibilidade, continham todos mutações nas posições 10, 54, 63 mais 82 e/ou 84. Continham também uma média de 3 mutações nas posições de aminoácidos 20, 24, 46, 53, 71 e 90. Além das mutações descritas acima, observaram-se mutações V32I e I47A nos isolados rebound, com suscetibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes previamente tratados com inibidores da protease que receberam tratamento com Kaletra e observaram-se mutações I47A e L76V nos isolados rebound, com suscetibilidade reduzida ao lopinavir dos doentes tratados com Kaletra.

As conclusões relativas à importância de determinadas mutações ou padrões de mutação estão sujeitas a alteração com dados adicionais e recomenda-se que sejam sempre consultados os sistemas atuais de interpretação para análise dos resultados do teste de resistência.

Atividade antivírica de Kaletra em doentes nos quais o tratamento com inibidores da protease falhou

A relevância clínica da reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir foi examinada pela avaliação da resposta virológica ao tratamento com Kaletra, relativamente ao genótipo e fenótipo viral de base, em 56 doentes nos quais o tratamento anterior com vários inibidores da protease falhou. A EC50 do lopinavir contra os 56 isolados virais de base foi 0,6 a 96 vezes mais elevada do que a EC50 contra o VIH tipo selvagem. Após 48 semanas de tratamento com Kaletra, efavirenz e análogos nucleósidos

inibidores da transcriptase reversa, observou-se ARN VIH plasmático 400 cópias/ml em 93 % (25/27), 73 % (11/15) e 25 % (2/8) dos doentes com uma sensibilidade de base reduzida ao lopinavir de, respetivamente, < 10 vezes, 10 a 40 vezes e > 40 vezes. Observou-se também resposta virológica em 91 % (21/23), 71 % (15/21) e 33 % (2/6) dos doentes com mutações 0–5, 6–7 e 8–10 das mutações acima referidas na protease VIH, associadas a reduzida sensibilidade in vitro ao lopinavir. Dado que estes doentes não estiveram previamente expostos quer a Kaletra quer ao efavirenz, parte da resposta pode ser atribuída à atividade antivírica do efavirenz, particularmente em doentes albergando vírus resistentes ao lopinavir. O estudo não contém um braço controlo de doentes não tratados com Kaletra.

Resistência cruzada

Atividade de outros inibidores da protease contra isolados que desenvolveram resistência aumentada ao lopinavir após tratamento com Kaletra, em doentes previamente tratados com inibidores da protease: A presença de resistência cruzada aos outros inibidores da protease foi analisada em 18 isolados rebound que tiveram evolução demonstrada de resistência ao lopinavir durante 3 estudos de Kaletra de Fase II e um estudo de Fase III, em doentes previamente tratados com inibidores da protease. A média de vezes da IC50 do lopinavir para estes 18 isolados na linha de base e rebound foi 6,9 e 63 vezes, respetivamente, comparada com os vírus de tipo selvagem. Em geral, os isolados rebound (com resistência cruzada na linha de base) mantiveram ou desenvolveram resistência cruzada

importante ao indinavir, saquinavir e atazanavir. Observaram-se reduções insignificantes na atividade do amprenavir com um aumento médio da IC50 de 3,7 – 8 vezes nos isolados na linha de base e rebound, respetivamente. Os isolados mantiveram suscetibilidade ao tipranavir com um aumento médio da IC50 nos isolados da linha de base e rebound de 1,9 e 1,8 vezes, respetivamente, comparativamente com os vírus de tipo selvagem. Consultar o Resumo das Características do Medicamento Aptivus para informação adicional sobre a utilização de tipranavir, incluindo indicadores da resposta genotípica no tratamento da infeção por VIH-1 resistente ao lopinavir.

Resultados clínicos

Os efeitos de Kaletra (em associação com outros fármacos antirretrovirais) nos marcadores biológicos (níveis plasmáticos ARN VIH e contagens de células T CD4+) foram investigados em estudos controlados de Kaletra com 48 a 360 semanas de duração.

Uso em Adultos

Doentes sem tratamento antirretroviral prévio

O estudo M98-863 foi um ensaio aleatorizado, duplamente cego em 653 doentes que não haviam recebido tratamento antirretroviral anterior, que avaliou Kaletra (400/100 mg, duas vezes ao dia) comparado com nelfinavir (750 mg, três vezes ao dia) mais estavudina e lamivudina. A contagem média de células T CD4+ na linha de base foi de 259 células/mm3 (limite: 2 a 949 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma na linha de base foi de 4,9 log10 cópias/ml (limite: 2,6 a 6,8 log10 cópias/ml).

Quadro 1

Resultados à Semana 48: Estudo M98-863

 

Kaletra (N=326)

Nelfinavir (N=327)

RNA VIH < 400 cópias/ml*

75%

63%

RNA VIH < 50 cópias/ml*†

67%

52%

Aumento médio desde a linha

de base na contagem de células

 

 

TCD4+ (células/mm3)

*análise de intenção de tratamento na qual os doentes com valores em falta foram considerados fracassos virológicos

† p<0.001

Cento e treze doentes tratados com nelfinavir e 74 doentes tratados com lopinavir/ritonavir apresentavam um RNA VIH acima de 400 cópias/ml durante o tratamento desde a Semana 24 até à Semana 96. Destes, os isolados de 96 doentes tratados com nelfinavir e 51 doentes tratados com lopinavir/ritonavir podiam ser amplificados para teste de resistência. A resistência ao nelfinavir, definida como a presença da mutação D30N ou L90M na protease, foi observada em 41/96 (43%) doentes. A resistência ao lopinavir, definida como a presença de quaisquer mutações locais primárias ou ativas na protease (ver acima), foi observada em 0/51 (0%) doentes. A ausência de resistência ao lopinavir foi confirmada pela análise fenotípica.

O Estudo M050-730 foi um ensaio clínico aleatorizado, aberto, multicêntrico que comparou o tratamento com Kaletra 800/200 mg, uma vez ao dia, mais tenofovir DF e emtricitabina versus Kaletra 400/100 mg, duas vezes ao dia, mais tenofovir DF e emtricitabina, em 664 doentes sem tratamento prévio com antirretrovirais. Considerando a interação farmacocinética entre Kaletra e tenofovir (ver secção 4.5), os resultados deste estudo não podem ser rigorosamente extrapolados quando outros regimes de base são usados com Kaletra. Os doentes foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem Kaletra 800/200 mg, uma vez ao dia (n=333) ou Kaletra 400/100 mg, duas vezes ao dia (n=331). Foi efetuada uma estratificação adicional em cada grupo de 1:1 (comprimido versus cápsula mole). Os doentes receberam a formulação em comprimido ou em cápsula mole durante 8 semanas, após o que todos os doentes receberam a formulação em comprimido, uma vez ao dia, ou duas vezes

ao dia, até ao final do estudo. Os doentes receberam emtricitabina 200 mg, uma vez ao dia e tenofovir DF 300 mg, uma vez ao dia. O protocolo definiu que era demonstrada não inferioridade da administração uma vez ao dia comparativamente com a administração duas vezes ao dia se a ligação inferior do intervalo de confiança 95 % para a diferença na proporção de indivíduos que responderam (uma vez ao dia menos duas vezes ao dia) excluía – 12% à Semana 48. A média das idades dos doentes admitidos foi de 39 anos (limite: 19 a 71); 75% eram caucasianos e 78% do sexo masculino. A contagem média de células T CD4+ na linha de base foi de 216 células/mm3 (limite: 20 a 775 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma na linha de base foi de 5,0 log10 cópias/ml (limite: 1,7 a 7,0 log10 cópias/ml).

Quadro 2

Resposta Virológica dos doentes em estudo às Semanas 48 e 96

 

 

Semana 48

 

 

Semana 96

 

 

1xdia

2xdia

Diferença

1xdia

2xdia

Diferença

 

 

 

[95% IC]

 

 

[95% IC]

NC= Fracasso

257/333

251/331

1,3 %

216/333

229/331

-4,3%

 

(77,2%)

(75,8%)

[-5,1, 7,8]

(64,9%)

(69,2%)

[-11,5, 2,8]

 

 

 

 

 

 

 

Dados

257/295

250/280

-2,2%

216/247

229/248

-4.9%,

observados

(87,1%)

(8,3%)

[-7,4, 3,1]

(87,4%)

(92,3%)

[-10,2, 0,4]

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento

 

 

médio desde a

 

 

 

 

 

 

linha de base

 

 

 

 

 

 

na contagem

 

 

 

 

 

 

de células

 

 

 

 

 

 

T CD4+

 

 

 

 

 

 

(células/mm3)

 

 

 

 

 

 

Durante a Semana 96, os resultados dos testes de resistência genotípica foram avaliáveis em 25 doentes no grupo 1xdia e 26 doentes no grupo 2xdia que tiveram resposta virológica incompleta. No grupo 1xdia, nenhum doente demonstrou resistência ao lopinavir e no grupo 2xdia, 1 doente que teve resistência significativa ao inibidor da protease na linha de base demonstrou resistência adicional ao lopinavir no estudo.

Observou-se também resposta virológica sustentada ao Kaletra (em associação com inibidores nucleósidos/nucleótidos da transcriptase reversa) num pequeno estudo de Fase II (M97-720) ao longo de 360 semanas de tratamento. No estudo foram tratados inicialmente cem doentes com Kaletra (incluindo 51 doentes tratados com 400/100 mg duas vezes ao dia e 49 doentes com 200/100 mg duas vezes ao dia ou 400/200 mg duas vezes ao dia). Todos os doentes foram convertidos para Kaletra 400/100 mg duas vezes ao dia entre a semana 48 e a semana 72. Trinta e nove doentes (39%) suspenderam o tratamento, incluindo 16 (16%) suspensões devido a acontecimentos adversos, uma das quais foi associada a morte. Sessenta e um doentes completaram o estudo (35 doentes receberam a dose diária recomendada de 400/100 mg durante o estudo).

Quadro 3

Resultados à Semana 360: Estudo M97-720

 

Kaletra (N=100)

RNA VIH < 400 cópias/ml

61%

RNA VIH < 50 cópias/ml

59%

Aumento médio desde a linha de base na contagem de células

T CD4+ (células/mm3)

 

Durante as 360 semanas de tratamento, a análise genotípica dos isolados virais foi efetuada com êxito em 19 de 28 doentes com RNA VIH confirmado acima de 400 cópias/ml e não revelou mutações locais primárias ou ativas na protease (aminoácidos nas posições 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) ou resistência fenotípica ao inibidor da protease.

Doentes submetidos a tratamento antirretroviral prévio

O M06-802 foi um estudo aberto aleatorizado que comparou a segurança, tolerabilidade e atividade antiviral da administração uma vez ao dia e duas vezes ao dia de lopinavir/ritonavir comprimidos em 599 doentes com cargas virais detetáveis enquanto recebiam a sua terapêutica antiviral habitual. Os doentes não haviam recebido tratamento prévio com lopinavir/ritonavir. Foram aleatorizados numa proporção de 1:1 para receberem ou lopinavir/ritonavir 800/200 mg uma vez ao dia (n=300) ou lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia (n=299). Os doentes receberam pelo menos 2 análogos nucleósidos/nucleótidos inibidores da transcriptase reversa selecionados pelo investigador. A população de doentes admitidos tinha sido moderadamente exposta a IP dos quais mais de metade não havia recebido um IP prévio e cerca de 80% dos doentes apresentavam uma estirpe viral com menos de 3 mutações ao IP. A idade média dos doentes admitidos foi de 41 anos (limite: 21 a 73); 51% eram caucasianos e 66% do sexo masculino. A contagem média de células T CD4+ foi de 254 células/mm3 (limite: 4 a 952 células/mm3) e a média do RNA VIH-1 no plasma, na linha de base, foi de 4,3 log10 cópias/ml (limite: 1,7 a 6,6 log10 cópias/ml). Cerca de 85% dos doentes apresentaram uma carga viral <100.000 cópias/ml.

Quadro 4

Resposta Virológica dos Doentes em Estudo à Semana 48, Estudo 802

 

1xdia

2xdia

Diferença

 

 

 

[95% IC]

NC= Fracasso

171/300

161/299

3.2%

 

(57%)

(53,8%)

[-4,8%, 11,1%]

 

 

 

 

Dados observados

171/225

161/223

3,8%

 

(76,0%)

(72,2%)

[-4,3%, 11,9%]

 

 

 

 

Aumento médio

 

desde a linha de

 

 

 

base na contagem

 

 

 

de células

 

 

 

T CD4+

 

 

 

(células/mm3)

 

 

 

Durante as 48 semanas de tratamento estavam disponíveis os resultados dos testes de resistência genotípica de 75 doentes no grupo 1xdia e 75 doentes no grupo 2xdia que tinham resposta virológica incompleta. No grupo 1xdia, 6/75 (8%) doentes demonstraram novas mutações primárias do inibidor da protease (codões 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), assim como 12/77 (16%) dos doentes no grupo 2xdia.

Uso em Pediatria

O M98-940 foi um estudo aberto da formulação líquida de Kaletra efetuado em 100 doentes pediátricos tratados (56 %) ou não-tratados (44 %) com antirretrovirais. Nenhum dos doentes havia recebido tratamento com análogos não-nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os doentes foram aleatorizados para 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir por m2 ou 300 mg de

lopinavir/75 mg de ritonavir por m2. Os doentes não tratados previamente receberam também análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os doentes tratados receberam nevirapina e até dois análogos nucleósidos inibidores da transcriptase reversa. Os perfis de segurança, eficácia e farmacocinética dos dois esquemas de tratamento foram avaliados após 3 semanas de tratamento em cada doente. Subsequentemente, todos os doentes continuaram com a dose de 300/75 mg por m2. Os doentes tinham uma idade média de 5 anos (limites de 6 meses a 12 anos), incluindo 14 doentes com menos de 2 anos de idade e 6 doentes com um ano ou menos. A contagem média de células T CD4+ foi de 838 células/mm3 e a média do ARN VIH-1 no plasma, na linha de base, foi de 4,7 log10 cópias/ml.

Quadro 5

Resultados à Semana 48: Estudo M98-940

 

Não tratados com

Tratados com

 

Antirretrovirais (N=44)

Antirretrovirais

 

 

(N=56)

RNA VIH < 400 cópias/ml

84%

75%

Aumento médio desde a linha

de base na contagem de células

 

 

T CD4+ (células/mm3)

 

 

KONCERT/PENTA 18 é um estudo prospetivo multicêntrico, aleatorizado, aberto que avaliou o perfil farmacocinético, a eficácia e segurança da posologia de comprimidos lopinavir/ritonavir

100 mg/25 mg duas vezes ao dia versus uma vez ao dia, baseada no peso, como parte da terapêutica antirretroviral combinada (TARC) em crianças infetadas pelo vírus VIH-1 em supressão virológica

(n=173). As crianças consideradas elegíveis apresentavam idade <18 anos, ≥15 kg de peso, sob TARC que incluía lopinavir/ritonavir, ácido ribonucleico (RNA) VIH-1 <50 cópias/ml durante pelo menos 24 semanas e que conseguiam engolir comprimidos. À semana 48, a eficácia e segurança com a posologia duas vezes ao dia (n=87) na população pediátrica que recebeu comprimidos de lopinavir/ritonavir

100 mg/25 mg foi consistente com os resultados de eficácia e segurança de estudos anteriores em adultos e crianças com lopinavir/ritonavir duas vezes ao dia. A percentagem de doentes com rebound viral confirmado >50 cópias/ml durante 48 semanas de follow-up foi superior nos doentes pediátricos que receberam comprimidos lopinavir/ritonavir uma vez ao dia (12%) que nos doentes que receberam a dose duas vezes ao dia (8%, p = 0,19), principalmente devido à menor adesão no grupo uma vez ao dia. Os dados de eficácia que favorecem o regime de duas vezes ao dia são reforçados por um diferencial nos parâmetros farmacocinéticos que favorecem significativamente o regime de duas vezes ao dia (ver secção 5.2).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas do lopinavir administrado concomitantemente com ritonavir foram avaliadas em voluntários saudáveis adultos e em doentes infetados pelo VIH; não se observaram diferenças substanciais entre os dois grupos. O lopinavir é essencial e completamente metabolizado pela CYP3A. O ritonavir inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando desse modo os níveis plasmáticos do lopinavir. Nos estudos, a administração de Kaletra 400/100 mg, duas vezes ao dia, produz concentrações plasmáticas médias de lopinavir em fase de equilíbrio 15 a 20 vezes mais elevadas do que as de ritonavir nos doentes infetados pelo VIH. Os níveis plasmáticos de ritonavir são 7 % inferiores aos obtidos após a dose de ritonavir de 600 mg, duas vezes ao dia. A EC50 antivírica in vitro do lopinavir é aproximadamente 10 vezes inferior à do ritonavir. A atividade antivírica do Kaletra é por conseguinte devido ao lopinavir.

Absorção

Doses múltiplas com 400/100 mg de Kaletra, duas vezes ao dia, durante 2 semanas e sem restrição alimentar produziram uma concentração plasmática máxima média ± DP de lopinavir (Cmax) de 12,3

± 5,4 g/ml, ocorrendo aproximadamente 4 horas após a administração. A concentração de vale média em estado estacionário antes da dose da manhã foi de 8,1 ± 5,7 g/ml. A AUC do lopinavir durante

um intervalo de administração de 12 horas foi de cerca de 113,2 ± 60,5 g•h/ml. A biodisponibilidade absoluta do lopinavir coformulado com ritonavir no ser humano ainda não foi estabelecida.

Efeitos dos alimentos na absorção oral

A administração de uma dose única de 400/100 mg de Kaletra comprimidos com alimentos (elevado teor de gordura, 872 kcal, 56 % de gordura) comparada com a administração sem alimentos não foi associada a alterações significativas na Cmax e AUCinf. Por conseguinte, Kaletra comprimidos pode ser tomado com ou sem alimentos. Kaletra comprimidos mostrou também menor variabilidade farmacocinética sob todas as condições alimentares comparativamente com Kaletra cápsulas moles.

Distribuição

Em estado estacionário, lopinavir tem uma ligação às proteínas séricas de aproximadamente 98–99 %. Lopinavir possui ligação tanto à glicoproteína ácido-alfa 1 (AAG) como à albumina, no entanto, apresenta maior afinidade com a AAG. Em estado estacionário, a ligação às proteínas de lopinavir continua constante, acima do limite das concentrações observadas após 400/100 mg de Kaletra, duas vezes ao dia e é semelhante entre os voluntários saudáveis e os doentes VIH-positivos.

Biotransformação

Experiência in vitro com microssomas hepáticos humanos indica que lopinavir sofre essencialmente um metabolismo oxidativo. Lopinavir é largamente metabolizado pelo sistema do citocromo hepático P450, quase exclusivamente pela isozima CYP3A. O ritonavir é um potente inibidor da CYP3A que inibe o metabolismo do lopinavir, aumentando assim os seus níveis plasmáticos. Um estudo de lopinavir marcado radioativamente com 14C, no ser humano, revelou que 89 % da radioatividade plasmática após uma única dose de Kaletra 400/100 mg foi devido à substância ativa. No ser humano, foram identificados pelo menos 13 metabolitos oxidativos do lopinavir. O par epimérico 4-oxo e 4- hidroximetabolito são os principais metabolitos com atividade antivírica, mas compreendem apenas quantidades mínimas de radioatividade plasmática total. O ritonavir revelou induzir enzimas metabólicas, resultando na indução do seu próprio metabolismo e possivelmente na indução do metabolismo do lopinavir. As concentrações da pré-dose de lopinavir diminuem com o tempo, durante administrações múltiplas, estabilizando após aproximadamente 10 dias a 2 semanas.

Eliminação

Após uma dose de 400/100 mg de lopinavir/ritonavir marcado radioativamente com 14C,

aproximadamente 10,4 ± 2,3 % e 82,6 ± 2,5 % de uma dose administrada de lopinavir marcado radioativamente com 14C podem ser recuperados, respetivamente, na urina e fezes. O lopinavir inalterado foi recuperado em aproximadamente 2,2 % e 19,8 % da dose administrada, respetivamente, na urina e nas fezes. Após administrações múltiplas, menos de 3 % da dose de lopinavir é excretada inalterada na urina. A semivida eficaz (máxima a vale) do lopinavir durante um período de administração de 12 horas foi de cerca de 5 – 6 horas e a depuração oral aparente (CL/F) do lopinavir é de 6 a 7 l/h.

Administração uma vez ao dia: a farmacocinética de Kaletra uma vez ao dia foi avaliada em indivíduos infetados pelo VIH que não receberam tratamento prévio com antirretrovirais. Kaletra 800/200 mg foi administrado em associação com emtricitabina 200 mg e tenofovir DF 300 mg como parte de um regime de tratamento uma vez ao dia. Doses múltiplas de Kaletra 800/200 mg, uma vez ao dia, durante 2 semanas sem restrições alimentares (n=16) produziram uma concentração plasmática

máxima média ± DP de lopinavir (Cmax) de 14,8 ± 3,5 g/ml, ocorrendo aproximadamente 6 horas após a administração. A concentração de vale média em estado estacionário, antes da dose da manhã, foi de 5,5 ± 5,4 g/ml. A AUC do lopinavir durante um intervalo de administração de 24 horas foi de cerca de 206,5 ± 89,7 g h/ml.

Comparativamente ao regime duas vezes ao dia, a administração uma vez ao dia está associada a uma redução nos valores da Cmin e Cvale de aproximadamente 50 %.

Grupos Especiais

Pediatria

Existem dados limitados de farmacocinética em crianças com menos de 2 anos de idade. As farmacocinéticas de Kaletra 100/25 mg comprimidos duas vezes ao dia com doseamento baseado no peso sem nevirapina foram estudadas num total de 53 crianças. Os valores médios ± desvio padrão em

estado estacionário de AUC, Cmax e C12 de lopinavir foram 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml e

5,71 ± 2,99 μg/ml, respetivamente. O doseamento duas vezes ao dia baseado no peso sem nevirapina proporcionou concentrações plasmáticas de lopinavir semelhantes às obtidas nos doentes adultos que receberam o regime de 400/100 mg, duas vezes ao dia, sem nevirapina.

Sexo, Raça e Idade

A farmacocinética de Kaletra não foi estudada na população geriátrica. Nos doentes adultos não foram observadas diferenças na farmacocinética, relacionadas com a idade ou sexo. Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas devido à raça.

Gravidez e pós-parto

Num estudo aberto de farmacocinética, 12 mulheres grávidas infetadas pelo VIH, com menos de 20 semanas de gestação e em terapêutica antirretroviral combinada, receberam inicialmente lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dois comprimidos de 200/50 mg), duas vezes ao dia até às 30 semanas de gestação. Às 30 semanas de gestação, a dose foi aumentada para 500/125 mg (dois comprimidos de 200/50 mg mais um comprimido de 100/25 mg) duas vezes ao dia até 2 semanas pós- parto. As concentrações plasmáticas de lopinavir foram medidas durante quatro períodos de 12 horas durante o segundo trimestre (20-24 semanas de gestação), terceiro trimestre antes do aumento da dose (30 semanas de gestação), terceiro trimestre depois do aumento da dose (32 semanas de gestação) e 8 semanas pós-parto. O aumento da dose não resultou num aumento significativo da concentração plasmática de lopinavir.

Noutro estudo aberto de farmacocinética, 19 mulheres grávidas infetadas pelo VIH receberam lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas vezes ao dia como parte da terapêutica antirretroviral combinada durante a gravidez e com início anterior à conceção. Uma série de amostras de sangue foram recolhidas pré-dose e em intervalos durante o período de 12 horas no 2º e 3 trimestres, no momento do nascimento e 4-6 semanas pós-parto (em mulheres que continuaram tratamento após o parto) para análise farmacocinética dos níveis das concentrações plasmáticas de lopinavir total e livre.

Os dados farmacocinéticos de mulheres grávidas infetadas pelo VIH-1 que receberam lopinavir/ritonavir comprimidos 400/100 mg duas vezes estão no Quadro 6 (ver secção 4.2).

Quadro 6

Média (%CV) dos parâmetros farmacocinéticos em estado estacionário de Lopinavir em mulheres grávidas infetadas pelo VIH

Parâmetro

2º Trimestre

3º Trimestre

Pós-parto

Farmacocinético

n = 17*

n = 23

n = 17**

AUC0-12 μghr/ml

68.7 (20.6)

61.3 (22.7)

94.3 (30.3)

Cmax

7.9 (21.1)

7.5 (18.7)

9.8 (24.3)

Cpré-dose μg /ml

4.7 (25.2)

4.3 (39.0)

6.5 (40.4)

* n = 18 para Cmax

** n = 16 para Cpré-dose

Insuficiência Renal

A farmacocinética de Kaletra não foi estudada em doentes com insuficiência renal; no entanto, dado que a depuração renal do lopinavir é insignificante, não se espera uma redução na depuração total em doentes com insuficiência renal.

Insuficiência Hepática

Os parâmetros farmacocinéticos de lopinavir em estado estacionário nos doentes infetados pelo VIH, com compromisso hepático ligeiro a moderado, foram comparados com os de doentes infetados pelo VIH com função hepática normal, num estudo de doses múltiplas com lopinavir/ritonavir 400/100 mg, duas vezes ao dia. Observou-se um aumento limitado nas concentrações totais de lopinavir de aproximadamente 30 %, que não se espera que seja de relevância clínica (ver secção 4.2).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade de doses repetidas em roedores e cães identificaram como principais órgãos alvo o fígado, rim, tiroide, baço e eritrócitos circulantes. As alterações hepáticas indicaram edema celular com degeneração focal. Embora a exposição que provocou estas alterações tenha sido comparável ou inferior à exposição clínica humana, as doses em animais foram 6 vezes superiores à dose clínica recomendada. A degeneração tubular renal ligeira limitou-se a murganhos expostos a pelo menos duas vezes a dose recomendada para o ser humano; o rim não foi afetado nos ratos e cães. A redução na tiroxina sérica originou uma libertação aumentada da TSH com resultante hipertrofia das células foliculares nas glândulas tiroides dos ratos. Estas alterações foram reversíveis com a suspensão da substância ativa e não se verificaram em murganhos e cães. Nos ratos observou-se anisocitose e poiquilocitose com teste de Coombs negativo, não se tendo verificado em murganhos ou cães. Observou-se aumento no baço com histiocitose nos ratos, mas não noutras espécies. O colesterol sérico estava elevado nos roedores, mas não nos cães, enquanto os triglicéridos estavam elevados apenas nos murganhos.

Nos estudos in vitro, os canais de potássio clonados de coração humano (HERG) apresentaram inibição de cerca de 30 % nas concentrações mais elevadas de lopinavir/ritonavir testadas, correspondendo a uma exposição total ao lopinavir 7 vezes superior e a um pico de níveis plasmáticos livres 15 vezes superiores aos obtidos nos humanos, na dose terapêutica máxima recomendada. Em contrapartida, concentrações semelhantes de lopinavir/ritonavir não demonstraram qualquer atraso na repolarização nas fibras cardíacas de Purkinje caninas. Concentrações mais baixas de lopinavir/ritonavir não produziram bloqueio significativo no potássio circulante (HERG). Os estudos de distribuição tecidular efetuados no rato não sugerem retenção cardíaca importante da substância ativa; a AUC às 72 h no coração foi aproximadamente 50 % da AUC medida no plasma. É portanto razoável esperar que os níveis cardíacos de lopinavir não sejam significativamente mais elevados do que os níveis plasmáticos.

Em cães, observaram-se ondas U proeminentes no eletrocardiograma, associadas a intervalo PR prolongado e bradicardia. Estes efeitos foram considerados como sendo causados por perturbação eletrolítica.

Desconhece-se a relevância clínica destes dados pré-clínicos. No entanto, não podem ser excluídos os potenciais efeitos cardíacos deste medicamento nos humanos (ver também secções 4.4 e 4.8).

Em ratos, em doses tóxicas para as mães, observou-se toxicidade embriofetal (perda de gravidez, diminuição na viabilidade fetal, pesos corporais dos fetos diminuídos, frequência aumentada de alterações esqueléticas) e toxicidade no desenvolvimento pós-natal (diminuição na sobrevivência das crias). A exposição sistémica ao lopinavir/ritonavir, em doses tóxicas para as mães e para o desenvolvimento pós-natal, foi mais baixa do que a exposição terapêutica planeada para os humanos.

Os estudos a longo prazo de carcinogenicidade de lopinavir/ritonavir em murganhos revelaram uma indução mitogénica, não-genotóxica de tumores hepáticos, geralmente considerados como sendo de pouca relevância para risco humano.

Os estudos de carcinogenicidade em murganhos não revelaram quaisquer achados tumorigénicos. Lopinavir/ritonavir não revelou ser mutagénico nem clastogénico numa série de análises in vitro e in vivo, incluindo o teste de Ames de mutação bacteriana reversa, o teste de linfoma no murganho, o teste de micronúcleo no murganho e os testes de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

O comprimido contém:

Copovidona

Monolaurato de sorbitano

Sílica coloidal anidra

Fumarato sódico de estearilo

Revestimento: Álcool polivinílico Dióxido de titânio Talco

Macrogol 3350 (Polietilenoglicol 3350) Óxido de ferro amarelo E172

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de polietileno de elevada densidade (HDPE) fechados com tampas de propileno. Frasco contendo 60 comprimidos revestidos por película.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AbbVie Ltd

Maidenhead

SL6 4UB

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/172/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 20 março 2001

Data da última renovação: 20 março 2011

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

MM/AAAA

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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