Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Libertek (roflumilast) – Resumo das características do medicamento - R03DX08

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoLibertek
Código ATCR03DX08
Substânciaroflumilast
FabricanteAstraZeneca AB

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Libertek 500 microgramas comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 500 microgramas de roflumilaste.

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido revestido por película contém 188,72 mg de lactose (sob a forma monohidratada).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimido revestido por película com 9 mm, de cor amarela, em forma de “D”, com “D” impresso num lado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Libertek é indicado para o tratamento de manutenção da doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) grave (VEF1 pós-broncodilatador inferior a 50% do previsto) associada a bronquite crónica em doentes adultos com historial de exacerbações frequentes como complemento do tratamento broncodilatador.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é de 500 microgramas (um comprimido) de roflumilaste uma vez por dia.

Pode ser necessário tomar Libertek durante várias semanas para se obter o efeito desejado (ver secção 5.1).

Libertek foi estudado em ensaios clínicos com duração superior a um ano.

Populações especiais

Idosos

Não é necessário ajuste da dose.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose

Compromisso hepático

Os dados clínicos obtidos com Libertek em doentes com compromisso hepático ligeiro classificado como Child-Pugh A são insuficientes para recomendar ajuste da dose (ver secção 5.2) e portanto Libertek deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

Doentes com compromisso hepático moderado ou grave classificado como Child-Pugh B ou C não podem tomar Libertek (ver secção 4.3).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Libertek na população pediátrica (em crianças com idade inferior a 18 anos) na indicação de DPOC.

Modo de administração

Para uso oral.

O comprimido deve ser engolido com água e tomado todos os dias à mesma hora. O comprimido pode ser tomado com ou sem alimentos.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1. Compromisso hepático moderado ou grave (Child-Pugh B ou C).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Todos os doentes devem ser informados sobre os riscos de Libertek e das precauções para utilização segura e deve ser-lhes dado o cartão do doente antes de iniciar o tratamento com Libertek.

Terapêutica de emergência

Libertek não é indicado como terapêutica de emergência para o alívio de broncospasmos agudos.

Redução de peso

Em estudos com a duração de 1 ano (M2-124, M2-125), a redução de peso corporal ocorreu mais frequentemente em doentes tratados com roflumilaste comparativamente aos doentes tratados com placebo. Após descontinuação do tratamento com roflumilaste, a maioria dos doentes recuperou o peso após 3 meses.

O peso corporal dos doentes com baixo peso deve ser verificado em cada visita. Os doentes devem ser aconselhados a verificar o seu peso de forma regular. No caso de uma perda de peso injustificada e clinicamente pronunciada, a toma de roflumilaste deve ser interrompida e o peso corporal deve continuar a ser monitorizado.

Condições clínicas especiais

Devido à falta de experiência relevante, o tratamento com roflumilaste não deve ser iniciado ou o tratamento atual com roflumilaste deve ser interrompido em doentes com doenças imunológicas graves (por exemplo: infeção VIH, esclerose múltipla, lúpus eritematoso, leucoencefalopatia multifocal progressiva), doenças infeciosas agudas graves, cancro (exceto o carcinoma de células basais), ou doentes a ser tratados com medicamentos imunossupressores (i.e.: metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, ou corticosteroides orais para tratamento prolongado; exceto corticosteroides sistémicos de ação curta). A experiência em doentes com infeções latentes como tuberculose, hepatite viral, infeção por herpes viral e herpes zóster é limitada.

Doentes com insuficiência cardíaca congestiva (graus 3 e 4 de NYHA) ainda não foram estudados e, portanto, o tratamento destes doentes não é recomendado.

Perturbações do foro psiquiátrico

Roflumilaste está associado a um risco aumentado de perturbações do foro psiquiátrico, tais como insónia, ansiedade, nervosismo e depressão. Casos raros de ideação e comportamento suicida, incluindo suicídio, foram observados em doentes com ou sem historial evidente de depressão, normalmente durante as primeiras semanas de tratamento (ver secção 4.8). Os riscos e benefícios do início ou continuação do tratamento com roflumilaste devem ser cuidadosamente avaliados em doentes que referiram sintomas psiquiátricos prévios ou existentes ou no tratamento concomitante com outros medicamentos suscetíveis de causar episódios psiquiátricos. Roflumilaste não está

recomendado em doentes com um historial de depressão associado a ideação ou comportamento suicida. Os doentes e prestadores de cuidados devem ser instruídos a informar o médico de quaisquer alterações no comportamento ou humor e de qualquer ideação suicida. Caso surjam novos sintomas psiquiátricos ou se verifique o agravamento dos já existentes, ou sejam identificadas situações de ideação suicida ou tentativa de suicídio, é recomendado descontinuar o tratamento com roflumilaste. Peso corporal <60 kg

O tratamento com roflumilaste poderá originar um risco mais elevado de perturbações do sono (principalmente insónia) em doentes com peso corporal inicial <60 kg, devido a uma atividade inibitória de PDE4 total mais elevada observada nestes doentes (ver secção 4.8).

Intolerabilidade persistente

Embora as reações adversas como diarreia, náusea, dor abdominal e cefaleia ocorram principalmente durante as primeiras semanas de tratamento e sejam resolvidas na generalidade com o tratamento continuado, o tratamento com roflumilaste deve ser reavaliado em caso de intolerabilidade persistente. Tal acontece no caso de populações especiais que podem ter uma maior exposição, tais como raça negra, mulheres não fumadoras (ver secção 5.2) ou em doentes tratados concomitantemente com os inibidores de CYP1A2/2C19/3A4 (tais como fluvoxamina e cimetidina) ou o inibidor de CYP1A2/3A4 enoxacina (ver secção 4.5).

Teofilina

Não há dados clínicos que suportem o tratamento concomitante com teofilina para tratamento de manutenção. Portanto, não é recomendado o tratamento concomitante com teofilina.

Lactose

Os comprimidos de Libertek contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os estudos de interação foram apenas realizados em adultos.

Um passo importante do metabolismo de roflumilaste é a N-oxidação de roflumilaste a N-óxido roflumilaste pelo citocromo (CYP) 3A4 e CYP1A2. Roflumilaste e N-óxido roflumilaste têm atividade inibitória intrínseca da fosfodiesterase 4 (PDE4). Portanto, após administração de roflumilaste, a inibição de PDE4 total é considerada como o efeito combinado de roflumilaste e N-óxido roflumilaste. Estudos de interação com o inibidor de CYP1A2/3A4 enoxacina e os inibidores de CYP1A2/2C19/3A4 cimetidina e fluvoxamina provocaram o aumento da atividade inibitória de PDE4 total de 25%, 47% e 59%, respetivamente. A dose testada de fluvoxamina foi de 50 mg. A combinação de roflumilaste com estas substâncias ativas pode conduzir a um aumento de exposição e intolerabilidade persistente. Neste caso, deverá ser reavaliado o tratamento com roflumilaste (ver secção 4.4).

A administração do indutor enzimático do citocromo P450 rifampicina provocou a redução da atividade inibitória de PDE4 total em cerca de 60%. Portanto, o uso de indutores enzimáticos potentes do citocromo P450 (exemplo: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) pode reduzir a eficácia terapêutica de roflumilaste. Assim, o tratamento com roflumilaste não é recomendado em doentes a receber indutores enzimáticos potentes do citocromo P450.

Estudos clínicos de interação com inibidores de CYP3A4 eritromicina e cetoconazol demonstraram aumentos de 9% na atividade inibitória de PDE4 total. A administração conjunta de teofilina provocou um aumento de 8% na atividade inibitória de PDE4 total (ver secção 4.4). Num estudo de interação com um contracetivo oral contendo gestodeno e etinilestradiol, a atividade inibitória de PDE4 total aumentou 17%. Não é necessário o ajuste da dose em doentes a receber estas substâncias ativas.

Não foram observadas interações com salbutamol inalado, formoterol, budesonida, montelucaste oral, digoxina, varfarina, sildenafil e midazolam.

A administração conjunta com um antiácido (combinação de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio) não alterou a absorção ou farmacocinética de roflumilaste ou do seu metabolito N-óxido.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas a utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento. Roflumilaste não é recomendado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem métodos contracetivos.

Gravidez

Os dados sobre a utilização de roflumilaste em mulheres grávidas são limitados.

Os estudos em animais demonstraram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Roflumilaste não é recomendado durante a gravidez.

Foi demonstrado que roflumilaste atravessa a placenta de ratos fêmeas grávidas.

Amamentação

Os dados disponíveis de farmacocinética em animais demonstraram a excreção de roflumilaste ou dos seus metabolitos no leite. Não pode ser excluído o risco para o lactente amamentado. Roflumilaste não deve ser tomado durante a amamentação.

Fertilidade

Num estudo de espermatogénese humana, 500 microgramas de roflumilaste não teve qualquer efeito nos parâmetros de sémen ou de hormonas reprodutivas durante o período de tratamento de 3 meses e nos 3 meses seguintes à interrupção do tratamento.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Libertek sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Em ensaios clínicos de DPOC, aproximadamente 16% dos doentes sofreram reações adversas com roflumilaste (comparativamente a 5% no placebo). As reações adversas mais frequentes foram diarreia (5,9%), redução de peso (3,4%), náusea (2,9%), dor abdominal (1,9%) e cefaleia (1,7%). A maioria destas reações adversas foi de intensidade ligeira ou moderada. Estas reações adversas ocorrem principalmente nas primeiras semanas de tratamento e são resolvidas na generalidade com o tratamento continuado.

Lista tabelada de reações adversas

Na tabela seguinte, as reações adversas são apresentadas de acordo com a seguinte classificação de frequência MedDRA:

Muito frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 a <1/10); pouco frequente (≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10000 a <1/1000); muito raro (<1/10000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Em cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1. Reações adversas com roflumilaste nos ensaios clínicos de DPOC e na experiência pós-comercialização

Frequência

Frequente

Pouco frequente

Raro

Classe de

 

 

 

sistemas de órgãos

 

 

 

Doenças do sistema

 

Hipersensibilidade

Angioedema

imunitário

 

 

 

Doenças endócrinas

 

 

Ginecomastia

Doenças do metabolismo e

Perda de peso

 

 

da nutrição

Perda de apetite

 

 

Perturbações do foro

Insónia

Ansiedade

Ideação e

psiquiátrico

 

 

comportamento

 

 

 

suicida*

 

 

 

Depressão

 

 

 

Nervosismo

 

 

 

Ataque de pânico

Doenças do sistema

Cefaleia

Tremores

Disgeusia

nervoso

 

Vertigens

 

 

 

Tonturas

 

Cardiopatias

 

Palpitações

 

Doenças respiratórias,

 

 

Infeções do trato

torácicas e do mediastino

 

 

respiratório (excluindo

 

 

 

pneumonia)

Doenças gastrointestinais

Diarreia

Gastrite

Hematoquezia

 

Náuseas

Vómitos

Obstipação

 

Dor abdominal

Doença de refluxo

 

 

 

gastroesofágico

 

 

 

Dispepsia

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Aumento de gama-GT

 

 

 

Aumento de aspartato

 

 

 

aminotransferase (AST)

Afeções dos tecidos

 

Erupção cutânea

Urticária

cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Afeções

 

Espasmos musculares e

Aumento de creatina

musculoesqueléticas e dos

 

fraqueza

fosfocinase (CPK)

tecidos conjuntivos

 

Mialgia

sanguínea

 

 

Lombalgia

 

Perturbações gerais e

 

Mal-estar

 

alterações no local de

 

Astenia

 

administração

 

Fadiga

 

Descrição das reações adversas selecionadas

* Em estudos clínicos e em experiência pós-comercialização, foram notificados casos raros de ideação e comportamento suicida, incluindo suicídio. Os doentes e prestadores de cuidados devem ser instruídos a informar o médico sobre qualquer ideação suicida (ver também secção 4.4).

Outras populações especiais

No Estudo RO-2455-404-RD foi observada uma incidência mais elevada de perturbações do sono (principalmente insónia) em doentes com idade ≥75 anos que foram tratados com roflumilaste quando comparados com os doentes tratados com placebo (3,9% versus 2,3%). A incidência observada foi também superior em doentes com idade inferior a 75 anos tratados com roflumilaste quando comparados com os doentes tratados com placebo (3,1% versus 2,0%).

No Estudo RO-2455-404-RD foi observada uma incidência mais elevada de perturbações do sono (principalmente insónia) em doentes com peso corporal na fase inicial <60 kg que foram tratados com

roflumilaste quando comparados com os doentes tratados com placebo (6,0% versus 1,7%). A incidência foi de 2,5% versus 2,2% em doentes com peso corporal na fase inicial ≥60 kg tratados com roflumilaste quando comparados com os doentes tratados com placebo.

Tratamento concomitante com antagonistas muscarínicos de ação prolongada

Durante o Estudo RO-2455-404-RD foi observada uma maior incidência de diminuição do peso, diminuição do apetite, dor de cabeça e depressão em doentes a receber roflumilaste e antagonistas muscarínicos de ação prolongada em conjunto com corticosteroides por inalação (CEI) concomitantes e agonistas beta de ação prolongada (ABAP) em comparação com os doentes tratados apenas com roflumilaste, CEI e ABAP concomitante. A diferença de incidência entre roflumilaste e placebo foi quantitativamente superior com antagonistas muscarínicos de ação prolongada concomitantes na diminuição de peso (7,2% versus 4,2%), diminuição do apetite (3,7% versus 2,0%), dor de cabeça (2,4% versus 1,1%) e depressão (1,4% versus -0,3%).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

Em estudos de Fase I, os seguintes sintomas foram observados em taxa aumentada após administração de doses únicas orais de 2.500 microgramas e dose única oral de 5.000 microgramas (dez vezes superior à dose recomendada) de roflumilaste: cefaleias, distúrbios gastrointestinais, tonturas, palpitações, delírios, sudação e hipotensão arterial.

Tratamento

Em caso de sobredosagem, recomenda-se que o adequado tratamento médico de suporte seja disponibilizado. Como o roflumilaste se liga às proteínas em elevada percentagem, a hemodiálise não parece ser um método eficiente para a sua eliminação. Desconhece-se se roflumilaste é dialisável por diálise peritoneal.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para doenças respiratórias obstrutivas, outros medicamentos sistémicos para doenças respiratórias obstrutivas. Código ATC: R03DX07

Mecanismo de ação

Roflumilaste é um inibidor da PDE4, uma substância ativa anti-inflamatória não-esteroide concebida para combater a inflamação sistémica e pulmonar associada a DPOC. O mecanismo de ação consiste na inibição de PDE4, uma enzima principal metabolizadora de adenosina monofosfatase cíclica (cAMP) localizada em células estruturais e inflamatórias importantes para a patogénese de DPOC. Roflumilaste atinge PDE4A, variantes de splicing 4B e 4D com potência similar no intervalo nanomolar. A afinidade para as variantes de splicing PDE4C é 5 a 10 vezes inferior. Este mecanismo de ação e a seletividade também se aplicam a N-óxido roflumilaste, o principal metabolito ativo de roflumilaste.

Efeitos farmacodinâmicos

A inibição de PDE4 conduz a níveis intracelulares elevados de AMPc e atenua as disfunções de leucócitos, células musculares lisas vasculares de vias aéreas e pulmonares, células epiteliais e endoteliais das vias aéreas e fibroblastos associadas a DPOC em modelos experimentais. Na estimulação in vitro de neutrófilos, monócitos, macrófagos ou linfócitos humanos, roflumilaste e

N-óxido roflumilaste suprimem a libertação de mediadores inflamatórios, como por exemplo, leucotrieno B4, espécies reativas de oxigénio, fator de necrose tumoral α, interferão γ e granzima B. Em doentes com DPOC, roflumilaste reduziu os neutrófilos da expetoração. Além disso, roflumilaste atenuou o influxo de neutrófilos e eosinófilos nas vias aéreas contaminadas com endotoxinas em voluntários saudáveis.

Eficácia e segurança clínicas

Em dois estudos duplos e confirmatórios com a duração de um ano (M2-124 e M2-125) e dois estudos suplementares com a duração de seis meses (M2-127 e M2-128), um número total de 4.768 doentes foram distribuídos aleatoriamente, dos quais 2.374 doentes foram tratados com roflumilaste. O desenho dos estudos foi o seguinte: grupos paralelos, dupla ocultação e controlados com placebo.

Os estudos com a duração de um ano incluíram doentes com historial de DPOC grave a muito grave [VEF1 (volume expiratório forçado em 1 segundo) ≤50% do previsto] associado a bronquite crónica, com pelo menos uma exacerbação documentada no ano anterior e com sintomas na fase inicial avaliados através da tosse e expetoração. Os agonistas beta de ação prolongada estavam autorizados nos estudos e foram usados por aproximadamente 50% da população em estudo. Os anticolinérgicos de curta duração (ACCD) foram permitidos aos doentes que não tomavam agonistas beta de ação prolongada. Foi permitida terapêutica de emergência (salbutamol ou albuterol) conforme a necessidade. O uso de corticosteroides inalados e teofilina foi proibido durante os estudos. Foram excluídos doentes sem historial de exacerbações.

Na análise conjunta dos estudos com a duração de um ano M2-124 e M2-125, a administração de 500 microgramas de roflumilaste, uma vez por dia, melhorou significativamente a função pulmonar comparativamente ao placebo, em 48 ml em média (VEF1 pré-broncodilatador, parâmetro de eficácia primário, p<0,0001), e em 55 ml (VEF1 pós-broncodilatador, p<0,0001). A melhoria da função pulmonar foi aparente durante a primeira visita após 4 semanas e manteve-se até um ano (fim do período de tratamento). A taxa (por doente e por ano) de exacerbações moderadas (com necessidade de intervenção de glucocorticosteróides sistémicos) ou exacerbações graves (resultantes em

hospitalização e/ou conduzindo à morte) após um ano foi 1.142 com roflumilaste e 1.374 com placebo correspondendo a uma redução relativa do risco de 16,9% (95% IC: 8,2% a 24,8%) (parâmetro de eficácia primário; p=0,0003). Os efeitos foram similares, independentemente do tratamento prévio com corticosteroides inalados ou tratamento subjacente com agonistas beta de ação prolongada. No subgrupo de doentes com historial de exacerbações frequentes (pelo menos 2 exacerbações durante o último ano), a taxa de exacerbações foi 1.526 com roflumilaste e 1.941 com placebo correspondendo a uma redução relativa de risco de 21,3% (95% IC: 7,5% a 33,1%). O roflumilaste não reduziu significativamente a taxa de exacerbações comparada com placebo no subgrupo de doentes com DPOC moderada.

A redução de exacerbações moderadas ou graves com roflumilaste e agonistas beta de ação prolongada comparativamente ao placebo e agonistas beta de ação prolongada foi em média 21% (p=0,0011). A respetiva redução de exacerbações verificada nos doentes sem tratamento concomitante com agonistas beta de ação prolongada foi em média 15% (p=0,0387). O número de doentes que morreram devido a qualquer razão foi igual para os doentes tratados com placebo ou roflumilaste

(42 mortes em cada grupo; 2,7% em cada grupo; análise conjunta).

Um total de 2.690 doentes foram incluídos e distribuídos aleatoriamente em dois estudos de suporte com a duração de 1 ano (M2-111 e M2-112). Em contraste com os dois estudos confirmatórios, não foi solicitado para a inclusão dos doentes o historial de bronquite crónica e de exacerbações de DPOC. Foram utilizados corticosteroides inalados em 809 (61%) doentes tratados com roflumilaste, mas foi proibido o uso de agonistas beta de ação prolongada e teofilina. Roflumilaste 500 microgramas uma vez por dia melhorou significativamente a função pulmonar comparativamente ao placebo, em média em 51 ml (FEV1 pré-broncodilatador, p<0.0001) e em 53 ml (FEV1 pós-broncodilatador, p<0,0001).A taxa de exacerbações (conforme definido nos protocolos) não foi significativamente reduzida pelo roflumilaste em estudos individuais (redução relativa do risco: 13,5% no estudo M2-111 e 6,6% no estudo M2-112 ; p= não significativo). A taxa dos acontecimentos adversos foi independente do tratamento concomitante com corticosteroides inalados.

Os dois estudos de suporte com a duração de seis meses (M2-127 e M2-128) incluíram doentes com historial de DPOC, no mínimo, nos doze meses anteriores ao início dos estudos. Ambos os estudos incluíram doentes com obstrução não reversível das vias aéreas moderada a grave e com VEF1 de 40% a 70% do previsto. O tratamento com roflumilaste ou placebo foi adicionado ao tratamento contínuo com um broncodilatador de ação prolongada, em particular salmeterol no estudo M2-127 ou tiotrópio no estudo M2-128. Nos dois estudos com a duração de seis meses, VEF1 pré-broncodilatador foi melhorado significativamente em 49 ml (parâmetro de eficácia primária, p<0,0001), além do efeito broncodilatador do tratamento concomitante com salmeterol no estudo M2-127 e em 80 ml (parâmetro de eficácia primário, p<0,0001) adicional ao tratamento concomitante com tiotrópio no estudo M2-128.

O estudo RO-2455-404-RD foi um estudo de um ano em doentes com DPOC com uma FEV1 na fase inicial (pré-broncodilatador) <50% do valor normal previsto e histórico de exacerbações frequentes. O estudo avaliou o efeito de roflumilaste na taxa de exacerbação de DPOC em doentes tratados com combinações fixas de ABAP e corticosteroides inalados em comparação com placebo. Foram aleatorizados no total 1935 doentes para medicação em dupla ocultação e aproximadamente 70% estava também a usar um antagonista muscarínico de ação prolongada ao longo do ensaio. O parâmetro de avaliação primário foi a redução na taxa de exacerbações de DPOC moderadas ou graves por doente e por ano. A taxa de exacerbações de DPOC graves e alterações na VEF1 foram avaliadas como parâmetros principais de avaliação secundários.

Tabela 2. Resumo de parâmetros de avaliação de exacerbação de DPOC no Estudo RO-2455-404-RD

 

Modelo

Roflumilaste

Placebo

Relação Roflumilaste/Placebo

 

Categoria da

de

(N=969)

(N=966)

Risco

Alteração

 

Valor-p

exacerbação

análise

Taxa (n)

Taxa (n)

relativo

(%)

IC 95%

bilateral

Moderada ou

Regressão

0,805 (380)

0,927

 

 

0,753,

 

grave

de

 

(432)

0,868

-13,2

0,0529

 

1,002

 

Poisson

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Moderada

Regressão

0,574 (287)

0,627

 

 

0,775,

 

 

de

 

(333)

0,914

-8,6

0,2875

 

 

1,078

 

Poisson

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grave

Regressão

0,239 (151)

0,315

 

 

0,601,

 

 

binomial

 

(192)

0,757

-24,3

0,0175

 

 

0,952

 

negativa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Houve uma tendência para uma redução nas exacerbações moderadas ou graves em participantes tratados com roflumilaste em comparação com placebo ao longo de 52 semanas, o que não alcançou significado estatístico (Tabela 2). Uma análise de sensibilidade pré-especificada usando o tratamento do modelo de regressão binomial negativa revelou uma diferença estatisticamente significativa de - 14,2% (risco relativo: 0,86; IC 95%: 0,74 a 0,99).

A análise per protocol através da regressão de Poisson e a sensibilidade não-significante do drop-out na análise intention-to-treat, através da regressão de Poisson, indicaram um risco relativo de 0.81 (95% CI: 0.69 a 0.94) e 0.89 (95% CI: 0.77 a 1.02), respectivamente.

As reduções foram alcançadas no subgrupo de doentes concomitantemente tratados com antagonista muscarínico de ação prolongada (risco relativo: 0,88; IC 95%: 0,75 a 1,04) e no subgrupo não tratado com antagonista muscarínico de ação prolongada (risco relativo: 0,83; IC 95%: 0,62 a 1,12).

A taxa de exacerbações graves foi reduzida no grupo geral de doentes (risco relativo: 0,76; IC 95%: 0,60 a 0,95) com uma taxa de 0,24 por doente/ano comparado com uma taxa de 0,32 por doente/ano em doentes tratados com placebo. Foi alcançada uma redução semelhante no subgrupo de doentes concomitantemente tratados com antagonista muscarínico de ação prolongada (risco relativo: 0,77; IC 95%: 0,60 a 0,99) e no subgrupo não tratado com antagonista muscarínico de ação prolongada (risco relativo: 0,71; IC 95%: 0,42 a 1,20).

O roflumilaste melhorou a função pulmonar após 4 semanas (sustentada ao longo de 52 semanas). O FEV1 pós-broncodilatador aumentou para o grupo de roflumilaste em 52 ml (IC 95%: 40, 65 ml) e diminuiu para o grupo de placebo em 4 ml (IC 95%: -16, 9 ml). O FEV1 pós-broncodilatador revelou uma melhoria significativa a favor do roflumilaste em 56 ml sobre o placebo (IC 95%: 38, 73 ml).

Dezassete (1,8%) doentes no grupo de roflumilaste e 18 (1,9%) doentes no grupo de placebo faleceram durante o período de tratamento em dupla ocultação devido a qualquer causa e 7 (0,7%) doentes em cada grupo devido a exacerbação da DPOC. A proporção de doentes que observou pelo menos 1 reação adversa durante o período de tratamento em dupla ocultação foi de 648 doentes (66,9%) e 572 (59,2%) doentes nos grupos de roflumilaste e placebo, respetivamente. As reações adversas observadas para o roflumilaste no Estudo RO-2455-404-RD estiveram em linha com as incluídas na secção 4.8.

Mais doentes no grupo de roflumilaste (27,6%) do que no de placebo (19,8%) interromperam a medicação do estudo devido a qualquer motivo (risco relativo: 1,40%; IC 95%: 1,19 a 1,65). Os principais motivos para interrupção no ensaio foram a retirada de consentimento e reações adversas comunicadas.

População Pediátrica

Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com roflumilaste, em todos os subgrupos da população pediátrica, na doença pulmonar obstrutiva crónica (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Roflumilaste é extensamente metabolizado em seres humanos, com a formação do principal metabolito farmacodinamicamente ativo, N-óxido roflumilaste. Como o roflumilaste e o N-óxido roflumilaste contribuem para a atividade inibitória in vivo de PDE4, as considerações farmacocinéticas são baseadas na atividade inibitória de PDE4 total (i.e., exposição total a roflumilaste e N-óxido roflumilaste).

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de roflumilaste após a dose oral de 500 microgramas é aproximadamente 80%. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de roflumilaste ocorrem geralmente uma hora após a administração (variando de 0,5 a 2 horas) em jejum. As concentrações plasmáticas máximas do metabolito N-óxido são atingidas após cerca de oito horas (variando de 4 a 13 horas). A ingestão de alimentos não afeta a atividade inibitória de PDE4 total, mas prolonga o tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmax) de roflumilaste em uma hora e reduz Cmax em aproximadamente 40%. No entanto, Cmax e tmax de N-óxido roflumilaste não são afetados.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas de roflumilaste e do seu metabolito N-óxido é aproximadamente 99% e 97%, respetivamente. O volume de distribuição de uma dose única de 500 microgramas de roflumilaste é cerca de 2,9 l/Kg. Devido às suas propriedades físico-químicas, roflumilaste é rapidamente distribuído pelos órgãos e tecidos incluindo o tecido adiposo do ratinho, hamster e rato. A fase inicial de distribuição com penetração marcada nos tecidos é seguida por uma fase de eliminação marcada fora do tecido adiposo muito provavelmente devido à decomposição do composto original a N-óxido roflumilaste. Estes estudos em ratos com roflumilaste marcado radioactivamente indicam também fraca penetração através da barreira hematoencefálica. Não há evidência de acumulação ou retenção específica de roflumilaste ou dos seus metabolitos em órgãos ou no tecido adiposo.

Biotransformação

Roflumilaste é extensamente metabolizado através de reações de Fase I (citocromo P450) e Fase II (conjugação). O metabolito N-óxido é o principal metabolito observado no plasma humano. A biodisponibilidade (AUC) plasmática do metabolito N-óxido é cerca de10 vezes superior à AUC plasmática de roflumilaste. Assim, o metabolito N-óxido é considerado como o principal contribuinte para a atividade inibitória in vivo de PDE4 total.

Estudos in vitro e estudos de interações clínicas sugerem que a metabolização de roflumilaste no seu metabolito N-óxido é mediado pelo CYP1A2 e 3A4. Baseado em outros resultados in vitro de microssomas hepáticos humanos, as concentrações plasmáticas terapêuticas de roflumilaste e N-óxido roflumilaste não inibem CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 ou 4A9/11. Assim, é baixa a probabilidade de interações relevantes com substâncias metabolizadas por estas enzimas P450. Adicionalmente, estudos in vitro demonstraram a não indução de CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 ou 3A4/5 e apenas uma fraca indução de CYP2B6 pelo roflumilaste.

Eliminação

A eliminação plasmática após a perfusão intravenosa de curta duração de roflumilaste é cerca de

9,6 l/h. Após a dose oral, a mediana do tempo de semivida plasmático efetivo de roflumilaste e do seu metabolito N-óxido é aproximadamente 17 e 30 horas, respetivamente. As concentrações plasmáticas de roflumilaste e do seu metabolito N-óxido, no estado estacionário, são atingidas após proximamente 4 dias para roflumilaste e 6 dias para N-óxido roflumilaste após administração de uma dose diária.

Após administração oral ou intravenosa de roflumilaste marcado radioactivamente, cerca de 20% da radioatividade foi recuperada nas fezes e 70% na urina como metabolitos inativos.

Linearidade/Não-linearidade

A farmacocinética de roflumilaste e do seu metabolito N-óxido é proporcional à dose no intervalo de doses entre 250 microgramas e 1.000 microgramas.

Populações especiais

Nos idosos, no sexo feminino e em não-caucasianos, a atividade inibitória de PDE4 total foi aumentada. A atividade inibitória de PDE4 total foi ligeiramente reduzida em fumadores. Nenhuma destas alterações foi considerada como sendo clinicamente significativa. Não é recomendado qualquer ajuste da dose nestes doentes. A combinação de fatores, tais como raça negra e não fumadoras do sexo feminino pode conduzir a um aumento de exposição e intolerabilidade persistente. Neste caso, o tratamento com roflumilaste deve ser reavaliado (ver secção 4.4).

No estudo RO-2455-404-DR quando comparado com a população geral, a atividade inibitória de PDE4 total determinada por frações não ligadas ex vivo revelou ser 15% mais alta em doentes com ≥75 anos de idade e 11% mais alta em doentes com peso corporal na fase inicial <60 kg (consultar a secção 4.4).

Compromisso renal

A atividade inibitória de PDE4 total diminuiu em 9% nos doentes com compromisso renal grave (eliminação de creatinina 10-30 ml/min). Não é necessário qualquer ajuste de dose.

Compromisso hepático

A farmacocinética de uma dose diária de 250 microgramas de roflumilaste foi avaliada em 16 doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado classificado como de classe A e B de Child-Pugh. Nestes doentes, a atividade inibitória de PDE4 total foi aumentada em cerca de 20% em doentes com classe A de Child-Pugh e cerca de 90% em doentes com classe B de Child-Pugh. As simulações sugerem proporcionalidade de dose entre roflumilaste 250 e 500 microgramas em doentes com compromisso hepático ligeiro e moderado. É necessária precaução em doentes com classe A de Child-Pugh (ver secção 4.2). Doentes com compromisso hepático moderado ou grave classificado como de classe B ou C de Child-Pugh não devem tomar roflumilaste (ver secção 4.3).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não há evidência de potencial imunotóxico, sensibilizante da pele ou fototóxico.

Foi verificada uma ligeira redução da fertilidade dos machos conjuntamente com toxicidade epididimal em ratos. A toxicidade epididimal ou alterações nos parâmetros do sémen não estavam presentes em quaisquer outras espécies de roedores e não roedores, incluindo macacos apesar de exposições mais elevadas.

Em um de dois estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos, foi observada uma maior incidência de ossificação incompleta do osso do crânio numa dose suscetível de provocar toxicidade materna. Em um de três estudos desenvolvidos em ratos sobre fertilidade e desenvolvimento embriofetal, foram observadas perdas pós-implantação. As perdas pós-implantação não foram observadas em coelhos. Foi verificado prolongamento da gestação no ratinho.

É desconhecida a relevância destes resultados no ser humano.

Os resultados mais relevantes nos estudos de segurança farmacológica e de toxicologia ocorreram em doses e exposições superiores comparativamente ao pretendido para uso clínico. Estes resultados consistem principalmente em resultados gastrointestinais (i.e., vómitos, aumento da secreção gástrica, erosão gástrica, inflamação do intestino) e resultados cardíacos (i.e., hemorragias focais, depósito de hemosiderinas e infiltração de células linfo-histiocíticas no átrio direito de cães, e redução da pressão arterial e aumento da frequência cardíaca em ratos, cobaios e cães.

Toxicidade específica de roedores na mucosa nasal foi observada em estudos de toxicidade de dose- repetida e estudos de carcinogenicidade. Este efeito parece ser devido a um intermediário N-óxido ADCP especificamente formado na mucosa olfativa de roedores, com especial afinidade de ligação a estas espécies (i.e., rato, ratinho e hamster).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo

Lactose monoidratada

Amido de milho

Povidona (K90)

Estearato de magnésio

Revestimento

Hipromelose Macrogol 4000

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de alumínio PVC/PVDC em embalagens de 10, 30, ou 90 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/666/001-003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28 de fevereiro de 2011.

Data da última renovação: 24 de abril de 2015.

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados