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Lemtrada (alemtuzumab) – Resumo das características do medicamento - L04AA34

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoLemtrada
Código ATCL04AA34
Substânciaalemtuzumab
FabricanteGenzyme Therapeutics Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

LEMTRADA 12 mg concentrado para solução para perfusão.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 12 mg de alemtuzumab em 1,2 ml (10 mg/ml).

Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal produzido numa cultura de células de mamíferos (ovário de hamster chinês) em suspensão num meio nutritivo através da tecnologia de ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão (concentrado estéril).

Concentrado transparente, incolor a ligeiramente amarelo, com pH entre 7,0 e 7,4.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

LEMTRADA é indicado para doentes adultos com esclerose múltipla Surto-Remissão (EMSR) com doença ativa definida por critérios clínicos ou imagiológicos (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com LEMTRADA deve ser iniciado e supervisionado por um neurologista com experiência no tratamento de doentes com Esclerose Múltipla (EM). Devem estar disponíveis especialistas e os equipamentos necessários para proceder ao diagnóstico atempado e gestão das reações adversas mais frequentes, particularmente doenças autoimunes e infeções.

Devem estar disponíveis recursos para a avaliação de hipersensibilidade e/ou reações anafiláticas.

Os doentes tratados com LEMTRADA têm que receber o Cartão de alerta do Doente e Guia do Doente, assim como informação acerca dos riscos de LEMTRADA (ver também o folheto informativo).

Posologia

A dose recomendada de LEMTRADA é de 12 mg/dia, administrada por perfusão intravenosa durante 2 ciclos de tratamento.

ciclo de tratamento inicial: 12 mg/dia durante 5 dias consecutivos (dose total de 60 mg)

Segundo ciclo de tratamento: 12 mg/dia durante 3 dias consecutivos (dose total de 36 mg) administrados 12 meses após o ciclo de tratamento inicial.

Se uma dose não for administrada, esta não deve ser administrada no mesmo dia que uma dose previamente agendada.

Seguimento de doentes

A terapia recomendada é de 2 ciclos de tratamento (ver Posologia) com um período de seguimento de segurança dos doentes, desde o início do tratamento, a 48 meses após a última perfusão; (ver secção 4.4).

Pré-tratamento

Os doentes devem ser pré-tratados com corticosteroides imediatamente antes da administração de LEMTRADA em cada um dos 3 primeiros dias de qualquer ciclo de tratamento. Nos ensaios clínicos, os doentes foram pré-tratados com 1.000 mg de metilprednisolona durante os 3 primeiros dias de cada ciclo de tratamento com LEMTRADA.

Adicionalmente, também pode ser considerado o pré-tratamento com anti-histamínicos e/ou antipiréticos antes da administração de LEMTRADA.

Deve ser realizada profilaxia oral para infeção por herpes a todos os doentes a partir do primeiro dia de cada ciclo de tratamento e, no mínimo, até 1 mês após o tratamento com LEMTRADA (ver também "Infeções" na secção 4.4). Nos ensaios clínicos, os doentes receberam 200 mg de aciclovir, ou equivalente, duas vezes por dia.

População Idosa

Os estudos clínicos não incluíram doentes com mais de 55 anos de idade. Não foi determinado se apresentam uma resposta diferente à dos doentes mais novos.

Compromisso renal ou hepático

LEMTRADA não foi estudado em doentes com compromisso renal ou hepático.

População pediátrica

A segurança e eficácia de LEMTRADA em crianças com EM, com 0 a 18 anos de idade, não foram ainda estabelecidas. Não existe uma utilização relevante de alemtuzumab em crianças, do nascimento até menos de 10 anos de idade, para o tratamento de esclerose múltipla. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

LEMTRADA tem que ser diluído antes da perfusão. A solução diluída deve ser administrada por perfusão intravenosa ao longo de um período de aproximadamente 4 horas.

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

LEMTRADA não é recomendado para doentes com doença inativa ou doença estabilizada já em terapêutica.

Devem ser fornecidos o Folheto Informativo, o Cartão de Alerta do Doente e o Guia do Doente aos doentes tratados com LEMTRADA. Antes do tratamento, os doentes devem ser informados acerca dos riscos e benefícios e de se comprometerem com consultas de seguimento nos 48 meses após a última perfusão de LEMTRADA.

Autoimunidade

O tratamento pode resultar na formação de autoanticorpos e aumentar o risco de condições de mediação autoimune, incluindo púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), alterações da tiroide ou, raramente,

nefropatias (p. ex., doença antiglomerular da membrana basal). Devem ser tomadas precauções no caso de doentes com condições autoimunes anteriores além da EM, embora os dados disponíveis sugiram não haver qualquer agravamento das condições autoimunes preexistentes após o tratamento com alemtuzumab.

Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI)

Foram observadas ocorrências graves de PTI em aproximadamente 1% dos doentes tratados em ensaios clínicos controlados de EM. Num ensaio clínico controlado com doentes com EM, um doente desenvolveu PTI que não foi reconhecida até à implementação do requisito de monitorização mensal do sangue, tendo o doente morrido de hemorragia intracerebral. O início da PTI tem ocorrido geralmente entre 14 a 36 meses após a primeira exposição. Os sintomas de PTI podem incluir (entre outros) tendência para hematomas, petéquias, hemorragia mucocutânea espontânea (p. ex., epistaxe, hemoptise) e hemorragia menstrual irregular ou superior ao normal. A hemoptise pode também ser indicativa de doença anti-GMB (ver abaixo), sendo necessária a realização de um diagnóstico diferencial adequado. Relembre ao doente que deverá estar atento(a) aos sintomas que possa ter e procurar auxílio médico de imediato se surgir alguma condição.

Devem ser obtidos hemogramas completos com contagem diferencial antes de iniciar o tratamento e mensalmente a partir do início do tratamento durante 48 meses após a última perfusão. Após este período de tempo, devem ser efetuados testes com base em sinais clínicos indicadores de PTI. Se existir suspeita de PTI, deve obter-se um hemograma completo imediatamente.

Se o início de PTI for confirmado, deve iniciar-se a intervenção médica apropriada de imediato, incluindo o reencaminhamento urgente para um especialista. Os dados de ensaios clínicos de EM têm demonstrado que o cumprimento do requisito de monitorização do sangue e a informação relativamente aos sinais e sintomas da PTI têm resultado numa deteção e tratamento precoces da PTI, sendo que a maioria dos casos reagiu a tratamentos médicos de primeira linha.

Não é conhecido o risco potencial associado com a continuação do tratamento com LEMTRADA após a ocorrência de PTI.

Nefropatias

Foram observadas nefropatias, incluindo doença antiglomerular da membrana basal (anti-GMB), em 0,3% dos doentes em ensaios clínicos de EM, tendo estas ocorrido geralmente no período de 39 meses após a última administração de LEMTRADA. Nos ensaios clínicos, foram observados 2 casos de doença anti-GMB. Os dois casos foram graves e identificados precocemente através da monitorização clínica e laboratorial e responderam favoravelmente ao tratamento.

As manifestações clínicas de nefropatia podem incluir elevação da creatinina sérica, hematúria e/ou proteinúria. Embora não tenha sido observada nos ensaios clínicos, é possível a ocorrência de hemorragia alveolar, na forma de hemoptise, com a doença anti-GMB. A hemoptise pode também ser indicativa de PTI (ver abaixo), sendo necessária a realização de um diagnóstico diferencial adequado. O doente deverá ser relembrado para estar atento(a) aos sintomas que possa ter e procurar auxílio médico de imediato se surgir alguma condição. A doença anti-GMB pode provocar insuficiência renal, sendo necessário efetuar diálise e/ou transplante caso não seja tratada rapidamente, e pode constituir perigo de vida se não for tratada.

Devem ser obtidos os níveis de creatinina sérica antes de iniciar o tratamento e, mensalmente, a partir do início do tratamento, durante 48 meses após a última perfusão. Deve ser obtida uma análise da urina com microscopia antes de iniciar o tratamento e, mensalmente, a partir do início do tratamento, durante 48 meses após a última perfusão. A observação de alterações clinicamente significativas em relação ao valor da creatinina sérica no início do tratamento, de hematúria inexplicável e/ou de proteinúria, deverá ser seguida de uma avaliação aprofundada de nefropatias, incluindo o reencaminhamento imediato para um especialista. A deteção e tratamento precoces de nefropatias podem diminuir o risco de resultados não favoráveis. Após este período de tempo, devem ser efetuados testes com base em sinais clínicos indicadores de nefropatias.

Não é conhecido o risco potencial associado com a continuação do tratamento com LEMTRADA após a ocorrência de nefropatias.

Alterações da tiroide

Foi observada patologia autoimune da tiroide em cerca de 36% dos doentes tratados com LEMTRADA 12 mg em ensaios clínicos de EM ao longo de 48 meses após a primeira exposição ao LEMTRADA. A incidência de acontecimentos da tiroide foi maior em doentes com antecedentes de alterações da tiroide,

tanto no grupo de tratamento de LEMTRADA como no grupo de interferão beta 1a (IFNB-1a). Nos doentes com alterações da tiroide, LEMTRADA deve ser administrado se o potencial benefício justificar os riscos potenciais. A patologia autoimune da tiroide observada incluiu hipertiroidismo ou hipotiroidismo. A maioria das ocorrências foi de gravidade ligeira a moderada. Antes da autorização, ocorreram casos graves em <1% dos doentes, e apenas a doença de Basedow (também conhecida como doença de Graves), o hipertiroidismo e o hipotiroidismo ocorreram em mais de 1 doente. A maioria dos casos relacionados com a tiroide foi gerida com tratamento médico convencional, mas foi necessária intervenção cirúrgica em alguns doentes. Nos ensaios clínicos, os doentes que desenvolveram casos relacionados com a tiroide foram autorizados a continuar o tratamento com LEMTRADA. Embora exista uma experiência limitada, as alterações da tiroide geralmente não pioraram nos doentes que continuaram o tratamento. Um tratamento adicional com LEMTRADA deve ser considerado individualmente tendo em conta a condição clínica do respetivo doente.

Devem ser obtidos testes de função da tiroide, p. ex., níveis da hormona estimuladora da tiroide, antes de iniciar o tratamento e de 3 em 3 meses a partir do início do tratamento durante 48 meses após a última perfusão. Após este período de tempo, devem ser efetuados testes com base em sinais clínicos indicadores de disfunção tiroideia.

A doença da tiroide representa riscos especiais em mulheres grávidas (ver secção 4.6).

Nos ensaios clínicos, o estado dos anticorpos antiperoxidase tiroideia (anti-TPO) de um doente antes do tratamento não era indicador do desenvolvimento de um acontecimento adverso relacionado com a tiroide. Metade dos doentes que apresentaram um resultado positivo no início do tratamento e um quarto dos doentes que apresentaram um resultado negativo no início do tratamento para o teste de anticorpos anti-TPO desenvolveram um acontecimento adverso relacionado com a tiroide. A grande maioria (aproximadamente 80%) dos doentes que apresentaram um acontecimento adverso relacionado com a tiroide após o tratamento, tinha obtido um resultado negativo para o teste de anticorpos anti-TPO no início do tratamento. Deste modo, independentemente do estado dos anticorpos anti-TPO antes do tratamento, os doentes podem desenvolver um acontecimento adverso relacionado com a tiroide e devem efetuar periodicamente todos os testes conforme descrito acima.

Citopenias

Com pouca frequência, foram notificadas suspeitas de citopenias autoimunes, p. ex., neutropenia, anemia hemolítica e pancitopenia, em ensaios clínicos de EM. Os resultados do hemograma completo (ver secção anterior sobre PTI) devem ser utilizados para monitorizar as citopenias. Se uma citopenia for confirmada, deve iniciar-se a intervenção médica apropriada de imediato, incluindo o reencaminhamento para um especialista.

Reações associadas à perfusão (RAP)

Nos ensaios clínicos controlados, as reações associadas à perfusão (RAP) foram definidas como qualquer acontecimento adverso ocorrido durante ou até 24 horas após a perfusão de LEMTRADA. A maioria destas reações pode dever-se à libertação de citoquinas durante a perfusão. A maioria dos doentes tratados com LEMTRADA em ensaios clínicos controlados de EM apresentou RAP ligeiras a moderadas durante e/ou até 24 horas após a administração de LEMTRADA 12 mg, incluindo frequentemente cefaleia, erupção cutânea, pirexia, náuseas, urticária, prurido, insónia, arrepios, afrontamento, fadiga, dispneia, disgeusia, mal-estar torácico, erupção cutânea generalizada, taquicardia, bradicardia, dispepsia, tonturas e dor. Ocorreram reações graves em 3% dos doentes, incluindo casos de pirexia, urticária, fibrilhação auricular, náuseas, mal-estar torácico e hipotensão. As manifestações clínicas de anafilaxia podem parecer semelhantes às manifestações clínicas de reações associadas à perfusão, mas tendem a ser mais graves ou potencialmente constituir perigo de vida. Reações atribuídas à anafilaxia foram notificadas com raridade em comparação com as reações associadas à perfusão.

Recomenda-se que os doentes recebam pré-medicação para aliviar os efeitos das reações à perfusão (ver secção 4.2). A maioria dos doentes em ensaios clínicos controlados recebeu anti-histamínicos e/ou antipiréticos, pelo menos, antes de uma perfusão de LEMTRADA. Apesar do pré-tratamento podem ocorrer RAP nos doentes. Recomenda-se a vigilância de reações à perfusão durante a perfusão de LEMTRADA e até 2 horas após a mesma. Se ocorrer uma RAP, deve ser administrado o tratamento sintomático necessário. Se a perfusão não for bem tolerada, a duração da perfusão pode ser prolongada. Se ocorrerem reações graves à perfusão, deve ser considerada a interrupção imediata da perfusão intravenosa. Nos ensaios clínicos, as ocorrências de anafilaxia ou de reações graves que exigiram interrupção do tratamento, foram muito raras. Os médicos devem estar cientes dos antecedentes cardíacos do doente dado que as reações associadas à perfusão podem incluir sintomas cardíacos como a taquicardia.

Devem estar disponíveis recursos para a avaliação de anafilaxia ou de reações graves.

Infeções

Ocorreram infeções em 71% dos doentes tratados com LEMTRADA 12 mg, em comparação com 53% dos doentes tratados com interferão beta-1a [IFNB 1a] subcutâneo (44 mcg, 3 vezes por semana), em ensaios clínicos controlados de EM com duração máxima de 2 anos, apresentando uma gravidade ligeira a moderada. As infeções que ocorreram com maior frequência nos doentes tratados com LEMTRADA do que nos doentes tratados com IFNB 1a incluíram nasofaringite, infeção do trato urinário, infeção das vias respiratórias superiores, sinusite, herpes oral, gripe e bronquite. Ocorreram infeções graves em 2,7% dos doentes tratados com LEMTRADA em comparação com 1% dos doentes tratados com IFNB-1a em ensaios clínicos controlados de EM. As infeções graves no grupo de LEMTRADA incluíram: apendicite, gastroenterite, pneumonia, herpes zóster e infeção dentária. As infeções apresentaram geralmente uma duração típica e foram resolvidas com tratamento médico convencional.

Nos ensaios clínicos, ocorreram infeções graves pelo vírus varicela-zóster, incluindo varicela primária e reativação do varicela-zóster, com maior frequência nos doentes tratados com LEMTRADA 12 mg (0,3%), em comparação com os doentes tratados com IFNB-1a (0%). Foi também notificada infeção do colo do útero pelo vírus do papiloma humano (VPH), incluindo displasia do colo do útero, em doentes tratados com LEMTRADA 12 mg (2%). Recomenda-se o rastreio anual do VPH para doentes do sexo feminino.

Foram notificados casos de tuberculose em doentes tratados com LEMTRADA e com IFNB-1a nos ensaios clínicos controlados. Foi notificada tuberculose ativa e latente em 0,3% dos doentes tratados com LEMTRADA, com maior frequência em regiões endémicas. O rastreio da tuberculose deve ser realizado de acordo com as diretrizes locais antes de iniciar o tratamento com LEMTRADA. Antes do início da terapia, todos os doentes devem ser avaliados quanto à presença de infeção ativa ou inativa (“latente”) de tuberculose, de acordo com as diretrizes locais.

Foram notificados casos de Listeriose/Listeria meningitis em doentes tratados com LEMTRADA, geralmente até um mês após a perfusão. Para reduzir este risco, os doentes a receber LEMTRADA deverão evitar a ingestão de carnes cruas ou mal passadas, queijos de pasta mole e produtos lácteos não pasteurizados durante pelo menos um mês após o tratamento com LEMTRADA.

Ocorreram infeções fúngicas de superfície, especialmente a candidíase oral e vaginal, com maior frequência nos doentes tratados com LEMTRADA (12%) do que nos doentes tratados com IFNB-1a (3%) em ensaios clínicos controlados de EM.

Os médicos devem considerar adiar o início da administração de LEMTRADA em doentes com infeção ativa até que a infeção esteja totalmente controlada.

A profilaxia com um agente oral anti-herpes deve ser iniciada no primeiro dia de tratamento com LEMTRADA e continuada, no mínimo, até 1 mês após cada ciclo de tratamento. Nos ensaios clínicos, os doentes receberam 200 mg de aciclovir, ou equivalente, duas vezes por dia.

LEMTRADA não foi administrado para o tratamento da EM em simultâneo com ou após terapias antineoplásicas ou imunossupressoras. Tal como com outras terapias imunomoduladoras, os potenciais

efeitos combinados sobre o sistema imunitário devem ser tidos em conta ao considerar-se a administração de LEMTRADA. A utilização concomitante de LEMTRADA com qualquer uma destas terapias pode aumentar o risco de imunossupressão.

Não estão disponíveis dados sobre a associação entre o LEMTRADA e a reativação do vírus de hepatite B (VHB) ou vírus de hepatite C (VHC), visto que os doentes com infeções ativas ou crónicas foram excluídos dos ensaios clínicos. Deve ser considerado o rastreio de doentes com alto risco de infeção por VHB e/ou VHC antes de iniciar o tratamento com LEMTRADA e a prescrição de LEMTRADA a doentes identificados como portadores do VHB e/ou VHC deve ser ponderada tendo em conta o risco destes doentes sofrerem danos irreversíveis no fígado em função de uma potencial reativação do vírus devido a um estado pré- existente.

Malignidade

Tal como com outras terapias imunomoduladoras, devem ser tomadas precauções ao iniciar a terapia com LEMTRADA no caso de doentes com malignidade preexistente e/ou continuada. Não se sabe atualmente se o alemtuzumab confere um maior risco de desenvolvimento de malignidade da tiroide, visto que a autoimunidade da tiroide em si, pode constituir um fator de risco.

Contraceção

Foi observada transferência placentária e potencial atividade farmacológica de LEMTRADA em ratos durante a gestação e após o parto. As mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante 4 meses após um ciclo de tratamento com LEMTRADA (ver secção 4.6).

Vacinas

Recomenda-se que os doentes tenham concluído os requisitos de imunização locais, pelo menos 6 semanas antes do tratamento com LEMTRADA. A capacidade de gerar uma resposta imunológica a qualquer vacina após o tratamento com LEMTRADA não foi estudada.

A segurança da imunização com vacinas virais vivas após um ciclo de tratamento com LEMTRADA não foi formalmente estudada em ensaios clínicos controlados de EM e não deve ser administrada a doentes com EM que tenham recebido recentemente um ciclo de LEMTRADA.

Vacinação/teste de anticorpos para o vírus varicela-zóster

Tal como acontece com qualquer medicamento de modulação imunológica, antes de iniciar um ciclo de tratamento com LEMTRADA, os doentes sem antecedentes de varicela ou não vacinados contra o vírus varicela-zóster (VVZ) devem ser testados quanto à presença de anticorpos para o VVZ. Deve ser considerada a vacinação contra o VVZ em doentes com resultado negativo para os anticorpos antes de iniciar o tratamento com LEMTRADA. Para permitir alcançar o efeito total da vacinação contra o VVZ, o tratamento com LEMTRADA deve ser adiado 6 semanas após a vacinação.

Análises laboratoriais recomendadas para monitorização de doentes

As análises laboratoriais devem ser realizadas em intervalos periódicos durante 48 meses após o último ciclo de tratamento com LEMTRADA, de forma a monitorizar os sinais precoces de doença autoimune:

Hemograma completo com contagem diferencial (antes de iniciar o tratamento e mensalmente após o início)

Níveis de creatinina sérica (antes de iniciar o tratamento e mensalmente após o início)

Análise de urina com microscopia (antes de iniciar o tratamento e mensalmente após o início)

Teste da função da tiroide, p. ex., nível da hormona estimuladora da tiroide (antes de iniciar o tratamento e trimestralmente após o início)

Após este período de tempo, devem ser efetuados testes quando observados sinais clínicos indicadores de nefropatias ou disfunção tiroideia.

Informação a partir do uso de alemtuzumab antes da autorização de introdução no mercado de LEMTRADA fora dos estudos patrocinados pela empresa

As seguintes reações adversas foram identificadas antes do registo de LEMTRADA durante a utilização de alemtuzumab para o tratamento de leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL), assim como para o tratamento de outras afeções, geralmente a doses mais altas e mais frequentes (p. ex., 30 mg) do que a recomendada no tratamento da EM. Uma vez que estas reações foram notificadas voluntariamente por uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível calcular com fiabilidade a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao alemtuzumab.

Doença autoimune

Os casos de autoimunidade notificados em doentes tratados com alemtuzumab incluíram neutropenia, anemia hemolítica (incluindo um caso fatal), hemofilia adquirida, doença anti-GMB e doença da tiroide. Foram notificados fenómenos autoimunes graves, por vezes fatais, incluindo anemia hemolítica autoimune, trombocitopenia autoimune, anemia aplásica, síndrome de Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crónica nos doentes tratados com alemtuzumab sem esclerose múltipla. Foi notificado um resultado positivo para o teste de Coombs num doente oncológico tratado com alemtuzumab. Foi notificado um caso fatal de doença de enxerto contra hospedeiro associado à transfusão num doente oncológico tratado com alemtuzumab.

Reações associadas à perfusão

Foram observados RAP graves, por vezes fatais, incluindo broncospasmo, hipoxia, síncope, infiltrados pulmonares, síndrome de dificuldade respiratória aguda, paragem respiratória, enfarte miocárdico, arritmias, insuficiência cardíaca aguda e paragem cardíaca em doentes sem esclerose múltipla tratados com doses de alemtuzumab mais altas e mais frequentes do que as utilizadas para o tratamento da esclerose múltipla. Foi ainda notificada anafilaxia e outras reações de hipersensibilidade, incluindo choque anafilático e angiedema.

Infeções e infestações

Foram notificadas infeções graves, por vezes fatais, de origem viral, bacteriana, protozoária e fúngica, incluindo casos de reativação de infeções latentes, em doentes sem esclerose múltipla tratados com doses de alemtuzumab mais altas e mais frequentes do que as utilizadas para o tratamento da esclerose múltipla. Foi notificada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LEMP) em doentes com B-CLL, com ou sem tratamento com alemtuzumab. A frequência de LEMP nos doentes com B-CLL tratados com alemtuzumab não é superior à frequência de fundo.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Foram notificadas reações de hemorragia grave em doentes sem esclerose múltipla.

Cardiopatias

Foram notificados casos de insuficiência cardíaca congestiva, cardiomiopatia e fração de ejeção diminuída em doentes sem esclerose múltipla tratados com alemtuzumab e que receberam tratamento prévio com agentes cardiotóxicos.

Doenças linfoproliferativas ligadas ao vírus de Epstein-Barr

Foram observadas doenças linfoproliferativas ligadas ao vírus de Epstein-Barr fora dos estudos patrocinados pela empresa.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos formais da interação medicamentosa com LEMTRADA na dose recomendada em doentes com esclerose múltipla. Num ensaio clínico controlado com doentes com esclerose múltipla recentemente tratados com interferão beta e acetato de glatirâmero, foi necessário interromper o tratamento 28 dias após o início do tratamento com LEMTRADA.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As concentrações séricas estiveram baixas ou abaixo do limiar de deteção no período de 30 dias após cada ciclo de tratamento. Consequentemente, as mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contracetivos eficazes quando receberem um ciclo de tratamento com LEMTRADA e durante 4 meses após esse ciclo de tratamento.

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de LEMTRADA em mulheres grávidas é limitada. LEMTRADA deverá ser administrado durante a gravidez unicamente se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

É sabido que a IgG humana pode atravessar a barreira placentária; alemtuzumab pode também atravessar a barreira placentária e representar um risco potencial para o feto. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Não se sabe se o alemtuzumab pode ser nocivo para o feto quando administrado a mulheres grávidas ou se pode afetar a capacidade reprodutiva.

A doença da tiroide (ver secção 4.4 Alterações da Tiroide) representa riscos especiais em mulheres grávidas. Se não for realizado o tratamento do hipotiroidismo durante a gravidez, existe um maior risco de aborto espontâneo e efeitos no feto como, por exemplo, atraso de desenvolvimento mental e nanismo. Nas mães com doença de Graves, pode ocorrer transferência de anticorpos estimulantes do recetor da hormona estimuladora da tiroide, maternos para o feto, resultando em doença de Graves neonatal transitória.

Amamentação

O alemtuzumab foi detetado no leite e na ninhada de um rato do sexo feminino a amamentar.

Não se sabe se alemtuzumab é excretado no leite humano. Não pode ser excluído qualquer risco para a criança amamentada. Consequentemente, a amamentação deve ser interrompida durante cada ciclo de tratamento com LEMTRADA e durante 4 meses após a última perfusão de cada ciclo de tratamento. No entanto, os benefícios da imunidade conferida através do leite materno podem ser superiores aos riscos de uma exposição potencial da criança amamentada ao alemtuzumab.

Fertilidade

Não existem dados adequados sobre a segurança clínica relativamente ao efeito de LEMTRADA na fertilidade. Num subestudo em 13 doentes do sexo masculino tratados com alemtuzumab (tratados com 12 mg ou 24 mg), não foram observados sinais de aspermia, azoospermia, número de espermatozoides consistentemente reduzido, perturbações da motilidade, nem de um aumento de anomalias morfológicas dos espermatozoides.

É conhecida a presença de CD52 nos tecidos reprodutivos do ser humano e de roedores. Os dados de animais demonstraram efeitos sobre a fertilidade nos ratos humanizados (ver secção 5.3); no entanto, não é possível determinar o impacto potencial sobre a fertilidade humana durante o período de exposição com base nos dados disponíveis.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de LEMTRADA sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

A maioria dos doentes apresenta RAP que ocorrem durante ou até 24 horas após o tratamento com LEMTRADA. Algumas das RAP (p. ex., tonturas) podem afetar temporariamente a capacidade do doente de conduzir ou utilizar máquinas e devem ser tomadas precauções até que essas RAP estejam resolvidas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Um total de 1.188 doentes com esclerose múltipla surto-remissão (EMSR) tratados com LEMTRADA (12 mg ou 24 mg) constituíram a população de segurança numa análise agregada de estudos clínicos controlados, resultando em 2.363 anos-doente de seguimento de segurança e um seguimento médio de 24 meses.

As reações adversas mais importantes foram autoimunidade (PTI, alterações da tiroide, nefropatias, citopenias), RAP e infeções. São descritas na secção 4.4.

As reações adversas mais frequentes com LEMTRADA (em ≥20% dos doentes) são erupções cutâneas, cefaleias, pirexia e infeções das vias respiratórias.

Lista tabelar de reações adversas

A tabela seguinte é baseada nos dados de segurança agregados de um período até 24 meses em doentes com EMSR tratados com LEMTRADA 12 mg/dia durante 5 dias consecutivos no início do estudo e durante 3 dias consecutivos no mês 12 do Estudo. As reações adversas que ocorreram em ≥0,5% dos doentes são indicadas de acordo com a Classe de Sistema de Órgãos e Terminologia Preferencial da MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). As frequências estão definidas de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1: Reações adversas no estudo 1, 2 e 3 observadas em ≥0,5% dos doentes tratados com LEMTRADA 12 mg

Classe de Sistema de

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Órgãos

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção das vias

Infeção das vias

Infeção dentária, herpes

 

respiratórias

respiratórias inferiores,

genital, onicomicose

 

superiores, infeção

herpes zóster,

 

 

do trato urinário

gastroenterite, herpes

 

 

 

oral, candidíase oral,

 

 

 

candidíase vulvovaginal,

 

 

 

gripe, infeção do ouvido

 

Doenças do sangue e

Linfopenia,

Linfadenopatia

Púrpura trombocitopénica

do sistema linfático

leucopenia

 

idiopática,

 

 

 

trombocitopenia,

 

 

 

hemoglobina diminuída,

 

 

 

hematócrito diminuído

Doenças do sistema

 

Síndrome de libertação de

 

imunitário

 

citoquinas

 

Doenças endócrinas

 

Doença de Basedow,

 

 

 

hipertiroidismo, tiroidite

 

 

 

autoimune,

 

 

 

hipotiroidismo, bócio,

 

 

 

anticorpo antitiroide

 

 

 

positivo

 

Perturbações do foro

 

Insónia*, ansiedade

Depressão

psiquiátrico

 

 

 

Doenças do sistema

Cefaleias*

Surto de esclerose

Perturbação sensorial,

nervoso

 

múltipla, tonturas*,

hiperestesia

 

 

hipostesia, parestesias,

 

 

 

tremor, disgeusia*

 

Afeções oculares

 

Visão turva

Conjuntivite

Afeções do ouvido e

 

Vertigens

 

do labirinto

 

 

 

Cardiopatias

 

Taquicardia*,

 

 

 

bradicardia*, palpitações

 

Vasculopatias

Afrontamento*

Hipotensão*, hipertensão

 

Doenças respiratórias,

 

Dispneia*, tosse,

Aperto da garganta,

torácicas e do

 

epistaxe, dor orofaríngea

soluços, irritação da

mediastino

 

 

garganta

Doenças

Náuseas*

Dor abdominal, vómitos,

Obstipação, doença do

gastrointestinais

 

diarreia, dispepsia*,

refluxo gastresofágico,

 

 

estomatite

hemorragia gengival,

 

 

 

disfagia

Afeções

 

 

Aspartataminotransferase

hepatobiliares

 

 

aumentada

Afeções dos tecidos

Urticária*, erupção

Erupção cutânea

Bolhas, suores noturnos

cutâneos e

cutânea*, prurido*

generalizada*, eritema,

 

subcutâneos

 

equimose, alopecia,

 

 

 

hiperidrose, acne

 

Afeções

 

Mialgia, fraqueza do

 

musculosqueléticas e

 

músculo, artralgia,

 

dos tecidos

 

dorsalgia, dores nas

 

conjuntivos

 

extremidades, espasmos

 

 

 

musculares, dor cervical

 

Doenças renais e

 

Proteinúria, hematúria

 

urinárias

 

 

 

Doenças dos órgãos

 

Menorragia, menstruação

Displasia do colo do

genitais e da mama

 

irregular

útero, amenorreia

Perturbações gerais e

Pirexia*, fadiga*

Mal-estar torácico*,

 

alterações no local de

 

arrepios*, dor*, edema

 

administração

 

periférico, astenia,

 

 

 

doença semelhante a

 

 

 

gripe, mal-estar geral, dor

 

 

 

no local de perfusão

 

Exames

 

 

Peso diminuído

complementares de

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

Complicações de

 

Contusão

 

intervenções

 

 

 

relacionadas com

 

 

 

lesões e intoxicações

 

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

 

 

Os termos marcados com um asterisco (*) na Tabela 1 incluem reações adversas notificadas como Reações Associadas à Perfusão. As RAP também incluem a fibrilhação auricular e anafilaxia, com uma ocorrência abaixo do limiar de 0,5% para acontecimentos relacionados (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Nos ensaios clínicos controlados, dois doentes com EM receberam acidentalmente até 60 mg de LEMTRADA (ou seja, a dose total do ciclo de tratamento inicial) numa única perfusão e notificaram reações graves (cefaleias, erupções cutâneas e hipotensão ou taquicardia sinusal). As doses de LEMTRADA superiores às testadas nos estudos clínicos podem aumentar a intensidade e/ou duração das reações adversas associadas à perfusão ou os respetivos efeitos imunitários.

Não é conhecido um antídoto para a sobredosagem com alemtuzumab. O tratamento consiste na interrupção do medicamento e tratamento de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores selectivos, Código ATC: L04AA34.

Mecanismo de ação

Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal humanizado derivado de ADN recombinante e que tem como alvo a glicoproteína de superfície celular CD52 com 21-28 kD. Alemtuzumab é um anticorpo kapa IgG1 com regiões constantes e de estrutura variável humanas e regiões complementares de um anticorpo monoclonal murino (de rato). O anticorpo tem um peso molecular aproximado de 150 kD.

Alemtuzumab liga-se ao CD52, um antigénio da superfície celular presente a níveis elevados nos linfócitos T (CD3+) e B (CD19+) e a níveis mais baixos nas células natural killer(NK), monócitos e macrófagos. O CD52 não é detetado ou existe em níveis reduzidos nos neutrófilos, plasmócitos ou células estaminais da medula óssea. Alemtuzumab atua através da citólise celular dependente de anticorpos e lise mediada pelo complemento após a ligação à superfície celular de linfócitos T e B.

O mecanismo através do qual LEMTRADA exerce efeitos terapêuticos na EM não está totalmente explicado. No entanto, a investigação sugere efeitos imunomoduladores através da eliminação e repopulação de linfócitos, incluindo:

-Alterações no número, proporções e propriedades de alguns subconjuntos de linfócitos pós-tratamento

-Aumento da representação de subconjuntos de células T reguladoras

-Aumento da representação de linfócitos de memória T e B

-Efeitos transitórios nos componentes da imunidade inata (ou seja, neutrófilos, macrófagos, células NK)

A redução no nível de células B e T em circulação por ação de LEMTRADA, e subsequente repopulação, pode reduzir o potencial de um surto e, consequentemente, atrasar a progressão da doença.

Efeitos farmacodinâmicos

LEMTRADA esgota os linfócitos T e B em circulação após cada ciclo de tratamento, sendo observados os valores mais baixos 1 mês após um ciclo de tratamento (o ponto temporal pós-tratamento mais precoce nos estudos de fase 3). Ocorre repopulação de linfócitos ao longo do tempo, estando a repopulação das células B concluída normalmente após 6 meses. As contagens de linfócitos CD3+ e CD4+ crescem mais lentamente até aos valores normais, mas geralmente não regressam ao valor inicial antes de 12 meses após o tratamento. Aproximadamente 40% dos doentes apresentaram contagens de linfócitos totais a alcançar o limite inferior normal (LIN) 6 meses após cada ciclo de tratamento e aproximadamente 80% dos doentes apresentaram contagens de linfócitos totais a alcançar o LIN 12 meses após cada ciclo.

Os neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e células natural killer apenas são afetados transitoriamente por LEMTRADA.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia de LEMTRADA foram avaliadas em 3 ensaios clínicos aleatorizados, em ocultação, com comparador ativo em doentes com EMSR.

O plano/demografia do estudo e resultados para os estudos 1 e 2 são apresentados na Tabela 2 e 3, respetivamente.

Tabela 2: Plano do estudo e características iniciais para os estudos 1 e 2

 

Estudo 1

 

Estudo 2

Nome do estudo

CAMMS323

 

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

 

(CARE-MS II)

 

 

Plano do estudo

 

 

 

Antecedentes da doença

Doentes com EM ativa, definida pela ocorrência de pelo menos

 

2 surtos nos 2 anos anteriores.

 

 

 

Seguimento

2 anos

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com resposta

População de estudo

Doentes sem tratamento anterior

desadequada a terapia

 

 

 

anterior*

Características iniciais

 

 

 

 

 

 

 

Idade média (anos)

 

 

 

 

 

Duração média/mediana da

2,0/1,6 anos

4,5/3,8 anos

doença

 

 

 

Duração média da terapia

Nenhuma

36 meses

anterior para esclerose múltipla

(≥1 fármaco utilizado)

 

 

 

% que recebeu ≥ 2 terapias

Não aplicável

28%

anteriores para esclerose

múltipla

 

 

 

Classificação EDSS média

2,0

 

2,7

inicial

 

 

 

 

*Definida como notificação de pelo menos 1 surto nos doentes durante o tratamento com interferão beta ou acetato de glatirâmero após manutenção da farmacoterapia durante pelo menos 6 meses.

Tabela 3: Parâmetros finais essenciais clínicos e de RM nos estudos 1 e 2

 

Estudo 1

Estudo 2

Nome do estudo

CAMMS323

CAMMS32400507

(CARE-MS I)

(CARE-MS II)

 

 

LEMTRADA

SC IFNB-1a

LEMTRADA 12

 

SC IFNB-1a

 

12 mg

(N=187)

mg

 

(N=202)

Parâmetros finais clínicos

(N=376)

 

(N=426)

 

 

Taxa de surtos1

 

 

 

 

 

Taxa de Surtos Anualizada (TSA)

0,18

0,39

0,26

 

0,52

(IC de 95%)

(0,13; 0,23)

(0,29; 0,53)

(0,21; 0,33)

 

(0,41; 0,66)

 

 

 

 

 

Razão da taxa (IC de 95%)

0,45 (0,32; 0,63)

0,51 (0,39; 0,65)

Redução do risco

54,9

49,4

 

 

(p<0,0001)

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

Incapacidade2

 

 

 

 

 

(Incapacidade Sustentada Acumulada

 

 

 

 

 

[ISA] ≥6 meses1)

8,0%

11,1%

12,7%

 

21,1%

Doentes com 6 meses de ISA

(5,7; 11,2)

(7,3; 16,7)

(9,9; 16,3)

 

(15,9; 27,7)

(IC de 95%)

 

 

 

 

 

Razão de perigo (IC de 95%)

0,70 (0,40; 1,23)

0,58 (0,38; 0,87)

 

(p=0,22)

(p=0,0084)

 

 

 

 

 

 

Doentes sem surtos no Ano 2

77,6%

58,7%

65,4%

 

46,7%

(IC de 95%)

(72,9; 81,6)

(51,1; 65,5)

(60,6; 69,7)

 

(39,5; 53,5)

 

(p<0,0001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração a partir do valor inicial de

 

 

 

 

 

EDSS no Ano 2

 

 

 

 

 

Estimativa (IC de 95%)

-0,14 (-0,25; -0,02)

-0,14 (-0,29; 0,01)

-0,17 (-0,29; -0,05)

0,24 (0,07; 0,41)

 

(p=0,42)

 

(p<0,0001)

 

 

Parâmetros finais de Ressonância Magnética (0-2 anos)

 

 

 

 

Alteração % média no volume de lesão

-9,3 (-19,6; -0,2)

-6,5 (-20,7; 2,5)

-1,3

 

-1,2

Ressonância Magnética-T2

(p=0,31)

 

(p=0,14)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com lesões T2 maiores ou novas

48,5%

57,6%

46,2%

 

67,9%

no Ano 2

(p=0,035)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com lesões realçadas por

15,4%

27,0%

18,5%

 

34,2%

gadolínio no Ano 2

(p=0,001)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Doentes com novas lesões hipointensas

24,0%

31,4%

19,9%

 

38,0%

T1 no Ano 2

(p=0,055)

 

(p<0,0001)

 

 

 

 

 

 

 

 

Alteração % média da fração do

-0,867

-1,488

-0,615

 

-0,810

parênquima cerebral

(p<0,0001)

 

(p=0,012)

 

 

 

 

 

 

 

 

1Parâmetros finais coprimários: TSA e ISA. O estudo era declarado bem-sucedido se pelo menos um dos dois parâmetros finais coprimários fosse cumprido.

2O tempo até ao início da ISA foi definido como um aumento de pelo menos 1 ponto na escala expandida de estado de incapacidade (EDSS), mantido ao longo de 6 meses, a partir de uma classificação EDSS inicial ≥ 1,0 (aumento de 1,5 pontos para doentes com EDSS inicial de 0).

Figura 1: Tempo para 6 meses de Incapacidade Sustentada Acumulada (ISA) no estudo 2

Alemtuzumab

SC IFNB-1a

Gravidade do surto

Alinhado com o efeito na taxa de surtos, as análises de apoio do estudo 1 (CAMMS323) demonstraram que LEMTRADA 12 mg/dia conduziu a um número significativamente menor de doentes tratados com LEMTRADA com surtos graves (redução de 61%, p=0,0056) e num número significativamente menor de surtos que conduziram a tratamento com esteroides (redução de 58%, p<0,0001) em comparação com IFNB- 1a.

As análises de apoio do estudo 2 (CAMMS32400507) demonstraram que LEMTRADA 12 mg/dia conduziu a um número significativamente menor de doentes tratados com LEMTRADA com notificação de surtos graves (redução de 48%, p=0,0121) e num número significativamente menor de surtos que conduziram a tratamento com esteroides (redução de 56%, p<0,0001) ou hospitalização (redução de 55%, p=0,0045) em comparação com IFNB-1a.

Redução sustentada de incapacidade (RSI)

O tempo até ao início da RSI foi definido como uma diminuição de pelo menos um ponto na EDSS, mantida ao longo de 6 meses, a partir de uma classificação EDSS inicial ≥ 2. A RSI é uma medida da melhoria sustentada da incapacidade. 29% dos doentes tratados com LEMTRADA atingiram a RSI no estudo 2, enquanto apenas 13% dos doentes tratados com IFNB-1a por via subcutânea atingiram este parâmetro final. A diferença foi estatisticamente significativa (p=0,0002).

O estudo 3 (estudo de fase 2 CAMMS223) avaliou a segurança e eficácia de LEMTRADA em doentes com EMSR ao longo de 5 anos. Os doentes apresentaram uma classificação EDSS entre 0-3,0, pelo menos 2 episódios clínicos de EM nos 2 anos anteriores e ≥1 lesão realçada por gadolínio no momento de entrada no estudo. Os doentes não tinham recebido uma terapia anterior para a EM. Os doentes foram tratados com LEMTRADA 12 mg/dia (N=108) ou 24 mg/dia (N=108) uma vez por dia durante 5 dias no Mês 0 e durante 3 dias no Mês 12 ou IFNB-1a 44 µg (N=107) administrado por via subcutânea 3 vezes por semana durante 3 anos. Quarenta e seis doentes receberam um terceiro ciclo de tratamento com LEMTRADA a 12 mg/dia ou 24 mg/dia durante 3 dias no Mês 24.

Após 3 anos, LEMTRADA reduziu o risco de 6 meses de ISA em 76% (taxa de perigo de 0,24 [IC de 95%: 0,110, 0,545], p<0,0006) e reduziu a TSA em 67% (razão de taxa de 0,33 [IC de 95%: 0,196, 0,552], p<0,0001) em comparação com SC IFNB-1a por via subcutânea. Alemtuzumab 12 mg/dia conduziu a classificações EDSS significativamente mais baixas (melhoria em comparação com o valor inicial) após 2 meses de seguimento, em comparação com IFNB-1a (p<0,0001).

Após 5 anos, LEMTRADA reduziu o risco de ISA em 69% (taxa de perigo de 0,31 [IC de 95%: 0,161, 0,598], p=0,0005) e reduziu a TSA em 66% (razão de taxa de 0,34 [IC de 95%: 0,202, 0,569], p<0,0001) em comparação com IFNB-1a por via subcutânea.

Nos ensaios clínicos de seguimento, de LEMTRADA, sem ocultação, alguns doentes receberam tratamento adicional “conforme necessário“ com LEMTRADA mediante comprovação documentada de retoma da atividade da esclerose múltipla. O(s) ciclo(s) de tratamento adicionais de LEMTRADA foram administrados com a dose de 12 mg/dia durante 3 dias consecutivos (dose total de 36 mg) pelo menos 12 meses após o ciclo de tratamento anterior. Os benefícios e riscos de >2 ciclos de tratamento não foram totalmente estabelecidos, mas os resultados sugerem que o perfil de segurança não parece ser alterado com ciclos adicionais. Se for necessário administrar ciclos de tratamento adicionais, esses ciclos têm de ser administrados pelo menos 12 meses após o ciclo anterior.

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial de imunogenicidade. Os dados refletem a percentagem de dados cujos resultados de teste foram considerados positivos para anticorpos antialemtuzumab através de um ensaio imunoabsorvente ligado às enzimas (ELISA), com confirmação por um ensaio de ligação competitiva. As amostras positivas foram subsequentemente avaliadas quanto à inibição in vitro num ensaio de citometria de fluxo. Foram recolhidas amostras de soro dos doentes em ensaios clínicos controlados de EM 1, 3 e 12 meses após cada ciclo de tratamento para determinação de anticorpos antialemtuzumab. Aproximadamente 85% dos doentes que receberam LEMTRADA apresentaram um resultado positivo para o teste de anticorpos antialemtuzumab durante o estudo, e 92% destes doentes apresentaram um resultado também positivo para anticorpos que inibiram a ligação in vitro de LEMTRADA. Os doentes que desenvolveram anticorpos antialemtuzumab apresentaram estes anticorpos 15 meses após a exposição inicial. Não foi observada uma associação entre a presença de anticorpos antialemtuzumab ou inibidores antialemtuzumab e uma redução na eficácia, alteração na farmacodinâmica, ou ocorrência de reações adversas, incluindo reações associadas à perfusão.

A incidência de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade para anticorpos (incluindo anticorpos inibidores) num ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia do ensaio, manuseamento das amostras, momento de colheita das amostras, medicação concomitante e doença subjacente. Por estes motivos, a comparação da incidência de anticorpos anti-LEMTRADA com a incidência de anticorpos contra outros produtos pode ser enganadora.

População pediátrica.

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com alemtuzumab em crianças, desde o nascimento até menos de 10 anos de idade, para tratamento de esclerose múltipla (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com LEMTRADA em um ou mais subgrupos da população pediátrica para EMSR (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de LEMTRADA foi avaliada num total de 216 doentes com EMSR que receberam perfusões intravenosas de 12 mg/dia ou 24 mg/dia durante 5 dias consecutivos, seguidas de 3 dias

consecutivos, 12 meses após o ciclo de tratamento inicial. As concentrações séricas aumentaram com cada dose consecutiva dentro de um ciclo de tratamento e as maiores concentrações foram observadas após a última perfusão de um ciclo de tratamento. A administração de 12 mg/dia resultou numa Cmáx média de 3014 ng/ml no Dia 5 do ciclo de tratamento inicial e de 2276 ng/ml no Dia 3 do segundo ciclo de tratamento. A semivida alfa aproximou-se dos 4-5 dias e foi comparável entre ciclos, resultando em concentrações séricas baixas ou abaixo do limiar de deteção no período de 30 dias após cada ciclo de tratamento.

Alemtuzumab é uma proteína, cuja via metabólica prevista, consiste na decomposição em pequenos péptidos e aminoácidos individuais através da ação de enzimas proteolíticas presentes em grande parte do sistema. Não foram realizados estudos clássicos de biotransformação.

Não se pode tirar conclusões com os dados disponíveis sobre o efeito da raça e sexo sobre a farmacocinética de LEMTRADA. A farmacocinética de LEMTRADA não foi estudada em doentes com 55 anos de idade ou mais.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Carcinogénese e mutagénese

Não foram realizados estudos para avaliar o potencial carcinogénico ou mutagénico do alemtuzumab.

Fertilidade e reprodução

O tratamento com alemtuzumab por via intravenosa em doses até 10 mg/kg/dia administradas durante 5 dias consecutivos (AUC de 7,1 vezes a exposição humana à dose diária recomendada) não apresentou um efeito na fertilidade e capacidade reprodutiva em ratos transgénicos huCD52 do sexo masculino. O número de espermatozoides normais foi significativamente reduzido (<10%) em comparação com o controlo e que a percentagem de espermatozoides anormais (cabeças separadas ou sem cabeça) aumentou significativamente (até 3%). No entanto, estas alterações não afetaram a fertilidade e foram consideradas não adversas.

Nos ratos do sexo feminino que receberam doses de alemtuzumab até 10 mg/kg/dia por via intravenosa (AUC de 4,7 vezes a exposição humana com a dose diária recomendada) durante 5 dias consecutivos antes da coabitação com ratos selvagens do sexo masculino, o número médio de corpos lúteos e locais de implantação por rato diminuíram significativamente em comparação com os animais de controlo. Foi observada uma diminuição no ganho de peso gestacional na gravidez dos ratos do sexo feminino que receberam as doses 10 mg/kg/dia, em comparação com o controlo.

Um estudo da toxicidade reprodutiva em ratos grávidos expostos a doses de alemtuzumab até 10 mg/kg/dia por via intravenosa (AUC de 2,4 vezes a exposição humana com a dose diária recomendada de 12 mg/dia) durante 5 dias consecutivos durante a gestação resultou num aumento significativo no número de mães com morte ou reabsorção de todos os concetos, em conjunto com uma redução concomitante do número de mães com fetos viáveis. Não foram observadas malformações ou variações externas, do tecido mole ou do esqueleto com doses até 10 mg/kg/dia.

Foi observada transferência placentária e potencial atividade farmacológica de alemtuzumab em ratos durante a gestação e após o parto. Nos estudos com ratos, foram observadas alterações nas contagens de linfócitos nas ninhadas expostas durante a gestação a doses de alemtuzumab de 3 mg/kg/dia durante 5 dias consecutivos (AUC de 0,6 vezes a exposição humana à dose diária recomendada de 12 mg/dia). O desenvolvimento cognitivo, físico e sexual das ninhadas expostas a alemtuzumab durante a amamentação não foi afetado com doses até 10 mg/kg/dia de alemtuzumab.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Fosfato dissódico di-hidratado (E339) Edetato dissódico di-hidratado Cloreto de potássio (E508)

Fosfato monopotássico (E340) Polissorbato 80 (E433) Cloreto de sódio

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os indicados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Concentrado 3 anos

Solução diluída

A estabilidade química e física durante a utilização foi avaliada em 8 horas a 2 C – 8 C.

De um ponto de vista microbiológico, recomenda-se que o produto seja administrado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e condições de armazenamento durante a utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ultrapassar 8 horas a 2 C – 8 C, protegido da luz.

6.4Precauções especiais de conservação

Concentrado.

Conservar no frigorífico (2 C – 8 C). Não congelar.

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

LEMTRADA é fornecido num frasco para injetáveis de 2 ml em vidro transparente com uma rolha em borracha butílica e selo de alumínio com cápsula de plástico de abertura fácil.

Tamanho da embalagem: embalagem com 1 frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O conteúdo do frasco para injetáveis deve ser examinado para verificar a presença de partículas e descoloração antes da administração. Não utilizar o conteúdo se detetar partículas ou o concentrado estiver descolorado.

Não agitar os frascos para injetáveis antes da utilização.

Para a administração por via intravenosa, recolha 1,2 ml de LEMTRADA do frasco para uma seringa utilizando uma técnica asséptica. Injete em 100 ml solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou solução para perfusão de glucose (5%). Este medicamento não deve ser diluído com outros solventes. O saco deve ser invertido suavemente para misturar a solução.

LEMTRADA não contém conservantes antimicrobianos pelo que devem ser tomadas medidas para assegurar a esterilidade da solução preparada. Recomenda-se que o produto diluído seja administrado imediatamente. Cada frasco para injetáveis destina-se a uma única utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Genzyme Therapeutics Ltd

4620 Kingsgate

Cascade Way

Oxford Business Park South

Oxford

OX4 2SU

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/869/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12 de Setembro de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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