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Kanuma (sebelipase alfa) – Resumo das características do medicamento - A16

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoKanuma
Código ATCA16
Substânciasebelipase alfa
FabricanteAlexion Europe SAS

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

KANUMA 2 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contém 2 mg de sebelipase alfa*. Cada frasco para injetáveis de 10 ml contém 20 mg de sebelipase alfa.

*A sebelipase alfa é produzida na clara de ovo de Gallus transgénico por tecnologia de ADN recombinante (rADN).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis contém 33 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

Solução transparente a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente colorida.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

KANUMA é indicado para a terapêutica de substituição enzimática (TSE) prolongada em doentes de todas as idades com deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com KANUMA deve ser supervisionado por um profissional de saúde, com experiência no controlo de doentes com deficiência de LAL, outras doenças metabólicas ou doenças hepáticas crónicas. KANUMA deve ser administrado por um profissional de saúde com a formação adequada que possa controlar emergências médicas.

Posologia

É importante iniciar o tratamento o mais cedo possível após o diagnóstico de deficiência de LAL.

Para instruções acerca das medidas preventivas e monitorização das reações de hipersensibilidade, ver secção 4.4. Após a ocorrência de uma reação de hipersensibilidade, deve considerar-se um tratamento prévio apropriado de acordo com o nível de cuidados (ver secção 4.4).

Lactentes (< 6 meses de idade)

A dose inicial recomendada em lactentes (< 6 meses de idade) que apresentam deficiência de LAL rapidamente progressiva é de 1 mg/kg administrado como perfusão intravenosa uma vez por semana. Deve considerar-se o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana com base na resposta clínica.

Crianças e adultos

A dose recomendada em crianças e adultos que não apresentam deficiência de LAL rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade é de 1 mg/kg administrado como perfusão intravenosa uma vez de duas em duas semanas.

Populações especiais

Compromisso renal ou hepático

Não se recomenda o ajuste da dose em doentes com compromisso renal ou hepático com base no atual conhecimento da farmacocinética e da farmacodinâmica da sebelipase alfa. Ver secção 5.2.

População pediátrica

A administração de KANUMA a lactentes com insuficiência multiorgânica confirmada deve ficar ao critério do médico assistente.

Doentes com excesso de peso

A segurança e a eficácia de KANUMA em doentes com excesso de peso não foram totalmente estabelecidas, não se podendo portanto recomendar regimes posológicos alternativos para estes doentes nesta altura.

População idosa (≥ 65 anos)

A segurança e a eficácia de KANUMA em doentes com mais de 65 anos não foram estabelecidas, não se podendo recomendar regimes posológicos alternativos para estes doentes. Ver secção 5.1.

Modo de administração

KANUMA destina-se apenas a utilização intravenosa.

O volume total da perfusão deve ser administrado ao longo de aproximadamente 2 horas. Poderá considerar-se uma perfusão de 1 hora depois de estabelecida a tolerabilidade do doente. O período de perfusão poderá ser prolongado no caso de aumento progressivo da dose.

KANUMA deve ser administrado através de um filtro de 0,2 μm (ver secção 6.6).

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade potencialmente fatal (reação anafilática) à substância ativa quando as tentativas de reexposição são mal sucedidas, ou a ovo ou qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Reações de hipersensibilidade incluindo anafilaxia

Foram notificadas reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, em doentes tratados com sebelipase alfa; ver secção 4.8. Por conseguinte, deverá estar prontamente disponível o apoio clínico adequado ao administrar sebelipase alfa. Se ocorrerem reações graves, a perfusão de sebelipase alfa deve ser imediatamente parada e o tratamento médico apropriado deve ser iniciado. Devem ser considerados os riscos e benefícios da readministração de sebelipase alfa após uma reação grave.

Após a primeira perfusão de sebelipase alfa, incluindo a primeira perfusão após um aumento progressivo da dose, os doentes devem ser observados durante 1 hora a fim de monitorizar quaisquer sinais ou sintomas de anafilaxia ou uma reação de hipersensibilidade grave.

O controlo das reações de hipersensibilidade poderá incluir a interrupção temporária da perfusão, a redução da velocidade de perfusão e/ou o tratamento com anti-histamínicos, antipiréticos e/ou corticosteroides. Para os doentes que tenham tido reações alérgicas durante a perfusão, deverá agir-se com prudência aquando da readministração. Caso seja interrompida, a perfusão poderá ser retomada a

uma velocidade mais lenta com os aumentos tolerados. O tratamento prévio com antipiréticos e/ou anti-histamínicos poderá evitar reações subsequentes nos casos em que foi necessário tratamento sintomático.

Em casos de reações graves à perfusão e em casos de falta ou perda de efeito, os doentes devem fazer análises quanto à presença de anticorpos.

Este medicamento poderá conter vestígios de proteínas de ovo. Os doentes com alergias conhecidas ao ovo foram excluídos dos estudos clínicos (ver secção 4.3).

Excipientes

Este medicamento contém 33 mg de sódio por frasco para injetáveis e é administrado numa solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) (ver secção 6.6). Esta informação deve ser tida em consideração em doentes numa dieta com ingestão controlada de sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação. Uma vez que se trata de uma proteína humana recombinante, a sebelipase alfa é um candidato improvável às interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 ou a outras interações medicamentosas.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de sebelipase alfa em mulheres grávidas é inexistente. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de sebelipase alfa durante a gravidez.

Amamentação

Não existem dados de estudos sobre mulheres a amamentar. Desconhece-se se a sebelipase alfa é excretada no leite humano. Tem de ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com sebelipase alfa tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados clínicos sobre os efeitos de sebelipase alfa na fertilidade. Os estudos em animais não revelam indícios de fertilidade comprometida (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de KANUMA sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais graves, manifestadas por 3% dos doentes em estudos clínicos, foram sinais e sintomas consistentes com anafilaxia. Os sinais e sintomas incluíram desconforto no peito, injeção conjuntival, dispneia, erupção cutânea generalizada e pruriginosa, hiperemia, edema palpebral ligeiro, rinorreia, sofrimento respiratório grave, taquicardia, taquipneia e urticária.

Lista tabelada de reações adversas

Os dados constantes da Tabela 1 descrevem reações adversas notificadas em lactentes que receberam KANUMA em estudos clínicos em doses até 3 mg/kg por semana. Os dados constantes da Tabela 2 descrevem reações adversas notificadas em crianças e adultos que receberam sebelipase alfa em estudos clínicos numa dose de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas.

As reações adversas são indicadas por classe de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a

< 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros

(< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 1: Reações adversas notificadas em lactentesc a receber KANUMA

Classe de sistemas de órgãos da

Frequênciaa

Termo preferencial MedDRA

MedDRA

 

 

Doenças do sistema imunitário

Muito

Edema palpebral

frequentes

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito

Agitaçãob, irritabilidadeb

 

frequentes

 

Doenças do sistema nervoso

Muito

Hipotonia

frequentes

 

 

Cardiopatias

Muito

Taquicardiab

 

frequentes

 

Vasculopatias

Muito

Hipertensão, palidezb

 

frequentes

 

Doenças respiratórias, torácicas e do

Muito

Sofrimento respiratório, sibilo, tosse,

mediastino

frequentes

rinite, congestão nasal, espirros

 

Muito

Diarreia, doença de refluxo

Doenças gastrointestinais

gastroesofágico, esforços para

frequentes

 

vomitar, vómitosb

Afeções dos tecidos cutâneos e

Muito

Urticáriab, erupção cutâneab, eczemab,

prurido, erupção cutânea

subcutâneos

frequentes

maculopapulosa

 

 

Perturbações gerais e alterações no local

Muito

Arrepios, hipertermia, pirexiab, edema

de administração

frequentes

 

 

 

Temperatura corporal aumentada,

 

Muito

saturação de oxigénio diminuída,

Exames complementares de diagnóstico

tensão arterial aumentada, frequência

frequentes

 

cardíaca aumentada, frequência

 

 

 

 

respiratória aumentada

aMuito frequentes = Notificadas em ≥ 1 doente a receber KANUMA

bNotificadas em ≥ 2 doentes a receber KANUMA

cIdade na primeira dose: 1 a 6 meses

Tabela 2: Reações adversas notificadas em crianças e adultosd a receber KANUMA

Classe de sistemas de órgãos da

Frequênciaa

Termo preferencial MedDRA

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Frequentes

Infeção das vias urinárias

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

Frequentes

Reação anafilática, edema palpebral

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

Hipercolesterolemia transitória,

hipertrigliceridemia transitória

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

Ansiedadec, insónia

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Tonturas

 

 

 

Cardiopatias

Frequentes

Taquicardia

 

 

 

Vasculopatias

Frequentes

Hiperemiae, hipotensão

Doenças respiratórias, torácicas e do

Frequentes

Edema da laringee, dispneiab,c,e

mediastino

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Frequentes

Diarreiab,e, dor abdominalb,e, distensão

abdominal, náuseasb,e

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

Urticária, erupção cutâneac,e (incluindo

erupção papulosa e erupção

subcutâneos

 

pruriginosa), pruridoe, eczemae

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Frequentes

Menorragia

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local

Frequentes

Arrepios, desconforto no peitoc,e,

edema, fadiga, induração no local da

de administração

 

perfusão, pirexia

 

 

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

Temperatura corporal aumentadab,c

Complicações de intervenções

Frequentes

Reação relacionada com a perfusãoc

relacionadas com lesões e intoxicações

 

 

aFrequentes = Notificadas em ≥ 1 doente a receber KANUMA

bNotificadas com a mesma frequência em doentes a receber KANUMA ou placebo ou com mais frequência em doentes a receber placebo durante o período em dupla ocultação do LAL-CL02

cNotificadas como parte de uma reação adversa num único doente a receber KANUMA no LAL-CL02

dIdade na primeira dose: 4 aos 58 anos

eNotificadas em ≥ 2 doentes a receber KANUMA

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipersensibilidade

Três de 106 (3%) doentes tratados com KANUMA, incluindo 1 de 14 (7%) lactentes e 2 de 92 (2%) crianças e adultos, em estudos clínicos manifestaram sinais e sintomas consistentes com anafilaxia. Ocorreu anafilaxia durante a perfusão até 1 ano após o início do tratamento.

Em estudos clínicos, 21 de 106 (20%) doentes tratados com KANUMA, incluindo 9 de 14 (64%) lactentes e 12 de 92 (13%) crianças e adultos, manifestaram sinais e sintomas consistentes com uma reação de hipersensibilidade ou que poderiam estar relacionados com a mesma. Estes sinais e sintomas notificados que ocorreram em dois ou mais doentes incluíram dor abdominal, agitação, arrepios, diarreia, eczema, hipertensão, irritabilidade, edema da laringe, náuseas, edema, palidez, prurido, pirexia/temperatura corporal aumentada, erupção cutânea, taquicardia, urticária e vómitos. A maioria das reações ocorreu durante ou dentro de 4 horas da conclusão da perfusão.

Hiperlipidemia transitória

Consistente com o seu mecanismo de ação conhecido, foram observados aumentos assintomáticos do colesterol e dos triglicéridos circulantes após o início do tratamento. Estes aumentos ocorreram em geral dentro das primeiras 2 a 4 semanas e melhoraram dentro de mais 8 semanas de tratamento. Ver secção 5.1.

Imunogenicidade

Os doentes desenvolveram anticorpos antifármaco (AAF) à sebelipase alfa. Com base nos dados limitados atualmente disponíveis, o desenvolvimento de AAF parece ocorrer com mais frequência nos lactentes.

No LAL-CL03, 4 de 7 lactentes avaliáveis (57%) desenvolveram AAF durante o tratamento com KANUMA. Na altura da positividade inicial dos AAF, 3 doentes estavam a receber uma dose de

1 mg/kg uma vez por semana e 1 doente estava a receber uma dose de 3 mg/kg uma vez por semana. A maioria dos doentes que desenvolveram AAF fizeram-no dentro dos primeiros 2 meses de exposição. Os títulos de AAF diminuíram para níveis indetetáveis durante o tratamento continuado em 3 dos

4 doentes. Determinou-se que dois doentes eram positivos aos anticorpos que inibem a atividade da enzima in vitro e a captação celular da enzima. Num estudo separado em lactentes, um de cinco doentes avaliáveis desenvolveu anticorpos que inibem a atividade da enzima in vitro e a captação celular da enzima.

No LAL-CL02, 5 de 35 crianças e adultos avaliáveis (14%), aos quais foi administrado KANUMA durante o período de 20 semanas em dupla ocultação do estudo, desenvolveram AAF. Todos os doentes estavam a receber 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas. Os doentes que desenvolveram AAF fizeram-no dentro dos primeiros 3 meses de exposição. Os títulos de AAF diminuíram para níveis indetetáveis durante o tratamento continuado em todos os doentes. Dois doentes foram positivos apenas num único momento de avaliação. Nenhuns doentes desenvolveram anticorpos que inibiram a atividade da enzima in vitro e um doente desenvolveu anticorpos que inibiram a captação celular da enzima in vitro.

A associação entre o desenvolvimento de AAF à sebelipase alfa e as reduções no efeito do tratamento ou a ocorrência de reações adversas não foi determinada.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Nos estudos clínicos, as doses de sebelipase alfa foram exploradas até aos 5 mg/kg uma vez por semana e não foram identificados sinais ou sintomas após as doses superiores. Para o controlo das reações adversas, ver secções 4.4 e 4.8.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros produtos do trato alimentar e metabolismo, enzimas; código ATC: ainda não atribuído

Deficiência de lipase ácida lisossomal (LAL)

A deficiência de LAL é uma doença rara associada a morbilidade e mortalidade significativas, que afeta indivíduos desde a infância até à idade adulta. A deficiência de LAL nos lactentes é uma emergência médica com rápida progressão da doença ao longo de um período de semanas, tipicamente fatal nos primeiros 6 meses de vida. A deficiência de LAL é uma doença autossómica recessiva de armazenamento lisossomal caracterizada por um defeito genético que resulta numa diminuição acentuada ou perda de atividade da enzima lipase ácida lisossomal (LAL).

A atividade deficiente da enzima LAL resulta na acumulação lisossomal de ésteres do colesterol e triglicéridos. No fígado, esta acumulação conduz a hepatomegalia, teor de gordura no fígado aumentado, elevação das transaminases assinalando lesão crónica do fígado e progressão para fibrose, cirrose e complicações de doença hepática em fase terminal. No baço, a deficiência de LAL resulta em esplenomegalia, anemia e trombocitopenia. A acumulação de lípidos na parede do intestino conduz a má absorção e falha no crescimento. A dislipidemia é frequente com o LDL e os triglicéridos elevados e o HDL baixo, associados ao teor de gordura no fígado aumentado e às elevações das transaminases. Além da doença hepática, os doentes com deficiência de LAL têm um risco acrescido de doença cardiovascular e aterosclerose acelerada.

Mecanismo de ação

A sebelipase alfa é uma lipase ácida lisossomal humana recombinante (rhLAL).

A sebelipase alfa liga-se aos recetores da superfície celular através de glicanos expressos na proteína e é subsequentemente internalizada nos lisossomas. A sebelipase alfa catalisa a hidrólise lisossomal dos ésteres do colesterol e triglicéridos para colesterol livre, glicerol e ácidos gordos livres. A substituição da atividade da enzima LAL conduz a reduções do teor de gordura no fígado e das transaminases, e

ativa o metabolismo dos ésteres do colesterol e triglicéridos no lisossoma, conduzindo a reduções do colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e do colesterol de lipoproteínas não de alta densidade (HDL), triglicéridos e aumentos do colesterol HDL. A melhoria do crescimento ocorre em resultado da redução de substratos no intestino.

Estudos clínicos

Lactentes que apresentam deficiência de LAL

O LAL-CL03 foi um estudo multicêntrico, aberto e de braço único de KANUMA em 9 doentes com deficiência de LAL com falha no crescimento ou outros indícios de doença rapidamente progressiva antes dos 6 meses de idade. Os doentes apresentavam também doença hepática rapidamente progressiva e hepatoesplenomegalia grave. A faixa etária à entrada para o estudo era de 1-6 meses. Os doentes receberam sebelipase alfa a 0,35 mg/kg uma vez por semana durante as primeiras 2 semanas e depois 1 mg/kg uma vez por semana. Com base na resposta clínica, o aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana verificou-se logo ao fim de 1 mês e até 20 meses após o início do tratamento a 1 mg/kg. Foi permitido um aumento adicional progressivo da dose para 5 mg/kg uma vez por semana.

A eficácia foi avaliada comparando a experiência de sobrevivência de doentes tratados com KANUMA que sobreviveram para além dos 12 meses de idade no LAL-CL03 com um grupo histórico de lactentes não tratados que apresentavam deficiência de LAL com características clínicas semelhantes. No LAL-CL03, 6 de 9 lactentes tratados com KANUMA sobreviveram para além dos 12 meses (67% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 30% a 93%). Com o tratamento continuado para além dos 12 meses de idade, 1 doente adicional faleceu aos 15 meses de idade. No grupo histórico, 0 de 21 doentes sobreviveu para além dos 8 meses de idade (0% de sobrevivência aos 12 meses, IC 95%: 0% a 16%).

KANUMA em doses até 1 mg/kg uma vez por semana resultou em melhorias dos níveis de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) e aumento de peso nas primeiras semanas de tratamento. Da linha basal até à semana 48, as reduções médias de ALT e AST foram -34,0 U/l e -44,5 U/l, respetivamente. O aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez por semana foi associado a melhorias adicionais no aumento de peso, linfadenopatia e albumina sérica. Da linha basal até à semana 48, o percentil de peso médio para a idade melhorou de 12,74% para 29,83% e os níveis médios de albumina sérica aumentaram de 26,7 g/l para 38,7 g/l.

Um lactente foi tratado com 5 mg/kg uma vez por semana no LAL-CL03; não foram notificadas reações adversas novas com esta dose. Na ausência de mais dados clínicos, esta dose não é recomendada.

Crianças e adultos com deficiência de LAL

O LAL-CL02 foi um estudo multicêntrico, em dupla ocultação e controlado por placebo em 66 crianças e adultos com deficiência de LAL. Os doentes foram aleatorizados para receberem

KANUMA a uma dose de 1 mg/kg (n=36) ou placebo (n=30) uma vez de duas em duas semanas durante 20 semanas no período em dupla ocultação. A faixa etária aquando da aleatorização era dos 4 aos 58 anos de idade (71% tinham < 18 anos de idade). Para a entrada no estudo, os doentes tinham de

apresentar níveis de ALT ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN). A maioria dos doentes (58%) tinha colesterol LDL > 190 mg/dl aquando da entrada para o estudo e 24% dos doentes com colesterol LDL > 190 mg/dl estavam a tomar medicamentos para baixar os lípidos. Dos 32 doentes que fizeram uma biópsia ao fígado aquando da entrada para o estudo, 100% tinham fibrose e 31% tinham cirrose.

A faixa etária dos doentes com indícios de cirrose na biópsia era dos 4 aos 21 anos de idade.

Foram avaliados os seguintes parâmetros de avaliação final: normalização da ALT, diminuição do colesterol LDL, diminuição do colesterol não HDL, normalização da AST, diminuição dos triglicéridos, aumento do colesterol HDL, diminuição do teor de gordura no fígado avaliado por imagem por ressonância magnética - eco de gradiente multi-eco (MEGE-MRI) e melhoria da esteatose hepática medida por morfometria.

Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa em vários parâmetros de avaliação final no grupo tratado com sebelipase alfa em comparação com o grupo de placebo na conclusão do período de 20 semanas em dupla ocultação do estudo, como apresentado na Tabela 3. A redução absoluta do nível médio de ALT foi de -57,9 U/l (-53%) no grupo tratado com sebelipase alfa e -6,7 U/l (-6%) no grupo de placebo.

Tabela 3: Parâmetros de avaliação final primários e secundários de eficácia no LAL-CL02

Parâmetro de avaliação final

KANUMA

Placebo

Valor de Pd

 

(n=36)

(n=30)

 

Parâmetro de avaliação primário final

 

 

 

 

 

 

 

Normalização de ALTa

31%

7%

0,0271

Parâmetros de avaliação secundários final

 

 

 

Colesterol LDL, alteração percentual média em relação

-28%

-6%

< 0,0001

à linha basal

 

 

 

Colesterol não HDL, alteração percentual média em

-28%

-7%

< 0,0001

relação à linha basal

 

 

 

Normalização de ASTb

42%

3%

0,0003

Triglicéridos, alteração percentual média em relação à

-25%

-11%

0,0375

linha basal

 

 

 

Colesterol HDL, alteração percentual média em relação

20%

-0,3%

< 0,0001

à linha basal

 

 

 

Teor de gordura no fígado c, alteração percentual média

-32%

-4%

< 0,0001

em relação à linha basal

 

 

 

aProporção de doentes que atingiram a normalização definida como 34 ou 43 U/l, em função da idade e do sexo.

bProporção de doentes que atingiram a normalização definida como 34-59 U/l, em função da idade e do sexo. Avaliada em doentes com valores anormais na linha basal (n=36 para o KANUMA; n=29 para o placebo).

cAvaliado em doentes com avaliações efetuadas por MEGE-MRI (n=32 para o KANUMA; n=25 para o placebo).

dOs valores de P são do teste exato de Fisher para os parâmetros de avaliação final de normalização e do teste de soma de postos Wilcoxon para todos os outros parâmetros de avaliação final.

Estiveram disponíveis biópsias de fígado emparelhadas na linha basal e na semana 20 num subgrupo de doentes (n=26). Dos doentes com biópsias de fígado emparelhadas, 63% (10/16) dos doentes

tratados com KANUMA melhoraram da esteatose hepática (pelo menos ≥ 5% de redução) medida por morfometria em comparação com 40% (4/10) dos doentes a receber placebo. Esta diferença não foi estatisticamente significativa.

Período aberto

Sessenta e cinco de 66 doentes entraram no período aberto (até 130 semanas) com uma dose de KANUMA de 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas. Nos doentes que tinham recebido KANUMA durante o período em dupla ocultação, as reduções dos níveis de ALT durante as primeiras 20 semanas de tratamento mantiveram-se e observaram-se melhorias adicionais nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL. Quatro (4) de 65 doentes no período aberto tiveram um aumento progressivo da dose para 3 mg/kg uma vez de duas em duas semanas com base na resposta clínica.

Os doentes a receber placebo apresentaram níveis séricos persistentemente elevados de transaminases e níveis séricos anormais de lípidos durante o período em dupla ocultação. Consistente com o que foi observado nos doentes tratados com KANUMA durante o período em dupla ocultação, o início do tratamento com KANUMA durante o período aberto produziu melhorias rápidas nos níveis de ALT e nos parâmetros dos lípidos incluindo os níveis de colesterol LDL e de colesterol HDL.

Num estudo aberto separado (LAL-CL01/LAL-CL04) em doentes adultos com deficiência de LAL, as melhorias nos níveis séricos de transaminases e lípidos foram sustentadas durante o período de tratamento de 104 semanas.

População pediátrica

Cinquenta e seis de 84 doentes (67%) que receberam sebelipase alfa durante os estudos clínicos (LAL- CL01/LAL-CL04, LAL-CL02 e LAL-CL03) pertenciam à faixa etária pediátrica e adolescente (1 mês até aos 18 anos).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com KANUMA em um ou mais subgrupos da população pediátrica na deficiência de LAL (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Registo da deficiência de LAL

Os profissionais médicos ou de saúde são encorajados a participar e inscrever os doentes diagnosticados com deficiência de LAL no registo da deficiência de LAL.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Crianças e adultos

A farmacocinética da sebelipase alfa em crianças e adultos foi determinada utilizando uma análise farmacocinética da população de 65 doentes com deficiência de LAL que receberam perfusões intravenosas de KANUMA a 1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas no LAL-CL02. Vinte e quatro doentes tinham idades compreendidas entre os 4 e os 11 anos, 23 tinham idades compreendidas

entre os 12 e os 17 anos, e 18 tinham idade ≥ 18 anos (Tabela 4). Com base numa análise não compartimental de dados de adultos (LAL-CL01/LAL-CL-04), a farmacocinética da sebelipase alfa pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg. Não se observou acumulação a 1 mg/kg (uma vez por semana ou uma vez de duas em duas semanas) ou 3 mg/kg uma vez por semana.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos médios da população

 

 

Estudo LAL-CL02 – Crianças e adultos

 

Parâmetro

 

1 mg/kg uma vez de duas em duas semanas

 

4-11 anos de idade

12-17 anos de idade

18 anos de idade

farmacocinético

n=24

n=23

n=18

 

 

Semana 0

Semana 22*

Semana 0

Semana 22*

Semana 0

Semana 22*

AUCss (ng∙h/ml)

1133,8

941,6

1436,4

1453,6

1989,3

1861,0

Cmax (ng/ml)

571,7

489,6

736,4

783,6

1076,9

957,0

Tmax (h)

1,2

1,3

1,2

1,1

1,4

1,3

CL (l/h)

28,8

31,1

35,1

37,4

36,4

38,2

Vc (l)

3,3

3,6

5,0

5,4

5,5

5,3

T1/2 (h)

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

0,1

* Semana 22 para os doentes a receber placebo reinicializada para Semana 0, isto é, primeira semana de tratamento ativo.

AUCss = Área sob a curva de concentração plasmática-tempo em estado estacionário Cmax = Concentração máxima

Tmax = Tempo até à concentração máxima CL = Depuração

Vc = Volume central de distribuição T1/2 = Semivida

Lactentes (< 6 meses de idade)

No LAL-CL03, a sebelipase alfa foi eliminada da circulação sistémica com uma T1/2 méediana de 0,1 h (intervalo: 0,1-0,2) à dose de 3 mg/kg uma vez por semana (n = 4). A diferença em exposições à sebelipase alfa entre os grupos a receber 0,35 mg/kg e 3 mg/kg uma vez por semana foi mais do que proporcional à dose, com um aumento de 8,6 vezes da dose a resultar num aumento de 9,6 vezes da exposição para a AUC e um aumento de 10,0 vezes para a Cmax.

Linearidade/não linearidade

Com base nestes dados, a farmacocinética da sebelipase alfa pareceu ser não linear com um aumento da exposição mais acentuado do que o proporcional à dose observado entre as doses de 1 e 3 mg/kg.

Populações especiais

Durante a análise de covariáveis do modelo de farmacocinética da população para a sebelipase alfa, constatou-se que a idade, o peso corporal e o sexo não tinham uma influência significativa na CL e no Vc da sebelipase alfa. A sebelipase alfa não foi investigada em doentes com idades compreendidas entre os 2 e os 4 anos ou em doentes com idade igual ou superior a 65 anos.

As informações sobre a farmacocinética da sebelipase alfa em grupos étnicos não caucasianos são limitadas.

A sebelipase alfa é uma proteína e prevê-se que seja metabolicamente degradada através de hidrólise péptica. Consequentemente, não se prevê que a função hepática comprometida afete a farmacocinética da sebelipase alfa. Para os doentes com compromisso hepático grave existe falta de dados.

A eliminação renal da sebelipase alfa é considerada uma via menor para a depuração. Para os doentes com compromisso renal existe falta de dados.

As informações sobre o impacto de anticorpos antifármaco na farmacocinética da sebelipase alfa são limitadas.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para os seres humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida em ratos e macacos ou fertilidade, desenvolvimento embrio-fetal e peri e pós-natal em ratos e coelhos. Estudos de toxicidade crónica em macacos cinomolgos juvenis não revelaram toxicidade em doses até 3 vezes superiores à dose recomendada em lactentes e 10 vezes superiores à dose recomendada em adultos/crianças. Não se observaram resultados adversos nos estudos de desenvolvimento embrio-fetal em ratos e coelhos em doses até pelo menos 10 vezes superiores à dose recomendada para adultos/crianças e nos estudos de fertilidade e desenvolvimento peri e pós-natal em ratos em doses até 10 vezes superiores à dose recomendada para adultos/crianças.

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial mutagénico e carcinogénico da sebelipase alfa.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Citrato trissódico di-hidratado Ácido cítrico mono-hidratado Albumina sérica humana

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

Frascos para injetáveis não abertos: 2 anos.

Após diluição: A estabilidade química e física em utilização foi demonstrada até 24 horas entre 2 °C e 8 °C ou até 12 horas abaixo de 25 °C.

De um ponto de vista microbiológico, a solução diluída deve ser utilizada imediatamente. Caso não seja utilizada imediatamente, os tempos de conservação em utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem, normalmente, exceder 24 horas entre 2 °C e 8 °C ou até 12 horas abaixo de 25 °C, a menos que a diluição tenha tido lugar em condições assépticas controladas e validadas.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C a 8 °C).

Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após a diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro transparente (Tipo I) com rolha de borracha butílica siliconada e selo de alumínio com tampa de abertura fácil de plástico, contendo 10 ml de concentrado.

Apresentação: 1 frasco para injetáveis

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Cada frasco para injetáveis de KANUMA destina-se a uma única utilização. KANUMA tem de ser diluído com solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%), utilizando técnica asséptica. A solução diluída deve ser administrada aos doentes utilizando um kit de perfusão de baixa ligação às proteínas equipado com um filtro de 0,2 μm em linha de baixa ligação às proteínas, com uma área de superfície superior a 4,5 cm2 conforme disponível para evitar a oclusão do filtro.

Preparação da perfusão de sebelipase alfa

KANUMA deve ser preparado e utilizado de acordo com os seguintes passos. Deve utilizar-se uma técnica asséptica.

a.O número de frascos para injetáveis a diluir para perfusão deve ser determinado com base no peso do doente e na dose prescrita.

b.Recomenda-se aguardar que os frascos para injetáveis de KANUMA atinjam uma temperatura entre 15 ºC e 25 ºC antes da reconstituição para minimizar o potencial de formação de partículas da proteína sebelipase alfa na solução. Os frascos para injetáveis não devem ficar fora do frigorífico mais de 24 horas antes da diluição para perfusão. Os frascos para injetáveis não devem ser congelados, aquecidos ou colocados no micro-ondas e devem ser protegidos da luz.

c.Os frascos para injetáveis não devem ser agitados. Antes da diluição, a solução nos frascos para injetáveis deve ser inspecionada visualmente; a solução deve ser transparente a ligeiramente opalescente, incolor a ligeiramente colorida (amarela). Devido à natureza proteica do produto, poderão encontrar-se partículas ligeiras (por exemplo, fibras translúcidas finas) na solução contida nos frascos para injetáveis, o que é aceitável para utilização.

d.Não utilizar se a solução estiver turva ou se contiver partículas estranhas.

e.Até 10 ml de solução devem ser retirados lentamente de cada frasco para injetáveis e diluídos com solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%). Ver Tabela 5 para os volumes totais de perfusão recomendados por intervalo de peso. A solução deve ser cuidadosamente misturada e não deve ser agitada.

Tabela 5: Volumes de perfusão recomendados (1 mg/kg de dose)*

Intervalo de peso (kg)

Volume total de perfusão (ml)

 

 

1-10

 

 

11-24

 

 

25-49

 

 

50-99

 

 

100-120

* O volume de perfusão deve basear-se na dose prescrita e deve ser preparado até uma concentração final de sebelipase alfa de 0,1-1,5 mg/ml.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1033/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

28 agosto 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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