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Kalydeco (ivacaftor) – Resumo das características do medicamento - R07AX02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoKalydeco
Código ATCR07AX02
Substânciaivacaftor
FabricanteVertex Pharmaceuticals (Europe) Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Kalydeco 150 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de ivacaftor.

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido revestido por película contém 167,2 mg de lactose (como mono-hidrato)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

Comprimidos revestidos por película, em forma de cápsula, azuis claros, com a impressão “V 150” em tinta preta num lado e lisos no outro lado (16,5 mm x 8,4 mm em forma de comprimido modificada).

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Os comprimidos de Kalydeco são indicados para o tratamento de doentes com fibrose quística (FQ), com idade igual ou superior a 6 anos e com um peso igual ou superior a 25 kg, que têm uma das seguintes mutações de regulação (classe III) no gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (ver secções 4.4 e 5.1).

Os comprimidos de Kalydeco são também indicados para o tratamento de doentes com fibrose quística (FQ) com idade igual ou superior a18 anos com uma mutação R117H no gene CFTR (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

Kalydeco só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da fibrose quística. Caso se desconheça o genótipo do doente, deve efetuar-se um método de genotipagem exato e validado antes de se iniciar o tratamento, para confirmar a presença de uma das mutações de regulação (classe III) listadas acima ou uma mutação R117H em pelo menos um alelo do gene CFTR. A fase da variante poli-T identificada com a mutação R117H deve ser determinada de acordo com as recomendações clínicas locais.

Posologia

Adultos, adolescentes e crianças com idade igual ou superior a 6 anos e com um peso igual ou superior a 25 kg

A dose recomendada de Kalydeco comprimidos é de 150 mg tomados por via oral, em intervalos de 12 horas (dose diária total de 300 mg), com alimentos que contenham gordura.

Omissão da dose

Se houver omissão de uma dose nas primeiras 6 horas após a hora em que é normalmente tomada, o doente deve ser instruído a tomá-la assim que possível e depois tomar a dose seguinte à hora regularmente programada. Se tiverem decorrido mais de 6 horas desde a hora em que a dose é normalmente tomada, o doente deve ser instruído a esperar até à próxima dose programada.

Utilização concomitante de inibidores do CYP3A

Quando coadministrado com inibidores potentes do CYP3A (p. ex., cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina e claritromicina), a dose de Kalydeco deve ser reduzida para 150 mg duas vezes por semana (ver secções 4.4 e 4.5).

Quando coadministrado com inibidores moderados do CYP3A (p. ex., fluconazol, eritromicina), a dose de Kalydeco deve ser reduzida para 150 mg uma vez por dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Populações especiais

Idodos

Embora existam dados muito limitados em doentes idosos com uma mutação R117H-CFTR tratados com ivacaftor no estudo 6, não é considerado necessário um ajuste da dose a menos que exista compromisso hepático moderado. Recomenda-se precaução nos doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Recomenda-se precaução durante a utilização de Kalydeco em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 ml/min) ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh). Em doentes com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh), recomenda-se a administração de uma dose reduzida de 150 mg uma vez por dia. Não existe experiência com a utilização de Kalydeco em doentes com compromisso hepático grave e, assim, a sua utilização não é recomendada a não ser que os benefícios superem os riscos. Nestes casos, a dose inicial deve ser de 150 mg em dias alternados. Os intervalos posológicos devem ser modificados de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Kalydeco em crianças com idade inferior a 2 anos, com uma mutação de regulação (classe III), não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Não é possível obter-se uma dose apropriada para crianças com menos de 6 anos de idade e com um peso inferior a 25 kg com Kalydeco comprimidos.

A eficácia de Kalydeco em doentes com menos de 18 anos de idade com uma mutação R117H no gene CFTR não foi estabelecida. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 4.4, 4.8 e 5.1, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Via oral.

Kalydeco deve ser tomado com alimentos que contenham gordura.

Os alimentos que contenham toranja ou laranjas de Sevilha devem ser evitados durante o tratamento com Kalydeco (ver secção 4.5).

Os doentes devem ser instruídos a engolirem os comprimidos inteiros (isto é, os doentes não devem mastigar, dividir ou dissolver os comprimidos).

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Apenas os doentes com FQ que tinham uma mutação de regulação (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N, S549R ou uma mutação R117H em pelo menos um alelo do gene CFTR foram incluídos nos estudos 1, 2, 5 e 6 (ver secção 5.1).

No estudo 5, foram incluídos quatro doentes com a mutação G970R. A alteração no teste do cloreto no suor em três de quatro doentes foi < 5 mmol/l e este grupo não demonstrou ter uma melhoria clinicamente relevante do FEV1 após 8 semanas de tratamento. Não foi possível estabelecer a eficácia clínica em doentes com a mutação G970R no gene CFTR (ver secção 5.1).

Os resultados de eficácia de um estudo de Fase 2 em doentes com FQ que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR não apresentaram uma diferença estatisticamente significativa no FEV1 durante 16 semanas de tratamento com ivacaftor em comparação com o placebo (ver secção 5.1). Por conseguinte, a utilização de Kalydeco nestes doentes não é recomendada.

A eficácia não foi demonstrada em doentes com idades entre os 6 e os 11 anos com FQ, com uma mutação R117H, enquanto que apenas dois doentes adolescentes foram incluídos no estudo 6 (ver secção 5.1).

Foi demonstrada uma menor evidência de um efeito positivo de ivacaftor em doentes com uma mutação R117H-7T associada a doença menos grave (ver secção 5.1). Sempre que possível a fase da variante poli-T identificada com a mutação R117H deve ser determinada já que isto pode ser informativo quando se considerar o tratamento de doentes com uma mutação R117H (ver secção 4.2).

Efeito nas provas da função hepática

Elevações moderadas das transaminases (alanina transaminase [ALT] ou aspartato transaminase [AST]) são frequentes em indivíduos com FQ. Em estudos controlados com placebo (estudos 1 e 2), a incidência das elevações das transaminases (>3 x o limite superior normal [LSN]) foram semelhantes entre indivíduos nos grupos de tratamento do ivacaftor e do placebo (ver secção 4.8). No subconjunto de doentes com antecedentes de transaminases elevadas, foram relatadas ALT ou AST aumentadas com maior frequência em doentes a receberem ivacaftor em comparação com o placebo. Por conseguinte, recomenda-se a realização de provas da função hepática em todos os doentes antes de se iniciar ivacaftor, de 3 em 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e, depois, anualmente. Deve considerar-se uma monitorização mais frequente das provas da função hepática em todos os doentes com antecedentes de transaminases elevadas.

Os doentes que desenvolvam níveis elevados das transaminases devem ser cuidadosamente monitorizados até à resolução das anomalias. Deve interromper-se a administração da dose em doentes com valores da ALT ou AST superiores a 5 vezes o LSN. Após a resolução da elevação das transaminases, devem considerar-se os benefícios e riscos de se retomar a administração da dose de Kalydeco.

Compromisso hepático

A utilização de ivacaftor não é recomendada em doentes com compromisso hepático grave a não ser que os benefícios esperados superem os riscos de sobre-exposição. Nestas circunstâncias, a dose inicial deve ser de 150 mg em dias alternados (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso renal

Recomenda-se precaução durante a utilização de ivacaftor em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes após transplantação de órgãos

O ivacaftor não foi estudado em doentes com FQ que foram submetidos a transplantação de órgãos. Desta forma, a utilização em doentes transplantados não é recomendada. Ver a secção 4.5 para interações com ciclosporina ou tacrolímus.

Interações medicamentosas

Indutores do CYP3A

A exposição ao ivacaftor pode ficar reduzida pela utilização concomitante de indutores do CYP3A, o que pode, potencialmente, conduzir a uma perda da eficácia de ivacaftor. Por conseguinte, não se recomenda a coadministração com indutores potentes do CYP3A (ver secção 4.5).

Inibidores do CYP3A

A dose de Kalydeco tem de ser ajustada quando utilizada concomitantemente com inibidores potentes ou moderados do CYP3A (ver secções 4.2 e 4.5).

Cataratas

Foram comunicados casos de opacidade não congénita do cristalino, sem impacto na visão, em doentes pediátricos tratados com ivacaftor. Embora em alguns casos estivessem presentes outros fatores de risco (tais como a utilização de corticosteroides e a exposição à radiação), não se pode excluir um possível risco atribuível ao ivacaftor. Recomenda-se um exame oftalmológico no início do tratamento e outros de seguimento em doentes pediátricos a iniciarem tratamento com ivacaftor.

Lactose

Kalydeco contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

O ivacaftor é um substrato do CYP3A4 e do CYP3A5. É um inibidor fraco do CYP3A e da P-gp e um inibidor potencial do CYP2C9.

Medicamentos que afetam a farmacocinética do ivacaftor:

Indutores do CYP3A

A coadministração de ivacaftor com rifampicina, um indutor potente do CYP3A, diminuiu a exposição ao ivacaftor (AUC) em 89% e diminuiu o M1 numa extensão inferior ao ivacaftor. Não se recomenda a coadministração com indutores potentes do CYP3A, tais como a rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína e hipericão (Hypericum perforatum) (ver secção 4.4).

A utilização concomitante de indutores fracos a moderados do CYP3A (p. ex., dexametasona, doses elevadas de prednisona) pode diminuir a exposição ao ivacaftor. Não é recomendado qualquer ajuste posológico do ivacaftor. Os doentes devem ser monitorizados para ver se há uma redução da eficácia de ivacaftor quando o mesmo é coadministrado com indutores moderados do CYP3A.

Inibidores do CYP3A

O ivacaftor é um substrato sensível do CYP3A. A coadministração com cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A, aumentou 8,5 vezes a exposição ao ivacaftor (determinada como a área sob a

curva [AUC]) e aumentou o hidroximetil-ivacaftor (M1) numa extensão inferior ao ivacaftor. Recomenda-se uma diminuição da dose de Kalydeco para 150 mg duas vezes por semana durante a coadministração com inibidores potentes do CYP3A, como o cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina e claritromicina (ver secções 4.2 e 4.4).

A coadministração com fluconazol, um inibidor moderado do CYP3A, triplicou a exposição ao ivacaftor e aumentou o M1 numa extensão inferior ao ivacaftor. Recomenda-se uma diminuição da dose de Kalydeco para 150 mg uma vez por dia em doentes medicados concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A, como o fluconazol e a eritromicina (ver secções 4.2 e 4.4).

A coadministração de ivacaftor com toranja, que contém um ou mais componentes que inibem de forma moderada o CYP3A, pode aumentar a exposição ao ivacaftor. Os alimentos que contenham toranja ou laranjas de Sevilha devem ser evitados durante o tratamento com Kalydeco (ver secção 4.2).

Ciprofloxacina

A coadministração de ciprofloxacina com ivacaftor não afetou a exposição de ivacaftor. Não é necessário um ajuste da dose ao coadministrar-se Kalydeco com ciprofloxacina.

Medicamentos que são afetados pelo ivacaftor:

Substratos do CYP3A, P-gp ou CYP2C9

Com base em estudos in vitro, o ivacaftor e o seu metabolito M1 têm o potencial de inibir o CYP3A e a P-gp. A coadministração com midazolam (oral), um substrato sensível do CYP3A, aumentou

1,5 vezes a exposição ao midazolam, o que é consistente com a inibição fraca do CYP3A pelo ivacaftor. A coadministração com digoxina, um substrato sensível da P-gp, aumentou 1,3 vezes a exposição à digoxina, o que é consistente com uma inibição fraca da P-gp pelo ivacaftor. A administração de ivacaftor pode aumentar a exposição sistémica de medicamentos que são substratos sensíveis do CYP3A e/ou da P-gp, o que pode aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e as reações adversas. Quando utilizado concomitantemente com midazolam, alprazolam, diazepam ou triazolam, Kalydeco deve ser utilizado com precaução e os doentes devem ser monitorizados quanto aos efeitos indesejáveis relacionados com as benzodiazepinas. Recomenda-se precaução e monitorização apropriada ao coadministrar-se Kalydeco com digoxina, ciclosporina ou tacrolímus. O ivacaftor pode inibir o CYP2C9. Por conseguinte, recomenda-se a monitorização do INR (Índice Normalizado Internacional) durante a coadministração com varfarina.

Outras recomendações

O ivacaftor foi estudado com um contracetivo oral à base de estrogénio/progesterona e verificou-se que não tinha um efeito significativo nas exposições do contracetivo oral. Não se prevê que o ivacaftor modifique a eficácia dos contracetivos orais. Consequentemente, não são necessários ajustes posológicos dos contracetivos orais.

O ivacaftor foi estudado com o substrato do CYP2D6, desipramina. Não se detetou qualquer efeito significativo na exposição da desipramina. Consequentemente, não são necessários ajustes posológicos de substratos do CYP2D6 como a desipramina.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados (menos de 300 desfechos de gravidezes) sobre a utilização de ivacaftor em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar-se a utilização de Kalydeco durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o ivacaftor e/ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de ivacaftor no leite de ratos fêmea lactantes. Como tal, não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da

terapêutica com Kalydeco tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

O ivacaftor afetou os índices de fertilidade e de atividade reprodutiva em ratos macho e fêmea na dose de 200 mg/kg/dia (resultando em exposições cerca de 8 e 5 vezes, respetivamente, a exposição no ser humano com a DHMR com base na soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos) quando foi administrado às mães antes da gestação e na fase inicial da gestação (ver secção 5.3). Não se observaram efeitos sobre os índices de fertilidade e de atividade reprodutiva em machos ou fêmeas em doses ≤100 mg/kg/dia (resultando em exposições, respetivamente de, aproximadamente, 6 e

3 vezes a exposição no ser humano com a DHMR com base na soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Kalydeco sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O ivacaftor pode causar tonturas (ver secção 4.8) e, por conseguinte, os doentes com tonturas devem ser aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas até os sintomas diminuírem.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas por doentes com idade igual ou superior a 6 anos que receberam ivacaftor nos estudos agrupados de Fase 3 de 48 semanas, controlados com placebo, que ocorreram com uma incidência de pelo menos 3% e até 9% superior à do braço com placebo foram cefaleias (23,9%), dor orofaríngea (22,0%), infeção das vias respiratórias superiores (22,0%), congestão nasal (20,2%), dor abdominal (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarreia (12,8%), tonturas (9,2%), erupção cutânea (12,8%) e bactérias na expetoração (12,8%). Ocorreram elevações das transaminases em 12,8% dos doentes tratados com ivacaftor versus 11,5% dos doentes tratados com placebo.

Em doentes com idades entre os 2 e menos de 6 anos, as reações adversas mais frequentes foram congestão nasal (26,5%), infeção das vias respiratórias superiores (23,5%), elevações das transaminases (14,7%), erupção cutânea (11,8%) e bactérias na expetoração (11,8%).

As reações adversas graves em doentes que receberam ivacaftor incluíram dor abdominal e elevações das transaminases (ver secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 1 reflete as reações adversas observadas em ensaios clínicos com ivacaftor (estudos controlados com placebo e não controlados) nos quais a extensão da exposição ao ivacaftor variou entre 16 semanas a 144 semanas. A frequência das reações adversas é definida conforme se segue: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras

(≥1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade em cada grupo de frequência.

Tabela 1. Reações adversas em doentes com idade igual ou superior a 2 anos tratados com ivacaftor

Classes de sistemas de órgãos

Reações adversas

Frequência

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção das vias respiratórias

muito frequente

 

superiores

 

 

Nasofaringite

muito frequente

 

Rinite

frequente

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias

muito frequente

 

Tonturas

muito frequente

Tabela 1. Reações adversas em doentes com idade igual ou superior a 2 anos tratados com ivacaftor

Classes de sistemas de órgãos

Reações adversas

Frequência

 

 

 

Afeções do ouvido e do labirinto

Dor no ouvido

frequente

 

Desconforto no ouvido

frequente

 

Acufeno

frequente

 

Hiperemia timpânica

frequente

 

Perturbação vestibular

frequente

 

Congestão do ouvido

pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas

Dor orofaríngea

muito frequente

e do mediastino

Congestão nasal

muito frequente

 

Congestão dos seios nasais

frequente

 

Eritema faríngeo

frequente

Doenças gastrointestinais

Dor abdominal

muito frequente

 

 

 

 

Diarreia

muito frequente

 

 

 

Afeções hepatobiliares

Elevações das transaminases

muito frequente

Afeções dos tecidos cutâneos e

Erupção cutânea

muito frequente

subcutâneos

 

 

Doenças dos órgãos genitais e

Massa na mama

frequente

da mama

Inflamação da mama

pouco frequente

 

Ginecomastia

pouco frequente

 

Afeções dos mamilos

pouco frequente

 

Dor nos mamilos

pouco frequente

Exames complementares de

Bactérias na expetoração

muito frequente

diagnóstico

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Afeções hepatobiliares Elevações das transaminases

Durante os estudos 1 e 2 de 48 semanas, controlados com placebo, em doentes com idade igual ou superior a 6 anos, a incidência de transaminases máximas (ALT ou AST) >8, >5 ou >3 x LSN foi de 3,7%, 3,7% e 8,3% nos doentes tratados com ivacaftor e de 1,0%, 1,9% e 8,7% em doentes tratados com placebo, respetivamente. Dois doentes, um a receber placebo e um a receber ivacaftor, descontinuaram o tratamento permanentemente devido a transaminases elevadas, cada um com

>8 x LSN. Nenhum doente tratado com ivacaftor apresentou uma elevação das transaminases >3 x LSN associada a uma elevação da bilirrubina total >1,5 x LSN. Nos doentes tratados com

ivacaftor, a maior parte das elevações das transaminases até >5 x LSN resolveram-se sem interrupção do tratamento. A administração da dose de ivacaftor foi interrompida na maior parte dos doentes com elevações das transaminases >5 x LSN. Em todos os casos nos quais a administração da dose foi interrompida devido a elevações das transaminases e subsequentemente retomada, foi possível retomar a administração do ivacaftor com sucesso (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os dados de segurança foram avaliados em 34 doentes com idades entre os 2 e menos de 6 anos de idade, 61 doentes entre os 6 e menos de 12 anos de idade e em 94 doentes entre os 12 e menos de 18 anos de idade.

O perfil de segurança é geralmente consistente entre crianças e adolescentes e é também consistente com o dos doentes adultos.

Durante o estudo clínico de Fase 3 com 24 semanas de duração, sem ocultação, em 34 doentes com 2 a menos de 6 anos de idade (estudo 7), a incidência de doentes com elevações das transaminases (ALT ou AST) >3 x LSN foi de 14,7% (5/34). Os 5 doentes apresentaram níveis máximos de ALT ou de

AST >8 x LSN, que voltaram aos níveis apresentados no início do estudo após a interrupção da dose de ivacaftor em granulado. O ivacaftor foi permanentemente descontinuado num doente. Em crianças com 6 a menos de 12 anos de idade, a incidência de doentes que apresentaram elevações das transaminases (ALT ou AST) >3 x LSN foi de 15,0% (6/40) em doentes tratados com ivacaftor e de 14,6% (6/41) em doentes que receberam placebo. Um único doente tratado com ivacaftor (2,5%) nesta faixa etária apresentou uma elevação da ALT e da AST >8 x LSN. As elevações máximas das provas da função hepática (ALT e AST) foram geralmente superiores em doentes pediátricos do que em doentes mais velhos. Em quase todos os casos nos quais a administração da dose foi interrompida devido a transaminases elevadas e subsequentemente retomada, foi possível retomar a dose de ivacaftor com êxito (ver secção 4.4). Observaram-se casos sugestivos de desafio positivo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com ivacaftor. O tratamento da sobredosagem consiste em medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais, provas da função hepática e observação do estado clínico do doente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos para o sistema respiratório, código ATC: R07AX02

Mecanismo de ação

O ivacaftor é um potenciador da proteína CFTR, ou seja, in vitro o ivacaftor aumenta a regulação dos canais da CFTR melhorando o transporte de cloreto em mutações de regulação especificadas (conforme listado na secção 4.1) com uma reduzida probabilidade de abertura do canal em comparação com o CFTR normal. O ivacaftor também potenciou a probabilidade de abertura do canal na mutação R117H-CFTR, que apresenta uma baixa probabilidade de abertura (regulação) e uma reduzida amplitude de corrente do canal (condutância). As respostas in vitro observadas em experiências de patch-clamp em canal único com retalhos de membranas de células de roedores que expressam formas mutantes de CFTR não correspondem necessariamente à resposta farmacodinâmica in vivo. (p. ex. cloreto no suor) nem ao benefício clínico. O mecanismo exato que leva o ivacaftor a potenciar a atividade de regulação das formas normais e de algumas formas mutantes do CFTR neste sistema ainda não foi completamente elucidado.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos estudos 1 e 2 em doentes com a mutação G551D num alelo do gene CFTR, o ivacaftor causou diminuições rápidas (15 dias), substanciais (a alteração média do cloreto do suor desde o início do estudo até à semana 24 foi de -48 mmol/l [IC 95%: -51; -45] e de -54 mmol/l [IC 95%: -62; -47], respetivamente) e duradouras (durante 48 semanas) da concentração de cloreto no suor.

No estudo 5, parte 1, em doentes que tinham uma mutação de regulação não G551D no gene CFTR, o tratamento com ivacaftor levou a uma rápida (15 dias) e substancial alteração média do cloreto no suor de -49 mmol/l (IC de 95% -57, -41), ao longo de 8 semanas de tratamento, em relação ao início do estudo. Contudo, em doentes com a mutação G970R-CFTR, a alteração absoluta média (DP) do cloreto no suor na semana 8 foi de -6,25 (6,55) mmol/l. Observaram-se resultados na parte 2 do estudo semelhantes aos da parte 1. Na visita de seguimento às 4 semanas (4 semanas depois de terminada a administração da dose de ivacaftor), os valores médios de cloreto no suor para cada grupo aproximavam-se dos níveis pré-tratamento.

No estudo 6, em doentes com idade igual ou superior a 6 anos, com FQ e com uma mutação R117H no gene CFTR, a diferença entre os tratamentos em termos de alteração média do cloreto no suor, desde o início do estudo até às 24 semanas de tratamento, foi de -24 mmol/l (IC 95% -28, -20).

Eficácia e segurança clínicas

Estudo 1 e 2: estudos em doentes com FQ com mutações de regulação G551D

A eficácia de Kalydeco foi avaliada em dois estudos de Fase 3, aleatorizados, com dupla ocultação, controlados com placebo, multicêntricos, em doentes clinicamente estáveis com FQ que tinham a mutação G551D no gene CFTR em pelo menos um alelo e tinham um FEV1 previsto ≥40%.

Os doentes dos dois estudos foram aleatorizados numa razão de 1:1 para receberem 150 mg de ivacaftor ou placebo em intervalos de 12 horas com alimentos contendo gordura, durante 48 semanas, além das terapêuticas prescritas para a FQ (p. ex., tobramicina, dornase alfa). A utilização de uma solução de cloreto de sódio hipertónica inalada não foi permitida.

O estudo 1 avaliou 161 doentes que tinham idade igual ou superior a 12 anos: 122 (75,8%) doentes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No início do estudo, os doentes no grupo do placebo utilizaram algumas medicações com uma frequência mais elevada do que o grupo do ivacaftor. Estas medicações incluíram a dornase alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramicina (44,9% vs. 33,7%) e salmeterol/fluticasona (41,0% vs. 27,7%). No início do estudo, o FEV1 previsto médio foi de 63,6% (intervalo: 31,6% a 98,2%), e a idade média foi de 26 anos (intervalo: 12 a 53 anos).

O estudo 2 avaliou 52 doentes que tinham 6 a 11 anos de idade no rastreio; a média (DP) de peso corporal era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) doentes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No início do estudo, o FEV1 previsto médio foi de 84,2% (intervalo: 44,0% a 133,8%), e a idade média foi de 9 anos (intervalo: 6 a 12 anos); 8 (30,8%) doentes no grupo do placebo e 4 (15,4%) doentes no grupo do ivacaftor apresentavam um FEV1 inferior a 70% previsto no início do estudo.

O critério de avaliação primário da eficácia nos dois estudos consistiu na alteração absoluta média do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até às 24 semanas de tratamento.

A diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo no que respeita à alteração absoluta média (IC 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 foi de 10,6 pontos percentuais (8,6; 12,6) no estudo 1 e 12,5 pontos percentuais (6,6; 18,3) no estudo 2. A diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo no que respeita à alteração relativa média (IC 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 foi de 17,1% (13,9; 20,2) no estudo 1 e de 15,8% (8,4; 23,2) no estudo 2. A alteração média desde o início do estudo até à semana 24 do FEV1 (l) foi de 0,37 l no grupo do ivacaftor e de 0,01 l no grupo do placebo no estudo 1 e de 0,30 l no grupo do ivacaftor e de 0,07 l no grupo do placebo no estudo 2. Nos dois estudos, as melhorias do FEV1 tiveram um início rápido (dia 15) e durabilidade durante as

48 semanas.

A diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo relativamente à alteração absoluta média (IC de 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 em doentes com 12 a 17 anos de idade no estudo 1 foi de 11,9 pontos percentuais (5,9; 17,9). A diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo relativamente à alteração absoluta média (IC de 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 em doentes com um FEV17,6)1.previsto no início do estudo superior a 90% no estudo 2 foi de 6,9 pontos percentuais (-3,8;

Os resultados para os critérios de avaliação secundários da eficácia clinicamente relevantes estão indicados na Tabela 2.

Tabela 2. Efeito do ivacaftor sobre outros critérios de avaliação da eficácia nos estudos 1 e 2

 

Estudo 1

 

Estudo 2

 

 

Diferença entre

 

 

Diferença entre

 

 

 

tratamentosa

 

Valor de p

tratamentosa

 

Valor de p

Critério de avaliação

(IC 95%)

 

(IC 95%)

 

Alteração absoluta média da pontuação do domínio respiratório pelo CFQ-Rb (pontos)c desde o início do estudo

Até à semana 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Até à semana 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Risco relativo de exacerbação pulmonar

 

 

 

Até à semana 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Até à semana 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Alteração absoluta média do peso corporal (kg) desde o início do estudo

 

Na semana 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

Na semana 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Alteração absoluta média do IMC (kg/m2) desde o início do estudo

 

Na semana 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

Na semana 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Alteração média das pontuações-z desde o início do estudo

 

 

 

 

 

 

 

Pontuação-z do peso em

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

relação à idade na

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

semana 48e

 

 

 

 

Pontuação-z do IMC em

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

relação à idade na

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

semana 48e

 

 

 

 

IC: intervalo de confiança; NA: não analisado devido a uma incidência baixa de acontecimentos

aDiferença entre tratamentos = efeito do ivacaftor – efeito do placebo

bCFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Questionário da fibrose quística – revisto) é uma medida da qualidade de vida na FQ específica da doença e relacionada com parâmetros de saúde

cOs dados do estudo 1 foram agrupados a partir do CFQ-R para adultos/adolescentes e do CFQ-R para crianças com 12 a 13 anos de idade; os dados do estudo 2 foram obtidos a partir do CFQ-R para crianças com 6 a 11 anos de idade.

dRazão de risco relativa ao tempo até à primeira exacerbação pulmonar

eEm indivíduos com menos de 20 anos de idade (tabelas de crescimento CDC – Centers for Disease Control)

Estudo 5: estudo em doentes com FQ com mutações de regulação não G551D

O estudo 5 foi um estudo de Fase 3, em duas partes, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, cruzado (parte 1), seguido de um período de extensão sem ocultação de 16 semanas (parte 2) para avaliar a eficácia e a segurança do ivacaftor em doentes com FQ, com 6 anos de idade ou mais, com uma mutação de regulação não G551D no gene CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D).

Na parte 1, os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 de modo a receberem 150 mg de ivacaftor ou placebo de 12 em 12 horas, com alimentos que contêm gordura, durante 8 semanas, para além das terapêuticas para a FQ que lhes foram prescritas, e cruzados para o outro tratamento durante o segundo conjunto de 8 semanas após um período de eliminação de 4 a 8 semanas. Não era permitida a utilização de soro fisiológico inalado. Na parte 2, todos os doentes receberam ivacaftor conforme indicado na parte 1, durante 16 semanas adicionais. A duração do tratamento contínuo com ivacaftor

foi de 24 semanas em doentes aleatorizados para a sequência de tratamento com placebo/ivacaftor da parte 1 e de 16 semanas para os doentes aleatorizados para a sequência de tratamento com ivacaftor/placebo da parte 1.

Foram incluídos 39 doentes (idade média de 23 anos) com um FEV1 previsto ≥ 40% no início do estudo (FEV1 previsto médio de 78% [intervalo de: 43% a 119%]). Sessenta e dois por cento destes doentes (24/39) tinham a mutação F508del-CFTR no segundo alelo. Um total de 36 doentes prosseguiu para a parte 2 (18 por sequência de tratamento).

Na parte 1 do estudo 5, o FEV1 previsto médio em percentagem no início do estudo para os doentes tratados com placebo foi de 79,3% enquanto que nos doentes tratados com ivacaftor este valor foi de 76,4%. O valor médio global pós-início do estudo foi de 76,0% e 83,7%, respetivamente. A alteração absoluta média desde o início do estudo até à semana 8 do FEV1 previsto em percentagem (critério de avaliação primário da eficácia) foi de 7,5% no período correspondente ao ivacaftor e de -3,2% no período correspondente ao placebo. A diferença observada entre os tratamentos (IC de 95%) com o ivacaftor e com o placebo foi de 10,7% (7,3; 14,1) (P < 0,0001).

O efeito do ivacaftor na população global do estudo 5 (incluindo os critérios de avaliação secundários alteração absoluta do IMC às 8 semanas de tratamento e alteração absoluta na pontuação no domínio respiratório de CFQ-R ao longo das 8 semanas de tratamento) e por mutação individual (alteração absoluta do cloreto no suor e do FEV1 previsto em percentagem na semana 8) é apresentado na Tabela 3. Com base nas respostas clínicas (FEV1 previsto em percentagem) e farmacodinâmicas (cloreto no suor) ao ivacaftor, não foi possível estabelecer-se a eficácia em doentes com a mutação

G970R.

Tabela 3. Efeito do ivacaftor para as variáveis da eficácia na população global e para as mutações específicas CFTR

Alteração absoluta do FEV1

IMC

Pontuação do CFQ-R no domínio

previsto em percentagem

(kg/m2)

respiratório (pontos)

Até à semana 8

Na semana 8

Até à semana 8

Todos os doentes (N=39)

Resultados apresentados como alteração média (IC de 95%) em relação aos doentes tratados com ivacaftor vs placebo desde o início do estudo:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Doentes agrupados por tipos de mutações (n)

Resultados apresentados como a média (mínima, máxima) para a alteração desde o início do estudo para os doentes tratados com ivacaftor na semana 8*:

Mutação (n)

Alteração absoluta do cloreto no suor

Alteração absoluta do FEV1 previsto

 

(mmol/l)

em percentagem

 

 

 

(em pontos percentuais)

 

Na semana 8

Na semana 8

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

* Não foram efetuados testes estatísticos devido aos baixos números para as mutações individuais.

† Reflete resultados do doente com a mutação G551S com dados no ponto temporal das 8 semanas. †† n=3 para a análise da alteração absoluta do cloreto no suor.

Na parte 2 do estudo 5, a alteração média (DP) absoluta do FEV1 previsto em percentagem após

16 semanas (doentes aleatorizados para a sequência de tratamento com ivacaftor/placebo na parte 1)

de tratamento contínuo com ivacaftor foi de 10,4% (13,2%). Na visita de seguimento, 4 semanas depois de terminada a administração da dose de ivacaftor, a alteração média (DP) absoluta do FEV1 previsto em percentagem da semana 16 da parte 2 foi de ­5,9% (9,4%). Para os doentes aleatorizados para a sequência de tratamento com placebo/ivacaftor na parte 1 houve uma alteração média (DP) adicional de 3,3% (9,3%) do FEV1 previsto em percentagem após as 16 semanas adicionais de tratamento com ivacaftor. Na visita de seguimento, 4 semanas depois de terminada a administração da dose de ivacaftor, a alteração média (DP) absoluta do FEV1 previsto em percentagem da semana 16 da parte 2 foi de -7,4% (5,5%).

Estudo 3: estudo em doentes com FQ com a mutação F508del no gene CFTR

O estudo 3 (parte A) consistiu num estudo de Fase 2, em grupos paralelos, controlado com placebo, com dupla ocultação, com aleatorização numa razão de 4:1, durante 16 semanas, com ivacaftor (150 mg em intervalos de 12 horas) em 140 doentes com FQ com idade igual ou superior a 12 anos

que eram homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR e que tinham um FEV1 previsto ≥40%.

A alteração absoluta média desde o início do estudo até à semana 16 do FEV1 previsto em percentagem (critério de avaliação primário da eficácia) foi de 1,5 pontos percentuais no grupo do ivacaftor e de -0,2 pontos percentuais no grupo do placebo. A diferença entre tratamentos estimada para o ivacaftor versus placebo foi de 1,7 pontos percentuais (IC 95% -0,6; 4,1); esta diferença não foi estatisticamente significativa (P = 0,15).

Estudo 4: estudo de extensão de fase aberta

No estudo 4, os doentes que completaram o tratamento nos estudos 1 e 2 com placebo mudaram para ivacaftor enquanto que os doentes em ivacaftor continuaram a recebê-lo durante um mínimo de

96 semanas, ou seja, a duração do tratamento com ivacaftor foi de pelo menos 96 semanas nos doentes do grupo de placebo/ivacaftor e de pelo menos 144 semanas nos doentes do grupo de ivacaftor/ivacaftor.

Cento e quarenta e quatro (144) doentes do estudo 1 continuaram no estudo 4, 67 no grupo de placebo/ivacaftor e 77 no grupo de ivacaftor/ivacaftor. Quarenta e oito (48) doentes do estudo 2 continuaram no estudo 4, 22 no grupo de placebo/ivacaftor e 26 no grupo de ivacaftor/ivacaftor.

A Tabela 4 mostra os resultados da alteração absoluta média (DP) do FEV1 previsto em percentagem para ambos os grupos de doentes. O FEV1 previsto em percentagem no início do estudo para os doentes do grupo de placebo/ivacaftor corresponde ao do estudo 4, enquanto que o valor no início do estudo para os doentes do grupo de ivacaftor/ivacaftor corresponde ao dos estudos 1 e 2.

Tabela 4. Efeito do ivacaftor no FEV1 previsto em percentagem no estudo 4

Estudo original e

Duração do tratamento com

Alteração absoluta do FEV1 previsto em

grupo de

ivacaftor (semanas)

percentagem (pontos percentuais) desde o

tratamento

 

 

início do estudo

 

 

N

Média (DP)

Estudo 1

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

Estudo 2

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

-0,6 (10,1)

 

10,5

(11,5)

*O tratamento ocorreu durante um estudo de Fase 3 controlado, com ocultação, com uma duração de

48 semanas.

† Alteração em relação ao valor anterior no início do estudo após 48 semanas de tratamento com placebo.

Ao comparar-se a alteração absoluta média (DP) do FEV1 previsto em percentagem do valor no início do estudo para o estudo 4 nos doentes no grupo do ivacaftor/ivacaftor (n=72) que passaram do estudo 1, a alteração absoluta média (DP) do FEV1 previsto em percentagem foi de 0,0% (9,05), enquanto que para os doentes no grupo do ivacaftor/ivacaftor (n=25) que passaram do estudo 2, este valor foi de 0,6% (9,1). Isto mostra que os doentes no grupo do ivacaftor/ivacaftor mantiveram a melhoria observada na semana 48 do estudo inicial (dia 0 até à semana 48) em termos do FEV1 previsto em percentagem até à semana 144. Não houve melhorias adicionais no estudo 4 (semana 48 até à 144).

Nos doentes do grupo do placebo/ivacaftor do estudo 1, a taxa anualizada de exacerbações pulmonares foi mais elevada no estudo inicial quando os doentes estavam a fazer placebo (1,34 acontecimentos/ ano) do que durante o estudo 4 subsequente quando os doentes passaram para o ivacaftor

(0,48 acontecimentos/ano desde o dia 1 até à semana 48, e 0,67 acontecimentos/ano nas semanas 48 a 96). Nos doentes do grupo do ivacaftor/ivacaftor do estudo 1, a taxa anualizada de exacerbações pulmonares foi de 0,57 acontecimentos/ano desde o dia 1 até à semana 48 quando os doentes estavam a fazer ivacaftor. Ao passarem para o estudo 4, a taxa anualizada de exacerbações pulmonares foi de 0,91 acontecimentos/ano desde o dia 1 até à semana 48 e de 0,77 acontecimentos/ano nas semanas 48 a 96.

Em termos globais, o número de acontecimentos para os doentes que passaram do estudo 2 foi baixo.

Estudo 6: estudo em doentes com FQ com uma mutação R117H no gene CFTR.

O estudo 6 avaliou 69 doentes com idade igual ou superior a 6 anos; 53 (76,8%) doentes tinham a mutação F508del no segundo alelo. A variante poli-T confirmada para R117H era a 5T em 38 doentes e 7T em 16 doentes. No início do estudo, o FEV1 médio previsto foi de 73% (intervalo: 32,5% a 105,5%) e a idade média era de 31 anos (intervalo: 6 a 68 anos). A alteração média absoluta desde o início do estudo até à semana 24 no FEV1 previsto em percentagem (critério de avaliação primário da eficácia) foi de 2,57 pontos percentuais no grupo do ivacaftor e 0,46 pontos percentuais no grupo do placebo. A diferença entre os tratamentos estimada para o ivacaftor versus placebo foi de 2,1 pontos percentuais (IC 95% IC -1,1; 5,4).

Conduziu-se uma análise de subgrupo pré-planeada em doentes com idade igual ou superior a 18 anos (26 doentes a fazerem placebo e 24 a fazerem ivacaftor). O tratamento com ivacaftor resultou numa alteração absoluta média do FEV1 previsto em percentagem até à semana 24 de 4,5 pontos percentuais no grupo do ivacaftor versus -0,46 pontos percentuais no grupo do placebo. A diferença entre os tratamentos estimada para o ivacaftor versus placebo foi de 5,0 pontos percentuais (IC 95% 1,1; 8,8).

Numa análise de subgrupo em doentes com idades entre os 6 e os 11 anos (8 doentes a fazerem placebo e 9 doentes a fazerem ivacaftor), o grupo do placebo revelou uma melhoria no FEV1 médio previsto em percentagem de 94,0% no início do estudo para 98,4% após o início do estudo; o grupo do ivacaftor revelou um ligeiro declínio do FEV1 médio de 97,5% no início do estudo para 96,2% globalmente após o início do estudo. A alteração absoluta média do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 foi de -2,8 pontos percentuais no grupo do ivacaftor e

3,5 pontos percentuais no grupo do placebo. A diferença entre os tratamentos para o ivacaftor versus placebo foi de -6,3 pontos percentuais (IC 95% -12,0; -0,7). Não foi conduzida uma análise estatística nos indivíduos com idades entre os 12 e os 17 anos, pois apenas 2 doentes foram incluídos neste estudo.

Numa análise de subgrupo em doentes com uma variante genética confirmada para R117H-5T, a diferença na alteração absoluta média do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 entre o ivacaftor e o placebo foi de 5,3% (IC 95% 1,3; 9,3). Nos doentes com uma variante genética confirmada para R117H-7T, a diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo foi de 0,2% (IC 95% -8,1; 8,5).

As variáveis secundárias da eficácia incluíram a alteração absoluta do cloreto no suor desde o início do estudo até às 24 semanas de tratamento, alteração absoluta do IMC desde o início do estudo até às

24 semanas de tratamento, alteração absoluta da pontuação do CFQ-R no domínio respiratório até às

24 semanas de tratamento e tempo até à primeira exacerbação pulmonar. Não foram observadas diferenças entre os tratamentos com o ivacaftor versus placebo exceto no domínio respiratório do CFQ-R (a diferença entre os tratamentos até às 24 semanas com ivacaftor versus placebo foi de 8,4 [2,2; 14,6] pontos) e para a alteração média desde o início do estudo do cloreto no suor (ver Efeitos farmacodinâmicos).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Kalydeco em um ou mais subgrupos da população pediátrica na fibrose quística (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de ivacaftor é semelhante entre voluntários adultos saudáveis e doentes com FQ.

Após administração oral de uma dose única de 150 mg a voluntários saudáveis em estado pós-prandial, as médias (±DP) da AUC e da Cmax foram, respetivamente, de 10.600 (5.260) ng*h/ml e de

768 (233) ng/ml. Após administração em intervalos de 12 horas, foram atingidas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de ivacaftor nos dias 3 a 5, com uma razão de acumulação que variou entre 2,2 e 2,9.

Absorção

Após administrações múltiplas de doses orais de ivacaftor, a exposição do ivacaftor aumentou de um modo geral com a dose, desde 25 mg em intervalos de 12 horas até 450 mg em intervalos de 12 horas. A exposição de ivacaftor aumentou aproximadamente 2,5 a 4 vezes quando administrado com alimentos contendo gordura. Portanto, o ivacaftor deve ser administrado com alimentos contendo gordura. O tmax mediano (intervalo) é de aproximadamente 4,0 (3,0; 6,0) horas no estado pós-prandial.

Ivacaftor em granulado (2 saquetas de 75 mg) apresentou uma biodisponibilidade semelhante ao comprimido de 150 mg quando administrado com alimentos que contêm gordura a indivíduos adultos saudáveis. A razão da média geométrica dos mínimos quadrados (IC 90%) para o granulado em relação aos comprimidos foi de 0,951 (0,839; 1,08) para a AUC0-∞ e de 0,918 (0,750; 1,12) para a Cmax. O efeito dos alimentos na absorção do ivacaftor foi semelhante para ambas as formulações, i.e., comprimidos e granulado.

Distribuição

A ligação de ivacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à glicoproteína ácida alfa 1 e à albumina. O ivacaftor não se liga aos eritrócitos humanos.

Após administração oral de 150 mg em intervalos de 12 horas durante 7 dias em voluntários saudáveis no estado pós-prandial, a média (±DP) do volume de distribuição aparente foi de 353 (122) l.

Biotransformação

O ivacaftor é extensamente metabolizado no ser humano. Os dados in vitro e in vivo indicam que o ivacaftor é metabolizado principalmente pelo CYP3A. M1 e M6 são os dois metabolitos principais do ivacaftor no ser humano. M1 tem aproximadamente um sexto da potência do ivacaftor e é considerado farmacologicamente ativo. M6 tem menos de um quinquagésimo da potência do ivacaftor e não é considerado farmacologicamente ativo.

Eliminação

Após administração oral, a maior parte do ivacaftor (87,8%) foi eliminado nas fezes após conversão metabólica. Os principais metabolitos M1 e M6 são responsáveis por aproximadamente 65% da dose total eliminada, com 22% na forma de M1 e 43% na forma de M6. Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma inalterada do composto de origem foi insignificante. A semivida terminal aparente foi aproximadamente de 12 horas após uma dose única no estado pós-prandial. A depuração aparente (CL/F) de ivacaftor foi semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com FQ. A CL/F média (±DP) para uma dose única de 150 mg foi de 17,3 (8,4) l/h em indivíduos saudáveis.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética do ivacaftor é geralmente linear no que respeita ao tempo ou ao intervalo de doses de 25 mg a 250 mg.

Compromisso hepático

Após uma dose única de 150 mg de ivacaftor, os adultos com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh, pontuação de 7 a 9) tiveram uma Cmax de ivacaftor semelhante (média [±DP] de 735 [331] ng/ml), mas um aumento aproximadamente duplo da AUC0-∞ de ivacaftor (média [±DP] de 16800 [6140] ng*h/ml) em comparação com indivíduos saudáveis com demografia correspondente. Simulações efetuadas para prever a exposição em estado estacionário ao ivacaftor demonstraram que ao reduzir a dose de 150 mg a cada 12 h para 150 mg uma vez por dia, os adultos com compromisso hepático moderado teriam valores de estado estacionário de Cmin comparáveis aos obtidos com uma dose de 150 mg a cada 12 h em adultos sem compromisso hepático. Desta forma, nos doentes com compromisso hepático moderado recomenda-se uma dose menor de 150 mg uma vez por dia. O impacto do compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh, pontuação de 5 a 6) sobre a farmacocinética do ivacaftor não foi estudado, mas prevê-se que o aumento da AUC0-∞ de ivacaftor seja menos do dobro. Portanto, não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro.

Não foram conduzidos estudos em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child-Pugh, pontuação de 10 a 15), mas é de se esperar que a exposição seja mais elevada do que em doentes com compromisso hepático moderado. A utilização de ivacaftor em doentes com compromisso hepático grave não é, desta forma, recomendada a não ser que os benefícios superem os riscos. Nestes casos, a dose inicial deve ser de 150 mg em dias alternados. Os intervalos de administração da dose devem ser modificados de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com ivacaftor em doentes com compromisso renal. Num estudo farmacocinético humano, observou-se uma eliminação mínima de ivacaftor e dos seus metabolitos na urina (apenas 6,6% da radioatividade total foi recuperada na urina). Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma inalterada do composto de origem foi insignificante (menos de 0,01% após uma dose oral única de 500 mg). Portanto, não se recomendam ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro e moderado. Contudo, recomenda-se precaução quando se administra ivacaftor a doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 ml/min) ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.2 e 4.4).

População pediátrica

A exposição ao ivacaftor prevista com base nas concentrações de ivacaftor observadas em estudos de Fase 2 e 3, determinada utilizando análise PK populacional, é apresentada por grupo etário na

Tabela 5. As exposições nas crianças com 6 a 11 anos de idade são previsões com base em simulações do modelo de PK populacional utilizando dados obtidos neste grupo etário.

Tabela 5. Exposição média (DP) ao ivacaftor por grupo etário

Grupo etário

Dose

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 a 5 anos de idade

50 mg q12h

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2 a 5 anos de idade

75 mg q12h

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg a <25 kg)

 

 

 

6 a 11 anos de idade

75 mg q12h

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg a <25 kg)

 

 

 

6 a 11 anos de idade

150 mg q12h

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 a 17 anos de idade

150 mg q12h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 5. Exposição média (DP) ao ivacaftor por grupo etário

Grupo etário

Dose

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

Adultos (≥18 anos de idade)

150 mg q12h

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3Dados de segurança pré-clínica

Apenas se observaram efeitos não clínicos a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica.

O ivacaftor produziu um efeito inibidor dependente da concentração sobre as correntes de cauda do hERG (gene relacionado com o ether-à-go-go humano), com um IC15 de 5,5 μM, o que é comparável à Cmax (5,0 μM) para o ivacaftor na dose terapêutica. No entanto, não foi observado qualquer prolongamento induzido pelo ivacaftor no intervalo QT num estudo por telemetria no cão com doses únicas de até 60 mg/kg, ou em medições do ECG em estudos de dose repetida de até 1 ano de duração no nível de dose de 60 mg/kg/dia em cães (Cmax após 365 dias = 36,2 a 47,6 μM). O ivacaftor produziu um aumento relacionado com a dose, mas transitório, dos parâmetros da pressão arterial em cães em doses orais únicas de até 60 mg/kg.

O ivacaftor não causou toxicidade do sistema reprodutivo em ratos macho e fêmea respetivamente nas doses de 200 e 100 mg/kg/dia. Nas fêmeas, doses superiores a estas foram associadas a diminuições do índice de fertilidade global, do número de gravidezes, do número de corpos amarelos e de locais de implantação, assim como alterações do ciclo estral. Nos machos, observaram-se diminuições ligeiras dos pesos das vesículas seminais.

O ivacaftor não foi teratogénico quando administrado por via oral a ratos e coelhos gestantes durante a fase de organogénese do desenvolvimento fetal em doses que resultaram em exposições aproximadamente 5 vezes (com base na soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos) e 11 vezes (com base na AUC do ivacaftor), respetivamente, a exposição no ser humano com a DHMR. Em doses tóxicas maternas em ratos, o ivacaftor produziu diminuições do peso corporal fetal e um aumento da incidência de costelas cervicais, costelas hipoplásicas, costelas onduladas e irregularidades do esterno, incluindo fusões. Desconhece-se qual a importância destas observações para o ser humano.

O ivacaftor não causou defeitos do desenvolvimento na descendência de ratos gestantes aos quais se administraram, por via oral, doses de 100 mg/kg/dia desde a gestação até ao parto e desmame. Doses superiores a esta produziram diminuições de 92% e 98%, respetivamente, dos índices de sobrevida e lactação, além de diminuições dos pesos corporais das crias.

Foram observados casos de cataratas em ratos juvenis aos quais foram administradas doses desde o 7º ao 35º dia pós-parto com níveis de dose de 10 mg/kg/dia ou superiores (resultando em exposições 0,22 vezes superiores à exposição no ser humano com a DHMR com base na exposição sistémica de ivacaftor e dos seus principais metabolitos). Esta observação não foi confirmada em fetos provenientes de ratos fêmea tratados do 7º ao 17º dia de gestação, em crias de rato expostas, em determinado grau, através da ingestão de leite até ao 20º dia pós-parto, em ratos com 7 semanas de idade, ou em cães com 4 a 5 meses de idade. A potencial relevância destas observações para a espécie humana é desconhecida.

Estudos de dois anos em ratinhos e ratos para avaliar o potencial carcinogénico do ivacaftor demonstraram que o ivacaftor não foi carcinogénico nestas espécies. As exposições plasmáticas ao ivacaftor em ratinhos machos e fêmeas na dose não carcinogénica (200 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada) foram aproximadamente 4 e 7 vezes mais elevadas, respetivamente, do que a exposição determinada no ser humano após a terapêutica com ivacaftor, e pelo menos 1,2 e 2,4 vezes mais elevadas, respetivamente, no que diz respeito à soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos. As exposições plasmáticas ao ivacaftor em ratos machos e fêmeas na dose não

carcinogénica (50 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada) foram aproximadamente 16 e 29 vezes mais elevadas, respetivamente, do que a exposição determinada no ser humano após a terapêutica com ivacaftor, e 6 e 9 vezes mais elevadas, respetivamente, no que diz respeito à soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos.

A genotoxicidade do ivacaftor foi negativa numa bateria padrão de ensaios in vitro e in vivo.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Lactose mono-hidratada

Acetato succinato de hipromelose

Croscarmelose sódica

Laurilsulfato de sódio

Dióxido de silício coloidal

Estearato de magnésio

Revestimento por película do comprimido

Álcool de polivinilo Dióxido de titânio (E171) Macrogol (PEG 3350) Talco

Laca de alumínio de indigotina (E132) Cera de carnaúba

Tinta de impressão

Goma-laca

Óxido de ferro preto (E172) Propilenoglicol

Hidróxido de amónio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

4 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos revestidos por película são acondicionados num blister termoformado (policlorotrifluoroetileno [PCTFE]/folha de alumínio) ou num frasco de polietileno de alta densidade (HDPE) com um selo de fecho de indução de propileno revestido a folha de alumínio, resistente à abertura por crianças, e exsicante com peneiras moleculares.

Estão disponíveis as seguintes apresentações:

Embalagem blister contendo 56 comprimidos revestidos por película

Frasco contendo 56 comprimidos revestidos por película

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Reino Unido

Tel: +44 (0) 1923 437672

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/782/001-002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de julho de 2012

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Kalydeco 50 mg granulado em saqueta

Kalydeco 75 mg granulado em saqueta

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Kalydeco 50 mg granulado em saqueta

Cada saqueta contém 50 mg de ivacaftor.

Excipiente com efeito conhecido

Cada saqueta contém 73,2 mg de lactose (como mono-hidrato).

Kalydeco 75 mg granulado em saqueta

Cada saqueta contém 75 mg de ivacaftor.

Excipiente com efeito conhecido

Cada saqueta contém 109,8 mg de lactose (como mono-hidrato).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Granulado em saqueta.

Granulado branco a esbranquiçado com aproximadamente 2 mm de diâmetro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Kalydeco granulado é indicado para o tratamento de crianças com fibrose quística (FQ), com idade igual ou superior a 2 anos e com um peso inferior a 25 kg, que têm uma das seguintes mutações de regulação (classe III) no gene CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Kalydeco só deve ser prescrito por médicos com experiência no tratamento da fibrose quística. Caso se desconheça o genótipo do doente, deve efetuar-se um método de genotipagem exato e validado, antes de se iniciar o tratamento, para confirmar a presença de uma das mutações de regulação (classe III) listadas acima em pelo menos um alelo do gene CFTR.

Posologia

Crianças com idade igual ou superior a 2 anos, adolescentes e adultos devem receber uma posologia de acordo com a Tabela 1.

Tabela 1. Recomendações posológicas para doentes com idade igual ou superior a

2 anos

Peso

Dose

Dose diária total

<14 kg

50 mg de granulado tomado por via oral, de 12 em

100 mg

 

12 horas, com alimentos contendo gordura

 

≥14 kg a <25 kg

75 mg de granulado tomado por via oral, de 12 em

150 mg

 

12 horas, com alimentos contendo gordura

 

≥25 kg

Consultar o RCM de Kalydeco comprimidos para obter mais

 

informações

 

Omissão da dose

Se houver omissão de uma dose nas primeiras 6 horas após a hora em que é normalmente tomada, o doente deve ser instruído a tomá-la assim que possível e depois tomar a dose seguinte à hora regularmente programada. Se tiverem decorrido mais de 6 horas desde a hora em que a dose é normalmente tomada, o doente deve ser instruído a esperar até à próxima dose programada.

Utilização concomitante de inibidores do CYP3A

Quando coadministrado com inibidores potentes do CYP3A (p. ex., cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina e claritromicina), a dose de Kalydeco deve ser reduzida para 50 mg duas vezes por semana em doentes com 2 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 14 kg e para 75 mg duas vezes por semana para aqueles com um peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg (ver secções 4.4 e 4.5).

Quando coadministrado com inibidores moderados do CYP3A (p. ex., fluconazol, eritromicina), a dose de Kalydeco é conforme recomendada acima, mas administrada uma vez por dia (ver secções 4.4 e 4.5).

Populações especiais

Compromisso renal

Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. Recomenda-se precaução durante a utilização de Kalydeco em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 ml/min) ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

Não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh). Em doentes com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh), recomenda-se a administração de uma dose reduzida de 50 mg uma vez por dia em doentes com idade igual ou superior a 2 anos, com um peso corporal inferior a 14 kg e de 75 mg uma vez por dia para aqueles com um peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg. Não existe experiência com a utilização de Kalydeco em doentes com compromisso hepático grave e, assim, a sua utilização não é recomendada a não ser que os benefícios superem os riscos. Nestes casos, a dose inicial deve ser conforme recomendado acima, mas administrado em dias alternados. Os intervalos posológicos devem ser modificados de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Kalydeco em crianças com idade inferior a 2 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Via oral.

Cada saqueta é apenas para utilização única.

Cada saqueta de granulado deve ser misturada com 5 ml de alimentos moles ou líquidos apropriados para a idade e deve ser consumida de imediato e na sua totalidade. Os alimentos ou líquidos deverão estar à temperatura ambiente ou abaixo da mesma. Caso a mistura não seja consumida de imediato, a mesma demonstrou manter-se estável durante uma hora e, como tal, deve ser ingerida durante este período. Deve consumir-se uma refeição ou lanche contendo gordura imediatamente antes ou após a administração da dose.

Os alimentos que contenham toranja ou laranjas de Sevilha devem ser evitados durante o tratamento com Kalydeco (ver secção 4.5).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Apenas os doentes com FQ que tinham uma mutação de regulação (classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, G970R, S1251N, S1255P, S549N ou S549R em pelo menos um alelo do gene CFTR foram incluídos nos estudos 1, 2, 5 e 7 (ver secção 5.1).

No estudo 5, foram incluídos quatro doentes com a mutação G970R. A alteração no teste do cloreto no suor em três de quatro doentes foi < 5 mmol/l e este grupo não demonstrou ter uma melhoria clinicamente relevante do FEV1 após 8 semanas de tratamento. Não foi possível estabelecer a eficácia clínica em doentes com a mutação G970R no gene CFTR (ver secção 5.1).

Os resultados de eficácia de um estudo de Fase 2 em doentes com FQ que são homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR não apresentaram uma diferença estatisticamente significativa no FEV1 durante 16 semanas de tratamento com ivacaftor em comparação com o placebo (ver secção 5.1). Por conseguinte, a utilização de Kalydeco nestes doentes não é recomendada.

Efeito nas provas da função hepática

Elevações moderadas das transaminases (alanina transaminase [ALT] ou aspartato transaminase [AST]) são frequentes em indivíduos com FQ. Em estudos controlados com placebo (estudos 1 e 2), a incidência das elevações das transaminases (>3 x limite superior normal [LSN]) foram semelhantes entre indivíduos nos grupos de tratamento do ivacaftor e do placebo (ver secção 4.8). No subconjunto de doentes com antecedentes de transaminases elevadas, foram relatadas ALT ou AST aumentadas com maior frequência em doentes a receberem ivacaftor em comparação com o placebo. Por conseguinte, recomenda-se a realização de provas da função hepática em todos os doentes antes de se iniciar ivacaftor, de 3 em 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e depois anualmente. Deve considerar-se uma monitorização mais frequente das provas da função hepática em todos os doentes com antecedentes de transaminases elevadas.

Os doentes que desenvolvam níveis elevados das transaminases devem ser cuidadosamente monitorizados até à resolução das anomalias. Deve interromper-se a administração da dose em doentes com valores da ALT ou AST superiores a 5 vezes o LSN. Após a resolução da elevação das transaminases, devem considerar-se os benefícios e riscos de se retomar a administração da dose de Kalydeco.

Compromisso hepático

A utilização de ivacaftor não é recomendada em doentes com compromisso hepático grave a não ser que os benefícios esperados superem os riscos de sobre-exposição. Nestas circunstâncias, a dose

inicial deve ser de 50 mg em dias alternados para os doentes com 2 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 14 kg e de 75 mg em dias alternados para aqueles com um peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso renal

Recomenda-se precaução durante a utilização de ivacaftor em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.2 e 5.2).

Doentes após transplantação de órgãos

O ivacaftor não foi estudado em doentes com FQ que foram submetidos a transplantação de órgãos. Desta forma, a utilização em doentes transplantados não é recomendada. Ver a secção 4.5 para interações com ciclosporina ou tacrolímus.

Interações medicamentosas

Indutores do CYP3A

A exposição ao ivacaftor pode ficar reduzida pela utilização concomitante de indutores do CYP3A, o que pode, potencialmente, conduzir a uma perda da eficácia de ivacaftor. Por conseguinte, não se recomenda a coadministração com indutores potentes do CYP3A (ver secção 4.5).

Inibidores do CYP3A

A dose de Kalydeco tem de ser ajustada quando utilizada concomitantemente com inibidores potentes ou moderados do CYP3A (ver secções 4.2 e 4.5).

Cataratas

Foram comunicados casos de opacidade não congénita do cristalino, sem impacto na visão, em doentes pediátricos tratados com ivacaftor. Embora em alguns casos estivessem presentes outros fatores de risco (tais como a utilização de corticosteroides e exposição à radiação), não se pode excluir um possível risco atribuível ao ivacaftor. Recomenda-se um exame oftalmológico no início do tratamento e outros de seguimento em doentes pediátricos a iniciarem tratamento com ivacaftor.

Lactose

Kalydeco contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O ivacaftor é um substrato do CYP3A4 e do CYP3A5. É um inibidor fraco do CYP3A e da P-gp e um inibidor potencial do CYP2C9.

Medicamentos que afetam a farmacocinética do ivacaftor:

Indutores do CYP3A

A coadministração de ivacaftor com rifampicina, um indutor potente do CYP3A, diminuiu a exposição ao ivacaftor (AUC) em 89% e diminuiu o M1 numa extensão menor ao ivacaftor. Não se recomenda a coadministração com indutores potentes do CYP3A, tais como a rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína e hipericão (Hypericum perforatum) (ver secção 4.4).

A utilização concomitante de indutores fracos a moderados do CYP3A (p. ex., dexametasona, doses elevadas de prednisona) pode diminuir a exposição ao ivacaftor. Não é recomendado qualquer ajuste posológico do ivacaftor. Os doentes devem ser monitorizados para ver se há uma redução da eficácia de ivacaftor quando o mesmo é coadministrado com indutores moderados do CYP3A.

Inibidores do CYP3A

O ivacaftor é um substrato sensível do CYP3A. A coadministração com cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A, aumentou 8,5 vezes a exposição ao ivacaftor (determinada como a área sob a

curva [AUC]) e aumentou o hidroximetil-ivacaftor (M1) numa extensão inferior ao ivacaftor.

Recomenda-se uma diminuição da dose de Kalydeco para 50 mg duas vezes por semana em doentes com 2 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 14 kg e 75 mg duas vezes por semana para aqueles com um peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg durante a coadministração com inibidores potentes do CYP3A, como o cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina e claritromicina (ver secções 4.2 e 4.4).

A coadministração com fluconazol, um inibidor moderado do CYP3A, triplicou a exposição ao ivacaftor e aumentou o M1 numa extensão inferior ao ivacaftor. Recomenda-se uma diminuição da dose de Kalydeco conforme recomendado acima, mas administrada uma vez por dia em doentes medicados concomitantemente com inibidores moderados do CYP3A, como o fluconazol e a eritromicina (ver secções 4.2 e 4.4).

A coadministração de ivacaftor com toranja, que contém um ou mais componentes que inibem de forma moderada o CYP3A, pode aumentar a exposição ao ivacaftor. Os alimentos que contenham toranja ou laranjas de Sevilha devem ser evitados durante o tratamento com Kalydeco (ver secção 4.2).

Ciprofloxacina

A coadministração de ciprofloxacina com ivacaftor não afetou a exposição de ivacaftor. Não é necessário um ajuste da dose ao coadministrar-se Kalydeco com ciprofloxacina.

Medicamentos que são afetados pelo ivacaftor:

Substratos do CYP3A, P-gp ou CYP2C9

Com base em estudos in vitro, o ivacaftor e o seu metabolito M1 têm o potencial de inibir o CYP3A e a P-gp. A coadministração com midazolam (oral), um substrato sensível do CYP3A, aumentou

1,5 vezes a exposição ao midazolam, o que é consistente com a inibição fraca do CYP3A pelo ivacaftor. A coadministração com digoxina, um substrato sensível da P-gp, aumentou 1,3 vezes a exposição à digoxina, o que é consistente com uma inibição fraca da P-gp pelo ivacaftor. A administração de ivacaftor pode aumentar a exposição sistémica de medicamentos que são substratos sensíveis do CYP3A e/ou da P-gp, o que pode aumentar ou prolongar o seu efeito terapêutico e as reações adversas. Quando utilizado concomitantemente com midazolam, alprazolam, diazepam ou triazolam, Kalydeco deve ser utilizado com precaução e os doentes devem ser monitorizados quanto aos efeitos indesejáveis relacionados com as benzodiazepinas. Recomenda-se precaução e monitorização apropriada ao coadministrar-se Kalydeco com digoxina, ciclosporina ou tacrolímus. O ivacaftor pode inibir o CYP2C9. Por conseguinte, recomenda-se a monitorização do INR (Índice Normalizado Internacional) durante a coadministração com varfarina.

Outras recomendações

O ivacaftor foi estudado com um contracetivo oral à base de estrogénio/progesterona e verificou-se que não tinha um efeito significativo nas exposições do contracetivo oral. Não se prevê que o ivacaftor modifique a eficácia dos contracetivos orais. Consequentemente, não são necessários ajustes posológicos dos contracetivos orais.

O ivacaftor foi estudado com o substrato do CYP2D6, desipramina. Não se detetou qualquer efeito significativo na exposição da desipramina. Consequentemente, não são necessários ajustes posológicos de substratos do CYP2D6 como a desipramina.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados (menos de 300 desfechos de gravidezes) sobre a utilização de ivacaftor em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar-se a utilização de Kalydeco durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o ivacaftor e/ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dados farmacocinéticos disponíveis em animais mostraram excreção de ivacaftor no leite de ratos fêmea lactantes. Como tal, não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com Kalydeco tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

O ivacaftor afetou os índices de fertilidade e de atividade reprodutiva em ratos macho e fêmea na dose de 200 mg/kg/dia (resultando em exposições cerca de 8 e 5 vezes, respetivamente, a exposição no ser humano com a DHMR com base na soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos) quando foi administrado às mães antes da gestação e na fase inicial da gestação (ver secção 5.3). Não se observaram efeitos sobre os índices de fertilidade e de atividade reprodutiva em machos ou fêmeas em doses ≤100 mg/kg/dia (resultando em exposições, respetivamente de, aproximadamente 6 e 3 vezes a exposição no ser humano com a DHMR com base na soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Kalydeco sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos. O ivacaftor pode causar tonturas (ver secção 4.8) e, por conseguinte, os doentes com tonturas devem ser aconselhados a não conduzir nem utilizar máquinas até os sintomas diminuírem.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas por doentes com idade igual ou superior a 6 anos que receberam ivacaftor nos estudos agrupados de Fase 3 de 48 semanas, controlados com placebo, que ocorreram com uma incidência de pelo menos 3% e até 9% superior à do braço com placebo foram cefaleias (23,9%), dor orofaríngea (22,0%), infeção das vias respiratórias superiores (22,0%), congestão nasal (20,2%), dor abdominal (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarreia (12,8%), tonturas (9,2%), erupção cutânea (12,8%) e bactérias na expetoração (12,8%). Ocorreram elevações das transaminases em 12,8% dos doentes tratados com ivacaftor versus 11,5% dos doentes tratados com placebo.

Em doentes com idades entre os 2 e menos de 6 anos, as reações adversas mais frequentes foram congestão nasal (26,5%), infeção das vias respiratórias superiores (23,5%), elevações das transaminases (14,7%), erupção cutânea (11,8%) e bactérias na expetoração (11,8%).

As reações adversas graves em doentes que receberam ivacaftor incluíram dor abdominal e elevações das transaminases (ver secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 2 reflete as reações adversas observadas em ensaios clínicos com ivacaftor (estudos controlados com placebo e não controlados) nos quais a extensão da exposição ao ivacaftor variou entre 16 semanas a 144 semanas. A frequência das reações adversas é definida conforme se segue: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raras

(≥1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade em cada grupo de frequência.

Tabela 2. Reações adversas em doentes com idade igual ou superior a 2 anos tratados com ivacaftor

Classes de sistemas de órgãos

Reações adversas

Frequência

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção das vias respiratórias

muito frequente

 

superiores

 

 

Nasofaringite

muito frequente

 

Rinite

frequente

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias

muito frequente

 

Tonturas

muito frequente

Afeções do ouvido e do labirinto

Dor no ouvido

frequente

 

Desconforto no ouvido

frequente

 

Acufeno

frequente

 

Hiperemia timpânica

frequente

 

Perturbação vestibular

frequente

 

Congestão do ouvido

pouco frequente

Doenças respiratórias, torácicas

Dor orofaríngea

muito frequente

e do mediastino

Congestão nasal

muito frequente

 

Congestão dos seios nasais

frequente

 

Eritema faríngeo

frequente

Doenças gastrointestinais

Dor abdominal

muito frequente

 

 

 

 

Diarreia

muito frequente

 

 

 

Afeções hepatobiliares

Elevações das transaminases

muito frequente

Afeções dos tecidos cutâneos e

Erupção cutânea

muito frequente

subcutâneos

 

 

Doenças dos órgãos genitais e

Massa na mama

frequente

da mama

Inflamação da mama

pouco frequente

 

Ginecomastia

pouco frequente

 

Afeções dos mamilos

pouco frequente

 

Dor nos mamilos

pouco frequente

Exames complementares de

Bactérias na expetoração

muito frequente

diagnóstico

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Afeções hepatobiliares Elevações das transaminases

Durante os estudos 1 e 2 de 48 semanas, controlados com placebo, em doentes com idade igual ou superior a 6 anos, a incidência de transaminases máximas (ALT ou AST) >8, >5 ou >3 x LSN foi de 3,7%, 3,7% e 8,3% nos doentes tratados com ivacaftor e de 1,0%, 1,9% e 8,7% em doentes tratados com placebo, respetivamente. Dois doentes, um a receber placebo e um a receber ivacaftor, descontinuaram o tratamento permanentemente devido a transaminases elevadas, cada um com

>8 x LSN. Nenhum doente tratado com ivacaftor apresentou uma elevação das transaminases >3 x LSN associada a uma elevação da bilirrubina total >1,5 x LSN. Nos doentes tratados com

ivacaftor, a maior parte das elevações das transaminases até >5 x LSN resolveram-se sem interrupção do tratamento. A administração da dose de ivacaftor foi interrompida na maior parte dos doentes com elevações das transaminases >5 x LSN. Em todos os casos nos quais a administração da dose foi interrompida devido a elevações das transaminases e subsequentemente retomada, foi possível retomar a administração do ivacaftor com sucesso (ver secção 4.4).

População pediátrica

Os dados de segurança foram avaliados em 34 doentes com idades entre os 2 e menos de 6 anos, 61 doentes entre os 6 e menos de 12 anos de idade e 94 doentes entre os 12 e menos de 18 anos de idade.

O perfil de segurança é geralmente consistente entre crianças e em adolescentes e é também consistente com o dos doentes adultos.

Durante o estudo clínico de Fase 3 com 24 semanas de duração, sem ocultação, em 34 doentes com 2 a menos de 6 anos de idade (estudo 7), a incidência de doentes com elevações das transaminases (ALT ou AST) >3 x LSN foi de 14,7% (5/34). Os 5 doentes apresentaram níveis máximos de ALT ou de AST >8 x LSN, que voltaram aos níveis apresentados no início do estudo após a interrupção da dose de ivacaftor em granulado. O ivacaftor foi permanentemente descontinuado num doente. Em crianças com 6 a menos de 12 anos de idade, a incidência de doentes que apresentaram elevações das transaminases (ALT ou AST) >3 x LSN foi de 15,0% (6/40) em doentes tratados com ivacaftor e de 14,6% (6/41) em doentes que receberam placebo. Um único doente tratado com ivacaftor (2,5%) nesta faixa etária apresentou uma elevação da ALT e da AST >8 x LSN. As elevações máximas das provas da função hepática (ALT e AST) foram geralmente superiores em doentes pediátricos do que em doentes mais velhos. Em quase todos os casos nos quais a administração da dose foi interrompida devido a transaminases elevadas e subsequentemente retomada, foi possível retomar a dose de ivacaftor com sucesso (ver secção 4.4). Observaram-se casos sugestivos de desafio positivo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com ivacaftor. O tratamento da sobredosagem consiste em medidas gerais de suporte incluindo monitorização dos sinais vitais, provas da função hepática e observação do estado clínico do doente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros medicamentos para o sistema respiratório, código ATC: R07AX02

Mecanismo de ação

O ivacaftor é um potenciador da proteína CFTR, ou seja, in vitro o ivacaftor aumenta a regulação dos canais da CFTR melhorando o transporte de cloreto. As respostas in vitro observadas em experiências de patch-clamp em canal único com retalhos de membranas de células de roedores que expressam formas mutantes de CFTR não correspondem necessariamente à resposta farmacodinâmica in vivo. (p. ex. cloreto no suor) nem ao benefício clínico. O mecanismo exato que leva o ivacaftor a potenciar a atividade de regulação das formas normais e de algumas formas mutantes do CFTR neste sistema ainda não foi completamente elucidado.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos estudos 1 e 2 em doentes com a mutação G551D num alelo do gene CFTR, o ivacaftor causou diminuições rápidas (15 dias), substanciais (a alteração média do cloreto do suor desde o início do estudo até à semana 24 foi de -48 mmol/l [IC 95%: -51; -45] e de -54 mmol/l [IC 95%: -62; -47], respetivamente) e duradouras (durante 48 semanas) da concentração de cloreto no suor.

No estudo 5, parte 1 em doentes que tinham uma mutação de regulação não G551D no gene CFTR, o tratamento com ivacaftor levou a uma rápida (15 dias) e substancial alteração média do cloreto no suor de -49 mmol/l (IC de 95% -57, -41), ao longo de 8 semanas de tratamento, em relação ao início do estudo. Contudo, em doentes com a mutação G970R-CFTR, a alteração absoluta média (DP) do cloreto no suor na semana 8 foi de -6,25 (6,55) mmol/l. Observaram-se resultados na parte 2 do estudo semelhantes aos da parte 1. Na visita de seguimento às 4 semanas (4 semanas depois de terminada a

administração da dose de ivacaftor), os valores médios de cloreto no suor para cada grupo aproximavam-se dos níveis pré-tratamento.

No estudo 7 em doentes com idades entre os 2 e menos de 6 anos, com uma mutação de regulação em pelo menos um alelo do gene CFTR, aos quais foram administrados 50 mg ou 75 mg de ivacaftor duas vezes por dia, a alteração absoluta média do cloreto no suor desde o início do estudo foi de -47 mmol/l (IC 95% -58, -36) na semana 24.

Eficácia e segurança clínicas

Estudo 1 e 2: estudos em doentes com FQ com mutações de regulação G551D

A eficácia de Kalydeco foi avaliada em dois estudos de Fase 3, aleatorizados, com dupla ocultação, controlados com placebo, multicêntricos, em doentes clinicamente estáveis com FQ que tinham a mutação G551D no gene CFTR em pelo menos um alelo e tinham um FEV1 previsto ≥40%.

Os doentes dos dois estudos foram aleatorizados numa razão de 1:1 para receberem 150 mg de ivacaftor ou placebo em intervalos de 12 horas com alimentos contendo gordura, durante 48 semanas, além das terapêuticas prescritas para a FQ (p. ex., tobramicina, dornase alfa). A utilização de uma solução de cloreto de sódio hipertónica inalada não foi permitida.

O estudo 1 avaliou 161 doentes que tinham idade igual ou superior a 12 anos: 122 (75,8%) doentes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No início do estudo, os doentes no grupo do placebo utilizaram algumas medicações com uma frequência mais elevada do que o grupo do ivacaftor. Estas medicações incluíram a dornase alfa (73,1% vs. 65,1%), salbutamol (53,8% vs. 42,2%), tobramicina (44,9% vs. 33,7%) e salmeterol/fluticasona (41,0% vs. 27,7%). No início do estudo, o FEV1 previsto médio foi de 63,6% (intervalo: 31,6% a 98,2%), e a idade média foi de 26 anos (intervalo: 12 a 53 anos).

O estudo 2 avaliou 52 doentes que tinham 6 a 11 anos de idade no rastreio; a média (DP) de peso corporal era de 30,9 (8,63) kg; 42 (80,8%) doentes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No início do estudo, o FEV1 previsto médio foi de 84,2% (intervalo: 44,0% a 133,8%), e a idade média foi de 9 anos (intervalo: 6 a 12 anos); 8 (30,8%) doentes no grupo do placebo e 4 (15,4%) doentes no grupo do ivacaftor apresentavam um FEV1 inferior a 70% previsto no início do estudo.

O critério de avaliação primário da eficácia nos dois estudos consistiu na alteração absoluta média do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até às 24 semanas de tratamento.

A diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo no que respeita à alteração absoluta média (IC 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 foi de 10,6 pontos percentuais (8,6; 12,6) no estudo 1 e 12,5 pontos percentuais (6,6; 18,3) no estudo 2. A diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo no que respeita à alteração relativa média (IC 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 foi de 17,1% (13,9; 20,2) no estudo 1 e de 15,8% (8,4; 23,2) no estudo 2. A alteração média desde o início do estudo até à semana 24 do FEV1 (l) foi de 0,37 l no grupo do ivacaftor e de 0,01 l no grupo do placebo no estudo 1 e de 0,30 l no grupo do ivacaftor e de 0,07 l no grupo do placebo no estudo 2. Nos dois estudos, as melhorias do FEV1 tiveram um início rápido (dia 15) e durabilidade durante as

48 semanas.

A diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo relativamente à alteração absoluta média (IC de 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 em doentes com 12 a 17 anos de idade no estudo 1 foi de 11,9 pontos percentuais (5,9; 17,9). A diferença entre os tratamentos com o ivacaftor e com o placebo relativamente à alteração absoluta média (IC de 95%) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 em doentes com um FEV1 previsto no início do estudo superior a 90% no estudo 2 foi de 6,9 pontos percentuais (-3,8; 17,6).

Os resultados para os critérios de avaliação secundários da eficácia clinicamente relevantes estão indicados na Tabela 3.

Tabela 3. Efeito do ivacaftor sobre outros critérios de avaliação da eficácia nos estudos 1 e 2

 

Estudo 1

 

Estudo 2

 

 

Diferença entre

 

 

Diferença entre

 

 

 

tratamentosa

 

Valor de p

tratamentosa

 

Valor de p

Critério de avaliação

(IC 95%)

 

(IC 95%)

 

Alteração absoluta média da pontuação do domínio respiratório pelo CFQ-Rb (pontos)c desde o início do estudo

Até à semana 24

8,1

<0,0001

6,1

0,1092

 

(4,7; 11,4)

 

(-1,4; 13,5)

 

Até à semana 48

8,6

<0,0001

5,1

0,1354

 

(5,3; 11,9)

 

(-1,6; 11,8)

 

Risco relativo de exacerbação pulmonar

 

 

 

Até à semana 24

0,40d

0,0016

NA

NA

Até à semana 48

0,46d

0,0012

NA

NA

Alteração absoluta média do peso corporal (kg) desde o início do estudo

 

Na semana 24

2,8

<0,0001

1,9

0,0004

 

(1,8; 3,7)

 

(0,9; 2,9)

 

Na semana 48

2,7

0,0001

2,8

0,0002

 

(1,3; 4,1)

 

(1,3; 4,2)

 

Alteração absoluta média do IMC (kg/m2) desde o início do estudo

 

Na semana 24

0,94

<0,0001

0,81

0,0008

 

(0,62; 1,26)

 

(0,34; 1,28)

 

Na semana 48

0,93

<0,0001

1,09

0,0003

 

(0,48; 1,38)

 

(0,51; 1,67)

 

Alteração média das pontuações-z desde o início do estudo

 

 

 

 

 

 

 

Pontuação-z do peso em

0,33

0,0260

0,39

<0,0001

relação à idade na

(0,04; 0,62)

 

(0,24; 0,53)

 

semana 48e

 

 

 

 

Pontuação-z do IMC em

0,33

0,0490

0,45

<0,0001

relação à idade na

(0,002; 0,65)

 

(0,26; 0,65)

 

semana 48e

 

 

 

 

IC: intervalo de confiança; NA: não analisado devido a uma incidência baixa de acontecimentos

aDiferença entre tratamentos = efeito do ivacaftor – efeito do placebo

bCFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (Questionário da fibrose quística – revisto) é uma medida da qualidade de vida na FQ específica da doença e relacionada com parâmetros de saúde

cOs dados do estudo 1 foram agrupados a partir do CFQ-R para adultos/adolescentes e do CFQ-R para crianças com 12 a 13 anos de idade; os dados do estudo 2 foram obtidos a partir do CFQ-R para crianças com 6 a 11 anos de idade.

dRazão de risco relativa ao tempo até à primeira exacerbação pulmonar

eEm indivíduos com menos de 20 anos de idade (tabelas de crescimento CDC – Centers for Disease Control)

Estudo 5: estudo em doentes com FQ com mutações de regulação não G551D

O estudo 5 foi um estudo de Fase 3, em duas partes, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com placebo, cruzado (parte 1), seguido de um período de extensão sem ocultação de 16 semanas (parte 2) para avaliar a eficácia e a segurança do ivacaftor em doentes com FQ, com 6 anos de idade ou mais, com uma mutação de regulação não G551D no gene CFTR (G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P ou G1349D).

Na parte 1, os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 de modo a receberem 150 mg de ivacaftor ou placebo de 12 em 12 horas, com alimentos que contêm gordura, durante 8 semanas, para além das terapêuticas para a FQ que lhes foram prescritas, e cruzados para o outro tratamento durante o segundo conjunto de 8 semanas após um período de eliminação de 4 a 8 semanas. Não era permitida a utilização de soro fisiológico inalado. Na parte 2, todos os doentes receberam ivacaftor conforme indicado na parte 1, durante 16 semanas adicionais. A duração do tratamento contínuo com ivacaftor foi de 24 semanas em doentes aleatorizados para a sequência de tratamento com placebo/ivacaftor da

parte 1 e de 16 semanas para os doentes aleatorizados para a sequência de tratamento com ivacaftor/placebo da parte 1.

Foram incluídos 39 doentes (idade média de 23 anos) com um FEV1 previsto ≥ 40% no início do estudo (FEV1 previsto médio de 78% [intervalo de: 43% a 119%]). Sessenta e dois por cento destes doentes (24/39) tinham a mutação F508del-CFTR no segundo alelo. Um total de 36 doentes prosseguiu para a parte 2 (18 por sequência de tratamento).

Na parte 1 do estudo 5, o FEV1 previsto médio em percentagem no início do estudo para os doentes tratados com placebo foi de 79,3% enquanto que nos doentes tratados com ivacaftor este valor foi de 76,4%. O valor médio global pós-início do estudo foi de 76,0% e 83,7%, respetivamente. A alteração absoluta média desde o início do estudo até à semana 8 do FEV1 previsto em percentagem (critério de avaliação primário da eficácia) foi de 7,5% no período correspondente ao ivacaftor e de -3,2% no período correspondente ao placebo. A diferença observada entre os tratamentos (IC de 95%) com o ivacaftor e com o placebo foi de 10,7% (7,3; 14,1) (P<0,0001).

O efeito do ivacaftor na população global do estudo 5 (incluindo os critérios de avaliação secundários alteração absoluta do IMC às 8 semanas de tratamento e alteração absoluta na pontuação no domínio respiratório de CFQ-R ao longo das 8 semanas de tratamento) e por mutação individual (alteração absoluta do cloreto no suor e do FEV1 previsto em percentagem na semana 8) é apresentado na Tabela 4. Com base nas respostas clínicas (FEV1 previsto em percentagem) e farmacodinâmicas (cloreto no suor) ao ivacaftor, não foi possível estabelecer-se a eficácia em doentes com a mutação

G970R.

Tabela 4. Efeito do ivacaftor para as variáveis da eficácia na população global e para as mutações específicas CFTR

Alteração absoluta do FEV1

IMC

Pontuação do CFQ-R no domínio

previsto em percentagem

(kg/m2)

respiratório (pontos)

Até à semana 8

Na semana 8

Até à semana 8

Todos os doentes (N=39)

Resultados apresentados como alteração média (IC de 95%) em relação aos doentes tratados com ivacaftor vs placebo desde o início do estudo:

10,7 (7,3; 14,1)

0,66 (0,34; 0,99)

9,6 (4,5; 14,7)

Doentes agrupados por tipos de mutações (n)

Resultados apresentados como a alteração média (mínima, máxima) desde o início do estudo para os doentes tratados com ivacaftor na semana 8*:

Mutação (n)

Alteração absoluta do cloreto no suor

Alteração absoluta do FEV1 previsto

 

(mmol/l)

em percentagem

 

 

 

(em pontos percentuais)

 

Na semana 8

Na semana 8

G1244E (5)

-55 (-75, -34)

8 (-1, 18)

G1349D (2)

-80 (-82, -79)

20 (3, 36)

G178R (5)

-53

(-65, -35)

8 (-1, 18)

G551S (2)

 

-68†

 

3†

 

G970R (4)

-6

(-16, -2)

(-1,

5)

S1251N (8)

-54 (-84, -7)

9 (-20,

21)

S1255P (2)

-78

(-82, -74)

(-1,

8)

S549N (6)

-74

(-93, -53)

(-2,

20)

S549R (4)

-61†† (-71, -54)

5 (-3, 13)

*Não foram efetuados testes estatísticos devido aos baixos números para as mutações individuais.

Reflete resultados do doente com a mutação G551S com dados no ponto temporal das 8 semanas. †† n=3 para a análise da alteração absoluta do cloreto no suor.

Na parte 2 do estudo 5, a alteração média (DP) absoluta do FEV1 previsto em percentagem após

16 semanas (doentes aleatorizados para a sequência de tratamento com ivacaftor/placebo na parte 1) de tratamento contínuo com ivacaftor foi de 10,4% (13,2%). Na visita de seguimento, 4 semanas

depois de terminada a administração da dose de ivacaftor, a alteração média (DP) absoluta do FEV1 previsto em percentagem da semana 16 da parte 2 foi de ­5,9% (9,4%). Para os doentes aleatorizados para a sequência de tratamento com placebo/ivacaftor na parte 1 houve uma alteração média (DP) adicional de 3,3% (9,3%) do FEV1 previsto em percentagem após as 16 semanas adicionais de tratamento com ivacaftor. Na visita de seguimento, 4 semanas depois de terminada a administração da dose de ivacaftor, a alteração média (DP) absoluta do FEV1 previsto em percentagem da semana 16 da parte 2 foi de -7,4% (5,5%).

Estudo 3: estudo em doentes com FQ com a mutação F508del no gene CFTR

O estudo 3 (parte A) consistiu num estudo de Fase 2, em grupos paralelos, controlado com placebo, com dupla ocultação, com aleatorização numa razão de 4:1, durante 16 semanas, com ivacaftor (150 mg em intervalos de 12 horas) em 140 doentes com FQ com idade igual ou superior a 12 anos

que eram homozigotos para a mutação F508del no gene CFTR e que tinham um FEV1 previsto ≥40%.

A alteração absoluta média desde o início do estudo até à semana 16 do FEV1 previsto em percentagem (critério de avaliação primário da eficácia) foi de 1,5 pontos percentuais no grupo do ivacaftor e de -0,2 pontos percentuais no grupo do placebo. A diferença entre tratamentos estimada para o ivacaftor versus placebo foi de 1,7 pontos percentuais (IC 95% -0,6; 4,1); esta diferença não foi estatisticamente significativa (P = 0,15).

Estudo 4: estudo de extensão de fase aberta

No estudo 4, os doentes que completaram o tratamento nos estudos 1 e 2 com placebo mudaram para ivacaftor enquanto que os doentes em ivacaftor continuaram a recebê-lo durante um mínimo de

96 semanas, ou seja, a duração do tratamento com ivacaftor foi de pelo menos 96 semanas nos doentes do grupo de placebo/ivacaftor e de pelo menos 144 semanas nos doentes do grupo de ivacaftor/ivacaftor.

Cento e quarenta e quatro (144) doentes do estudo 1 continuaram no estudo 4, 67 no grupo de placebo/ivacaftor e 77 no grupo de ivacaftor/ivacaftor. Quarenta e oito (48) doentes do estudo 2 continuaram no estudo 4, 22 no grupo de placebo/ivacaftor e 26 no grupo de ivacaftor/ivacaftor.

A Tabela 5 mostra os resultados da alteração absoluta média (DP) do FEV1 previsto em percentagem para ambos os grupos de doentes. O FEV1 previsto em percentagem no início do estudo para os doentes do grupo de placebo/ivacaftor corresponde ao do estudo 4, enquanto que o valor no início do estudo para os doentes do grupo de ivacaftor/ivacaftor corresponde ao dos estudos 1 e 2.

Tabela 5. Efeito do ivacaftor no FEV1 previsto em percentagem no estudo 4

Estudo original e

Duração do tratamento com

Alteração absoluta do FEV1 previsto em

grupo de

ivacaftor (semanas)

percentagem (pontos percentuais) desde o

tratamento

 

 

início do estudo

 

 

N

Média (DP)

Estudo 1

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

9,4

(8,3)

 

9,4 (10,8)

Placebo

0*

-1,2 (7,8)

 

9,5 (11,2)

Estudo 2

 

 

 

 

Ivacaftor

48*

10,2

(15,7)

 

10,3

(12,4)

Placebo

0*

-0,6 (10,1)

 

10,5

(11,5)

*O tratamento ocorreu durante um estudo de Fase 3 controlado, com ocultação, com uma duração de

48 semanas.

† Alteração em relação ao valor anterior no início do estudo após 48 semanas de tratamento com placebo.

Ao comparar-se a alteração absoluta média (DP) do FEV1 previsto em percentagem do valor no início do estudo para o estudo 4 nos doentes no grupo do ivacaftor/ivacaftor (n=72) que passaram do estudo 1, a alteração absoluta média (DP) do FEV1 previsto em percentagem foi de 0,0% (9,05), enquanto que para os doentes no grupo do ivacaftor/ivacaftor (n=25) que passaram do estudo 2, este valor foi de 0,6% (9,1). Isto mostra que os doentes no grupo do ivacaftor/ivacaftor mantiveram a melhoria observada na semana 48 do estudo inicial (dia 0 até à semana 48) em termos do FEV1 previsto em percentagem até à semana 144. Não houve melhorias adicionais no estudo 4 (semana 48 até à 144).

Nos doentes do grupo do placebo/ivacaftor do estudo 1, a taxa anualizada de exacerbações pulmonares foi mais elevada no estudo inicial quando os doentes estavam a fazer placebo (1,34 acontecimentos/ ano) do que durante o estudo 4 subsequente quando os doentes passaram para o ivacaftor

(0,48 acontecimentos/ano desde o dia 1 até à semana 48, e 0,67 acontecimentos/ano nas semanas 48 a 96). Nos doentes do grupo do ivacaftor/ivacaftor do estudo 1, a taxa anualizada de exacerbações pulmonares foi de 0,57 acontecimentos/ano desde o dia 1 até à semana 48 quando os doentes estavam a fazer ivacaftor. Ao passarem para o estudo 4, a taxa anualizada de exacerbações pulmonares foi de 0,91 acontecimentos/ano desde o dia 1 até à semana 48 e de 0,77 acontecimentos/ano nas semanas 48 a 96.

Em termos globais, o número de acontecimentos para os doentes que passaram do estudo 2 foi baixo.

Estudo 7: estudo em doentes pediátricos com FQ e idade entre os 2 e menos de 6 anos com uma mutação de regulação G551D ou outra diferente

Avaliou-se o perfil farmacocinético, a segurança e a eficácia de ivacaftor em 34 doentes com FQ e idade entre os 2 e menos de 6 anos, que tinham uma mutação G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, ou S549R no gene CFTR, num estudo não controlado com placebo e 24 semanas de duração com ivacaftor (os doentes com um peso inferior a 14 kg receberam ivacaftor 50 mg e os doentes com um peso igual ou superior a 14 kg receberam ivacaftor 75 mg). O ivacaftor foi administrado por via oral em intervalos de 12 horas com alimentos contendo gordura, concomitantemente com as suas terapêuticas prescritas para a FQ.

Os doentes no estudo 7 tinham idades entre os 2 e menos de 6 anos (média de 3 anos de idade). Vinte e seis doentes em 34 doentes recrutados (76,5%) apresentavam um genótipo de CFTR com G551D/F508del e apenas 2 doentes com uma mutação não G551D (S549N). No início do estudo (n=25), a concentração média de cloreto (DP) no suor era de 97,88 mmol/l (14,00). No início do estudo (n=27), o valor médio (DP) da elastase fecal-1 era de 28 µg/g (95).

O parâmetro de avaliação primário foi avaliado até à semana 24 (ver secção 4.8). Os critérios de avaliação secundários e exploratórios da eficácia avaliados foram a alteração absoluta do cloreto no suor desde o início do estudo até à semana 24 de tratamento, a alteração absoluta do peso, o índice de massa corporal (IMC) e a estatura (suportada pelas pontuações z do peso, IMC e estatura) desde o início do estudo até à semana 24, e as medidas da função pancreática tais como a elastase fecal-1. Foram recolhidos dados do FEV1 previsto em percentagem (critério de avaliação exploratório) para 3 doentes no grupo com dose de ivacaftor de 50 mg e para 17 doentes no grupo de 75 mg.

A alteração absoluta global (ambos os grupos de dose do ivacaftor combinados) média (DP) do IMC desde o início do estudo até à semana 24 foi de 0,32 kg/m2 (0,54) e a alteração da pontuação z global média (DP) do IMC para a idade foi de 0,37 (0,42). A alteração da pontuação z global média (DP) da estatura para a idade foi de -0,01 (0,33). A alteração global média (DP) da elastase fecal-1 desde o início do estudo (n=27) foi de 99,8 µg/g (138,4). Seis doentes com níveis iniciais abaixo dos 200 µg/g atingiram um nível ≥ 200 µg/g na semana 24. A alteração global média (DP) do FEV1 previsto em percentagem desde o início do estudo até à semana 24 (critério de avaliação exploratório) foi de 1,8 (17,81).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Kalydeco em um ou mais subgrupos da população pediátrica na fibrose quística (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de ivacaftor é semelhante entre voluntários adultos saudáveis e doentes com FQ.

Após administração oral de uma dose única de 150 mg a voluntários saudáveis em estado pós-prandial, as médias (±DP) da AUC e da Cmax foram, respetivamente, de 10.600 (5.260) ng*h/ml e de

768 (233) ng/ml. Após administração em intervalos de 12 horas, foram atingidas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de ivacaftor nos dias 3 a 5, com uma razão de acumulação que variou entre 2,2 e 2,9.

Absorção

Após administrações múltiplas de doses orais de ivacaftor, a exposição do ivacaftor aumentou de um modo geral com a dose, desde 25 mg em intervalos de 12 horas até 450 mg em intervalos de 12 horas. A exposição de ivacaftor aumentou aproximadamente 2,5 a 4 vezes quando administrado com alimentos contendo gordura. Portanto, o ivacaftor deve ser administrado com alimentos contendo gordura. O tmax mediano (intervalo) é de aproximadamente 4,0 (3,0; 6,0) horas no estado pós-prandial.

Ivacaftor em granulado (2 saquetas de 75 mg) apresentou uma biodisponibilidade semelhante ao comprimido de 150 mg quando administrado com alimentos que contêm gordura a indivíduos adultos saudáveis. A razão da média geométrica dos mínimos quadrados (IC 90%) para o granulado em relação aos comprimidos foi de 0,951 (0,839; 1,08) para a AUC0-∞ e de 0,918 (0,750; 1,12) para a Cmax. O efeito dos alimentos na absorção do ivacaftor foi semelhante para ambas as formulações, i.e., comprimidos e granulado.

Distribuição

A ligação de ivacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à glicoproteína ácida alfa 1 e à albumina. O ivacaftor não se liga aos eritrócitos humanos.

Após administração oral de 150 mg em intervalos de 12 horas durante 7 dias em voluntários saudáveis no estado pós-prandial, a média (±DP) do volume de distribuição aparente foi de 353 (122) l.

Biotransformação

O ivacaftor é extensamente metabolizado no ser humano. Os dados in vitro e in vivo indicam que o ivacaftor é metabolizado principalmente pelo CYP3A. M1 e M6 são os dois metabolitos principais do ivacaftor no ser humano. M1 tem aproximadamente um sexto da potência do ivacaftor e é considerado farmacologicamente ativo. M6 tem menos de um quinquagésimo da potência do ivacaftor e não é considerado farmacologicamente ativo.

Eliminação

Após administração oral, a maior parte do ivacaftor (87,8%) foi eliminado nas fezes após conversão metabólica. Os principais metabolitos M1 e M6 são responsáveis por aproximadamente 65% da dose total eliminada, com 22% na forma de M1 e 43% na forma de M6. Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma inalterada do composto de origem foi insignificante. A semivida terminal aparente foi aproximadamente de 12 horas após uma dose única no estado pós-prandial. A depuração aparente (CL/F) de ivacaftor foi semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com FQ. A CL/F média (±DP) para uma dose única de 150 mg foi de 17,3 (8,4) l/h em indivíduos saudáveis.

Linearidade/não linearidade

A farmacocinética do ivacaftor é geralmente linear no que respeita ao tempo ou ao intervalo de doses de 25 mg a 250 mg.

Compromisso hepático

Após uma dose única de 150 mg de ivacaftor, os adultos com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh, pontuação de 7 a 9) tiveram uma Cmax de ivacaftor semelhante (média [±DP] de 735 [331] ng/ml), mas um aumento aproximadamente duplo da AUC0-∞ de ivacaftor (média [±DP] de 16800 [6140] ng*h/ml) em comparação com indivíduos saudáveis com demografia correspondente. Simulações efetuadas para prever a exposição em estado estacionário ao ivacaftor demonstraram que ao reduzir a dose de 150 mg a cada 12 h para 150 mg uma vez por dia, os adultos com compromisso hepático moderado teriam valores de estado estacionário de Cmin comparáveis aos obtidos com uma dose de 150 mg a cada 12 h em adultos sem compromisso hepático. Desta forma, nos doentes com compromisso hepático moderado recomenda-se uma dose menor de 50 mg uma vez por dia em doentes com 2 anos de idade ou mais, com um peso corporal inferior a 14 kg e de 75 mg uma vez por dia naqueles com um peso corporal de 14 kg a menos de 25 kg. O impacto do compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh, pontuação de 5 a 6) sobre a farmacocinética do ivacaftor não foi estudado, mas prevê-se que o aumento da AUC0-∞ de ivacaftor seja menos do dobro. Portanto, não são necessários ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro.

Não foram conduzidos estudos em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child- Pugh, pontuação de 10 a 15), mas é de se esperar que a exposição seja mais elevada do que em doentes com compromisso hepático moderado. A utilização de ivacaftor em doentes com compromisso hepático grave não é, desta forma, recomendada a não ser que os benefícios superem os riscos. Nestes casos, a dose inicial deve ser conforme recomendado acima, mas administrada em dias alternados. Os intervalos de administração da dose devem ser modificados de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade (ver secções 4.2 e 4.4).

Compromisso renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com ivacaftor em doentes com compromisso renal. Num estudo farmacocinético humano, observou-se uma eliminação mínima de ivacaftor e dos seus metabolitos na urina (apenas 6,6% da radioatividade total foi recuperada na urina). Verificou-se que a excreção urinária de ivacaftor na forma inalterada do composto de origem foi insignificante (menos de 0,01% após uma dose oral única de 500 mg). Portanto, não se recomendam ajustes posológicos em doentes com compromisso renal ligeiro e moderado. Contudo, recomenda-se precaução quando se administra ivacaftor a doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 ml/min) ou com doença renal em fase terminal (ver secções 4.2 e 4.4).

População pediátrica

A exposição ao ivacaftor prevista com base nas concentrações de ivacaftor observadas em estudos de Fase 2 e 3, determinada utilizando análise PK populacional, é apresentada por grupo etário na

Tabela 6. As exposições nas crianças com 6 a 11 anos de idade são previsões com base em simulações do modelo de PK populacional utilizando dados obtidos neste grupo etário.

Tabela 6. Exposição média (DP) ao ivacaftor por grupo etário

Grupo etário

Dose

Cmin, ss (ng/ml)

AUCτ, ss (ng.h/ml)

 

 

 

 

2 a 5 anos de idade

50 mg q12h

577 (317)

10500 (4260)

(<14 kg)

 

 

 

2 a 5 anos de idade

75 mg q12h

629 (296)

11300 (3820)

(≥14 kg a <25 kg)

 

 

 

6 a 11 anos de idade

75 mg q12h

641 (329)

10760 (4470)

(≥14 kg a <25 kg)

 

 

 

6 a 11 anos de idade

150 mg q12h

958 (546)

15300 (7340)

(≥25 kg)

 

 

 

12 a 17 anos de idade

150 mg q12h

564 (242)

9240 (3420)

 

 

 

 

Adultos (≥18 anos de idade)

150 mg q12h

701 (317)

10700 (4100)

 

 

 

 

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Apenas se observaram efeitos não clínicos a partir de níveis de exposição considerados suficientemente excessivos em relação ao nível máximo de exposição humana, pelo que se revelam pouco pertinentes para a utilização clínica.

O ivacaftor produziu um efeito inibidor dependente da concentração sobre as correntes de cauda do hERG (gene relacionado com o ether-à-go-go humano), com um IC15 de 5,5 μM, o que é comparável à Cmax (5,0 μM) para o ivacaftor na dose terapêutica. No entanto, não foi observado qualquer prolongamento induzido pelo ivacaftor no intervalo QT num estudo por telemetria no cão com doses únicas de até 60 mg/kg, ou em medições do ECG em estudos de dose repetida de até 1 ano de duração no nível de dose de 60 mg/kg/dia em cães (Cmax após 365 dias = 36,2 a 47,6 μM). O ivacaftor produziu um aumento relacionado com a dose, mas transitório, dos parâmetros da pressão arterial em cães em doses orais únicas de até 60 mg/kg.

O ivacaftor não causou toxicidade do sistema reprodutivo em ratos macho e fêmea respetivamente nas doses de 200 e 100 mg/kg/dia. Nas fêmeas, doses superiores a estas foram associadas a diminuições do índice de fertilidade global, do número de gravidezes, do número de corpos amarelos e de locais de implantação, assim como alterações do ciclo estral. Nos machos, observaram-se diminuições ligeiras dos pesos das vesículas seminais.

O ivacaftor não foi teratogénico quando administrado por via oral a ratos e coelhos gestantes durante a fase de organogénese do desenvolvimento fetal em doses que resultaram em exposições aproximadamente 5 vezes (com base na soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos) e 11 vezes (com base na AUC do ivacaftor), respetivamente, a exposição no ser humano com a DHMR. Em doses tóxicas maternas em ratos, o ivacaftor produziu diminuições do peso corporal fetal e um aumento da incidência de costelas cervicais, costelas hipoplásicas, costelas onduladas e irregularidades do esterno, incluindo fusões. Desconhece-se qual a importância destas observações para o ser humano.

O ivacaftor não causou defeitos do desenvolvimento na descendência de ratos gestantes aos quais se administraram, por via oral, doses de 100 mg/kg/dia desde a gestação até ao parto e desmame. Doses superiores a esta produziram diminuições de 92% e 98%, respetivamente, dos índices de sobrevida e lactação, além de diminuições dos pesos corporais das crias.

Foram observados casos de cataratas em ratos juvenis aos quais foram administradas doses desde o 7º ao 35º dia pós-parto com níveis de dose de 10 mg/kg/dia ou superiores (resultando em exposições 0,22 vezes superiores à exposição no ser humano com a DHMR com base na exposição sistémica de ivacaftor e dos seus principais metabolitos). Esta observação não foi confirmada em fetos provenientes de ratos fêmea tratados do 7º ao 17º dia de gestação, em crias de rato expostas, em determinado grau, através da ingestão de leite até ao 20º dia pós-parto, em ratos com 7 semanas de idade, ou em cães com 4 a 5 meses de idade. A potencial relevância destas observações para a espécie humana é desconhecida.

Estudos de dois anos em ratinhos e ratos para avaliar o potencial carcinogénico do ivacaftor demonstraram que o ivacaftor não foi carcinogénico nestas espécies. As exposições plasmáticas ao ivacaftor em ratinhos machos e fêmeas na dose não carcinogénica (200 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada) foram aproximadamente 4 e 7 vezes mais elevadas, respetivamente, do que a exposição determinada no ser humano após a terapêutica com ivacaftor, e de pelo menos 1,2 e 2,4 vezes mais elevadas, respetivamente, no que diz respeito à soma das AUCs para o ivacaftor e os seus principais metabolitos. As exposições plasmáticas ao ivacaftor em ratos machos e fêmeas na dose não carcinogénica (50 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada) foram aproximadamente 16 e 29 vezes mais elevadas, respetivamente, do que a exposição determinada no ser humano após a terapêutica com ivacaftor e 6 e 9 vezes mais elevadas, respetivamente, no que diz respeito à soma das AUCs do ivacaftor e dos seus principais metabolitos.

A genotoxicidade do ivacaftor foi negativa numa bateria padrão de ensaios in vitro e in vivo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Dióxido de silício coloidal

Croscarmelose sódica

Acetato succinato de hipromelose

Lactose mono-hidratada

Estearato de magnésio

Manitol

Sucralose

Laurilsulfato de sódio

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

Uma vez misturado, a mistura demonstrou manter-se estável durante uma hora.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

O granulado é embalado numa saqueta de tereftalato de polietileno biaxialmente orientado/polietileno/película de alumínio/polietileno (BOPET/PE/Al/PE).

Embalagens de 56 saquetas (contêm 4 carteiras individuais com 14 saquetas por carteira).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited

2 Kingdom Street

London W2 6BD

Reino Unido

Tel: +44 (0) 1923 437672

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/782/003-004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de julho de 2012

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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