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Kengrexal (cangrelor) – Resumo das características do medicamento - B01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoKengrexal
Código ATCB01
Substânciacangrelor
FabricanteChiesi Farmaceutici S.p.A.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Kengrexal 50 mg pó para concentrado para solução injetável / para perfusão.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém cangrelor tetrassódico correspondente a 50 mg de cangrelor. Após reconstituição, 1 ml de concentrado contém 10 mg de cangrelor. Após diluição, 1 ml de solução contém 200 microgramas de cangrelor.

Excipientes com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis contém 52,2 mg de sorbitol

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução injetável / para perfusão.

Pó liofilizado branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1.Indicações terapêuticas

Kengrexal, coadministrado com ácido acetilsalicílico (AAS), é indicado para a redução de acontecimentos cardiovasculares trombóticos em doentes adultos com doença arterial coronária submetidos a intervenção coronária percutânea (ICP), que não receberam um inibidor oral de P2Y12 antes do procedimento de ICP e nos quais a terapêutica oral com inibidores de P2Y12 não é praticável ou desejável.

4.2.Posologia e modo de administração

Kengrexal deve ser administrado por um médico com experiência em cuidados coronários agudos ou em procedimentos de intervenção coronária e é indicado para o uso especializado num enquadramento hospitalar de cuidados intensivos agudos.

Posologia

A dose recomendada de Kengrexal para doentes submetidos a ICP é de um bolus intravenoso de

30 microgramas/kg seguido imediatamente de uma perfusão intravenosa de 4 microgramas/kg/min. O bolus e a perfusão devem ser iniciados antes do procedimento e devem continuar durante pelo menos duas horas ou durante todo o procedimento, consoante o que for mais longo. De acordo com o critério do médico, a perfusão pode continuar durante um período total de quatro horas, ver secção 5.1.

Os doentes devem mudar para uma terapêutica com P2Y12 oral durante o tratamento crónico. Para a transição, deve administrar-se uma dose de carga da terapêutica com P2Y12 oral (clopidogrel, ticagrelor ou prasugrel) imediatamente após a descontinuação da perfusão de cangrelor. Em alternativa, pode administrar-se uma dose de carga de ticagrelor ou prasugrel, mas não de clopidogrel, até 30 minutos antes de terminar a perfusão, ver secção 4.5.

Utilização com outros agentes anticoagulantes

Em doentes submetidos a ICP, deverá ser implementada uma terapêutica adjuvante padrão durante o procedimento (ver secção 5.1).

Idosos

Não são necessários ajustes posológicos em doentes idosos (≥75 anos).

Compromisso renal

Não são necessários ajustes posológicos em doentes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave (ver secção 4.4 e secção 5.2).

Compromisso hepático

Não são necessários ajustes posológicos (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de cangrelor em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Kengrexal é indicado para via intravenosa, apenas depois da reconstituição e diluição.

Kengrexal deve ser administrado através de uma linha intravenosa. O volume do bolus deve ser administrado rapidamente (<1 minuto), a partir do saco com a solução diluída, por injeção intravenosa manual ou por bomba. Assegure-se de que o bolus é administrado completamente antes do início da ICP. Comece a perfusão imediatamente após a administração do bolus.

Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3.

Contraindicações

Hemorragia ativa ou maior risco de hemorragia, devido a hemostase alterada e/ou a

 

perturbações irreversíveis da coagulação ou devido a grande cirurgia/traumatismo grave

recentes ou hipertensão grave não controlada.

Quaisquer antecedentes de acidente vascular cerebral ou de ataque isquémico transitório (AIT).

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados

 

na secção 6.1.

4.4.

Advertências e precauções especiais de utilização

Risco de hemorragia

O tratamento com Kengrexal pode aumentar o risco de hemorragia.

Em estudos de referência realizados em doentes submetidos a ICP, GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries - Utilização global de estratégias para abertura de artérias ocluídas), acontecimentos hemorrágicos moderados e ligeiros foram mais frequentes em doentes tratados com cangrelor do que em doentes tratados com clopidogrel, ver secção 4.8.

Embora a maior parte dos casos de hemorragia associados à utilização de cangrelor ocorressem no local de punção arterial, a hemorragia pode ocorrer em qualquer local. Uma queda inexplicada da tensão arterial ou do hematócrito deverá fazer pensar seriamente num acontecimento hemorrágico e na cessação da administração do cangrelor. O cangrelor deve ser utilizado com precaução em doentes com estados de doença associados a um maior risco de hemorragia. O cangrelor deve ser utilizado com precaução em doentes que estão a tomar medicamentos que podem aumentar o risco de hemorragia.

O cangrelor tem uma semivida de três a seis minutos. A função plaquetária é restabelecida no período de 60 minutos após a interrupção da perfusão.

Hemorragia intracraniana

O tratamento com Kengrexal pode aumentar o risco de hemorragia intracraniana. Em estudos de referência realizados em doentes submetidos a ICP, verificaram-se mais hemorragias intracranianas após 30 dias com cangrelor (0,07%) do que com clopidogrel (0,02%), das quais foram fatais quatro hemorragias com cangrelor e uma hemorragia com clopidogrel. O cangrelor é contraindicado em doentes com quaisquer antecedentes de acidente vascular cerebral/AIT (ver secção 4.3 e secção 4.8).

Tamponamento cardíaco

O tratamento com Kengrexal pode aumentar o risco de tamponamento cardíaco. Em estudos de referência realizados em doentes submetidos a ICP, verificaram-se mais tamponamentos cardíacos após 30 dias com cangrelor (0,12%) do que com clopidogrel (0,02%) (ver secção 4.8).

Efeitos sobre a função renal

Em estudos de referência realizados em doentes submetidos a ICP, a ocorrência de acontecimentos de insuficiência renal aguda (0,1%), insuficiência renal (0,1%) e aumento da creatinina sérica (0,2%) foi notificada após administração de cangrelor em ensaios clínicos. Ver secção 4.8. Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina 15-30 ml/min) foi notificada uma taxa mais elevada de agravamento da função renal (3,2%) no grupo do cangrelor em comparação com o clopidogrel (1,4%). Além disso, foi notificada uma taxa mais elevada de hemorragia moderada em GUSTO no grupo do cangrelor (6,7%) em comparação com o clopidogrel (1,4%). O cangrelor deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Hipersensibilidade

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade após o tratamento com Kengrexal. Foi registada uma taxa mais elevada de casos graves de hipersensibilidade com cangrelor (0,05%) do que com o controlo (0,007%). Estes incluíram casos de reações anafiláticas/choque anafilático e de angioedema

(ver secção 4.8).

Risco de dispneia

O tratamento com Kengrexal pode aumentar o risco de dispneia. Em estudos de referência realizados em doentes submetidos a ICP, a dispneia (incluindo dispneia de esforço) ocorreu mais frequentemente em doentes tratados com cangrelor (1,3%) do que com clopidogrel (0,4%). A maior parte dos acontecimentos de dispneia tiveram uma gravidade ligeira ou moderada e a duração mediana da dispneia foi de duas horas em doentes medicados com cangrelor (ver secção 4.8).

Intolerância à frutose

Este medicamento contém sorbitol. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Sódio

Kengrexal contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por frasco para injetáveis, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5.Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

Agentes P2Y12 orais (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor)

Quando o clopidogrel é administrado durante a perfusão de cangrelor, não se obtém o efeito inibidor previsto do clopidogrel sobre as plaquetas. A administração de 600 mg de clopidogrel imediatamente após a cessação da perfusão de cangrelor produz o efeito farmacodinâmico total antecipado. Em estudos de fase III, não se observou uma interrupção clinicamente relevante da inibição da P2Y12 quando se administraram 600 mg de clopidogrel imediatamente após a descontinuação da perfusão de cangrelor.

Foi realizado um estudo de interação farmacodinâmica com cangrelor e prasugrel, que demonstrou que o cangrelor e o prasugrel podem ser administrados concomitantemente. Os doentes podem passar de cangrelor para prasugrel quando este é administrado imediatamente depois da descontinuação da perfusão de cangrelor ou até uma hora antes, idealmente 30 minutos antes de terminar a perfusão de cangrelor, para limitar a recuperação da atividade plaquetária.

Realizou-se também um estudo de interação farmacodinâmica com cangrelor e ticagrelol. Não se observou qualquer interação sobre o cangrelor. Os doentes podem passar de cangrelor para ticagrelor sem interrupção do efeito antiplaquetário.

Efeitos farmacodinâmicos

O cangrelor demonstra inibir a ativação e agregação de plaquetas como indicado por agregometria (transmissão e impedância luminosa), ensaios no ponto de cuidados como o teste VerifyNow P2Y12™, o ensaio VASP-P e citometria de fluxo.

Após a administração de um bolus de 30 microgramas/kg seguido de uma perfusão de

4 microgramas/kg/min (a dose para ICP), observou-se inibição plaquetária ao fim de dois minutos. O efeito farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) do cangrelor mantém-se constante durante todo o período da perfusão.

Independentemente da dose, após cessação da perfusão, os níveis sanguíneos de cangrelor diminuem rapidamente e a função plaquetária normaliza no período de uma hora.

Ácido acetilsalicílico (AAS), heparina, nitroglicerina

Não se observou interação farmacocinética ou farmacodinâmica com o cangrelor num estudo de interação com aspirina, heparina ou nitroglicerina.

Bivalirudina, heparina de baixo peso molecular, fondaparinux e inibidores da GP IIb/IIIa

Em estudos clínicos, o cangrelor foi coadministrado com bivalirudina, heparina de baixo peso molecular, fondaparinux e inibidores da GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofibano) sem haver um efeito aparente sobre a farmacocinética ou a farmacodinâmica de cangrelor.

Citocromo P450 (CYP)

O metabolismo do cangrelor não depende de CYPs e as isoenzimas CYP não são inibidas por concentrações terapêuticas de cangrelor ou dos seus metabolitos principais.

Proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP)

Observou-se a inibição in vitro da BCRP pelo metabolito ARC-69712XX em concentrações clinicamente relevantes. Não se investigaram as implicações possíveis para a situação in vivo, mas aconselha-se precaução quando o cangrelor é associado a um substrato da BCRP.

4.6.Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de Kengrexal em mulheres grávidas, é limitada ou inexistente. Estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Kengrexal não deve ser utilizado durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se Kengrexal é excretado no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para os lactentes.

Fertilidade

Não se observaram quaisquer efeitos sobre os parâmetros da fertilidade em fêmeas em estudos em animais de Kengrexal. Um efeito reversível sobre a fertilidade foi observado em ratos macho tratados com Kengrexal (ver secção 5.3).

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Kengrexal sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8.Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de cangrelor foi avaliada em mais de 12.700 doentes tratados submetidos a ICP. As reações adversas mais frequentes com cangrelor incluem hemorragia ligeira e moderada e dispneia. Reações adversas graves associadas ao cangrelor em doentes com doença arterial coronária incluem hemorragia grave/com risco de vida e hipersensibilidade.

Lista tabelada de reações adversas

A Tabela 1 apresenta as reações adversas que foram identificadas com base num agrupamento de dados combinados de todos os estudos CHAMPION. As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e classes de sistemas de órgãos. Os grupos de frequência são definidos de acordo com as seguintes convenções: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Reações adversas do cangrelor nos estudos agrupados CHAMPION, no período de 48 horas

Classe de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

sistemas de

(≥1/100, <1/10)

frequentes

(≥1/10.000,

(<1/10.000)

órgãos

 

(≥1/1.000,

<1/1.000)

 

 

 

<1/100)

 

 

Infeções e

 

 

 

Infeção de

infestações

 

 

 

hematomas

Neoplasias

 

 

 

Hemorragia de

benignas,

 

 

 

neoplasia cutânea

malignas e não

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

(incl. quistos e

 

 

 

 

polipos)

 

 

 

 

Doenças do

 

 

Anemia,

 

sangue e do

 

 

Trombocitopenia

 

sistema linfático

 

 

 

 

Doenças do

 

 

Reação

 

sistema

 

 

anafilática

 

imunitário

 

 

(choque

 

 

 

 

anafilático),

 

 

 

 

Hipersensibilidad

 

 

 

 

e

 

Doenças do

 

 

Hemorragia

 

sistema nervoso

 

 

intracraniana d *

 

Afeções oculares

 

 

Hemorragia

 

 

 

 

ocular

 

Afeções do

 

 

 

Hemorragia

ouvido e do

 

 

 

auricular

labirinto

 

 

 

 

Cardiopatias

 

Tamponamento

 

 

 

 

cardíaco

 

 

 

 

(hemorragia

 

 

 

 

pericárdica)

 

 

Classe de

Frequentes

Pouco

Raros

Muito raros

sistemas de

(≥1/100, <1/10)

frequentes

(≥1/10.000,

(<1/10.000)

órgãos

 

(≥1/1.000,

<1/1.000)

 

 

 

<1/100)

 

 

Vasculopatias

Hematoma

Instabilidade

Hemorragia da

 

 

<5 cm,

hemodinâmica,

incisão,

 

 

Hemorragia,

 

Pseudoaneurisma

 

 

 

 

vascular

 

Doenças

Dispneia

Epistaxe,

Hemorragia

 

respiratórias,

(dispneia de

Hemoptise,

pulmonar

 

torácicas e do

esforço)

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

Doenças

 

Hemorragia

 

 

gastrointestinais

 

retroperitoneal,*

 

 

 

 

Hematoma

 

 

 

 

peritoneal,

 

 

 

 

Hemorragia

 

 

 

 

gastrointestinal a

 

 

Afeções dos

Equimose

Erupção cutânea,

Angioedema

 

tecidos cutâneos

(petéquias,

prurido,

 

 

e subcutâneos

púrpura)

urticária f

 

 

Doenças renais e

 

Hemorragia das

 

 

urinárias

 

vias urinárias, e

 

 

 

 

Insuficiência

 

 

 

 

renal aguda

 

 

 

 

(insuficiência

 

 

 

 

renal)

 

 

Doenças dos

 

 

Hemorragia

Menorragia,

órgãos genitais e

 

 

pélvica

Hemorragia

da mama

 

 

 

peniana

Perturbações

Secreção no local

Hematoma no

 

 

gerais e

da punção

local da punção

 

 

alterações no

vascular

vascular b

 

 

local de

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

Exames

Diminuição do

Aumento

Diminuição da

 

complementares

hematócrito,

da creatinina

contagem de

 

de diagnóstico

Diminuição da

sanguínea

plaquetas,

 

 

hemoglobina**

 

Diminuição da

 

 

 

 

contagem de

 

 

 

 

eritrócitos,

 

 

 

 

Aumento da

 

 

 

 

razão

 

 

 

 

normalizada

 

 

 

 

internacional c

 

Complicações de

Hematoma

 

Contusão

Hematoma

intervenções

>5 cm

 

 

periorbitário,

relacionadas com

 

 

 

Hematoma

lesões e

 

 

 

subcutâneo

intoxicações

 

 

 

 

Os termos de várias reações adversas relacionadas foram agrupados em conjunto na tabela e incluem termos médicos como abaixo descrito:

a.Hemorragia gastrointestinal superior, hemorragia bucal, hemorragia gengival, hemorragia esofágica, hemorragia de úlcera duodenal, hematemese, hemorragia gastrointestinal inferior, hemorragia retal, hemorragia hemorroidal, hematoquezia

b.Hemorragia no local da aplicação, hemorragia no local do cateter, hemorragia ou hematoma no local da perfusão

c.Tempo de coagulação anormal, tempo de protrombina prolongado

d.Hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral

e.Hematúria, urina com sangue presente, hemorragia uretral

f.Eritema, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea pruriginosa

*Incluindo acontecimentos com evolução fatal

**A transfusão foi pouco frequente 101/12.565 (0,8%)

Descrição de reações adversas selecionadas

A escala GUSTO de hemorragia foi determinada nos ensaios clínicos CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM e PCI). Uma análise da hemorragia não relacionada com CABG é apresentada

na Tabela 2.

Quando administrado no enquadramento de uma ICP, o cangrelor foi associado a uma maior incidência de hemorragia ligeira segundo GUSTO em comparação com o clopidogrel. Uma análise adicional da hemorragia ligeira segundo GUSTO revelou que uma grande proporção de acontecimentos de hemorragia ligeira consistiu em equimose, exsudação e hematoma <5 cm. As taxas de transfusões e hemorragias graves/com risco de vida segundo GUSTO foram semelhantes. Na população de segurança agrupada dos ensaios CHAMPION, a incidência de hemorragia fatal no período de 30 dias de administração foi baixa e foi semelhante em doentes medicados com cangrelor em comparação com clopidogrel (8 [0,1%] vs. 9 [0,1%]).

Nenhum fator demográfico inicial alterou o risco relativo de hemorragia com cangrelor.

Tabela 2: Hemorragia não relacionada com CABG

Hemorragia na escala GUSTO, n (%)

CHAMPION agrupado

Cangrelor

Clopidogrel

(N=12565)

(N=12542)

 

Qualquer hemorragia por GUSTO

(17,5)

(13,5)

 

 

 

Grave/com risco de vida

28 (0,2)

23 (0,2)

 

 

 

Moderada

76 (0,6)

56 (0,4)

 

 

 

 

 

Ligeira a

(16,8)

(13,0)

Ligeira sem equimose, exsudação e hematoma <5 cm

(5,6)

(4,1)

 

 

 

Doentes com qualquer transfusão

90 (0,7)

70 (0,6)

CHAMPION PHOENIX

Cangrelor

Clopidogrel

(N=5529)

(N=5527)

 

Qualquer hemorragia por GUSTO

178 (3,2)

107 (1,9)

 

 

 

Grave/com risco de vida

9 (0,2)

6 (0,1)

 

 

 

Moderada

22 (0,4)

13 (0,2)

 

 

 

Ligeira b

150 (2,7)

88 (1,6)

Ligeira sem equimose, exsudação e hematoma <5 cm

98 (1,8)

51 (0,9)

 

 

 

Doentes com qualquer transfusão

25 (0,5)

16 (0,3)

CABG: Cirurgia de bypass da artéria coronária por enxerto; GUSTO: Utilização global de estratégias para abertura de artérias ocluídas

a Na análise agrupada de CHAMPION, Ligeira na escala GUSTO foi definida como outra hemorragia que não necessitava de transfusão sanguínea ou causava compromisso hemodinâmico

b Em CHAMPION PHOENIX, Ligeira na escala GUSTO foi definida como outra hemorragia exigindo intervenção mas sem necessitar de transfusão sanguínea ou causar compromisso hemodinâmico

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9.Sobredosagem

Em estudos clínicos, voluntários saudáveis receberam até duas vezes a dose diária proposta. Em ensaios clínicos, a sobredosagem acidental máxima foi 10 vezes (bolus) ou 3,5 vezes a dose de perfusão normalmente administrada e a hemorragia foi o acontecimento adverso mais frequentemente observado.

A hemorragia é o efeito farmacológico mais provável da sobredosagem. Se ocorrer hemorragia, devem ser tomadas as medidas de suporte apropriadas que podem incluir a interrupção do medicamento para que a função plaquetária possa voltar.

Não existe nenhum antídoto para Kengrexal; contudo, a semivida farmacocinética de Kengrexal é de três a seis minutos. A função plaquetária é restabelecida no período de 60 minutos após a interrupção da perfusão.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da agregação plaquetária excluindo heparina, código ATC: B01AC25.

Mecanismo de ação

Kengrexal contém cangrelor, um antagonista direto do recetor plaquetário P2Y12 que bloqueia a ativação e agregação plaquetária induzida pela adenosina difosfato (ADP) in vitro e ex vivo. O cangrelor liga-se seletiva e reversivelmente ao recetor P2Y12 para prevenir a sinalização e ativação plaquetária ulteriores.

Efeitos farmacodinâmicos

O cangrelor demonstra inibir a ativação e agregação de plaquetas como indicado por agregometria (transmissão e impedância luminosa), ensaios no ponto de cuidados como o teste VerifyNow P2Y12™, o ensaio VASP-P e citometria de fluxo. O início da inibição de P2Y12 ocorre rapidamente após a administração de cangrelor.

Após a administração de um bolus de 30 microgramas/kg seguido de uma perfusão de

4 microgramas/kg/min, observou-se inibição plaquetária ao fim de dois minutos. O efeito farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD) do cangrelor mantém-se constante durante todo o período da perfusão.

Independentemente da dose, após cessação da perfusão, os níveis sanguíneos diminuem rapidamente e a função plaquetária normaliza no período de uma hora.

Eficácia e segurança clínicas

A evidência clínica primária da eficácia de cangrelor provém de CHAMPION PHOENIX, um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, que comparou o cangrelor (n=5472) com o clopidogrel (n=5470), ambos administrados em associação com aspirina e outra terapêutica padrão, incluindo heparina não

fracionada (78%), bivalirudina (23%), heparina de baixo peso molecular (14%) ou fondaparinux (2.7%). A duração mediana da perfusão de cangrelor foi de 129 minutos. Permitiu-se a utilização de inibidores da GPIIb/IIIa apenas como medicação de resgate e os mesmos foram administrados a 2,9% dos doentes. Foram incluídos doentes com aterosclerose coronária que necessitavam de ICP para angina estável (58%), síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST (NSTE-ACS - non-ST- segment elevation acute coronary syndrome) (26%) ou enfarte do miocárdio com elevação ST (STEMI - ST-elevation myocardial infraction) (16%).

Os dados da população agrupada de CHAMPION de mais de 25.000 doentes submetidos a ICP proporcionam um apoio clínico adicional para a segurança.

No CHAMPION PHOENIX, o cangrelor diminuiu significativamente (redução do risco relativo de 22%; redução do risco absoluto de 1,2%) o critério de avaliação composto primário de mortalidade por todas as causas, EM, IDR e ST em comparação com o clopidogrel às 48 horas (Tabela 3).

Tabela 3: Acontecimentos trombóticos às 48 horas no CHAMPION PHOENIX (população mITT )

 

 

Cangrelor

vs.

Clopidogrel

 

 

 

 

 

 

 

Cangrelor

Clopidogrel

 

 

n (%)

N=5470

N=5469

OR (IC 95%)

valor p

Critério de avaliação

257 (4,7)

322 (5,9)

0,78 (0,66; 0,93)

0,005

primário

Morte/EM/IDR/ST a

 

 

 

 

Principais critérios de

 

 

 

 

avaliação secundários

 

 

 

 

Trombose do stent

46 (0,8)

74 (1,4)

0,62 (0,43; 0,90)

0,010

 

 

 

 

 

 

Morte

18 (0,3)

18 (0,3)

1,00 (0,52; 1,92)

>0,999

 

 

 

 

 

EM

207 (3,8)

255 (4,7)

0,80 (0,67; 0,97)

0,022

 

 

 

 

 

IDR

28 (0,5)

38 (0,7)

0,74 (0,45; 1,20)

0,217

a Critério de avaliação primário obtido da regressão logística ajustada em função da dose de carga e estado do doente. Valores p dos critérios de avaliação secundários baseados no teste do Qui-quadrado. OR = razão de probabilidades; IC = intervalo de confiança; IDR = revascularização por isquemia; EM = enfarte do miocárdio; mITT = intenção de tratar modificada; ST = trombose do stent.

As reduções significativas de morte/EM/IDR/ST e de ST observadas no grupo do cangrelor às 48 horas mantiveram-se durante o período de 30 dias (Tabela 4).

Tabela 4: Acontecimentos trombóticos aos 30 dias no CHAMPION PHOENIX (população mITT )

 

 

Cangrelor vs. Clopidogrel

 

 

 

 

 

 

 

Cangrelor

Clopidogrel

 

 

n (%)

N=5462

N=5457

OR (IC 95%)

valor pa

Critério de avaliação

326 (6,0)

380 (7,0)

0,85 (0,73; 0,99)

0,035

primário

Morte/EM/IDR/ST

 

 

 

 

Principais critérios de

 

 

 

 

avaliação secundários

 

 

 

 

Trombose do stent

71 (1,3)

104 (1,9)

0,68 (0,50; 0,92)

0,012

 

 

 

 

 

Morte

60 (1,1)

55 (1,0)

1,09 (0,76; 1,58)

0,643

 

 

 

 

 

EM

225 (4,1)

272 (5,0)

0,82 (0,68; 0,98)

0,030

 

 

 

 

 

IDR

56 (1,0)

66 (1,2)

0,85 (0,59; 1,21)

0,360

a Valores p baseados no teste do Qui-quadrado.

OR = razão de probabilidades; IC = intervalo de confiança; IDR = revascularização por isquemia; EM = enfarte do miocárdio; mITT = intenção de tratar modificada; ST = trombose do stent.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Kengrexal em um ou mais subgrupos da população pediátrica na prevenção de embolia e trombose de localização não específica, no tratamento de trombose em doentes pediátricos submetidos a procedimentos vasculares percutâneos de diagnóstico e/ou terapêuticos. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2.Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade de cangrelor é completa e imediata. O cangrelor é rapidamente distribuído atingindo a Cmax dois minutos após a administração de um bolus intravenoso seguido de perfusão. A concentração média de cangrelor no estado de equilíbrio durante uma perfusão intravenosa contínua de 4 microgramas/kg/min é de 488 ng/ml.

Distribuição

O cangrelor tem um volume de distribuição de 3,9 l. A ligação de cangrelor às proteínas plasmáticas é de 97-98%.

Biotransformação

O cangrelor é desativado rapidamente no plasma por desfosforilação para formar o seu metabolito primário, um nucleósido. O metabolismo do cangrelor é independente da função de órgãos e não interfere com outros fármacos metabolizados por enzimas hepáticas.

Eliminação

A semivida de Kengrexal é de três a seis minutos, independentemente da dose. Após administração intravenosa de uma perfusão intravenosa de 2 microgramas/kg/min de [3H]-cangrelor a voluntários saudáveis do sexo masculino, foi recuperada 93% da radioatividade total. Da substância recuperada, 58% foram detetados na urina e os 35% restantes foram detetados nas fezes, presumivelmente após excreção bliar. A excreção inicial foi rápida, de tal modo que aproximadamente 50% da radioatividade administrada foi recuperada nas primeiras 24 horas e 75% foi recuperada ao fim de 48 horas. A depuração média foi aproximadamente de 43,2 l/kg.

Linearidade/não linearidade

Avaliaram-se as propriedades farmacocinéticas do cangrelor e demonstrou-se a sua linearidade em doentes e em voluntários saudáveis.

Relação(ões) farmacocinética(s)/farmacodinâmica(s)

Populações especiais

A farmacocinética do cangrelor não é afetada pelo sexo, idade ou pelo estado renal ou hepático. Não são necessários ajustes posológicos nestas populações.

População pediátrica

O cangrelor não foi avaliado numa população pediátrica (Ver secção 4.2 e secção 5.1).

5.3.Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, mutagenicidade e potencial clastogénico.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade.

Os principais efeitos adversos do cangrelor em ratos e cães ocorreram nas vias urinárias superiores e consistiram em lesão dos túbulos renais, bacinete e uréter. As alterações anatómicas estavam correlacionadas com um aumento da creatinina e ureia no plasma e com um aumento de albumina e células sanguíneas na urina. A lesão das vias urinárias foi reversível após cessação da administração num estudo de investigação em ratos.

Toxicidade reprodutiva

O cangrelor produziu um atraso do crescimento fetal relacionado com a dose, caracterizado por um aumento das incidências de ossificação incompleta e de não ossificação dos metatarsos dos membros posteriores em ratos. Em coelhos, o cangrelor foi associado a um aumento das incidências de aborto e de perdas intrauterinas, assim como a atraso do crescimento fetal em doses mais elevadas o qual pode ter sido secundário a toxicidade materna. O cangrelor não produziu malformações em estudos de reprodução no rato ou no coelho.

Alteração da fertilidade

Observaram-se efeitos na fertilidade, na capacidade de produzir uma gestação na(s) parceira(s) fêmea, na morfologia e motilidade dos espermatozoides no estudo de fertilidade em ratos macho, quando o cangrelor foi administrado em doses equivalentes às doses humanas de 1,8 vezes a dose recomendada para ICP. Estes efeitos não foram aparentes em doses mais baixas e foram reversíveis após cessação da administração. Neste estudo, a análise do sémen foi realizada após 8 semanas de tratamento contínuo.

A fertilidade das fêmeas não foi afetada em nenhum nível de dose.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Manitol

Sorbitol

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

6.2.Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3.Prazo de validade

3 anos.

O pó deve ser reconstituído imediatamente antes da diluição e utilização. Não refrigerar.

Do ponto de vista microbiológico, a menos que o método de reconstituição/diluição impeça o risco de contaminação microbiológica, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for imediatamente utilizado, os períodos de conservação e as condições em uso antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4.Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Pó em frascos para injetáveis de vidro (Tipo 1) de 10 ml fechados com uma rolha de borracha butílica revestida por Flurotec e vedados com uma cápsula de alumínio moldada.

Kengrexal está disponível em embalagens de 10 frascos para injetáveis.

6.6.Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para a preparação

Devem utilizar-se procedimentos assépticos para a preparação de Kengrexal.

O frasco para injetáveis deve ser reconstituído imediatamente antes da diluição e utilização. Para cada 50 mg/frasco para injetáveis, reconstitua adicionando 5 ml de água para preparações injetáveis estéril. Agite cuidadosamente até o produto estar completamente dissolvido. Evite misturar vigorosamente.

Deixe a espuma assentar. Assegure-se de que o conteúdo do frasco para injetáveis está completamente dissolvido e o produto reconstituído é uma solução límpida, incolor a amarelo pálido.

Não utilize sem diluição. Antes da administração, cada frasco para injetáveis reconstituído deve ser novamente diluído com 250 ml de solução para injetáveis de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) ou de solução para injetáveis de glucose (5%).

O medicamento deve ser inspecionado visualmente para deteção de partículas após a reconstituição.

Kengrexal é administrado num regime à base do peso que consiste num bolus intravenoso inicial seguido de uma perfusão intravenosa. O bolus e a perfusão devem ser administrados a partir da solução de perfusão.

Extraia 5 ml de um frasco para injetáveis reconstituído e dilua novamente adicionando 250 ml de solução para injetáveis de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%) ou de solução para injetáveis de glucose (5%). Misture o saco muito bem. Esta diluição produzirá uma concentração de 200 microgramas/ml e deve ser suficiente para pelo menos duas horas de administração, conforme desejado. Doentes com 100 kg e mais necessitam no mínimo de dois sacos.

Eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Itália

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/994/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de março de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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