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Lamivudine Teva (lamivudine) – Resumo das características do medicamento - J05AF05

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoLamivudine Teva
Código ATCJ05AF05
Substâncialamivudine
FabricanteTeva B.V.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Lamivudina Teva 100 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de lamivudina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimidos revestidos por película cor de laranja, em forma de cápsula, biconvexos com gravação “L 100” numa das faces e plano na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Lamivudina Teva está indicado no tratamento da hepatite crónica B em adultos com:

-doença hepática compensada com evidência de replicação viral ativa, níveis séricos elevados e persistentes de alaninaminotransferase (ALT) e evidência histológica de inflamação hepática ativa e/ou fibrose. O início do tratamento com lamivudina deve ser considerado apenas quando o uso de um agente antiviral alternativo com uma barreira genética à resistência mais elevada não estiver disponível ou não for apropriado (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica com Lamivudina Teva deve ser iniciada por um médico experiente no controlo da hepatite B crónica.

Posologia

Adultos

A dose recomendada de Lamivudina Teva é de 100 mg uma vez por dia.

Duração do tratamento

A duração ótima do tratamento é desconhecida.

Em doentes com AgHBe positivos o tratamento para a hepatite B crónica (HBC) sem cirrose deverá ser administrado, pelo menos, 6-12 meses após a seroconversão AgHBe (perda de AgHBe e VHB ADN com deteção de AcHBe) ser confirmada, para limitar o risco de recidiva virológica ou até seroconversão AgHBs ou até haver perda de eficácia (ver secção 4.4). Os níveis séricos de ALT e de VHB ADN devem ser monitorizados regularmente após descontinuação do tratamento para detetar recidivas virológicas tardias.

Não se conhece qual a duração ótima do tratamento, para doentes com HBC com AgHBe negativos (mutantes pré-core) sem cirrose, o tratamento deve ser administrado pelo menos até à seroconversão HB ou até haver evidência de perda de eficiência. Com tratamento prolongado, são recomendadas reavaliações regulares para confirmar que a continuação da terapêutica selecionada permanece adequada para o doente.

ou até haver evidência de perda de eficácia. Com tratamento prolongado, são recomendadas reavaliações regulares para confirmar que a continuação da terapêutica selecionada permanece adequada para o doente.

Não se recomenda a interrupção do tratamento em doentes com cirrose e em doentes sujeitos a transplante hepático (ver secção 5.1).

Caso se interrompa o tratamento com lamivudina, os doentes devem ser monitorizados periodicamente para deteção de hepatite recorrente (ver secção 4.4).

Resistência clínica

Em doentes com HBC com AgHBe positivos ou negativos, o desenvolvimento da mutaçãoYMDD (tirosina-metionina-aspartato-aspartato) do VHB pode resultar numa diminuição da resposta terapêutica à lamivudina, demonstrada por um aumento nos níveis do ADN VHB e da ALT, relativamente aos níveis prévios obtidos no decurso do tratamento. Com o objetivo de reduzir o risco de resistência em doentes a tomar lamivudina em monoterapia, deve ser considerada a modificação da terapêutica se os valores séricos de ADN VHB permanecerem detetáveis às 24 semanas ou para além desse período. Em doentes com mutação YMDD do VHB deve ser considerada a adição de um segundo medicamento sem resistência cruzada com a lamivudina .

Para o tratamento de doentes que estejam coinfetados pelo VIH e que estejam a receber ou esteja planeado virem a receber tratamento com lamivudina ou com a combinação lamivudina-zidovudina, a dose de lamivudina prescrita para a infeção pelo VIH (normalmente 150 mg/duas vezes por dia em combinação com outros antirretrovirais) deve ser mantida.

Populações Especiais

Insuficiência renal:

As concentrações séricas de lamivudina (AUC) estão aumentadas em doentes com insuficiência renal moderada a grave, devido à diminuição da depuração renal. A dose deverá ser reduzida em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/minuto. Lamivudina Teva não é adequada para doentes que necessitem de doses inferiores a 100 mg.

Dados disponíveis de doentes submetidos a hemodiálise intermitente (diálise inferior ou igual a

4 horas, 2-3 vezes por semana), indicam que, após a redução inicial da dose de lamivudina relativa à depuração da creatinina do doente, não são necessários ajustes de dose adicionais, enquanto em tratamento de diálise.

Insuficiência hepática:

Os dados obtidos em doentes com insuficiência hepática, incluindo aqueles com doença hepática terminal a aguardar transplante, mostram que a farmacocinética da lamivudina não é significativamente afetada pela disfunção hepática. Com base nestes dados, não é necessário ajuste da dose em doentes com insuficiência hepática, a menos que seja acompanhada por insuficiência renal.

Idosos

Em doentes idosos, o envelhecimento normal com o declínio renal que o acompanha, não tem efeito clinicamente significativo na exposição à lamivudina, exceto em doentes com depuração da creatinina <50 ml/min.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Lamivudina Teva em lactentes, crianças e adolescentes com idades inferiores a 18 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 4.4 e 5.1 mas não podem ser feitas recomendações posológicas.

Modo de administração

Via oral.

Lamivudina Teva pode ser tomado com ou sem alimentos

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Acidose láctica e hepatomegalia grave com esteatose

As ocorrências de acidose láctica (na ausência de hipoxemia), por vezes fatais, normalmente associadas a hepatomegalia grave e esteatose hepática, foram notificadas com a utilização de análogos dos nucleósidos. Sendo a lamivudina um análogo dos nucleósidos, este risco não pode ser excluído. O tratamento com análogos de nucleósidos deve ser descontinuado quando ocorrerem rápidas elevações dos níveis das aminotransferases, hepatomegalia progressiva ou acidose láctica/metabólica de etiologia desconhecida. Sintomas digestivos benignos como náuseas, vómitos ou dor abdominal, podem ser indicativos do desenvolvimento de acidose láctica. Casos graves, por vezes com desfecho fatal, foram associados a pancreatite, falha hepática/esteatose hepática, falha renal e níveis séricos elevados de lactato. Deve ser empregue precaução na prescrição de análogos dos nucleósidos a qualquer doente (especialmente a mulheres obesas) que sofra de hepatomegalia, hepatite ou outros fatores de risco conhecidos para doença hepática e esteatose hepática (incluindo alguns medicamentos e álcool). Doentes coinfetados com hepatite C e tratados com interferão alfa e ribavirina podem constituir um risco acrescido. Estes doentes devem ser monitorizados atentamente.

Exacerbações da hepatite

Exacerbações durante o tratamento

Exacerbações espontâneas na hepatite B crónica são relativamente comuns e são caracterizadas por aumentos transitórios da ALT sérica. Após o início da terapêutica antirretroviral, os níveis séricos de ALT podem aumentar em alguns doentes, à medida que os níveis séricos de ADN VHB diminuem. Em doentes com doença de fígado compensada, estes aumentos do ALT sérico não são geralmente acompanhados por aumentos das concentrações da bilirrubina sérica ou sinais de descompensação hepática.

Em terapêutica prolongada, foram identificadas sub-populações de VHB com sensibilidade reduzida à lamivudina (mutação YMDD do VHB). Em alguns doentes o desenvolvimento da mutação YMDD do VHB pode conduzir a exacerbação da hepatite, detetada primariamente pela elevação do nível sérico de ALT e reaparecimento do ADN VHB (ver secção 4.2). Em doentes que tiveram mutação YMDD do VHB, deve ser considerada a adição de um segundo fármaco sem resistência cruzada com a lamivudina (ver secção 5.1).

Exacerbações após descontinuação do tratamento

Foi observada exacerbação aguda da hepatite em doentes que descontinuaram a terapêutica para a hepatite B e que é normalmente detetada através de elevações da ALT sérica e reemergência de ADN VHB. Em ensaios controlados de fase III com seguimento de doentes sem tratamento ativo, a incidência de elevações ALT pós-tratamento (mais de 3x a linha basal) foi mais elevada nos doentes tratados com lamivudina (21%) quando comparada aos que recebiam placebo (8%). Contudo, a proporção de doentes que tiveram elevações pós-tratamento associadas a elevações de bilirrubina foi baixa e semelhante em ambos os braços (ver Tabela 3 na secção 5.1). Para os doentes tratados com lamivudina, a maioria das elevações séricas de ALT no pós-tratamento ocorreu entre as semanas 8 e 12 após o tratamento. A maioria dos acontecimentos ocorridos foram autolimitados, no entanto, foram observadas algumas ocorrências fatais. Se Lamivudina Teva for descontinuado, os doentes devem ser monitorizados periodicamente, quer clinicamente, quer por realização de testes séricos de avaliação da função hepática (níveis de ALT e bilirrubina), durante pelo menos quatro meses, e após este período conforme clinicamente indicado.

Os doentes sujeitos a transplante ou com cirrose descompensada estão em maior risco de replicação vírica ativa. Devido à função hepática marginal nestes doentes, a reativação da hepatite após interrupção da lamivudina ou perda de eficácia durante o tratamento, poderá induzir descompensação grave e mesmo fatal. Estes doentes devem ser monitorizados relativamente aos parâmetros clínicos, virológicos e serológicos associados à hepatite B, funções hepática e renal e resposta antivírica, durante o tratamento (pelo menos mensalmente) e, caso o tratamento seja interrompido por qualquer motivo, durante pelo menos 6 meses após o tratamento. Os parâmetros laboratoriais a monitorizar deverão incluir (no mínimo) ALT sérica, bilirrubina, albumina, ureia, creatinina e marcadores virológicos: antigénio/anticorpo VHB e concentrações séricas de ADN VHB, se possível. Os doentes que apresentarem sinais de insuficiência hepática durante ou após o tratamento devem ser monitorizados mais frequentemente, conforme apropriado.

A informação sobre os benefícios de reiniciar o tratamento com lamivudina em doentes que desenvolvam hepatite recorrente após o tratamento é limitada.

Disfunção mitocondrial

Análogos dos nucleósidos e dos nucleótidos demonstraram provocar in vitro e in vivo um grau variável de dano mitocondrial. Foram notificados casos de disfunção mitocondrial em crianças expostas in utero e/ou após nascimento a análogos de nucleósidos. Os efeitos adversos mais relevantes notificados foram perturbações hematológicas (anemia, neutropenia) e perturbações metabólicas (hiperlactémia, hiperlipasemia). Foram notificadas algumas perturbações neurológicas tardias (hipertonia, convulsões, comportamento atípico). Estas perturbações neurológicas podem ser transientes ou permanentes. Qualquer criança exposta in utero aos análogos de nucleósidos e nucleótidos deve ser posteriormente monitorizada clínica e laboratorialmente, devendo ser investigada quanto à possibilidade de disfunção mitocondrial nos casos em que demonstrem sinais e sintomas relevantes.

Doentes pediátricos

A lamivudina tem sido administrada a crianças (idade igual ou superior a dois anos) e a adolescentes com hepatite B crónica compensada. Contudo, devido à limitação de dados disponíveis até esta data, a administração de lamivudina a esta população de doentes não é recomendada (ver secção 5.1).

Hepatite Delta ou hepatite C

A eficácia da lamivudina em doentes coinfetados com hepatite Delta ou com hepatite C não foi demonstrada pelo que se recomenda precaução.

Tratamentos imunossupressores

A informação sobre a utilização da lamivudina em doentes AgHBe negativos (mutação pré-core) e em doentes sujeitos a administração concomitante de regimes imunodepressores, incluindo quimioterapia oncológica, é limitada. A lamivudina deve ser utilizada com precaução nestes doentes.

Monitorização

Durante o tratamento com Lamivudina Teva, os doentes devem ser monitorizados regularmente. Os níveis séricos da ALT e de ADN VHB devem ser monitorizados de 3 em 3 meses e, em doentes HBeAg positivos, os níveis de AgHBe devem ser avaliados a cada 6 meses.

Lamivudina Teva não deve tomado com nenhum medicamento contendo lamivudina ou medicamentos contendo entricitabina.

Não é recomendada a combinação de lamivudina com cladribina (ver secção 4.5).

Coinfeção pelo VIH

Deve ser mantida a dose de lamivudina prescrita para a infeção VIH (normalmente 150 mg/duas vezes por dia, em associação com outros antirretrovíricos), no tratamento de doentes coinfetados pelo VIH e que estejam, ou venham futuramente a receber tratamento com lamivudina ou associação lamivudina- zidovudina. Em doentes coinfetados pelo VIH e que não necessitem terapêutica antiretrovírica, existe risco de mutação do VIH quando a lamivudina é utilizada isoladamente para o tratamento da hepatite B crónica.

Transmissão da hepatite B

Não está disponível informação sobre a transmissão materno-fetal do vírus da hepatite B na mulher grávida sob tratamento com lamivudina. Devem ser seguidos os procedimentos padrão recomendados para a imunização de crianças contra o vírus da hepatite B.

Os doentes devem ser advertidos de que a terapêutica com lamivudina não provou reduzir o risco de transmissão do vírus da hepatite B a outros indivíduos, devendo-se portanto continuar a tomar as precauções adequadas.

Interações medicamentosas

Lamivudina Teva não deve ser tomado com nenhum medicamento contendo lamivudina ou medicamentos contendo emtricitabina (ver secção 4.5).

Não é recomendada a combinação de lamivudina com cladribina (ver secção 4.5).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

A probabilidade de interações metabólicas é baixa devido ao limitado metabolismo e à ligação às proteínas plasmáticas e à eliminação renal quase completa da substância inalterada.

A lamivudina é eliminada predominantemente por secreção catiónica orgânica ativa. Deve considerar- se a possibilidade de interação com outros medicamentos administrados concomitantemente, particularmente quando a sua principal via de eliminação for a secreção renal ativa através do sistema de transporte catiónico orgânico, por ex. trimetoprim. Outros medicamentos

(por ex. ranitidina, cimetidina) que são apenas eliminados em parte por este mecanismo mostraram não interagir com a lamivudina.

Não é provável que as substâncias predominantemente excretadas através do sistema aniónico orgânico ativo ou por filtração glomerular apresentem interações clinicamente significativas com a lamivudina.

A administração de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg aumentou em 40 % a exposição à lamivudina. A lamivudina não teve efeito na farmacocinética do trimetoprim ou do sulfametoxazol. No entanto, a menos que o doente tenha insuficiência renal, não é necessário ajuste da dose de lamivudina.

Observou-se um ligeiro aumento (28 %) na Cmax da zidovudina quando administrada com lamivudina.

Porém, a exposição total (AUC) não foi alterada significativamente. A zidovudina não teve efeito na farmacocinética da lamivudina (ver secção 5.2).

A lamivudina não tem interações farmacocinéticas com o interferão-alfa quando os dois medicamentos são administrados concomitantemente. Não foram observadas interações adversas clinicamente significativas em doentes a tomar lamivudina concomitantemente com os medicamentos imunodepressores vulgarmente utilizados (por ex. ciclosporina A). No entanto, não foram realizados estudos formais de interações.

Emtricitabina

Devido às semelhanças, Lamivudina Teva não deve ser administrado concomitantemente com outros análogos da citidina, tais como a emtricitabina. Além disso, Zeffix não deve ser tomado com quaisquer outros medicamentos que contenham lamivudina (ver secção 4.4).

Cladribina

In vitro, a lamivudina inibe a fosforilação intracelular da cladribina levando a um potencial risco de perda de eficácia da cladribina em caso de combinação em contexto clínico. Alguns resultados clínicos também suportam a possível interação entre a lamivudina e a cladribina. Assim, não é recomendado o uso concomitante da lamivudina com cladribina (ver secção 4.4).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Uma grande quantidade de dados relativos a mulheres grávidas (mais de 1000 casos de exposição) indicam não existir toxicidade geradora de más-formações. Lamivudina Teva pode ser usada durante a gravidez caso clinicamente necessário.

Em doentes a serem tratados com lamivudina que subsequentemente engravidem, deve ser considerada a possibilidade de uma recorrência de hepatite após a descontinuação da lamivudina.

Amamentação

Com base em mais de 200 pares mãe/criança tratados para a infeção por VIH, as concentrações séricas de lamivudina em crianças amamentadas de mães tratadas para a infeção por VIH são muito baixas (menos de 4% das concentrações séricas maternas) e diminuem progressivamente até níveis indetetáveis quando as crianças amamentadas alcançam as 24 semanas de idade. A quantidade total de lamivudina ingerida por uma criança amamentada é muito baixa e, por conseguinte, é provável que resulte em exposições que exerçam um efeito antivíral subótimo. A hepatite B materna não é uma contraindicação à amamentação se o recém nascido receber tratamento preventivo para a hepatite B à nascença, e não houver evidência de que as baixas concentrações de lamivudina no leite humano conduzam a efeitos adversos nas crianças amamentadas. Assim, a amamentação pode ser considerada em mães lactentes a serem tratadas com lamivudina para o VHB, tendo em consideração o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapia para a mulher. Quando existe transmissão materna do VHB, apesar da profilaxia adequada, deve ser considerada a interrupção da amamentação para reduzir o risco de aparecimento na criança de estirpes mutantes resistentes à lamivudina.

Fertilidade

Estudos de reprodução em animais não revelaram qualquer efeito na fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).

Disfunção mitocondrial:

Análogos de nucleósidos e nucleótidos demonstraram in vitro e in vivo provocar um grau variável de dano mitocondrial. Foram notificados casos de disfunção mitocondrial em crianças expostas in utero e/ou após o nascimento a análogos de nucleósidos (ver secção 4.4).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes devem ser informados de que durante o tratamento com lamivudina foram notificados mal-estar geral e fadiga. O estado clínico do doente e o perfil de reações adversas da lamivudina devem ser tidos em conta quando se considerar a capacidade do doente para conduzir ou utilizar

máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A incidência de reações adversas e anomalias laboratoriais (com exceção do aumento de ALT e creatinafosfocinase, ver seguidamente) foram semelhantes nos doentes tratados com placebo e lamivudina. As reações adversas mais vulgarmente notificados foram mal-estar geral e fadiga, infeções do trato respiratório, sintomas relacionados com a garganta e amígdalas, cefaleias, desconforto e dor abdominal, náuseas, vómitos e diarreia.

Lista tabelar de reações adversas

As reações adversas estão listadas seguidamente por classes de sistemas de órgãos e frequência. As categorias de frequência são atribuídas apenas às reações adversas consideradas como tendo pelo menos uma possível relação causal relacionada com a lamivudina. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raros (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muito raros (< 1/10 000) e desconhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).

As categorias de frequência atribuídas às reações adversas são principalmente baseadas na experiência colhida em ensaios clínicos incluindo um total de 1171 doentes com hepatite B crónica a receber 100 mg de lamivudina.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Desconhecida

Trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

 

Rara

Angioedema

Afeções hepatobiliares

 

Muito frequente

Elevações de ALT (ver secção 4.4)

Exacerbações de hepatite, detetadas primariamente por aumentos de ALT serológico, foram notificadas durante o tratamento e após descontinuação da lamivudina. A maioria dos acontecimentos foram autolimitados, no entanto, observaram-se muito raramente casos fatais (ver secção 4.4).

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

Alergia, prurido

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequente

Aumento da creatinafosfocinase

Frequentes

Afeções do músculo, incluindo mialgia e cãibras*

Desconhecida

Rabdomiólise

* Em estudos de fase III, a frequência observada no grupo em tratamento com lamivudina foi não superior à observada no grupo a receber placebo.

População pediátrica

Com base em dados limitados em crianças com idades entre os 2 e os 17 anos, não foram identificadas quaisquer novas questões de segurança comparativamente aos adultos.

Outras populações especiais

Em doentes com infeção VIH, foram notificados casos de pancreatite e de neuropatia periférica (ou parestesia). Em doentes com hepatite B crónica, não se observaram diferenças na incidência destas ocorrências entre os doentes tratados com placebo ou com lamivudina.

Foram notificados casos de acidose láctica, por vezes fatal, normalmente associados a hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de terapêutica combinada com análogos de nucleósido em doentes com infeção VIH. Tem havido relatos raros de acidose láctica em doentes a tomar lamivudina para o tratamento da hepatite B.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Nos estudos de toxicidade aguda no animal, a administração de doses muito elevadas de lamivudina não provocou toxicidade em qualquer órgão. Os dados disponíveis sobre as consequências da sobredosagem aguda no ser humano são limitados. Não ocorreram mortes e os doentes recuperaram. Não foram identificados sinais ou sintomas específicos após tais sobredosagens.

Caso ocorra sobredosagem, o doente deve ser monitorizado procedendo-se ao tratamento padrão de suporte, conforme necessário. Visto que a lamivudina é dialisável, a hemodiálise contínua poderia ser utilizada no tratamento da sobredosagem, embora esta hipótese não tenha sido estudada.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico – Antivirais para uso sistémico, nucleósidos e nucleótidos inibidores da transcriptase reversa, Código ATC: J05AF05.

A lamivudina é um fármaco antivírico ativo contra o vírus da hepatite B, em todas as linhagens celulares estudadas e em animais infetados experimentalmente.

A lamivudina é metabolizada, quer por células infetadas quer por células não infetadas, em derivado trifosfato (TP), a forma ativa do composto original. In vitro, a semivida intracelular do trifosfato nos hepatócitos é de 17-19 horas. A lamivudina-TP atua como substrato da polimerase vírica do VHB.

A formação de mais ADN vírico é bloqueada pela incorporação de lamivudina-TP na cadeia e subsequente terminação desta.

A lamivudina-TP não interfere com o metabolismo normal dos desoxinucleótidos celulares. É também apenas um fraco inibidor das ADN-polimerases alfa e beta dos mamíferos. Além disso, a lamivudina-TP tem pouco efeito sobre o conteúdo em ADN das células de mamíferos.

Em ensaios relativos aos potenciais efeitos da lamivudina sobre as estruturas mitocondriais e conteúdo e função do ADN, esta não mostrou efeitos tóxicos apreciáveis. Tem um potencial muito baixo para diminuir o conteúdo em ADN das mitocôndrias, não é permanentemente incorporada no ADN mitocondrial e não atua como inibidor das ADN-polimerases gama mitocondriais.

Experiência clínica

Experiência em doentes com HBC com AgHBe positivo e doença hepática compensada

Em estudos controlados a terapêutica com lamivudina durante 1 ano suprimiu significativamente a replicação do ADN VHB [34-57 % dos doentes encontravam-se abaixo dos limites de deteção do teste (teste de hibridação da solução Abbott Genostics, LLOD <1.6 pg/ml)], normalizou os níveis de ALT (40-72 % dos doentes), induziu a seroconversão AgHBe (perda de AgHBe e deteção de AcHBe com perda de

ADN VHB [pelo teste convencional], 16-18 % dos doentes), melhorou a histologia (38-52 % dos doentes apresentaram um decréscimo ≥ 2 pontos no Índice da Atividade Histológica de Knodell [HAI]) e reduziu a progressão da fibrose (em 3-17 % dos doentes) e da sua progressão para cirrose.

O tratamento continuado com lamivudina por mais 2 anos, em doentes que não obtiveram seroconversão AgHBe no primeiro ano de estudos controlados, resultou numa melhoria da fibrose em ponte. Em doentes com mutação YMDD do VHB, 41/82 (50 %) apresentaram melhoria da inflamação hepática e 40/56 (71 %) dos doentes sem mutação YMDD do VHB melhoraram. Ocorreu melhoria da fibrose em ponte em 19/30 (63 %) dos doentes sem a mutação YMDD e em 22/44 (50 %) dos doentes com a mutação. Cinco por cento (3/56) dos doentes sem mutação YMDD e 13 % (11/82) dos doentes com mutação YMDD demonstraram agravamento da inflamação hepática, comparativamente ao pré-tratamento.

A progressão para cirrose ocorreu em 4/68 (6 %) dos doentes com mutação YMDD, enquanto que nenhum doente sem a mutação evoluiu para cirrose.

Num extenso estudo de tratamento de doentes Asiáticos (NUCB3018) a taxa de seroconversão do AgHBe e a taxa de normalização da ALT no final do período de tratamento de 5 anos foi de 48 % (28/58) e 47 % (15/32), respetivamente. A seroconversão do AgHBe foi maior em doentes com níveis de ALT elevados; 77 % (20/26) de doentes com ALT>2 x LSN seroconvertido no pré-tratamento. No final de 5 anos, todos os doentes apresentavam níves de ADN VHB indetetáveis ou inferiores aos do pré-tratamento.

Encontram-se sumariados na tabela 1 resultados adicionais do ensaio segundo o estado da mutação YMDD.

Tabela 1: Resultados de eficácia de 5 anos em função do estado da variante YMDD (Estudo Asiático) NUCB3018

 

 

Indivíduos, % (número)

Estado da mutação YMDD do VHB

 

YMDD1

 

Sem-YMDD1

Seroconversão do AgHBe

 

 

 

 

- Todos os doentes - Nível basal de

(15/40)

(13/18)

ALT ≤ 1 x LSN2

(1/11)

(2/6)

- Nível basal de ALT > 2 x LSN

(9/15)

(11/11)

ADN VHB Indetetável

 

 

 

 

- Nível basal 3

(2/40)

(1/18)

- Semana 260 4

 

 

 

 

negativo

 

 

 

positivo < nível basal

(2/25)

(4/4)

positivo > nível basal

(23/25)

 

 

 

 

 

Normalização de ALT

 

 

 

 

-Nível basal

(11/40)

(6/18)

normal

acima do normal

(29/40)

(12/18)

-Semana 260

 

 

(2/4)

normal

 

 

acima do normal < nível basal

(13/28)

 

acima do normal > nível basal

(6/28)

(2/4)

 

(9/28)

 

 

1 Os doentes designados como mutantes YMDD foram aqueles com mutação YMDD do VHB ≥ 5% em qualquer dos pontos de controlo anual durante o período de 5 anos. Os doentes categorizados como não mutantes YMDD foram aqueles com estirpe selvagem do VHB > 95% em todos os pontos de controlo annual durante o período de 5 anos do estudo.

2 Valor máximo dentro do limite normal

3 Teste de hibridação da solução Abbott Genostics (LLOD < 1.6 pg/ml) 4 Teste Chiron Quantiplex (LLOD 0.7 Meq/ml)

Dados comparativos relativos ao estado da mutação YMDD estavam também disponíveis para determinação histológica, mas apenas até 3 anos. Em doentes com mutação YMDD do VHB, 18/39 (46 %) apresentaram melhoria na atividade necro-inflamatória e 9/39 (23 %) apresentaram agravamento. Em doentes sem a mutação, 20/27 (74 %) apresentaram melhoria na atividade necroinflamatória e 2/27 (7 %) apresentaram agravamento.

Após seroconversão do AgHBe, a resposta serológica e a remissão clínica são geralmente estáveis após interrupção da lamivudina. No entanto, pode ocorrer recidiva após seroconversão. Num estudo de seguimento a longo prazo, de doentes que tiveram previamente seroconversão e descontinuaram lamivudina, ocorreu recidiva virológica tardia em 39 % dos indivíduos. Assim, após seroconversão do AgHBe os doentes devem ser monitorizados periodicamente para determinar a manutenção das respostas serológica e clínica. Em doentes que não mantenham uma resposta serológica estável deve considerar-se o retratamento com lamivudina ou com um fármaco antivírico alternativo para o controlo clínico do VHB.

Em doentes seguidos durante 16 semanas após descontinuação do tratamento de um ano, foi observado mais frequentemente elevação dos níveis de ALT pós-tratamento nos doentes em tratamento com lamivudina do que naqueles a tomar placebo. Na tabela 2 estão incluídos dados

comparativos de pós-tratamento da elevação dos níveis séricos de ALT às semanas 52 e 68, em doentes que descontinuaram a terapêutica com lamivudina à semana 52 e em doentes que receberam placebo durante todo o ensaio. A proporção de doentes que apresentaram elevação da ALT póstratamento, em associação com um aumento nos níveis de bilirrubina, foi baixo e semelhante em doentes a receber lamivudina ou placebo.

Tabela 2: Elevação de ALT Sérica Pós-tratamento em 2 Estudos Controlados por Placebo Realizados em Adultos

 

Doentes com elevação de ALT/

Valores anormais

Doentes com Observações*

Lamivudina

Placebo

ALT ≥ 2 x valor basal

37/137 (27 %)

22/116 (19 %)

ALT ≥ 3 x valor basal**

29/137 (21 %)

9/116 (8 %)

ALT ≥ 2 x valor basal e ALT absoluto > 500 IU/l

21/137 (15 %)

8/116 (7 %)

ALT ≥ 2xvalor basal; bilirrubina > 2 x LSN e ≥ 2

1/137 (0,7 %)

1/116 (0,9 %)

x valor basal

 

 

*Cada doente pode estar representado em uma ou mais categorias.

**Comparável a toxicidade de Grau 3, de acordo com os critérios modificados da OMS. LSN = Limite superior normal

Experiência em doentes com HBC com AgHBe negativo:

Dados iniciais indicam que a eficácia da lamivudina em doentes com HBC com AgHBe negativo é semelhante à eficácia em doentes com HBC com AgHBe positivo, com 71 % dos doentes a apresentarem supressão do ADN VHB abaixo dos limites de deteção do teste, 67 % com normalização da ALT e 38 % com melhoria no HAI, após um ano de tratamento. Quando a lamivudina foi interrompida a maioria dos doentes (70 %) apresentaram retorno da replicação vírica. Existe informação disponível proveniente de um extenso estudo de tratamento em doentes AgHBe negativos (NUCAB3017) tratados com lamivudina. Após dois anos de tratamento neste estudo, ocorreu normalização da ALT e níveis de ADN VHB indetetáveis em 30/69

(43 %) e 32/68 (47 %) doentes, respetivamente, e melhoria na classificação da necroinflamação em 18/49 (37 %) doentes. Em doentes sem a mutação YMDD do VHB, 14/44 (64 %) apresentaram melhoria na classificação da necroinflamação e 1/22 (5 %) apresentaram agravamento, comparativamente ao pré-tratamento. Em doentes com a mutação, 4/26 (15 %) doentes apresentaram melhoria na classificação da necroinflamação e 8/26 (31 %) doentes apresentaram agravamento, comparativamente ao pré-tratamento. Nenhum doente, em qualquer dos grupos, evoluiu para cirrose.

Frequência do aparecimento da mutação YMDD do VHB e impacto na resposta ao tratamento:

A lamivudina em monoterapia conduz à seleção da mutação YMDD do HBC em aproximadamente 24 % dos doentes, após um ano de terapêutica, aumentando para 69 % após 5 anos de terapêutica. O desenvolvimento da mutação YMDD do VHB está associado a uma resposta diminuída ao tratamento em alguns doentes, como demonstrado pelo aumento dos níveis de ADN VHB e elevação da ALT relativamente ao níveis prévios obtidos no decurso da terapêutica, progressão de sinais e sintomas da doença hepática e/ou agravamento dos achados hepáticos necro-inflamatórios. O controlo terapêutico ótimo de doentes com a mutação YMDD do VHB ainda não está estabelecido (ver secção 4.4).

Num estudo retrospetivo para determinar os fatores associados com o reaparecimento do ADN VHB, 159 doentes asiáticos AgHBe-positivos foram tratados com lamivudina e acompanhados durante um período médio de quase 30 meses. Aqueles com níveis de ADN VHB superiores a 200 cópias/ml aos 6 meses (24 semanas) de terapia com lamivudina tiveram uma probabilidade de 60% de desenvolverem a mutação YMDD comparados com 8% daqueles com níveis de ADN VHB inferiores a 200 cópias/ml às 24 semanas de terapia com lamivudina. O risco de desenvolver a mutação YMDD foi de 63% versus 13% com um valor limite de 1000 cópias/ml (NUCB3009 e NUCB3018).

Experiência em doentes com doença hepática descompensada:

Não foram realizados estudos controlados por placebo, por terem sido considerados inapropriados em doentes com doença hepática descompensada. Em estudos não controlados, em que a lamivudina foi administrada antes e durante o transplante, foi demonstrada supressão efetiva do ADN VHB e normalização da ALT. Quando a terapêutica com lamivudina foi mantida após o transplante, verificou-se redução da reinfeção do transplante pelo VHB, maior redução do AgHBs e uma taxa de sobrevivência de um ano em 76-100 % dos doentes.

Conforme esperado, devido à imunodepressão concomitante, a taxa de emergência da mutação YMDD do VHB após 52 semanas de tratamento, foi superior (36 % - 64 %) na população com transplante hepático, comparativamente aos doentes imunocompetentes com HBC (14 % - 32 %).

Experiência em doentes com HBC com fibrose em estado avançado ou cirrose:

Num estudo controlado por placebo realizado em 651 doentes com hepatite B crónica clinicamente compensada e fibrose ou cirrose histologicamente confirmadas, o tratamento com lamivudina (duração média do tratamento de 32 meses) reduziu significativamente a taxa global de progressão da doença (34/436, 7,8 %, para a lamivudina versus 38/215, 17,7 % para placebo, p=0,001), demonstrado por uma redução significativa na proporção de doentes a apresentarem aumentos na pontuação da classificação Child-Pugh (15/436, 3,4 % versus 19/215, 8,8 %, p=0,023) ou a desenvolverem carcinoma hepatocelular (17/436, 3,9 % versus 16/215, 7,4 %, p=0,047). A taxa global de progressão da doença no grupo lamivudina foi superior para indivíduos com mutação YMDD do VHB detetável (23/209, 11 %) comparativamente aos indivíduos sem mutação YMDD do VHB detetável (11/221, 5 %). No entanto, a progressão da doença em indivíduos com variante YMDD no grupo lamivudina foi inferior à progressão da doença no grupo placebo (23/209, 11 % versus 38/214, 18 %, respetivamente). Ocorreu seroconversão confirmada do AgHBe em 47 % (118/252) dos indivíduos tratados com lamivudina e 93 % (320/345) dos indivíduos a receber lamivudina tornaram- se ADN VHB negativos (VERSANT [versão 1], teste bADN, LLOD<0,7 Meq/ml) durante o estudo.

Experiência em crianças e adolescentes:

Foi realizado um estudo controlado por placebo, em 286 doentes com HBC compensada, com idades entre os 2 e os 17 anos. Esta população consistia primariamente em crianças com hepatite B mínima. Foi utilizada uma dose de 3 mg/kg, uma vez ao dia (até ao máximo de 100 mg/dia), em crianças entre os 2 e os 11 anos de idade e, uma dose de 100 mg, uma vez ao dia, em adolescentes de idade igual ou superior a 12 anos. Estas dosagens necessitam de ser mais substanciadas. A diferença na taxa de seroconversão de AgHBe (diminuição de AgHBe e ADN HBV e deteção de AcHBe) entre placebo e lamivudina, não foi estatisticamente significativa nesta população (taxas após um ano foram 13 % (12/95) para placebo versus 22 % (42/191) para a lamivudina, p=0,057). A incidência da mutação YMDD do VHB foi semelhante à observada em adultos, variando de 19 % na semana 52 até 45 % em doentes tratados continuamente durante 24 meses.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção:

A lamivudina é bem absorvida pelo trato gastrintestinal e a sua biodisponibilidade oral em adultos varia normalmente entre 80 e 85 %. Após administração oral, o tempo médio (tmax) para concentrações séricas máximas (Cmax) é de aproximadamente uma hora. Para doses terapêuticas, i.e., 100 mg uma vez por dia, a Cmax é de 1,1-1,5 μg/ml, sendo os níveis mínimos de 0,015-0,020 μg/ml.

A administração de lamivudina com alimentos resultou num atraso do tmax e numa Cmax inferior (redução até 47 %). No entanto, o grau de absorção da lamivudina não foi influenciado (com base na AUC); portanto, a lamivudina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Distribuição:

Em estudos de administração intravenosa, o volume de distribuição médio é de 1,3 l/kg.

A lamivudina apresenta farmacocinética linear em toda a gama de doses terapêuticas e baixa ligação à proteína plasmática albumina.

Dados limitados mostram que a lamivudina penetra no sistema nervoso central e atinge o líquido cefalorraquidiano (LCR). A relação média LCR/concentração sérica de lamivudina, 2-4 horas após administração oral foi, aproximadamente de 0,12.

Metabolismo:

A lamivudina é predominantemente eliminada por excreção renal da substância inalterada. A probabilidade de interações metabólicas de substâncias com a lamivudina é baixa devido ao pequeno grau de metabolismo hepático (5-10 %) e à baixa ligação às proteínas plasmáticas.

Eliminação:

A depuração sistémica média da lamivudina é aproximadamente de 0,3 l/h/kg. A semivida de eliminação observada é de 5 a 7 horas. A maior parte da lamivudina é excretada na urina sob a forma inalterada, por filtração glomerular e secreção ativa (sistema de transporte catiónico orgânico).

A depuração renal é responsável por cerca de 70 % da eliminação da lamivudina.

Populações especiais:

Estudos em doentes com insuficiência renal mostram que a eliminação da lamivudina é afetada pela disfunção renal. É necessário redução da dose em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min (ver secção 4.2).

A farmacocinética da lamivudina não é afetada pela insuficiência hepática. Informação limitada obtida em doentes sujeitos a transplante hepático, mostra que a insuficiência da função hepática não tem impacto significativo na farmacocinética da lamivudina, a não ser quando acompanhada por disfunção renal.

Em doentes idosos, o perfil farmacocinético da lamivudina sugere que o envelhecimento normal, acompanhado de declínio da função renal, não tem efeito clinicamente significativo na exposição à lamivudina, exceto em doentes com depuração da creatinina < 50 ml/min (ver secção 4.2).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade animal, a administração de lamivudina em doses elevadas não foi associada a toxicidade em qualquer órgão major. Foram observados efeitos menores nos indicadores das funções hepática e renal, em conjunto com redução ocasional do peso do fígado, nas doses mais elevadas. A redução do número de eritrócitos e de neutrófilos foram considerados os efeitos com maior probabilidade de relevância clínica. Estes acontecimentos foram observados com pouca frequência nos ensaios clínicos.

A lamivudina não foi mutagénica nos testes bacterianos mas, como muitos análogos de nucleósido, mostrou atividade num ensaio citogenético in vitro e no ensaio do linfoma no ratinho. A lamivudina não foi genotóxica in vivo em doses que originaram concentrações plasmáticas 60-70 vezes superiores aos níveis plasmáticos clínicos previstos. Como a atividade mutagénica in vitro da lamivudina não pôde ser confirmada nos testes in vivo, conclui-se que a lamivudina não deve representar perigo genotóxico para doentes em tratamento.

Estudos de reprodução em animais não mostraram evidência de teratogenicidade ou efeito na fertilidade masculina ou feminina. A lamivudina induziu embrioletalidade precoce quando administrada a coelhas grávidas, a níveis de exposição comparáveis aos obtidos no ser humano, mas este efeito não se observou no rato, mesmo quando exposto a níveis sistémicos muito elevados.

Os resultados dos estudos de carcinogenicidade a longo prazo efetuados com a lamivudina no rato e ratinho não mostraram qualquer potencial carcinogénico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido:

Celulose microcristalina

Amidoglicolato de sódio (tipo A)

Estearato de magnésio

Revestimento do comprimido: Hipromelose 3cP Hipromelose 6 cP

Dióxido de titânio Macrogol 400 Polissorbato 80

Óxido de ferro amarelo Óxido de ferro vermelho

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters:

Blister de PVC/PVdC-alumínio branco opaco.

Embalagem de 28, 30, 84 ou 100 comprimidos revestidos por película.

Recipiente:

Recipiente de polietileno de alta densidade branco opaco com fecho com rosca resistente à abertura por crianças com selo de indução.

Embalagem de 60 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/09/566/001 – 28 comprimidos

EU/1/09/566/002 – 30 comprimidos

EU/1/09/566/003 – 84 comprimidos

EU/1/09/566/004 – 100 comprimidos

EU/1/09/566/005 – 60 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de outubro de 2009

Data da última renovação: 09 de setembro de 2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

<Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu>

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