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MabCampath (alemtuzumab) – Resumo das características do medicamento - L01XC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoMabCampath
Código ATCL01XC04
Substânciaalemtuzumab
FabricanteGenzyme Europe B.V.
Concentrado para solução para perfusão. Concentrado incolor a ligeiramente amarelado.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. NOME DO MEDICAMENTO

MabCampath 10 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml contém 10 mg de alemtuzumab.

Cada ampola contém 30 mg de alemtuzumab.

Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 kappa humanizado produzidoautorizadopor engenharia genética, específico de uma glicoproteína (CD52) 21-28 kD da superfície celular dos linfócitos. O

anticorpo é produzido por cultura de uma suspensão de células de mamíferos (Ovário Hamster Chinês) num meio nutritivo.

3. FORMA FARMACÊUTICA

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

 

MabCampath está indicado para o tratamento de doe tes com leucemia linfocítica crónica das células

B (LLC-B), nos quais não é apropriado fazer quimioterapianãode combinação com fludarabina.

Medicamento

4.2 Posologia e modo de administração

 

MabCampath deve ser administrado s b a vigilância de um médico com experiência no uso de

terapêutica anticancerosa.

 

Posologia

 

Durante a primeira se ana de tratamento, MabCampath deve ser administrado em doses crescentes: 3 mg no dia 1, 10 g no dia 2 e 30 mg no dia 3, desde que cada dose seja bem tolerada. Em seguida, a dose recomend da é de 30 mg por dia, administrada 3 vezes por semana em dias alternados até um máximo de 12 semanas.

Na maioria os doentes, o aumento da dose até 30 mg pode ser efectuado em 3-7 dias. No entanto, se ocorr r reacções adversas agudas moderadas a graves tais como hipotensão, calafrios, febre, dificuldade respiratória, arrepios, erupções cutâneas e broncospasmo (algumas das quais podem ser devidas à libertação de citoquinas) nos níveis de dose de 3 mg ou de 10 mg, então estas doses devem ser repetidas diariamente até serem bem toleradas antes de se tentar iniciar o aumento ulterior da dose (ver secção 4.4).

A duração mediana do tratamento foi de 11,7 semanas para os doentes de primeira linha e 9,0 semanas para os doentes tratados anteriormente.

Assim que um doente satisfizer todos os critérios laboratoriais e clínicos de uma resposta completa, MabCampath deve ser interrompido e o doente monitorizado. Se um doente melhorar (i.e obtém uma resposta parcial ou doença estável) e depois atingir um nível de estabilização sem qualquer melhoria adicional durante 4 semanas ou mais, então MabCampath deve ser interrompido e o doente

monitorizado. A terapêutica deve ser interrompida se houver indícios de progressão da doença.

Medicamentos concomitantes

Pré-medicação

Os doentes devem ser pré-medicados com esteróides orais ou intravenosos, um anti-histamínico e um analgésico apropriados 30-60 minutos antes de cada perfusão de MabCampath durante o aumento da dose e conforme clinicamente indicado daí em diante (ver secção 4.4).

Antibióticos profiláticos

Devem ser administrados por rotina antibióticos e antivíricos a todos os doentes durante todo o tratamento e após este (ver secção 4.4).

Normas Orientadoras para alteração da dose

Não se recomendam alterações da dose na linfopenia grave dado o mecanismo de acção de MabCampath.

No caso de infecção grave ou de toxicidade hematológica grave, MabCampa h deve ser interrompido até se resolver o efeito. Recomenda-se que MabCampath seja interrompido nos doentes cuja contagem plaquetária diminua para < 25.000/ l ou cuja contagem absoluta de neutrófilos (CAN) diminua para

< 250/ l. MabCampath pode ser reinstituído após resolução da infecção ou toxicidade. MabCampath

deve ser descontinuado permanentemente se aparecer anemia auto-imuneautorizadoou trombocitopenia -

imune. O quadro seguinte indica em linhas gerais o procedimento recomendado para modificação das

doses após ocorrência de toxicidade hematológica dura te a terapêutica:

 

não

Medicamento

 

Valores hematológicos

 

 

Alteração da dose*

CAN < 250/μl e/ou contagem de plaquetas ≤25.000/μl

 

 

 

 

Para a primeira ocorrência:

 

Suspender a terapêutica com MabCampath.

 

 

Reinstituir MabCampath a 30 mg quando CAN

 

 

≥ 500/μl e contagem de plaquetas ≥ 50.000/μl.

 

 

 

Para a segunda ocorrência:

 

Suspender a terapêutica com MabCampath.

 

 

Reinstituir MabCampath a 10 mg quando CAN

 

 

≥ 500/μl e contagem de plaquetas ≥ 50.000/μl.

 

 

 

Para a terceira ocorrência:

 

Interromper a terapêutica com MabCampath.

 

 

Redução ≥ 50% do valor inicial em doentes que estão a iniciar terapêutica com uma CAN inicial

≤ 250/μl e/ou uma contagem de plaquetas inicial ≤ 25.000/μl

 

 

 

Para a primeira ocorrência:

 

Suspender a terapêutica com MabCampath.

 

 

Reinstituir MabCampath a 30 mg quando o(s)

 

 

valor(es) voltar(em) ao n

mal.

 

 

 

 

Para a segunda ocorrência:

 

Suspender a terapêu ica c

m MabCampath.

 

 

Reinstituir MabCampa h a 10 mg quando o(s)

 

 

valor(es) volt r(em) o normal.

 

 

 

 

Para a terceira ocorrência:

 

Interromper

ter pêutica com MabCampath.

 

 

*Se o atraso entre as administrações for 7 dias, iniciar a terapêutica com MabCampath 3 mg e

aumentar progressivamente para 10 mg e depois para 30 mg, de ac

autorizado

rdo com o tolerado.

Populações especiais

 

não

 

 

Idosos (com mais de 65 anos)

 

 

 

 

 

 

 

As recomendações são como as acima indicadas para adultos. Os doentes devem ser cuidadosamente

monitorizados (ver secção 4.4).

 

 

 

MedicameDoentes com compromisso rentoal ou hepá ico

Não foram realizados estudos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de MabCampath em crianças com menos de 17 anos de idade não foram estabelec das. Não existem dados disponíveis.

Mo o e a m n stração

A solução MabCampath deve ser preparada segundo as instruções fornecidas na secção 6.6. Todas as dos s v m ser administradas por perfusão intravenosa durante cerca de 2 horas.

4.3 Contra-indicações

-Hipersensibilidade ao alemtuzumab, a proteínas de origem murina ou a qualquer um dos excipientes.

-Infecções sistémicas activas.

-VIH.

-Segundas neoplasias activas.

-Gravidez.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

As reacções adversas agudas, que podem ocorrer durante o aumento inicial da dose e algumas as quais podem ser devidas à libertação de citoquinas, incluem hipotensão, arrepios/calafrios, febre, dificuldade respiratória e erupções cutâneas. Reacções adicionais incluem náuseas, urticári , vómitos, fadiga, dispneia, cefaleias, prurido, diarreia e broncospasmo. A frequência das reacções à perfusão foi mais elevada durante a primeira semana de terapêutica e diminuiu durante segunda ou terceira semana de tratamento, nos doentes tratados com MabCampath, tanto como terapêutica de primeira linha como em doentes tratados anteriormente.

Se estas reacções forem moderadas a graves, então a posologia deve ser con in ada no mesmo nível antes de cada aumento da dose, com pré-medicação apropriada, té c da dose ser bem tolerada. Se a

Ocorreu hipotensão transitória em doentes medicados com MabCampath. Devem tomar-se precauções ao tratar doentes com doença cardíaca isquémica, a gi a e/ou em doentes a tomar um medicamento anti-hipertensivo. Nesta população de doentes, foram observados enfarte do miocárdio e paragem

terapêutica for suspensa durante mais de 7 dias, MabCampath deve ser reinstituído com um aumento

gradual da dose.

não

autorizado

 

cardíaca em associação com a perfusão comMabCampath.

A avaliação e monitorização contínuas da função cardíaca (por exemplo ecocardiografia, frequência Medicamentocardíaca e peso corporal) devem ser c nsideradas em doentes anteriormente tratados com agentes

potencialmente cardiotóxicos.

É recomendado que os doentes sejam pré-medicados com esteróides por via oral ou intravenosa, 30 - 60 minutos antes de cada p rfusão de MabCampath durante o aumento da dose e conforme indicação clínica. Os esteróides pod m s r interrompidos, conforme apropriado, assim que se tiver efectuado o aumento da dose. Além disso, pod m ser administrados um anti-histamínico oral, por exemplo 50 mg de difenidramina, e um analgésico, por exemplo 500 mg de paracetamol. Se persistirem reacções agudas à perfusão, pode prolongar-se a duração da perfusão até 8 horas desde a altura da reconstituição de M bC mpath em solução para perfusão.

Ocorre nev tavelmente uma depleção linfocitária profunda, um efeito farmacológico esperado de MabCampath, que pode ser prolongada. As contagens das células T CD4 e CD8 começam a aumentar a partir as semanas 8-12 durante o tratamento e continuam a recuperar durante vários meses após a int rrupção do tratamento. Nos doentes a receber MabCampath como terapêutica de primeira linha, a recuperação da contagem de CD4+ para ≥ 200 células/μl ocorreu 6 meses pós-tratamento; contudo, aos 2 meses pós-tratamento mediana foi de 183 células/μl. Nos doentes anteriormente tratados a receberem MabCampath, o tempo mediano para atingir um nível de 200 células/ l é de 2 meses após a última perfusão com MabCampath, mas pode demorar mais de 12 meses para se aproximar dos níveis pré-tratamento. Isto pode predispor os doentes a infecções oportunistas. Recomenda-se vivamente que seja iniciada profilaxia anti-infecciosa (por exemplo trimetoprim/sulfametoxazol 1 comprimido duas vezes por dia, 3 vezes por semana, ou outra profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PPC) e um agente anti-herpético oral eficaz, tal como o famciclovir, 250 mg duas vezes por dia) durante a terapêutica e por um período mínimo de 2 meses após terminar o tratamento com

MabCampath ou até a contagem de CD4+ ter recuperado para 200 células/ l ou mais, consoante a que for mais tarde.

O potencial para um risco aumentado de complicações relacionadas com a infecção pode existir após o tratamento com múltiplos agentes quimioterápicos ou biológicos.

Devido ao potencial para Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Pós-Transfusional (DECHPT) recomenda-se que os doentes que foram tratados com MabCampath recebam produtos derivados do sangue irradiados.

A virémia por Citomegalovírus (CMV) assintomática, laboratorialmente positiva, não deve ser necessariamente considerada uma infecção grave que exija a interrupção da terapêutica. Devem efectuar-se avaliações clínicas contínuas da infecção por CMV sintomática durante o tratamento c m MabCampath e até, pelo menos, 2 meses após concluído o tratamento.

Ocorre muito frequentemente uma neutropenia transitória de grau 3 ou 4 por volta das sem n s 5-8 após o início do tratamento. Ocorre muito frequentemente uma trombocitopenia transitória de gr u 3 ou 4 durante as primeiras 2 semanas da terapêutica, começando depois a melhorar na ma oria dos doentes. Portanto, está indicada a monitorização hematológica dos doentes. No caso de se desenvolver

uma toxicidade hematológica grave, o tratamento com MabCampath deve ser inte

mpido até o efeito

se resolver. O tratamento pode ser reinstituído após resolução da toxicidade hema

lógica (ver secção

4.2). MabCampath deve ser permanentemente suspenso se aparecer tromboci penia auto-imune ou

anemia auto-imune.

 

Não se propõe que seja efectuada a monitorização regular e sistemática da expressão do CD52 como prática médica de rotina. Contudo, no caso de se co siderar a repetição do tratamento, será prudente

Devem ser efectuados hemogramas completos e contagens plaquetári s em intervalos regulares

durante a terapêutica com MabCampath e mais frequentemente em entes que desenvolvam

citopenias.

autorizado

não

 

confirmar a presença da expressão do CD52.Não se observou perda da expressão do CD52 por volta

da altura da progressão da doença ou morte com base nos dados obtidos dos doentes de primeira linha

tratados com MabCampath.

MedicamentoOs doentes podem ter reacções alérgicas u de hipersensibilidade a MabCampath e a anticorpos monoclonais murinos ou quiméric s.

São necessários medicam ntos para o tratamento de reacções de hipersensibilidade, bem como preparação para a instituição de m didas de emergência no caso de uma reacção durante a administração (ver secção 4.2).

Os homens e mulheres com potencial de procriação devem utilizar medidas contraceptivas eficazes durante o trat mento e durante 6 meses após a terapêutica com MabCampath (ver as secções 4.6 e 5.3).

Não foram realizados estudos que abordem especificamente o efeito da idade na disponibilidade e

toxici a e MabCampath. Em geral, os doentes mais velhos (com mais de 65 anos) têm uma menor

tol rância à terapêutica citotóxica do que os indivíduos mais jovens. Como a LLC ocorre normalmente neste grupo etário mais velho, estes doentes deve ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.2). Nos estudos com doentes de primeira linha e anteriormente tratados não se observaram diferenças substanciais na segurança eficácia relacionadas com a idade; contudo, o tamanho das bases de dados é limitado.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Embora não se tenham efectuado estudos formais de interacções medicamentosas com MabCampath, não existem interacções conhecidas clinicamente significativas de MabCampath com outros medicamentos. Como MabCampath é uma proteína recombinante humanizada, não é de se esperar uma interacção medicamentosa mediada pelo P450. Contudo, recomenda-se que MabCampath não

seja administrado num período de 3 semanas após administração de outros agentes quimioterápicos.

Embora não tenha sido estudado, recomenda-se que os doentes não tomem vacinas víricas vivas durante, pelo menos, 12 meses após a terapêutica com MabCampath. Não foi estudada a capacidade de produzir uma resposta primária ou humoral anamnéstica a qualquer vacina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não se sabe se MabCampath é excretado no leite humano. Caso o trautorizadot mento seja necessário, amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 4 semanas após

MabCampath está contra-indicado durante a gravidez. Sabe-se que a IgG humana atravessa a barreira placentária; MabCampath também pode atravessar a barreira placentária e, deste modo, causar uma

potencial depleção linfocitária das células B e T fetais. Não foram realizados estudos da repro ução em animais com MabCampath. Não se sabe se MabCampath pode causar lesão fetal qu ndo administrado a uma mulher grávida.

Os homens e mulheres com potencial de procriação devem utilizar medidas cont acept vas eficazes durante o tratamento e durante 6 meses após a terapêutica com MabCampath (ver secção 5.3).

Amamentação

terapêutica com MabCampath. Fertilidade

Não existem estudos definitivos do MabCampath que avaliem respectivo impacto na fertilidade. Não

se sabe se o MabCampath pode afectar a capacidade de reprodução humana (ver secção 5.3).

 

não

4.7 Efeitos sobre a capacidade de c nduzir e utilizar máquinas

 

Medicamento

 

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Contudo, deve ter-se cuidado visto terem sido o ificadas confusão e sonolência.

4.8 Efeitos indesejáv is

As tabelas abaixo descrevem reacções adversas por classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA (MedDRA SOCs). As frequências baseiam-se em dados obtidos dos ensaios clínicos. É utilizado o termo MedDRA mais adequado para descrever uma certa reacção, assim como os seus sinónimos e afe ções relacionadas.

As frequências são definidas como: muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), pouco fr qu nte (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000). Não estão

disponív is informações para acontecimentos que ocorram com uma frequência mais baixa, devido às dimensões da população estudada; = 147 para os doentes tratados em primeira linha e n = 149 para os doentes tratados anteriormente.

As reacções adversas mais frequentes com o MabCampath são: reacções à perfusão (pirexia, arrepios, hipotensão, urticária, náusea, erupção cutânea, taquicardia e dispneia), citopenias (neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, anemia), infecções (viremia por citomegalovírus, infecção por citomegalovírus, outras infecções), sintomas gastrointestinais (náuseas, emese, dor abdominal) e sintomas neurológicos (insónias, ansiedade). As reacções adversas graves mais frequentes são citopenias, reacções à perfusão e imunossupressão/infecções.

Efeitos indesejáveis em doentes de primeira linha

Os dados de segurança dos doentes com LLC-B de primeira linha baseiam-se em reacções adversas que ocorreram em estudo com 147 doentes incluídos num estudo aleatorizado e controlado com MabCampath como agente único, administrado numa dose de 30 mg por via intravenosa, três vezes por semana, até 12 semanas, incluindo o período de aumento da dose. Aproximadamente 97% dos doentes de primeira linha apresentaram reacções adversas; as reacções mais frequentemente notificadas nos doentes de primeira linha ocorreram geralmente na primeira semana de terapêutica.

Os efeitos indesejáveis observados durante o tratamento ou num período de 30 dias após a conclusão do tratamento com MabCampath são apresentados por ordem decrescente da gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

 

Pouco frequentes

órgãos

 

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Virémia por

 

Pneumonia

 

Sépsis

 

citomegalovírus

 

 

 

 

 

 

Infecção por

 

Bronquite

 

Bacte iem

 

citomegalovírus

 

 

 

 

estafil cócica

 

 

 

Faringite

 

Tubercul se

 

 

 

Candidíase oral

 

Broncopneumonia

 

 

 

 

 

 

Herpes oftálmico

 

 

 

 

 

 

Infecção por

 

 

 

 

 

 

estreptococos

 

 

 

 

 

 

beta-hemolíticos

 

 

 

 

não

autorizado

 

 

 

 

 

Candidíase

 

 

 

 

 

Candidíase genital

 

 

 

 

 

Infecção do tracto

 

 

 

urinário

 

 

 

Cistite

 

 

 

Tínea corporal

 

 

 

 

 

 

 

 

Nasofaringite

 

 

 

 

Rinite

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e do

 

 

Neutropenia febril

Agranulocitose

sistema linfático

 

 

Neutropenia

 

Linfopenia

 

 

 

Leucopenia

 

Linfadenopatia

 

 

 

Trombocitopenia

Epistáxis

Doenças do siste a

 

 

Anemia

 

Reacção anafiláctica

 

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

Hipersensibilidade

Doenças do

 

 

Diminuição do peso

Síndrome de lise

metabol smo da

 

 

 

 

 

tumoral

nutrição

 

 

 

 

 

Hiperglicemia

 

 

 

 

 

 

Diminuição das

 

 

 

 

 

 

proteínas totais

Perturbações do foro

 

 

Ansiedade

 

Anorexia

 

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

Síncope

 

Vertigens

Medicamento

 

Tonturas

 

 

nervoso

 

 

 

 

 

 

 

Tremores

 

 

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

Hipoestesia

 

 

Afecções oculares

 

 

Cefaleias

 

Conjuntivite

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

Cianose

 

Paragem cardíaca

 

 

 

 

 

 

 

Classe de sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bradicardia

Enfarte do miocárdio

 

 

 

 

 

Taquicardia

Angina de peito

 

 

 

 

 

Taquicardia sinusal

Fibrilhação auricular

 

 

 

 

 

 

Arritmia

 

 

 

 

 

 

supraventricular

 

 

 

 

 

 

Bradicardia sinusal

 

 

 

 

 

 

Extrassístoles

 

 

 

 

 

 

supraventriculares

 

 

Vasculopatias

Hipotensão

 

Hipertensão

Hipotensão ortostática

 

 

 

 

 

 

Afrontamentos

 

 

 

 

 

 

Rubores

 

 

Doenças respiratórias,

 

 

Broncospasmo

Hipóxia

 

 

torácicas e do

 

 

Dispneia

Derrame pleur l

 

 

mediastino

 

 

 

Disfon

 

 

 

 

 

 

Rin

eia

 

 

Doenças

Náuseas

 

Vómitos

Oclusão intestinal

 

 

gastrointestinais

 

 

Dor abdominal

Desc

nf rto oral

 

 

 

 

 

 

Desconforto gástrico

 

 

 

 

 

 

Diarreia

 

 

Afecções dos tecidos

Urticária

 

Dermatite alérgica

Erupção cutânea

 

 

cutâneos e subcutâneos

 

 

 

prurítica

 

 

 

 

 

 

autorizado

 

 

 

Erupção cutânea

 

Prurido

Erupção cutânea

 

 

 

 

 

 

macular

 

 

 

 

 

Hiperidrose

Erupção cutânea

 

 

 

 

 

 

eritematosa

 

 

 

 

 

Eritema

Dermatite

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

Afecções

 

Mialgias

Dores nos ossos

 

 

musculosqueléticas e

 

Dores

Artralgia

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

musculosqueléticas

 

 

 

 

 

 

 

Lombalgias

Dor musculosquelética

 

 

 

 

 

 

no peito

 

 

 

 

 

 

Espasmos musculares

 

 

Doenças renais

 

 

 

Diminuição da saída de

 

 

urinárias

 

 

 

urina

 

 

 

 

 

 

 

Disúria

 

 

Perturbações ger is

Febre

 

Fadiga

Inflamação das

 

 

alterações no lo l de

 

 

 

mucosas

 

 

administração

Arrepios

 

Astenia

Eritema no local de

 

 

Medicamento

 

 

perfusão

 

 

 

 

Edema localizado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema no local de

 

 

 

 

 

 

perfusão

 

 

 

 

 

 

Mal-estar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foram notificadas reacções agudas à perfusão incluindo febre, arrepios, náuseas, vómitos, hipotensão, fadiga, erupção cutânea, urticária, dispneia, cefaleias, prurido e diarreia. A maioria destas reacções tem gravidade ligeira a moderada. As reacções agudas à perfusão ocorrem geralmente durante a primeira semana de terapêutica e diminuem substancialmente daí em diante. Após a primeira semana de terapêutica, as reacções à perfusão de graus 3 e 4 são pouco frequentes.

Efeitos indesejáveis em doentes tratados anteriormente

Os dados de segurança dos doentes com LLC-B tratados anteriormente baseiam-se em 149 doentes incluídos em estudos com um único braço com MabCampath (Estudos 1, 2 e 3). É expectável que mais de 80% dos doentes previamente tratados possam vir a ter reacções adversas; as reacções mais frequentemente notificadas ocorrem geralmente durante a primeira semana de terapêutica.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

 

Classe de sistemas

Muito

Frequentes

 

Pouco frequentes

 

de órgãos

frequentes

 

 

 

 

 

Infecções e

Sépsis

Infecção por citomegalovírus

Infecção bacteriana

 

infestações

Pneumonia

Infecção por Pneumocystis

Infecção viral

 

 

 

jiroveci

 

 

 

 

 

Herpes simplex

Pneumonite

 

Dermatite fúngica

 

 

 

Infecção fúngica

 

Laringite

 

 

 

Candidíase

 

Rinite

 

 

 

Herpes zoster

 

Onicom cose

 

 

 

Abcesso

 

 

 

 

 

Infecção do tracto urinário

 

 

 

 

Sinusite

 

 

 

 

 

 

Bronquite

 

 

 

 

 

Infecção do tracto

 

autorizado

 

 

 

respiratório superior

 

 

 

 

Faringite

 

 

 

 

 

Infecção

 

 

 

Neoplasias, benignas,

 

 

não

 

Afecção tipo linfoma

 

malignas e não

 

 

 

 

 

especificadas (incl.

 

 

 

 

 

quistos e polipos)

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e

Granulocitopenia

Neutropenia febril

 

Aplasia da medula óssea

 

do sistema linfático

Trombocit penia

Pancitopenia

 

Coagulação intravascular

 

 

 

 

 

disseminada

 

 

 

 

 

 

 

 

Anemia

Leucopenia

 

Anemia hemolítica,

 

 

 

 

 

 

Haptoglobina diminuída

 

 

 

Linfopenia

 

Depressão da medula óssea

 

 

 

Púrpura

 

 

Epistáxis

 

 

 

 

 

 

Hemorragia das gengivas

 

 

 

 

 

 

Testes hematológicos

 

 

 

 

 

 

anormais

 

Doenças do s stema

 

 

 

 

Reacção alérgica

 

imunitár o

 

 

 

 

Reacções anafilácticas

 

 

 

 

 

 

graves e outras reacções de

 

 

 

 

 

 

hipersensibilidade

 

 

 

 

 

 

 

Do nças do

Anorexia

Hiponatrémia

 

Hipocaliemia

 

metabolismo da

 

Hipocalcémia

 

Diabetes mellitus agravada

 

nutrição

 

Diminuição do peso

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

Desidratação

 

 

 

Sede

 

 

 

 

Perturbações do foro

 

Confusão

 

Despersonalização

 

psiquiátrico

 

Ansiedade

 

Perturbações da

 

 

 

 

 

 

personalidade

 

 

 

Depressão

 

Pensamentos anormais

 

 

 

Sonolência

 

Impotência

 

 

 

Insónia

 

 

Nervosismo

 

Doenças do sistema

Cefaleias

Vertigens

 

Síncope

Classe de sistemas

Muito

Frequentes

 

Pouco frequentes

 

de órgãos

frequentes

 

 

 

 

 

 

nervoso

 

Tonturas

 

Andar anormal

 

 

 

Tremores

 

Distonia

 

 

 

 

Parestesia

 

Hiperestesia

 

 

 

Hipoestesia

 

Neuropatia

 

 

 

 

Hipercinesia

 

Alteração do paladar

 

 

Perda do paladar

 

 

 

 

Afecções oculares

 

Conjuntivite

 

Endoftalmite

 

Afecções do ouvido e

 

 

 

 

Surdez

 

 

do labirinto

 

 

 

autorizado

 

 

 

 

Tinido

 

 

Cardiopatias

 

Palpitações

 

Paragem cardíaca

 

 

 

Taquicardia

 

Enfarte

miocár

io

 

 

 

 

 

Fibrilhação uricul

r

 

 

 

 

 

Taquicard a supraventricular

 

 

 

 

 

Arritm

 

 

 

 

 

 

 

Bradica dia

 

 

 

 

 

 

ECG an rmal

 

Vasculopatias

Hipotensão

Hipertensão

 

Isq emia periférica

 

 

Vasospasmo

 

 

 

 

 

 

Rubores

 

 

 

 

Doenças

Dispneia

Hipóxia

não

 

Estridor

 

 

respiratórias,

 

Hemoptise

 

Aperto na garganta

 

torácicas e do

 

Broncospasmo

 

Infiltração pulmonar

mediastino

 

Tosse

 

 

Derrame pleural

 

 

 

 

 

 

Diminuição dos sons

 

 

 

 

respiratórios

 

 

 

 

 

Afecção respiratória

 

 

 

 

 

Doenças

Vómitos

Hemorragia gastrointestinal

Gastroenterite

 

gastrointestinais

Náuseas

Estomatite ulcerosa

 

Ulceração da língua

MedicamentoDoenças renais

Estomatite

 

Hematúria

 

 

 

Diarreia

 

Gengivite

 

 

 

 

Dor abdominal

 

Soluços

 

 

 

 

Dispepsia

 

Eructação

 

 

 

 

Obstipação

 

Boca seca

 

 

 

 

Flatulência

 

 

 

 

Afecções

 

Função hepática anormal

 

 

 

hepatobiliares

Prurido

Erupção vesicular

 

Erupção cutânea

 

Afecções dos tecidos

 

 

cutâneos e

 

 

 

 

máculo-papular

 

subcutâneos

Urticária

Erupção cutânea eritematosa

Afecção cutânea

 

 

Erupção cutânea

 

 

 

 

 

 

 

Hiperidrose

 

 

 

 

 

 

Af cçõ s

 

Artralgia

 

Dores nas pernas

 

musculosqueléticas

 

Mialgias

 

Hipertonia

 

 

dos tecidos

 

Dores esqueléticas

 

 

 

 

conjuntivos

 

Lombalgias

 

 

 

 

urinárias

 

 

 

 

Incontinência urinária

 

 

 

 

 

Fluxo urinário diminuído

 

 

 

 

 

Poliúria

 

 

 

 

 

 

 

Função renal anormal

Perturbações gerais e

Arrepios

Dor torácica

 

Edema pulmonar

 

alterações no local de

Febre

Sintomas tipo gripe

 

Edema periférico

 

Classe de sistemas

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

de órgãos

frequentes

 

 

administração

Fadiga

Mucosite

Edema periorbital

 

 

Edema da boca

Ulceração da mucosa

 

 

Edema

Equimose no local de

 

 

 

perfusão

 

 

Astenia

Dermatite no local de

 

 

 

perfusão

 

 

Mal-estar

Dor no local de perfusão

 

 

Sensação de alteração da

autorizado

 

 

 

 

 

temperatura

 

 

 

Reacção no local de

 

 

 

perfusão

 

 

 

Dores

 

 

 

 

 

Efeitos indesejáveis observados durante a vigilância pós-comercialização

Reacções à perfusão: Foram observadas reacções graves e por vezes fatais, incluindo broncospasmo, hipóxia, síncope, infiltrados pulmonares, síndrome de dificuldade respira ória aguda (SDRA), paragem respiratória, enfarte do miocárdio, arritmias, insuficiência c rdí ca ag da e paragem cardíaca. Foram notificadas reacções anafilácticas graves e outras reacções de hipersensibilidade, incluindo

 

não

choque anafiláctico e angioedema, no seguimento da administração de M bCampath. Estes sintomas

podem ser melhorados ou evitados se se utilizar a pré-medicação e aumento gradual da dose (ver

secção 4.4).

 

Infecções e infestações: Durante a vigilância pós-comercializaç ocorreram infecções graves e por vezes fatais: virais (por exemplo adenovírus, parainflue za, hepatite B, leucoencefalopatia progressiva multifocal (LPM)), bacterianas (incluindo tuberculosee micobacterioses atípicas, nocardiose), por protozoários (por exemplo toxoplasma gondii) e fúngicas (por exemplo mucormicose rinocerebral), incluindo as devidas à reactivação de infecções latentes. O tratamento profiláctico anti-infeccioso recomendado parece ser eficaz para reduzir risco de PPC e infecções herpéticas (ver secção 4.4).

Medicacrónica. Tambémmentofoi observado teste de Coombs positivo. Foi também notificada Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Pós-Transfusional (DECHPT)

Foram notificadas doenças li foprolifera iva associadas ao VEB, por vezes fatais.

Doenças do sangue e do sist ma linfático: Foram notificadas reacções hemorrágicas graves.

Doenças do siste a i

unitário: Foram notificados fenómenos auto-imunes graves e por vezes fatais,

incluindo anemia he

olítica auto-imune, trombocitopenia auto-imune, anemia aplástica, síndrome de

Guillain Barré respectiva forma crónica, poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória

Do nças o metabolismo e da nutrição: Foi notificada síndrome de lise tumoral com desfecho fatal.

Do nças do sistema nervoso: Ocorreu hemorragia intracraniana com desfecho fatal em doentes com trombocitopenia.

Cardiopatias: Falência cardíaca congestiva, cardiomiopatia e fracção de ejecção reduzida foram relatados em doentes anteriormente tratados com agentes potencialmente cardiotóxicos.

4.9Sobredosagem

Doentes receberam doses unitárias repetidas até 240 mg de MabCampath. A frequência de efeitos adversos de grau 3 ou 4, como febre, hipotensão e anemia, pode ser mais elevada nestes doentes. Não existe nenhum antídoto específico conhecido para o MabCampath. O tratamento consiste na

interrupção de MabCampath e em medidas terapêuticas de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01XC04.

Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 kappa humanizado produzido por engenharia genética, específico da glicoproteína (CD52) 21-28 kD da superfície celular de linfócitos expressa principalmente na superfície celular dos linfócitos B e T do sangue periférico normais e malignos. Alemtuzumab foi produzido através da inserção de seis regiões determinantes da complementari e de um anticorpo monoclonal IgG2a de rato numa molécula da imunoglobulina IgG1 hum na.

plaquetas. Parece que alemtuzumab não lesa as células-mãe ou célulasautorizadoprogeni oras hematopoiéticas.

Alemtuzumab causa lise de linfócitos por ligação a CD52, um antigénio altamente expresso, não modulador, que está presente na superfície celular de praticamente todos os linfóc tos B e T assim

como de monócitos, timócitos e macrófagos. O anticorpo medeia a lise de linfócit

s at avés da fixação

do complemento e da citotoxicidade por mediação celular dependente dos an ic rp

s. O antigénio foi

detectado numa pequena percentagem (< 5%) de granulócitos mas não em eri róci

s nem em

Doentes com LLC-B de primeira linha

A segurança e eficácia de MabCampath foram avaliadas num ensaio de Fase 3, aberto, aleatorizado e comparativo em doentes com LLC-B, estadio I-IV de Rai, de primeira linha (não tratados anteriormente) que requeriam terapêutica (Estudo 4). MabCampath demonstrou ser superior ao clorambucilo, conforme medido pelo objectivo fi al pri cipal de sobrevivência sem progressão (SSP) (ver Figura 1).

não

Figura 1: Sobrevivência sem progressão no estudo de primeira linha (por grupo de tratamento)

 

Medicamento

 

Probabilidade

 

 

 

estimada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relação de risco: 0,58

 

 

 

IC a 95%: 0,43; 0,77

 

 

 

Teste log-rank estratificado: p=0,0001

 

N.º em risco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo (Meses)

Os objectivos secundários incluíam as taxas de resposta completa (RC) e resposta global (RC ou resposta parcial) utilizando os critérios de NCIWG de 1996, a duração da resposta, o tempo até ao tratamento alternativo e a segurança dos dois braços de tratamento.

Resumo da população de doentes de primeira linha e resultados

 

Revisão independente da taxa de resposta e duração

 

 

MabCampath

Clorambucilo

Valor de P

 

 

n=149

n=148

 

 

Idade Mediana (Anos)

 

 

Não aplicável

 

Doença de Estadio III/IV de Rai

 

33,6%

33,1%

Não aplicável

 

 

 

 

 

 

 

Taxa Global de Resposta

 

83,2%

55,4%

<0,0001*

 

Resposta Completa

 

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

 

DRM negativa****

 

7,4%

 

0,0%

0,0008*

 

Resposta Parcial

 

59,1%

53,4%

Não plicável

 

Duração da Resposta**, RC ou

 

N=124

 

N=82

Não apl cável

 

RP (Meses)

 

16,2

 

12,7

 

 

Mediana de K-M (Intervalo de

 

(11,5; 23,0)

(10,2; 14,3)

 

 

Confiança a 95% )

 

 

 

 

 

 

Tempo até ao Tratamento

 

23,3

 

14,7

0,0001***

 

Alternativo (Meses)

 

(20,7; 31,0)

(12,6; 16,8)

 

 

Mediana de K-M (Intervalo de

 

 

 

 

 

 

Confiança a 95%)

 

 

 

 

 

 

*Teste do chi quadrado de Pearson ou Teste Exacto

 

 

autorizado

** Duração da melhor resposta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*** Teste log-rank estratificado por grupo de Rai (Estadios I-II vs III-IV)

 

 

 

**** Por fluxo de 4 cores

 

não

 

 

 

 

 

 

 

 

Tem sido crescentemente reconhecido que operfil citogenético da LLC-B proporciona uma Medicamentoimportante informação prognóstica e p de prever a resposta a certas terapêuticas. Dos doentes de

Análise citogenética nos doentes com LCC-B de primeira linha:

primeira linha (n=282) dos quais se b iveram dados citogenéticos (FISH) no início (baseline) no Estudo 4, detectaram-se aberrações cromossómicas em 82%, tendo-se detectado um cariótipo normal

em 18%. As aberrações cromossómicas foram categorizadas de acordo com o modelo hierárquico de Döhner. Nos doentes de prim ira li ha tratados com MabCampath ou com clorambucilo, houve 21 doentes com a deleção 17p, 54 do ntes com a deleção 11q, 34 doentes com trissomia 12, 51 doentes com cariótipo nor al e 67 doentes com a deleção 13q única.

A taxa global de resposta (TGR) foi superior nos doentes com qualquer deleção 11q (87% v 29%; p<0,0001) ou deleção única 13q (91% v 62%; p=0,0087) tratados com MabCampath em comparação

com clorambu ilo. Observou-se uma tendência para uma melhor TGR nos doentes com a deleção 17p trata os com MabCampath (64% v 20%; p=0,0805). As remissões completas foram também

sup rior s nos doentes com a deleção única 13q tratados com MabCampath (27% v 0%; p=0,0009). A SSP diana foi superior nos doentes com a deleção única 13q tratados com MabCampath (24,4 v 13,0 m s s; p=0,0170 estratificado por Estadio de Rai). Observou-se uma tendência para uma SSP melhor nos doentes com a deleção 17p, trissomia 12 e cariótipo normal que não atingiu significância devido ao tamanho pequeno da amostra.

Avaliação do CMV por PCR:

No ensaio aleatorizado e controlado em doentes de primeira linha (Estudo 4), os doentes no braço de MabCampath foram testados semanalmente para pesquisa do CMV por ensaio com PCR (reacção em cadeia da polimerase) desde o início até ao fim da terapêutica, e a cada 2 semanas durante os

2 primeiros meses após a terapêutica. Neste estudo, foi comunicado CMV assintomático, positivo apenas na PCR, em 77/147 (52,4%) doentes tratados com MabCampath; a infecção sintomática por CMV foi notificada menos frequentemente em 23/147 doentes tratados com MabCampath (16%). No

braço de MabCampath 36/77 (46,8%) doentes com CMV assintomático, positivo para PCR, receberam terapêutica antiviral e 47/77 (61%) destes doentes interromperam a terapêutica com MabCampath. A presença de CMV assintomático, positivo na PCR, ou de infecção sintomática por CMV, positiva na PCR durante o tratamento com MabCampath não teve um impacto mensurável na sobrevivência sem progressão (SSP).

Doentes com LLC-B tratados anteriormente:

A determinação da eficácia de MabCampath baseia-se nas taxas globais de resposta e de sobrevivência. Os dados disponíveis obtidos em três estudos não controlados sobre LLC-B estão resumidos na tabela seguinte:

Parâmetros de eficácia

Estudo 1

 

Estudo 2

Estu 3

Número de Doentes

 

 

 

Grupo de Diagnóstico

Doentes com LLC-B

Doentes com LLC-B

Doentes com LLC-B

 

que receberam um

que não responderam

(juntamente com um

 

agente alquilante e

ou que recidiva am

doente com LPL)

 

que não responderam

após tratamento c m

que não

 

à fludarabina

 

quimio erapia

responderam ou que

 

 

 

 

 

convenci nal

recidivaram após

 

 

 

 

 

 

tratamento com

 

 

 

 

 

 

fludarabina

Idade Mediana (anos)

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizado

Características da Doença (%)

 

 

 

 

Estadio III/IV de Rai

 

 

 

Sintomas B

 

 

 

Terapêuticas Anteriores (%):

 

não

Agentes alquilantes

 

Fludarabina

 

Número de Regimes Anteriores

 

 

 

 

 

 

(intervalo)

 

3 (2-7)

 

 

3 (1-10)

3 (1-8)

Regime Posológico Inicial

Aumento gradual de 3

Aumento gradual de

Aumento gradual de

 

 

 

10 para 30 mg

10 para 30 mg

 

para 10 para 30 mg

 

Regime Posológico Final

30 mg iv 3 x semana

30 mg iv 3 x semana

30 mg iv 3 x semana

Taxa de Resposta Global (%)

 

 

 

(Intervalo de Confiança de 95%)

 

(23-43)

 

 

(8-33)

(11-47)

Resposta Completa

 

 

 

Resposta Parcial

 

 

 

Duração Mediana da Resposta ( eses)

 

 

 

(Intervalo de Confi nça de 95%)

 

(5-8)

 

 

(5-23)

(6-19)

Tempo Mediano até à Resposta (meses)

 

 

 

(Intervalo de Conf ança de 95%)

 

(1-2)

 

 

(1-5)

(2-4)

Sobrevivência Sem Progressão (meses)

 

 

 

(Intervalo Confiança de 95%)

 

(3 - 5)

 

 

(3 - 7)

(3 - 9)

Sobr vivência (meses):

 

 

 

 

 

 

(Intervalo de Confiança de 95%)

 

 

 

 

 

 

Todos os doentes

16 (12-22)

 

26 (12-44)

28 (7-33)

Respondedores

33 (26-NA)

 

44 (28-NA)

36 (19-NA)

Medicamento

 

 

 

 

 

 

NA = não atingido

 

 

 

 

 

 

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética foi caracterizada em doentes com leucemia linfocítica crónica das células B (LLC-B), não tratados anteriormente com MabCampath, e que tinham sido submetidos a terapêutica prévia mal sucedida com análogos da purina. MabCampath foi administrado por perfusão intravenosa durante 2 horas, no esquema posológico recomendado, começando numa dose de 3 mg e aumentando

para 30 mg, 3 vezes por semana, durante um período de 12 semanas. A farmacocinética de MabCampath seguiu um modelo bicompartimental e apresentou uma cinética de eliminação não linear. Após a última dose de 30 mg, o volume de distribuição mediano em estado de equilíbrio foi de 0,15 l/kg (intervalo: 0,1-0,4 l/kg), indicando que a distribuição foi efectuada primariamente nos compartimentos do fluido extracelular e plasmático. A depuração sistémica diminuiu com a administração repetida devido a uma depuração diminuída mediada pelos receptores (i.e. perda de receptores de CD52 na periferia). Com a administração repetida e a acumulação da concentração plasmática consequente, a taxa de eliminação aproximou-se de uma cinética de ordem zero. Como tal, a semivida foi de 8 horas (intervalo: 2-32 horas) após a primeira dose de 30 mg e foi de 6 dias (intervalo: 1-14 dias) após a última dose de 30 mg. Foram atingidas concentrações em estado de equilíbrio após cerca de 6 semanas de administração. Não se observaram diferenças aparentes na farmacocinética entre homens e mulheres nem foi observado qualquer efeito aparente da idade.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A avaliação pré-clínica do alemtuzumab em animais limitou-se ao macaco cinomolgo dev do à ausência de expressão do antigénio CD52 em espécies não primatas.

resultados da histopatologia de amostras da medulanãoóssea revel autorizadom lterações importantes atribuíveis ao tratamento. Doses intravenosas únicas de 10 e de 30 mg/kg produziram uma hipotensão

Nesta espécie, a linfocitopenia foi o efeito relacionado com o tratamento mais frequente. Observou-se um ligeiro efeito cumulativo sobre o grau de depleção de linfócitos em es ud s de d ses repetidas em relação aos estudos de dose única. A depleção linfocitária foi rapidamente reversível após paragem da administração. Observou-se neutropenia reversível após administr ção intr venosa ou subcutânea diária durante 30 dias, mas não após doses únicas ou após administr ção diária durante 14 dias. Os

moderada a grave relacionada com a dose acompanhada p r uma ligeira taquicardia. Observou-se a ligação do Fab de MabCampath em tecidos li fóides e no sistema fagocitário

mononuclear. Uma ligação significativa do Fabfoi também observada no tracto reprodutor masculino (epidídimo, espermatozóides, vesículas seminais) e na pele.

MedicamentoNão foram feitas outras observações n s estudos de toxicidade acima citados que dessem informações com relevância significativa para o uso clínico.

Não foram realizados estudos em a imais a curto ou a longo prazo com MabCampath para avaliar o potencial carcinogénico mutagé ico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos ex ipientes

Edetato ssó

Polissorbato 80

Clor to potássio

Fosfato monopotássico

Cloreto de sódio

Fosfato de sódio dibásico

Água para preparações injectáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.

Não se conhecem incompatibilidades com outros medicamentos. No entanto, não devem ser adicionados outros medicamentos à perfusão de MabCampath nem ser administrados em simultâneo

através da mesma linha intravenosa.

6.3 Prazo de validade

Ampola não aberta: 3 anos.

Solução reconstituída: MabCampath não contém conservantes antimicrobianos. MabCampath deve

ser utilizado num período de 8 horas após a diluição. As soluções podem ser conservadas a 15 C-30 C ou refrigeradas. Tal só pode ser aceite se a preparação da solução for efectuada em condições assépticas rigorosas e a solução estiver protegida da luz.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 C-8 C)

 

Não congelar.

 

Manter na embalagem original para proteger da luz.

 

Para condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

autorizado

 

 

 

não

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O conteúdo da ampola deve ser inspeccionado qua

to à presença de partículas e alteração da cor antes

da administração. Se existirem partículas ou se o co

ce trado tiver cor, então a ampola não deve ser

utilizada.

 

 

 

MabCampath não contém conservantes antimicrobianos, portanto, recomenda-se que MabCampath

Medicamento

 

seja preparado para perfusão intraven

sa utilizando técnicas assépticas e que a solução diluída para

perfusão seja administrada num perí

do de 8 horas após a preparação e protegida da luz. A quantidade

Ampola de vidro de Tipo I transparente, contendo 3 ml de concentr .

Tamanho das embalagens: caixa de 3 ampolas.

 

necessária do conteúdo da ampola deve ser adicionada através de um filtro estéril, de baixa ligação às proteínas, sem fibras, de 5 μm a 100 ml de uma solução para perfusão de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) ou de uma solução para p rfusão de glucose (5%). O saco deve ser invertido suavemente para misturar a solução. Deve t r-se cuidado para assegurar a esterilidade da solução preparada especialmente porque não contém conservantes antimicrobianos.

Não devem ser dicion dos outros medicamentos à solução para perfusão intravenosa de MabCampath nem devem ser perfundidos simultaneamente através da mesma via intravenosa (ver secção 4.5).

Devem tomar-se precauções durante a manipulação e preparação da solução de MabCampath.

R com n a-se o uso de luvas de látex e de óculos de protecção para evitar a exposição em caso de qu bra da ampola ou de qualquer outro derrame acidental. As mulheres que estão grávidas ou que estão tentar engravidar não devem manipular MabCampath.

Devem ser seguidos os procedimentos de manipulação e eliminação correctos. Os derrames ou os resíduos devem ser eliminados por incineração.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Genzyme Europe BV

Gooimeer 10

1411 DD Naarden

Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃOautorizadoDA AUTORIZAÇÃO DE

INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

 

não

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

Medicamento

 

 

 

Concentrado para solução para perfusão. Concentrado incolor a ligeiramente amarelado.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

1. NOME DO MEDICAMENTO

MabCampath 30 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml contém 30 mg de alemtuzumab

Cada frasco para injectáveis contém 30 mg de alemtuzumab

Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 kappa humanizado produzidoautorizadopor engenharia genética, específico de uma glicoproteína (CD52) 21-28 kD da superfície celular dos linfócitos. O

anticorpo é produzido por cultura de uma suspensão de células de mamíferos (Ovário Hamster Chinês) num meio nutritivo.

3. FORMA FARMACÊUTICA

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

 

MabCampath está indicado para o tratamento de doe tes com leucemia linfocítica crónica das células

B (LLC-B), nos quais não é apropriado fazer quimioterapianãode combinação com fludarabina.

Medicamento

4.2 Posologia e modo de administração

 

MabCampath deve ser administrado s b a vigilância de um médico com experiência no uso de

terapêutica anticancerosa.

 

Posologia

 

Durante a primeira se ana de tratamento, MabCampath deve ser administrado em doses crescentes: 3 mg no dia 1, 10 g no dia 2 e 30 mg no dia 3, desde que cada dose seja bem tolerada. Em seguida, a dose recomend da é de 30 mg por dia, administrada 3 vezes por semana em dias alternados até um máximo de 12 semanas.

Na maioria os doentes, o aumento da dose até 30 mg pode ser efectuado em 3-7 dias. No entanto, se ocorr r reacções adversas agudas moderadas a graves tais como hipotensão, calafrios, febre, dificuldade respiratória, arrepios, erupções cutâneas e broncospasmo (algumas das quais podem ser devidas à libertação de citoquinas) nos níveis de dose de 3 mg ou de 10 mg, então estas doses devem ser repetidas diariamente até serem bem toleradas antes de se tentar iniciar o aumento ulterior da dose (ver secção 4.4).

A duração mediana do tratamento foi de 11,7 semanas para os doentes de primeira linha e 9,0 semanas para os doentes tratados anteriormente.

Assim que um doente satisfizer todos os critérios laboratoriais e clínicos de uma resposta completa, MabCampath deve ser interrompido e o doente monitorizado. Se um doente melhorar (i.e obtém uma resposta parcial ou doença estável) e depois atingir um nível de estabilização sem qualquer melhoria adicional durante 4 semanas ou mais, então MabCampath deve ser interrompido e o doente

monitorizado. A terapêutica deve ser interrompida se houver indícios de progressão da doença. Medicamentos concomitantes

Pré-medicação

Os doentes devem ser pré-medicados com esteróides orais ou intravenosos, um anti-histamínico e um analgésico apropriados 30-60 minutos antes de cada perfusão de MabCampath durante o aumento da dose e conforme clinicamente indicado daí em diante (ver secção 4.4).

Antibióticos profiláticos

Devem ser administrados por rotina antibióticos e antivíricos a todos os doentes durante todo o tratamento e após este (ver secção 4.4).

Normas orientadoras para alteração da dose

Não se recomendam alterações da dose na linfopenia grave dado o mecanismo de acção de MabCampath.

No caso de infecção grave ou de toxicidade hematológica grave, MabCampa h deve ser interrompido até se resolver o efeito. Recomenda-se que MabCampath seja interrompido nos doentes cuja contagem plaquetária diminua para < 25.000/ l ou cuja contagem absoluta de neutrófilos (CAN) diminua para

< 250/ l. MabCampath pode ser reinstituído após resolução da infecção ou toxicidade. MabCampath

deve ser descontinuado permanentemente se aparecer anemia auto-imuneautorizadoou trombocitopenia -

imune. O quadro seguinte indica em linhas gerais o procedimento recomendado para modificação das

doses após ocorrência de toxicidade hematológica dura te a terapêutica:

 

não

Medicamento

 

Valores hematológicos

 

 

Alteração da dose*

CAN < 250/μl e/ou contagem de plaquetas ≤25.000/μl

 

 

 

 

Para a primeira ocorrência:

 

Suspender a terapêutica com MabCampath.

 

 

Reinstituir MabCampath a 30 mg quando CAN

 

 

≥ 500/μl e contagem de plaquetas ≥ 50.000/μl.

 

 

 

Para a segunda ocorrência:

 

Suspender a terapêutica com MabCampath.

 

 

Reinstituir MabCampath a 10 mg quando CAN

 

 

≥ 500/μl e contagem de plaquetas ≥ 50.000/μl.

 

 

 

Para a terceira ocorrência:

 

Interromper a terapêutica com MabCampath.

 

 

Redução ≥ 50% do valor inicial em doentes que estão a iniciar terapêutica com uma CAN inicial

≤ 250/μl e/ou uma contagem de plaquetas inicial ≤ 25.000/μl

 

 

 

Para a primeira ocorrência:

 

Suspender a terapêutica com MabCampath.

 

 

Reinstituir MabCampath a 30 mg quando o(s)

 

 

valor(es) voltar(em) ao n

mal.

 

 

 

 

Para a segunda ocorrência:

 

Suspender a terapêu ica c

m MabCampath.

 

 

Reinstituir MabCampa h a 10 mg quando o(s)

 

 

valor(es) volt r(em) o normal.

 

 

 

 

Para a terceira ocorrência:

 

Interromper

ter pêutica com MabCampath.

 

 

*Se o atraso entre as administrações for 7 dias, iniciar a terapêutica com MabCampath 3 mg e

aumentar progressivamente para 10 mg e depois para 30 mg, de ac

autorizado

rdo com o tolerado.

Populações especiais

 

não

 

 

Idosos (com mais de 65 anos)

 

 

 

 

 

 

 

As recomendações são como as acima indicadas para adultos. Os doentes devem ser cuidadosamente

monitorizados (ver secção 4.4).

 

 

 

MedicameDoentes com compromisso rentoal ou hepá ico

Não foram realizados estudos.

População pediátrica

A segurança e eficácia de MabCampath em crianças com menos de 17 anos de idade não foram estabelec das. Não existem dados disponíveis.

Mo o e a m n stração

A solução MabCampath deve ser preparada segundo as instruções fornecidas na secção 6.6. Todas as

dos s

v m ser administradas por perfusão intravenosa durante cerca de 2 horas

4.3

Contra-indicações

-

Hipersensibilidade ao alemtuzumab, a proteínas de origem murina ou a qualquer um dos

 

excipientes.

-

Infecções sistémicas activas.

-

VIH.

-

Segundas neoplasias activas.

-

Gravidez.

 

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

As reacções adversas agudas, que podem ocorrer durante o aumento inicial da dose e algumas das quais podem ser devidas à libertação de citoquinas, incluem hipotensão, arrepios/calafrios, febre, dificuldade respiratória e erupções cutâneas. Reacções adicionais incluem náuseas, urticária, vómitos, fadiga, dispneia, cefaleias, prurido, diarreia e broncospasmo. A frequência das reacções à perfusão foi mais elevada durante a primeira semana de terapêutica e diminuiu durante a segunda ou terceira semana de tratamento, nos doentes tratados com MabCampath, tanto como terapêutica de primeira linha como em doentes tratados anteriormente.

terapêutica for suspensa durante mais de 7 dias, MabCampath deve ser reinstituído com um aumento gradual da dose.

Se estas reacções forem moderadas a graves, então a posologia deveautorizadoser continuada no mesmo nível antes de cada aumento da dose, com pré-medicação apropriada, até cada dose ser bem tolerada. Se a

Ocorreu hipotensão transitória em doentes medicados com MabCampath. Devem tomar-se precauções ao tratar doentes com doença cardíaca isquémica, angina e/ou em doentes tomar um med camento anti-hipertensivo. Nesta população de doentes, foram observados enfarte do mi cá dio e paragem cardíaca em associação com a perfusão com MabCampath.

A avaliação e monitorização contínuas da função cardíaca (por exemplo ecocardiografia, frequência cardíaca e peso corporal) devem ser consideradas em doentes anteriormente tratados com agentes potencialmente cardiotóxicos.

É recomendado que os doentes sejam pré-medicados com esteróides por via oral ou intravenosa, 30 - 60 minutos antes de cada perfusão de MabCampath durante aumento da dose e conforme indicação clínica. Os esteróides podem ser interrompidos, co forme apropriado, assim que se tiver efectuado o aumento da dose. Além disso, podem ser administrados um anti-histamínico oral, por exemplo 50 mg

 

de difenidramina, e um analgésico, por exemplo 500 mg de paracetamol. Se persistirem reacções

agudas à perfusão, pode prolongar-se a duração da perfusãonãoaté 8 horas desde a altura da

reconstituição de MabCampath em solução para perfusão.

Medicamento

 

Ocorre inevitavelmente uma depleção linf citária profunda, um efeito farmacológico esperado de

MabCampath, que pode ser prolongada. As c ntagens das células T CD4 e CD8 começam a aumentar

a partir das semanas 8-12 dura te o

ra amento e continuam a recuperar durante vários meses após a

interrupção do tratamento. Nos do

tes a receber MabCampath como terapêutica de primeira linha, a

recuperação da contagem de CD4+ para ≥ 200 células/μl ocorreu 6 meses pós-tratamento; contudo,

aos 2 meses pós-trata ento a

diana foi de 183 células/μl. Nos doentes anteriormente tratados a

receberem MabCa path, o te

po mediano para atingir um nível de 200 células/ l é de 2 meses após a

última perfusão com M bCa

path, mas pode demorar mais de 12 meses para se aproximar dos níveis

pré-tratamento. Isto pode predispor os doentes a infecções oportunistas. Recomenda-se vivamente que seja inic ada profilaxia anti-infecciosa (exemplo trimetoprim/sulfametoxazol 1 comprimido duas vezes por ia, 3 vezes por semana, ou outra profilaxia contra a pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PPC) e um agente anti-herpético oral eficaz, tal como o famciclovir, 250 mg duas vezes por dia) durante a

t rapêutica e por um período mínimo de 2 meses após terminar o tratamento com MabCampath ou até contag de CD4+ ter recuperado para 200 células/ l ou mais, consoante a que for mais tarde.

O potencial para um risco aumentado de complicações relacionadas com a infecção pode existir após o tratamento com múltiplos agentes quimioterápicos ou biológicos.

Devido ao potencial para Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Pós-Transfusional (DECHPT) recomenda-se que os doentes que foram tratados com MabCampath recebam produtos derivados do sangue irradiados.

A virémia por Citomegalovírus (CMV) assintomática, laboratorialmente positiva, não deve ser necessariamente considerada uma infecção grave que exija a interrupção da terapêutica. Devem efectuar-se avaliações clínicas contínuas da infecção por CMV sintomática durante o tratamento com

MabCampath e até, pelo menos, 2 meses após concluído o tratamento.

Ocorre muito frequentemente uma neutropenia transitória de grau 3 ou 4 por volta das semanas 5-8 após o início do tratamento. Ocorre muito frequentemente uma trombocitopenia transitória de grau 3 ou 4 durante as primeiras 2 semanas da terapêutica, começando depois a melhorar na maioria dos doentes. Portanto, está indicada a monitorização hematológica dos doentes. No caso de se desenvolver uma toxicidade hematológica grave, o tratamento com MabCampath deve ser interrompido até o efeito se resolver. O tratamento pode ser reinstituído após resolução da toxicidade hematológica (ver secção 4.2). MabCampath deve ser permanentemente suspenso se aparecer trombocitopenia auto-imune ou

anemia auto-imune.

citopenias.

Devem ser efectuados hemogramas completos e contagens plaquetáriasautorizadoem intervalos regulares durante a terapêutica com MabCampath e mais frequentemente em doentes que desenvolvam

Não se propõe que seja efectuada a monitorização regular e sistemática da expressão do CD52 como prática médica de rotina. Contudo, no caso de se considerar a repetição tratamento, se á prudente confirmar a presença da expressão do CD52. Não se observou perda da expressão do CD52 por volta da altura da progressão da doença ou morte com base nos dados obtidos dos d en es de primeira linha tratados com MabCampath.

Os doentes podem ter reacções alérgicas ou de hipersensibilidade M bC mpath e a anticorpos monoclonais murinos ou quiméricos.

Os homens e mulheres com potencial de procriação devemnãoutilizar medidas contraceptivas eficazes durante o tratamento e durante 6 meses após a terapêutica com MabCampath (ver as secções 4.6 e

São necessários medicamentos para o tratamento de reacções de hipersensibilidade, bem como preparação para a instituição de medidas de emergência no caso de uma reacção durante a administração (ver secção 4.2).

5.3).

MedicamentoNão foram realizados estudos que ab rdem especificamente o efeito da idade na disponibilidade e durante, pelo menos, 12 meses após terapêutica com MabCampath. Não foi estudada a capacidade

toxicidade de MabCampath. Em geral, s d entes mais velhos (com mais de 65 anos) têm uma menor tolerância à terapêutica citotóxica do que os indivíduos mais jovens. Como a LLC ocorre normalmente neste grupo etário mais v lho, st s doentes deve ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.2). Nos estudos com doentes de prim ira linha e anteriormente tratados não se observaram diferenças substanciais na segurança ficácia relacionadas com a idade; contudo, o tamanho das bases de dados é limitado.

4.5 Intera ções medicamentosas e outras formas de interacção

Embora não se tenham efectuado estudos formais de interacções medicamentosas com MabCampath, não existem interacções conhecidas clinicamente significativas de MabCampath com outros

m icam ntos. Como MabCampath é uma proteína recombinante humanizada, não é de se esperar uma int racção medicamentosa mediada pelo P450. Contudo, recomenda-se que MabCampath não seja administrado num período de 3 semanas após administração de outros agentes quimioterápicos.

Embora não tenha sido estudado, recomenda-se que os doentes não tomem vacinas víricas vivas de produzir uma resposta primária ou humoral anamnéstica a qualquer vacina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

MabCampath está contra-indicado durante a gravidez. Sabe-se que a IgG humana atravessa a barreira placentária; MabCampath também pode atravessar a barreira placentária e, deste modo, causar uma potencial depleção linfocitária das células B e T fetais. Não foram realizados estudos da reprodução em animais com MabCampath. Não se sabe se MabCampath pode causar lesão fetal quando administrado a uma mulher grávida ou se pode afectar a capacidade reprodutora.

Amamentação

Os homens e mulheres com potencial de procriação devem utilizar medidasautorizadocontraceptivas eficazes durante o tratamento e durante 6 meses após a terapêutica com MabCampath (ver secção 5.3).

Não se sabe se MabCampath é excretado no leite humano. Caso o tratamento seja necessár o, amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 4 semanas após terapêutica com MabCampath.

Fertilidade

Não existem estudos definitivos do MabCampath que avaliem o respectivo impacto na fertilidade. Não se sabe se o MabCampath pode afectar a capacidade de reprodução hum na (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de co

duzir e utilizar máquinas. Contudo, deve

ter-se cuidado visto terem sido notificadas confusão e so

olência.

4.8 Efeitos indesejáveis

 

não

As tabelas abaixo descrevem reacções adversas por classes de sistemas de órgãos segundo a base de

 

 

 

dados MedDRA (MedDRA SOCs). As frequências baseiam-se em dados obtidos dos ensaios clínicos.

É utilizado o termo MedDRA mais adequado para descrever uma certa reacção, assim como os seus

sinónimos e afecções relacio

adas.

 

 

MedicamentoEfeitos indesejáveis em doentes de primeira linha

 

 

As frequências são definidas como: muito frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequente (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000). Não estão disponíveis infor ações para acontecimentos que ocorram com uma frequência mais baixa, devido às dimensões da popul ção estudada; n = 147 para os doentes tratados em primeira linha e n = 149 para os doentes trat dos nteriormente.

As reacções a versas mais frequentes com o MabCampath são: reacções à perfusão (pirexia, arrepios, hipotensão, urticária, náusea, erupção cutânea, taquicardia e dispneia), citopenias (neutropenia, linfop nia, trombocitopenia, anemia), infecções (viremia por citomegalovírus, infecção por

citom galovírus, outras infecções), sintomas gastrointestinais (náuseas, emese, dor abdominal) e sintomas neurológicos (insónias, ansiedade). As reacções adversas graves mais frequentes são citopenias, reacções à perfusão imunossupressão/infecções.

Os dados de segurança dos doentes com LLC-B de primeira linha baseiam-se em reacções adversas que ocorreram em estudo com 147 doentes incluídos num estudo aleatorizado e controlado com MabCampath como agente único, administrado numa dose de 30 mg por via intravenosa, três vezes por semana, até 12 semanas, incluindo o período de aumento da dose. Aproximadamente 97% dos doentes de primeira linha apresentaram reacções adversas; as reacções mais frequentemente notificadas nos doentes de primeira linha ocorreram geralmente na primeira semana de terapêutica.

Os efeitos indesejáveis observados durante o tratamento ou num período de 30 dias após a conclusão do tratamento com MabCampath são apresentados por ordem decrescente da gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classe de sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

 

Pouco frequentes

órgãos

 

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Virémia por

 

Pneumonia

 

Sépsis

 

 

citomegalovírus

 

 

 

 

 

 

Infecção por

 

Bronquite

 

Bacteriemia

 

 

citomegalovírus

 

 

autorizado

 

 

 

 

estafilocócica

 

 

 

Faringite

 

Tuberculose

 

 

 

 

Candidíase oral

 

Broncopneumonia

 

 

 

 

 

Herpes oftálmico

 

 

 

 

 

Infecção por

 

 

 

 

 

estreptococos

 

 

 

 

 

beta-hemolít cos

 

 

 

 

 

Candidíase

 

 

 

 

 

 

Candidíase genital

 

 

 

 

 

Infecção

tracto

 

 

 

 

 

rinário

 

 

 

 

 

 

Cistite

 

 

 

 

 

 

Tínea corporal

 

 

 

 

 

Nasofaringite

 

 

 

 

 

Rinite

 

Doenças do sangue e do

 

 

Neutropenia febril

Agranulocitose

sistema linfático

 

 

Neutropenia

 

Linfopenia

 

 

 

 

Linfadenopatia

 

 

 

Leucope ia

 

 

 

 

Trombocitopenianão

Epistáxis

 

Medicamento

 

Anemia

 

Reacção anafiláctica

Doenças do sistema

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

Hipersensibilidade

Doenças do

 

 

Diminuição do peso

Síndrome de lise

metabolismo e da

 

 

 

 

tumoral

 

nutrição

 

 

 

 

Hiperglicemia

 

 

 

 

 

Diminuição das

 

 

 

 

 

proteínas totais

Perturbações do foro

 

 

Ansiedade

 

Anorexia

 

 

 

 

 

 

psiquiátr

 

 

 

 

 

 

Doenças do s stema

 

 

Síncope

 

Vertigens

 

nervoso

 

 

Tonturas

 

 

 

 

 

 

Tremores

 

 

 

 

 

 

Parestesia

 

 

 

 

 

 

Hipoestesia

 

 

 

Afecções oculares

 

 

Cefaleias

 

Conjuntivite

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

Cianose

 

Paragem cardíaca

 

 

 

Bradicardia

 

Enfarte do miocárdio

 

 

 

Taquicardia

 

Angina de peito

 

 

 

Taquicardia sinusal

Fibrilhação auricular

 

 

 

 

 

Arritmia

 

 

 

 

 

 

supraventricular

 

 

 

 

 

Bradicardia sinusal

 

 

 

 

 

Extrassístoles

 

 

 

 

 

 

 

Classe de sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

 

Pouco frequentes

 

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventriculares

 

 

Vasculopatias

Hipotensão

 

Hipertensão

 

Hipotensão ortostática

 

 

 

 

 

 

 

Afrontamentos

 

 

 

 

 

 

 

Rubores

 

 

Doenças respiratórias,

 

 

Broncospasmo

 

Hipóxia

 

 

torácicas e do

 

 

Dispneia

 

Derrame pleural

 

 

mediastino

 

 

 

 

Disfonia

 

 

 

 

 

 

 

Rinorreia

 

 

Doenças

Náuseas

 

Vómitos

 

Oclusão intestinal

 

 

gastrointestinais

 

 

Dor abdominal

 

Desconforto oral

 

 

 

 

 

 

 

Desconforto gástrico

 

 

 

 

 

 

 

Diarreia

 

 

Afecções dos tecidos

Urticária

 

Dermatite alérgica

Erupção cutânea

 

 

cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

prurítica

 

 

 

Erupção cutânea

 

Prurido

 

Erupção cutânea

 

 

 

 

 

 

 

macular

 

 

 

 

 

Hiperidrose

 

Erupção cutânea

 

 

 

 

 

 

 

eritematosa

 

 

 

 

 

Eritema

 

Dermatite

 

 

Afecções

 

 

Mialgias

 

Dores nos ossos

 

 

musculosqueléticas e

 

 

Dores

 

Artralgia

 

 

dos tecidos conjuntivos

 

 

muscul squeléticas

autorizado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lombalgias

 

Dor musculosquelética

 

 

 

 

 

 

 

no peito

 

 

 

 

 

 

 

Espasmos musculares

 

 

Doenças renais e

 

não

 

Diminuição da saída de

 

 

urinárias

 

 

urina

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Disúria

 

 

Perturbações gerais e

Febre

 

Fadiga

 

Inflamação das

 

 

alterações no local de

 

 

 

 

mucosas

 

 

administração

Arrepios

 

Astenia

 

Eritema no local de

 

 

 

 

 

 

 

perfusão

 

 

Medicamento

 

 

 

Edema localizado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Edema no local de

 

 

 

 

 

 

 

perfusão

 

 

 

 

 

 

 

Mal-estar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foram not f adas reacções agudas à perfusão incluindo febre, arrepios, náuseas, vómitos, hipotensão, fadiga, erupção cutânea, urticária, dispneia, cefaleias, prurido e diarreia. A maioria destas reacções

t m gravi a e ligeira a moderada. As reacções agudas à perfusão ocorrem geralmente durante a prim ira s mana de terapêutica e diminuem substancialmente daí em diante. Após a primeira semana de rapêutica, as reacções à perfusão de graus 3 e 4 são pouco frequentes.

Efeitos indesejáveis em doentes tratados anteriormente

Os dados de segurança dos doentes com LLC-B tratados anteriormente baseiam-se em 149 doentes incluídos em estudos com um único braço com MabCampath (Estudos 1, 2 e 3). É expectável que mais de 80% dos doentes previamente tratados possam vir a ter reacções adversas; as reacções mais frequentemente notificadas ocorrem geralmente durante a primeira semana de terapêutica

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

 

Classe de sistemas de

Muito frequentes

 

Frequentes

Pouco frequentes

 

órgãos

 

 

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Sépsis

 

 

Infecção por

Infecção bacteriana

 

 

 

 

 

 

citomegalovírus

 

 

 

 

Pneumonia

 

 

Infecção por

Infecção viral

 

 

 

 

 

 

Pneumocystis

 

 

 

 

 

 

 

jiroveci

 

 

 

 

Herpes simplex

 

Pneumonite

Dermatite fúngica

 

malignas e não

 

 

 

Infecção fúngica

Laringite

 

 

 

 

 

autorizado

 

 

 

 

 

 

Candidíase

Rinite

 

 

 

 

 

 

Herpes zoster

Onicomicose

 

 

 

 

 

 

Abcesso

 

 

 

 

 

 

 

Infecção do tracto

 

 

 

 

 

 

 

urinário

 

 

 

 

 

 

 

Sinusite

 

 

 

 

 

 

 

Bronquite

 

 

 

 

 

 

 

Infecção do tracto

 

 

 

 

 

 

 

respiratório

 

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

 

 

 

Faringite

 

 

 

 

 

 

 

Infecção

 

 

Neoplasias, benignas,

 

 

 

 

Afecção tipo linfoma

 

especificadas (incl. quistos

 

 

 

 

 

 

e polipos)

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e do

Granulocitopenia

 

Neutropenia febril

Aplasia da medula óssea

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

Trombocitopenia

 

Pa citopenia

Coagulação intravascular

 

 

 

 

 

 

não

disseminada

 

 

 

Anemia

 

 

Leucopenia

Anemia hemolítica,

 

Medicamento

 

 

Sede

Haptoglobina diminuída

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Linfopenia

Depressão da medula óssea

 

 

 

 

 

 

Púrpura

Epistáxis

 

 

 

 

 

 

 

Hemorragia das gengivas

 

 

 

 

 

 

 

Testes hematológicos

 

 

 

 

 

 

 

anormais

 

Doenças do siste a

 

 

 

 

Reacção alérgica

 

imunitário

 

 

 

 

 

Reacções anafilácticas graves

 

 

 

 

 

 

 

e outras reacções de

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibilidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do nças

metabolismo e

Anorexia

 

 

Hiponatrémia

Hipocaliémia

 

da nutrição

 

 

 

 

Hipocalcémia

Diabetes mellitus agravada

 

 

 

 

 

 

Diminuição do

 

 

 

 

 

 

 

peso

 

 

 

 

 

 

 

Desidratação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações do foro

 

 

 

Confusão

Despersonalização

 

psiquiátrico

 

 

 

 

Ansiedade

Perturbações da

 

 

 

 

 

 

 

personalidade

 

 

 

 

 

 

Depressão

Pensamentos anormais

 

 

 

 

 

 

Sonolência

Impotência

 

 

 

 

 

 

Insónia

Nervosismo

 

Doenças do sistema

Cefaleias

 

 

Vertigens

Síncope

 

 

 

 

 

 

Classe de sistemas de

Muito frequentes

órgãos

 

 

nervoso

 

 

Afecções oculares

 

 

Afecções do ouvido e do

 

 

labirinto

 

 

Cardiopatias

 

 

Vasculopatias

Hipotensão

 

Doenças respiratórias,

Dispneia

 

torácicas e do mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Vómitos

 

Medicamento

 

 

Náuseas

 

 

Diarreia

 

Afecções hep tobili res

 

 

Afecções dos te idos

Prurido

 

cutâneos subcutâneos

Urticária

 

 

 

 

Erupção cutânea

 

Hiperidrose

 

Afecções

 

 

musculosqueléticas e dos

 

 

tecidos conjuntivos

 

 

Doenças renais e urinárias

 

 

Frequentes

 

Pouco frequentes

 

Tonturas

 

Andar anormal

 

Tremores

 

Distonia

 

 

Parestesia

 

Hiperestesia

 

Hipoestesia

 

Neuropatia

 

 

Hipercinesia

 

Alteração do paladar

Perda do paladar

 

 

 

Conjuntivite

 

Endoftalmite

 

 

 

Surdez

 

 

 

autorizado

 

 

Tinido

 

 

Palpitações

 

Paragem cardíaca

 

Taquicardia

 

Enfarte

miocár

io

 

 

Fibrilhação auricul

r

 

 

Taquicard a supraventricular

 

 

Arritm

 

 

 

 

Bradica dia

 

 

 

ECG an rmal

 

Hipertensão

 

Isq emia periférica

Vasospasmo

 

 

 

 

Rubores

 

 

 

 

Hipóxia

 

Estridor

 

 

Hem ptise

 

Aperto na garganta

 

Bronc spasmo

 

Infiltração pulmonar

Tosse

 

Derrame pleural

 

não

 

Diminuição dos sons

 

respiratórios

 

 

Afecção respiratória

Hemorragia

 

Gastroenterite

 

gastrointestinal

 

 

 

Estomatite

 

Ulceração da língua

ulcerosa

 

 

 

 

Estomatite

 

Gengivite

 

 

Dor abdominal

Soluços

 

 

Dispepsia

 

Eructação

 

 

Obstipação

 

Boca seca

 

 

Flatulência

 

 

 

 

Função hepática

 

 

 

anormal

 

 

 

 

Erupção vesicular

Erupção cutânea

 

 

 

máculo-papular

 

Erupção cutânea

Afecção cutânea

 

eritematosa

 

 

 

 

Artralgia

Dores nas pernas

Mialgias

Hipertonia

Dores esqueléticas

 

Lombalgias

Hematúria

 

 

Incontinência urinária

 

Fluxo urinário diminuído

 

Poliúria

Classe de sistemas de

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

órgãos

 

 

 

 

 

 

Função renal anormal

Perturbações gerais e

Arrepios

Dor torácica

Edema pulmonar

alterações no local de

Febre

Sintomas tipo

Edema periférico

administração

 

gripe

 

 

Fadiga

Mucosite

Edema periorbital

 

 

Edema da boca

Ulceração da mucosa

 

 

Edema

Equimose no local de

 

 

 

perfusão

 

 

Astenia

Dermatite no local e

 

 

 

perfusão

 

 

Mal-estar

Dor no local de perfusão

 

 

Sensação de

 

 

 

alteração da

 

 

 

temperatura

 

 

 

Reacção no local

 

 

 

de perfusão

 

 

 

Dores

autorizado

 

 

Reacções à perfusão: Foram

observadas reacções graves e p r vezes fatais, incluindo broncospasmo,

Efeitos indesejáveis observados durante a vigilância pós-comerci liz ção

choque anafiláctico e angioedema, no seguimento danãoadmi istração de MabCampath. Estes sintomas podem ser melhorados ou evitados se se utilizar a pré-medicação e o aumento gradual da dose (ver secção 4.4).

hipóxia, síncope, infiltrados pulmonares, síndrome de dificuldade respiratória aguda (SDRA),

paragem respiratória, enfarte do miocárdio, arritmias, i suficiência cardíaca aguda e paragem cardíaca.

Foram notificadas reacções anafilácticas graves e outras reacções de hipersensibilidade, incluindo

MedicaInfecções e infestações:mentoDurante a vigilância pós-comercialização ocorreram infecções graves e por vezes fatais: virais (por exemplo aden vírus, parainfluenza, hepatite B, leucoencefalopatia progressiva multifocal (LPM)), bacterianas (i clui do tuberculose e micobacterioses atípicas, nocardiose), por

protozoários (por exemplo toxoplasma gondii) e fúngicas (por exemplo mucormicose rinocerebral), incluindo as devidas à r activação de infecções latentes. O tratamento profiláctico anti-infeccioso recomendado parece ser eficaz para reduzir o risco de PPC e infecções herpéticas. (ver secção 4.4).

Foram notific d s doenças linfoproliferativas associadas ao VEB, por vezes fatais. Doenças do sangue e do sistema linfático: Foram notificadas reacções hemorrágicas graves.

Doenças o sistema imunitário: Foram notificados fenómenos auto-imunes graves e por vezes fatais, incluin o anemia hemolítica auto-imune, trombocitopenia auto-imune, anemia aplástica, síndrome de Guillain Barré respectiva forma crónica, poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica. Também foi observado teste de Coombs positivo. Foi também notificada Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro Pós-Transfusional (DECHPT)

Doenças do metabolismo e da nutrição: Foi notificada síndrome de lise tumoral com desfecho fatal.

Doenças do sistema nervoso: Ocorreu hemorragia intracraniana com desfecho fatal em doentes com trombocitopenia.

Cardiopatias: Falência cardíaca congestiva, cardiomiopatia e fracção de ejecção reduzida foram relatados em doentes anteriormente tratados com agentes potencialmente cardiotóxicos.

30
Doentes com LLC-B de primeira linha
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, anticorpos monoclonais,autorizadocódigo ATC: L01XC04.
Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal IgG1 kappa humanizado produzido por engenh ria genética, específico da glicoproteína (CD52) 21-28 kD da superfície celular de linfóc tos expressa principalmente na superfície celular dos linfócitos B e T do sangue periférico no ma s e malignos. Alemtuzumab foi produzido através da inserção de seis regiões determinantes da c mplementaridade de um anticorpo monoclonal IgG2a de rato numa molécula da imunoglobulina IgG1 humana.
Alemtuzumab causa lise de linfócitos por ligação a CD52, um antigénio al amen e expresso, não modulador, que está presente na superfície celular de praticamente todos os linfócitos B e T assim como de monócitos, timócitos e macrófagos. O anticorpo medeia lise de linfócitos através da fixação do complemento e da citotoxicidade por mediação celularnãodependente dos nticorpos. O antigénio foi detectado numa pequena percentagem (< 5%) de granulócit s mas não em eritrócitos nem em plaquetas. Parece que alemtuzumab não lesa as células-m e u células progenitoras hematopoiéticas.
A segurança e eficácia de MabCampath foramavaliadas num ensaio de Fase 3, aberto, aleatorizado e
comparativo em doentes com LLC-B, estadio I-IV de Rai, de primeira linha (não tratados Medicamentoanteriormente) que requeriam terapêutica (Estudo 4). MabCampath demonstrou ser superior ao
clorambucilo, conforme medido pelo bjectivo final principal de sobrevivência sem progressão (SSP) (ver Figura 1).

4.9 Sobredosagem

Doentes receberam doses unitárias repetidas até 240 mg de MabCampath. A frequência de efeitos adversos de grau 3 ou 4, como febre, hipotensão e anemia, pode ser mais elevada nestes doentes. Não existe nenhum antídoto específico conhecido para o MabCampath. O tratamento consiste na interrupção de MabCampath e em medidas terapêuticas de suporte.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

Figura 1: Sobrevivência sem progressão no estudo de primeira linha (por grupo de tratamento)

Probabilidade estimada

Relação de risco: 0,58

IC a 95%: 0,43; 0,77

Teste log-rank estratificado: p=0,0001

 

Os objectivos secundários incluíam as taxas de resposta c mpletaautorizado(RC) e resposta global (RC ou

 

N.º em risco

 

Tempo (Meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

resposta parcial) utilizando os critérios de NCIWG de 1996, a duração da resposta, o tempo até ao

 

tratamento alternativo e a segurança dos dois braços de tratamento.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resumo da população de doentes de primeira linha e resultados

 

 

 

Revisão independente da taxa de resposta e duração

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

 

MabCampath

Clorambucilo

Valor de P

 

 

 

 

n=149

 

 

n=148

 

 

 

Idade Mediana (Anos)

 

 

 

Não aplicável

 

 

Doença de Estadio III/IV de Rai

33,6%

 

33,1%

Não aplicável

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa Global de Resposta

83,2%

 

55,4%

<0,0001*

 

 

Resposta Completa

24,2%

 

2,0%

<0,0001*

 

 

DRM negativ ****

7,4%

 

0,0%

0,0008*

 

 

Resposta Par l

59,1%

 

53,4%

Não aplicável

 

 

Duração da Resposta**, RC ou

 

N=124

 

N=82

Não aplicável

 

 

RP (Meses)

 

 

16,2

 

12,7

 

 

 

Me iana

e K-M (Intervalo de

(11,5; 23,0)

(10,2; 14,3)

 

 

 

Confiança

95%)

 

 

 

 

 

 

 

 

T mpo até ao Tratamento

 

 

23,3

 

14,7

0,0001***

 

 

Alternativo (Meses)

(20,7; 31,0)

(12,6; 16,8)

 

 

 

ediana de K-M (Intervalo de

 

 

 

 

 

 

 

 

Confiança a 95%)

 

 

 

 

 

 

 

*Teste do chi quadrado de Pearson ou Teste Exacto

**Duração da melhor resposta

***Teste log-rank estratificado por grupo de Rai (Estadios I-II vs III-IV)

****Por fluxo de 4 cores

Avaliação do CMV por PCR:

Análise citogenética nos doentes com LCC-B de primeira linha:

Tem sido crescentemente reconhecido que o perfil citogenético da LLC-B proporciona uma importante informação prognóstica e pode prever a resposta a certas terapêuticas. Dos doentes de primeira linha (n=282) dos quais se obtiveram dados citogenéticos (FISH) no início (baseline) no Estudo 4, detectaram-se aberrações cromossómicas em 82%, tendo-se detectado um cariótipo normal em 18%. As aberrações cromossómicas foram categorizadas de acordo com o modelo hierárquico de Döhner. Nos doentes de primeira linha tratados com MabCampath ou com clorambucilo, houve 21 doentes com a deleção 17p, 54 doentes com a deleção 11q, 34 doentes com trissomia 12, 51 doentes

com cariótipo normal e 67 doentes com a deleção 13q única.

com o clorambucilo. Observou-se uma tendência para uma melhor TGR nos doentes com eleção 17p tratados com MabCampath (64% v 20%; p=0,0805). As remissões completas foram t mbém superiores nos doentes com a deleção única 13q tratados com MabCampath (27% v 0%; p=0,0009). A SSP mediana foi superior nos doentes com a deleção única 13q tratados com MabCampath (24,4 v 13,0 meses; p=0,0170 estratificado por Estadio de Rai). Observou-se uma tendência pa a uma SSP

A taxa global de resposta (TGR) foi superior nos doentes com qualquerautorizadodeleção 11q (87% v 29%; p<0,0001) ou deleção única 13q (91% v 62%; p=0,0087) tratados com MabCampath em comparação

melhor nos doentes com a deleção 17p, trissomia 12 e cariótipo normal que não ingiu significância devido ao tamanho pequeno da amostra.

No ensaio aleatorizado e controlado em doentes de primeira linha (Estudo 4), os doentes no braço de MabCampath foram testados semanalmente para pesquisa do CMV por ensaio com PCR (reacção em cadeia da polimerase) desde o início até ao fim da terapêutica, e a cada 2 semanas durante os

2 primeiros meses após a terapêutica. Neste estudo, foi comunicado CMV assintomático, positivo apenas na PCR, em 77/147 (52,4%) doentes tratados com MabCampath; a infecção sintomática por

 

CMV foi notificada menos frequentemente em 23/147 doe tes tratados com MabCampath (16%). No

braço de MabCampath 36/77 (46,8%) doentes com CMVnãoassintomático, positivo para PCR, receberam

terapêutica antiviral e 47/77 (61%) destes doentes interromperam a terapêutica com MabCampath. A

Medicamento

recidivaram após

presença de CMV assintomático, p sitivo na PCR, ou de infecção sintomática por CMV, positiva na PCR durante o tratamento com MabCampath não teve um impacto mensurável na sobrevivência sem progressão (SSP).

Doentes com LLC-B tratados a t riormente:

A determinação da eficácia de MabCampath baseia-se nas taxas globais de resposta e de sobrevivência. Os dados disponíveis obtidos em três estudos não controlados sobre LLC-B estão resumidos na bela seguinte:

Parâmetros de eficácia

Estudo 1

Estudo 2

Estudo 3

Número e Doentes

Grupo de Diagnóstico

Doentes com LLC-B

Doentes com LLC-B

Doentes com LLC-B

 

que receberam um

que não responderam

(juntamente com um

 

agente alquilante e

ou que recidivaram

doente com LPL)

 

que não responderam

após tratamento com

que não

 

à fludarabina

quimioterapia

responderam ou que

 

 

convencional

tratamento com

 

 

 

 

 

 

fludarabina

Idade Mediana (anos)

Características da Doença (%)

Estadio III/IV de Rai

Sintomas B

Terapêuticas Anteriores (%):

 

 

 

Agentes alquilantes

Parâmetros de eficácia

Estudo 1

Estudo 2

Estudo 3

Fludarabina

Número de Regimes Anteriores

 

 

 

(intervalo)

3 (2-7)

3 (1-10)

3 (1-8)

Regime Posológico Inicial

Aumento gradual de 3

Aumento gradual de

Aumento gradual de

 

para 10 para 30 mg

10 para 30 mg

10 para 30 mg

Regime Posológico Final

30 mg iv 3 x semana

30 mg iv 3 x semana

30 mg iv 3 x semana

Taxa de Resposta Global (%)

(Intervalo de Confiança de 95%)

(23-43)

(8-33)

(11-47)

Resposta Completa

Resposta Parcial

autorizado

Duração Mediana da Resposta (meses)

(Intervalo de Confiança de 95%)

(5-8)

(5-23)

(6-19)

Tempo Mediano até à Resposta (meses)

(Intervalo de Confiança de 95%)

(1-2)

(1-5)

(2-4)

Sobrevivência Sem Progressão (meses)

(Intervalo de Confiança de 95%)

(3 - 5)

(3 - 7)

(3 - 9)

Sobrevivência (meses):

 

 

 

(Intervalo de Confiança de 95%)

16 (12-22)

26 (12-44)

28 (7-33)

Todos os doentes

Respondedores

33 (26-NA)

44 (28-NA)

36 (19-NA)

NA = não atingido

 

 

 

5.2 Propriedades farmacocinéticas

 

 

prévia mal sucedida com análogos da purina. MabCampathnãofoi administrado por perfusão intravenosa durante 2 horas, no esquema posológico recomendado,começando numa dose de 3 mg e aumentando para 30 mg, 3 vezes por semana, durante um período de 12 semanas. A farmacocinética de MabCampath seguiu um modelo bicompartimental e apresentou uma cinética de eliminação não linear. Após a última dose de 30 mg, v lume de distribuição mediano em estado de equilíbrio foi de 0,15 l/kg (intervalo: 0,1-0,4 l/kg), indicando que a distribuição foi efectuada primariamente nos

A farmacocinética foi caracterizada em doentes com leucemia linfocítica crónica das células B

(LLC-B), não tratados anteriormente com MabCampath, e que tinham sido submetidos a terapêutica

MedicamentoA avaliação pré-clínica do alemtuzumab em animais limitou-se ao macaco cinomolgo devido à ausência de expressão do antigénio CD52 em espécies não primatas.

compartimentos do fluido extracelular e plasmático. A depuração sistémica diminuiu com a administração repetida devido a uma depuração diminuída mediada pelos receptores (i.e. perda de receptores de CD52 na p rif ria). Com a administração repetida e a acumulação da concentração plasmática consequente, a taxa de liminação aproximou-se de uma cinética de ordem zero. Como tal, a semivida foi de 8 horas (intervalo: 2-32 horas) após a primeira dose de 30 mg e foi de 6 dias (intervalo: 1-14 di s) pós a última dose de 30 mg. Foram atingidas concentrações em estado de equilíbrio após cerca de 6 semanas de administração. Não se observaram diferenças aparentes na

farmacoc nét

entre homens e mulheres nem foi observado qualquer efeito aparente da idade.

5.3 Da os

e segurança pré-clínica

Nesta espécie, linfocitopenia foi o efeito relacionado com o tratamento mais frequente. Observou-se um ligeiro efeito cumulativo sobre o grau de depleção de linfócitos em estudos de doses repetidas em relação aos estudos de dose única. A depleção linfocitária foi rapidamente reversível após paragem da administração. Observou-se neutropenia reversível após administração intravenosa ou subcutânea diária durante 30 dias, mas não após doses únicas ou após administração diária durante 14 dias. Os resultados da histopatologia de amostras da medula óssea não revelaram alterações importantes atribuíveis ao tratamento. Doses intravenosas únicas de 10 e de 30 mg/kg produziram uma hipotensão moderada a grave relacionada com a dose acompanhada por uma ligeira taquicardia.

Observou-se a ligação do Fab de MabCampath em tecidos linfóides e no sistema fagocitário

mononuclear. Uma ligação significativa do Fab foi também observada no tracto reprodutor masculino (epidídimo, espermatozóides, vesículas seminais) e na pele.

Não foram feitas outras observações nos estudos de toxicidade acima citados que dessem informações com relevância significativa para o uso clínico.

Não foram realizados estudos em animais a curto ou a longo prazo com MabCampath para avaliar o potencial carcinogénico e mutagénico.

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicament autorizados, excepto os mencionados na

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Edetato dissódico

Polissorbato 80

Cloreto de potássio

Fosfato monopotássico

Cloreto de sódio

Fosfato de sódio dibásico

Água para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

secção 6.6.

Não se conhecem incompatibilidades com outros medicame tos. No entanto, não devem ser

 

 

 

adicionados outros medicamentos à perfusão de MabCampath nem ser administrados em simultâneo

através da mesma linha intravenosa.

 

 

não

6.3 Prazo de validade

 

 

 

Medicamento

 

 

Frasco para injectáveis não aberto: 3 an s.

 

 

Solução reconstituída: MabCampath

ão contém conservantes antimicrobianos. MabCampath deve

ser utilizado num período de 8 horas após a diluição. As soluções podem ser conservadas a 15 C-30 C ou refrigeradas. Tal só pode ser aceite se a preparação da solução for efectuada em condições assépticas rigorosas e a solução estiver protegida da luz.

6.4 Pre auções especiais de conservação

Conservar no fr gorífico (2ºC - 8 C).

Não congelar.

Mant r na embalagem original para proteger da luz.

Para condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza conteúdo do recipiente

Frasco para injectáveis de vidro de tipo I transparente, contendo 1 ml de concentrado.

Tamanho das embalagens: caixa de 3 frascos para injectáveis.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O conteúdo do frasco para injectáveis deve ser inspeccionado quanto à presença de partículas e alteração da cor antes da administração. Se existirem partículas ou se o concentrado tiver cor, então o frasco para injectáveis não deve ser utilizado.

MabCampath não contém conservantes antimicrobianos, portanto, recomenda-se que MabCampath seja preparado para perfusão intravenosa utilizando técnicas assépticas e que a solução diluída para perfusão seja administrada num período de 8 horas após a preparação e protegida da luz. A quantidade necessária do conteúdo do frasco para injectáveis deve ser adicionada a 100 ml de uma solução para perfusão de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou de uma solução para perfusão de glucose (5%). O saco deve ser invertido suavemente para misturar a solução. Deve ter-se cuidado para assegurar a esterilidade da solução preparada especialmente porque não contém conservantes antimicrobianos.

Não devem ser adicionados outros medicamentos à solução para perfusão intravenosa de MabCampath nem devem ser perfundidos simultaneamente através da mesma via ntravenosa (ver secção 4.5).

Devem tomar-se precauções durante a manipulação e preparação da solução de MabCampath. Recomenda-se o uso de luvas de látex e de óculos de protecção para evitar exp sição em caso de

quebra do frasco para injectáveis ou de qualquer outro derrame acidental. As m lheres que estão

grávidas ou que estão a tentar engravidar não devem manipular M bC mp th.

Devem ser seguidos os procedimentos de manipulação e eliminação correctos. Os derrames ou os

resíduos devem ser eliminados por incineração.

 

autorizado

7.

TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Genzyme Europe BV

 

não

 

 

Gooimeer 10

 

1411 DD Naarden

 

Países Baixos

 

 

 

 

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/193/002

 

 

 

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

 

INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

 

 

Data

primeira autorização: 06/07/2001

 

 

 

Data

a última renovação: 10/07/2011

 

 

 

Medicamento10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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