Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Kepivance (palifermin) – Resumo das características do medicamento - V03AF08

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoKepivance
Código ATCV03AF08
Substânciapalifermin
FabricanteSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)
Pó para solução injetável (pó para uso injetável). Pó liofilizado branco.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Kepivance 6,25 mg pó para solução injetável.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco contém 6,25 mg de palifermina.

Palifermina é um fator de crescimento dos queratinócitos humanos (KGF), produzido através de tecnologia de ADN recombinante na Escherichia coli.

Após reconstituição, Kepivance contém 5 mg/ml de palifermina.

autorizado

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

 

3. FORMA FARMACÊUTICA

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Kepivance é indicado na diminuição da incidência, duração e gravidade da mucosite oral, em doentes

 

 

 

não

adultos com doenças hematológicas submetidos a radioquimioterapia mieloablativa associada a uma

incidência elevada de mucosite grave e que requerem administração autóloga de células estaminais

hematopoiéticas.

 

 

4.2 Posologia e modo de admi

is ração

 

Medicamento

 

 

O tratamento com Kepivance deve ser supervisionado por um médico experiente na utilização de terapêutica antineoplásica.

Posologia

Adultos

A dose re omendada de Kepivance é de 60 microgramas/kg/dia, administrada como bólus intravenoso, urante três dias consecutivos antes e três dias consecutivos depois da radioquimioterapia mieloablativa, num total de seis doses. A duração entre a última dose de K pivance antes da radioquimioterapia mieloablativa e a primeira dose de Kepivance após a radioquimioterapia mieloablativa deve ser de, pelo menos, sete dias.

Antes da radioquimioterapia mieloablativa: As três primeiras doses devem ser administradas antes da terapêutica mieloablativa, com administração da terceira dose 24 a 48 horas antes da radioquimioterapia mieloablativa.

Após a radioquimioterapia mieloablativa: As últimas três doses devem ser administradas após a radioquimioterapia mieloablativa. A primeira destas doses deve ser administrada após a perfusão de células estaminais hematopoiéticas, mas no mesmo dia desta perfusão e, pelo menos, sete dias após a administração mais recente de Kepivance (ver secção 4.4).

Modo de administração

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Kepivance em crianças entre os 0 e os 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos nas secções 5.1 e 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Compromisso renal

Não é necessário o ajuste posológico em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

A segurança e eficácia não foram avaliadas em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2). Deve-se ter cuidado ao medicar doentes com compromisso hepático.autorizado

Idosos

A segurança e eficácia não foram avaliadas em doentes idosos. Os dados atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação sobre o juste da dose.

Uso intravenoso.

Kepivance não deve ser administrado subcutaneamente devido à fraca tolerância local.

Kepivance reconstituído não deve ser exposto à temperatura ambiente por mais de uma hora e deve ser protegido da luz. Antes da administração, a soluçãonãodeve ser inspecionada visualmente, para deteção de partículas em suspensão e descoloração (ver secç 6.6).

Para instruções acerca da reconstituição do medicame to a tes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquerum dos excipientes mencionados na secção 6.1, Medicamentoou a proteínas derivadas da Escherichia c li.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Utilização durante a quimiot rapia

Kepivance não deve ser ad inistrado nas 24 horas que antecedem a administração da quimioterapia citotóxica, nas 24 hor s que se seguem, nem durante a administração da referida quimioterapia. Durante um ens io línico, a administração de Kepivance a menos de 24 horas da quimioterapia resultou num aumento da gravidade e da duração da mucosite oral.

Utilização concomitante de heparina

No caso de se utilizar heparina para manter o acesso intravenoso desobstruído, deve recorrer-se a uma solução de cloreto de sódio para lavar o acesso intravenoso antes e após a administração de Kepivance (ver secção 6.2).

Acuidade visual

É conhecido que os recetores KGF existem nas células epiteliais do cristalino. Os efeitos cataratogénicos da palifermina não podem ser excluídos (ver secção 5.1). Não são conhecidos, por enquanto, os efeitos a longo prazo.

Segurança a longo prazo

A segurança a longo prazo de Kepivance não foi completamente avaliada, nomeadamente, no que diz respeito à sobrevida global, sobrevida livre de progressão e neoplasias secundárias.

Doenças não hematológicas

Kepivance é um fator de crescimento que estimula a proliferação de células epiteliais que expressam recetores KGF. A segurança e a eficácia de Kepivance não foram demonstradas em doentes com doenças não hematológicas que apresentem recetores KGF. A palifermina não deve, portanto, ser administrada a pacientes com doenças não hematológicas ou onde exista essa suspeita.

Num ensaio clínico após a comercialização estudando doentes com mieloma múltiplo a receber melfalan 200mg/m2 como regime de condicionamento, a administração de palifermina com qu tro dias de intervalo entre a última pré-dose e a primeira pós-dose não mostrou benefício ter pêutico na frequência ou duração da mucosite oral grave em comparação com placebo.

Falta de eficácia e risco de infeção com regime de condicionamentoautorizadocom dose elevada de melfalan

Além disso, verificou-se uma incidência superior de infeções em doentes n s quais f i administrada palifermina antes e após a quimioterapia (49,5%), quando comparados com d en es que receberam o placebo (24,6%). Em comparação com o grupo placebo, o grupo pré/pós-q imio erapia registou uma incidência superior de infeção com vírus do herpes (9% vs. 0%), infeção fúngica oral (7% vs. 2%) e septicemia/choque sético (12% vs. 2%).

A eficácia e segurança da palifermina foram apenas estabelecidasnãoem associação com regimes de

condicionamento para apoio de células estaminais hematop iéticas autólogas, que inclui irradiação do corpo total e quimioterapia de dose elevada (ciclofosfamida e etoposido) (ver secção 5.1). A palifermina não deve ser utilizada em associação com um regime de condicionamento apenas por quimioterapia mieloablativa.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Medicamento

Sendo uma proteína terapêutica, o risco de interaçãode Kepivance com outros medicamentos é

reduzido.

 

 

 

Dados in-vitro e in-vivo sug r m que a palifermina se liga a heparinas não fracionadas e de baixo

peso molecular. Em dois

studos m voluntários saudáveis, a coadministração de Kepivance e de

heparina resultou nu a

xposição sistémica a palifermina aproximadamente 5 vezes superior, devido

a um menor volu

e de distribuição. O efeito farmacodinâmico da palifermina, conforme medida pela

alteração na expressão de Ki67, tendia a ser menor quando administrado com heparina, mas a

relevância

líni

deste resultado não é clara. No entanto, a administração de palifermina não afetou o

efeito ant

oagulante da heparina em condições experimentais (dose única, posologia subterapêutica).

Devi

o à ex stên ia de dados limitados sobre os doentes, as heparinas devem ser utilizadas nos

cui a

os prestados a doentes que recebem palifermina e devem realizar-se testes de coagulação do

sangue a quados para monitorizar o seu tratamento.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existe informação adequada sobre a utilização de Kepivance em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento (ver secção 5.3). Não se conhece o potencial risco para o embrião ou feto humano. Kepivance não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja estritamente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se Kepivance é excretado no leite humano, não devendo por isso ser administrado a mulheres que estejam a amamentar.

Fertilidade

Em estudos realizados em ratos, não foram observados quaisquer efeitos adversos à reprodutividade/fertilidade, em doses até 100 microgramas/kg/dia. Em doses

≥ 300 microgramas/kg/dia (5 vezes superior à dose humana recomendada), verificou-se toxicidade sistémica (sinais clínicos e/ou alterações do peso corporal) e efeitos adversos em parâmetros de fertilidade masculina e feminina

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não relevante.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os dados de segurança baseiam-se em doentes com doenças hematológicas que pa ticiparam em estudos clínicos aleatorizados e controlados por placebo, incluindo um es udo farmac cinético e experiência após a comercialização. As reações adversas ao medicamento mais comuns (registadas em > 1/10 doentes) são reações consistentes com a ação farmacológica de Kepivance na pele e no epitélio

 

oral, como por exemplo, edemas, incluindo o edema periférico e hipertrofia das estruturas orais. Estas

 

reações eram inicialmente ligeiras a moderadas a nível de gravid de e er m reversíveis. O tempo

 

mediano até ao seu aparecimento foi de aproximadamente 6 dias após a primeira das 3 doses de

 

 

 

 

 

 

autorizado

 

Kepivance em dias consecutivos, com uma duração mediana de apr ximadamente 5 dias. Dores e

 

artralgia são outras reações adversas comuns, consistentes com o facto de os doentes tratados com

 

Kepivance terem recebido menos analgesia opióide do que os doentes tratados com placebo (ver

 

tabela 2). A hipersensibilidade, incluindo reações a afiláticas, tem também estado associada à

 

palifermina.

 

 

não

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 1. Reações adversas em ensaios clínicos e de notificações espontâneas.

 

 

 

 

 

 

 

A frequência listada a seguir é definida usando a seguinte convenção: muito frequentes (> 1/10),

 

frequentes (≥ 1/100 to < 1/10), desco

hecidas (a frequência não pode ser calculada a partir dos dados

 

disponíveis).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

 

Reações adversas

 

Doenças do siste i unitário

Desconhecidas:

Reação anafilática/Hipersensibilidade

 

Doenças do s stema nervoso

Muito frequentes:

Disgeusia

 

 

Frequentes:

 

Parestesia oral

 

Do nças gastrointestinais

Muito frequentes:

Hipertrofia da mucosa bucal /

 

 

 

 

 

Hipertrofia das papilas da língua,

 

 

 

 

 

descoloração da mucosa bucal /

 

 

 

 

 

descoloração da língua

 

 

Desconhecidas:

Alterações na língua (ex.: vermelhidão,

 

Medicamento

 

 

saliências),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema da língua

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Muito frequentes:

Erupção cutânea, prurido e eritema

 

subcutâneos

Frequentes:

 

Hiperpigmentação da pele

 

 

Desconhecidas:

Síndrome de Eritrodisestesia palmo-

 

 

 

 

 

plantar (disestesia, eritema, edema nas

 

 

 

 

 

palmas das mãos e plantas dos pés)

Afeções musculoesqueléticas e dos

Muito frequentes:

Artralgia

tecidos conjuntivos

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da

Desconhecidas:

Edema vaginal e eritema

mama

 

 

Perturbações gerais e alterações no

Muito frequentes:

Edema, edema periférico, dor e pirexia

local de administração

Frequentes:

Inchaço nos lábios, edema nas pálpebras

 

Desconhecidas:

Edema da face, edema da boca

Exames complementares de

Muito frequentes:

Aumento de amilase e lipase no sangue1

diagnóstico

 

 

1 Kepivance pode provocar aumento dos níveis de lipase e amilase nalguns doentes com ou sem sintomas de dor abdominal ou lombar. Não foram registados casos explícitos de panc eat te nesta população de doentes. O fracionamento dos níveis elevados de amilase revelou que este aumento tem uma origem predominantemente salivar.

A recuperação hematopoiética após a perfusão com PBPC foi idêntica nos doen es que receberam Kepivance ou placebo, e não se observaram diferenças ao nível da progressão da doença ou na sobrevida.

autorizado

Foram observadas toxicidades limitantes da dose emnão36% (5 em 14) dos doentes que

receberam 6 doses de 80 microgramas/kg/dia administradas p r via intravenosa durante 2 semanas (3 doses antes e 3 doses após a terapêutica mieloablativa). Estes acontecimentos foram semelhantes aos observados com as doses clínicas recomendadas mas apresentaram, em geral, maior gravidade.

vez que permite uma monitorização contínuada relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos Medicamentoprofissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma

nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não existe experiência clínica com doses de Kepivance superiores a 80 microgramas/kg/dia administradas a doentes por via intravenosa, por um período superior a 2 semanas (3 doses antes e 3 doses após ter pêutica ieloablativa).

Para obter nformações sobre as doses limitantes de toxicidade, ver secção 4.8.

A a ministração intravenosa de uma dose única de 250 microgramas/kg a 8 voluntários saudáveis não provocou reações adversas graves.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agente destoxificante para tratamento antineoplásico, código ATC: V03A F08.

Palifermina é uma proteína com 140 aminoácidos com um peso molecular de 16,3 kilodaltons. Difere do KGF humano endógeno pelo facto dos 23 primeiros aminoácidos do seu terminal N terem sido removidos, de forma a aumentar a estabilidade da proteína.

Mecanismo de ação

O KGF é uma proteína que atua ao nível das células epiteliais através da ligação a recetores específicos da superfície celular, estimulando a proliferação, a diferenciação e a regulação positiva de mecanismos citoprotetores (p. ex. a indução de enzimas antioxidantes). O KGF endógeno é um fator de crescimento específico das células epiteliais que é produzido pelas células mesenquimatosas e que é naturalmente sujeito a regulação positiva em resposta a lesões do tecido epitelial.

Efeitos farmacodinâmicos

A proliferação das células epiteliais foi avaliada por coloração imuno-histoquímica de Ki67 em indivíduos saudáveis. Verificou-se que a coloração da Ki67 aumentou três vezes ou mais nas biópsias

bucais de três de um total de seis indivíduos saudáveis que receberam 40 microgramas/kg/dia

e

palifermina por via intravenosa durante três dias, de acordo com a medição efetuada 24 hor s

pós a

terceira dose. A proliferação dependente da dose de células epiteliais foi observada em ndivíduos

saudáveis 48 horas depois de terem recebido doses intravenosas individuais

 

de 120 a 250 microgramas/kg.

autorizado

Eficiência e segurança clínicas

 

 

O programa de ensaios clínicos de palifermina no âmbito da terapêutica mielotóxica que requer perfusão de células estaminais hematopoiéticas (CEH) incluiu 650 doentes com doenças hematológicas que participaram em três ensaios clínicos aleat rizad s e controlados por placebo, bem como num estudo de farmacocinética.

A eficácia e a segurança de palifermina foram demo stradas num estudo aleatorizado, controlado por

placebo, em dupla ocultação, no qual os doentes receberam doses elevadas de terapêutica citotóxica.

Essa terapêutica consistiu em irradiação corporal totalnãofracionada (dose total de 12 Gy; Dia -8 a -5),

doses elevadas de etoposido (60 mg/kg; Dia -4) e doses elevadas de ciclofosfamida (100 mg/kg; Dia -

2), seguidas por perfusão de PBPC no tratamento de doenças hematológicas (Linfoma não Hodgkin

Medicamento

(LNH), Doença de Hodgkin, Leucemia Mielide Aguda (LMA), Leucemia Linfoblástica Aguda

(LLA), Leucemia Mieloide Crónica (LMC), Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) ou mieloma

múltiplo). Neste estudo, foram i

cluídos 212 doentes que receberam aleatoriamente palifermina ou

placebo. A palifermina foi admi

istrada através de uma injeção intravenosa diária

de 60 microgramas/kg durante três dias consecutivos antes do início da terapêutica citotóxica e durante três dias consecutivos após a perfusão de células hematopoiéticas progenitoras periféricas com nove dias entre a últi a pré-dose e a primeira pós-dose.

O parâmetro de v li ção final de eficácia principal do estudo consistiu no número de dias durante os quais os doentes apresentaram mucosite oral grave (grau 3/4 da escala da Organização Mundial de Saúde – OMS). Outros parâmetros de avaliação final incluíram a incidência, a duração e a gravidade da mucosite oral e a necessi ade de recorrer a analgesia opioide. Não foi observado qualquer atraso no tempo de

r cup ração hematopoiética nos doentes que receberam palifermina, em comparação com os doentes que r c b ram placebo. Os resultados relativos à eficácia estão apresentados na tabela 2.

Tabela 2. Mucosite oral e Efeitos Clínicos Relacionados – Estudo com Transplante de CEH

 

Placebo

Palifermina

valor p*

 

n = 106

(60 microgramas/kg/dia)

 

 

 

n = 106

 

Mediana (percentil 25, percentil 75) dos

9 (6, 13)

3 (0, 6)

< 0,001

dias com mucosite oral de Grau 3/4 da

 

 

 

escala da OMS**

 

 

 

Incidência de mucosite oral de

98%

63%

< 0,001

Grau 3/4 da escala da OMS nos doentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

Palifermina

valor p*

 

 

 

 

n = 106

 

(60 microgramas/kg/dia)

 

 

 

 

 

 

 

n = 106

 

 

 

Mediana (percentil 25, percentil 75) dos

9 (6, 13)

6 (3, 8)

 

 

 

dias com mucosite oral de grau 3/4 da

(n = 104)

(n = 67)

 

 

 

escala da OMS nos doentes afetados

 

 

 

 

 

 

Incidência de mucosite oral de

62%

 

20%

< 0,001

 

 

Grau 4 da escala da OMS nos doentes

 

 

 

 

 

 

Mediana (percentil 25, percentil 75) dos

14 (11, 19)

8 (4, 12)

< 0,001

 

 

dias com mucosite oral de Grau 2/3/4 da

 

 

 

 

 

 

 

ingestão de sólidos possível; Grau 3 = úlceras, necessidade deautorizadodieta líquida;

 

 

escala da OMS

 

 

 

 

 

 

Analgesia opioide para a mucosite oral:

 

 

 

 

 

 

 

Mediana (percentil 25, percentil 75)

11 (8, 14)

7 (1, 10)

< 0,001

 

 

 

dos dias

 

 

 

 

 

 

 

Mediana (percentil 25, percentil 75)

 

< 0,001

 

 

 

da dose acumulada (mg equivalentes

(269, 1429)

(3, 558)

 

 

 

 

de morfina)

 

 

 

 

 

 

Incidência de Nutrição Parental Total

55%

 

31%

< 0,001

 

 

(TPN) nos doentes

 

 

 

 

 

 

Incidência de neutropenia febril nos

92%

 

75%

< 0,001

 

 

doentes

 

 

 

 

 

 

*

Usando o teste Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratific do por centro de estudos.

 

**

Escala da OMS para a Mucosite Oral: Grau 1 = dor/eritem ; Gr u 2 = eritema, úlceras,

 

 

Grau 4 = ingestão de alimentos impossível

não

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neste ensaio clínico de Fase 3, o tratamento com palifermi

a demonstrou benefícios significativos

 

 

 

 

 

 

 

 

dos casos referidos pelos doentes de dores na boca e na garganta, bem como da capacidade para

 

deglutir, beber, comer e falar. Estes resultados apresentados pelos doentes estavam intimamente

 

relacionados com o grau de mucosite oral determinado pelo médico segundo a escala da OMS.

Medicamentoaprovação, acima referido. No que se refere ao principal parâmetro de avaliação final, que foi a

Um estudo aleatorizado, controlado p r placebo, em dupla ocultação foi realizado após a aprovação, para avaliar a eficácia de palifermi a u ilizada pré- ou pré- e pós- quimioterapia (QT). O estudo incluiu três braços de tratame to e foi desenhado para comparar cada braço de palifermina (pré- e pré/pós-) com placebo.

Neste estudo (n = 281), do nt s com mieloma múltiplo receberam regime de condicionamento com melfalan (200 mg/m2) antes da transplantação autóloga de células estaminais hematopoiéticas.

A incidên ia de mu osite oral ulcerativa foi de 57,9% no braço placebo, 68,7% no grupo pré/pós QT e 51,4% no grupo pré-QT. Nenhum dos dois regimes de dose demonstrou resultados estatisticamente significat vos em omparação com placebo. A incidência de mucosite oral grave (graus 3 e 4)

nos 3 grupos foi 36,8%, 38,3% e 23,9% para os grupos placebo, pré/pós QT e pré-QT, r sp tivamente, sem significância estatística demonstrada.

Os efeitos cataratogénicos da palifermina não podem ser excluídos com base nos resultados dos exames oftalmológicos de um subconjunto de doentes (n = 66;14 no grupo placebo, 52 no grupo palifermina) acompanhado durante 12 meses, depois da fase aguda do estudo realizado após a

incidência do desenvolvimento de cataratas ou a progressão aos 12 meses (aumento de 0,3 de acordo com a classificação LOCS III), uma maior proporção de indivíduos experienciou o desenvolvimento de cataratas no grupo palifermina, em comparação com o grupo placebo (28,6% no grupo placebo

vs. 48,1% no grupo palifermina). Esta diferença não foi estatisticamente significativa. A acuidade visual não foi afetada aos 6 ou 12 meses, em nenhum dos grupos de tratamento. Tendo em conta a idade dos indivíduos, houve uma distribuição desequilibrada entre os dois grupos, sendo que o grupo palifermina ficou com mais doentes idosos (> 65 anos).

População pediátrica

Realizou-se um estudo de escalação de dose de fase I em doentes pediátricos entre 1 e 16 anos de idade. Um total de 27 doentes pediátricos com leucemia foi selecionado aleatoriamente para

40, 60 ou 80 microgramas/kg/dia de palifermina durante 3 dias pré- e pós- transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH). O regime de condicionamento consistiu em irradiação corporal total (ICT), etoposido e ciclofosfamida. Registou-se uma menor incidência de mucosite oral grave em doentes que receberam 80 microgramas/kg/dia mas nenhum efeito sobre a incidência de doença do enxerto contra hospedeiro aguda (DECH). Embora a palifermina fosse segura em todas as doses testadas, a incidência de reações cutâneas aumentou com a dose.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

hematológicas. Após doses únicas por via intravenosa de 20 a 250 microgramas/kg (em voluntários saudáveis) e de 60 microgramas/kg (em doentes com cancro), a palifermina apresentou uma rápida

A farmacocinética da palifermina foi estudada em voluntários saudáveisautorizadoe doentes com doenç s

distribuição extravascular. Em doentes com doenças hematológicas o Vss médio foi de 5 l/kg e a depuração média cerca de 1300 ml/hora/kg, com uma semivida terminal média de ap ximadamente 4,5 horas. Após administração a voluntários saudáveis de uma dose única a é 250 microgramas/kg,

observou-se uma farmacocinética proporcional e aproximadamente linear à dose. Não ocorreu acumulação de palifermina após 3 administrações diárias consecutivas de 20 e 40 microgramas/kg (em voluntários saudáveis) ou de 60 microgramas/kg (em adultos) ou 40 80 microgramas/kg (em doentes pediátricos). A variabilidade interindividual foi elevada com um CV% (coeficiente de variação) de cerca de 50% para a depuração e de 60% para Vss.

Não foram observadas diferenças ao nível da farmacocinética de palifermina relacionadas com o sexo.

O compromisso renal ligeiro a moderado (depuração de creatinina 30-80 ml/min) não influenciou a

farmacocinética de palifermina. Em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina

 

< 30 ml/min), o valor de depuração decresceu até 22%não(n = 5). Em doentes com compromisso renal

grave (que requerem diálise) a depuração de palifermina decresceu até 10% (n = 6). O perfil

farmacocinético não foi avaliado em doentes com compromisso hepático.

Medicamento

 

Idosos

 

Num estudo de dose única, a depuração da palifermina foi aproximadamente 30% mais baixa em

8 indivíduos saudáveis entre 66 73 a os de idade após uma dose de 90 microgramas/kg do que em doentes mais jovens (≤ 65 anos), após uma dose de 180 microgramas/kg. Com base nestes dados limitados, não pode ser f ita qualquer recomendação sobre o ajuste da dose.

População pediátrica

Num pequeno estudo de dose múltipla em doentes pediátricos (entre 1 e 16 anos de idade) a receber 40, 60 ou 80 m rogramas/kg/dia durante 3 dias pré e pós-TCEH, não se registou qualquer efeito da ida e sobre a farma ocinética da palifermina embora se tenha observado uma grande variabilidade nos parâmetros estimados. A exposição sistémica não pareceu ter aumentado com a dose.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os efeitos mais relevantes observados em estudos toxicológicos com ratos e macacos foram, na maioria dos casos, atribuídos à atividade farmacológica de palifermina, particularmente à proliferação dos tecidos epiteliais.

Em estudos sobre a toxicidade ao nível da fertilidade e da reprodução em geral, realizados em ratos, o tratamento com palifermina com doses iguais ou superiores a 300 microgramas/kg/dia foi associado a toxicidade sistémica (sinais clínicos e/ou alterações do peso corporal) e a efeitos adversos nos parâmetros de reprodução/fertilidade de machos e fêmeas. Não foram observados efeitos adversos nos parâmetros de reprodução/fertilidade, com doses inferiores a 100 microgramas/kg/dia. As exposições

sistémicas associadas a estas doses, em que não foram observados efeitos adversos (NOAEL - No Observed Adverse Effect Level), foram até 2,5 vezes superiores à exposição clínica prevista.

Em estudos de toxicidade no desenvolvimento embrionário e fetal, realizados em ratos e coelhos, o tratamento com palifermina com doses de 500 e 150 microgramas/kg/dia, respetivamente, foi associado ao aparecimento de toxicidade (aumento da mortalidade embrionária, diminuição do tamanho das ninhadas e/ou redução do peso dos fetos). O tratamento com estas doses foi igualmente associado a efeitos maternos (sinais clínicos e/ou alterações do peso corporal/consumo de alimentos), sugerindo que palifermina não foi seletivamente tóxica para o desenvolvimento em qualquer das

espécies estudadas. Não foram observados efeitos adversos ao nível do desenvolvimento em ratos e coelhos, com doses inferiores a 300 e 60 microgramas/kg/dia, respetivamente.autorizadoAs exposições

sistémicas (baseadas em valores de AUC) associadas a estas doses NOAEL foram até 9,7 e 2,1 vezes superiores à exposição clínica prevista, respetivamente. Não foram estudados os efeitos sobre o desenvolvimento peri- ou pós-natal.

A palifermina é um fator de crescimento que estimula principalmente as células ep tel a s através dos recetores do KGF. As doenças hematológicas não apresentam recetores KGF. Contudo, os doentes tratados com quimioterapia e/ou radioterapia apresentam um maior risco de desenv lvimento de tumores secundários, alguns dos quais podem apresentar recetores KGF e, e ricamente, ser estimulados por ligandos dos recetores KGF. Não foram observados a men os de incidência de lesões neoplásicas relacionadas com o tratamento, num estudo para avaliar o potencial de carcinogénese em ratos transgénicos rasH2.

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

não

 

6.1

Lista dos excipientes

 

 

 

L-histidina

 

 

Manitol

 

 

Sacarose

 

 

Medicamento

 

Polissorbato 20

 

 

Ácido clorídrico diluído

 

 

 

6.2

Incompatibilidad s

 

 

 

Na ausência de estudos de co

patibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros

medicamentos.

 

 

 

No caso de se utiliz r heparina para manter o acesso intravenoso desobstruído, deve recorrer-se a uma solução de loreto de sódio para lavar o acesso intravenoso antes e após a administração de Kepivance, uma vez que foi demonstrado in vitro que a palifermina se liga à heparina.

6.3 Prazo e validade

6 anos.

Após a reconstituição: 24 horas entre 2ºC e 8ºC, conservado ao abrigo da luz.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C).

Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

6,25 mg de pó num frasco (vidro do tipo I) com uma rolha de borracha, uma cápsula de alumínio e uma tampa destacável de plástico do tipo flip-off.
Caixa de cartão contendo 6 frascos.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Kepivance é estéril, mas trata-se de um produto sem conservantes, destinando-se apenas a uma única utilização.

Kepivance deve ser reconstituído com 1,2 ml de água para preparações injetáveis. O solvente deve ser

injetado lentamente no frasco de Kepivance. O conteúdo deve ser agitado cuidadosamente dur nte a dissolução. Não agitar vigorosamente o frasco.

Geralmente, a dissolução de Kepivance ocorre em menos de 5 minutos. An es da administração, a

solução deve ser inspecionada visualmente, para deteção de partículas em suspensão e descoloração. Kepivance não deve ser administrado no caso de se observar descoloração ou par ículas em suspensão.

autorizado

Antes da administração, Kepivance pode atingir a temperatura ambiente (durante 1 hora, no máximo), não

devendo durante este período ser protegido da luz. Deve rejeitar-se Kepivance que tenha sido exposto à temperatura ambiente por mais de 1 hora.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/314/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

MedicamentoData da primeira autorização: 25 de outubro de 2005 Data da última renovação: 23 de setembro de 2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados