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Lartruvo (olaratumab) – Resumo das características do medicamento - L01XC27

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoLartruvo
Código ATCL01XC27
Substânciaolaratumab
FabricanteEli Lilly Nederland B.V.

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Lartruvo 10 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de concentrado para solução para perfusão contém 10 mg de olaratumab.

Cada frasco para injetáveis de 19 ml contém 190 mg de olaratumab.

Cada frasco para injetáveis de 50 ml contém 500 mg de olaratumab.

Olaratumab é um anticorpo monoclonal IgG1 humano produzido em células de murino (NS0) por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis de 19 ml contém aproximadamente 22 mg (1 mmol) de sódio. Cada frasco para injetáveis de 50 ml contém aproximadamente 57 mg (2,5 mmol) de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

O concentrado é uma solução límpida a ligeiramente opalescente, e incolor a ligeiramente amarelada sem partículas visíveis.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Lartruvo em associação com doxorrubicina está indicado no tratamento de doentes adultos com sarcoma dos tecidos moles avançado não passível de tratamento curativo com cirurgia ou radioterapia e que não foram anteriormente tratados com doxorrubicina (ver secção 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

A terapêutica com olaratumab tem de ser iniciada e administrada sob a supervisão de um médico com experiência em Oncologia. Os doentes devem ser monitorizados durante a perfusão para deteção de sinais e sintomas de reações relacionadas com a perfusão (IRR) devendo ser assegurada a disponibilidade de equipamentos de ressuscitação adequados (ver secção 4.4).

Posologia

A dose recomendada de olaratumab é de 15 mg/kg administrada por perfusão intravenosa nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 3 semanas até à progressão da doença ou até à ocorrência de um nível inaceitável de toxicidade. Lartruvo é administrado em combinação com doxorrubicina até 8 ciclos de tratamento, seguido de Lartruvo

em monoterapia nos doentes cuja doença não progrediu. A doxorrubicina é administrada no dia 1 de cada ciclo, depois da perfusão de Lartruvo.

Pré-medicação

Recomenda-se a pré-medicação com um antagonista H1 (por exemplo, difenidramina) e dexametasona (ou medicamento equivalente), por via intravenosa, 30 a 60 minutos antes da administração de olaratumab nos dias 1 e 8 do Ciclo 1 a todos os doentes. Nos ciclos seguintes, recomenda-se a pré-medicação com um antagonista H1 (por exemplo, difenidramina), por via intravenosa, 30 a 60 minutos antes da administração de olaratumab.

Nos doentes em que ocorra IRR de Grau 1 ou 2, a perfusão deve ser interrompida e administrados, de acordo com a sintomatologia, paracetamol, um antagonista H1 e dexametasona (ou medicamentos equivalentes). Nas perfusões subsequentes, recomenda-se a pré-medicação com os seguintes medicamentos (ou equivalentes):cloridrato de difenidramina (por via intravenosa), paracetamol e dexametasona.

Caso não seja possível a administração intravenosa de um antagonista H1, deve administrar-se pré-medicação alternativa equivalente (por exemplo, cloridrato de difenidramina oral, pelo menos 90 minutos antes da perfusão).

Ajustes da dose de olaratumab

Para as recomendações de ajuste da dose relacionadas com a doxorrubicina, consultar o atual folheto informativo da doxorrubicina.

Reações relacionadas com a perfusão (IRR)

O Quadro 1 apresenta as recomendações para tratamento de IRR com olaratumab.

Quadro 1. Recomendações para tratamento de reações relacionadas com a perfusão (IRR)

Grau de

 

Recomendações terapêuticas

toxicidadea

 

(qualquer ocorrência)

Parar a perfusão

 

Administrar paracetamol, antagonista H1 e dexametasona,

 

 

conforme necessário (ver secção sobre pré-medicação)

 

Quando a reação tiver desaparecido, retomar a perfusão a uma

 

 

taxa de perfusão inferior em 50%b

 

Vigiar o doente relativamente ao agravamento da situação

 

Nas perfusões subsequentes consultar a secção sobre pré-

 

 

medicação.

Descontinuar imediata e permanentemente o tratamento com

 

 

olaratumab (ver secção 4.4)

a De acordo com o National Cancer Institut Common Terminology Criteria for Adverse Events

(NCI CTCAE) Versão 4.03

bQuando a taxa de perfusão for reduzida devido a uma reação relacionada com a perfusão de Grau 1 ou 2, recomenda-se a utilização de uma taxa de perfusão menor em todas as perfusões subsequentes. A duração da perfusão não deve ultrapassar 2 horas.

Outras toxicidades não-hematológicas

Caso ocorra toxicidade não-hematológica grave de Grau ≥ 3 que se considere estar relacionada com olaratumab, a dose de olaratumab deve ser suspensa até que a toxicidade seja ≤ Grau 1 ou tenha voltado ao valor basal antes do tratamento. Nas perfusões subsequentes, a dose deve ser reduzida para 12 mg/kg caso ocorram toxicidades graves de Grau 3 e para 10 mg/kg caso ocorram toxicidades de Grau 4. Se houver uma recorrência de toxicidade de Grau 3 apesar da redução da dose, a dose deve ser novamente reduzida para 10 mg/kg. Em caso de recorrência de toxicidade de Grau 4, o tratamento com olaratumab deve ser permanentemente descontinuado.

Neutropenia

Se ocorrer neutropenia febril/infeção ou neutropenia de Grau 4 que se mantenha por mais de 1 semana, a administração de olaratumab deve ser temporariamente descontinuada até que a contagem absoluta de neutrófilos seja de 1.000/µl ou superior, devendo depois a dose de olaratumab ser retomada numa dose reduzida de 12 mg/kg. Se houver recorrência de neutropenia febril/infeção ou neutropenia de Grau 4 durante mais de 1 semana apesar da redução da dose, a dose deve ser novamente reduzida para 10 mg/kg.

Populações especiais

Doentes idosos (> 65 anos)

Os dados relativos a doentes muito idosos (> 75 anos) são muito limitados (ver secções 4.8 e 5.1). Não são necessárias outras reduções da dose para além das recomendadas para a população em geral.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos formais com olaratumab em doentes com compromisso da função renal. Os dados da farmacocinética populacional (PopPK) sugerem que não é necessário ajustar a dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. Não existem dados sobre a administração de olaratumab em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina estimada < 30 ml/min) (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos formais com olaratumab em doentes com compromisso hepático. Os dados PopPK sugerem que não são necessários ajustes da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro. Existem dados muito limitados sobre a administração de olaratumab em doentes com compromisso hepático moderado. Não existem dados sobre a administração de olaratumab em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de olaratumab em crianças e adolescentes com idade entre os 0 e os 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Após a diluição da solução para injeção em cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%), olaratumab é administrado por perfusão intravenosa durante cerca de 60 minutos. Para atingir volumes de perfusão maiores, que podem ser necessários em doentes que necessitem de doses mais elevadas, a duração da perfusão deve ser aumentada, para que não seja ultrapassada a taxa máxima de perfusão de 25 mg/minuto.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Reações relacionadas com a perfusão

Em estudos clínicos com olaratumab foram notificadas reações relacionadas com a perfusão (IRR), incluindo reações anafiláticas. A maioria dos episódios ocorreu durante ou após a primeira perfusão com olaratumab. Os sintomas de IRR incluíram rubor facial, falta de ar, broncoespamo ou febre/arrepios e, em alguns casos, manifestaram-se sob a forma de hipotensão grave, choque anafilático ou paragem cardíaca fatal. Podem ocorrer IRR graves, tais como reações anafiláticas, apesar da utilização de pré-medicação. Os doentes devem ser vigiados durante a perfusão relativamente ao aparecimento de sinais e sintomas de IRR, devendo ser assegurada a disponibilidade de equipamentos de ressuscitação adequados. Para tratamento e ajustes da dose em doentes em que ocorram IRR de Grau 1 ou 2 durante a perfusão, ver secção 4.2. Em doentes em que tenha ocorrido previamente IRR de Grau 1 ou 2, recomenda-se a pré-medicação com cloridrato de difenidramina (por via intravenosa), paracetamol e dexametasona. Olaratumab deverá ser imediata e permanentemente descontinuado em doentes que tenham IRR de Grau 3 ou 4 (ver secções 4.2 e 4.8).

Neutropenia

Os doentes tratados com olaratumab e doxorrubicina têm risco de neutropenia (ver secção 4.8). A contagem de neutrófilos deve ser verificada antes da administração de olaratumab nos Dias 1 e 8 de cada ciclo. A contagem de neutrófilos deve ser monitorizada durante o tratamento com olaratumab e doxorrubicina, devendo ser administrados cuidados de suporte, como antibióticos ou G-CSF, de acordo com as normas orientadoras locais. Relativamente aos ajustes de dose relacionados com neutropenia, consultar a secção 4,2.

Episódios hemorrágicos

Os doentes tratados com olaratumab têm risco de ocorrência de episódios hemorrágicos (ver secção 4.8). A contagem de plaquetas deve ser verificada antes da administração de olaratumab nos Dias 1 e 8 de cada ciclo. Os parâmetros de coagulação devem ser monitorizados em doentes com predisposição para hemorragia, como por exemplo a utilização de anticoagulantes. Num estudo de olaratumab em associação com doxorrubicina lipossomica, houve um caso fatal de hemorragia intracraniana num doente que tinha sofrido uma queda durante o tratamento.

Doentes previamente tratados com antraciclinas

O risco de toxicidade cardíaca aumenta com o aumento das doses comulativas de antraciclinas, incluindo a doxorrubicina. Não existem dados sobre a associação de olaratumab e doxorrubicina em doentes previamente tratados com antraciclinas, incluindo o tratamento prévio com doxorrubicina (ver secção 4.1).

Dieta com restrição de sódio

Este medicamento contém 22 mg de sódio por cada frasco de 19 ml e 57 mg de sódio por cada frasco de 50 ml. Este facto deve ser tido em consideração em doentes com uma dieta com baixo teor de sódio.

Toxicidade cardíaca

A doxorrubicina pode causar toxicidade cardíaca. O risco de toxicidade é maior com o aumento da dose cumulativa e é mais elevado em doentes com história de cardiomiopatia, irradiação do mediastino ou doentes com doença cardíaca pré-existente. Para minimizar a toxicidade cardíaca associada à doxorrubicina, deve ser considerada e planeada em todos os doentes, antes do início do tratamento e durante o tratamento, a utilização de medidas cardioprotetoras apropriadas (medição da FEVE, por ecocardiograma ou MUGA, monitorização por ECG e/ou utilização de agentes cardioprotetores).

Consultar o RCM da doxorrubicina relativamente às recomendações de monitorização cardíaca.

No ensaio de fase 2, foi administrado dexrazoxano a doentes de ambos os grupos de tratamento submetidos a 5 ou mais ciclos de doxorrubicina antes de cada dose de doxorrubicina a partir do ciclo 5, a fim de minimizar o risco de toxicidade torácica relacionado com a doxorrubicina (ver secções 4.8 e 5.1).

Compromisso hepático

Como a doxorrubicina é rapidamente metabolizada e predominantemente eliminada pelo sistema biliar, a toxicidade da doxorrubicina é aumentada em doentes com compromisso hepático. Consultar o RCM da doxorrubicina relativamente à monitorização adequada da função hepática e aos ajustes da dose de doxorrubicina em doentes com compromisso da função hepática.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Olaratumab é um anticorpo monoclonal humano. Num estudo caso-controlo (DDI), não foram observadas interações farmacocinéticas em doentes entre olaratumab e doxorrubicina.

Não foram efetuados outros estudos formais DDI com olaratumab e medicamentos vulgarmente utilizados em doentes com cancro, incluindo doentes com Sarcomas dos tecidos moles (por exemplo, antieméticos, analgésicos, antidiarreicos, contracetivos orais, etc.).

Dado que os anticorpos monoclonais não são metabolizados pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) nem por outras enzimas metabolizadoras, não é previsível que a inibição ou indução destas enzimas por

medicamentos administrados concomitantemente afete a farmacocinética de olaratumab. Ao invés, não é previsível que olaratumab afete a farmacocinética de medicamentos administrados concomitantemente.

A administração de vacinas vivas ou vacinas vivas atenuadas em doentes com compromisso imunológico por agentes quimioterápicos incluindo doxorrubicina pode originar infeções graves ou fatais. Deve ser evitada a vacinação com vacinas vivas em doentes tratados com olaratumab em associação com doxorrubicina.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção feminina

As mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a evitar engravidar durante o tratamento com olaratumab e informadas sobre os perigos potenciais para a gravidez e para o feto. As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos de contraceção eficazes durante e até três meses após a última dose do tratamento com olaratumab.

Gravidez

Não existem dados ou existem dados limitados sobre a utilização de olaratumab em mulheres grávidas. Um estudo de toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento com anticorpos PDGRF-α antimurinos em ratos demonstrou malformações fetais e alterações esqueléticas. (ver secção 5.3).

Com base no seu mecanismo de ação (ver secção 5.1), olaratumab pode causar lesões ao feto. Olaratumab não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar métodos contracetivos, a menos que os benefícios potenciais justifiquem os riscos potenciais para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se o olaratumab é excretado no leite materno. O IgG humano é excretado no leite materno, pelo que não se recomenda a amamentação durante o tratamento com olaratumab e por um período mínimo de três meses após a última dose.

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito de olaratumab na fertilidade humana.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Olaratumab pode ter uma influência ligeira sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido à ocorrência frequente de fadiga, os doentes devem ser avisados para terem precaução quando estiverem a conduzir ou a utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Doentes tratados com olaratumab no estudo de Fase 2

No braço de olaratumab mais doxorrubicina, as reações medicamentosas adversas (RAM) mais graves (Grau ≥ 3) observadas foram neutropenia (54,7%) e dores músculo-esqueléticas (7,8%).

As RAM observadas com maior frequência foram náuseas, dores músculo-esqueléticas, neutropenia e mucosite.

As RAM mais frequentemente associadas à descontinuação permanente do tratamento ocorreram em 3 (4,7%) doentes, sendo as mais frequentes reações relacionadas com a perfusão (3,1%) e mucosite (1,6%).

As toxicidades conhecidas notificadas para a doxorrubicina, observadas com a associação de olaratumab e doxorrubicina, incluem fadiga, anemia, trombocitopenia e alopécia. Consultar o RCM de doxorrubicina relativamente à descrição completa de todos os acontecimentos adversos associados ao tratamento com doxorrubicina.

Lista tabelada das reações adversas

As RAM notificadas em doentes com sarcoma dos tecidos moles tratados com olaratumab em associação com doxorrubicina no estudo de Fase 2 encontram-se listadas no Quadro 2 de acordo com as classes de sistemas- órgãos MedDRA, com a frequência e a gravidade. Para a classificação da frequência foi utilizada a seguinte convenção:

Muito frequentes (≥1/10) Frequentes (≥1/100 a <1/10)

Pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100) Raros (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muito raros (<1/10.000)

Dentro de cada categoria de frequência, as RAM são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 2: Reações adversas em doentes com sarcomas dos tecidos moles tratados com olaratumab mais doxorrubicina durante a parte de Fase 2 do estudo de Fase 1b/2

Classes de sistemas de

Reação adversaa

Frequência global

órgãos

 

 

 

Doenças do sangue e do

Neutropenia

Muito frequente

Muito frequente

sistema linfático

 

 

 

Linfopenia

Muito frequente

Frequente

 

Doenças do sistema nervoso

Cefaleias

Muito frequente

Não notificada

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Muito frequente

Frequente

 

Mucosite

Muito frequente

Frequente

 

Náuseas

Muito frequente

Frequente

 

Vómitos

Muito frequente

Não notificada

Doenças músculo-

Dores músculo-

Muito frequente

Frequente

esqueléticas e do tecido

esqueléticasb

 

 

conjuntivo

 

 

 

Perturbações gerais e

Reações relacionadas

Muito frequente

Frequente

alterações no local de

com a perfusão

 

 

administração

 

 

 

aConsultar os critérios NCI CTCAE (Versão 4.03) para cada grau de toxicidade.

bDores músculo-esqueléticas incluem artralgia, dores dorso-lombares, dores ósseas, dores nos flancos, dor na virilha, dor torácica músculo-esquelética, dor músculo-esquelética, mialgia, espasmos musculares, dor no pescoço e dor nas extremidades.

Descrição de RAM selecionadas

Reações relacionadas com a perfusão (IRR)

Foram notificadas IRR em 12,5% dos doentes, que se apresentaram maioritariamente sob a forma de arrepios, febre ou dispneia. Foram notificadas IRR graves, incluindo um caso fatal (ver secção 4.4) em 3,1% dos doentes, que se apresentaram maioritariamente sob a forma de dispneia, perda de consciência e hipotensão. Todas as IRR ocorreram durante ou imediatamente após a primeira administração de olaratumab.

Neutropenia

No ensaio de fase 2, a incidência de neutropenia foi de 59,4% (todos os Graus) e 54,7% (Grau 3) no braço de olaratumab mais doxorrubicina, e 38,5% (todos os Graus) e 33,8% (Grau 3) no braço de monoterapia com doxorrubicina. A taxa de neutropenia febril foi de 12,5% no braço de olaratumab mais doxorrubicina e 13,8% no braço de monoterapia com doxorrubicina. Relativamente a ajustes de dose, ver secção 4.2).

Dores músculo-esqueléticas

No ensaio de fase 2, a incidência de dores músculo-esqueléticas foi de 64,1% (todos os Graus) e 7,8% (Grau 3) no braço de olaratumab mais doxorrubicina e 24,6% (todos os Graus) e 1,5% (Grau 3) no braço de monoterapia com doxorrubicina. Na maioria dos doentes a dor esteve relacionada com o cancro ou

metástases subjacentes ou com patologias pré-existentes ou concomitantes. A maioria destes acontecimentos ocorreu nos 4 primeiros ciclos. A dor pode durar de alguns dias até 200 dias. Em alguns doentes houve recorrência da dor. A dor não se agravou com o tempo nem durante a recorrência.

Toxicidade cardíaca

Não se observou qualquer diferença clinicamente significativa na cardiotoxicidade relacionada com a doxorrubicina entre os dois braços de tratamento do estudo. A taxa de arritmias cardíacas foi semelhante nos dois braços de tratamento (15,6 % no braço do medicamento em estudo e 15,4 % no braço de controlo). A taxa de disfunção cardíaca decorrente do tratamento foi comparável entre os dois braços de tratamento (7,8 % no braço do medicamento em estudo e 6,2 % no braço de controlo).

Acontecimentos hemorrágicos

No ensaio de fase 2, a frequência de acontecimentos hemorrágicos considerados como estando relacionados com qualquer um dos fármacos em estudo foi de 3,1% em ambos os braços de tratamento. Todos estes acontecimentos foram de Grau 1/2 e foram influenciados por múltiplos fatores. Foram notificados três acontecimentos de Grau ≥ 3, incluindo um acontecimento fatal, em todo o programa de desenvolvimento clínico de olaratumab (ver secção 4.4).

Toxicidade em doentes idosos

Houve uma incidência mais elevada de reações adversas de Grau ≥ 3 que levaram à descontinuação e a uma taxa mais elevada de toxicidade hematológica em doentes idosos em comparação com a população do estudo em geral (ver secção 4.2). As taxas de descontinuação foram comparáveis entre braços de tratamento em todos os grupos etários.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não há experiência de sobredosagem com Lartruvo nos ensaios clínicos em humanos. Num estudo de Fase 1, Lartruvo foi administrado até 20 mg/kg nos dias 1 e 8 de um ciclo de 21 dias, sem atingir a dose máxima tolerada. Em caso de sobredosagem, devem instituir-se medidas gerais de suporte. Não há nenhum antídoto conhecido para a sobredosagem com Lartruvo.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC27

Mecanismo de ação

Olaratumab é um antagonista do recetor-α do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGFR-α), expresso em células tumorais e do estroma. Olaratumab é um anticorpo monoclonal dirigido, recombinante da subclasse 1 das imunoglobulinas G humanas (IgG1), que se liga especificamente ao PDGFR-α, bloqueando a ligação e a ativação dos recetores de PDGF AA, -BB e -CC. Consequentemente, olaratumab inibe in vitro a sinalização das vias do PDGFR-α nas células tumorais e do estroma. Além disso, olaratumab demonstrou in vivo alterar a via do PDGFR-α nas células tumorais e inibir o crescimento do tumor.

Imunogenicidade

Como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe potencial para imunogenicidade.

Globalmente, observou-se uma baixa incidência de anticorpos antifármaco emergentes do tratamento e de

anticorpos neutralizadores em amostras de ensaios clínicos.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança de olaratumab foram avaliadas num estudo multicêntrico de Fase 1b/2, em doentes sem tratamento prévio com antraciclinas, com sarcoma dos tecidos moles avançado, confirmado por histologia ou citologia, não passíveis de cirurgia ou radioterapia curativa. Não foram incluídos doentes com tumores de estroma gastrointestinal (GIST) ou sarcoma de Kaposi. A parte de Fase 2 do estudo foi um estudo aleatorizado, sem ocultação, de olaratumab mais doxorrubicina versus doxorrubicina em monoterapia. Foram aleatorizados133 doentes, dos quais 129 receberam pelo menos uma dose do tratamento em estudo (64 no braço de olaratumab mais doxorrubicina e 65 no braço de doxorrubicina). Era necessário que os doentes tivessem sarcoma dos tecidos moles avançado, confirmado por histologia ou citologia e ECOG performance status de 0-2. A aleatorização era estratificada pela expressão do PDGFR-α (positiva versus negativa), número de linhas de tratamento anteriores (0 versus 1 ou mais linhas), tipo histológico de tumor (leiomiosarcoma, sarcoma sinovial e outros) e ECOG performance status (0 ou 1 versus 2).

Os doentes foram aleatorizados na proporção de 1:1 para tratamento com olaratumab (15 mg/kg) nos Dias 1 e 8 mais doxorrubicina (75 mg/m²) no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias até ao máximo de 8 ciclos ou apenas com doxorrubicina (75 mg/m2) no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias até ao máximo de 8 ciclos. Olaratumab e doxorrubicina foram administrados por perfusão intravenosa. Durante os ciclos 5 a 8, em ambos os braços, podia ser administrado dexrazoxano (numa dose na proporção de 10:1 da dose de doxorrubicina administrada) no Dia 1 de cada ciclo, por decisão do investigador, com o objetivo de reduzir a potencial toxicidade cardíaca relacionada com a doxorrubicina. Todos os doentes submetidos a mais de 4 ciclos de doxorrubicina receberam dexrazoxano. Os doentes do braço de olaratumab mais doxorrubicina podiam continuar a monoterapia com olaratumab até ocorrer progressão da doença, toxicidade inaceitável ou qualquer outra razão para a descontinuação do tratamento.

As características demográficas dos doentes e as características da doença basais estavam bastante equilibradas entre os braços de tratamento na parte da fase 2 do ensaio clínico. A mediana das idades era de

58 anos com 42 doentes com ≥ 65 anos. A percentagem de doentes caucasianos era de 86,4 %. Neste ensaio estavam representados mais de 25 subtipos diferentes de sarcoma dos tecidos moles, sendo os mais frequentes o leiomiosarcoma (38,4%), o sarcoma pelomórfico indiferenciado (18,1%) e o lipossarcoma (17,3%). Outros subtipos foram raramente representados. Os doentes tinham feito 0-4 linhas de tratamento prévios para doença avançada, mas não tinham sido anteriormente tratados com antraciclinas. O número de doentes que receberam tratamento sistémico após o estudo foi semelhante entre os braços de tratamento. Dez doentes do braço de olaratumab mais doxorrubicina e 5 doentes do braço de monoterapia com doxorrubicina só receberam radioterapia após o estudo. Três doentes do braço de olaratumab mais doxorrubicina e 1 doente do braço de monoterapia com doxorrubicina foram apenas submetidos a cirurgia após o estudo. Dois doentes do braço de olaratumab mais doxorrubicina e nenhum doente do braço de monoterapia com doxorrubicina foram submetidos a radioterapia e cirurgia após o estudo.

A mediana da dose cumulativa de doxorrubicina foi de 487,6 mg/m2 no braço de olaratumab mais doxorrubicina e de 299,6 mg/m2 no braço de monoterapia com doxorrubicina. O objetivo primário de eficácia era a sobrevivência livre de progressão (PFS), segundo avaliação do investigador. Os principais resultados secundários de eficácia eram a sobrevivência global (OS) e a taxa de resposta objetiva (ORR) (ver Quadro 3). O estudo atingiu o objetivo primário (PFS). A PFS, segundo uma avaliação independente post-hoc e com ocultação foi de 8,2 meses vs 4,4 meses; HR = 0,670; p = 0,1208)). Observou-se uma melhoria estatisticamente significativa da OS no braço de olaratumab mais doxorrubicina em comparação com o tratamento com doxorrubicina em monoterapia na população global. A principal análise foi realizada nos dois subgrupos seguintes: Leiomiosarcoma (LMS) e não-LMS (outros). A análise de subgrupos da OS é apresentada na figura 2. A diferença na taxa de resposta objetiva [resposta completa (CR) + respostas parciais (PR)], segundo avaliação do investigador, não foi estatisticamente significativa (18,2 % vs. 11,9% nos doentes aleatorizados para tratamento com olaratumab mais doxorrubicina em comparação com doentes aleatorizados para monoterapia com doxorrubicina.

Os resultados de eficácia são apresentados no Quadro 3 e nas Figuras 1 e 2.

Quadro 3. Resumo dos dados da sobrevivência – população intenção de tratar (ITT)

 

Lartruvo mais

Doxorrubicina em

 

doxorrubicina

monoterapia

 

(n = 66)

(n = 67)

Sobrevivência livre de progressão, meses*

 

Mediana (IC 95%)

6,6 (4,1, 8,3)

4,1 (2,8, 5,4)

Taxa de risco (HR) (IC 95%)

0,672 (0,442, 1,021)

 

Valor de p

0,0615**

 

Sobrevivência global, meses

 

 

Mediana (IC 95%)

26,5 (20,9, 31,7)

14,7 (9,2, 17,1)

Taxa de risco (HR) (IC 95%)

0,463 (0,301, 0,710)

 

Valor de p

0,0003

 

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança *Por avaliação do investigador

**Atingiu o nível de significância de 0,19 definido no protocolo da Fase 2.

Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier da sobrevivência global de Lartruvo mais doxorrubicina versus apenas doxorrubicina

Figura 2. Forest plot da análise de subgrupo da sobrevivência global (população ITT)

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com olaratumab em um ou mais subgrupos da população pediátrica com sarcoma dos tecidos moles (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado condicional”. Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá, pelo menos anualmente, à análise da nova informação sobre este medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2.Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Olaratumab é administrado apenas por perfusão intravenosa.

Distribuição

Com base no modelo de farmacocinética da população (PopPK), o volume médio de distribuição (CV%) em estado estacionário (Vss) de olaratumab foi de 7,7 l (CV 16%).

Eliminação

Com base no modelo de farmacocinética da população (PopPK), a depuração sistémica média de olaratumab foi de 0,56 l/dia (CV 33 %), o que corresponde a uma semivida terminal média de cerca de 11 dias.

Populações especiais

Com base na análise farmacocinética da população (PopPK), a idade, o género e a raça não tiveram qualquer efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética do olaratumab. A eliminação e o volume de distribuição tiveram uma correlação proporcional positiva com o peso corporal.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos formais para avaliar o efeito do compromisso renal na farmacocinética do olaratumab. Com base nos resultados da análise da farmacocinética da população, não se observaram diferenças clinicamente significativas na depuração de olaratumab em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração de creatinina calculada [CrCl] 60-89 ml/min, n = 43) ou moderado (CrCl 30-59 ml/min, n = 15) em comparação com doentes com função renal normal (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 85). Não existem dados disponíveis relativamente a doentes com compromisso renal grave (CrCl 15-29 ml/min).

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos formais para avaliar o efeito do compromisso hepático na farmacocinética do olaratumab. Com base na análise da farmacocinética da população, não se observaram diferenças clinicamente significativas na depuração de olaratumab em doentes com compromisso hepático ligeiro (bilirrubina total dentro do limite superior normal [LSN] e AST > LSN ou bilirrubina total > 1,0-1,5 vezes o LSN e qualquer valor de AST, n = 16) nem em doentes com compromisso hepático moderado (bilirrubina total > 1,5-3,0 vezes o LSN, n = 1) em comparação com doentes com função hepática normal (bilirrubina total e AST ≤ LSN, n = 126). Não existem dados disponíveis relativamente a doentes com compromisso hepático grave (bilirrubina total > 3,0 vezes o LSN e qualquer AST).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Dados não-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano com base em estudos de toxicidade de doses repetidas em macacos.

Não foram realizados estudos em animais para avaliar o potencial de carcinogenicidade, genotoxicidade ou compromisso da fertilidade. A administração de um anticorpo antimurino substituto do PDGFR-α a ratas grávidas durante a organogénese em doses de 50 e 150 mg/kg causou um aumento das malformações (desenvolvimento anormal das pálpebras) e das alterações esqueléticas (ossificação frontal/parietal adicional). Os efeitos sobre o feto em ratas às quais foi administrado o anticorpo substituto ocorreram com exposições inferiores à AUC da exposição com a dose máxima recomendada para o ser humano de 15 mg/kg de olaratumab.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Manitol (E421)

Glicina (E640) Cloreto de sódio

Monocloridrato de histidina-L monohidratado Histidina-L

Polisorbato 20 (E432)

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

O medicamento não deve ser administrado nem misturado com soluções contendo dextrose.

6.3Prazo de validade

Frasco por abrir 2 anos.

Após a diluição

Este medicamento não contém conservantes, pelo que, depois de preparada, a solução deve ser utilizada imediatamente. Se não for utilizada imediatamente, a solução preparada para administração deve ser conservada entre 2 °C e 8 °C por um período que não exceda 24 horas, podendo ser mantida à temperatura

ambiente (até 25 °C) por um período máximo adicional de 8 horas, pressupondo que a diluição foi efetuada com técnicas de assepsia aceitáveis. Os tempos de conservação incluem a duração da perfusão.

6.4Precauções especiais de conservação

Guardar no frigorífico (2 °C a 8 °C).

Não congelar.

Manter o frasco dentro da embalagem exterior para o proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

19 ml de solução num frasco para injetáveis (vidro Tipo 1) com uma tampa elastomérica de clorobutilo, um selo de alumínio e uma tampa em polipropileno.

50 ml de solução num frasco para injetáveis (vidro Tipo 1) com uma tampa elastomérica de clorobutilo, um selo de alumínio e uma tampa em polipropileno.

Embalagem com 1 frasco de 19 ml.

Embalagem com 2 frascos de 19 ml.

Embalagem com 1 frasco de 50 ml.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A solução para perfusão deve ser preparada utilizando técnicas de assepsia para garantir a esterilidade da solução depois de preparada.

Cada frasco para injetáveis destina-se a uma única utilização. Não agitar o frasco. O conteúdo do frasco deve ser inspecionado quanto à presença de partículas ou alterações de coloração (o concentrado para solução para perfusão deve ser límpido a ligeiramente opalescente e incolor a ligeiramente amarelado sem partículas visíveis) antes da administração. Caso existam partículas ou alterações da coloração, não utilizar o frasco. A dose e o volume de olaratumab necessários, devem ser calculados para preparar a solução para perfusão. Os frascos contêm 190 mg ou 500 mg sob a forma de uma solução de 10 mg/ml de olaratumab. Utilizar apenas uma solução de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para injeção como diluente.

Em caso de utilização de um recipiente pré-cheio para perfusão intravenosa

Com base no volume calculado de olaratumab, o volume correspondente de solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) deve ser retirado do recipiente para perfusão intravenosa pré-cheio com 250 ml. O volume calculado de olaratumab deve ser transferido em condições de assepsia para o recipiente intravenoso. O volume total final do recipiente deve ser de 250 ml. O recipiente deve ser invertido suavemente para misturar a solução. NÃO CONGELAR NEM AGITAR a solução para perfusão.

Em caso de utilização de um recipiente para perfusão intravenosa vazio

O volume calculado de olaratumab deve ser transferido em condições de assepsia para um recipiente para perfusão intravenosa vazio. Deve ser adicionada a quantidade suficiente de solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) para que o recipiente fique com o volume total de 250 ml. O recipiente deve ser invertido suavemente para misturar a solução. NÃO CONGELAR NEM AGITAR a solução para perfusão.

A solução para perfusão de olaratumab deve ser administrada através de um acesso intravenoso durante 60 minutos através de um acesso separado para a perfusão. No final da perfusão, o acesso deve ser lavado com solução para injeção de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) estéril.

Qualquer porção não utilizada de olaratumab que fique no frasco deve ser eliminada, uma vez que o produto não contém conservantes antimicrobianos.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83

3528 BJ Utrecht

Holanda

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1143/001-003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 9 de novembro de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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