Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

MabThera (rituximab) – Resumo das características do medicamento - L01XC02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoMabThera
Código ATCL01XC02
Substânciarituximab
FabricanteRoche Registration Ltd

1.NOME DO MEDICAMENTO

MabThera 100 mg concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 10 mg de rituximab.

Cada frasco para injetáveis contém 100 mg de rituximab.

O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico de ratinho/humano produzido por Engenharia Genética que representa uma imunoglobulina glicosilada com IgG1 humanos, com regiões constantes e sequências variáveis de regiões de cadeias leves e pesadas de ratinho. O anticorpo é produzido por uma cultura de células de mamífero em suspensão (células do ovário do Hamster Chinês), e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo inativação viral específica e procedimentos de remoção.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Líquido límpido e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

MabThera é indicado para adultos nas seguintes indicações:

Linfoma não-Hodgkin (LNH)

MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma folicular no estádio III-IV, não tratados previamente, em associação com o regime de quimioterapia.

O tratamento de manutenção com MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma folicular que responderam à terapêutica de indução.

MabThera em monoterapia é indicado no tratamento de doentes com linfoma folicular no estádio III-IV, resistente à quimioterapia, ou que se encontrem em segunda ou subsequente recidiva após quimioterapia.

MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B, positivo para CD20, em associação com o regime de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

MabThera, em associação com quimioterapia, é indicado no tratamento de doentes com LLC não tratada previamente e recidivante/refractária. Apenas estão disponíveis dados limitados de eficácia e segurança em doentes previamente tratados com anticorpos monoclonais incluindo MabThera ou doentes refratários a MabThera com quimioterapia anterior.

Ver secção 5.1, para informação adicional.

Artrite reumatoide

MabThera em associação com o metotrexato é indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa, grave em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a outros fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD), incluindo uma ou mais terapêuticas inibidoras do fator de necrose tumoral (TNF).

MabThera demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares medida por raios x e melhorar a função física, quando administrado em associação com o metotrexato.

Granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

MabThera, em associação com glucocorticoides, é indicado na indução da remissão da granulomatose com poliangite (de Wegener) (GPA) e da poliangite microscópica (PAM) ativas e graves em doentes adultos.

4.2Posologia e modo de administração

MabThera deve ser administrado sob a estrita supervisão de um profissional de saúde experiente e num ambiente que tenha disponíveis de imediato todos os meios de ressuscitação (ver secção 4.4).

Antes de cada administração de MabThera, deve ser sempre administrada pré-medicação com um antipirético e anti-histamínico (por exemplo, paracetamol e difenidramina).

Em doentes com linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica, a pré-medicação com glucocorticoides deve ser considerada se MabThera não for administrado em associação com um regime de quimioterapia contendo glucocorticoide.

Em doentes com artrite reumatoide, a pré-medicação com 100 mg de metilprednisolona por via intravenosa deve ser finalizada 30 minutos antes da administração das perfusões de MabThera, de modo a diminuir a incidência e gravidade das reações relacionadas com a perfusão (RRP).

Em doentes com granulomatose com poliangite (de Wegener) ou poliangite microscópica, recomenda-se a administração intravenosa de 1000 mg por dia de metilprednisolona, durante 1 a 3 dias, antes da primeira perfusão de MabThera (a última dose de metilprednisolona pode ser administrada no mesmo dia que a primeira perfusão de MabThera). Isto deve ser seguido por

1 mg/kg/dia de prednisona por via oral (não excedendo 80 mg/dia e devendo a dose ser diminuída o mais rapidamente, tanto quanto possível, com base na necessidade clínica) durante e após o tratamento com MabThera.

Posologia

É importante verificar a rotulagem dos medicamentos de forma a garantir que a formulação apropriada (intravenosa ou subcutânea) é administrada ao doente como prescrito.

Linfoma não-Hodgkin

Linfoma não-Hodgkin folicular

Associação terapêutica

A dose recomendada de MabThera, em associação com quimioterapia para a terapêutica de indução, em doentes não tratados previamente, com linfoma folicular recidivante/refratário é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, por ciclo, até 8 ciclos.

MabThera deve ser administrado no 1º dia de cada ciclo de quimioterapia, após a administração intravenosa do glucocorticoide do regime de quimioterapia, se aplicável.

Terapêutica de manutenção

Linfoma folicular não tratado previamente

A dose recomendada de MabThera, utilizada como tratamento de manutenção em doentes com linfoma folicular não tratado previamente, que tenham respondido ao tratamento de indução, é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrado cada 2 meses (com início 2 meses após a última dose da terapêutica de indução), até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Linfoma folicular recidivante/refratário

A dose recomendada de MabThera, utilizada como tratamento de manutenção em doentes com linfoma folicular recidivante/refratário, que tenham respondido ao tratamento de indução, é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrado cada 3 meses (com início 3 meses após a

última dose da terapêutica de indução), até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Monoterapia

Linfoma folicular recidivante/refratário

A dose recomendada de MabThera, em monoterapia, utilizada como terapêutica de indução em doentes adultos com linfoma folicular de grau III-IV que sejam quimioresistentes ou que estejam na sua segunda ou subsequente recidiva após quimioterapia é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrado sob a forma de uma perfusão intravenosa, uma vez por semana, durante quatro semanas.

Para re-tratamento com MabThera em monoterapia em doentes que responderam a tratamento prévio com MabThera em monoterapia para linfoma folicular recidivante/refratário, a dose recomendada é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada por perfusão intravenosa, uma vez por semana, durante quatro semanas (ver secção 5.1).

Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B

MabThera deve ser utilizado em associação com o regime de quimioterapia CHOP. A posologia recomendada é de 375 mg/m2 de superfície corporal, administrado no 1 ° dia de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, após a perfusão intravenosa do glucocorticoide que faz parte do regime CHOP. A segurança e eficácia de MabThera em associação com outros citostáticos não foram estabelecidas no linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B.

Ajustes de dose durante o tratamento

Não se recomenda a redução da dose de MabThera. Quando MabThera é administrado em associação com quimioterapia, devem aplicar-se as reduções de dose habituais para os medicamentos do regime de quimioterapia (ver secção 4.8).

Leucemia linfocítica crónica

Em doentes com LLC é recomendada profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos (medicamentos que diminuam o ácido úrico) a partir das 48 horas antes do início da terapêutica, para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para doentes com LLC em que a contagem dos linfócitos é > 25 x 109/l é recomendada a administração intravenosa de 100 mg de prednisona/prednisolona, imediatamente antes da perfusão com MabThera, para reduzir a taxa e gravidade de reações agudas à perfusão e/ou síndrome de libertação de citoquinas.

A dose recomendada de MabThera, em associação com quimioterapia, em doentes não tratados previamente e em recidiva/refratários é de 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada no dia 0 do primeiro ciclo de tratamento, seguida de 500 mg/m2 de área de superfície corporal,

administrada no dia 1 de cada ciclo subsequente, num total de 6 ciclos. A quimioterapia deve ser administrada após a perfusão de MabThera.

Artrite reumatoide

Aos doentes tratados com MabThera deve ser dado o cartão de alerta do doente em cada perfusão.

Um ciclo de MabThera consiste em duas perfusões intravenosas de 1000 mg. A posologia recomendada de MabThera é de 1000 mg por perfusão intravenosa, seguida de uma segunda perfusão intravenosa de 1000 mg, duas semanas mais tarde.

A necessidade de ciclos adicionais deve ser avaliada 24 semanas após o ciclo anterior. A repetição do tratamento deve ser realizada nessa altura se a atividade residual da doença permanecer. De outro modo, a repetição do tratamento deve ser adiada até que a atividade da doença regresse.

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente atingida dentro de 16-24 semanas após o ciclo de tratamento inicial. A manutenção da terapêutica deve ser cuidadosamente considerada em doentes que não demonstram evidência de benefício terapêutico neste período de tempo.

Granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

Aos doentes tratados com MabThera deve ser dado o cartão de alerta do doente em cada perfusão.

A dose recomendada de MabThera para a indução da terapêutica de remissão da granulomatose com poliangite e da poliangite microscópica é de 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada como uma perfusão intravenosa uma vez por semana, durante 4 semanas (total de 4 perfusões).

Recomenda-se a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP) nos doentes com granulomatose com poliangite ou poliangite microscópica durante e após o tratamento com MabThera, como considerado apropriado.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de MabThera em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Idosos

Não é necessário o ajuste da dose nos doentes idosos (idade > 65 anos).

Modo de administração

A solução preparada de MabThera deve ser administrada sob a forma de perfusão intravenosa, através de um sistema de perfusão individualizado. Não deve ser administrada por injeção intravenosa rápida ou bólus.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente ao desenvolvimento da síndrome de libertação de citoquinas (ver secção 4.4). Os doentes que desenvolvam evidência de reações graves, especialmente dispneia grave, broncospasmo ou hipoxia devem, de imediato, interromper a perfusão. Os doentes com linfoma não-Hodgkin devem então ser avaliados para deteção da síndrome de lise tumoral através de análises laboratoriais apropriadas e radiografia do tórax para deteção de infiltrado pulmonar. Em todos os doentes, a perfusão não deverá ser reiniciada até resolução completa de todos os sintomas e normalização dos valores laboratoriais e dos resultados do exame radiológico. Nesta altura, a perfusão pode ser recomeçada com uma velocidade não superior a metade da velocidade anterior. Se, pela 2ª vez, tornarem a ocorrer as mesmas reações adversas graves, a decisão de parar o tratamento deverá ser seriamente considerada caso a caso.

As reações relacionadas com a perfusão (RRP) ligeiras ou moderadas (secção 4.8.) respondem, geralmente, a uma diminuição da velocidade de perfusão. A velocidade de perfusão pode ser aumentada após a melhoria dos sintomas.

Primeira perfusão

A velocidade inicial de perfusão recomendada é de 50 mg/h; após os primeiros 30 minutos, esta pode ser aumentada gradualmente em aumentos de 50 mg/h de 30 em 30 minutos, até um máximo de

400 mg/h.

Perfusões subsequentes

Todas as indicações

As doses seguintes de MabThera podem ser administradas por perfusão a uma velocidade inicial de 100 mg/h, que pode ser aumentada em 100 mg/h, cada 30 minutos, até um máximo de 400 mg/h.

Apenas para a artrite reumatoide

Esquema alternativo mais rápido para as perfusões subsequentes

Caso os doentes não desenvolvam um reação relacionada com a perfusão grave na primeira ou subsequentes perfusões de 1000 mg de MabThera administradas de acordo com o esquema de perfusão padrão, pode ser administrada uma perfusão mais rápida na segunda ou subsequentes perfusões usando a mesma concentração das perfusões anteriores (4 mg/ml num volume de 250 ml). Inicie a perfusão a uma velocidade de 250 mg/h nos primeiros 30 minutos e depois a 600 mg/h durante os 90 minutos seguintes. Caso a perfusão mais rápida seja tolerada, este esquema de perfusão pode ser usado quando se administram as perfusões subsequentes.

Não deve ser administrada a perfusão mais rápida nos doentes que apresentem doença cardiovascular clinicamente relavante, incluindo arritmias, ou que desenvolveram previamente reações à perfusão graves anteriores com qualquer terapêutica biológica prévia ou rituximab.

4.3Contraindicações

Contraindicações da utilização no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica

Hipersensibilidade à substância ativa ou às proteínas murinas, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas, graves (ver secção 4.4).

Doentes gravemente imunocomprometidos.

Contraindicações da utilização na artrite reumatoide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

Hipersensibilidade à substância ativa ou às proteínas murinas, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas, graves (ver secção 4.4).

Doentes gravemente imunocomprometidos.

Insuficiência cardíaca grave (Classe IV New York Heart Association) ou cardiopatia não controlada grave (ver secção 4.4 sobre outras doenças cardiovasculares).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registados (ou mencionados) no processo do doente.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A todos os doentes tratados com MabThera para a artrite reumatoide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica deve ser dado o cartão de alerta do doente em cada perfusão. O cartão de alerta contém informação de segurança importante para os doentes sobre o potencial risco aumentado de infeções, incluindo leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

Têm sido notificados casos muito raros de LMP após o uso de MabThera. A intervalos regulares os doentes devem ser monitorizados relativamente a quaisquer sintomas ou sinais neurológicos, novos ou que se agravem, sugestivos de LMP. Se houver suspeita de LMP a administração deve ser suspensa até que seja excluída a LMP. O médico deve avaliar o doente para determinar se os sintomas são indicativos de disfunção neurológica, e se esses sintomas são possivelmente sugestivos de LMP. Se clinicamente indicado, deve ser considerada uma consulta com um Neurologista.

Se persistir qualquer dúvida deve considerar-se avaliação adicional, incluindo obtenção de imagens por ressonância magnética (MRI), preferencialmente com contraste, análise do líquido cefalorraquidiano (CSF) para deteção do ADN do vírus JC, e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deve estar particularmente atento a sintomas sugestivos de LMP que o doente possa não identificar (p.ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os doentes devem também ser aconselhados a informar o seu acompanhante ou cuidador acerca do seu tratamento, uma vez que estes podem notar sintomas que o doente não identifique.

Se um doente desenvolver LMP o tratamento com MabThera deve ser interrompido permanentemente.

Após recuperação do sistema imunitário em doentes imunocomprometidos com LMP, observou-se uma estabilização ou melhoria do resultado. Permanece desconhecido se a deteção precoce de LMP e a suspensão de terapêutica com MabThera pode conduzir a semelhante estabilização ou melhoria do resultado.

Linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica

Reações relacionadas com a perfusão

MabThera está associado a reações relacionadas com a perfusão, as quais podem estar relacionadas com a libertação de citoquinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de libertação de citoquinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade agudas.

Este conjunto de reações que inclui a síndrome de libertação de citoquinas, a síndrome de lise tumoral e as reações de hipersensibilidade e anafiláticas encontra-se descrito abaixo. Estas não estão especificamente relacionadas com a via de administração de MabThera e podem ser obervadas com ambas as formulações.

Foram notificadas reações relacionadas com a perfusão graves com desfecho fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera. O seu início varia entre os 30 minutos a 2 horas após o início da primeira perfusão intravenosa de MabThera. Estas reações são caracterizadas por acontecimentos pulmonares e, em alguns casos, incluem rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, arrepios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (ver secção 4.8).

A síndrome de libertação de citoquinas grave caracteriza-se por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncospasmo e hipóxia, além de febre, arrepios, calafrios, urticária e angioedema.

Esta síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral tais como hiperuricemia, hipercaliemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, elevação da desidrogenase láctica (LDH) e pode também estar associado a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada por outros acontecimentos tais como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível através de radiografia torácica. Esta síndrome manifesta-se frequentemente na primeira ou segunda horas após o início da primeira perfusão. Os doentes com história de insuficiência pulmonar ou infiltração tumoral pulmonar podem estar em maior risco de desenvolver complicações, devendo por isso ser tratados com maior precaução. Os doentes que desenvolvam síndrome de libertação de citoquinas grave devem interromper de imediato a perfusão (ver secção 4.2) e devem receber tratamento sintomático agressivo. Uma vez que a melhoria inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de deterioração, estes doentes devem ser rigorosamente monitorizados até que a síndrome de lise tumoral e o infiltrado pulmonar estejam resolvidos ou excluídos. A continuação do tratamento destes doentes após resolução completa dos sinais e sintomas raramente resultou na repetição da síndrome de libertação de citoquinas grave.

Os doentes com grande carga tumoral ou com um número elevado ( 25 x 109/l) de células malignas circulantes, tais como os doentes com LLC, que podem estar em maior risco de desenvolverem síndrome de libertação de citoquinas grave, devem ser tratados com extremo cuidado. Estes doentes devem ser rigorosamente monitorizados durante a primeira perfusão e deverá considerar-se a diminuição da velocidade de perfusão na primeira perfusão, ou a divisão da dose total em dois dias durante o primeiro ciclo e em qualquer dos ciclos subsequentes, caso a contagem dos linfócitos seja ainda >25 x 109/l.

Em 77% dos doentes tratados com MabThera observaram-se reações adversas relacionadas com a perfusão de todos os tipos (incluindo a síndrome de libertação de citoquinas acompanhado de hipotensão e broncospasmo em 10% dos doentes) ver secção 4.8. Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção da perfusão de MabThera e a administração de um antipirético, de um fármaco anti-histamínico e, ocasionalmente, oxigénio, soro fisiológico intravenoso ou broncodilatadores e glucocorticoides se necessário. Para as reações adversas graves relativas à síndrome de libertação de citoquinas, por favor consulte o texto acima.

Foram notificadas reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade, após a administração intravenosa de proteínas aos doentes. Em contraste com a síndrome de libertação de citoquinas as reações de hipersensibilidade puras ocorrem tipicamente minutos após o início da perfusão. Devem disponibilizar-se os medicamentos necessários ao tratamento das reações de hipersensibilidade, como por exemplo epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glucocorticoides, para utilização imediata no caso de ocorrer uma reação alérgica durante a administração de MabThera. Manifestações clínicas de anafilaxia podem parecer semelhantes a manifestações clínicas da síndrome de libertação de citoquinas (como acima descrito). Reações atribuídas a hipersensibilidade foram notificadas em menor número do que as reações atribuídas à libertação de citoquinas.

Em alguns casos foram notificadas reações adicionais como enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de MabThera deverá ter-se em consideração a suspensão de fármacos anti-hipertensivos nas 12 horas anteriores à perfusão de MabThera.

Afeções cardíacas

Em doentes tratados com MabThera verificou-se a ocorrência de angina de peito, arritmias cardíacas, tais como flutter auricular e fibrilhação, insuficiência cardíaca e/ou enfarte do miocárdio. Assim, doentes com história de doença cardíaca e/ou em quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorizados cuidadosamente.

Toxicidade hematológica

Apesar de MabThera, em monoterapia, não ser mielossupressor, deve tomar-se precaução no tratamento de doentes com contagem de neutrófilos < 1,5 x 109/l e/ou contagem de plaquetas

< 75 x 109/l, dado que a experiência clínica nesta população é limitada. MabThera foi usado em 21 doentes que tinham sido submetidos a transplante autólogo de medula óssea e noutros grupos de risco com presumível insuficiência da função medular, sem indução de mielotoxicidade.

Durante a terapêutica com MabThera devem-se realizar regularmente contagens sanguíneas completas, incluindo contagem dos neutrofilos e plaquetas.

Infeções

Durante a terapêutica com MabThera podem ocorrer infeções graves, incluindo infeções fatais (ver secção 4.8). MabThera não deve ser administrado a doentes com uma infeção ativa, grave (ex. tuberculose, septicemia e infeções oportunistas, ver secção 4.3).

O médico deve ser cauteloso ao considerar a utilização de MabThera em doentes com história clínica de infeções crónicas ou recorrentes, ou em doentes cuja situação clínica subjacente os predispõe para infeções graves (ver secção 4.8).

Em doentes a receber MabThera, foram notificados casos de reativação da hepatite B, incluindo hepatite fulminante com desfecho fatal. A maioria destes doentes também esteve exposta a quimioterapia citotóxica. Informação limitada de um estudo em doentes com LLC recidivante/refractária sugere que o tratamento com MabThera pode também agravar a consequência da infeção primária pelo vírus da hepatite B. O rastreio do vírus da hepatite B (VHB) deve ser realizado em todos os doentes antes do início do tratamento com MabThera. No minímo, este deve incluir a determinação do estado do AgHBs e do AcHBc. O rastreio pode ser complementado com outros marcadores apropriados, de acordo com as orientações locais. Os doentes com hepatite B ativa não devem ser tratados com MabThera. Os doentes com serologia da hepatite B positiva (AgHBs ou AcHBc) devem consultar um especialista em doenças hepáticas antes do início do tratamento e devem ser monitorizados e tratados de acordo com as recomendações clínicas locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Durante a comercialização de MabThera no LNH e na LLC foram notificados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (ver secção 4.8). A maioria dos doentes tinha recebido MabThera em associação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células hematopoiéticas indiferenciadas.

Imunização

Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas com o agente viral vivo após a terapêutica com MabThera para os doentes com LNH e na LCC, e a vacinação com vacinas com agentes virais vivos não é recomendada. Doentes tratados com MabThera podem receber vacinas sem agentes virais vivos. No entanto, com vacinas sem agentes virais vivos as taxas de resposta podem ser reduzidas. Num estudo não aleatorizado, comparativamente a voluntários controlo saudáveis não tratados, os doentes com LNH recidivante de baixo grau, que receberam MabThera em monoterapia, apresentaram uma menor taxa de resposta à vacinação com o antigénio de anulação do tétano (16% vs. 81%) e com o neoantigénio Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% quando avaliado quanto ao aumento do título de anticorpos >2 vezes). Nos doentes com LCC, resultados similares são assumptíveis considerando as similaridades entre ambas as doenças, apesar de não ter sido investigado nos ensaios clínicos.

Os títulos médios de anticorpos pré-terapêutica contra um painel de antigénios (Streptococcus pneumoniae, influenza A, papeira, rubéola, varicela) foram mantidos durante pelo menos 6 meses após o tratamento com MabThera.

Reações cutâneas:

Foram notificadas reações cutâneas graves tais como Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas das quais com desfecho fatal (ver secção 4.8). O tratamento deve ser descontinuado permanentemente caso ocorra um destes acontecimentos em que se suspeite estar relacionado com MabThera.

Artrite reumatoide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

Populações com artrite reumatoide não tratadas previamente com metotrexato (MTX)

A utilização de MabThera não é recomendada em doentes não tratados previamente com metotrexato, uma vez que uma relação benefício risco favorável não foi estabelecida.

Reações relacionadas com a perfusão

MabThera está associado a reações relacionadas com a perfusão (RRP), que poderão estar relacionadas com a libertação de citoquinas e/ou outros mediadores químicos. A pré-medicação com um analgésico/antipirético e um anti-histamínico deve ser sempre administrada antes de cada perfusão de MabThera. Na artrite reumatoide, a pré-medicação com glucocorticoides deve ser também administrada, de modo a reduzir a frequência e a gravidade das RRP (ver secção 4.2 e secção 4.8).

Foram notificadas RRP graves com desfecho fatal nos doentes com artrite reumatoide no período pós-comercialização. Na artrite reumatoide, a maioria dos acontecimentos relacionados com a perfusão notificados nos ensaios clínicos foram de gravidade ligeira a moderada. Os sintomas mais frequentes foram reações alérgicas como cefaleia, prurido, irritação da garganta, afrontamento, erupção cutânea, urticária, hipertensão e pirexia. Em geral, a proporção de doentes que desenvolveu uma qualquer reação à perfusão foi superior após a primeira perfusão do que após a segunda perfusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRP diminuiu com os ciclos subsequentes (ver secção 4.8). As reações notificadas foram habitualmente reversíveis com a diminuição da velocidade de perfusão de MabThera ou a sua interrupção e a administração de um antipirético, um anti- histamínico e, ocasionalmente, oxigénio, uma solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glucocorticoides, se necessário. Os doentes com patologia cardíaca pré-existente e os que desenvolveram anteriormente reações adversas cardiopulmonares devem ser cuidadosamente monitorizados. Dependendo da gravidade das RRP e das intervenções necessárias, MabThera deve ser interrompido temporariamente ou permanentemente. Na maioria dos casos, a perfusão pode ser reiniciada, reduzindo a velocidade em 50% (e.x. de 100 mg/h para 50 mg/h), após a resolução completa dos sintomas.

Devem estar disponíveis, para utilização imediata, os medicamentos necessários ao tratamento de reações de hipersensibilidade, como por exemplo epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glucocorticoides, para o caso de ocorrer uma reação alérgica durante a administração de MabThera.

Não existem dados sobre a segurança de MabThera nos doentes com insuficiência cardíaca moderada (NYHA classe III) ou cardiopatia não controlada grave. Nos doentes tratados com MabThera, observou-se que a cardiopatia isquémica pré-existente, tal como angina de peito, se tornou sintomática, assim como flutter auricular e fibrilhação. Assim, nos doentes com história de cardiopatia ou que desenvolveram anteriormente reações adversas cardiopulmonares, deve ser considerado o risco de complicações cardiovasculares resultantes de reações à perfusão, antes do tratamento com MabThera e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a perfusão de MabThera, deverá ser considerada a suspensão de fármacos anti-hipertensivos, nas 12 horas anteriores à perfusão de MabThera.

As RRP nos doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica foram semelhantes às observadas nos doentes com artrite reumatoide nos ensaios clínicos (ver secção 4.8).

Distúrbios cardíacos

Em doentes tratados com MabThera verificou-se a ocorrência de angina de peito, arritmias cardíacas, tais como flutter auricular e fibrilhação, insuficiência cardíaca e/ou enfarte do miocárdio. Assim, os

doentes com história de doença cardíaca deverão ser monitorizados cuidadosamente (ver Reações relacionadas com a perfusão acima).

Infeções

Com base no mecanismo de ação de MabThera e o conhecimento de que as células B desempenham um papel importante na manutenção da resposta imunitária normal, os doentes podem apresentar um risco aumentado de infeção após a terapêutica com Mabthera (ver secção 5.1). Durante a terapêutica com MabThera podem ocorrer infeções graves, incluindo infeções fatais (ver secção 4.8). MabThera não deve ser administrado a doentes com uma infeção ativa grave (ex. tuberculose, septicemia e infeções oportunistas, ver secção 4.3), ou a doentes gravemente imunocomprometidos (ex. quando os níveis de CD4 ou CD8 estão muito baixos). O médico deve ser cauteloso ao considerar a utilização de MabThera em doentes com história clínica de infeções crónicas ou recorrentes, ou em doentes cuja situação clínica subjacente os predisponha para infeções graves tais como hipogamaglobulinemia (ver secção 4.8). Recomenda-se que os níveis de imunoglobulinas sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com MabThera.

Os doentes que apresentarem sinais e sintomas de infeção após a terapêutica com MabThera devem ser avaliados de imediato e tratados adequadamente. Antes da administração de outro ciclo de tratamento de MabThera, os doentes devem ser reavaliados relativamente ao risco potencial de infeções.

Foram notificados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) fatal na sequência da utilização de MabThera no tratamento da artrite reumatoide e de doenças auto-imunes, incluindo Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) e vasculite.

Infeções por hepatite B

Em doentes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera foram notificados casos de reativação da hepatite B, incluindo casos com desfecho fatal.

O rastreio do vírus da hepatite B (VHB) deve ser realizado em todos os doentes antes do início do tratamento com MabThera. No minímo, este deve incluir a determinação do estado do AgHBs e do AcHBc. O rastreio pode ser complementado com outros marcadores apropriados, de acordo com as orientações locais.Os doentes com hepatite B ativa não devem ser tratados com MabThera. Os doentes com serologia de hepatite B positiva (AgHBs ou AcHBc) devem consultar um especialista em doenças hepáticas antes do início do tratamento e devem ser monitorizados e tratados de acordo com as recomendações clínicaslocais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia

Meça os neutrófilos sanguíneos antes de cada ciclo de MabThera, e regularmente até 6 meses após a cessação do tratamento, e no caso de sinais e sintomas de infeção (ver secção 4.8).

Reações cutâneas:

Foram notificadas reações cutâneas graves tais como Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas das quais com desfecho fatal (ver seção 4.8). O tratamento deve ser descontinuado permanentemente caso ocorra um destes acontecimentos em que se suspeite estar relacionado com MabThera.

Imunização

Os médicos devem rever o estado de vacinação do doente e seguir as normas orientadoras atuais de imunização, antes da terapêutica com MabThera. A vacinação deverá ser completada pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de MabThera.

Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas com o agente viral vivo após a terapêutica com MabThera. Assim, a vacinação com vacinas com agentes virais vivos não é recomendada durante o tratamento com MabThera ou durante a deplecção de células B periféricas.

Doentes tratados com MabThera podem receber vacinas sem agentes virais vivos. No entanto, com vacinas sem agentes virais vivos as taxas de resposta podem ser reduzidas. Num ensaio clínico aleatorizado, doentes com artrite reumatoide tratados com MabThera e metotrexato tiveram taxas de resposta ao antigénio de anulação do tétano (39% vs. 42%), taxas reduzidas à vacina pneumocócica polissacárida (43% vs 82% a pelo menos 2 serotipos de anticorpo pneumocócico), e ao neoantigénio KLH (47% vs. 93%), quando administrados 6 meses após MabThera, comparáveis a doentes que apenas receberam metotrexato. Se for necessária vacinação sem agentes virais vivos durante o tratamento com MabThera, esta deve ser completada pelo menos 4 semanas antes do início do ciclo seguinte de MabThera.

Na experiência global de tratamentos repetidos com MabThera ao longo de um ano na artrite reumatoide, a proporção de doentes com títulos de anticorpos positivos contra S. pneumoniae, influenza, papeira, rubéola, varicela e toxoide tetânico foi geralmente semelhante à proporção no início.

Utilização concomitante/sequencial de outros DMARDs na artrite reumatoide

Não é recomendada a utilização concomitante de MabThera e de outras terapêuticas antirreumáticas, para além das especificadas na indicação e posologia para a artrite reumatoide.

Os dados dos ensaios clínicos são limitados para uma avaliação completa da segurança do uso sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros biológicos), após a terapêutica com MabThera (ver secção 4.5). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infeção clinicamente relevante permanece inalterada quando estas terapêuticas são utilizadas em doentes previamente tratados com MabThera, no entanto, se forem usados agentes biológicos e/ou DMARDs após a terapêutica com MabThera, os doentes devem ser cuidadosamente observados em relação ao aparecimento de sinais de infeção.

Neoplasia maligna

Os fármacos imunomoduladores podem aumentar o risco de neoplasia maligna. Tendo em conta a experiência limitada da utilização de MabThera nos doentes com artrite reumatoide (ver secção 4.8), os dados atuais não parecem sugerir um risco aumentado de neoplasia maligna. No entanto, o risco potencial de desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser excluído neste momento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Atualmente, os dados disponíveis sobre as eventuais interações medicamentosas com MabThera são limitados.

Nos doentes com LLC, a administração concomitante de MabThera pareceu não ter efeito sobre a farmacocinética da fludarabina ou da ciclofosfamida. Em adição, não houve efeito aparente da fludarabina e da ciclofosfamida na farmacocinética de MabThera.

Nos doentes com artrite reumatoide, a administração concomitante de metotrexato não teve qualquer efeito na farmacocinética de MabThera.

Os doentes com títulos de anticorpos humanos antirratinho ou anticorpos humanos antiquiméricos (HAMA/HACA) podem apresentar reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando tratados com outros anticorpos monoclonais, de diagnóstico ou terapêuticos.

Em doentes com artrite reumatoide, uma terapêutica subsequente com um DMARD biológico após MabThera foi administrada a 283 doentes. Nestes doentes, a taxa de infeções clinicamente relevantes durante o tratamento com MabThera foi de 6,01 por 100 doentes-ano, comparativamente com 4,97 por 100 doentes-ano após o tratamento com o DMARD biológico.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção nos doentes do sexo feminino e masculino

Devido ao longo tempo de retenção do rituximab nos doentes com depleção de células B, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.

Gravidez

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG atravessam a barreira placentária.

Nos ensaios clínicos não foram estudados os níveis de células B nos recém-nascidos humanos, após a exposição materna a MabThera. Não estão disponíveis dados adequados e controlados na mulher grávida, no entanto, foi notificada a depleção transitória de células B e linfocitopenia em crianças nascidas de mães expostas a MabThera durante a gravidez. Foram observados efeitos similares nos estudos em animais (ver secção 5.3). Por estas razões, MabThera não deverá ser administrado a mulheres grávidas, exceto se os benefícios potenciais ultrapassarem os eventuais riscos.

Amamentação

Não se sabe se o rituximab é ou não excretado no leite humano. No entanto, uma vez que as IgG maternas são excretadas no leite humano e o rituximab foi detetado no leite do macaco, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com MabThera e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.

Fertilidade

Os estudos em animais não revelaram efeitos deletérios de rituximab nos órgãos reprodutivos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, embora a atividade farmacológica e as reações adversas notificadas até à data sugerirem que a influência de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas é nula ou desprezável.

4.8Efeitos indesejáveis

Experiência de linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica

Sumário do perfil de segurança

O perfil de segurança global de MabThera no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica é baseado em informação de doentes de ensaios clínicos e em experiência pós-comercialização. Estes doentes foram tratados com MabThera em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em associação com quimioterapia.

As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente observadas em doentes a receber MabThera foram RRP, que ocorreram na maioria dos doentes durante a primeira perfusão. A incidência de sintomas relacionados com a perfusão diminui substancialmente nas perfusões subsequentes e é inferior a 1% após oito doses de MabThera.

Acontecimentos infeciosos (predominantemente bacterianos e virais) ocorreram em aproximadamente 30-55% de doentes durante ensaios clínicos em doentes com LNH e em 30-50% de doentes durante ensaios clínicos em doentes com LLC.

As reações adversas medicamentosas graves mais frequentemente notificadas ou observadas foram:

RRP (incluindo síndrome de libertação de citoquinas, síndrome de lise tumoral), ver secção 4.4.

Infeções, ver secção 4.4.

Acontecimentos cardiovasculares, ver secção 4.4.

Outras RAMs graves notificadas incluíram recactivação de hepatite B e LMP (ver secção 4.4.)

Lista tabulada das reações adversas

A frequência das RAMs notificadas com MabThera, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, são resumidas na Tabela 1. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As frequências são definidas como muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/10.000 a < 1/1000), muito raras (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

As RAMs identificadas apenas durante a farmacovigilância pós-comercialização, e para as quais não foi possível estimar a frequência, são listadas em “desconhecida”.

Tabela 1 RAMs notificadas em ensaios clínicos ou em experiência pós-comercialização em doentes com LNH e LLC tratados com MabThera em monoterapia/manutenção ou em associação com quimioterapia

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistemas de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

 

 

Infeções e

Infeções

Sépsis,

 

Infeção viral

LMP

 

infestações

bacterianas,

+pneumonia,

 

grave2

 

 

 

infeções

+ infeção febril,

 

Pneumocystis

 

 

 

virais,

+herpes zoster,

 

jiroveci

 

 

 

+bronquite

+ infeção do trato

 

 

 

 

 

 

respiratório,

 

 

 

 

 

 

infeções fúngicas,

 

 

 

 

 

 

infeções de

 

 

 

 

 

 

etiologia

 

 

 

 

 

 

desconhecida,

 

 

 

 

 

 

+bronquite aguda,

 

 

 

 

 

 

+sinusite, hepatite

 

 

 

 

 

 

B1

 

 

 

 

Doenças do

Neutropenia,

Anemia,

Alterações da

 

Aumento

Neutropenia

sangue e do

leucopenia,

+pancitopenia,

coagulação,

 

transitório dos

tardia3

sistema

+neutropenia

+granulocitopenia

anemia

 

niveis séricos de

 

linfático

febril,

 

aplástica,

 

IgM3

 

 

+trombocitope

 

anemia

 

 

 

 

nia

 

hemolítica,

 

 

 

 

 

 

linfadenopatia

 

 

 

Doenças do

Reações

Hipersensibilidad

 

Anafilaxia

Síndrome de

Trombocitopen

sistema

relacionadas

e

 

 

lise tumoral,

ia aguda

imunitário

com a

 

 

 

síndrome de

reversível

 

perfusão,

 

 

 

libertação de

relacionada

 

angioedema

 

 

 

citoquinas4,

com a

 

 

 

 

 

doença do soro,

perfusão4

Doenças do

 

Hiperglicemia,

 

 

 

 

metabolismo

 

perda de peso,

 

 

 

 

e da nutrição

 

edema periférico,

 

 

 

 

 

 

edema da face,

 

 

 

 

 

 

LDH aumentada,

 

 

 

 

 

 

hipocalcemia

 

 

 

 

Perturbações

 

 

Depressão,

 

 

 

do foro

 

 

nervosismo

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistemas de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Parestesia,

Disgeusia

 

Neuropatia

Neuropatia

sistema

 

hipoestesia,

 

 

periférica,

craniana,

nervoso

 

agitação, insónia,

 

 

paralisia do

perda de outros

 

 

vasodilatação,

 

 

nervo facial5

sentidos5

 

 

tonturas,

 

 

 

 

 

 

ansiedade

 

 

 

 

Afeções

 

Alterações da

 

 

Perda de visão

 

oculares

 

lacrimação,

 

 

grave5

 

 

 

conjuntivite

 

 

 

 

Afeções do

 

Tinido, otalgia

 

 

 

Perda de

ouvido e do

 

 

 

 

 

audição5

labirinto

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

+ Enfarte do

+Insuficiência

Afeções

Insuficiência

 

 

 

miocárdio4 e 6,

ventricular

cardíacas

cardíaca 4 e 6

 

 

 

arritmia,

esquerda,

graves 4 e 6

 

 

 

 

+fibrilhação

+ taquicardia

 

 

 

 

 

auricular,

supraventricul

 

 

 

 

 

taquicardia,

ar,

 

 

 

 

 

+alteração

+taquicardia

 

 

 

 

 

cardíaca

ventricular,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+isquémia do

 

 

 

 

 

 

miocárdio,

 

 

 

 

 

 

bradicardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculopatia

 

Hipertensão,

 

 

Vasculite

 

s

 

hipotensão

 

 

(predominantem

 

 

 

ortostática,

 

 

ente cutânea),

 

 

 

hipotensão

 

 

vasculite

 

 

 

 

 

 

leucocitoclastic

 

 

 

 

 

 

a

 

Doenças

 

Broncospasmo4,

Asma,

Doença

Insuficiência

Infiltração

respiratórias,

 

doença

bronquiolite

pulmonar

respiratória4

pulmonar

torácicas e do

 

respiratória, dor

obliterante,

intersticial7

 

 

mediastino

 

torácica, dispneia,

alteração

 

 

 

 

 

intensificação da

pulmonar,

 

 

 

 

 

tosse, rinite

hipoxia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

Náuseas

Vómitos , diarreia,

Aumento

 

Perfuração

 

gastrointestin

 

dor abdominal,

abdominal

 

gastrointestinal7

 

ais

 

disfagia,

 

 

 

 

 

 

estomatite,

 

 

 

 

 

 

obstipação,

 

 

 

 

 

 

dispepsia,

 

 

 

 

 

 

anorexia, irritação

 

 

 

 

 

 

da garganta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos

Prurido,

Urticária,

 

 

Reações

 

tecidos

erupção

sudorese, suores

 

 

cutâneas

 

cutâneos e

cutânea,

noturnos, +afeção

 

 

bolhosas graves,

 

subcutâneos

+alopecia

cutânea

 

 

síndrome de

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

necrólise

 

 

 

 

 

 

epidérmica

 

 

 

 

 

 

tóxica

 

 

 

 

 

 

(síndrome de

 

 

 

 

 

 

Lyell) 7

 

Afeções

 

Hipertonia,

 

 

 

 

musculosquel

 

mialgia, artralgia,

 

 

 

 

éticas e dos

 

lombalgia, dor no

 

 

 

 

tecidos

 

pescoço, dor

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistemas de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

 

Insuficiência

 

renais e

 

 

 

 

renal4

 

urinárias

 

 

 

 

 

 

Perturbações

Febre ,

Dor no local do

Dor no local

 

 

 

gerais e

arrepios,

tumor, rubor,

da perfusão

 

 

 

alterações no

astenia,

mal-estar,

 

 

 

 

local de

cefaleia

síndrome gripal,

 

 

 

 

administraçã

 

+fadiga, +arrepios,

 

 

 

 

o

 

+insuficiência

 

 

 

 

 

 

multiorgânica4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exames

Diminuição

 

 

 

 

 

complementa

dos níveis de

 

 

 

 

 

res de

IgG

 

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

Para cada termo, a determinação da frequência foi baseada em reações de todos os graus (de ligeiro a grave), exceto para os termos assinalados com "+", em que a determinação da frequência se baseou apenas em reações graves (≥ grau 3 da escala dos critérios de toxicidade comuns do NCI). Apenas é notificada a maior frequência observada nos ensaios.

1 inclui infeções primárias e reativação; a frequência é baseada no regime R-FC na LLC na LLC recidivante/ refractária 2 ver também a secção da infeção abaixo

3 ver também a secção das reações adversas do foro hematológico abaixo

4 ver também a secção das reações relacionadas com a perfusão abaixo. Casos fatais raramente notificados

5 sinais e sintomas de neuropatia craniana. Ocorridos várias vezes até vários meses após o final da terapêutica com MabThera 6 observado principalmente em doentes com condição cardíaca prévia e/ou quimioterapia cardiotóxica e foram maioritariamente associados a reações relacionadas com a perfusão

7 inclui casos fatais

Os termos seguintes foram notificados como acontecimentos adversos durante ensaios clínicos, no entanto, foram notificados com uma incidência menor ou semelhante nos braços com MabThera comparativamente aos braços controlo: hematotoxicidade, infeção neutropénica, infeção do trato urinário, alterações sensoriais, pirexia.

Foram notificados sinais e sintomas sugestivos de reações relacionadas com a perfusão em mais de 50% dos doentes em ensaios clínicos, e foram observados predominantemente durante a primeira perfusão, geralmente na primeira ou segunda hora. Estes sintomas incluíram principalmente febre, arrepios e calafrios. Outros sintomas incluíram rubor, angioedema, broncospasmo, vómitos, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação da garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Reações graves relacionadas com a perfusão (tais como broncospasmo, hipotensão) ocorreram em até 12% dos casos. Reações adicionais notificadas em alguns casos foram enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Exacerbações de condições cardíacas pré-existentes, tais como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou afeções cardíacas graves (insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular), edema pulmonar, falência multi-orgânica, síndrome de lise tumoral, síndrome de libertação de citoquinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória foram notificadas com uma frequência menor ou desconhecida. A incidência de reações relacionadas com a perfusão diminuiu substancialmente com perfusões subsequentes e é <1% dos doentes no oitavo ciclo de tratamento contendo MabThera.

Descrição de reações adversas selecionadas

Infeções

O MabThera induz depleção das células B em cerca de 70-80% dos doentes, mas foi associada à diminuição das imunoglobulinas séricas apenas numa minoria dos doentes.

Infeções localizadas por candida, bem como por Herpes zoster, foram notificadas com uma incidência maior nos braços dos ensaios aleatorizados contendo MabThera. Foram notificadas infeções graves em cerca de 4% dos doentes tratados com MabThera em monoterapia. Frequências maiores de infeções globais, incluindo infeções de grau 3 ou 4, foram observadas durante a terapêutica de manutenção com MabThera até 2 anos quando comparada com a fase de observação. Em termos de infeções notificadas

durante um período de tratamento de 2 anos, não houve toxicidade cumulativa. Adicionalmente, outras infeções virais graves, quer novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, foram notificadas durante o tratamento com MabThera. A maioria dos doentes tinha recebido MabThera em associação com quimioterapia como parte do transplante de células estaminais hematopoiéticas. São exemplos destas infeções virais graves as infeções causadas por vírus herpes (Citomegalovírus, Vírus Varicela Zoster e Vírus Herpes Simplex), vírus JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)) e vírus da hepatite C. Foram também notificados nos ensaios clínios casos fatais de LMP que ocorreram após a progressão da doença e repetição do tratamento. Foram notificados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais em doentes a receber MabThera em associação com quimioterapia citotóxica. Em doentes com LLC recidivante/refractária, a incidência da infeção por hepatite B grau 3/4 (infeção primária e reativação) foi de 2% no R-FC vs 0% no FC. Foi observada progressão do sarcoma de Kaposi em doentes expostos a MabThera com sarcoma de Kaposi pré-existente. Estes casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos doentes era VIH positivo.

Reações adversas do foro hematológico

Em ensaios clínicos com MabThera em monoterapia administrado durante 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas numa minoria dos doentes, e estas foram geralmente ligeiras e reversíveis. Foi notificada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1 % e trombocitopenia em 1,7% dos doentes. Durante a terapêutica de manutenção com MabThera até 2 anos, foi notificada leucopenia (5% vs 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grau 3/4) com uma incidência maior comparativamente ao grupo em observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (<1%,

grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante o decurso do tratamento nos ensaios com MabThera em associação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%; R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%; R-FC 30% vs FC 19% na LLC não tratada previamente), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% na LLC não tratada previamente) foram geralmente notificadas com maiores frequências quando comparadas a quimioterapia isoladamente. No entanto, a maior incidência de neutropenia em doentes tratados com MabThera e quimioterapia não foi associada a maior incidência de infeções e infestações comparativamente a doentes tratados com quimioterapia isoladamente. Os estudos na LLC não tratada previamente e recidivante/refractária mostraram que em até 25% dos doentes tratados com R-FC, a neutropenia foi prolongada (definida como número de neutrófilos que permanece inferior a 1x109/l entre o dia 24 e 42 após a última dose) ou ocorreu com um início tardio (definida como número de neutrófilos inferior a 1x109/l 42 dias após a última dose em doentes sem neutropenia prolongada anterior ou que recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com MabThera mais FC. Não houve diferenças notificadas para a incidência de anemia. Foram notificados alguns casos de neutropenia tardia ocorrendo mais de quatro semanas após a última perfusão de MabThera. No estudo em primeira linha na LLC, os doentes em estádio Binet C experimentaram mais acontecimentos adversos no braço R-FC comparativamente aos do braço FC (R-FC 83%, FC 71%). No estudo da LLC recidivante/refractária, foi notificada trombocitopenia de grau 3/4 em 11% dos doentes no braço R-FC comparativamente a 9% dos doentes do braço FC.

Em ensaios de MabThera em doentes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos transitórios dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, os quais poderiam estar associados à hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento transitório da IgM voltou geralmente para pelo menos o nível basal, no período de 4 meses.

Reações adversas cardiovasculares

Foram notificadas reações cardiovasculares durante ensaios clínicos com MabThera em monoterapia em 18,8% dos doentes, com a hipotensão e a hipertensão como os acontecimentos notificados mais frequentemente. Foram notificados durante a perfusão casos de arritmia de grau 3 ou 4 (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de alterações cardíacas de grau 3/4 foi comparável entre os doentes tratados com MabThera e os em observação. Acontecimentos cardíacos foram notificados como acontecimentos adversos graves (incluindo fibrilhação auricular, enfarte do miocárdio, insuficiência ventricular esquerda, isquémia do miocárdio) em 3% dos doentes tratados com MabThera comparativamente a <1% em observação. Em ensaios avaliando MabThera em associação com quimioterapia, a incidência de

arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares, tais como taquicardia e fibrilhação/flutter auricular, foi maior no grupo R-CHOP (14 doentes, 6,9%), comparativamente ao grupo CHOP (3 doentes, 1,5%). Todas estas arritmias ocorreram no contexto de uma perfusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes, tais como febre, infeção, enfarte agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular pré-existente. Não se observou diferença na incidência de outros acontecimentos cardíacos de grau 3 e 4 entre o grupo R-CHOP e CHOP, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doença arterial coronária. Na LLC, a incidência global de alterações cardíacas de grau 3 ou 4 foi baixa, quer no estudo em primeira linha (4% R-FC, 3% FC), quer no estudo da LLC recidivante/refractária (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratório

Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial, alguns destes fatais.

Afeções neurológicas

Durante o período de tratamento (fase do tratamento de indução composto por R-CHOP para, no máximo, oito ciclos), quatro doentes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovascular, experienciaram acidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferença entre os grupos de tratamento relativamente à incidência de outros acontecimentos tromboembólicos. Por outro lado, três doentes (1,5%) tiveram acontecimentos cerebrovasculares no grupo CHOP, todos ocorrendo durante o período de seguimento. Na LLC, a incidência global de alterações neurológicas de grau 3 ou 4 foi baixa, quer no estudo em primeira linha (4% R-FC, 4% FC), quer no estudo da LLC recidivante/refractária (3% R-FC, 3% FC).

Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) /

síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS). Os sinais e sintomas incluiram alterações visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer a confirmação por imagiologia cerebral. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para PRES/RPLS, incluindo a doença subjacente do doente, hipertensão, terapêutica imunossupressora e/ou quimioterapia.

Alterações gastrointestinais

Foi observada perfuração gastrointestinal, em alguns casos levando à morte, em doentes a receber MabThera para tratamento do linfoma não-Hodgkin. Na maioria dos casos MabThera foi administrado com quimioterapia.

Níveis de IgG

Em ensaios clínicos para avaliação de MabThera como terapêutica de manutenção no linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG foram menores que o limite inferior do normal (LLN) (< 7 g/l) após o tratamento de indução em ambos os grupos, de observação e MabThera. No grupo de observação, os níveis medianos de IgG aumentaram subsequentemente para valores acima do LLN, mas permaneceram constantes no grupo MabThera. A proporção de doentes com níveis de IgG abaixo do LLN foi de cerca de 60% no grupo MabThera ao longo dos 2 anos do período de tratamento, enquanto no grupo de observação decresceu (36% após 2 anos).

Foi observado um número reduzido de casos espontâneos e de literatura de hipogamaglobulinemia em doentes pediátricos tratados com MabThera que, em alguns casos, são graves e requerem a manutenção da terapêutica de substituição com imunoglobulina. As consequências da depleção prolongada das células B nos doentes pediátricos são desconhecidas.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Foram notificados muito raramente casos de Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns dos quais com desfecho fatal.

Sub-populações de doentes -MabThera em monoterapia

Doentes idosos ( 65 anos):

A incidência de RAMs de todos os graus e RAM de grau 3/4 foi semelhante nos doentes idosos quando comparada a doentes mais jovens (<65 anos).

Doença volumosa

Houve uma maior incidência de RAMs de grau 3/4 em doentes com doença volumosa do que em doentes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante nos dois grupos.

Re-tratamento

A percentagem de doentes que reportaram RAMs durante o re-tratamento com MabThera foi semelhante à percentagem de doentes que reportaram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e grau 3/4).

Sub-populações de doentes -MabThera em terapêutica de associação

Doentes idosos ( 65 anos)

A incidência de acontecimentos adversos sanguíneos e linfáticos de grau 3/4 foi superior nos doentes idosos quando comparada a doentes mais jovens (< 65 anos), com LLC não tratada previamente ou recidivante/refractária.

Experiência na artrite reumatoide

Sumário do perfil de segurança

O perfil global de segurança de MabThera na artrite reumatoide é baseado em dados de doentes de ensaios clínicos e de experiência pós-comercialização.

O perfil de segurança de MabThera em doentes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave está resumido nas secções abaixo. Nos ensaios clínicos, mais de 3100 doentes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram seguidos por períodos variáveis entre 6 meses a 5 anos; aproximadamente 2400 doentes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, em que mais de 1000 doentes receberam 5 ou mais ciclos. A informação de segurança recolhida durante a experiência pós comercialização reflete o perfil de reações adversas esperado observado nos ensaios clínicos com MabThera (ver secção 4.4).

Os doentes receberam 2 x 1000 mg de MabThera, separados por um intervalo de duas semanas; em associação com o metotrexato (10-25 mg/semana). As perfusões de MabThera foram administradas após uma perfusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; os doentes receberam também tratamento oral com prednisolona durante 15 dias.

Lista tabulada das reações adversas

AS reações adversas estão descritas na Tabela 2. As frequências são definidas como muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (>1/1.000 a 1/100), e muito raras ( 1/10.000). Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas mais frequentes devido à administração de MabThera foram as RRP. A incidência global de RRP nos ensaios clínicos foi de 23% com a primeira perfusão e diminuiu com as perfusões subsequentes. As RRP graves foram pouco frequentes (0,5% dos doentes) e foram predominantemente observadas durante o ciclo inicial.Em adição às reações adversas observadas nos ensaios clínicos da

AR com MabThera, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (ver secção 4.4) e a reação tipo doença do soro foram notificadas durante a experiência pós-comercialização.

Tabela 2 Resumo das reações adversas medicamentosas notificadas nos ensaios clínicos ou durante a vigilância pós-comecialização ocorridas em doentes com artrite reumatoide a receber MabThera

Classes de Sistemas de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

 

Muito raras

Órgãos

Frequentes

Raras

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção do trato

Bronquite, sinusite,

 

 

LMP,

 

respiratório

gastroenterite, tinha do

 

 

reativação da

 

superior, infeções

 

 

hepatite B

 

do trato urinário

 

 

 

 

Doenças do sangue e do

 

Neutropenia1

 

Neutropenia

Reação tipo

sistema linfático

 

 

 

tardia2

doença do

 

 

 

 

 

soro

Cardiopatias

 

 

 

Angina de

Flutter

 

 

 

 

peito,

auricular

 

 

 

 

fibrilhação

 

 

 

 

 

auricular,

 

 

 

 

 

insuficiência

 

 

 

 

 

cardíaca,

 

 

 

 

 

enfarte do

 

 

 

 

 

miocárdio

 

Doenças do sistema

3 Reações

 

3 Reações

 

 

imunitário

relacionadas com

 

relacionadas com a

 

 

Perturbações gerais e

a perfusão

 

perfusão (edema

 

 

alterações no local de

(hipertensão,

 

generalizado,

 

 

administração

naúseas, erupção

 

broncoespasmo,

 

 

 

cutânea, pirexia,

 

síbilo, edema da

 

 

 

prurido, urticária,

 

laringe, edema

 

 

 

irritação da

 

angioneurótico,

 

 

 

garganta,

 

prurido

 

 

 

afrontamentos,

 

generalizado,

 

 

 

hipotensão, rinite,

 

anafilaxia, reação

 

 

 

arrepios,

 

anafilactóide)

 

 

 

taquicardia,

 

 

 

 

 

fadiga, dor

 

 

 

 

 

orofaríngea,

 

 

 

 

 

edema periférico,

 

 

 

 

 

eritema)

 

 

 

 

Doenças do

 

Hipercolesterolemia

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Cefaleia

Parastesia, enxaqueca,

 

 

 

Nervoso

 

tonturas, ciática

 

 

 

Afeções dos tecidos

 

Alopecia

 

 

Necrólise

cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

Epidérmica

 

 

 

 

 

Tóxica

 

 

 

 

 

(síndrome de

 

 

 

 

 

Lyell),

 

 

 

 

 

síndrome de

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

Johnson5

Perturbações do foro

 

Depressão, ansiedade

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

Doenças

 

Dispepsia, diarreia,

 

 

 

gastrointestinais

 

refluxo gastroesofágico,

 

 

 

 

 

ulceração da boca, dor

 

 

 

 

 

abdominal superior

 

 

 

Classes de Sistemas de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

 

Muito raras

Órgãos

Frequentes

Raras

 

 

 

Afeções

 

Artralgia /

 

 

 

Musculosqueléticas

 

Dor musculoesquelética,

 

 

 

 

 

osteoartrite, bursite

 

 

 

Exames

Diminuição dos

Diminuição dos níveis

 

 

 

complementares de

níveis de IgM4

de IgG4

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

1 Categoria de frequência derivada de valores laboratoriais recolhidos no âmbito da monitorização laboratorial de rotina nos ensaios clínicos.

2 Categoria de frequência derivada de dados pós-comercialização.

3 Reações que ocorrem durante ou no periodo de 24 horas após a perfusão. Ver também reações relacionadas com a perfusão abaixo. As RRP podem ocorrer como resultado de hipersensibilidade e/ou do mecanismo de ação.

4 Inclui observações recolhidas no âmbito da monitorização laboratorial de rotina. 5 Inclui casos fatais.

Ciclos múltiplos

Ciclos múltiplos de tratamentoestão associados a um perfil de RAMs semelhante ao observado após a primeira exposição. A taxa de todas as RAMs após a primeira exposição ao MabThera foi superior durante os primeiros 6 meses e diminuiu posteriormente. Isto é principalmente representado pelas reações relacionadas com a perfusão (mais frequentes durante o primeiro ciclo de tratamento), exacerbação da AR e infeções, as quais foram todas mais frequentes nos primeiros 6 meses de tratamento.

Reações relacionadas com a perfusão

As RAMs mais frequentes após a administração de MabThera nos estudos clínicos foram as RRP (ver Tabela 2). Dos 3189 doentes tratados com MabThera, 1135 (36%) desenvolveram pelo menos uma RRP com 733/3189 (23%) dos doentes a desenvolver uma RRP após a primeira perfusão da primeira exposição a MabThera. A incidência das RRP diminuiu nas perfusões subsequentes. Nos ensaios clínicos, menos de 1% (17/3189) dos doentes desenvolveram uma RRP grave. Não ocorreram RRP de grau 4 CTC e mortes devido a RRP nos ensaios clínicos. A proporção de acontecimentos de grau 3 CTC e de RRP que levaram à descontinuação, diminuiu por ciclo e foram raras a partir do ciclo 3. A pre-medicação com glucocorticoide por via intravenosa reduziu significativamente a incidência e a gravidade das RRP (ver secções 4.2 e 4.4). Foram notificadas RRP graves com desfecho fatal no período pós-comercialização.

Num ensaio clínico em doentes com artrite reumatoide concebido para avaliar a segurança de uma perfusão mais rápida de MabThera, os doentes com AR moderada a grave que não desenvolveram uma RRP grave durante a sua primeira perfusão estudada ou no prazo de 24 horas após esta, puderam receber uma perfusão intravenosa de MabThera em 2h. Os doentes com antecedentes de reação à perfusão grave com uma terapêutica biológica para a AR não foram incluídos. A incidência, tipos e gravidade das RRP foram consistentes com as observadas historicamente. Não se verificaram RRP graves.

Descrição de reações adversas selecionadas

Infeções

Nos doentes tratados com MabThera a taxa de infeções global foi de aproximadamente 94 por 100 doentes-ano. As infeções foram predominantemente ligeiras a moderadas e consistiram na sua maioria em infeções das vias respiratórias superiores e infeções das vias urinárias. A incidência de infeções graves ou requerendo antibióticos por via IV foi de aproximadamente 4 por 100 doentes-ano. A taxa de infeções graves não mostrou qualquer aumento significativo após ciclos múltipos de MabThera. Foram notificadas infeções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) durante os ensaios clínicos com uma incidência semelhante nos braços do MabThera relativamente aos braços do controlo.

Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com desfecho fatal após a utilização de MabThera no tratamento de doenças auto-imunes. Estas incluem a artrite Reumatoide e outras doenças auto-imunes não-aprovadas, como o Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) e a vasculite.

Foram notificados casos de reativação de hepatite B em doentes com linfoma não-Hodgkin em tratamento com MabThera em associação com quimioterapia citotóxica (ver linfoma não-Hodgkin). A reativação da infeção por hepatite B foi também notificada muito raramente em doentes com AR em tratamento com MabThera (ver secção 4.4).

Reações adversas cardiovasculares

As reações cardíacas graves foram notificadas com uma taxa de 1,3 por 100 doentes-ano nos doentes tratados com MabThera comparativamente com 1,3 por 100 doentes-ano nos doentes tratados com placebo. As proporções de doentes que desenvolveram reações cardíacas (todos ou graves) não aumentaram ao longo de ciclos múltiplos.

Eventos neurológicos

Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)/síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS). Os sinais e sintomas incluiram alterações visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer a confirmação por imagiologia cerebral. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para PRES/RPLS, incluindo a doença subjacente do doente, hipertensão, terapêutica imunossupressora e/ou quimioterapia.

Neutropenia

Foram observados episódios de neutropenia com o tratamento com MabThera, a maioria dos quais foram transitórios e de severidade ligeira a moderada. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de MabThera (ver secção 4.4).

Nos períodos controlados com placebo dos ensaios clínicos, 0,94% (13/1382) dos doentes tratados com MabThera e 0,27% (2/731) dos doentes tratados com placebo desenvolveram neutropenia grave.

Têm sido raramente notificados episódios neutropénicos no período pós-comercialização, incluindo o início tardio grave e neutropenia persistente, alguns dos quais associados com infeções fatais.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Foram notificados muito raramente casos de Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns dos quais com desfecho fatal.

Anomalias laboratoriais

Tem sido observada hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) nos doentes com AR tratados com MabThera. Não se verificou o aumento da taxa global de infeções ou das infeções graves após o desenvolvimento de níveis baixos de IgG ou IgM (ver secção 4.4).

Foi observado um número reduzido de casos espontâneos e de literatura de hipogamaglobulinemia em doentes pediátricos tratados com MabThera que, em alguns casos, são graves e requerem a manutenção da terapêutica de substituição com imunoglobulina. As consequências da depleção prolongada das células B nos doentes pediátricos são desconhecidas.

Experiência na granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

No ensaio clínico na granulomatose com poliangite e poliangite microscópica, 99 doentes foram tratados com MabThera (375 mg/m2, uma vez por semana, durante 4 semanas) e glucocorticoides (ver secção 5.1).

Lista tabulada das reações adversas

As RAMs descritas na Tabela 3 incluem todos os acontecimentos adversos que ocorreram com uma incidência ≥ 5% no grupo MabThera.

Tabela 3 Reações adversas medicamentosas que ocorreram em ≥ 5% dos doentes tratados com Mabthera e com uma frequência superior ao grupo comparador, no ensaio clínico principal aos 6 meses

Sistema corporal

 

Rituximab

Acontecimento adverso

 

(n=99)

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Trombocitopenia

 

7%

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Diarreia

 

18%

 

 

 

Dispepsia

 

6%

 

 

 

Obstipação

 

5%

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Edema periférico

 

16%

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

Síndrome de libertação de

 

5%

citoquinas

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

 

Infeção do trato urinário

 

7%

 

 

 

Bronquite

 

5%

 

 

 

Herpes zoster

 

5%

 

 

 

Nasofaringite

 

5%

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Hemoglobina diminuída

 

6%

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

Hipercaliemia

 

5%

 

 

 

Sistema corporal

 

Rituximab

Acontecimento adverso

 

(n=99)

 

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

Espasmos musculares

 

18%

 

 

 

Artralgia

 

15%

 

 

 

Dorsalgia

 

10%

 

 

 

Fraqueza muscular

 

5%

 

 

 

Dor musculosquelética

 

5%

 

 

 

Dor nas extremidades

 

5%

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Tonturas

 

10%

 

 

 

Tremor

 

10%

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

 

Insónia

 

14%

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Tosse

 

12%

 

 

 

Dispneia

 

11%

 

 

 

Epistaxe

 

11%

 

 

 

Congestão nasal

 

6%

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Acne

 

7%

 

 

 

Vasculopatias

 

 

 

Hipertensão

 

12%

 

 

 

Afrontamento

 

5%

 

 

 

Reações adversas medicamentosas selecionadas

Reações relacionadas com a perfusão

As RRP no ensaio clínico na GPA e PAM foram definidas como qualquer acontecimento adverso que ocorresse até 24 horas após a perfusão e considerado relacionado com a perfusão pelos investigadores na população de segurança. Noventa e nove doentes foram tratados com MabThera e 12% desenvolveram, pelo menos, uma RRP. Todas as RRPs foram de grau CTC 1 ou 2. As RRP mais frequentes incluiram o síndrome de libertação de citoquinas, afrontamento, irritação da garganta e tremor. MabThera foi administrado em associação com glucocorticoides por via intravenosa, o que pode reduzir a incidência e gravidade destes acontecimentos.

Infeções

Nos 99 doentes tratados com MabThera, a taxa de infeções global foi de aproximadamente 237 por 100 doentes-ano (IC 95%: 197-285) no objetivo primário aos 6 meses. As infeções foram predominantemente ligeiras a moderadas e consistiram na sua maioria em infeções do trato respiratório superior, herpes zoster e infeções do trato urinário. A taxa de infeções graves foi de aproximadamente 25 por 100 doentes-ano. A infeção grave mais frequentemente notificada no grupo MabThera foi a pneumonia com uma frequência de 4%.

Neoplasias

A incidência de neoplasias nos doentes tratados com MabThera no ensaio clínico na granulomatose com poliangite e poliangite microscópica foi de 2,00 por 100 doentes-ano na data comum de fecho do estudo (quando o último doente completou o período de seguimento). Tendo em conta as taxas de incidência padronizadas, a incidência de neoplasias aparenta ser semelhante ao previamente notificado nos doentes com vasculite associada a ANCA.

Reações adversas cardiovasculares

Os acontecimentos cardíacos ocorreram com uma taxa de aproximadamente 273 por 100 doentes-ano (IC 95%: 149-470) no objetivo primário aos 6 meses. A taxa de acontecimentos cardíacos graves foi de 2,1 por 100 doentes-ano (IC 95%: 3-15). Os acontecimentos mais frequentemente notificados foram taquicardia (4%) e fibrilhação auricular (3%) (ver secção 4.4).

Eventos neurológicos

Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)/síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS) em contexto de doenças autoimunes. Os sinais e sintomas incluiram alterações visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer a confirmação por imagiologia cerebral. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para PRES/RPLS, incluindo a doença subjacente do doente, hipertensão, terapêutica imunossupressora e/ou quimioterapia.

Reativação da hepatite B

Foi notificado um pequeno número de casos de reativação da hepatite B, alguns com deselance fatal, nos doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera no período pós-comercialização.

Hipogamaglobulinemia

Tem sido observada hipogamaglobulinemia (IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) nos doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera. Aos 6 meses, no ensaio clínico de não inferioridade, multicêntrico, em dupla ocultação,aleatorizado e controlado, 27%, 58% e 51% dos doentes do grupo do MabThera com níveis normais de imunoglobulinas na linha basal, apresentaram níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respetivamente, em comparação a 25%, 50% e 46% do grupo da ciclofosfamida. Não se verificou o aumento da taxa global de infeções ou das infeções graves nos doentes com níveis baixos de IgA, IgG ou IgM.

Neutropenia

No ensaio clínico de não inferioridade, multicêntrico, em dupla ocultação,aleatorizado e contrololado do MabThera na granulomatose com poliangite e poliangite microscópica, 24% dos doentes do grupo do MabThera (ciclo único) e 23% dos doentes do grupo da ciclosfofamida desenvolveram neutropenia grau CTC 3 ou superior. A neutropenia não foi associada a um aumento verificado das infeções graves nos doentes tratados com MabThera. O efeito de múltiplos ciclos de MabThera no desenvolvimento da neutropenia nos doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica não foi esudado nos ensaios clínicos.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Foram notificados muito raramente casos de Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns dos quais com desfecho fatal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Está disponível experiência limitada com doses superiores à dose aprovada da formulação intravenosa de MabThera dos ensaios clínicos nos seres humanos. A dose intravenosa mais elevada de MabThera testada até à data nos seres humanos é de 5000 mg (2250 mg/m2), estudada num estudo de escalonamento de dose em doentes com leucemia linfocítica crónica. Não foram identificados sinais de segurança adicionais.

Os doentes que experienciem sobredosagem devem ser cuidadosamente monitorizados e a sua perfusão deve ser imediatamente interrompida.

Foram notificados cinco casos de sobredosagem com MabThera no período pós-comercialização. Não foram notificados acontecimentos adversos em três casos. Os dois acontecimentos notificados foram sintomas gripais com uma dose de 1,8 g de rituximab e insuficiência respiratória fatal com uma dose de 2 g de rituximab.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmaco-terapêutico: Agentes anti-neoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01X C02

O rituximab liga-se especificamente ao antigénio transmembranar, CD20, uma fosfoproteína não-glicosilada, localizada nos linfócitos B maduros e nos linfócitos pré-B. O antigénio exprime-se em > 95 % de todos os linfomas não-Hodgkin das células B.

O CD20 encontra-se nas células B normais e nas malignas, mas não se encontra nas células hematopoiéticas indiferenciadas, nas pró-células B, nas células plasmáticas normais ou noutros tecidos normais. Este antigénio não se internaliza pela ligação aos anticorpos, nem se desprende da superfície celular. O CD20 não circula no plasma sob a forma de antigénio livre, pelo que não compete para a ligação aos anticorpos.

O domínio Fab do rituximab liga-se ao antigénio CD20 nos linfócitos B e o domínio Fc pode recrutar as funções efectoras imunes para mediar a lise das células B. Os possíveis mecanismos da lise celular, mediada pelas funções efectoras, incluem a citotoxicidade dependente do complemento (CDC)

resultante da ligação ao C1q e a citotoxicidade celular dependente dos anticorpos (ADCC) mediada por um ou mais recetores Fc na superfície dos granulócitos, macrófagos e células NK. O rituximab ligado ao antigénio CD20 dos linfócitos B demonstrou, também, induzir a morte celular por apoptose.

A contagem das células B periféricas diminuiu para valores inferiores aos normais após a primeira dose de MabThera. Nos doentes tratados devido a tumores hematológicos, a recuperação das células B iniciou-se 6 meses após o tratamento e geralmente atingiu o valor normal dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora nalguns doentes possa demorar mais (até um tempo de recuperação mediano de 23 meses após a terapia de indução). Nos doentes com artrite reumatoide, após duas perfusões de 1000 mg de MabThera com um intervalo de 14 dias, foi observada a depleção imediata das células B periféricas. A contagem das células B periféricas começou a aumentar a partir da semana 24 e a repopulação foi observada na semana 40, na maioria doentes, quer tenham recebido MabThera em monoterapia ou em associação com o metotrexato. Uma pequena proporção de doentes apresentou uma depleção prolongada das células B periféricas que durou 2 ou mais anos após a última dose de Mabthera. Nos doentes com granulomatose com poliangite ou poliangite microscópica, o número das células B sanguíneas periféricas diminuiu para <10 células/µl após duas perfusões semanais de 375 mg/m2 de rituximab e permaneceu a esse nível na maioria dos doentes até aos 6 meses. A maioria dos doentes (81%) mostrou sinais de recuperação das células B, com contagens >10 células/µl ao 12º mês, aumentando para 87% dos doentes ao 18º mês.

Experiência clínica no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica

Linfoma folicular

Monoterapia

Tratamento inicial, 4 doses, uma dose uma vez por semana

No estudo clínico fundamental, 166 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam 375 mg/m2 de MabThera, sob a forma de perfusão intravenosa, uma vez por semana, durante quatro semanas. A taxa de resposta global (TRG) na população “intent to treat” (ITT) foi de 48% (IC95 % 41%-56%), sendo a taxa de resposta completa (RC) de 6% e a taxa de resposta parcial (RP) de 42%. O valor mediano do tempo decorrido até progressão (TDP), projetado, nos doentes que apresentaram resposta favorável foi de 13,0 meses. Numa análise dos subgrupos, a TRG foi superior em doentes com sub-tipos histológicos B, C e D da International Working Formulation (IWF) relativamente aos doentes com sub-tipo A de IWF (58% vs 12%), superior em doentes cuja lesão mais extensa apresentava diâmetro máximo < 5 cm vs > 7 cm (53% vs 38%) e superior em doentes em recidiva sensíveis à quimioterapia relativamente aos doentes em recidiva resistentes (definida como uma duração da resposta < 3 meses) à quimioterapia (50% vs 22%). A TRG em doentes com transplante autólogo da medula óssea (TAMO), anteriormente tratados foi de 78% versus 43% nos doentes sem TAMO. A idade, o sexo, o grau do linfoma, o diagnóstico inicial, a presença ou ausência da doença volumosa, LDH normal ou elevado e a presença de doença extranodal não tiveram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) na resposta a MabThera. Foi verificada uma correlação estatisticamente significativa entre a taxa de resposta e o envolvimento da medula óssea. 40% dos doentes com envolvimento da medula óssea responderam, em comparação com 59 % dos doentes sem envolvimento da medula óssea (p=0,0186). Esta observação não foi suportada pela análise de regressão logística faseada na qual os seguintes fatores foram identificados como fatores de prognóstico: tipo histológico, bcl-2 positivo inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.

Tratamento inicial, 8 doses, uma dose uma vez por semana

Num ensaio clínico multicêntrico, de braço único, 37 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam oito vezes, 375 mg/m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana. A TRG foi de 57% (Intervalo de Confiança 95%; 41%-73%; RC 14%, RP 43%), com um valor mediano de TDP, projetado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 19,4 meses (intervalo de 5,3 a 38,9 meses).

Tratamento inicial, doença volumosa, 4 doses, uma dose uma vez por semana

Nos dados agrupados de três ensaios clínicos, 39 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, com doença volumosa (lesões individuais de diâmetro 10 cm), recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam quatro vezes 375 mg/m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana. A TRG foi de 36% (IC95 % 2 %-51%; RC 3 %, RP33 %), com um valor mediano de TDP, projetado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 9,6 meses (intervalo de 4,5 a 26,8 meses).

Repetição do tratamento, 4 doses, uma dose uma vez por semana

Num ensaio clínico multicêntrico, de braço único, 58 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, que obtiveram uma resposta clínica objetiva a um ciclo de tratamento anterior com MabThera, foram tratados, novamente, 4 vezes com 375 mg/m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana. Três dos doentes haviam recebido, previamente ao seu envolvimento no ensaio, 2 ciclos de tratamento com MabThera, pelo que fizeram o terceiro ciclo de tratamento no estudo. Dois doentes receberam dois ciclos de tratamento durante o ensaio. Nas 60 repetições de tratamento do ensaio clínico, a TRG foi de 38% (ICI95% 26%-51%; RC 10%, RP 28%), com um valor de TDP mediano, projetado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 17,8 meses (intervalo de 5,4-26,6). Relativamente ao TDP, estes resultados são melhores do que os obtidos após o primeiro ciclo de tratamento com MabThera (12,4 meses).

Em associação com quimioterapia, tratamento inicial

Num ensaio clínico aberto e randomizado, 322 doentes com linfoma folicular, não tratados previamente, foram aleatorizados para receber o regime de quimioterapia CVP (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 1,4 mg/m2 de vincristina até um máximo de 2 mg no dia 1 e 40 mg/m2/dia de prednisolona, nos dias 1-5) de 3 em 3 semanas, durante oito ciclos, ou 375 mg/m2 de MabThera em associação com CVP (R-CVP). MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. 321 doentes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam tratamento e foram analisados quanto à eficácia. O tempo de observação mediano foi de 53 meses. R-CVP evidenciava um benefício significativamente superior ao CVP no endpoint primário, o tempo até falência do tratamento (27 meses vs. 6,6 meses, p< 0,0001, teste log-rank). A proporção de doentes com resposta tumoral (CR, CRu, PR) foi significativamente superior (p< 0,0001 teste Qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) em relação ao grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP prolongou significativamente o tempo até à progressão de doença ou morte comparativamente ao CVP, 33,6 meses e 14,7 meses, respetivamente (p < 0,0001, teste log-rank). A duração média da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank).

A diferença entre os grupos de tratamento relativamente à sobrevivência global demonstrou uma diferença clínica significativa (p=0,029, teste log-rank estratificado por centro): as taxas de sobrevivência aos 53 meses foram de 80,9% para os doentes no grupo R-CVP comparativamente a 71,1% para os doentes no grupo CVP.

Os resultados de três outros estudos aleatorizados utilizando MabThera em associação com um regime de quimioterapia diferente do CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferão-α) também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo, bem como na sobrevivência global. Os resultados dos quatro estudos são sumarizados na tabela 4.

Tabela 4

Resumo dos resultados relevantes de quatro estudos de fase III, aleatorizados,

 

para avaliação do benefício de MabThera com diferentes regimes de

 

 

quimioterapia no linfoma folicular

 

 

 

 

 

Tratamento,

Tempo mediano

 

 

 

 

Taxas

 

de

 

 

CR,

TTF/PFS/ EFS

Estudo

ORR, %

de OS,

n

acompanhamento,

%

mediano, meses

 

 

 

%

 

 

meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP mediano:

53-meses

M39021

CVP, 159

 

14,7

71,1

R-CVP, 162

 

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

p<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTF mediano: 2,6

18-meses

 

CHOP, 205

 

 

 

 

 

 

 

anos

GLSG’00

R-CHOP,

 

 

Não atingido

 

 

 

p =

 

 

 

 

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS mediano:

48-meses

 

 

 

 

 

 

 

MCP, 96

 

 

28,8

OSHO-39

 

R-MCP, 105

 

Não atingido

 

 

 

p =

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

 

 

42-meses

 

 

 

 

 

EFS mediano: 36

 

 

 

FL2000

 

Não atingido

R-CHVP-

 

 

 

 

p < 0,0001

p =

 

IFN, 175

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Sobrevivência livre de eventos

 

 

 

 

 

TTP – Tempo até à progressão da doença ou morte

 

 

 

 

 

PFS – Sobrevivência livre de progressão

 

 

 

 

 

TTF – Tempo até falência do tratamento

 

 

 

 

 

Taxas de OS – Taxas de sobrevivência no momento da análise

 

 

 

 

Terapêutica de manutenção

Linfoma folicular não tratado previamente

Num ensaio clínico de fase III, prospetivo, aberto, multicêntrico e internacional, 1193 doentes com linfoma folicular avançado, não tratado previamente, receberam terapêutica de indução com R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ou R-FCM (n=44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de 1078 doentes responderam à terapêutica de indução, dos quais 1018 foram aleatorizados para terapêutica de manutenção com MabThera (n=505) ou observação (n=513). Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados relativamente às características basais e estádio da doença. O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa perfusão única de MabThera de 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada cada 2 meses, até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Após um período mediano de observação de 25 meses desde a aleatorização, a terapêutica de manutenção com MabThera originou uma melhoria clinicamente relevante e estatisticamente significativa da sobrevivência livre de progressão (PFS), objetivo principal da avaliação do investigador, em comparação com a observação, em doentes com linfoma folicular não tratados previamente (Tabela 5).

Com o tratamento de manutenção com MabThera, também foram observados benefícios significativos dos objetivos secundários sobrevivência livre de evento (EFS), tempo até novo tratamento antilinfoma

(TNLT), tempo até nova quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (ORR) (Tabela 5). Os resultados da análise primária foram confirmados com um maior tempo de seguimento (tempo de observação mediano: 48 meses e 73 meses), e os resultados atualizados foram adicionados à Tabela 5 para mostrar a comparação entre os períodos de seguimento de 25, 48 e 73 meses.

Tabela 5 Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia de MabThera vs. observação após 73 meses de tempo de observação mediano (comparando com resultados da análise primária baseada no tempo de observação mediano de 25 meses, e a análise atualizada baseada no tempo de observação mediano de 48 meses)

 

Observação

MabThera

Valor de p

Redução do risco

 

n=513

n=505

log-rank

 

Eficácia primária

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,5 meses

NE

<0,0001

42%

 

[48,4 meses]

[NE]

[<0,0001]

[45%]

 

(NE)

(NE)

(<0,0001)

(50%)

Eficácia secundária

 

 

 

 

EFS (mediana)

48,4 meses

NE

<0,0001

39%

 

[47,6 meses]

[NE]

[< 0,0001]

[42%]

 

(37,8 meses)

(NE)

(< 0,0001)

(46%)

OS (mediana)

NE

NE

0,8959

-2%

 

[NE]

[NE]

[0,9298]

[-2%]

 

(NE)

(NE)

(0,7246)

(11%)

TNLT (mediana)

71,0 meses

NE

<0,0001

37%

 

[60,2 meses]

[NE]

[<0,0001]

[39%]

 

(NE)

(NE)

(0,0003)

(39%)

TNCT (mediana)

85,1 meses

NE

0,0006

30%

 

[NE]

[NE]

[0,0006]

[34%]

 

(NE)

(NE)

(0,0011)

(40%)

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

RP = 2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[< 0,0001#]

[RP = 2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001#)

(RP = 2,33)

Taxa de resposta

52,7%

66,8%

<0,0001

RP = 2,34

completa (CR/CRu)*

[52,7%]

[72,2%]

[< 0,0001#]

[RP = 2,34]

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001#)

(RP = 2,21)

*No final da manutenção/observação; # valor de p do teste do qui-quadrado.

Os valores principais correspondem ao tempo de observação mediano de 73 meses, os valores em itálico e parênteses correspondem ao tempo de observação mediano de 48 meses, e os valores em parênteses correspondem ao tempo de observação mediano de 25 meses (análise primária).

PFS: sobrevivência livre de progressão; EFS: sobrevivência livre de eventos; OS: sobrevivência global; TNLT: tempo até novo tratamento antilinfoma; TNCT: tempo até nova quimioterapia; ORR: taxa de resposta global; NE: Não possível de estimar no momento do cut-off clínico; RP: razão de probabilidade.

O tratamento de manutenção com MabThera proporcionou benefícios consistentes em todos os sub-grupos predefinidos testados: género (masculino, feminino), idade (< 60 anos, >= 60 anos), classificação FLIPI (<=1, 2 ou >=3), terapêutica de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM), e independentemente da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR, CRu ou PR). As análises exploratórias do benefício do tratamento de manutenção demonstraram um efeito menos pronunciado nos doentes idosos (> 70 anos de idade). No entanto, os tamanhos da amostra eram pequenos.

Linfoma folicular refratário/recidivante

Num ensaio clínico de fase III, prospetivo, aberto, multicêntrico e internacional, 465 doentes com linfoma folicular refratário/recidivante foram aleatorizados, na primeira fase, para receber terapêutica de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona; n=231) ou MabThera mais CHOP (R-CHOP, n=234). Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados relativamente às características basais e ao estádio da doença. Na segunda fase, o total de 334 doentes, que atingiram a remissão completa ou parcial, após a terapêutica de indução, foram aleatorizados para receber terapêutica de manutenção com MabThera (n=167) ou para observação (n=167). O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa perfusão única de MabThera 375 mg/m2 de superfície corporal, administrada de 3 em 3 meses, até à progressão da doença, ou pelo período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os doentes aleatorizados para as duas fases do ensaio. Após o tempo mediano de observação de 31 meses, dos doentes aleatorizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente os resultados nos doentes com linfoma folicular refratário/recidivante em comparação com CHOP (ver a Tabela 6).

Tabela 6 Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia de CHOP vs R-CHOP (mediana do tempo de observação de 31 meses)

 

CHOP

R-CHOP

valor de p

Redução do

 

 

 

 

Risco1)

Eficácia primária

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

Na

CR2)

16%

29%

0,0005

Na

PR2)

58%

58%

0,9449

Na

1)As estimativas foram calculadas pela probabilidade de risco

2)Última resposta tumoral de acordo com a avaliação do investigador. O teste estatístico “primário” para “resposta” foi o teste de tendência para a CR versus PR versus não-resposta (p < 0,0001)

Abreviaturas: NA: não disponível; ORR: taxa de resposta global; CR: resposta completa; PR: resposta parcial

Para os doentes aleatorizados na fase de manutenção do ensaio clínico, a mediana do tempo de observação foi de 28 meses a partir da aleatorização para a manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera originou uma melhoria clinicamente relevante e estatisticamente significativa no objetivo primário, PFS (tempo desde a aleatorização para a manutenção até à recidiva, progressão da doença ou morte), em comparação com o grupo apenas em observação (p < 0,0001 teste log-rank). A mediana da PFS foi de 42,2 meses no braço a receber MabThera em manutenção, em comparação com 14,3 meses no braço em observação. Usando a análise de regressão de cox, o risco de progressão da doença ou morte foi reduzido em 61% pelo tratamento de manutenção com MabThera, em comparação com a observação (IC 95%; 45%-72 %). A estimativa Kaplan-Meier da taxa sem progressão da doença, aos 12 meses, foi de 78 % no grupo em manutenção com MabThera vs 57% no grupo em observação. A análise da sobrevivência global confirmou o benefício significativo da manutenção com MabThera sobre a observação (p=0,0039 teste log-rank). O tratamento de manutenção com MabThera reduziu o risco de morte em 56 % (IC 95%; 22%-75%).

Tabela 7

Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia de MabThera vs.

 

observação (mediana do tempo de observação de 28 meses)

 

Objetivo de Eficácia

Estimativa Kaplan-Meier da mediana do

Redução do

 

 

tempo até um acontecimento (Meses)

Risco

 

 

Observação

MabThera

Log-Rank

 

 

 

(N = 167)

(N=167)

valor de p

 

Sobrevivência livre de

14,3

42,2

<0,0001

61%

progressão (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência global

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Tempo até novo tratamento do

20,1

38,8

<0,0001

50%

linfoma

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de doençaa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Análise de subgrupos

 

 

 

 

PFS

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

 

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

 

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

 

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

 

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: não atingido; a: aplicável apenas aos doentes que atingiram a CR

O benefício do tratamento de manutenção com MabThera foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR ou PR) (tabela 7). O tratamento de manutenção com MabThera prolongou significativamente a mediana da PFS nos doentes que responderam à terapêutica de indução com CHOP (PFS mediana de 37,5 meses vs 11,6 meses, p < 0,0001) assim como nos doentes que responderam à indução com R-CHOP (PFS mediana de 51,9 meses vs 22,1 meses, p=0,0071). Apesar dos subgrupos serem pequenos, o tratamento de manutenção com MabThera originou um benefício significativo na sobrevivência global dos doentes que responderam a CHOP e nos que responderam a R-CHOP, embora seja necessário um acompanhamento mais prolongado para confirmar esta observação.

Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B

Num ensaio randomizado, aberto, um total de 399 doentes idosos (com idades entre os 60 e 80 anos) com linfoma difuso de grandes células B, não tratados previamente, receberam o regime CHOP convencional (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 50 mg/m2 de doxorrubicina, 1,4 mg/m2 de vincristina até um máximo de 2 mg no dia 1 e 40 mg/m2/dia de prednisona, nos dias 1-5), de 3 em 3 semanas, durante oito ciclos, ou 375 mg/m2 de MabThera mais CHOP (R-CHOP). MabThera foi administrado no primeiro dia do ciclo de tratamento.

A análise final da eficácia incluiu todos os doentes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) e um tempo mediano de observação de aproximadamente 31 meses. Os dois grupos de tratamento eram bem equilibrados nas características basais e no estádio da doença. A análise final confirmou que o tratamento com R-CHOP estava associado a uma melhoria clinicamente relevante, e estatisticamente significativa na duração da sobrevivência sem acontecimentos (parâmetro primário da eficácia; sendo os acontecimentos: morte, recidiva, progressão do linfoma, ou instituição de um novo tratamento anti-linfoma) (p=0,0001). A estimativa Kaplan Meier da duração média da sobrevivência sem

acontecimentos foi de 35 meses no grupo tratado com R-CHOP, em comparação com 13 meses no grupo tratado com CHOP, representando uma redução do risco de 41%. Aos 24 meses a estimativa da sobrevivência global foi de 68,2% no grupo tratado com R-CHOP, em comparação 57,4% no grupo tratado com CHOP. Uma análise subsequente da duração da sobrevivência global, realizada com um tempo mediano de observação de 60 meses, confirmou o benefício do tratamento R-CHOP relativamente ao CHOP (p=0,0071), representando uma redução do risco de 32 %.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevivência sem progressão da doença, sobrevivência sem doença, duração da resposta) verificou o efeito do tratamento R-CHOP em comparação com CHOP. Após 8 ciclos, a taxa de respostas completas foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4 % no grupo CHOP (p=0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46% e o risco de recidiva em 51%. Em todos os subgrupos de doentes (sexo, idade, Índice Internacional de Prognóstico ajustado à idade, estádio Ann Arbor, ECOG, β-2 microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, locais extranodais, envolvimento da medula óssea), a taxa de risco da sobrevivência sem acontecimentos e da sobrevivência global (R-CHOP relativamente a CHOP) foi inferior a 0,83 e 0,95, respetivamente. R-CHOP foi associado a benefícios nos doentes de baixo risco e nos doentes de alto risco de acordo com o IIP ajustado à idade.

Resultados clínicos laboratoriais

Nos 67 doentes estudados para presença de anticorpos humanos anti-rato (HAMA) não se observou resposta de anticopos. Dos 356 doentes estudados em relação ao HACA, 1,1% foi positivo (4 doentes).

Leucemia linfocítica crónica

Em dois ensaios aleatorizados, abertos, um total de 817 doentes com LLC, não tratados previamente e 552 doentes com LLC recidivante/refractária, foram distribuídos para receber quimioterapia FC

(25 mg/m2 fludarabina, 250 mg/m2 ciclofosfamida, nos dias 1-3) cada 4 semanas durante 6 ciclos ou MabThera em associação com FC (R-FC). MabThera foi administrado numa dose de 375 mg/m2 durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e numa dose de 500 mg/m2 no dia 1 de cada ciclo de tratamento subsequente. Os doentes eram excluídos do estudo na LLC recidivante/refractária se tivessem sido previamente tratados com anticorpos monoclonais ou caso fossem refratários (definido como falência em atingir a remissão parcial por pelo menos 6 meses) à fludarabina ou a qualquer análogo nucleósido. Um total de 810 doentes (403 R-FC, 407 FC) no estudo em primeira linha (Tabela 8a e Tabela 8b) e 552 doentes (276 R-FC, 276 FC) no estudo da LLC recidivante/ refractária (Tabela 9) foram analisados quanto à eficácia.

No estudo em primeira linha, após um período de observação mediano de 48,1 meses, a mediana de PFS foi de 55 meses no grupo R-FC e 33 meses no grupo FC (p < 0,0001, teste log-rank). A análise da sobrevivência global mostrou um benefício significativo do tratamento R-FC sobre a quimioterapia FC em monoterapia (p = 0,0319, teste log-rank) (Tabela 8a). O benefício em termos de PFS foi observado de forma consistente na maioria dos subgrupos de doentes analisados de acordo com o risco de doença no início (isto é estádios Binet A-C) (Tabela 8b).

Tabela 8a

Tratamento de primeira linha de leucemia linfocítica crónica

 

 

Resumo dos resultados de eficácia para MabThera com FC vs FC em

 

monoterapia - a mediana de tempo de observação foi de 48,1 meses

Parâmetro de Eficácia

Estimativa Kaplan-Meier da mediana do

Redução do

 

 

tempo até um acontecimento (Meses)

Risco

 

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

 

(N = 409)

(N = 408)

valor de p

 

Sobrevivência livre de

32,8

55,3

<0,0001

45%

progressão (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência global

NR

NR

0,0319

27%

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de

31,3

51,8

<0,0001

44%

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa de resposta (CR, nPR ou

72,6%

85,8%

<0,0001

n.a.

PR)

 

 

 

 

 

 

Taxas CR

16,9%

36,0%

<0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

Duração da resposta*

36,2

57,3

<0,0001

44%

Sobrevivência livre de doença

48,9

60,3

0,0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

 

Tempo até novo tratamento

47,2

69,7

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

 

Taxa de resposta e taxas CR analisadas através do teste Qui-quadrado. NR: não atingido; n.a. não aplicável *: apenas aplicável a doentes que atinjam CR, nPR, PR

**: apenas aplicável a doentes que atinjam CR

Tabela 8b

Tratamento de primeira linha de leucemia linfocítica crónica

 

 

Taxas de risco da sobrevivência livre de progressão de acordo com o estádio

 

Binet (ITT) – a mediana de tempo de observação foi de 48,1 meses

Sobrevivência livre de progressão

Número de

Probabilidade

Valor de p

(PFS)

 

doentes

de risco

(teste Wald,

 

 

FC

R-FC

(IC 95%)

não ajustado)

Estádio Binet A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Estádio Binet B

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Estádio Binet C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

 

IC: Intervalo de confiança

No estudo da LLC recidivante/refractária, a mediana de sobrevivência livre de progressão (objetivo primário) foi de 30,6 meses no grupo R-FC e 20,6 meses no grupo FC (p=0,0002; teste log-rank). O benefício em termos de PFS foi observado em quase todos os subgrupos de doentes analisados de acordo com o risco de doença no início. Foi observada uma ligeira, mas não significativa melhoria, na sobrevivência global do braço R-FC comparativamente ao braço FC.

Tabela 9 Tratamento da leucemia linfocítica crónica recidivante/refractária - Resumo dos resultados de eficácia para MabThera com FC vs. FC em monoterapia (a mediana do tempo de observação foi de 25,3 meses)

Parâmetro de Eficácia

Estimativa Kaplan-Meier da mediana do

Redução do

 

tempo até um acontecimento (Meses)

Risco

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 276)

(N = 276)

valor de p

 

Sobrevivência livre de

20,6

30,6

0,0002

35%

progressão (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência global

51,9

NR

0,2874

17%

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de

19,3

28,7

0,0002

36%

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa de resposta (CR, nPR ou

58,0%

69,9%

0,0034

n.a.

PR)

 

 

 

 

Taxas CR

13,0%

24,3%

0,0007

n.a.

Duração da resposta*

27,6

39,6

0,0252

31%

Sobrevivência livre de doença

42,2

39,6

0,8842

-6%

(DFS)**

 

 

 

 

Tempo até novo tratamento

34,2

NR

0,0024

35%

 

 

 

 

 

Taxa de resposta e taxas CR analisadas através do teste Qui-quadrado.

*: apenas aplicável a doentes que atinjam CR, nPR, PR; NR: não atingido; n.a.: não aplicável **: apenas aplicável a doentes que atinjam CR;

Os resultados de outros estudos que suportam a utilização de MabThera em associação com outros regimes de quimioterapia (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de doentes com LLC não tratados previamente e/ou recidivante/refractária, também demonstraram elevadas taxas de resposta global com benefício em termos de taxas de PFS, embora com toxicidade modestamente superior (especialmente mielotoxicidade). Estes estudos suportam a utilização de MabThera com qualquer quimioterapia.

Dados de aproximadamente 180 doentes tratados previamente com MabThera demonstraram benefício clínico (incluindo CR) e suportam a repetição do tratamento com MabThera.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com MabThera em todos os sub-grupos da população pediátrica com linfoma folicular e leucemia linfocítica crónica. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

Experiência clínica na artrite reumatoide

A eficácia e a segurança de MabThera no tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatoide em doentes com resposta inadequada a inibidores do TNF foram demonstradas num ensaio clínico principal, multicêntrico, aleatorizado, controlado e em dupla ocultação (ensaio clínico 1).

O ensaio clínico 1 avaliou 517 doentes com uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a uma ou mais terapêuticas inibidoras do TNF. Os doentes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa, diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR). MabThera foi administrado como duas perfusões IV separadas por um intervalo de 15 dias. Os doentes receberam 2 x 1000 mg de MabThera por perfusão intravenosa ou placebo em associação com MTX. Todos os doentes receberam concomitantemente 60 mg de prednisolona por via oral nos dias 2-7 e 30 mg nos dias 8 a 14 após a primeira perfusão. O objetivo primário foi a proporção de doentes que atingiu uma resposta ACR20, à semana 24 Os doentes foram seguidos para além da semana 24, para obtenção de

resultados a longo prazo, incluindo a avaliação radiográfica à 56ª semana e à 104ª semana. Durante este período, 81% dos doentes do grupo placebo inicial receberam MabThera entre a 24ª e a 56ª semana, integrados num ensaio clínico de extensão, aberto.

Os ensaios clínicos de MabThera em doentes com artrite precoce (doentes sem tratamento prévio com metotrexato e doentes com uma resposta inadequada ao metotrexato, mas não tratados ainda com inibidores do TNF-alfa) atingiram os seus endpoint primários. MabThera não está indicado nestes doentes, uma vez que os dados de segurança do tratamento a longo-prazo com MabThera são insuficientes, particularmente no que diz respeito ao risco de desenvolvimento de neoplasias e LMP.

Resultados sobre a atividade da doença

MabThera em associação com metotreaxto aumentou significativamente a proporção de doentes que atingiram pelo menos uma melhoria de 20% no índice ACR, em comparação com os doentes tratados com metotrexato em monoterapia (Tabela 10). Em todos os ensaios de desenvolvimento, o benefício do tratamento nos doentes foi semelhante, independentemente da idade, sexo, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores e do estádio da doença.

Foi também observada uma melhoria clinicamente e estatisticamente significativa em todos os componentes individuais da resposta ACR (número de articulações tumefactas e dolorosas, avaliação global do doente e do médico, índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e Proteínas C Reativas (mg/dL).

Tabela 10 Resultados das respostas clínicas do endpoint primário do ensaio clínico 1 (População ITT)

 

Resultado†

Placebo + MTX

MabThera + MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Ensaio Clínico 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Resposta EULAR

(22%)

193 (65%)***

 

(Boa/Moderada)

 

 

 

 

Variação média do DAS

-0,34

-1,83***

† Resultado na semana 24

Diferença significativa de placebo + MTX no ponto de tempo primário: ***p 0,0001

Todos os doentes dos ensaios clínicos tratados com MabThera em associação com metotrexato apresentaram uma redução significativamente superior no índice de atividade da doença (DAS28), em relação aos doentes tratados com metotrexato isolado (Tabela 9). Da mesma forma, em todos os ensaios clínicos foi atingida uma resposta European League Against Rheumatism (EULAR) boa a moderada por um número significativamente maior de doentes tratados com MabThera e metotrexato, em comparação com os doentes tratados com metotrexato em monoterapia (Tabela 10).

Resposta radiográfica

A lesão estrutural das articulações foi avaliada radiograficamente e expressa pela alteração no índice de Sharp total modificado (mTSS) e seus componentes, no índice de erosão e no índice de estreitamento do espaço articular.

No ensaio clínico 1, realizado em doentes com uma resposta inadequada ou intolerantes a uma ou mais terapêuticas inibidoras do TNF, os doentes tratados com MabThera em associação com metotrexato apresentaram uma progressão radiográfica significativamente inferior aos doentes que receberam apenas metotrexato à semana 56. Dos doentes inicialmente tratados com metotrexato isolado, 81% dos doentes foram tratados com MabThera como recurso nas semanas 16-24 ou num ensaio clínico de extensão, antes da semana 56. A proporção de doentes que não apresentaram erosão progressiva à 56ª semana foi também superior nos doentes tratados inicialmente com MabThera/MTX (Tabela 11).

Tabela 11

Resultados radiográficos a 1 ano (população mITT)

 

 

 

 

 

 

Placebo + MTX

MabThera + MTX

 

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Ensaio clínico 1

(n = 184)

(n = 273)

Variação média da linha basal:

 

 

Índice de Sharp total

2,30

1,01*

modificado

 

 

Índice de erosão

1,32

0,60*

Índice de estreitamento de

0.98

0,41**

espaço articular

 

 

Proporção de doentes sem variação

46%

53%, NS

radiográfica

 

 

 

Proporção de doentes sem variação

52%

60%*, NS

erosiva

 

 

 

150 doentes inicialmente aleatorizados para placebo + MTX no ensaio clínico 1 receberam pelo menos 1 ciclo de RTX + MTX por um ano

* p <0,05, ** p < 0,001. Abreviatura: NS, não significativo

A inibição da taxa de lesão articular progressiva foi também observada a longo prazo. A análise radiográfica a 2 anos no ensaio clínico 1 demonstrou redução significativa da progressão da lesão estrutural das articulações em doentes tratados com MabThera em associação com metotrexato em comparação a metotrexato isolado, assim como uma proporção de doentes significativamente superior sem progressão das lesõe articulares durante um período de 2 anos.

Resultados sobre a qualidade de vida e função física

Foi observada uma redução significativa nas pontuações do índice de incapacidade (HAQ-DI) e de fadiga (FACIT-Fadiga) nos doentes tratados com MabThera em comparação com os doentes tratados com metotrexato isolado. As proporções de doentes tratados com MabThera que demonstraram uma diferença clínica com significado estatístico (MCID) no HAQ-DI (definido como uma diminuição da pontuação individual total > 0,22) foi também superior do que nos doentes tratados com metotrexato isolado (Tabela 12).

Foi também demonstrada melhoria significativa na qualidade de vida relacionada com a saúde com melhoria significativa na pontuação da saúde física (PHS) e na pontuação da saúde mental (MHS) do SF-36. Adicionalmente, uma proporção de doentes significativamente superior atingiu MCIDs nestas pontuações (Tabela 12).

Tabela 12 Resultados de qualidade de vida e da função física na semana 24 do ensaio clínico 1

Resultado†

Placebo + MTX

MabThera + MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n= 201

n= 298

Variação média no HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Variação média no FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n=197

n=294

Variação média no SF-36

0,9

5,8***

PHS

 

48%***

% SF-36 PHS MCID

13%

Variação média no SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

38%*

% SF-36 MHS MCID

20%

† Resultado na 24ª semana

Diferença significativa do placebo no ponto de tempo primário: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Eficácia em doentes seropositivos para autoanticorpo (FR e ou anti-CCP)

Os doentes seropositivos para o Fator Reumatoide (FR) e/ou para o antipéptido cíclico citrulinado (anti-CCP) que foram tratados com MabThera em associação com metotrexato demonstraram uma resposta aumentada comparativamente com doentes negativos para ambos.

Os resultados de eficácia em doentes tratados com MabThera foram analisados tendo em conta a positividade ou não destes autoanticorpos, antes do início do tratamento. Na semana 24, os doentes seropositivos para o FR e/ou anti-CCP na linha basal, tiveram uma probabilidade significativamente maior de atingirem respostas ACR20 e 50 em comparação com os doentes seronegativos (p=0,0312 e p=0,0096) (Tabela 13). Estas observações foram replicadas à 48ª semana, onde a seropositividade para estes autoanticorpos também aumentou significativamente a probabilidade de atingir uma resposta ACR70. Na semana 48, os doentes seropositivos tiveram uma probabilidade 2-3 vezes maior em atingir respostas ACR comparativamente com os doentes seronegativos. Os doentes seropositivos tiveram também uma diminuição significativamente superior no DAS28-VS em comparação com os doentes seronegativos (Figura 1).

Tabela 13 Sumário da eficácia de acordo com a presença de auto-anticorpos na linha basal

 

Semana 24

Semana 48

 

Seropositivo

Seronegativo

Seropositivo

Seronegativo

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Resposta EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Variação média do

 

 

 

 

DAS28-ESR

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

Os níveis de significância foram definidos como * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

Figura 1: Variação do DAS28-VS desde a linha basal de acordo com a presença de Auto-Anticorpos na linha basal

Eficácia a longo-prazo com terapêutica de ciclos múltipos

O tratamento com MabThera em associação com o metotrexato durante ciclos múltipos resultou em melhorias sustentadas nos sinais clínicos e sintomas da AR, como indicado pelas respostas ACR, DAS28-VS e EULAR, que foram evidentes em todas as populações de doentes estudadas (Figura 2).Foi observada melhoria sustentada da função física, indicada pela pontuação do HAQ-DI, e da proporção de doentes que atingiram MCID no HAQ-DI.

Figura 2: Respostas ACR para 4 ciclos de tratamento (24 semanas após cada ciclo (por doente, por consulta)) em doentes com resposta inadequada aos inbidores do TNF (n= 146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Observação laboratorial clínica

Nos ensaios clínicos, um total de 392/3095 (12,7%) doentes com artrite reumatoide apresentaram testes de HACA positivos, na sequência da terapêutica com MabThera. Nestes doentes, o aparecimento de HACA não foi associado à deterioração clínica, ou ao aumento do risco, de reações a perfusões subsequentes. A presença de HACA pode estar associada ao agravamento das reações alérgicas ou à perfusão, após a segunda perfusão em ciclos de tratamento subsequentes.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com MabThera em todos os sub-grupos da população pediátrica com artrite autoimune. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

Experiência clínica na granulomatose com poliangite (de Wegener) e poliangite microscópica

Um total de 197 doentes com 15 ou mais anos de idade e com granulomatose com poliangite ativa e grave (75%) e poliangite microscópica (24%) foram recrutados e tratados num ensaio clínico de não inferioridade, multicêntrico, em dupla ocultação, aleatorizado e controlado com comparador ativo.

Os doentes foram aleatorizados num rácio 1:1 para receber ciclofosfamida diariamente por via oral (2 mg/kg/dia) durante 3-6 meses ou Mabthera (375 mg/m2) uma vez por semana, durante 4 semanas. Todos os doentes no braço da ciclofosfamida receberam terapia de manutenção com azatioprina durante o seguimento. Os doentes em ambos os braços receberam 1000 mg de metilprednisolona por via intravenosa intermitente (ou outra dose equivalente de glucocorticoide) por dia durante 1 a 3 dias, seguido de prednisona por via oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia). A diminuição da prednisona devia ser concluida por volta dos 6 meses após o início do tratamento do ensaio clínic.

A principal medida de eficácia foi o atingimento da remissão completa aos 6 meses, definida como um Índice de Atividade da Vasculite de Birmingham para a granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0, e sem terapêutica com glucocorticoide. O limite de não inferioridade pré-especificado para a diferença no tratamento foi de 20%. O ensaio clínico demonstrou a não inferioridade de MabThera comparativamente à ciclofosfamida para a remissão completa aos 6 meses (Tabela 14).

A eficácia foi observada para os doentes com doença recentemente diagnosticada e para os doentes com doença recidivante (Tabela 15).

Tabela 14: Percentagem de doentes que atingiram a remissão completa aos 6 meses (População intenção-de-tratar*)

 

MabThera

Ciclofosfamida

Diferença do tratamento

 

(n=99)

(n=98)

(MabThera-Ciclofosfamida)

 

 

 

 

Taxa

63,6%

53,1%

10,6%

 

 

 

IC 95,1%b

 

 

 

(-3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

- IC = Intervalo de confiança. - * Imputação por pior cenário

a A não inferioridade foi demonstrada uma vez que o limite inferior (-3,2%) foi superior ao limite de não inferioridade pré- determinado (−20%).

b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa 0,001 adicional a considerar na análise de eficácia interina.

Tabela 15 Remissão completa aos 6 meses por status da doença

 

MabThera

Ciclofosfamida

Diferença (IC 95%)

 

 

 

 

Todos os doentes

n=99

n=98

 

Recentemente

n=48

n=48

 

diagnosticados

 

 

 

Recidivantes

n=51

n=50

 

 

 

 

 

Remissão completa

 

 

 

 

 

 

 

Todos os doentes

63,6%

53,1%

10,6% (-3,2, 24,3)

 

 

 

 

Recentemente

60,4%

64,6%

− 4,2% (− 23,6, 15,3)

diagnosticados

 

 

 

 

 

 

 

Recidivantes

66,7%

42,0%

24,7% (5,8, 43,6)

 

 

 

 

É aplicada a imputação do pior caso para os doentes com dados em falta

Remissão completa aos 12 e 18 meses

No grupo MabThera, 48% dos doentes atingiram remissão completa aos 12 meses, e 39% dos doentes atingiram remissão completa aos 18 meses. Nos doentes tratados com ciclofosfamida (seguida de azatioprina para manutenção da remissão completa), 39% dos doentes atingiram remissão completa aos 12 meses, e 33% dos doentes atingiram remissão completa aos 18 meses. Do 12º mês ao 18º mês, foram obervadas 8 recidivas no grupo MabThera comparativamente com 4 no grupo ciclofosfamida.

Repetição do tratamento com MabThera

Com base na decisão do investigador, 15 doentes receberam um segundo ciclo de terapêutica com MabThera para o tratamento de recidiva da atividade da doença entre os 6 e os 18 meses após o primeiro ciclo de MabThera. Os dados limitados deste ensaio clínico impedem qualquer conclusão sobre a eficácia de ciclos subsequentes de MabThera em doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica.

A terapêutica imunossupressora continuada pode ser especialmente apropriada nos doentes com risco de recaídas (isto é, com história de recaídas precoces e granulomatose com poliangite, ou doentes com reconstituição dos linfócitos B em adição a ANCA-PR3 na monitorização). Quando a remissão com MabThera tiver sido atingida, pode ser considerada terapêutica imunossupressora continuada, de modo a prevenir a recaída. A eficácia e segurança de MabThera na terapêutica de manutenção não foram estabelecidas.

Avaliações laboratoriais

Um total de 23/99 (23%) dos doentes tratados com MabThera no ensaio clínico apresenteram título positivo para HACA aos 18 meses. Nenhum dos 99 doentes tratados com MabThera eram positivos para HACA no rastreio. A relevância clínica da formação de HACA nos doentes tratados com MabThera não é clara.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Linfoma não-Hodgkin

Com base numa análise farmacocinética populacional envolvendo 298 doentes com LNH que receberam uma perfusão única ou perfusões múltiplas de MabThera, em monoterapia ou em associação com regime CHOP (as doses de MabThera administradas variaram entre 100 e

500 mg/m2), as estimativas típicas da população relativamente à depuração inespecífica (CL1), à depuração específica (CL2), para a qual contribuíram provavelmente as células B ou a carga tumoral, e ao volume de distribuição do compartimento central (V1) foram de 0,14 l/dia, 0,59 l/dia e 2,7 l, respetivamente. A mediana estimada do tempo de semi-vida de eliminação terminal de MabThera foi de 22 dias (intervalo de 6,1 a 52 dias). A contagem inicial de células CD19-positivas e a dimensão das lesões tumorais mensuráveis contribuiu para alguma da variabilidade na CL2 de MabThera nos dados de 161 doentes, aos quais foram administradas 4 perfusões intravenosas na dose de 375 mg/m2, no regime de uma perfusão por semana. Os doentes com contagens mais elevadas de células CD19-positivas ou de maiores lesões tumorais apresentaram uma CL2 superior. No entanto, uma componente significativa de variabilidade inter-individual permaneceu para a CL2 após ajuste da contagem de células CD19-positivas e dimensão da lesão tumoral. O V1 variou por área de superfície corporal (ASC) e regime CHOP. Esta variabilidade no V1 (27,1 % e 19,0 %) para a qual contribuíram, respetivamente, o intervalo de ASC (1,53 a 2,32 m2) e o regime CHOP concomitante, foi relativamente pequena. A idade, o sexo, a raça e o performance status de acordo com a OMS não tiveram efeito na farmacocinética de MabThera. Esta análise sugere que o ajuste de dose de MabThera com qualquer uma das co-variáveis testadas não deverá resultar na redução significativa da sua variabilidade farmacocinética.

A administração de 4 perfusões intravenosas de MabThera na dose de 375 mg/m2, no regime de uma perfusão por semana, a 203 doentes com LNH sem experiência prévia de tratamento com MabThera, demonstraram uma Cmax média após a quarta perfusão foi de 486 µg/ml (intervalo de 77,5 a

996,6 µg/ml). O rituximab foi detetável no soro de doentes aos 3 - 6 meses após o final do último tratamento.

Na administração de 8 perfusões intravenosas de MabThera na dose de 375 mg/m2, no regime de uma perfusão por semana, a 37 doentes com LNH, a Cmax média aumentou em cada perfusão sucessiva, variando de uma média de 243 µg/ml (intervalo de 16 – 582 µg/ml) após a primeira perfusão, até

550 µg/ml (intervalo de 171 – 1177 µg/ml) após a oitava perfusão.

O perfil farmacocinético de MabThera, quando administrado como 6 perfusões de 375 mg/m2 em associação com 6 ciclos de regime de quimioterapia CHOP, foi semelhante ao observado com MabThera em monoterapia.

Leucemia linfocítica crónica

Nos doentes com LLC, MabThera foi administrado como perfusão intravenosa na dose de 375 mg/m2 no primeiro ciclo e aumentado para 500 mg/m2 nas 5 doses de cada ciclo em combinação com a fludarabina e ciclofosfamida. A Cmax média (N=15) foi de 408 µg/ml (intervalo, 97 – 764 µg/ml) após a quinta perfusão de 500 mg/m2 e a semivida terminal média foi de 32 dias (intervalo, 14 – 62 dias).

Artrite reumatoide

Após duas perfusões intravenosas de 1000 mg de MabThera, com um intervalo de duas semanas, o tempo de semivida terminal foi de 20,8 dias (8,58-35,9 dias), a depuração sistémica média foi de 0,23 l/dia (0,091-0,67 l/dia), e o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 l (1,7-7,51 l). A análise farmacocinética da população para os mesmos dados, originou valores de depuração sistémica e de tempo de semivida médios semelhantes: 0,26 l/dia e 20,4 dias, respetivamente. A análise farmacocinética da população revelou que a área de superfície corporal e o sexo foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após o ajustamento para a área de superfície corporal, os homens

apresentaram um volume de distribuição superior e uma depuração mais rápida do que as mulheres. As diferenças na farmacocinética relacionadas com o sexo, não foram consideradas clinicamente relevantes, pelo que não são requeridos ajustes da dose. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos de doentes com insuficiência hepática e renal.

A farmacocinética do rituximab foi avaliada após 2 doses intravenosas de 500 mg e 1000 mg nos dias 1 e 15 em 4 ensaios clínicos. Em todos estes ensaios clínicos, a farmacocinética do rituximab foi proporcional à dose ao longo do intervalo de dose limitado estudado. A Cmax média do rituximab sérico após a primeira perfusão variou entre 157 a 171 g/ml para uma dose de 2 x 500 mg e variou entre 298 a 341 g/ml para a dose de 2 x 1000 mg. Após a segunda perfusão, a Cmax média variou entre 183 a 198 g/ml para a dose de 2 500 mg e variou entre 355 a 404 g/ml para a dose de

2 1000 mg. A semivida de eliminação terminal média variou entre 15 a 16 dias para o grupo da dose

de 2 x 500 mg e 17 a 21 dias para o grupo da dose de 2 1000 mg. A Cmax média foi 16 a 19% superior após a segunda perfusão comparativamente à primeira perfusão, para ambas as doses.

A farmacocinética do rituximab foi avaliada após 2 doses IV de 500 mg e 1000 mg após a repetição do tratamento no segundo ciclo. A Cmax média do rituximab sérico após a primeira perfusão foi de 170 a

175 g/ml para a dose de 2 x 500 mg e 317 a 370 g/ml para a dose de 2 x 1000 mg. A Cmax após a segunda perfusão foi de 207 g/ml para a dose de 2 x 500 mg e variou entre 377 a 386 g/ml para a

dose de 2 x 1000 mg. A semivida de eliminação terminal média após a segunda perfusão, após o segundo ciclo, foi de 19 dias para a dose de 2 x 500 mg e variou entre 21 a 22 dias para a dose de 2 x 1000 mg. Os parâmetros farmacocinéticos (PK) do rituximab foram comparáveis ao longo dos dois ciclos de tratamento.

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) na população com resposta inadequada aos anti-TNF, na sequência do mesmo regime de dose (2 x 1000 mg, IV, com um intervalo de 2 semanas), foram semelhantes, sendo a concentração sérica máxima média de 369 g/ml e o tempo de semivida terminal médio de 19,2 dias.

Granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

Com base na análise farmacocinética populacional dos dados de 97 doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica que receberam 375 mg/m2 de MabThera uma vez por semana num total de 4 doses, a mediana de semivida de eliminação terminal estimada foi de 23 dias (intervalo: 9 a 49 dias). A depuração média do rituximab e o volume de distribuição foram 0,313 l/dia (intervalo: 0,116 a 0,726 l/dia) e 4,50 l (intervalo: 2,25 a 7,39 l), respetivamente. Os parâmetros farmacocinéticos do rituximab nestes doentes aparentam ser similares aos observados nos doentes com artrite reumatoide.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O rituximab revelou ser altamente específico em relação ao antigénio CD20 nas células B. Os estudos de toxicidade realizados em macacos Cynomolgus não revelaram a existência de qualquer efeito, para além da depleção farmacológica esperada das células B no sangue periférico e no tecido linfoide.

Os estudos de toxicidade do desenvolvimento foram realizados em macacos cynomolgus, com doses até 100 mg/kg (tratamento nos dias 20-50 de gestação) e não evidenciaram toxicidade fetal devido ao rituximab. No entanto, verificou-se uma depleção farmacológica das células B nos órgãos linfoides do feto, dependente da dose, que persistiu após o nascimento e foi acompanhada por uma diminuição no nível de IgG nos animais recém-nascidos afetados. Nestes animais, a contagem de células B voltou ao normal dentro de 6 meses, após o nascimento e não comprometeu a reação à imunização.

Não se realizaram os testes convencionais para investigar a ocorrência de mutagenicidade, dado que esses testes não são relevantes para esta molécula. Não se realizaram estudos prolongados em animais para estabelecer o potencial carcinogénico do rituximab.

Não foram realizados estudos específicos para determinar os efeitos de rituximab ou de rHuPH20 sobre a fertilidade. Não foram observados efeitos deletérios nos órgãos reprodutores de machos ou fêmeas de macacos cynomolgus em estudos de toxicidade geral.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Citrato de sódio Polissorbato 80 Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Não se observaram incompatibilidades entre MabThera e os sacos ou os dispositivos, de cloreto de polivinilo ou de polietileno, destinados à administração da perfusão.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 30 meses

Produto diluído

A solução de MabThera preparada para perfusão é fisicamente e quimicamente estável durante 24 horas a 2 °C – 8 °C e subsequentemente 12 horas à temperatura ambiente.

Do ponto de vista microbiológico a solução preparada para perfusão deve ser usada imediatamente. As condições e o tempo de armazenamento antes da utilização, caso a solução não seja usada imediatamente, são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deverá ser superior a

24 horas a 2 °C – 8 °C, exceto se a diluição tiver sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Manter os frascos para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos para injetáveis, de vidro tipo I, transparente, com rolha de borracha butílica contendo 100 mg de rituximab em 10 ml. Embalagens com 2 frascos para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

MabThera é fornecido em frascos para injetáveis para administração única, estéreis, isentos de conservantes e pirogénios.

Retirar, em condições assépticas, a quantidade necessária de MabThera e diluir para uma concentração calculada entre 1 e 4 mg/ml de rituximab, para uma bolsa de perfusão contendo solução aquosa, estéril e isenta de pirogénios, de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para perfusão ou de D-glucose a 5% em água. Para agitar a solução, inverter cuidadosamente o saco para evitar a formação de espuma.

Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas. Dado que o medicamento não contém qualquer conservante antimicrobiano nem agentes bacteriostáticos, deve-se utilizar técnica asséptica. Antes da sua administração, os medicamentos para uso parentérico devem ser inspecionados visualmente para deteção de eventuais partículas ou coloração anómala.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/067/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 2 de junho de 1998

Data da última renovação: 2 de junho de 2008

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

MabThera 500 mg concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 10 mg de rituximab.

Cada frasco para injetáveis contém 500 mg de rituximab.

O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico de ratinho/humano produzido por Engenharia Genética que representa uma imunoglobulina glicosilada com IgG1 humanos, com regiões constantes e sequências variáveis de regiões de cadeias leves e pesadas de ratinho. O anticorpo é produzido por uma cultura de células de mamífero em suspensão (células do ovário do Hamster Chinês), e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo inativação viral específica e procedimentos de remoção.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão.

Líquido límpido e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

MabThera é indicado para adultos nas seguintes indicações:

Linfoma não-Hodgkin (LNH)

MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma folicular no estádio III-IV, não tratados previamente, em associação com o regime de quimioterapia.

O tratamento de manutenção com MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma folicular que responderam à terapêutica de indução.

MabThera em monoterapia é indicado no tratamento de doentes com linfoma folicular no estádio III-IV, resistente à quimioterapia, ou que se encontrem em segunda ou subsequente recidiva após quimioterapia.

MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B, positivo para CD20, em associação com o regime de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

Leucemia linfocítica crónica (LLC)

MabThera, em associação com quimioterapia, é indicado no tratamento de doentes com LLC não tratada previamente e recidivante/refractária. Apenas estão disponíveis dados limitados de eficácia e segurança em doentes previamente tratados com anticorpos monoclonais incluindo MabThera ou doentes refratários a MabThera com quimioterapia anterior.

Ver secção 5.1, para informação adicional.

Artrite reumatoide

MabThera em associação com o metotrexato é indicado no tratamento da artrite reumatoide ativa, grave em doentes adultos que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância a outros fármacos antirreumáticos modificadores da doença (DMARD), incluindo uma ou mais terapêuticas inibidoras do fator de necrose tumoral (TNF).

MabThera demonstrou reduzir a taxa de progressão das lesões articulares medida por raios x e melhorar a função física, quando administrado em associação com o metotrexato.

Granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

MabThera, em associação com glucocorticoides, é indicado na indução da remissão da granulomatose com poliangite (de Wegener) (GPA) e da poliangite microscópica (PAM) ativas e graves em doentes adultos.

4.2 Posologia e modo de administração

MabThera deve ser administrado sob a estrita supervisão de um profissional de saúde experiente e num ambiente que tenha disponíveis de imediato todos os meios de ressuscitação (ver secção 4.4).

Antes de cada administração de MabThera, deve ser sempre administrada pré-medicação com um antipirético e anti-histamínico (por exemplo, paracetamol e difenidramina).

Em doentes com linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica, a pré-medicação com glucocorticoides deve ser considerada se MabThera não for administrado em associação com um regime de quimioterapia contendo glucocorticoide.

Em doentes com artrite reumatoide, a pré-medicação com 100 mg de metilprednisolona por via intravenosa deve ser finalizada 30 minutos antes da administração das perfusões de MabThera, de modo a diminuir a incidência e gravidade das reações relacionadas com a perfusão (RRP).

Em doentes com granulomatose com poliangite (de Wegener) ou poliangite microscópica, recomenda-se a administração intravenosa de 1000 mg por dia de metilprednisolona, durante 1 a 3 dias, antes da primeira perfusão de MabThera (a última dose de metilprednisolona pode ser administrada no mesmo dia que a primeira perfusão de MabThera). Isto deve ser seguido por

1 mg/kg/dia de prednisona por via oral (não excedendo 80 mg/dia e devendo a dose ser diminuída o mais rapidamente, tanto quanto possível, com base na necessidade clínica) durante e após o tratamento com MabThera.

Posologia

É importante verificar a rotulagem dos medicamentos de forma a garantir que a formulação apropriada (intravenosa ou subcutânea) é administrada ao doente como prescrito.

Linfoma não-Hodgkin

Linfoma não-Hodgkin folicular

Associação terapêutica

A dose recomendada de MabThera, em associação com quimioterapia para a terapêutica de indução, em doentes não tratados previamente, com linfoma folicular recidivante/refratário é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, por ciclo, até 8 ciclos.

MabThera deve ser administrado no 1º dia de cada ciclo de quimioterapia, após a administração intravenosa do glucocorticoide do regime de quimioterapia, se aplicável.

Terapêutica de manutenção

Linfoma folicular não tratado previamente

A dose recomendada de MabThera, utilizada como tratamento de manutenção em doentes com linfoma folicular não tratado previamente, que tenham respondido ao tratamento de indução, é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrado cada 2 meses (com início 2 meses após a última dose da terapêutica de indução), até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Linfoma folicular recidivante/refratário

A dose recomendada de MabThera, utilizada como tratamento de manutenção em doentes com linfoma folicular recidivante/refratário, que tenham respondido ao tratamento de indução, é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrado cada 3 meses (com início 3 meses após a

última dose da terapêutica de indução), até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Monoterapia

Linfoma folicular recidivante/refratário

A dose recomendada de MabThera, em monoterapia, utilizada como terapêutica de indução em doentes adultos com linfoma folicular de grau III-IV que sejam quimioresistentes ou que estejam na sua segunda ou subsequente recidiva após quimioterapia é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrado sob a forma de uma perfusão intravenosa, uma vez por semana, durante quatro semanas.

Para re-tratamento com MabThera em monoterapia em doentes que responderam a tratamento prévio com MabThera em monoterapia para linfoma folicular recidivante/refratário, a dose recomendada é de: 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada por perfusão intravenosa, uma vez por semana, durante quatro semanas (ver secção 5.1).

Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B

MabThera deve ser utilizado em associação com o regime de quimioterapia CHOP. A posologia recomendada é de 375 mg/m2 de superfície corporal, administrado no 1 ° dia de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, após a perfusão intravenosa do glucocorticoide que faz parte do regime CHOP. A segurança e eficácia de MabThera em associação com outros citostáticos não foram estabelecidas no linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B.

Ajustes de dose durante o tratamento

Não se recomenda a redução da dose de MabThera. Quando MabThera é administrado em associação com quimioterapia, devem aplicar-se as reduções de dose habituais para os medicamentos do regime de quimioterapia (ver secção 4.8).

Leucemia linfocítica crónica

Em doentes com LLC é recomendada profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos (medicamentos que diminuam o ácido úrico) a partir das 48 horas antes do início da terapêutica, para reduzir o risco de síndrome de lise tumoral. Para doentes com LLC em que a contagem dos linfócitos é > 25 x 109/l é recomendada a administração intravenosa de 100 mg de prednisona/prednisolona, imediatamente antes da perfusão com MabThera, para reduzir a taxa e gravidade de reações agudas à perfusão e/ou síndrome de libertação de citoquinas.

A dose recomendada de MabThera, em associação com quimioterapia, em doentes não tratados previamente e em recidiva/refratários é de 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada no dia 0 do primeiro ciclo de tratamento, seguida de 500 mg/m2 de área de superfície corporal,

administrada no dia 1 de cada ciclo subsequente, num total de 6 ciclos. A quimioterapia deve ser administrada após a perfusão de MabThera.

Artrite reumatoide

Aos doentes tratados com MabThera deve ser dado o cartão de alerta do doente em cada perfusão.

Um ciclo de MabThera consiste em duas perfusões intravenosas de 1000 mg. A posologia recomendada de MabThera é de 1000 mg por perfusão intravenosa, seguida de uma segunda perfusão intravenosa de 1000 mg, duas semanas mais tarde.

A necessidade de ciclos adicionais deve ser avaliada 24 semanas após o ciclo anterior. A repetição do tratamento deve ser realizada nessa altura se a atividade residual da doença permanecer. De outro modo, a repetição do tratamento deve ser adiada até que a atividade da doença regresse.

Os dados disponíveis sugerem que a resposta clínica é geralmente atingida dentro de 16-24 semanas após o ciclo de tratamento inicial. A manutenção da terapêutica deve ser cuidadosamente considerada em doentes que não demonstram evidência de benefício terapêutico neste período de tempo.

Granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

Aos doentes tratados com MabThera deve ser dado o cartão de alerta do doente em cada perfusão.

A dose recomendada de MabThera para a indução da terapêutica de remissão da granulomatose com poliangite e da poliangite microscópica é de 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada como uma perfusão intravenosa uma vez por semana, durante 4 semanas (total de 4 perfusões).

Recomenda-se a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP) nos doentes com granulomatose com poliangite ou poliangite microscópica durante e após o tratamento com MabThera, como considerado apropriado.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de MabThera em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Idosos

Não é necessário o ajuste da dose nos doentes idosos (idade > 65 anos).

Modo de administração

A solução preparada de MabThera deve ser administrada sob a forma de perfusão intravenosa, através de um sistema de perfusão individualizado. Não deve ser administrada por injeção intravenosa rápida ou bólus.

Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente ao desenvolvimento da síndrome de libertação de citoquinas (ver secção 4.4). Os doentes que desenvolvam evidência de reações graves, especialmente dispneia grave, broncospasmo ou hipoxia devem, de imediato, interromper a perfusão. Os doentes com linfoma não-Hodgkin devem então ser avaliados para deteção da síndrome de lise tumoral através de análises laboratoriais apropriadas e radiografia do tórax para deteção de infiltrado pulmonar. Em todos os doentes, a perfusão não deverá ser reiniciada até resolução completa de todos os sintomas e normalização dos valores laboratoriais e dos resultados do exame radiológico. Nesta altura, a perfusão pode ser recomeçada com uma velocidade não superior a metade da velocidade anterior. Se, pela 2ª vez, tornarem a ocorrer as mesmas reações adversas graves, a decisão de parar o tratamento deverá ser seriamente considerada caso a caso.

As reações relacionadas com a perfusão (RRP) ligeiras ou moderadas (secção 4.8.) respondem, geralmente, a uma diminuição da velocidade de perfusão. A velocidade de perfusão pode ser aumentada após a melhoria dos sintomas.

Primeira perfusão

A velocidade inicial de perfusão recomendada é de 50 mg/h; após os primeiros 30 minutos, esta pode ser aumentada gradualmente em aumentos de 50 mg/h de 30 em 30 minutos, até um máximo de

400 mg/h.

Perfusões subsequentes

Todas as indicações

As doses seguintes de MabThera podem ser administradas por perfusão a uma velocidade inicial de 100 mg/h, que pode ser aumentada em 100 mg/h, cada 30 minutos, até um máximo de 400 mg/h.

Apenas para a artrite reumatoide

Esquema alternativo mais rápido para as perfusões subsequentes

Caso os doentes não desenvolvam um reação relacionada com a perfusão grave na primeira ou subsequentes perfusões de 1000 mg de MabThera administradas de acordo com o esquema de perfusão padrão, pode ser administrada uma perfusão mais rápida na segunda ou subsequentes perfusões usando a mesma concentração das perfusões anteriores (4 mg/ml num volume de 250 ml). Inicie a perfusão a uma velocidade de 250 mg/h nos primeiros 30 minutos e depois a 600 mg/h durante os 90 minutos seguintes. Caso a perfusão mais rápida seja tolerada, este esquema de perfusão pode ser usado quando se administram as perfusões subsequentes.

Não deve ser administrada a perfusão mais rápida nos doentes que apresentem doença cardiovascular clinicamente relavante, incluindo arritmias, ou que desenvolveram previamente reações à perfusão graves anteriores com qualquer terapêutica biológica prévia ou rituximab.

4.3 Contraindicações

Contraindicações da utilização no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica

Hipersensibilidade à substância ativa ou às proteínas murinas, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas, graves (ver secção 4.4).

Doentes gravemente imunocomprometidos.

Contraindicações da utilização na artrite reumatoide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

Hipersensibilidade à substância ativa ou às proteínas murinas, ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas, graves (ver secção 4.4).

Doentes gravemente imunocomprometidos.

Insuficiência cardíaca grave (Classe IV New York Heart Association) ou cardiopatia não controlada grave (ver secção 4.4 sobre outras doenças cardiovasculares).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registados (ou mencionados) no processo do doente.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A todos os doentes tratados com MabThera para a artrite reumatoide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica deve ser dado o cartão de alerta do doente em cada perfusão. O cartão de alerta contém informação de segurança importante para os doentes sobre o potencial risco aumentado de infeções, incluindo leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).

Têm sido notificados casos muito raros de LMP após o uso de MabThera. A intervalos regulares os doentes devem ser monitorizados relativamente a quaisquer sintomas ou sinais neurológicos, novos ou que se agravem, sugestivos de LMP. Se houver suspeita de LMP a administração deve ser suspensa até que seja excluída a LMP. O médico deve avaliar o doente para determinar se os sintomas são indicativos de disfunção neurológica, e se esses sintomas são possivelmente sugestivos de LMP. Se clinicamente indicado, deve ser considerada uma consulta com um Neurologista.

Se persistir qualquer dúvida deve considerar-se avaliação adicional, incluindo obtenção de imagens por ressonância magnética (MRI), preferencialmente com contraste, análise do líquido cefalorraquidiano (CSF) para deteção do ADN do vírus JC, e repetição das avaliações neurológicas.

O médico deve estar particularmente atento a sintomas sugestivos de LMP que o doente possa não identificar (p.ex., sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os doentes devem também ser aconselhados a informar o seu acompanhante ou cuidador acerca do seu tratamento, uma vez que estes podem notar sintomas que o doente não identifique.

Se um doente desenvolver LMP o tratamento com MabThera deve ser interrompido permanentemente.

Após recuperação do sistema imunitário em doentes imunocomprometidos com LMP, observou-se uma estabilização ou melhoria do resultado. Permanece desconhecido se a deteção precoce de LMP e a suspensão de terapêutica com MabThera pode conduzir a semelhante estabilização ou melhoria do resultado.

Linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica

Reações relacionadas com a perfusão

MabThera está associado a reações relacionadas com a perfusão, as quais podem estar relacionadas com a libertação de citoquinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de libertação de citoquinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade agudas.

Este conjunto de reações que inclui a síndrome de libertação de citoquinas, a síndrome de lise tumoral e as reações de hipersensibilidade e anafiláticas encontra-se descrito abaixo. Estas não estão especificamente relacionadas com a via de administração de MabThera e podem ser obervadas com ambas as formulações.

Foram notificadas reações relacionadas com a perfusão graves com desfecho fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera. O seu início varia entre os 30 minutos a 2 horas após o início da primeira perfusão intravenosa de MabThera. Estas reações são caracterizadas por acontecimentos pulmonares e, em alguns casos, incluem rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, arrepios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (ver secção 4.8).

A síndrome de libertação de citoquinas grave caracteriza-se por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncospasmo e hipóxia, além de febre, arrepios, calafrios, urticária e angioedema.

Esta síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral tais como hiperuricemia, hipercaliemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, elevação da desidrogenase láctica (LDH) e pode também estar associado a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada por outros acontecimentos tais como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível através de radiografia torácica. Esta síndrome manifesta-se frequentemente na primeira ou segunda horas após o início da primeira perfusão. Os doentes com história de insuficiência pulmonar ou infiltração tumoral pulmonar podem estar em maior risco de desenvolver complicações, devendo por isso ser tratados com maior precaução. Os doentes que desenvolvam síndrome de libertação de citoquinas grave devem interromper de imediato a perfusão (ver secção 4.2) e devem receber tratamento sintomático agressivo. Uma vez que a melhoria inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de deterioração, estes doentes devem ser rigorosamente monitorizados até que a síndrome de lise tumoral e o infiltrado pulmonar estejam resolvidos ou excluídos. A continuação do tratamento destes doentes após resolução completa dos sinais e sintomas raramente resultou na repetição da síndrome de libertação de citoquinas grave.

Os doentes com grande carga tumoral ou com um número elevado ( 25 x 109/l) de células malignas circulantes, tais como os doentes com LLC, que podem estar em maior risco de desenvolverem síndrome de libertação de citoquinas grave, devem ser tratados com extremo cuidado. Estes doentes devem ser rigorosamente monitorizados durante a primeira perfusão e deverá considerar-se a diminuição da velocidade de perfusão na primeira perfusão, ou a divisão da dose total em dois dias durante o primeiro ciclo e em qualquer dos ciclos subsequentes, caso a contagem dos linfócitos seja ainda >25 x 109/l.

Em 77% dos doentes tratados com MabThera observaram-se reações adversas relacionadas com a perfusão de todos os tipos (incluindo a síndrome de libertação de citoquinas acompanhado de hipotensão e broncospasmo em 10% dos doentes) ver secção 4.8. Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção da perfusão de MabThera e a administração de um antipirético, de um fármaco anti-histamínico e, ocasionalmente, oxigénio, soro fisiológico intravenoso ou broncodilatadores e glucocorticoides se necessário. Para as reações adversas graves relativas à síndrome de libertação de citoquinas, por favor consulte o texto acima.

Foram notificadas reações anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade, após a administração intravenosa de proteínas aos doentes. Em contraste com a síndrome de libertação de citoquinas as reações de hipersensibilidade puras ocorrem tipicamente minutos após o início da perfusão. Devem disponibilizar-se os medicamentos necessários ao tratamento das reações de hipersensibilidade, como por exemplo epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glucocorticoides, para utilização imediata no caso de ocorrer uma reação alérgica durante a administração de MabThera. Manifestações clínicas de anafilaxia podem parecer semelhantes a manifestações clínicas da síndrome de libertação de citoquinas (como acima descrito). Reações atribuídas a hipersensibilidade foram notificadas em menor número do que as reações atribuídas à libertação de citoquinas.

Em alguns casos foram notificadas reações adicionais como enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de MabThera deverá ter-se em consideração a suspensão de fármacos anti-hipertensivos nas 12 horas anteriores à perfusão de MabThera.

Afeções cardíacas

Em doentes tratados com MabThera verificou-se a ocorrência de angina de peito, arritmias cardíacas, tais como flutter auricular e fibrilhação, insuficiência cardíaca e/ou enfarte do miocárdio. Assim, doentes com história de doença cardíaca e/ou em quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorizados cuidadosamente.

Toxicidade hematológica

Apesar de MabThera, em monoterapia, não ser mielossupressor, deve tomar-se precaução no tratamento de doentes com contagem de neutrófilos < 1,5 x 109/l e/ou contagem de plaquetas

< 75 x 109/l, dado que a experiência clínica nesta população é limitada. MabThera foi usado em 21 doentes que tinham sido submetidos a transplante autólogo de medula óssea e noutros grupos de risco com presumível insuficiência da função medular, sem indução de mielotoxicidade.

Durante a terapêutica com MabThera devem-se realizar regularmente contagens sanguíneas completas, incluindo contagem dos neutrofilos e plaquetas.

Infeções

Durante a terapêutica com MabThera podem ocorrer infeções graves, incluindo infeções fatais (ver secção 4.8). MabThera não deve ser administrado a doentes com uma infeção ativa, grave (ex. tuberculose, septicemia e infeções oportunistas, ver secção 4.3).

O médico deve ser cauteloso ao considerar a utilização de MabThera em doentes com história clínica de infeções crónicas ou recorrentes, ou em doentes cuja situação clínica subjacente os predispõe para infeções graves (ver secção 4.8).

Em doentes a receber MabThera, foram notificados casos de reativação da hepatite B, incluindo hepatite fulminante com desfecho fatal. A maioria destes doentes também esteve exposta a quimioterapia citotóxica. Informação limitada de um estudo em doentes com LLC recidivante/refractária sugere que o tratamento com MabThera pode também agravar a consequência da infeção primária pelo vírus da hepatite B. O rastreio do vírus da hepatite B (VHB) deve ser realizado em todos os doentes antes do início do tratamento com MabThera. No minímo, este deve incluir a determinação do estado do AgHBs e do AcHBc. O rastreio pode ser complementado com outros marcadores apropriados, de acordo com as orientações locais. Os doentes com hepatite B ativa não devem ser tratados com MabThera. Os doentes com serologia da hepatite B positiva (AgHBs ou AcHBc) devem consultar um especialista em doenças hepáticas antes do início do tratamento e devem ser monitorizados e tratados de acordo com as recomendações clínicas locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Durante a comercialização de MabThera no LNH e na LLC foram notificados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (ver secção 4.8). A maioria dos doentes tinha recebido MabThera em associação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células hematopoiéticas indiferenciadas.

Imunização

Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas com o agente viral vivo após a terapêutica com MabThera para os doentes com LNH e na LCC, e a vacinação com vacinas com agentes virais vivos não é recomendada. Doentes tratados com MabThera podem receber vacinas sem agentes virais vivos. No entanto, com vacinas sem agentes virais vivos as taxas de resposta podem ser reduzidas. Num estudo não aleatorizado, comparativamente a voluntários controlo saudáveis não tratados, os doentes com LNH recidivante de baixo grau, que receberam MabThera em monoterapia, apresentaram uma menor taxa de resposta à vacinação com o antigénio de anulação do tétano (16% vs. 81%) e com o neoantigénio Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76% quando avaliado quanto ao aumento do título de anticorpos >2 vezes). Nos doentes com LCC, resultados similares são assumptíveis considerando as similaridades entre ambas as doenças, apesar de não ter sido investigado nos ensaios clínicos.

Os títulos médios de anticorpos pré-terapêutica contra um painel de antigénios (Streptococcus pneumoniae, influenza A, papeira, rubéola, varicela) foram mantidos durante pelo menos 6 meses após o tratamento com MabThera.

Reações cutâneas:

Foram notificadas reações cutâneas graves tais como Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas das quais com desfecho fatal (ver secção 4.8). O tratamento deve ser descontinuado permanentemente caso ocorra um destes acontecimentos em que se suspeite estar relacionado com MabThera.

Artrite reumatoide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

Populações com artrite reumatoide não tratadas previamente com metotrexato (MTX)

A utilização de MabThera não é recomendada em doentes não tratados previamente com metotrexato, uma vez que uma relação benefício risco favorável não foi estabelecida.

Reações relacionadas com a perfusão

MabThera está associado a reações relacionadas com a perfusão (RRP), que poderão estar relacionadas com a libertação de citoquinas e/ou outros mediadores químicos. A pré-medicação com um analgésico/antipirético e um anti-histamínico deve ser sempre administrada antes de cada perfusão de MabThera. Na artrite reumatoide, a pré-medicação com glucocorticoides deve ser também administrada, de modo a reduzir a frequência e a gravidade das RRP (ver secção 4.2 e secção 4.8).

Foram notificadas RRP graves com desfecho fatal nos doentes com artrite reumatoide no período pós-comercialização. Na artrite reumatoide, a maioria dos acontecimentos relacionados com a perfusão notificados nos ensaios clínicos foram de gravidade ligeira a moderada. Os sintomas mais frequentes foram reações alérgicas como cefaleia, prurido, irritação da garganta, afrontamento, erupção cutânea, urticária, hipertensão e pirexia. Em geral, a proporção de doentes que desenvolveu uma qualquer reação à perfusão foi superior após a primeira perfusão do que após a segunda perfusão de qualquer ciclo de tratamento. A incidência de RRP diminuiu com os ciclos subsequentes (ver secção 4.8). As reações notificadas foram habitualmente reversíveis com a diminuição da velocidade de perfusão de MabThera ou a sua interrupção e a administração de um antipirético, um anti-histamínico e, ocasionalmente, oxigénio, uma solução salina intravenosa ou broncodilatadores e glucocorticoides, se necessário. Os doentes com patologia cardíaca pré-existente e os que desenvolveram anteriormente reações adversas cardiopulmonares devem ser cuidadosamente monitorizados. Dependendo da gravidade das RRP e das intervenções necessárias, MabThera deve ser interrompido temporariamente ou permanentemente. Na maioria dos casos, a perfusão pode ser reiniciada, reduzindo a velocidade em 50% (e.x. de 100 mg/h para 50 mg/h), após a resolução completa dos sintomas.

Devem estar disponíveis, para utilização imediata, os medicamentos necessários ao tratamento de reações de hipersensibilidade, como por exemplo epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glucocorticoides, para o caso de ocorrer uma reação alérgica durante a administração de MabThera.

Não existem dados sobre a segurança de MabThera nos doentes com insuficiência cardíaca moderada (NYHA classe III) ou cardiopatia não controlada grave. Nos doentes tratados com MabThera, observou-se que a cardiopatia isquémica pré-existente, tal como angina de peito, se tornou sintomática, assim como flutter auricular e fibrilhação. Assim, nos doentes com história de cardiopatia ou que desenvolveram anteriormente reações adversas cardiopulmonares, deve ser considerado o risco de complicações cardiovasculares resultantes de reações à perfusão, antes do tratamento com MabThera e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, durante a administração. Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a perfusão de MabThera, deverá ser considerada a suspensão de fármacos anti-hipertensivos, nas 12 horas anteriores à perfusão de MabThera.

As RRP nos doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica foram semelhantes às observadas nos doentes com artrite reumatoide nos ensaios clínicos (ver secção 4.8).

Distúrbios cardíacos

Em doentes tratados com MabThera verificou-se a ocorrência de angina de peito, arritmias cardíacas, tais como flutter auricular e fibrilhação, insuficiência cardíaca e/ou enfarte do miocárdio. Assim, os

doentes com história de doença cardíaca deverão ser monitorizados cuidadosamente (ver Reações relacionadas com a perfusão acima).

Infeções

Com base no mecanismo de ação de MabThera e o conhecimento de que as células B desempenham um papel importante na manutenção da resposta imunitária normal, os doentes podem apresentar um risco aumentado de infeção após a terapêutica com Mabthera (ver secção 5.1). Durante a terapêutica com MabThera podem ocorrer infeções graves, incluindo infeções fatais (ver secção 4.8). MabThera não deve ser administrado a doentes com uma infeção ativa grave (ex. tuberculose, septicemia e infeções oportunistas, ver secção 4.3), ou a doentes gravemente imunocomprometidos (ex. quando os níveis de CD4 ou CD8 estão muito baixos). O médico deve ser cauteloso ao considerar a utilização de MabThera em doentes com história clínica de infeções crónicas ou recorrentes, ou em doentes cuja situação clínica subjacente os predisponha para infeções graves tais como hipogamaglobulinemia (ver secção 4.8). Recomenda-se que os níveis de imunoglobulinas sejam determinados antes de se iniciar o tratamento com MabThera.

Os doentes que apresentarem sinais e sintomas de infeção após a terapêutica com MabThera devem ser avaliados de imediato e tratados adequadamente. Antes da administração de outro ciclo de tratamento de MabThera, os doentes devem ser reavaliados relativamente ao risco potencial de infeções.

Foram notificados casos muito raros de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) fatal na sequência da utilização de MabThera no tratamento da artrite reumatoide e de doenças auto-imunes, incluindo Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) e vasculite.

Infeções por hepatite B

Em doentes com artrite reumatoide, granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera foram notificados casos de reativação da hepatite B, incluindo casos com desfecho fatal.

O rastreio do vírus da hepatite B (VHB) deve ser realizado em todos os doentes antes do início do tratamento com MabThera. No minímo, este deve incluir a determinação do estado do AgHBs e do AcHBc. O rastreio pode ser complementado com outros marcadores apropriados, de acordo com as orientações locais.Os doentes com hepatite B ativa não devem ser tratados com MabThera. Os doentes com serologia de hepatite B positiva (AgHBs ou AcHBc) devem consultar um especialista em doenças hepáticas antes do início do tratamento e devem ser monitorizados e tratados de acordo com as recomendações clínicaslocais para prevenir a reativação da hepatite B.

Neutropenia tardia

Meça os neutrófilos sanguíneos antes de cada ciclo de MabThera, e regularmente até 6 meses após a cessação do tratamento, e no caso de sinais e sintomas de infeção (ver secção 4.8).

Reações cutâneas:

Foram notificadas reações cutâneas graves tais como Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, algumas das quais com desfecho fatal (ver seção 4.8). O tratamento deve ser descontinuado permanentemente caso ocorra um destes acontecimentos em que se suspeite estar relacionado com MabThera.

Imunização

Os médicos devem rever o estado de vacinação do doente e seguir as normas orientadoras atuais de imunização, antes da terapêutica com MabThera. A vacinação deverá ser completada pelo menos 4 semanas antes da primeira administração de MabThera.

Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas com o agente viral vivo após a terapêutica com MabThera. Assim, a vacinação com vacinas com agentes virais vivos não é recomendada durante o tratamento com MabThera ou durante a deplecção de células B periféricas.

Doentes tratados com MabThera podem receber vacinas sem agentes virais vivos. No entanto, com vacinas sem agentes virais vivos as taxas de resposta podem ser reduzidas. Num ensaio clínico aleatorizado, doentes com artrite reumatoide tratados com MabThera e metotrexato tiveram taxas de resposta ao antigénio de anulação do tétano (39% vs. 42%), taxas reduzidas à vacina pneumocócica polissacárida (43% vs 82% a pelo menos 2 serotipos de anticorpo pneumocócico), e ao neoantigénio KLH (47% vs. 93%), quando administrados 6 meses após MabThera, comparáveis a doentes que apenas receberam metotrexato. Se for necessária vacinação sem agentes virais vivos durante o tratamento com MabThera, esta deve ser completada pelo menos 4 semanas antes do início do ciclo seguinte de MabThera.

Na experiência global de tratamentos repetidos com MabThera ao longo de um ano na artrite reumatoide, a proporção de doentes com títulos de anticorpos positivos contra S. pneumoniae, influenza, papeira, rubéola, varicela e toxoide tetânico foi geralmente semelhante à proporção no início.

Utilização concomitante/sequencial de outros DMARDs na artrite reumatoide

Não é recomendada a utilização concomitante de MabThera e de outras terapêuticas antirreumáticas, para além das especificadas na indicação e posologia para a artrite reumatoide.

Os dados dos ensaios clínicos são limitados para uma avaliação completa da segurança do uso sequencial de outros DMARDs (incluindo inibidores do TNF e outros biológicos), após a terapêutica com MabThera (ver secção 4.5). Os dados disponíveis indicam que a taxa de infeção clinicamente relevante permanece inalterada quando estas terapêuticas são utilizadas em doentes previamente tratados com MabThera, no entanto, se forem usados agentes biológicos e/ou DMARDs após a terapêutica com MabThera, os doentes devem ser cuidadosamente observados em relação ao aparecimento de sinais de infeção.

Neoplasia maligna

Os fármacos imunomoduladores podem aumentar o risco de neoplasia maligna. Tendo em conta a experiência limitada da utilização de MabThera nos doentes com artrite reumatoide (ver secção 4.8), os dados atuais não parecem sugerir um risco aumentado de neoplasia maligna. No entanto, o risco potencial de desenvolvimento de tumores sólidos não pode ser excluído neste momento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Atualmente, os dados disponíveis sobre as eventuais interações medicamentosas com MabThera são limitados.

Nos doentes com LLC, a administração concomitante de MabThera pareceu não ter efeito sobre a farmacocinética da fludarabina ou da ciclofosfamida. Em adição, não houve efeito aparente da fludarabina e da ciclofosfamida na farmacocinética de MabThera.

Nos doentes com artrite reumatoide, a administração concomitante de metotrexato não teve qualquer efeito na farmacocinética de MabThera.

Os doentes com títulos de anticorpos humanos antirratinho ou anticorpos humanos antiquiméricos (HAMA/HACA) podem apresentar reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando tratados com outros anticorpos monoclonais, de diagnóstico ou terapêuticos.

Em doentes com artrite reumatoide, uma terapêutica subsequente com um DMARD biológico após MabThera foi administrada a 283 doentes. Nestes doentes, a taxa de infeções clinicamente relevantes durante o tratamento com MabThera foi de 6,01 por 100 doentes-ano, comparativamente com 4,97 por 100 doentes-ano após o tratamento com o DMARD biológico.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção nos doentes do sexo feminino e masculino

Devido ao longo tempo de retenção do rituximab nos doentes com depleção de células B, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.

Gravidez

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG atravessam a barreira placentária.

Nos ensaios clínicos não foram estudados os níveis de células B nos recém-nascidos humanos, após a exposição materna a MabThera. Não estão disponíveis dados adequados e controlados na mulher grávida, no entanto, foi notificada a depleção transitória de células B e linfocitopenia em crianças nascidas de mães expostas a MabThera durante a gravidez. Foram observados efeitos similares nos estudos em animais (ver secção 5.3). Por estas razões, MabThera não deverá ser administrado a mulheres grávidas, exceto se os benefícios potenciais ultrapassarem os eventuais riscos.

Amamentação

Não se sabe se o rituximab é ou não excretado no leite humano. No entanto, uma vez que as IgG maternas são excretadas no leite humano e o rituximab foi detetado no leite do macaco, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com MabThera e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.

Fertilidade

Os estudos em animais não revelaram efeitos deletérios de rituximab nos órgãos reprodutivos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, embora a atividade farmacológica e as reações adversas notificadas até à data sugerirem que a influência de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas é nula ou desprezável.

4.8 Efeitos indesejáveis

Experiência de linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica

Sumário do perfil de segurança

O perfil de segurança global de MabThera no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica é baseado em informação de doentes de ensaios clínicos e em experiência pós-comercialização. Estes doentes foram tratados com MabThera em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em associação com quimioterapia.

As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente observadas em doentes a receber MabThera foram RRP, que ocorreram na maioria dos doentes durante a primeira perfusão. A incidência de sintomas relacionados com a perfusão diminui substancialmente nas perfusões subsequentes e é inferior a 1% após oito doses de MabThera.

Acontecimentos infeciosos (predominantemente bacterianos e virais) ocorreram em aproximadamente 30-55% de doentes durante ensaios clínicos em doentes com LNH e em 30-50% de doentes durante ensaios clínicos em doentes com LLC.

As reações adversas medicamentosas graves mais frequentemente notificadas ou observadas foram:

RRP (incluindo síndrome de libertação de citoquinas, síndrome de lise tumoral), ver secção 4.4.

Infeções, ver secção 4.4.

Acontecimentos cardiovasculares, ver secção 4.4.

Outras RAMs graves notificadas incluíram recactivação de hepatite B e LMP (ver secção 4.4.)

Lista tabulada das reações adversas

A frequência das RAMs notificadas com MabThera, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, são resumidas na Tabela 1. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As frequências são definidas como muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/10.000 a < 1/1000), muito raras (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

As RAMs identificadas apenas durante a farmacovigilância pós-comercialização, e para as quais não foi possível estimar a frequência, são listadas em “desconhecida”.

Tabela 1 RAMs notificadas em ensaios clínicos ou em experiência pós-comercialização em doentes com LNH e LLC tratados com MabThera em monoterapia/manutenção ou em associação com quimioterapia

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistemas de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

 

 

Infeções e

Infeções

Sépsis,

 

Infeção viral

LMP

 

infestações

bacterianas,

+pneumonia,

 

grave2

 

 

 

infeções

+ infeção febril,

 

Pneumocystis

 

 

 

virais,

+herpes zoster,

 

jiroveci

 

 

 

+bronquite

+ infeção do trato

 

 

 

 

 

 

respiratório,

 

 

 

 

 

 

infeções fúngicas,

 

 

 

 

 

 

infeções de

 

 

 

 

 

 

etiologia

 

 

 

 

 

 

desconhecida,

 

 

 

 

 

 

+bronquite aguda,

 

 

 

 

 

 

+sinusite, hepatite

 

 

 

 

 

 

B1

 

 

 

 

Doenças do

Neutropenia,

Anemia,

Alterações da

 

Aumento

Neutropenia

sangue e do

leucopenia,

+pancitopenia,

coagulação,

 

transitório dos

tardia3

sistema

+neutropenia

+granulocitopenia

anemia

 

niveis séricos de

 

linfático

febril,

 

aplástica,

 

IgM3

 

 

+trombocitope

 

anemia

 

 

 

 

nia

 

hemolítica,

 

 

 

 

 

 

linfadenopatia

 

 

 

Doenças do

Reações

Hipersensibilidad

 

Anafilaxia

Síndrome de

Trombocitopen

sistema

relacionadas

e

 

 

lise tumoral,

ia aguda

imunitário

com a

 

 

 

síndrome de

reversível

 

perfusão,

 

 

 

libertação de

relacionada

 

angioedema

 

 

 

citoquinas4,

com a

 

 

 

 

 

doença do soro,

perfusão4

Doenças do

 

Hiperglicemia,

 

 

 

 

metabolismo

 

perda de peso,

 

 

 

 

e da nutrição

 

edema periférico,

 

 

 

 

 

 

edema da face,

 

 

 

 

 

 

LDH aumentada,

 

 

 

 

 

 

hipocalcemia

 

 

 

 

Perturbações

 

 

Depressão,

 

 

 

do foro

 

 

nervosismo

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Parestesia,

Disgeusia

 

Neuropatia

Neuropatia

sistema

 

hipoestesia,

 

 

periférica,

craniana,

nervoso

 

agitação, insónia,

 

 

paralisia do

perda de outros

 

 

vasodilatação,

 

 

nervo facial5

sentidos5

 

 

tonturas,

 

 

 

 

 

 

ansiedade

 

 

 

 

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistemas de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

 

 

Afeções

 

Alterações da

 

 

Perda de visão

 

oculares

 

lacrimação,

 

 

grave5

 

 

 

conjuntivite

 

 

 

 

Afeções do

 

Tinido, otalgia

 

 

 

Perda de

ouvido e do

 

 

 

 

 

audição5

labirinto

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

+ Enfarte do

+Insuficiência

Afeções

Insuficiência

 

 

 

miocárdio4 e 6,

ventricular

cardíacas

cardíaca 4 e 6

 

 

 

arritmia,

esquerda,

graves 4 e 6

 

 

 

 

+fibrilhação

+ taquicardia

 

 

 

 

 

auricular,

supraventricul

 

 

 

 

 

taquicardia,

ar,

 

 

 

 

 

+alteração

+taquicardia

 

 

 

 

 

cardíaca

ventricular,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+isquémia do

 

 

 

 

 

 

miocárdio,

 

 

 

 

 

 

bradicardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculopatia

 

Hipertensão,

 

 

Vasculite

 

s

 

hipotensão

 

 

(predominantem

 

 

 

ortostática,

 

 

ente cutânea),

 

 

 

hipotensão

 

 

vasculite

 

 

 

 

 

 

leucocitoclastic

 

 

 

 

 

 

a

 

Doenças

 

Broncospasmo4,

Asma,

Doença

Insuficiência

Infiltração

respiratórias,

 

doença

bronquiolite

pulmonar

respiratória4

pulmonar

torácicas e do

 

respiratória, dor

obliterante,

intersticial7

 

 

mediastino

 

torácica, dispneia,

alteração

 

 

 

 

 

intensificação da

pulmonar,

 

 

 

 

 

tosse, rinite

hipoxia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

Náuseas

Vómitos , diarreia,

Aumento

 

Perfuração

 

gastrointestin

 

dor abdominal,

abdominal

 

gastrointestinal7

 

ais

 

disfagia,

 

 

 

 

 

 

estomatite,

 

 

 

 

 

 

obstipação,

 

 

 

 

 

 

dispepsia,

 

 

 

 

 

 

anorexia, irritação

 

 

 

 

 

 

da garganta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos

Prurido,

Urticária,

 

 

Reações

 

tecidos

erupção

sudorese, suores

 

 

cutâneas

 

cutâneos e

cutânea,

noturnos, +afeção

 

 

bolhosas graves,

 

subcutâneos

+alopecia

cutânea

 

 

síndrome de

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

necrólise

 

 

 

 

 

 

epidérmica

 

 

 

 

 

 

tóxica

 

 

 

 

 

 

(síndrome de

 

 

 

 

 

 

Lyell) 7

 

Afeções

 

Hipertonia,

 

 

 

 

musculosquel

 

mialgia, artralgia,

 

 

 

 

éticas e dos

 

lombalgia, dor no

 

 

 

 

tecidos

 

pescoço, dor

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

 

Insuficiência

 

renais e

 

 

 

 

renal4

 

urinárias

 

 

 

 

 

 

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistemas de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgãos

 

 

 

 

 

 

Perturbações

Febre ,

Dor no local do

Dor no local

 

 

 

gerais e

arrepios,

tumor, rubor,

da perfusão

 

 

 

alterações no

astenia,

mal-estar,

 

 

 

 

local de

cefaleia

síndrome gripal,

 

 

 

 

administraçã

 

+fadiga, +arrepios,

 

 

 

 

o

 

+insuficiência

 

 

 

 

 

 

multiorgânica4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exames

Diminuição

 

 

 

 

 

complementa

dos níveis de

 

 

 

 

 

res de

IgG

 

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

Para cada termo, a determinação da frequência foi baseada em reações de todos os graus (de ligeiro a grave), exceto para os termos assinalados com "+", em que a determinação da frequência se baseou apenas em reações graves (≥ grau 3 da escala dos critérios de toxicidade comuns do NCI). Apenas é notificada a maior frequência observada nos ensaios.

1 inclui infeções primárias e reativação; a frequência é baseada no regime R-FC na LLC na LLC recidivante/ refractária 2 ver também a secção da infeção abaixo

3 ver também a secção das reações adversas do foro hematológico abaixo

4 ver também a secção das reações relacionadas com a perfusão abaixo. Casos fatais raramente notificados

5 sinais e sintomas de neuropatia craniana. Ocorridos várias vezes até vários meses após o final da terapêutica com MabThera 6 observado principalmente em doentes com condição cardíaca prévia e/ou quimioterapia cardiotóxica e foram maioritariamente associados a reações relacionadas com a perfusão

7 inclui casos fatais

Os termos seguintes foram notificados como acontecimentos adversos durante ensaios clínicos, no entanto, foram notificados com uma incidência menor ou semelhante nos braços com MabThera comparativamente aos braços controlo: hematotoxicidade, infeção neutropénica, infeção do trato urinário, alterações sensoriais, pirexia.

Foram notificados sinais e sintomas sugestivos de reações relacionadas com a perfusão em mais de 50% dos doentes em ensaios clínicos, e foram observados predominantemente durante a primeira perfusão, geralmente na primeira ou segunda hora. Estes sintomas incluíram principalmente febre, arrepios e calafrios. Outros sintomas incluíram rubor, angioedema, broncospasmo, vómitos, náusea, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação da garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. Reações graves relacionadas com a perfusão (tais como broncospasmo, hipotensão) ocorreram em até 12% dos casos. Reações adicionais notificadas em alguns casos foram enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Exacerbações de condições cardíacas pré-existentes, tais como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou afeções cardíacas graves (insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular), edema pulmonar, falência multi-orgânica, síndrome de lise tumoral, síndrome de libertação de citoquinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória foram notificadas com uma frequência menor ou desconhecida. A incidência de reações relacionadas com a perfusão diminuiu substancialmente com perfusões subsequentes e é <1% dos doentes no oitavo ciclo de tratamento contendo MabThera.

Descrição de reações adversas selecionadas

Infeções

O MabThera induz depleção das células B em cerca de 70-80% dos doentes, mas foi associada à diminuição das imunoglobulinas séricas apenas numa minoria dos doentes.

Infeções localizadas por candida, bem como por Herpes zoster, foram notificadas com uma incidência maior nos braços dos ensaios aleatorizados contendo MabThera. Foram notificadas infeções graves em cerca de 4% dos doentes tratados com MabThera em monoterapia. Frequências maiores de infeções globais, incluindo infeções de grau 3 ou 4, foram observadas durante a terapêutica de manutenção com MabThera até 2 anos quando comparada com a fase de observação. Em termos de infeções notificadas durante um período de tratamento de 2 anos, não houve toxicidade cumulativa. Adicionalmente, outras infeções virais graves, quer novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, foram

notificadas durante o tratamento com MabThera. A maioria dos doentes tinha recebido MabThera em associação com quimioterapia como parte do transplante de células estaminais hematopoiéticas. São exemplos destas infeções virais graves as infeções causadas por vírus herpes (Citomegalovírus, Vírus Varicela Zoster e Vírus Herpes Simplex), vírus JC (leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)) e vírus da hepatite C. Foram também notificados nos ensaios clínios casos fatais de LMP que ocorreram após a progressão da doença e repetição do tratamento. Foram notificados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais em doentes a receber MabThera em associação com quimioterapia citotóxica. Em doentes com LLC recidivante/refractária, a incidência da infeção por hepatite B grau 3/4 (infeção primária e reativação) foi de 2% no R-FC vs 0% no FC. Foi observada progressão do sarcoma de Kaposi em doentes expostos a MabThera com sarcoma de Kaposi pré-existente. Estes casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos doentes era VIH positivo.

Reações adversas do foro hematológico

Em ensaios clínicos com MabThera em monoterapia administrado durante 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas numa minoria dos doentes, e estas foram geralmente ligeiras e reversíveis. Foi notificada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1 % e trombocitopenia em 1,7% dos doentes. Durante a terapêutica de manutenção com MabThera até 2 anos, foi notificada leucopenia (5% vs 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grau 3/4) com uma incidência maior comparativamente ao grupo em observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (<1%,

grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante o decurso do tratamento nos ensaios com MabThera em associação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%; R-FC 23% vs FC 12%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%; R-FC 30% vs FC 19% na LLC não tratada previamente), pancitopenia (R-FC 3% vs FC 1% na LLC não tratada previamente) foram geralmente notificadas com maiores frequências quando comparadas a quimioterapia isoladamente. No entanto, a maior incidência de neutropenia em doentes tratados com MabThera e quimioterapia não foi associada a maior incidência de infeções e infestações comparativamente a doentes tratados com quimioterapia isoladamente. Os estudos na LLC não tratada previamente e recidivante/refractária mostraram que em até 25% dos doentes tratados com R-FC, a neutropenia foi prolongada (definida como número de neutrófilos que permanece inferior a 1x109/l entre o dia 24 e 42 após a última dose) ou ocorreu com um início tardio (definida como número de neutrófilos inferior a 1x109/l 42 dias após a última dose em doentes sem neutropenia prolongada anterior ou que recuperaram antes do dia 42) após o tratamento com MabThera mais FC. Não houve diferenças notificadas para a incidência de anemia. Foram notificados alguns casos de neutropenia tardia ocorrendo mais de quatro semanas após a última perfusão de MabThera. No estudo em primeira linha na LLC, os doentes em estádio Binet C experimentaram mais acontecimentos adversos no braço R-FC comparativamente aos do braço FC (R-FC 83%, FC 71%). No estudo da LLC recidivante/refractária, foi notificada trombocitopenia de grau 3/4 em 11% dos doentes no braço R-FC comparativamente a 9% dos doentes do braço FC.

Em ensaios de MabThera em doentes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos transitórios dos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, os quais poderiam estar associados à hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento transitório da IgM voltou geralmente para pelo menos o nível basal, no período de 4 meses.

Reações adversas cardiovasculares

Foram notificadas reações cardiovasculares durante ensaios clínicos com MabThera em monoterapia em 18,8% dos doentes, com a hipotensão e a hipertensão como os acontecimentos notificados mais frequentemente. Foram notificados durante a perfusão casos de arritmia de grau 3 ou 4 (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de alterações cardíacas de grau 3/4 foi comparável entre os doentes tratados com MabThera e os em observação. Acontecimentos cardíacos foram notificados como acontecimentos adversos graves (incluindo fibrilhação auricular, enfarte do miocárdio, insuficiência ventricular esquerda, isquémia do miocárdio) em 3% dos doentes tratados com MabThera comparativamente a <1% em observação. Em ensaios avaliando MabThera em associação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares, tais como taquicardia e fibrilhação/flutter auricular, foi maior no grupo R-CHOP (14 doentes, 6,9%),

comparativamente ao grupo CHOP (3 doentes, 1,5%). Todas estas arritmias ocorreram no contexto de uma perfusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes, tais como febre, infeção, enfarte agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular pré-existente. Não se observou diferença na incidência de outros acontecimentos cardíacos de grau 3 e 4 entre o grupo R-CHOP e CHOP, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doença arterial coronária. Na LLC, a incidência global de alterações cardíacas de grau 3 ou 4 foi baixa, quer no estudo em primeira linha (4% R-FC, 3% FC), quer no estudo da LLC recidivante/refractária (4% R-FC, 4% FC).

Sistema respiratório

Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial, alguns destes fatais.

Afeções neurológicas

Durante o período de tratamento (fase do tratamento de indução composto por R-CHOP para, no máximo, oito ciclos), quatro doentes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovascular, experienciaram acidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferença entre os grupos de tratamento relativamente à incidência de outros acontecimentos tromboembólicos. Por outro lado, três doentes (1,5%) tiveram acontecimentos cerebrovasculares no grupo CHOP, todos ocorrendo durante o período de seguimento. Na LLC, a incidência global de alterações neurológicas de grau 3 ou 4 foi baixa, quer no estudo em primeira linha (4% R-FC, 4% FC), quer no estudo da LLC recidivante/refractária (3% R-FC, 3% FC).

Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) /

síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS). Os sinais e sintomas incluiram alterações visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer a confirmação por imagiologia cerebral. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para PRES/RPLS, incluindo a doença subjacente do doente, hipertensão, terapêutica imunossupressora e/ou quimioterapia.

Alterações gastrointestinais

Foi observada perfuração gastrointestinal, em alguns casos levando à morte, em doentes a receber MabThera para tratamento do linfoma não-Hodgkin. Na maioria dos casos MabThera foi administrado com quimioterapia.

Níveis de IgG

Em ensaios clínicos para avaliação de MabThera como terapêutica de manutenção no linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG foram menores que o limite inferior do normal (LLN) (< 7 g/l) após o tratamento de indução em ambos os grupos, de observação e MabThera. No grupo de observação, os níveis medianos de IgG aumentaram subsequentemente para valores acima do LLN, mas permaneceram constantes no grupo MabThera. A proporção de doentes com níveis de IgG abaixo do LLN foi de cerca de 60% no grupo MabThera ao longo dos 2 anos do período de tratamento, enquanto no grupo de observação decresceu (36% após 2 anos).

Foi observado um número reduzido de casos espontâneos e de literatura de hipogamaglobulinemia em doentes pediátricos tratados com MabThera que, em alguns casos, são graves e requerem a manutenção da terapêutica de substituição com imunoglobulina. As consequências da depleção prolongada das células B nos doentes pediátricos são desconhecidas.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Foram notificados muito raramente casos de Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns dos quais com desfecho fatal.

Sub-populações de doentes -MabThera em monoterapia

Doentes idosos ( 65 anos):

A incidência de RAMs de todos os graus e RAM de grau 3/4 foi semelhante nos doentes idosos quando comparada a doentes mais jovens (<65 anos).

Doença volumosa

Houve uma maior incidência de RAMs de grau 3/4 em doentes com doença volumosa do que em doentes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante nos dois grupos.

Re-tratamento

A percentagem de doentes que reportaram RAMs durante o re-tratamento com MabThera foi semelhante à percentagem de doentes que reportaram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e grau 3/4).

Sub-populações de doentes -MabThera em terapêutica de associação

Doentes idosos ( 65 anos)

A incidência de acontecimentos adversos sanguíneos e linfáticos de grau 3/4 foi superior nos doentes idosos quando comparada a doentes mais jovens (< 65 anos), com LLC não tratada previamente ou recidivante/refractária.

Experiência na artrite reumatoide

Sumário do perfil de segurança

O perfil global de segurança de MabThera na artrite reumatoide é baseado em dados de doentes de ensaios clínicos e de experiência pós-comercialização.

O perfil de segurança de MabThera em doentes com artrite reumatoide (AR) moderada a grave está resumido nas secções abaixo. Nos ensaios clínicos, mais de 3100 doentes receberam pelo menos um ciclo de tratamento e foram seguidos por períodos variáveis entre 6 meses a 5 anos; aproximadamente 2400 doentes receberam dois ou mais ciclos de tratamento, em que mais de 1000 doentes receberam 5 ou mais ciclos. A informação de segurança recolhida durante a experiência pós comercialização reflete o perfil de reações adversas esperado observado nos ensaios clínicos com MabThera (ver secção 4.4).

Os doentes receberam 2 x 1000 mg de MabThera, separados por um intervalo de duas semanas; em associação com o metotrexato (10-25 mg/semana). As perfusões de MabThera foram administradas após uma perfusão intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; os doentes receberam também tratamento oral com prednisolona durante 15 dias.

Lista tabulada das reações adversas

AS reações adversas estão descritas na Tabela 2. As frequências são definidas como muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (>1/1.000 a 1/100), e muito raras ( 1/10.000). Dentro de cada classe de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade.

As reações adversas mais frequentes devido à administração de MabThera foram as RRP. A incidência global de RRP nos ensaios clínicos foi de 23% com a primeira perfusão e diminuiu com as perfusões subsequentes. As RRP graves foram pouco frequentes (0,5% dos doentes) e foram predominantemente observadas durante o ciclo inicial.Em adição às reações adversas observadas nos ensaios clínicos da AR com MabThera, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) (ver secção 4.4) e a reação tipo doença do soro foram notificadas durante a experiência pós-comercialização.

Tabela 2

Resumo das reações adversas medicamentosas notificadas nos ensaios clínicos ou

 

durante a vigilância pós-comecialização ocorridas em doentes com artrite

 

 

reumatoide a receber MabThera

 

 

 

Classes de Sistemas de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

 

Muito raras

Órgãos

 

Frequentes

Raras

 

 

 

 

Infeções e infestações

Infeção do trato

Bronquite, sinusite,

 

 

LMP,

 

 

respiratório

gastroenterite, tinha do

 

 

reativação da

 

 

superior, infeções

 

 

hepatite B

 

 

do trato urinário

 

 

 

 

Doenças do sangue e do

 

Neutropenia1

 

Neutropenia

Reação tipo

sistema linfático

 

 

 

tardia2

doença do

 

 

 

 

 

 

soro

Cardiopatias

 

 

 

 

Angina de

Flutter

 

 

 

 

 

peito,

auricular

 

 

 

 

 

fibrilhação

 

 

 

 

 

 

auricular,

 

 

 

 

 

 

insuficiência

 

 

 

 

 

 

cardíaca,

 

 

 

 

 

 

enfarte do

 

 

 

 

 

 

miocárdio

 

Doenças do sistema

3 Reações

 

3 Reações

 

 

imunitário

 

relacionadas com

 

relacionadas com a

 

 

Perturbações gerais e

a perfusão

 

perfusão (edema

 

 

alterações no local de

(hipertensão,

 

generalizado,

 

 

administração

 

naúseas, erupção

 

broncoespasmo,

 

 

 

 

cutânea, pirexia,

 

síbilo, edema da

 

 

 

 

prurido, urticária,

 

laringe, edema

 

 

 

 

irritação da

 

angioneurótico,

 

 

 

 

garganta,

 

prurido

 

 

 

 

afrontamentos,

 

generalizado,

 

 

 

 

hipotensão, rinite,

 

anafilaxia, reação

 

 

 

 

arrepios,

 

anafilactóide)

 

 

 

 

taquicardia,

 

 

 

 

 

 

fadiga, dor

 

 

 

 

 

 

orofaríngea,

 

 

 

 

 

 

edema periférico,

 

 

 

 

 

 

eritema)

 

 

 

 

Doenças do

 

 

Hipercolesterolemia

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Cefaleia

Parastesia, enxaqueca,

 

 

 

nervoso

 

 

tonturas, ciática

 

 

 

Afeções dos tecidos

 

Alopecia

 

 

Necrólise

cutâneos e subcutâneos

 

 

 

 

Epidérmica

 

 

 

 

 

 

Tóxica

 

 

 

 

 

 

(síndrome de

 

 

 

 

 

 

Lyell),

 

 

 

 

 

 

síndrome de

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson5

Perturbações do foro

 

Depressão, ansiedade

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

Dispepsia, diarreia,

 

 

 

gastrointestinais

 

refluxo gastroesofágico,

 

 

 

 

 

 

ulceração da boca, dor

 

 

 

 

 

 

abdominal superior

 

 

 

Classes de Sistemas de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

 

Muito raras

Órgãos

Frequentes

Raras

 

 

 

Afeções

 

Artralgia /

 

 

 

Musculosqueléticas

 

Dor musculoesquelética,

 

 

 

 

 

osteoartrite, bursite

 

 

 

Exames

Diminuição dos

Diminuição dos níveis

 

 

 

complementares de

níveis de IgM4

de IgG4

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

1 Categoria de frequência derivada de valores laboratoriais recolhidos no âmbito da monitorização laboratorial de rotina nos ensaios clínicos.

2 Categoria de frequência derivada de dados pós-comercialização.

3 Reações que ocorrem durante ou no periodo de 24 horas após a perfusão. Ver também reações relacionadas com a perfusão abaixo. As RRP podem ocorrer como resultado de hipersensibilidade e/ou do mecanismo de ação.

4 Inclui observações recolhidas no âmbito da monitorização laboratorial de rotina. 5 Inclui casos fatais.

Ciclos múltiplos

Ciclos múltiplos de tratamentoestão associados a um perfil de RAMs semelhante ao observado após a primeira exposição. A taxa de todas as RAMs após a primeira exposição ao MabThera foi superior durante os primeiros 6 meses e diminuiu posteriormente. Isto é principalmente representado pelas reações relacionadas com a perfusão (mais frequentes durante o primeiro ciclo de tratamento), exacerbação da AR e infeções, as quais foram todas mais frequentes nos primeiros 6 meses de tratamento.

Reações relacionadas com a perfusão

As RAMs mais frequentes após a administração de MabThera nos estudos clínicos foram as RRP (ver Tabela 2). Dos 3189 doentes tratados com MabThera, 1135 (36%) desenvolveram pelo menos uma RRP com 733/3189 (23%) dos doentes a desenvolver uma RRP após a primeira perfusão da primeira exposição a MabThera. A incidência das RRP diminuiu nas perfusões subsequentes. Nos ensaios clínicos, menos de 1% (17/3189) dos doentes desenvolveram uma RRP grave. Não ocorreram RRP de grau 4 CTC e mortes devido a RRP nos ensaios clínicos. A proporção de acontecimentos de grau 3 CTC e de RRP que levaram à descontinuação, diminuiu por ciclo e foram raras a partir do ciclo 3. A pre-medicação com glucocorticoide por via intravenosa reduziu significativamente a incidência e a gravidade das RRP (ver secções 4.2 e 4.4). Foram notificadas RRP graves com desfecho fatal no período pós-comercialização.

Num ensaio clínico em doentes com artrite reumatoide concebido para avaliar a segurança de uma perfusão mais rápida de MabThera, os doentes com AR moderada a grave que não desenvolveram uma RRP grave durante a sua primeira perfusão estudada ou no prazo de 24 horas após esta, puderam receber uma perfusão intravenosa de MabThera em 2h. Os doentes com antecedentes de reação à perfusão grave com uma terapêutica biológica para a AR não foram incluídos. A incidência, tipos e gravidade das RRP foram consistentes com as observadas historicamente. Não se verificaram RRP graves.

Descrição de reações adversas selecionadas

Infeções

Nos doentes tratados com MabThera a taxa de infeções global foi de aproximadamente 94 por 100 doentes-ano. As infeções foram predominantemente ligeiras a moderadas e consistiram na sua maioria em infeções das vias respiratórias superiores e infeções das vias urinárias. A incidência de infeções graves ou requerendo antibióticos por via IV foi de aproximadamente 4 por 100 doentes-ano. A taxa de infeções graves não mostrou qualquer aumento significativo após ciclos múltipos de MabThera. Foram notificadas infeções do trato respiratório inferior (incluindo pneumonia) durante os ensaios clínicos com uma incidência semelhante nos braços do MabThera relativamente aos braços do controlo.

Foram notificados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva com desfecho fatal após a utilização de MabThera no tratamento de doenças auto-imunes. Estas incluem a artrite Reumatoide e outras doenças auto-imunes não-aprovadas, como o Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) e a vasculite. Foram notificados casos de reativação de hepatite B em doentes com linfoma não-Hodgkin em tratamento com MabThera em associação com quimioterapia citotóxica (ver linfoma não-Hodgkin). A reativação da infeção por hepatite B foi também notificada muito raramente em doentes com AR em tratamento com MabThera (ver secção 4.4).

Reações adversas cardiovasculares

As reações cardíacas graves foram notificadas com uma taxa de 1,3 por 100 doentes-ano nos doentes tratados com MabThera comparativamente com 1,3 por 100 doentes-ano nos doentes tratados com placebo. As proporções de doentes que desenvolveram reações cardíacas (todos ou graves) não aumentaram ao longo de ciclos múltiplos.

Eventos neurológicos

Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)/síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS). Os sinais e sintomas incluiram alterações visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer a confirmação por imagiologia cerebral. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para PRES/RPLS, incluindo a doença subjacente do doente, hipertensão, terapêutica imunossupressora e/ou quimioterapia.

Neutropenia

Foram observados episódios de neutropenia com o tratamento com MabThera, a maioria dos quais foram transitórios e de severidade ligeira a moderada. A neutropenia pode ocorrer vários meses após a administração de MabThera (ver secção 4.4).

Nos períodos controlados com placebo dos ensaios clínicos, 0,94% (13/1382) dos doentes tratados com MabThera e 0,27% (2/731) dos doentes tratados com placebo desenvolveram neutropenia grave.

Têm sido raramente notificados episódios neutropénicos no período pós-comercialização, incluindo o início tardio grave e neutropenia persistente, alguns dos quais associados com infeções fatais.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Foram notificados muito raramente casos de Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns dos quais com desfecho fatal.

Anomalias laboratoriais

Tem sido observada hipogamaglobulinemia (IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) nos doentes com AR tratados com MabThera. Não se verificou o aumento da taxa global de infeções ou das infeções graves após o desenvolvimento de níveis baixos de IgG ou IgM (ver secção 4.4).

Foi observado um número reduzido de casos espontâneos e de literatura de hipogamaglobulinemia em doentes pediátricos tratados com MabThera que, em alguns casos, são graves e requerem a manutenção da terapêutica de substituição com imunoglobulina. As consequências da depleção prolongada das células B nos doentes pediátricos são desconhecidas.

Experiência na granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

No ensaio clínico na granulomatose com poliangite e poliangite microscópica, 99 doentes foram tratados com MabThera (375 mg/m2, uma vez por semana, durante 4 semanas) e glucocorticoides (ver secção 5.1).

Lista tabulada das reações adversas

As RAMs descritas na Tabela 3 incluem todos os acontecimentos adversos que ocorreram com uma incidência ≥ 5% no grupo MabThera.

Tabela 3 Reações adversas medicamentosas que ocorreram em ≥ 5% dos doentes tratados com Mabthera e com uma frequência superior ao grupo comparador, no ensaio clínico principal aos 6 meses

Sistema corporal

 

Rituximab

Acontecimento adverso

 

(n=99)

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

Trombocitopenia

 

7%

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Diarreia

 

18%

 

 

 

Dispepsia

 

6%

 

 

 

Obstipação

 

5%

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

 

Edema periférico

 

16%

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

Síndrome de libertação de

 

5%

citoquinas

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

 

Infeção do trato urinário

 

7%

 

 

 

Bronquite

 

5%

 

 

 

Herpes zoster

 

5%

 

 

 

Nasofaringite

 

5%

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Hemoglobina diminuída

 

6%

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

Hipercaliemia

 

5%

 

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

 

Espasmos musculares

 

18%

 

 

 

Sistema corporal

 

Rituximab

Acontecimento adverso

 

(n=99)

 

 

 

Artralgia

 

15%

 

 

 

Dorsalgia

 

10%

 

 

 

Fraqueza muscular

 

5%

 

 

 

Dor musculosquelética

 

5%

 

 

 

Dor nas extremidades

 

5%

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Tonturas

 

10%

 

 

 

Tremor

 

10%

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

 

Insónia

 

14%

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Tosse

 

12%

 

 

 

Dispneia

 

11%

 

 

 

Epistaxe

 

11%

 

 

 

Congestão nasal

 

6%

 

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Acne

 

7%

 

 

 

Vasculopatias

 

 

 

Hipertensão

 

12%

 

 

 

Afrontamento

 

5%

 

 

 

Reações adversas medicamentosas selecionadas

Reações relacionadas com a perfusão

As RRP no ensaio clínico na GPA e PAM foram definidas como qualquer acontecimento adverso que ocorresse até 24 horas após a perfusão e considerado relacionado com a perfusão pelos investigadores na população de segurança. Noventa e nove doentes foram tratados com MabThera e 12% desenvolveram, pelo menos, uma RRP. Todas as RRPs foram de grau CTC 1 ou 2. As RRP mais frequentes incluiram o síndrome de libertação de citoquinas, afrontamento, irritação da garganta e

tremor. MabThera foi administrado em associação com glucocorticoides por via intravenosa, o que pode reduzir a incidência e gravidade destes acontecimentos.

Infeções

Nos 99 doentes tratados com MabThera, a taxa de infeções global foi de aproximadamente 237 por 100 doentes-ano (IC 95%: 197-285) no objetivo primário aos 6 meses. As infeções foram predominantemente ligeiras a moderadas e consistiram na sua maioria em infeções do trato respiratório superior, herpes zoster e infeções do trato urinário. A taxa de infeções graves foi de aproximadamente 25 por 100 doentes-ano. A infeção grave mais frequentemente notificada no grupo MabThera foi a pneumonia com uma frequência de 4%.

Neoplasias

A incidência de neoplasias nos doentes tratados com MabThera no ensaio clínico na granulomatose com poliangite e poliangite microscópica foi de 2,00 por 100 doentes-ano na data comum de fecho do estudo (quando o último doente completou o período de seguimento). Tendo em conta as taxas de incidência padronizadas, a incidência de neoplasias aparenta ser semelhante ao previamente notificado nos doentes com vasculite associada a ANCA.

Reações adversas cardiovasculares

Os acontecimentos cardíacos ocorreram com uma taxa de aproximadamente 273 por 100 doentes-ano (IC 95%: 149-470) no objetivo primário aos 6 meses. A taxa de acontecimentos cardíacos graves foi de 2,1 por 100 doentes-ano (IC 95%: 3-15). Os acontecimentos mais frequentemente notificados foram taquicardia (4%) e fibrilhação auricular (3%) (ver secção 4.4).

Eventos neurológicos

Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES)/síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS) em contexto de doenças autoimunes. Os sinais e sintomas incluiram alterações visuais, cefaleia, convulsões e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer a confirmação por imagiologia cerebral. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para PRES/RPLS, incluindo a doença subjacente do doente, hipertensão, terapêutica imunossupressora e/ou quimioterapia.

Reativação da hepatite B

Foi notificado um pequeno número de casos de reativação da hepatite B, alguns com deselance fatal, nos doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera no período pós-comercialização.

Hipogamaglobulinemia

Tem sido observada hipogamaglobulinemia (IgA, IgG ou IgM abaixo do limite inferior do normal) nos doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica tratados com MabThera. Aos 6 meses, no ensaio clínico de não inferioridade, multicêntrico, em dupla ocultação,aleatorizado e controlado, 27%, 58% e 51% dos doentes do grupo do MabThera com níveis normais de imunoglobulinas na linha basal, apresentaram níveis baixos de IgA, IgG e IgM, respetivamente, em comparação a 25%, 50% e 46% do grupo da ciclofosfamida. Não se verificou o aumento da taxa global de infeções ou das infeções graves nos doentes com níveis baixos de IgA, IgG ou IgM.

Neutropenia

No ensaio clínico de não inferioridade, multicêntrico, em dupla ocultação,aleatorizado e contrololado do MabThera na granulomatose com poliangite e poliangite microscópica, 24% dos doentes do grupo do MabThera (ciclo único) e 23% dos doentes do grupo da ciclosfofamida desenvolveram neutropenia grau CTC 3 ou superior. A neutropenia não foi associada a um aumento verificado das infeções graves nos doentes tratados com MabThera. O efeito de múltiplos ciclos de MabThera no desenvolvimento da neutropenia nos doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica não foi esudado nos ensaios clínicos.

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Foram notificados muito raramente casos de Necrólise Epidérmica Tóxica (síndrome de Lyell) e síndrome de Stevens-Johnson, alguns dos quais com desfecho fatal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Está disponível experiência limitada com doses superiores à dose aprovada da formulação intravenosa de MabThera dos ensaios clínicos nos seres humanos. A dose intravenosa mais elevada de MabThera testada até à data nos seres humanos é de 5000 mg (2250 mg/m2), estudada num estudo de escalonamento de dose em doentes com leucemia linfocítica crónica. Não foram identificados sinais de segurança adicionais.

Os doentes que experienciem sobredosagem devem ser cuidadosamente monitorizados e a sua perfusão deve ser imediatamente interrompida.

Foram notificados cinco casos de sobredosagem com MabThera no período pós-comercialização. Não foram notificados acontecimentos adversos em três casos. Os dois acontecimentos adversos notificados foram sintomas gripais com uma dose de 1,8 g de rituximab e insuficiência respiratória fatal com uma dose de 2 g de rituximab.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmaco-terapêutico: Agentes anti-neoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01X C02

O rituximab liga-se especificamente ao antigénio transmembranar, CD20, uma fosfoproteína não-glicosilada, localizada nos linfócitos B maduros e nos linfócitos pré-B. O antigénio exprime-se em > 95 % de todos os linfomas não-Hodgkin das células B.

O CD20 encontra-se nas células B normais e nas malignas, mas não se encontra nas células hematopoiéticas indiferenciadas, nas pró-células B, nas células plasmáticas normais ou noutros tecidos normais. Este antigénio não se internaliza pela ligação aos anticorpos, nem se desprende da superfície celular. O CD20 não circula no plasma sob a forma de antigénio livre, pelo que não compete para a ligação aos anticorpos.

O domínio Fab do rituximab liga-se ao antigénio CD20 nos linfócitos B e o domínio Fc pode recrutar as funções efectoras imunes para mediar a lise das células B. Os possíveis mecanismos da lise celular, mediada pelas funções efectoras, incluem a citotoxicidade dependente do complemento (CDC) resultante da ligação ao C1q e a citotoxicidade celular dependente dos anticorpos (ADCC) mediada por um ou mais recetores Fc na superfície dos granulócitos, macrófagos e células NK. O rituximab ligado ao antigénio CD20 dos linfócitos B demonstrou, também, induzir a morte celular por apoptose.

A contagem das células B periféricas diminuiu para valores inferiores aos normais após a primeira dose de MabThera. Nos doentes tratados devido a tumores hematológicos, a recuperação das células B iniciou-se 6 meses após o tratamento e geralmente atingiu o valor normal dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora nalguns doentes possa demorar mais (até um tempo de recuperação mediano de 23 meses após a terapia de indução). Nos doentes com artrite reumatoide, após duas

perfusões de 1000 mg de MabThera com um intervalo de 14 dias, foi observada a depleção imediata das células B periféricas. A contagem das células B periféricas começou a aumentar a partir da semana 24 e a repopulação foi observada na semana 40, na maioria doentes, quer tenham recebido MabThera em monoterapia ou em associação com o metotrexato. Uma pequena proporção de doentes apresentou uma depleção prolongada das células B periféricas que durou 2 ou mais anos após a última dose de Mabthera. Nos doentes com granulomatose com poliangite ou poliangite microscópica, o número das células B sanguíneas periféricas diminuiu para <10 células/µl após duas perfusões semanais de 375 mg/m2 de rituximab e permaneceu a esse nível na maioria dos doentes até aos 6 meses. A maioria dos doentes (81%) mostrou sinais de recuperação das células B, com contagens >10 células/µl ao 12º mês, aumentando para 87% dos doentes ao 18º mês.

Experiência clínica no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica

Linfoma folicular

Monoterapia

Tratamento inicial, 4 doses, uma dose uma vez por semana

No estudo clínico fundamental, 166 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam 375 mg/m2 de MabThera, sob a forma de perfusão intravenosa, uma vez por semana, durante quatro semanas. A taxa de resposta global (TRG) na população “intent to treat” (ITT) foi de 48% (IC95 % 41%-56%), sendo a taxa de resposta completa (RC) de 6% e a taxa de resposta parcial (RP) de 42%. O valor mediano do tempo decorrido até progressão (TDP), projetado, nos doentes que apresentaram resposta favorável foi de 13,0 meses. Numa análise dos subgrupos, a TRG foi superior em doentes com sub-tipos histológicos B, C e D da International Working Formulation (IWF) relativamente aos doentes com sub-tipo A de IWF (58% vs 12%), superior em doentes cuja lesão mais extensa apresentava diâmetro máximo < 5 cm vs > 7 cm (53% vs 38%) e superior em doentes em recidiva sensíveis à quimioterapia relativamente aos doentes em recidiva resistentes (definida como uma duração da resposta < 3 meses) à quimioterapia (50% vs 22%). A TRG em doentes com transplante autólogo da medula óssea (TAMO), anteriormente tratados foi de 78% versus 43% nos doentes sem TAMO. A idade, o sexo, o grau do linfoma, o diagnóstico inicial, a presença ou ausência da doença volumosa, LDH normal ou elevado e a presença de doença extranodal não tiveram efeito estatisticamente significativo (teste exato de Fisher) na resposta a MabThera. Foi verificada uma correlação estatisticamente significativa entre a taxa de resposta e o envolvimento da medula óssea. 40% dos doentes com envolvimento da medula óssea responderam, em comparação com 59 % dos doentes sem envolvimento da medula óssea (p=0,0186). Esta observação não foi suportada pela análise de regressão logística faseada na qual os seguintes fatores foram identificados como fatores de prognóstico: tipo histológico, bcl-2 positivo inicial, resistência à última quimioterapia e doença volumosa.

Tratamento inicial, 8 doses, uma dose uma vez por semana

Num ensaio clínico multicêntrico, de braço único, 37 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam oito vezes, 375 mg/m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana. A TRG foi de 57% (Intervalo de Confiança 95%; 41%-73%; RC 14%, RP 43%), com um valor mediano de TDP, projetado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 19,4 meses (intervalo de 5,3 a 38,9 meses).

Tratamento inicial, doença volumosa, 4 doses, uma dose uma vez por semana

Nos dados agrupados de três ensaios clínicos, 39 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, com doença volumosa (lesões individuais de diâmetro 10 cm), recidivante ou resistente à quimioterapia, receberam quatro vezes 375 mg/m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana. A TRG foi de 36% (IC95 % 2 %-51%; RC 3 %, RP33 %), com um valor mediano de TDP, projetado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 9,6 meses (intervalo de 4,5 a 26,8 meses).

Repetição do tratamento, 4 doses, uma dose uma vez por semana

Num ensaio clínico multicêntrico, de braço único, 58 doentes com LNH das células B folicular ou de baixo grau, recidivante ou resistente à quimioterapia, que obtiveram uma resposta clínica objetiva a um ciclo de tratamento anterior com MabThera, foram tratados, novamente, 4 vezes com 375 mg/m2 de MabThera por perfusão intravenosa, uma vez por semana. Três dos doentes haviam recebido, previamente ao seu envolvimento no ensaio, 2 ciclos de tratamento com MabThera, pelo que fizeram o terceiro ciclo de tratamento no estudo. Dois doentes receberam dois ciclos de tratamento durante o ensaio. Nas 60 repetições de tratamento do ensaio clínico, a TRG foi de 38% (ICI95% 26%-51%; RC 10%, RP 28%), com um valor de TDP mediano, projetado, nos doentes que apresentaram resposta favorável, de 17,8 meses (intervalo de 5,4-26,6). Relativamente ao TDP, estes resultados são melhores do que os obtidos após o primeiro ciclo de tratamento com MabThera (12,4 meses).

Em associação com quimioterapia, tratamento inicial

Num ensaio clínico aberto e randomizado, 322 doentes com linfoma folicular, não tratados previamente, foram aleatorizados para receber o regime de quimioterapia CVP (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 1,4 mg/m2 de vincristina até um máximo de 2 mg no dia 1 e 40 mg/m2/dia de prednisolona, nos dias 1-5) de 3 em 3 semanas, durante oito ciclos, ou 375 mg/m2 de MabThera em associação com CVP (R-CVP). MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. 321 doentes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam tratamento e foram analisados quanto à eficácia. O tempo de observação mediano foi de 53 meses. R-CVP evidenciava um benefício significativamente superior ao CVP no endpoint primário, o tempo até falência do tratamento (27 meses vs. 6,6 meses, p< 0,0001, teste log-rank). A proporção de doentes com resposta tumoral (CR, CRu, PR) foi significativamente superior (p< 0,0001 teste Qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) em relação ao grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP prolongou significativamente o tempo até à progressão de doença ou morte comparativamente ao CVP, 33,6 meses e 14,7 meses, respetivamente (p < 0,0001, teste log-rank). A duração média da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank).

A diferença entre os grupos de tratamento relativamente à sobrevivência global demonstrou uma diferença clínica significativa (p=0,029, teste log-rank estratificado por centro): as taxas de sobrevivência aos 53 meses foram de 80,9% para os doentes no grupo R-CVP comparativamente a 71,1% para os doentes no grupo CVP.

Os resultados de três outros estudos aleatorizados utilizando MabThera em associação com um regime de quimioterapia diferente do CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferão-α) também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo, bem como na sobrevivência global. Os resultados dos quatro estudos são sumarizados na tabela 4.

Tabela 4

Resumo dos resultados relevantes de quatro estudos de fase III, aleatorizados,

 

para avaliação do benefício de MabThera com diferentes regimes de

 

 

quimioterapia no linfoma folicular

 

 

 

 

 

Tratamento,

Tempo mediano

 

 

 

 

Taxas

 

de

 

 

CR,

TTF/PFS/ EFS

Estudo

ORR, %

de OS,

n

acompanhamento,

%

mediano, meses

 

 

 

%

 

 

meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP mediano:

53-meses

M39021

CVP, 159

 

14,7

71,1

R-CVP, 162

 

33,6

80,9

 

 

 

 

 

 

p<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTF mediano: 2,6

18-meses

 

CHOP, 205

 

 

 

 

 

 

 

anos

GLSG’00

R-CHOP,

 

 

Não atingido

 

 

 

p =

 

 

 

 

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS mediano:

48-meses

 

 

 

 

 

 

 

MCP, 96

 

 

28,8

OSHO-39

 

R-MCP, 105

 

Não atingido

 

 

 

p =

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

 

 

0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

 

 

42-meses

 

 

 

 

 

EFS mediano: 36

 

 

 

FL2000

 

Não atingido

R-CHVP-

 

 

 

 

p < 0,0001

p =

 

IFN, 175

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Sobrevivência livre de eventos

 

 

 

 

 

TTP – Tempo até à progressão da doença ou morte

 

 

 

 

 

PFS – Sobrevivência livre de progressão

 

 

 

 

 

TTF – Tempo até falência do tratamento

 

 

 

 

 

Taxas de OS – Taxas de sobrevivência no momento da análise

 

 

 

 

Terapêutica de manutenção

Linfoma folicular não tratado previamente

Num ensaio clínico de fase III, prospetivo, aberto, multicêntrico e internacional, 1193 doentes com linfoma folicular avançado, não tratado previamente, receberam terapêutica de indução com R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ou R-FCM (n=44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de 1078 doentes responderam à terapêutica de indução, dos quais 1018 foram aleatorizados para terapêutica de manutenção com MabThera (n=505) ou observação (n=513). Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados relativamente às características basais e estádio da doença. O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa perfusão única de MabThera de 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada cada 2 meses, até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Após um período mediano de observação de 25 meses desde a aleatorização, a terapêutica de manutenção com MabThera originou uma melhoria clinicamente relevante e estatisticamente significativa da sobrevivência livre de progressão (PFS), objetivo principal da avaliação do investigador, em comparação com a observação, em doentes com linfoma folicular não tratados previamente (Tabela 5).

Com o tratamento de manutenção com MabThera, também foram observados benefícios significativos dos objetivos secundários sobrevivência livre de evento (EFS), tempo até novo tratamento antilinfoma (TNLT), tempo até nova quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (ORR) (Tabela 5). Os resultados da análise primária foram confirmados com um maior tempo de seguimento (tempo de observação mediano: 48 meses e 73 meses), e os resultados atualizados foram adicionados à Tabela 5 para mostrar a comparação entre os períodos de seguimento de 25, 48 e 73 meses.

Tabela 5 Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia de MabThera vs. observação após 73 meses de tempo de observação mediano (comparando com resultados da análise primária baseada no tempo de observação mediano de 25 meses, e a análise atualizada baseada no tempo de observação mediano de 48 meses)

 

Observação

MabThera

Valor de p

Redução do risco

 

n=513

n=505

log-rank

 

Eficácia primária

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,5 meses

NE

<0,0001

42%

 

[48,4 meses]

[NE]

[<0,0001]

[45%]

 

(NE)

(NE)

(<0,0001)

(50%)

Eficácia secundária

 

 

 

 

EFS (mediana)

48,4 meses

NE

<0,0001

39%

 

[47,6 meses]

[NE]

[< 0,0001]

[42%]

 

(37,8 meses)

(NE)

(< 0,0001)

(46%)

OS (mediana)

NE

NE

<0,8959

-2%

 

[NE]

[NE]

[0,9298]

[-2%]

 

(NE)

(NE)

(0,7246)

(11%)

TNLT (mediana)

71,0 meses

NE

<0,0001

37%

 

[60,2 meses]

[NE]

[<0,0001]

[39%]

 

(NE)

(NE)

(0,0003)

(39%)

TNCT (mediana)

85,1 meses

NE

0,0006

30%

 

[NE]

[NE]

[0,0006]

[34%]

 

(NE)

(NE)

(0,0011)

(40%)

ORR*

60,7%

79,0%

<0,0001#

RP = 2,43

 

[60,7%]

[79,0%]

[< 0,0001#]

[RP = 2,43]

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001#)

(RP = 2,33)

Taxa de resposta

52,7%

66,8%

<0,0001

RP = 2,34

completa (CR/CRu)*

[52,7%]

[72,2%]

[< 0,0001#]

[RP = 2,34]

 

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001#)

(RP = 2,21)

*No final da manutenção/observação; # valor de p do teste do qui-quadrado.

Os valores principais correspondem ao tempo de observação mediano de 73 meses, os valores em itálico e parênteses correspondem ao tempo de observação mediano de 48 meses, e os valores em parênteses correspondem ao tempo de observação mediano de 25 meses (análise primária).

PFS: sobrevivência livre de progressão; EFS: sobrevivência livre de eventos; OS: sobrevivência global; TNLT: tempo até novo tratamento antilinfoma; TNCT: tempo até nova quimioterapia; ORR: taxa de resposta global; NE: Não possível de estimar no momento do cut-off clínico; RP: razão de probabilidade.

O tratamento de manutenção com MabThera proporcionou benefícios consistentes em todos os sub-grupos predefinidos testados: género (masculino, feminino), idade (< 60 anos, >= 60 anos), classificação FLIPI (<=1, 2 ou >=3), terapêutica de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM), e independentemente da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR, CRu ou PR). As análises exploratórias do benefício do tratamento de manutenção demonstraram um efeito menos pronunciado nos doentes idosos (> 70 anos de idade). No entanto, os tamanhos da amostra eram pequenos.

Linfoma folicular refratário/recidivante

Num ensaio clínico de fase III, prospetivo, aberto, multicêntrico e internacional, 465 doentes com linfoma folicular refratário/recidivante foram aleatorizados, na primeira fase, para receber terapêutica de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona; n=231) ou MabThera mais CHOP (R-CHOP, n=234). Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados relativamente às características basais e ao estádio da doença. Na segunda fase, o total de 334 doentes, que atingiram a remissão completa ou parcial, após a terapêutica de indução, foram aleatorizados para receber terapêutica de manutenção com MabThera (n=167) ou para observação (n=167). O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa perfusão única de MabThera 375 mg/m2 de superfície corporal, administrada de 3 em 3 meses, até à progressão da doença, ou pelo período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os doentes aleatorizados para as duas fases do ensaio. Após o tempo mediano de observação de 31 meses, dos doentes aleatorizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente os resultados nos doentes com linfoma folicular refratário/recidivante em comparação com CHOP (ver a Tabela 6).

Tabela 6 Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia de CHOP vs R-CHOP (mediana do tempo de observação de 31 meses)

 

CHOP

R-CHOP

valor de p

Redução do

 

 

 

 

Risco1)

Eficácia primária

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

Na

CR2)

16%

29%

0,0005

Na

PR2)

58%

58%

0,9449

Na

1)As estimativas foram calculadas pela probabilidade de risco

2)Última resposta tumoral de acordo com a avaliação do investigador. O teste estatístico “primário” para “resposta” foi o teste de tendência para a CR versus PR versus não-resposta (p < 0,0001)

Abreviaturas: NA: não disponível; ORR: taxa de resposta global; CR: resposta completa; PR: resposta parcial

Para os doentes aleatorizados na fase de manutenção do ensaio clínico, a mediana do tempo de observação foi de 28 meses a partir da aleatorização para a manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera originou uma melhoria clinicamente relevante e estatisticamente significativa no objetivo primário, PFS (tempo desde a aleatorização para a manutenção até à recidiva, progressão da doença ou morte), em comparação com o grupo apenas em observação (p < 0,0001 teste log-rank). A mediana da PFS foi de 42,2 meses no braço a receber MabThera em manutenção, em comparação com 14,3 meses no braço em observação. Usando a análise de regressão de cox, o risco de progressão da doença ou morte foi reduzido em 61% pelo tratamento de manutenção com MabThera, em comparação com a observação (IC 95%; 45%-72 %). A estimativa Kaplan-Meier da taxa sem progressão da doença, aos 12 meses, foi de 78 % no grupo em manutenção com MabThera vs 57% no grupo em observação. A análise da sobrevivência global confirmou o benefício significativo da manutenção com MabThera sobre a observação (p=0,0039 teste log-rank). O tratamento de manutenção com MabThera reduziu o risco de morte em 56 % (IC 95%; 22%-75%).

Tabela 7

Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia de MabThera vs.

 

observação (mediana do tempo de observação de 28 meses)

 

Objetivo de Eficácia

Estimativa Kaplan-Meier da mediana do

Redução do

 

 

tempo até um acontecimento (Meses)

Risco

 

 

Observação

MabThera

Log-Rank

 

 

 

(N = 167)

(N=167)

valor de p

 

Sobrevivência livre de

14,3

42,2

<0,0001

61%

progressão (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência global

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Tempo até novo tratamento do

20,1

38,8

<0,0001

50%

linfoma

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de doençaa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Análise de subgrupos

 

 

 

 

PFS

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

 

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

 

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

 

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

 

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: não atingido; a: aplicável apenas aos doentes que atingiram a CR

O benefício do tratamento de manutenção com MabThera foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR ou PR) (tabela 7). O tratamento de manutenção com MabThera prolongou significativamente a mediana da PFS nos doentes que responderam à terapêutica de indução com CHOP (PFS mediana de 37,5 meses vs 11,6 meses, p < 0,0001) assim como nos doentes que responderam à indução com R-CHOP (PFS mediana de 51,9 meses vs 22,1 meses, p=0,0071). Apesar dos subgrupos serem pequenos, o tratamento de manutenção com MabThera originou um benefício significativo na sobrevivência global dos doentes que responderam a CHOP e nos que responderam a R-CHOP, embora seja necessário um acompanhamento mais prolongado para confirmar esta observação.

Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B

Num ensaio randomizado, aberto, um total de 399 doentes idosos (com idades entre os 60 e 80 anos) com linfoma difuso de grandes células B, não tratados previamente, receberam o regime CHOP convencional (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 50 mg/m2 de doxorrubicina, 1,4 mg/m2 de vincristina até um máximo de 2 mg no dia 1 e 40 mg/m2/dia de prednisona, nos dias 1-5), de 3 em 3 semanas, durante oito ciclos, ou 375 mg/m2 de MabThera mais CHOP (R-CHOP). MabThera foi administrado no primeiro dia do ciclo de tratamento.

A análise final da eficácia incluiu todos os doentes randomizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) e um tempo mediano de observação de aproximadamente 31 meses. Os dois grupos de tratamento eram bem equilibrados nas características basais e no estádio da doença. A análise final confirmou que o tratamento com R-CHOP estava associado a uma melhoria clinicamente relevante, e estatisticamente significativa na duração da sobrevivência sem acontecimentos (parâmetro primário da eficácia; sendo os acontecimentos: morte, recidiva, progressão do linfoma, ou instituição de um novo tratamento anti-linfoma) (p=0,0001). A estimativa Kaplan Meier da duração média da sobrevivência sem

acontecimentos foi de 35 meses no grupo tratado com R-CHOP, em comparação com 13 meses no grupo tratado com CHOP, representando uma redução do risco de 41%. Aos 24 meses a estimativa da sobrevivência global foi de 68,2% no grupo tratado com R-CHOP, em comparação 57,4% no grupo tratado com CHOP. Uma análise subsequente da duração da sobrevivência global, realizada com um tempo mediano de observação de 60 meses, confirmou o benefício do tratamento R-CHOP relativamente ao CHOP (p=0,0071), representando uma redução do risco de 32 %.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxa de resposta, sobrevivência sem progressão da doença, sobrevivência sem doença, duração da resposta) verificou o efeito do tratamento R-CHOP em comparação com CHOP. Após 8 ciclos, a taxa de respostas completas foi de 76,2% no grupo R-CHOP e 62,4 % no grupo CHOP (p=0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46% e o risco de recidiva em 51%. Em todos os subgrupos de doentes (sexo, idade, Índice Internacional de Prognóstico ajustado à idade, estádio Ann Arbor, ECOG, β-2 microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, locais extranodais, envolvimento da medula óssea), a taxa de risco da sobrevivência sem acontecimentos e da sobrevivência global (R-CHOP relativamente a CHOP) foi inferior a 0,83 e 0,95, respetivamente. R-CHOP foi associado a benefícios nos doentes de baixo risco e nos doentes de alto risco de acordo com o IIP ajustado à idade.

Resultados clínicos laboratoriais

Nos 67 doentes estudados para presença de anticorpos humanos anti-rato (HAMA) não se observou resposta de anticorpos. Dos 356 doentes estudados em relação ao HACA, 1,1% foi positivo (4 doentes).

Leucemia linfocítica crónica

Em dois ensaios aleatorizados, abertos, um total de 817 doentes com LLC, não tratados previamente e 552 doentes com LLC recidivante/refractária, foram distribuídos para receber quimioterapia FC

(25 mg/m2 fludarabina, 250 mg/m2 ciclofosfamida, nos dias 1-3) cada 4 semanas durante 6 ciclos ou MabThera em associação com FC (R-FC). MabThera foi administrado numa dose de 375 mg/m2 durante o primeiro ciclo um dia antes da quimioterapia e numa dose de 500 mg/m2 no dia 1 de cada ciclo de tratamento subsequente. Os doentes eram excluídos do estudo na LLC recidivante/refractária se tivessem sido previamente tratados com anticorpos monoclonais ou caso fossem refratários (definido como falência em atingir a remissão parcial por pelo menos 6 meses) à fludarabina ou a qualquer análogo nucleósido. Um total de 810 doentes (403 R-FC, 407 FC) no estudo em primeira linha (Tabela 8a e Tabela 8b) e 552 doentes (276 R-FC, 276 FC) no estudo da LLC recidivante/ refractária (Tabela 9) foram analisados quanto à eficácia.

No estudo em primeira linha, após um período de observação mediano de 48,1 meses, a mediana de PFS foi de 55 meses no grupo R-FC e 33 meses no grupo FC (p < 0,0001, teste log-rank). A análise da sobrevivência global mostrou um benefício significativo do tratamento R-FC sobre a quimioterapia FC em monoterapia (p = 0,0319, teste log-rank) (Tabela 8a). O benefício em termos de PFS foi observado de forma consistente na maioria dos subgrupos de doentes analisados de acordo com o risco de doença no início (isto é estádios Binet A-C) (Tabela 8b).

Tabela 8a

Tratamento de primeira linha de leucemia linfocítica crónica

 

 

Resumo dos resultados de eficácia para MabThera com FC vs FC em

 

monoterapia - a mediana de tempo de observação foi de 48,1 meses

Parâmetro de Eficácia

Estimativa Kaplan-Meier da mediana do

Redução do

 

 

tempo até um acontecimento (Meses)

Risco

 

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

 

(N = 409)

(N = 408)

valor de p

 

Sobrevivência livre de

32,8

55,3

<0,0001

45%

progressão (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência global

NR

NR

0,0319

27%

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de

31,3

51,8

<0,0001

44%

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa de resposta (CR, nPR ou

72,6%

85,8%

<0,0001

n.a.

PR)

 

 

 

 

 

 

Taxas CR

16,9%

36,0%

<0,0001

n.a.

 

 

 

 

 

Duração da resposta*

36,2

57,3

<0,0001

44%

Sobrevivência livre de doença

48,9

60,3

0,0520

31%

(DFS)**

 

 

 

 

 

Tempo até novo tratamento

47,2

69,7

<0,0001

42%

 

 

 

 

 

 

Taxa de resposta e taxas CR analisadas através do teste Qui-quadrado. NR: não atingido; n.a. não aplicável *: apenas aplicável a doentes que atinjam CR, nPR, PR

**: apenas aplicável a doentes que atinjam CR

Tabela 8b

Tratamento de primeira linha de leucemia linfocítica crónica

 

 

Taxas de risco da sobrevivência livre de progressão de acordo com o estádio

 

Binet (ITT) – a mediana de tempo de observação foi de 48,1 meses

Sobrevivência livre de progressão

Número de

Probabilidade

Valor de p

(PFS)

 

doentes

de risco

(teste Wald,

 

 

FC

R-FC

(IC 95%)

não ajustado)

Estádio Binet A

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Estádio Binet B

0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Estádio Binet C

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

 

 

 

 

 

 

IC: Intervalo de confiança

No estudo da LLC recidivante/refractária, a mediana de sobrevivência livre de progressão (objetivo primário) foi de 30,6 meses no grupo R-FC e 20,6 meses no grupo FC (p=0,0002; teste log-rank). O benefício em termos de PFS foi observado em quase todos os subgrupos de doentes analisados de acordo com o risco de doença no início. Foi observada uma ligeira, mas não significativa melhoria, na sobrevivência global do braço R-FC comparativamente ao braço FC.

Tabela 9 Tratamento da leucemia linfocítica crónica recidivante/refractária - Resumo dos resultados de eficácia para MabThera com FC vs. FC em monoterapia (a mediana do tempo de observação foi de 25,3 meses)

Parâmetro de Eficácia

Estimativa Kaplan-Meier da mediana do

Redução do

 

tempo até um acontecimento (Meses)

Risco

 

FC

R-FC

Log-Rank

 

 

(N = 276)

(N = 276)

valor de p

 

Sobrevivência livre de

20,6

30,6

0,0002

35%

progressão (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência global

51,9

NR

0,2874

17%

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de

19,3

28,7

0,0002

36%

acontecimentos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taxa de resposta (CR, nPR ou

58,0%

69,9%

0,0034

n.a.

PR)

 

 

 

 

Taxas CR

13,0%

24,3%

0,0007

n.a.

Duração da resposta*

27,6

39,6

0,0252

31%

Sobrevivência livre de doença

42,2

39,6

0,8842

-6%

(DFS)**

 

 

 

 

Tempo até novo tratamento

34,2

NR

0,0024

35%

 

 

 

 

 

Taxa de resposta e taxas CR analisadas através do teste Qui-quadrado.

*: apenas aplicável a doentes que atinjam CR, nPR, PR; NR: não atingido; n.a.: não aplicável **: apenas aplicável a doentes que atinjam CR;

Os resultados de outros estudos que suportam a utilização de MabThera em associação com outros regimes de quimioterapia (incluindo CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina e cladribina) para o tratamento de doentes com LLC não tratados previamente e/ou recidivante/refractária, também demonstraram elevadas taxas de resposta global com benefício em termos de taxas de PFS, embora com toxicidade modestamente superior (especialmente mielotoxicidade). Estes estudos suportam a utilização de MabThera com qualquer quimioterapia.

Dados de aproximadamente 180 doentes tratados previamente com MabThera demonstraram benefício clínico (incluindo CR) e suportam a repetição do tratamento com MabThera.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com MabThera em todos os sub-grupos da população pediátrica com linfoma folicular e leucemia linfocítica crónica. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

Experiência clínica na artrite reumatoide

A eficácia e a segurança de MabThera no tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatoide em doentes com resposta inadequada a inibidores do TNF foram demonstradas num ensaio clínico principal, multicêntrico, aleatorizado, controlado e em dupla ocultação (ensaio clínico 1).

O ensaio clínico 1 avaliou 517 doentes com uma resposta inadequada ou que foram intolerantes a uma ou mais terapêuticas inibidoras do TNF. Os doentes elegíveis tinham artrite reumatoide ativa, diagnosticada de acordo com os critérios do American College of Rheumatology (ACR). MabThera foi administrado como duas perfusões IV separadas por um intervalo de 15 dias. Os doentes receberam 2 x 1000 mg de MabThera por perfusão intravenosa ou placebo em associação com MTX. Todos os doentes receberam concomitantemente 60 mg de prednisolona por via oral nos dias 2-7 e 30 mg nos dias 8 a 14 após a primeira perfusão. O objetivo primário foi a proporção de doentes que atingiu uma

resposta ACR20, à semana 24 Os doentes foram seguidos para além da semana 24, para obtenção de resultados a longo prazo, incluindo a avaliação radiográfica à 56ª semana e à 104ª semana. Durante este período, 81% dos doentes do grupo placebo inicial receberam MabThera entre a 24ª e a 56ª semana, integrados num ensaio clínico de extensão, aberto.

Os ensaios clínicos de MabThera em doentes com artrite precoce (doentes sem tratamento prévio com metotrexato e doentes com uma resposta inadequada ao metotrexato, mas não tratados ainda com inibidores do TNF-alfa) atingiram os seus endpoint primários. MabThera não está indicado nestes doentes, uma vez que os dados de segurança do tratamento a longo-prazo com MabThera são insuficientes, particularmente no que diz respeito ao risco de desenvolvimento de neoplasias e LMP.

Resultados sobre a atividade da doença

MabThera em associação com metotreaxto aumentou significativamente a proporção de doentes que atingiram pelo menos uma melhoria de 20% no índice ACR, em comparação com os doentes tratados com metotrexato em monoterapia (Tabela 10). Em todos os ensaios de desenvolvimento, o benefício do tratamento nos doentes foi semelhante, independentemente da idade, sexo, superfície corporal, raça, número de tratamentos anteriores e do estádio da doença.

Foi também observada uma melhoria clinicamente e estatisticamente significativa em todos os componentes individuais da resposta ACR (número de articulações tumefactas e dolorosas, avaliação global do doente e do médico, índice de incapacidade (HAQ), avaliação da dor e Proteínas C Reativas (mg/dl).

Tabela 10 Resultados das respostas clínicas do endpoint primário do ensaio clínico 1 (População ITT)

 

Resultado†

Placebo + MTX

MabThera + MTX

 

 

 

 

(2 x 1000 mg)

Ensaio Clínico 1

 

N= 201

N= 298

 

 

 

 

 

 

ACR20

(18%)

153 (51%)***

 

ACR50

11 (5%)

80 (27%)***

 

ACR70

(1%)

37 (12%)***

 

Resposta EULAR

(22%)

193 (65%)***

 

(Boa/Moderada)

 

 

 

 

Variação média do DAS

-0,34

-1,83***

† Resultado na semana 24

Diferença significativa de placebo + MTX no ponto de tempo primário: ***p 0,0001

Todos os doentes dos ensaios clínicos tratados com MabThera em associação com metotrexato apresentaram uma redução significativamente superior no índice de atividade da doença (DAS28), em relação aos doentes tratados com metotrexato isolado (Tabela 9). Da mesma forma, em todos os ensaios clínicos foi atingida uma resposta European League Against Rheumatism (EULAR) boa a moderada por um número significativamente maior de doentes tratados com MabThera e metotrexato, em comparação com os doentes tratados com metotrexato em monoterapia (Tabela 10).

Resposta radiográfica

A lesão estrutural das articulações foi avaliada radiograficamente e expressa pela alteração no índice de Sharp total modificado (mTSS) e seus componentes, no índice de erosão e no índice de estreitamento do espaço articular.

No ensaio clínico 1, realizado em doentes com uma resposta inadequada ou intolerantes a uma ou mais terapêuticas inibidoras do TNF, os doentes tratados com MabThera em associação com metotrexato apresentaram uma progressão radiográfica significativamente inferior aos doentes que receberam apenas metotrexato à semana 56. Dos doentes inicialmente tratados com metotrexato isolado, 81% dos doentes foram tratados com MabThera como recurso nas semanas 16-24 ou num ensaio clínico de

extensão, antes da semana 56. A proporção de doentes que não apresentaram erosão progressiva à 56ª semana foi também superior nos doentes tratados inicialmente com MabThera/MTX (Tabela 11).

Tabela 11 Resultados radiográficos a 1 ano (população mITT)

 

Placebo + MTX

MabThera + MTX

 

 

2 × 1000 mg

 

 

 

Ensaio clínico 1

(n = 184)

(n = 273)

Variação média da linha basal:

 

 

Índice de Sharp total

2,30

1,01*

modificado

 

 

Índice de erosão

1,32

0,60*

 

 

 

Índice de estreitamento de

0.98

0,41**

espaço articular

 

 

Proporção de doentes sem variação

46%

53%, NS

radiográfica

 

 

 

 

 

Proporção de doentes sem variação

52%

60%*, NS

erosiva

 

 

150 doentes inicialmente aleatorizados para placebo + MTX no ensaio clínico 1 receberam pelo menos 1 ciclo de RTX + MTX por um ano

* p <0,05, ** p < 0,001. Abreviatura: NS, não significativo

A inibição da taxa de lesão articular progressiva foi também observada a longo prazo. A análise radiográfica a 2 anos no ensaio clínico 1 demonstrou redução significativa da progressão da lesão estrutural das articulações em doentes tratados com MabThera em associação com metotrexato em comparação a metotrexato isolado, assim como uma proporção de doentes significativamente superior sem progressão das lesõe articulares durante um período de 2 anos.

Resultados sobre a qualidade de vida e função física

Foi observada uma redução significativa nas pontuações do índice de incapacidade (HAQ-DI) e de fadiga (FACIT-Fadiga) nos doentes tratados com MabThera em comparação com os doentes tratados com metotrexato isolado. As proporções de doentes tratados com MabThera que demonstraram uma diferença clínica com significado estatístico (MCID) no HAQ-DI (definido como uma diminuição da pontuação individual total > 0,22) foi também superior do que nos doentes tratados com metotrexato isolado (Tabela 12).

Foi também demonstrada melhoria significativa na qualidade de vida relacionada com a saúde com melhoria significativa na pontuação da saúde física (PHS) e na pontuação da saúde mental (MHS) do SF-36. Adicionalmente, uma proporção de doentes significativamente superior atingiu MCIDs nestas pontuações (Tabela 12).

Tabela 12 Resultados de qualidade de vida e da função física na semana 24 do ensaio clínico 1

Resultado†

Placebo + MTX

MabThera + MTX

 

 

(2 x 1000 mg)

 

n= 201

n= 298

Variação média no HAQ-DI

0,1

-0,4***

% HAQ-DI MCID

20%

51%

Variação média no FACIT-T

-0,5

-9,1***

 

n=197

n=294

Variação média no SF-36

0,9

5,8***

PHS

 

 

% SF-36 PHS MCID

13%

48%***

Variação média no SF-36

1,3

4,7**

MHS

 

 

% SF-36 MHS MCID

20%

38%*

† Resultado na 24ª semana

Diferença significativa do placebo no ponto de tempo primário: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001 MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS >5,42, MCID SF-36 MHS >6,33

Eficácia em doentes seropositivos para autoanticorpo (FR e ou anti-CCP)

Os doentes seropositivos para o Fator Reumatoide (FR) e/ou para o antipéptido cíclico citrulinado (anti-CCP) que foram tratados com MabThera em associação com metotrexato demonstraram uma resposta aumentada comparativamente com doentes negativos para ambos.

Os resultados de eficácia em doentes tratados com MabThera foram analisados tendo em conta a positividade ou não destes autoanticorpos, antes do início do tratamento. Na semana 24, os doentes seropositivos para o FR e/ou anti-CCP na linha basal, tiveram uma probabilidade significativamente maior de atingirem respostas ACR20 e 50 em comparação com os doentes seronegativos (p=0,0312 e p=0,0096) (Tabela 13). Estas observações foram replicadas à 48ª semana, onde a seropositividade para estes autoanticorpos também aumentou significativamente a probabilidade de atingir uma resposta ACR70. Na semana 48, os doentes seropositivos tiveram uma probabilidade 2-3 vezes maior em atingir respostas ACR comparativamente com os doentes seronegativos. Os doentes seropositivos tiveram também uma diminuição significativamente superior no DAS28-VS em comparação com os doentes seronegativos (Figura 1).

Tabela 13 Sumário da eficácia de acordo com a presença de auto-anticorpos na linha basal

 

Semana 24

Semana 48

 

Seropositivo

Seronegativo

Seropositivo

Seronegativo

 

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Resposta EULAR (%)

74,8*

62,9

84,3*

72,3

Variação média do

 

 

 

 

DAS28-ESR

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

Os níveis de significância foram definidos como * p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001.

Figura 1: Variação do DAS28-VS desde a linha basal de acordo com a presença de Auto-Anticorpos na linha basal

Eficácia a longo-prazo com terapêutica de ciclos múltipos

O tratamento com MabThera em associação com o metotrexato durante ciclos múltipos resultou em melhorias sustentadas nos sinais clínicos e sintomas da AR, como indicado pelas respostas ACR, DAS28-VS e EULAR, que foram evidentes em todas as populações de doentes estudadas (Figura 2).Foi observada melhoria sustentada da função física, indicada pela pontuação do HAQ-DI, e da proporção de doentes que atingiram MCID no HAQ-DI.

Figura 2: Respostas ACR para 4 ciclos de tratamento (24 semanas após cada ciclo (por doente, por consulta)) em doentes com resposta inadequada aos inbidores do TNF (n= 146)

 

 

 

 

patients

ACR50

 

ACR20

 

 

 

of

ACR70

%

 

 

 

 

 

 

 

 

1st

2nd

3rd

4th

Course

Course

Course

Course

Observação laboratorial clínica

Nos ensaios clínicos, um total de 392/3095 (12,7%) doentes com artrite reumatoide apresentaram testes de HACA positivos, na sequência da terapêutica com MabThera. Nestes doentes, o aparecimento de HACA não foi associado à deterioração clínica, ou ao aumento do risco, de reações a perfusões subsequentes. A presença de HACA pode estar associada ao agravamento das reações alérgicas ou à perfusão, após a segunda perfusão em ciclos de tratamento subsequentes.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com MabThera em todos os sub-grupos da população pediátrica com artrite autoimune. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

Experiência clínica na granulomatose com poliangite (de Wegener) e poliangite microscópica

Um total de 197 doentes com 15 ou mais anos de idade e com granulomatose com poliangite ativa e grave (75%) e poliangite microscópica (24%) foram recrutados e tratados num ensaio clínico de não inferioridade, multicêntrico, em dupla ocultação, aleatorizado e controlado com comparador ativo.

Os doentes foram aleatorizados num rácio 1:1 para receber ciclofosfamida diariamente por via oral (2 mg/kg/dia) durante 3-6 meses ou Mabthera (375 mg/m2) uma vez por semana, durante 4 semanas. Todos os doentes no braço da ciclofosfamida receberam terapia de manutenção com azatioprina durante o seguimento. Os doentes em ambos os braços receberam 1000 mg de metilprednisolona por via intravenosa intermitente (ou outra dose equivalente de glucocorticoide) por dia durante 1 a 3 dias, seguido de prednisona por via oral (1 mg/kg/dia, não excedendo 80 mg/dia). A diminuição da prednisona devia ser concluida por volta dos 6 meses após o início do tratamento do ensaio clínic.

A principal medida de eficácia foi o atingimento da remissão completa aos 6 meses, definida como um Índice de Atividade da Vasculite de Birmingham para a granulomatose de Wegener (BVAS/WG) de 0, e sem terapêutica com glucocorticoide. O limite de não inferioridade pré-especificado para a diferença no tratamento foi de 20%. O ensaio clínico demonstrou a não inferioridade de MabThera comparativamente à ciclofosfamida para a remissão completa aos 6 meses (Tabela 14).

A eficácia foi observada para os doentes com doença recentemente diagnosticada e para os doentes com doença recidivante (Tabela 15).

Tabela 14: Percentagem de doentes que atingiram a remissão completa aos 6 meses (População intenção-de-tratar*)

 

MabThera

Ciclofosfamida

Diferença do tratamento

 

(n=99)

(n=98)

(MabThera-Ciclofosfamida)

 

 

 

 

Taxa

63,6%

53,1%

10,6%

 

 

 

IC 95,1%b

 

 

 

(-3,2%, 24,3%) a

 

 

 

 

- IC = Intervalo de confiança. - * Imputação por pior cenário

a A não inferioridade foi demonstrada uma vez que o limite inferior (-3,2%) foi superior ao limite de não inferioridade pré-determinado (−20%).

b O nível de confiança de 95,1% reflete um alfa 0,001 adicional a considerar na análise de eficácia interina.

Tabela 15 Remissão completa aos 6 meses por status da doença

 

MabThera

Ciclofosfamida

Diferença (IC 95%)

 

 

 

 

Todos os doentes

n=99

n=98

 

Recentemente

n=48

n=48

 

diagnosticados

 

 

 

Recidivantes

n=51

n=50

 

 

 

 

 

Remissão completa

 

 

 

 

 

 

 

Todos os doentes

63,6%

53,1%

10,6% (-3,2, 24,3)

 

 

 

 

Recentemente

60,4%

64,6%

− 4,2% (− 23,6, 15,3)

diagnosticados

 

 

 

 

 

 

 

Recidivantes

66,7%

42,0%

24,7% (5,8, 43,6)

 

 

 

 

É aplicada a imputação do pior caso para os doentes com dados em falta

Remissão completa aos 12 e 18 meses

No grupo MabThera, 48% dos doentes atingiram remissão completa aos 12 meses, e 39% dos doentes atingiram remissão completa aos 18 meses. Nos doentes tratados com ciclofosfamida (seguida de azatioprina para manutenção da remissão completa), 39% dos doentes atingiram remissão completa aos 12 meses, e 33% dos doentes atingiram remissão completa aos 18 meses. Do 12º mês ao 18º mês, foram obervadas 8 recidivas no grupo MabThera comparativamente com 4 no grupo ciclofosfamida.

Repetição do tratamento com MabThera

Com base na decisão do investigador, 15 doentes receberam um segundo ciclo de terapêutica com MabThera para o tratamento de recidiva da atividade da doença entre os 6 e os 18 meses após o primeiro ciclo de MabThera. Os dados limitados deste ensaio clínico impedem qualquer conclusão sobre a eficácia de ciclos subsequentes de MabThera em doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica.

A terapêutica imunossupressora continuada pode ser especialmente apropriada nos doentes com risco de recaídas (isto é, com história de recaídas precoces e granulomatose com poliangite, ou doentes com reconstituição dos linfócitos B em adição a ANCA-PR3 na monitorização). Quando a remissão com MabThera tiver sido atingida, pode ser considerada terapêutica imunossupressora continuada, de modo a prevenir a recaída. A eficácia e segurança de MabThera na terapêutica de manutenção não foram estabelecidas.

Avaliações laboratoriais

Um total de 23/99 (23%) dos doentes tratados com MabThera no ensaio clínico apresenteram título positivo para HACA aos 18 meses. Nenhum dos 99 doentes tratados com MabThera eram positivos para HACA no rastreio. A relevância clínica da formação de HACA nos doentes tratados com MabThera não é clara.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Linfoma não-Hodgkin

Com base numa análise farmacocinética populacional envolvendo 298 doentes com LNH que receberam uma perfusão única ou perfusões múltiplas de MabThera, em monoterapia ou em associação com regime CHOP (as doses de MabThera administradas variaram entre 100 e

500 mg/m2), as estimativas típicas da população relativamente à depuração inespecífica (CL1), à depuração específica (CL2), para a qual contribuíram provavelmente as células B ou a carga tumoral, e ao volume de distribuição do compartimento central (V1) foram de 0,14 l/dia, 0,59 l/dia e 2,7 l, respetivamente. A mediana estimada do tempo de semi-vida de eliminação terminal de MabThera foi de 22 dias (intervalo de 6,1 a 52 dias). A contagem inicial de células CD19-positivas e a dimensão das lesões tumorais mensuráveis contribuiu para alguma da variabilidade na CL2 de MabThera nos dados de 161 doentes, aos quais foram administradas 4 perfusões intravenosas na dose de 375 mg/m2, no regime de uma perfusão por semana. Os doentes com contagens mais elevadas de células CD19-positivas ou de maiores lesões tumorais apresentaram uma CL2 superior. No entanto, uma componente significativa de variabilidade inter-individual permaneceu para a CL2 após ajuste da contagem de células CD19-positivas e dimensão da lesão tumoral. O V1 variou por área de superfície corporal (ASC) e regime CHOP. Esta variabilidade no V1 (27,1 % e 19,0 %) para a qual contribuíram, respetivamente, o intervalo de ASC (1,53 a 2,32 m2) e o regime CHOP concomitante, foi relativamente pequena. A idade, o sexo, a raça e o performance status de acordo com a OMS não tiveram efeito na farmacocinética de MabThera. Esta análise sugere que o ajuste de dose de MabThera com qualquer uma das co-variáveis testadas não deverá resultar na redução significativa da sua variabilidade farmacocinética.

A administração de 4 perfusões intravenosas de MabThera na dose de 375 mg/m2, no regime de uma perfusão por semana, a 203 doentes com LNH sem experiência prévia de tratamento com MabThera, demonstraram uma Cmax média após a quarta perfusão foi de 486 µg/ml (intervalo de 77,5 a

996,6 µg/ml). O rituximab foi detetável no soro de doentes aos 3 - 6 meses após o final do último tratamento.

Na administração de 8 perfusões intravenosas de MabThera na dose de 375 mg/m2, no regime de uma perfusão por semana, a 37 doentes com LNH, a Cmax média aumentou em cada perfusão sucessiva, variando de uma média de 243 µg/ml (intervalo de 16 – 582 µg/ml) após a primeira perfusão, até

550 µg/ml (intervalo de 171 – 1177 µg/ml) após a oitava perfusão.

O perfil farmacocinético de MabThera, quando administrado como 6 perfusões de 375 mg/m2 em associação com 6 ciclos de regime de quimioterapia CHOP, foi semelhante ao observado com MabThera em monoterapia.

Leucemia linfocítica crónica

Nos doentes com LLC, MabThera foi administrado como perfusão intravenosa na dose de 375 mg/m2 no primeiro ciclo e aumentado para 500 mg/m2 nas 5 doses de cada ciclo em combinação com a fludarabina e ciclofosfamida. A Cmax média (N=15) foi de 408 µg/ml (intervalo, 97 – 764 µg/ml) após a quinta perfusão de 500 mg/m2 e a semivida terminal média foi de 32 dias (intervalo, 14 – 62 dias).

Artrite reumatoide

Após duas perfusões intravenosas de 1000 mg de MabThera, com um intervalo de duas semanas, o tempo de semivida terminal foi de 20,8 dias (8,58-35,9 dias), a depuração sistémica média foi de 0,23 l/dia (0,091-0,67 l/dia), e o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio foi de 4,6 l (1,7-7,51 l). A análise farmacocinética da população para os mesmos dados, originou valores de depuração sistémica e de tempo de semivida médios semelhantes: 0,26 l/dia e 20,4 dias, respetivamente. A análise farmacocinética da população revelou que a área de superfície corporal e o sexo foram as covariáveis mais significativas para explicar a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos. Após o ajustamento para a área de superfície corporal, os homens

apresentaram um volume de distribuição superior e uma depuração mais rápida do que as mulheres. As diferenças na farmacocinética relacionadas com o sexo, não foram consideradas clinicamente relevantes, pelo que não são requeridos ajustes da dose. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos de doentes com insuficiência hepática e renal.

A farmacocinética do rituximab foi avaliada após 2 doses intravenosas de 500 mg e 1000 mg nos dias 1 e 15 em 4 ensaios clínicos. Em todos estes ensaios clínicos, a farmacocinética do rituximab foi proporcional à dose ao longo do intervalo de dose limitado estudado. A Cmax média do rituximab sérico após a primeira perfusão variou entre 157 a 171 g/ml para uma dose de 2 x 500 mg e variou entre 298 a 341 g/ml para a dose de 2 x 1000 mg. Após a segunda perfusão, a Cmax média variou entre 183 a 198 g/ml para a dose de 2 500 mg e variou entre 355 a 404 g/ml para a dose de

2 1000 mg. A semivida de eliminação terminal média variou entre 15 a 16 dias para o grupo da dose

de 2 x 500 mg e 17 a 21 dias para o grupo da dose de 2 1000 mg. A Cmax média foi 16 a 19% superior após a segunda perfusão comparativamente à primeira perfusão, para ambas as doses.

A farmacocinética do rituximab foi avaliada após 2 doses IV de 500 mg e 1000 mg após a repetição do tratamento no segundo ciclo. A Cmax média do rituximab sérico após a primeira perfusão foi de 170 a

175 g/ml para a dose de 2 x 500 mg e 317 a 370 g/ml para a dose de 2 x 1000 mg. A Cmax após a segunda perfusão foi de 207 g/ml para a dose de 2 x 500 mg e variou entre 377 a 386 g/ml para a

dose de 2 x 1000 mg. A semivida de eliminação terminal média após a segunda perfusão, após o segundo ciclo, foi de 19 dias para a dose de 2 x 500 mg e variou entre 21 a 22 dias para a dose de 2 x 1000 mg. Os parâmetros farmacocinéticos (PK) do rituximab foram comparáveis ao longo dos dois ciclos de tratamento.

Os parâmetros farmacocinéticos (PK) na população com resposta inadequada aos anti-TNF, na sequência do mesmo regime de dose (2 x 1000 mg, IV, com um intervalo de 2 semanas), foram semelhantes, sendo a concentração sérica máxima média de 369 g/ml e o tempo de semivida terminal médio de 19,2 dias.

Granulomatose com poliangite e poliangite microscópica

Com base na análise farmacocinética populacional dos dados de 97 doentes com granulomatose com poliangite e poliangite microscópica que receberam 375 mg/m2 de MabThera uma vez por semana num total de 4 doses, a mediana de semivida de eliminação terminal estimada foi de 23 dias (intervalo: 9 a 49 dias). A depuração média do rituximab e o volume de distribuição foram 0,313 l/dia (intervalo: 0,116 a 0,726 l/dia) e 4,50 l (intervalo: 2,25 a 7,39 l), respetivamente. Os parâmetros farmacocinéticos do rituximab nestes doentes aparentam ser similares aos observados nos doentes com artrite reumatoide.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O rituximab revelou ser altamente específico em relação ao antigénio CD20 nas células B. Os estudos de toxicidade realizados em macacos Cynomolgus não revelaram a existência de qualquer efeito, para além da depleção farmacológica esperada das células B no sangue periférico e no tecido linfoide.

Os estudos de toxicidade do desenvolvimento foram realizados em macacos cynomolgus, com doses até 100 mg/kg (tratamento nos dias 20-50 de gestação) e não evidenciaram toxicidade fetal devido ao rituximab. No entanto, verificou-se uma depleção farmacológica das células B nos órgãos linfoides do feto, dependente da dose, que persistiu após o nascimento e foi acompanhada por uma diminuição no nível de IgG nos animais recém-nascidos afetados. Nestes animais, a contagem de células B voltou ao normal dentro de 6 meses, após o nascimento e não comprometeu a reação à imunização.

Não se realizaram os testes convencionais para investigar a ocorrência de mutagenicidade, dado que esses testes não são relevantes para esta molécula. Não se realizaram estudos prolongados em animais para estabelecer o potencial carcinogénico do rituximab.

Não foram realizados estudos específicos para determinar os efeitos de rituximab ou de rHuPH20 sobre a fertilidade. Não foram observados efeitos deletérios nos órgãos reprodutores de machos ou fêmeas de macacos cynomolgus em estudos de toxicidade geral.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Citrato de sódio Polissorbato 80 Cloreto de sódio Hidróxido de sódio Ácido clorídrico

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não se observaram incompatibilidades entre MabThera e os sacos ou os dispositivos, de cloreto de polivinilo ou de polietileno, destinados à administração da perfusão.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 30 meses

Produto diluído

A solução de MabThera preparada para perfusão é fisicamente e quimicamente estável durante 24 horas a 2 °C – 8 °C e subsequentemente 12 horas à temperatura ambiente.

Do ponto de vista microbiológico a solução preparada para perfusão deve ser usada imediatamente. As condições e o tempo de armazenamento antes da utilização, caso a solução não seja usada imediatamente, são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deverá ser superior a

24 horas a 2 °C – 8 °C, exceto se a diluição tiver sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Manter os frascos para injetáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após diluição, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos para injetáveis, de vidro tipo I, transparente, com rolha de borracha butílica contendo 500 mg de rituximab em 50 ml. Embalagens com 1 frasco para injetáveis.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

MabThera é fornecido em frascos para injetáveis para administração única, estéreis, isentos de conservantes e pirogénios.

Retirar, em condições assépticas, a quantidade necessária de MabThera e diluir para uma concentração calculada entre 1 e 4 mg/ml de rituximab, para uma bolsa de perfusão contendo solução aquosa, estéril e isenta de pirogénios, de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para perfusão ou de D-glucose a 5% em água. Para agitar a solução, inverter cuidadosamente o saco para evitar a formação de espuma.

Deve-se ter cuidado para garantir a esterilidade das soluções preparadas. Dado que o medicamento não contém qualquer conservante antimicrobiano nem agentes bacteriostáticos, deve-se utilizar técnica asséptica. Antes da sua administração, os medicamentos para uso parentérico devem ser inspecionados visualmente para deteção de eventuais partículas ou coloração anómala.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/067/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 2 de junho de 1998

Data da última renovação: 2 de junho de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

MabThera 1400 mg solução para injeção subcutânea

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 120 mg de rituximab.

Cada frasco para injetáveis contém 1400 mg/11,7 ml de rituximab.

O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico de ratinho/humano produzido por Engenharia Genética que representa uma imunoglobulina glicosilada com IgG1 humanos, com regiões constantes e sequências variáveis de regiões de cadeias leves e pesadas de ratinho. O anticorpo é produzido por uma cultura de células de mamífero em suspensão (células do ovário do Hamster Chinês), e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo inativação viral específica e procedimentos de remoção.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Líquido límpido a opalescente incolor a amarelado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

MabThera é indicado em adultos para o Linfoma Não-Hodgkin (LNH):

MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma folicular no estádio III-IV, não tratados previamente, em associação com o regime de quimioterapia.

O tratamento de manutenção com MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma folicular que responderam à terapêutica de indução.

MabThera é indicado no tratamento de doentes com linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B, positivo para CD20, em associação com o regime de quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona).

4.2 Posologia e modo de administração

MabThera deve ser administrado sob a estrita supervisão de um profissional de saúde experiente e num ambiente que tenha disponíveis de imediato todos os meios de ressuscitação (ver secção 4.4).

Antes de cada administração de MabThera, deve ser sempre administrada pré-medicação com um antipirético e anti-histamínico (por exemplo, paracetamol e difenidramina).

A pré-medicação com glucocorticoides deve ser considerada se MabThera não for administrado em associação com um regime de quimioterapia contendo glucocorticoide no tratamento do linfoma não-Hodgkin.

Posologia

A dose recomendada da formulação subcutânea de MabThera utilizada em doentes adultos é uma injeção subcutânea com uma dose fixa de 1400 mg, independentemente da área de superfície corporal do doente.

Antes de iniciarem as injeções subcutâneas de MabThera, todos os doentes têm sempre de receber antecipadamente uma dose completa de MabThera por perfusão intravenosa, utilizando a formulação intravenosa de MabThera (ver secção 4.4).

Caso os doentes não sejam capazes de receber uma dose completa de MabThera por perfusão intravenosa antes da mudança, estes devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de MabThera até que uma dose completa seja administrada por via intravenosa com sucesso. Por conseguinte, a mudança para a formulação subcutânea de MabThera pode ser realizada apenas no segundo ou subsequentes ciclos de tratamento.

É importante verificar a rotulagem dos medicamentos de forma a garantir que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a dosagem apropriadas são administradas ao doente como prescrito.

A formulação subcutânea de MabThera não está destinada à administração por via intravenosa e deve ser apenas administrada por injeção subcutânea. A dosagem de 1400 mg é destinada ao uso subcutâneo apenas no linfoma não-Hodgkin (LNH).

Linfoma não-Hodgkin folicular

Associação terapêutica

A dose recomendada de MabThera, em associação com quimioterapia para a terapêutica de indução, em doentes não tratados previamente ou com linfoma folicular recidivante/refratário é: primeiro ciclo com 375 mg/m2 de área de superfície corporal da formulação intravenosa de MabThera, seguido de ciclos subsequentes com a formulação subcutânea de MabThera injetada a uma dose fixa de 1400 mg, por ciclo, até 8 ciclos.

MabThera deve ser administrado no 1º dia de cada ciclo de quimioterapia, após a administração do glucocorticoide do regime de quimioterapia, se aplicável.

Terapêutica de manutenção

Linfoma folicular não tratado previamente

A dose recomendada da formulação subcutânea de MabThera, utilizada como tratamento de manutenção em doentes com linfoma folicular não tratado previamente, que tenham respondido ao tratamento de indução é de: 1400 mg, administrado a cada 2 meses (com início 2 meses após a última dose da terapêutica de indução), até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Linfoma folicular recidivante/refratário

A dose recomendada da formulação subcutânea de MabThera, utilizada como tratamento de manutenção em doentes com linfoma folicular recidivante/refratário, que tenham respondido ao tratamento de indução é de: 1400 mg, administrado a cada 3 meses (com início 3 meses após a última dose da terapêutica de indução), até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B

MabThera deve ser utilizado em associação com o regime de quimioterapia CHOP. A dose recomendada é: primeiro ciclo com 375 mg/m2 de área de superfície corporal de formulação intravenosa de MabThera, seguido de ciclos subsequentes com a formulação subcutânea de MabThera injetada a uma dose fixa de 1400 mg, por ciclo. No total: 8 ciclos.

MabThera é administrado no 1º dia de cada ciclo de quimioterapia, após a perfusão intravenosa do glucocorticoide do regime CHOP.

A segurança e eficácia de MabThera em associação com outras quimioterapias não foram estabelecidas no linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B.

Ajustes de dose durante o tratamento

Não se recomenda a redução da dose de MabThera. Quando MabThera é administrado em associação com quimioterapia, devem aplicar-se as reduções de dose habituais para os medicamentos do regime de quimioterapia (ver secção 4.8).

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de MabThera em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Idosos

Não é necessário o ajuste da dose nos doentes idosos (idade > 65 anos).

Modo de administração

Injeção subcutânea:

A formulação subcutânea de MabThera 1400 mg deve ser apenas administrada por injeção subcutânea, durante aproximadamente 5 minutos. A agulha de injeção hipodérmica só deve ser colocada na seringa imediatamente antes da administração, de modo a evitar a potencial obstrução da agulha.

A formulação subcutânea de MabThera deve ser injetada por via subcutânea na parede abdominal e nunca em áreas em que a pele esteja avermelhada, lesionada, sensível, endurecida ou onde existam sinais ou cicatrizes.

Não estão disponíveis dados sobre a injeção noutras localizações do organismo. Por conseguinte, as injeções devem ser restringidas à parede abdominal.

Durante o decurso do tratamento com a formulação subcutânea de MabThera, outros medicamentos para administração subcutânea devem ser preferencialmente administrados em locais de injeção diferentes.

Caso uma injeção seja interrompida, esta pode ser retomada no mesmo local ou pode ser utilizada outra localização, se apropriado.

Administração da perfusão intravenosa:

Para informação sobre instruções de dose e modo de administração, deve ser consultado o Resumo das Características do Medicamento (RCM) de MabThera 100 mg e 500 mg concentrado para solução para perfusão.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou às proteínas murinas, hialuronidase ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas, graves (ver secção 4.4).

Doentes gravemente imunocomprometidos.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registados (ou mencionados) no processo do doente.

A informação descrita na secção 4.4 refere-se à utilização da formulação subcutânea de MabThera nas indicações aprovadas “Tratamento do linfoma não-hodgkin (dosagem de 1400 mg) e “Tratamento da leucemia linfocítica crónica” (dosagem de 1600 mg). Para informação sobre outras indicações, consulte o RCM da formulação intravenosa de MabThera.

Não se recomenda a utilização da formulação subcutânea de MabThera em monoterapia no tratamento de doentes com linfoma folicular no estádio III-IV, resistente à quimioterapia, ou que se encontrem em segunda ou subsequente recidiva após quimioterapia, uma vez que a segurança da administração subcutânea uma vez por semana não foi estabelecida.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A utilização de MabThera pode estar associada a um risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). A intervalos regulares, os doentes devem ser monitorizados relativamente a quaisquer sintomas ou sinais neurológicos, novos ou que se agravem, sugestivos de LMP. Se houver suspeita de LMP, a administração deve ser suspensa até que seja excluída a LMP. O médico deve avaliar o doente para determinar se os sintomas são indicativos de disfunção neurológica e se esses sintomas são possivelmente sugestivos de LMP. Se clinicamente indicado, deve ser considerada uma consulta com um neurologista.

Se persistir qualquer dúvida, deve considerar-se avaliação adicional, incluindo obtenção de imagens por ressonância magnética (MRI), preferencialmente com contraste, a análise do líquido cefalorraquidiano (CSF) para deteção do ADN do vírus JC, e a repetição das avaliações neurológicas.

O médico deve estar particularmente atento a sintomas sugestivos de LMP que o doente possa não identificar (por exemplo, sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os doentes devem também ser aconselhados a informar o seu parceiro ou cuidador acerca do seu tratamento, uma vez que estes podem notar sintomas que o doente não identifique.

Se um doente desenvolver LMP, o tratamento com MabThera deve ser interrompido permanentemente.

Após a recuperação do sistema imunitário em doentes imunocomprometidos com LMP, observou-se uma estabilização ou melhoria do resultado. Permanece desconhecido se a deteção precoce da LMP e a suspensão de terapêutica com MabThera pode conduzir a semelhante estabilização ou melhoria do resultado.

Reações associadas com a administração/perfusão intravenosa

MabThera está associado a reações relacionadas com a administração/perfusão intravenosa, as quais podem estar relacionadas com a libertação de citoquinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de libertação de citoquinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade agudas.

Este conjunto de reações que inclui a síndrome de libertação de citoquinas, a síndrome de lise tumoral e as reações de hipersensibilidade e anafiláticas encontra-se descrito abaixo. Estas não estão especificamente relacionadas com a via de administração de MabThera e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram notificadas reações associadas à perfusão intravenosa graves com desfecho fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera. O seu início varia entre os 30

minutos a 2 horas após o início da primeira perfusão de MabThera intravenoso. Estas reações são caracterizadas por acontecimentos pulmonares e, em alguns casos, incluem rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, arrepios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (ver secção 4.8).

A síndrome de libertação de citoquinas grave caracteriza-se por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncospasmo e hipóxia, além de febre, arrepios, tremores, urticária e angioedema. Esta síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral tais como hiperuricemia, hipercaliemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, elevação da desidrogenase láctica (LDH) e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada por outros acontecimentos tais como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível através de radiografia torácica. Esta síndrome manifesta-se frequentemente na primeira ou segunda horas após o início da primeira perfusão. Os doentes com história de insuficiência pulmonar ou infiltração tumoral pulmonar podem estar em maior risco de desenvolver um resultado pior, devendo por isso ser tratados com maior precaução. Os doentes que desenvolvam síndrome de libertação de citoquinas grave devem interromper de imediato a perfusão (ver secção 4.2) e devem receber tratamento sintomático agressivo. Uma vez que a melhoria inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de deterioração, estes doentes devem ser rigorosamente monitorizados até que a síndrome de lise tumoral e o infiltrado pulmonar estejam resolvidos ou excluídos. A continuação do tratamento nestes doentes após resolução completa dos sinais e sintomas raramente resultou na repetição da síndrome de libertação de citoquinas grave.

Os doentes com grande carga tumoral ou com um número elevado ( 25 x 109/l) de células malignas circulantes e que podem estar em maior risco de desenvolverem síndrome de libertação de citoquinas grave, devem ser tratados com extrema precaução. Estes doentes devem ser rigorosamente monitorizados durante a primeira perfusão. Nestes doentes, deverá considerar-se a utilização de uma velocidade de perfusão reduzida na primeira perfusão, ou a divisão da dose total em dois dias durante o primeiro ciclo e em qualquer dos ciclos subsequentes, caso a contagem dos linfócitos seja ainda >25 x 109/l.

Foram notificadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade, após a administração intravenosa de proteínas aos doentes. Em contraste com a síndrome de libertação de citoquinas, as reações de hipersensibilidade puras ocorrem tipicamente minutos após o início da perfusão. Os medicamentos necessários ao tratamento das reações de hipersensibilidade, como por exemplo epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glucocorticoides, devem estar disponíveis para utilização imediata no caso de ocorrer uma reação alérgica durante a administração de MabThera. As manifestações clínicas de anafilaxia podem parecer semelhantes a manifestações clínicas da síndrome de libertação de citoquinas (como acima descrito). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram notificadas em menor número do que as reações atribuídas à libertação de citoquinas.

Em alguns casos foram notificadas reações adicionais como enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de MabThera, deverá ter-se em consideração a suspensão de fármacos anti-hipertensivos nas 12 horas anteriores à perfusão de MabThera.

Em 77% dos doentes tratados com a formulação intravenosa de MabThera observaram-se reações adversas associadas à perfusão intravenosa de todos os tipos (incluindo a síndrome de libertação de citoquinas acompanhada de hipotensão e broncospasmo em 10% dos doentes), ver secção 4.8. Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção da perfusão de MabThera e a administração de um antipirético, de um anti-histamínico e, ocasionalmente, oxigénio, soro fisiológico intravenoso ou broncodilatadores e glucocorticoides, se necessário. Para as reações adversas graves relativas à síndrome de libertação de citoquinas, por favor consulte o texto acima.

Foram observadas reações relacionadas com a administração em até 50% dos doentes tratados com a formulação subcutânea de MabThera nos ensaios clínicos. As reações que ocorreram no prazo de 24

horas após a injeção subcutânea consistiram primariamente em prurido eritematoso, erupção cutânea e reações no local da injeção, tais como dor, edema e vermelhidão e foram geralmente ligeiras ou moderadas (grau 1 ou 2) e de natureza transitória.

As reações cutâneas locais foram muito frequentes nos doentes tratados com MabThera subcutâneo nos ensaios clínicos. Os sintomas incluíram dor, edema, induração, hemorragia, eritema, prurido e erupção cutânea (ver secção 4.8). Algumas reações cutâneas locais ocorreram mais do que 24 horas após a administração subcutânea de MabThera. A maioria das reações cutâneas locais observadas após a administração da formulação subcutânea de MabThera foram ligeiras ou moderadas e resolveram-se sem qualquer tratamento específico.

Antes de iniciarem as injeções subcutâneas de MabThera, todos os doentes têm sempre de receber antecipadamente uma dose completa de MabThera por perfusão intravenosa, utilizando a formulação intravenosa de MabThera. O risco mais elevado de desenvolver uma reação relacionada com a administração é geralmente observado no primeiro ciclo. O início da terapêutica com a perfusão intravenosa de MabThera permitirá uma melhor gestão das reações relacionadas com a administração, através da interrupção ou abrandamento da perfusão intravenosa.

Caso os doentes não sejam capazes de receber uma dose completa de MabThera por perfusão intravenosa antes da mudança, estes devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de MabThera até que uma dose completa seja administrada por via intravenosa com sucesso. Por conseguinte, a mudança para a formulação subcutânea de MabThera pode ser realizada apenas no segundo ou subsequentes ciclos de tratamento.

Tal como com a formulação intravenosa, a formulação subcutânea de MabThera deve ser administrada sob a estrita supervisão de um profissional de saúde experiente e num ambiente que tenha disponíveis de imediato todos os meios de ressuscitação. A pré-medicação com um analgésico/antipirético e um anti-histamínico deve ser sempre administrada antes de cada dose da formulação subcutânea de MabThera. A pré-medicação com glucocorticoides também deve ser considerada.

Os doentes devem ser observados durante, pelo menos, 15 minutos após a administração subcutânea de MabThera. Pode ser apropriado um período mais longo nos doentes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade.

Os doentes devem ser instruídos a contactar imediatamente os seus médicos assistentes caso os sintomas sugestivos de síndrome de libertação de citoquinas ou hipersensibilidade grave ocorram em qualquer altura após a administração do medicamento.

Afeções cardíacas

Em doentes tratados com MabThera verificou-se a ocorrência de angina de peito, arritmias cardíacas tais como flutter auricular e fibrilhação, insuficiência cardíaca e/ou enfarte do miocárdio. Por conseguinte, os doentes com história de doença cardíaca e/ou em quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorizados cuidadosamente.

Toxicidade hematológica

Apesar de MabThera em monoterapia não ser mielossupressor, deve tomar-se precaução no tratamento de doentes com contagem de neutrófilos < 1,5 x 109/l e/ou contagem de plaquetas

< 75 x 109/l, dado que a experiência clínica nesta população é limitada. A formulação intravenosa de MabThera foi usada em 21 doentes que tinham sido submetidos a transplante autólogo de medula óssea e noutros grupos de risco com presumível insuficiência da função medular, sem indução de mielotoxicidade.

Durante a terapêutica com MabThera devem-se realizar regularmente contagens sanguíneas completas, incluindo a contagem dos neutrófilos e plaquetas.

Infeções

Durante a terapêutica com MabThera podem ocorrer infeções graves, incluindo infeções fatais (ver secção 4.8). MabThera não deve ser administrado a doentes com uma infeção ativa, grave (por exemplo, tuberculose, septicemia e infeções oportunistas, ver secção 4.3).

O médico deve ser cauteloso ao considerar a utilização de MabThera em doentes com história clínica de infeções crónicas ou recorrentes, ou em doentes cuja situação clínica subjacente os predispõe para infeções graves (ver secção 4.8).

Em doentes tratados com a formulação intravenosa de MabThera foram notificados casos de reativação de hepatite B, incluindo hepatite fulminante com desfecho fatal. A maioria destes doentes também esteve exposta a quimioterapia citotóxica. O rastreio do vírus da hepatite B (VHB) deve ser realizado em todos os doentes antes do início do tratamento com MabThera. No mínimo, este deve incluir a determinação do estado do AgHBs e do AcHBc. O rastreio pode ser complementado com outros marcadores apropriados, de acordo com as orientações locais. Os doentes com hepatite B ativa não devem ser tratados com MabThera. Os doentes com serologia da hepatite B positiva (AgHBs ou AcHBc) devem consultar um especialista em doenças hepáticas antes do início do tratamento e devem ser monitorizados e tratados de acordo com as recomendações clínicas locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram notificados casos muito raros de LMP durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera no LNH (ver secção 4.8). A maioria dos doentes tinha recebido rituximab em associação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células hematopoiéticas indiferenciadas.

Imunização

Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas com o agente viral vivo após a terapêutica com MabThera para os doentes com LNH e a vacinação com vacinas com agentes virais vivos não é recomendada. Os doentes tratados com MabThera podem receber vacinas sem agentes virais vivos. No entanto, com vacinas sem agentes virais vivos as taxas de resposta podem ser reduzidas. Num estudo não aleatorizado, os doentes com LNH de baixo grau recidivante que receberam a formulação intravenosa de MabThera em monoterapia apresentaram, comparativamente a voluntários controlo saudáveis não tratados, uma menor taxa de resposta à vacinação com o antigénio de anulação do tétano (16% vs. 81%) e com o neoantigénio Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% quando avaliado quanto ao aumento do título de anticorpos >2 vezes).

Os títulos médios de anticorpos pré-terapêutica contra um painel de antigénios (Streptococcus pneumoniae, influenza A, papeira, rubéola, varicela) foram mantidos durante, pelo menos, 6 meses após o tratamento com MabThera.

Reações cutâneas

Foram notificadas reações cutâneas graves tais como Necrólise Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell) e Síndrome de Stevens-Johnson, algumas das quais com desfecho fatal (ver secção 4.8). O tratamento deve ser descontinuado permanentemente caso ocorra um destes acontecimentos em que se suspeite estar relacionado com MabThera.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Atualmente, os dados disponíveis sobre as eventuais interações medicamentosas com MabThera são limitados.

A administração concomitante de MabThera pareceu não ter efeito sobre a farmacocinética da fludarabina ou da ciclofosfamida. Em adição, não houve efeito aparente da fludarabina e da ciclofosfamida na farmacocinética de MabThera.

Os doentes com títulos de anticorpos humanos anti-ratinho ou anticorpos humanos anti-quiméricos (HAMA/HACA) podem apresentar reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando tratados com outros anticorpos monoclonais, de diagnóstico ou terapêuticos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção nos doentes do sexo feminino e masculino

Devido ao longo tempo de retenção do rituximab nos doentes com depleção de células B, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.

Gravidez

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG atravessam a barreira placentária.

Nos ensaios clínicos não foram estudados os níveis de células-B nos recém-nascidos humanos após a exposição materna a MabThera. Não estão disponíveis dados adequados e controlados na mulher grávida, no entanto, foi notificada a depleção transitória de células B e linfocitopenia em alguns bebés nascidos de mães expostas a MabThera durante a gravidez. Foram observados efeitos similares nos estudos em animais (ver secção 5.3). Por estas razões, MabThera não deve ser administrado a mulheres grávidas, exceto se o possível benefício ultrapassar o potencial risco.

Amamentação

Não se sabe se o rituximab é ou não excretado no leite humano. No entanto, uma vez que as IgG maternas são excretadas no leite humano e o rituximab foi detetado no leite do macaco, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com MabThera e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.

Fertilidade

Os estudos em animais não revelaram efeitos deletérios de rituximab ou da hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) nos órgãos reprodutivos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, embora a atividade farmacológica e as reações adversas notificadas até à data sugerirem que a influência de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas é nula ou desprezável.

4.8 Efeitos indesejáveis

A informação descrita nesta secção diz respeito à utilização de MabThera em contexto oncológico. Para informação sobre as indicações autoimunes, consulte o RCM da formulação intravenosa de MabThera.

Sumário do perfil de segurança

Durante o programa de desenvolvimento, o perfil de segurança da formulação subcutânea de MabThera foi comparável ao da formulação intravenosa, com exceção de reações cutâneas locais. Reações cutâneas locais, incluindo reações no local da injeção foram muito frequentes nos doentes tratados com a formulação subcutânea de MabThera. No ensaio SABRINA (BO22334), de fase 3, foram notificadas reações cutâneas locais em até 20% dos doentes tratados com MabThera subcutâneo. As reações cutâneas locais mais frequentes no grupo de MabThera subcutâneo foram eritema no local da injeção (13%), dor no local da injeção (7%) e edema no local da injeção (4%). Os

acontecimentos observados após a administração subcutânea foram ligeiros ou moderados, com exceção de um doente que notificou uma reação cutânea local de intensidade Grau 3 (erupção cutânea no local da injeção) após a primeira administração subcutânea de MabThera (Ciclo 2). No grupo de MabThera subcutâneo as reações cutâneas locais de qualquer grau foram mais frequentes durante o primeiro ciclo subcutâneo (Ciclo 2), seguido do segundo, e a incidência diminuiu com as injeções subsequentes.

Reações adversas notificadas com a utilização da formulação subcutânea de MabThera

O risco de reações agudas relacionadas com a administração associadas à formulação subcutânea de MabThera foi avaliado em dois ensaios clínicos abertos envolvendo doentes com linfoma folicular durante a indução e manutenção (SABRINA/BO 22334) e durante a manutenção apenas (SparkThera/ BP22333). No ensaio SABRINA, foram notificadas reações graves relacionadas com a administração (grau ≥ 3) em dois doentes (2%) após a administração da formulação subcutânea de MabThera. Estes acontecimentos foram erupção cutânea de Grau 3 no local da injeção e boca seca.

No ensaio SparkThera, não foram notificadas reações graves relacionadas com a administração.

Reações adversas notificadas com a utilização da formulação intravenosa de MabThera

Experiência no linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica

O perfil de segurança global de MabThera no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica é baseado em dados de doentes de ensaios clínicos e da farmacovigilância pós-comercialização. Estes doentes foram tratados com MabThera em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em associação com quimioterapia.

As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente observadas em doentes a receber MabThera foram as reações relacionadas com a perfusão, que ocorreram na maioria dos doentes durante a primeira perfusão. A incidência de sintomas relacionados com a perfusão diminui substancialmente nas perfusões subsequentes e é inferior a 1% após oito doses de MabThera.

Os acontecimentos infeciosos (predominantemente bacterianos e virais) ocorreram em aproximadamente 30-55% dos doentes durante os ensaios clínicos em doentes com LNH e em 30-50% dos doentes durante os ensaios clínicos em doentes com LLC.

As reações adversas medicamentosas graves mais frequentemente observadas ou notificadas foram:

Reações relacionadas com a perfusão (incluindo a síndrome de libertação de citoquinas, síndrome de lise tumoral), ver secção 4.4.

Infeções, ver secção 4.4.

Afeções cardiovasculares, ver secção 4.4.

Outras RAMs graves notificadas incluíram reativação da hepatite B e LMP (ver secção 4.4.).

A frequência das RAMs notificadas com MabThera, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, são resumidas na Tabela 1. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As frequências são definidas como muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/10.000 a < 1/1000), muito raras (< 1/10.000) e desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

As RAMs identificadas apenas durante a farmacovigilância pós-comercialização, e para as quais não foi possível estimar a frequência, são listadas em “desconhecida”.

Resumo tabulado das reações adversas

Tabela 1 RAMs notificadas em ensaios clínicos ou durante a farmacovigilância pós-comercialização em doentes com LNH e LLC tratados com MabThera em monoterapia/manutenção ou em associação com quimioterapia

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistema de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgão

 

 

 

 

 

 

Infeções e

Infeções

Sépsis,

 

Infeção

 

 

infestações

bacterianas,

+pneumonia,

 

viral

 

 

 

infeções virais,

+ infeção febril,

 

grave2

 

 

 

+bronquite

+herpes zoster,

 

 

 

 

 

 

+ infeção do trato

 

 

 

 

 

 

respiratório,

 

 

 

 

 

 

infeções fúngicas,

 

 

 

 

 

 

infeções de

 

 

 

 

 

 

etiologia

 

 

 

 

 

 

desconhecida,

 

 

 

 

 

 

+bronquite aguda,

 

 

 

 

 

 

+sinusite, hepatite

 

 

 

 

 

 

B1

 

 

 

 

Doenças do

Neutropenia,

Anemia,

Alterações da

 

Aumento

Neutropenia

sangue e do

leucopenia,

+pancitopenia,

coagulação,

 

transitório dos

tardia3

sistema

+neutropenia

+granulocitopenia

anemia

 

níveis séricos de

 

linfático

febril,

 

aplástica,

 

IgM3

 

 

+trombocitopenia

 

anemia

 

 

 

 

 

 

hemolítica,

 

 

 

 

 

 

linfadenopatia

 

 

 

Doenças do

Reações

Hipersensibilidad

 

Anafilaxia

Síndrome de

Trombocitope

sistema

relacionadas com

e

 

 

lise tumoral,

nia aguda

imunitário

a perfusão4,

 

 

 

síndrome de

reversível

 

angioedema

 

 

 

libertação de

relacionada

 

 

 

 

 

citoquinas4,

com a

 

 

 

 

 

doença do soro

perfusão4

Doenças do

 

Hiperglicemia,

 

 

 

 

metabolismo e

 

perda de peso,

 

 

 

 

da nutrição

 

edema periférico,

 

 

 

 

 

 

edema da face,

 

 

 

 

 

 

LDH aumentada,

 

 

 

 

 

 

hipocalcemia

 

 

 

 

Perturbações

 

 

Depressão,

 

 

 

do foro

 

 

nervosismo

 

 

 

psiquiátrico

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Parestesia,

Disgeusia

 

Neuropatia

Neuropatia

sistema

 

hipoestesia,

 

 

periférica,

craniana,

nervoso

 

agitação, insónia,

 

 

paralisia do

perda de

 

 

vasodilatação,

 

 

nervo facial5

outros

 

 

tonturas,

 

 

 

sentidos5

 

 

ansiedade

 

 

 

 

Afeções

 

Alterações da

 

 

Perda de visão

 

oculares

 

lacrimação,

 

 

grave5

 

 

 

conjuntivite

 

 

 

 

Afeções do

 

Tinido, otalgia

 

 

 

Perda de

ouvido e do

 

 

 

 

 

audição5

labirinto

 

 

 

 

 

 

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistema de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgão

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

+ Enfarte do

+Insuficiência

Afeções

Insuficiência

 

 

 

miocárdio4 e 6,

ventricular

cardíacas

cardíaca 4 e 6

 

 

 

arritmia,

esquerda,

graves 4 e 6

 

 

 

 

+fibrilhação

+ taquicardia

 

 

 

 

 

auricular,

supraventricular

 

 

 

 

 

taquicardia,

, +taquicardia

 

 

 

 

 

+cardiopatia

ventricular,

 

 

 

 

 

 

+angina,

 

 

 

 

 

 

+isquémia do

 

 

 

 

 

 

miocárdio,

 

 

 

 

 

 

bradicardia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Hipertensão,

 

 

Vasculite

 

 

 

hipotensão

 

 

(predominantem

 

 

 

ortostática,

 

 

ente cutânea),

 

 

 

hipotensão

 

 

vasculite

 

 

 

 

 

 

leucocitoclastica

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

Broncospasmo4,

Asma,

Doença

Insuficiência

Infiltração

respiratórias,

 

doença

bronquiolite

pulmonar

respiratória4

pulmonar

torácicas e do

 

respiratória, dor

obliterante,

intersticial

 

 

mediastino

 

torácica, dispneia,

alteração

 

 

 

 

 

 

 

 

intensificação da

pulmonar,

 

 

 

 

 

tosse, rinite

hipoxia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

Náuseas

Vómitos , diarreia,

Aumento

 

Perfuração

 

gastrointestin

 

dor abdominal,

abdominal

 

gastrointestinal7

 

ais

 

disfagia,

 

 

 

 

 

 

estomatite,

 

 

 

 

 

 

obstipação,

 

 

 

 

 

 

dispepsia,

 

 

 

 

 

 

anorexia, irritação

 

 

 

 

 

 

da garganta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afeções dos

Prurido, erupção

Urticária,

 

 

Reações

 

tecidos

cutânea,

sudorese, suores

 

 

cutâneas

 

cutâneos e

+alopecia

noturnos, +afeção

 

 

bolhosas graves,

 

subcutâneos

 

cutânea

 

 

Síndrome de

 

 

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

 

Johnson,

 

 

 

 

 

 

necrólise

 

 

 

 

 

 

epidérmica

 

 

 

 

 

 

tóxica

 

 

 

 

 

 

(Síndrome de

 

 

 

 

 

 

Lyell)7

 

Afeções

 

Hipertonia,

 

 

 

 

musculosquel

 

mialgia, artralgia,

 

 

 

 

éticas e dos

 

lombalgia, dor no

 

 

 

 

tecidos

 

pescoço, dor

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

 

 

 

Insuficiência

 

renais e

 

 

 

 

renal4

 

urinárias

 

 

 

 

 

 

Perturbações

Febre , arrepios,

Dor no local do

Dor no local da

 

 

 

gerais e

astenia, cefaleia

tumor, rubor,

perfusão

 

 

 

alterações no

 

mal-estar,

 

 

 

 

local de

 

síndrome gripal,

 

 

 

 

administração

 

+fadiga, +calafrios,

 

 

 

 

 

 

+insuficiência

 

 

 

 

 

 

multiorgânica4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de

Muito

Frequentes

Pouco

Raras

Muito raras

Desconhecida

Sistema de

Frequentes

 

Frequentes

 

 

 

Órgão

 

 

 

 

 

 

Exames

Diminuição dos

 

 

 

 

 

complementa

níveis de IgG

 

 

 

 

 

res de

 

 

 

 

 

 

diagnóstico

 

 

 

 

 

 

Para cada termo, a determinação da frequência foi baseada em reações de todos os graus (de ligeiro a grave), exceto para os termos assinalados com "+", em que a determinação da frequência se baseou apenas em reações graves (≥ grau 3 da escala dos critérios de toxicidade comuns do NCI). Apenas é notificada a maior frequência observada nos ensaios.

1inclui infeções primárias e reativação; a frequência é baseada no regime R-FC na LLC recidivante/ refractária

2ver também a secção “infeção” abaixo

3ver também a secção “reações adversas do foro hematológico” abaixo

4ver também a secção “reações relacionadas com a perfusão” abaixo. Casos fatais raramente notificados

5sinais e sintomas de neuropatia craniana. Ocorridos várias vezes até vários meses após a conclusão da terapêutica com MabThera

6observado principalmente em doentes com condição cardíaca prévia e/ou quimioterapia cardiotóxica e foram maioritariamente associados a reações relacionadas com a perfusão

7incluem casos fatais

Os termos seguintes foram notificados como acontecimentos adversos durante ensaios clínicos, no entanto, foram notificados com uma incidência menor ou semelhante nos braços com MabThera comparativamente aos braços controlo: hematotoxicidade, infeção neutropénica, infeção do trato urinário, alterações sensoriais, pirexia.

Foram notificados sinais e sintomas sugestivos de reações relacionadas com a perfusão em mais de 50% dos doentes em ensaios clínicos envolvendo a formulação intravenosa de MabThera, e foram observados predominantemente durante a primeira perfusão, geralmente na primeira ou segunda hora. Estes sintomas incluíram principalmente febre, arrepios e tremores. Outros sintomas incluíram rubor, angioedema, broncospasmo, vómitos, náuseas, urticária/erupção cutânea, fadiga, cefaleia, irritação da garganta, rinite, prurido, dor, taquicardia, hipertensão, hipotensão, dispneia, dispepsia, astenia e características de síndrome de lise tumoral. As reações relacionadas com a perfusão graves (tais como broncospasmo, hipotensão) ocorreram em até 12% dos casos. Reações adicionais notificadas em alguns casos foram enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível. Exacerbações de condições cardíacas pré-existentes, tais como angina pectoris ou insuficiência cardíaca congestiva ou afeções cardíacas graves (insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular), edema pulmonar, falência multiorgânica, síndrome de lise tumoral, síndrome de libertação de citoquinas, insuficiência renal e insuficiência respiratória foram notificadas com uma frequência menor ou desconhecida. A incidência dos sintomas relacionados com a perfusão diminuiu substancialmente com as perfusões intravenosas subsequentes e é <1% dos doentes no oitavo ciclo de tratamento contendo MabThera.

Descrição de reações adversas selecionadas

Infeções

O MabThera induz depleção das células B em cerca de 70-80% dos doentes, mas foi associada à diminuição das imunoglobulinas séricas apenas numa minoria dos doentes.

Infeções localizadas por candida, bem como por Herpes zoster, foram notificadas com uma incidência maior nos braços dos ensaios aleatorizados contendo MabThera. Foram notificadas infeções graves em cerca de 4% dos doentes tratados com MabThera em monoterapia. Frequências maiores de infeções globais, incluindo infeções de grau 3 ou 4, foram observadas durante a terapêutica de manutenção com MabThera até 2 anos quando comparada com a fase de observação. Em termos de infeções notificadas durante um período de tratamento de 2 anos, não houve toxicidade cumulativa. Adicionalmente, outras infeções virais graves, quer novas, reativadas ou exacerbadas, algumas das quais fatais, foram notificadas durante o tratamento com MabThera. A maioria dos doentes tinha recebido MabThera em associação com quimioterapia ou como parte do transplante de células estaminais hematopoiéticas. São exemplos destas infeções virais graves as infeções causadas por vírus herpes (Citomegalovírus, Vírus Varicela Zoster e Vírus Herpes Simplex), vírus JC (LMP) e vírus da hepatite C. Foram também notificados nos ensaios clínicos casos fatais de LMP que ocorreram após a progressão da doença e

repetição do tratamento. Foram notificados casos de reativação da hepatite B, a maioria dos quais em doentes a receber MabThera em associação com quimioterapia citotóxica. Foi observada progressão do sarcoma de Kaposi em doentes expostos a MabThera com sarcoma de Kaposi pré-existente. Estes casos ocorreram em indicações não aprovadas e a maioria dos doentes era VIH positivo.

Reações adversas do foro hematológico

Em ensaios clínicos com MabThera em monoterapia administrado durante 4 semanas, ocorreram alterações hematológicas numa minoria dos doentes, e estas foram geralmente ligeiras e reversíveis. Foi notificada neutropenia grave (grau 3/4) em 4,2%, anemia em 1,1% e trombocitopenia em 1,7% dos doentes. Durante o tratamento de manutenção com MabThera até 2 anos, foi notificada leucopenia (5% vs 2%, grau 3/4) e neutropenia (10% vs 4%, grau 3/4) com uma incidência maior comparativamente ao grupo em observação. A incidência de trombocitopenia foi baixa (<1%,

grau 3/4) e não foi diferente entre os braços de tratamento. Durante o decurso do tratamento nos ensaios com MabThera em associação com quimioterapia, leucopenia de grau 3/4 (R-CHOP 88% vs CHOP 79%), neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%), foram geralmente notificadas com maiores frequências quando comparadas a quimioterapia isoladamente. No entanto, a maior incidência de neutropenia em doentes tratados com MabThera e quimioterapia não foi associada a maior incidência de infeções e infestações comparativamente a doentes tratados com quimioterapia isoladamente. Não houve diferenças notificadas para a incidência de anemia. Foram notificados alguns casos de neutropenia tardia ocorrendo mais de quatro semanas após a última perfusão de MabThera.

Em estudos com MabThera, em doentes com macroglobulinemia de Waldenstrom, foram observados aumentos transitórios nos níveis séricos de IgM após o início do tratamento, os quais podem estar associados a hiperviscosidade e sintomas relacionados. O aumento transitório de IgM voltou geralmente para, pelo menos, o nível basal no período de 4 meses.

Reações adversas cardiovasculares

Foram notificadas reações cardiovasculares durante ensaios clínicos com MabThera em monoterapia em 18,8 % dos doentes, com a hipotensão e a hipertensão como os acontecimentos notificados mais frequentemente. Foram notificados durante a perfusão casos de arritmia de grau 3 ou 4 (incluindo taquicardia ventricular e supraventricular) e angina pectoris. Durante o tratamento de manutenção, a incidência de cardiopatias de grau 3/4 foi comparável entre os doentes tratados com MabThera e os em observação. Os acontecimentos cardíacos foram notificados como acontecimentos adversos graves (incluindo fibrilhação auricular, enfarte do miocárdio, insuficiência ventricular esquerda, isquémia do miocárdio) em 3 % dos doentes tratados com MabThera comparativamente a <1% em observação. Em ensaios avaliando MabThera em associação com quimioterapia, a incidência de arritmias cardíacas de grau 3 e 4, predominantemente arritmias supraventriculares, tais como taquicardia e fibrilhação/flutter auricular, foi maior no grupo R-CHOP (14 doentes, 6,9 %), comparativamente ao grupo CHOP (3 doentes, 1,5%). Todas estas arritmias ocorreram no contexto de uma perfusão de MabThera ou foram associadas a condições predisponentes, tais como febre, infeção, enfarte agudo do miocárdio ou doença respiratória e cardiovascular pré-existente. Não se observou diferença na incidência de outros acontecimentos cardíacos de grau 3 e 4 entre o grupo R-CHOP e CHOP, incluindo insuficiência cardíaca, doença miocárdica e manifestações de doença arterial coronária.

Sistema respiratório

Foram notificados casos de doença pulmonar intersticial, alguns destes com desfecho fatal.

Afeções neurológicas

Durante o período de tratamento (fase do tratamento de indução composto por R-CHOP para, no máximo, oito ciclos), quatro doentes (2%) tratados com R-CHOP, todos com fatores de risco cardiovascular, desenvolveram acidentes tromboembólicos cerebrovasculares durante o primeiro ciclo de tratamento. Não houve diferença entre os grupos de tratamento relativamente à incidência de outros acontecimentos tromboembólicos. Por outro lado, três doentes (1,5%) tiveram acontecimentos cerebrovasculares no grupo CHOP, todos ocorrendo durante o período de seguimento.

Foram notificados casos de síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) /

síndrome de leucoencefalopatia reversível posterior (RPLS). Os sinais e sintomas incluem alterações visuais, cefaleia, convulsão e estado mental alterado, com ou sem hipertensão associada. O diagnóstico de PRES/RPLS requer a confirmação por imagiologia cerebral. Os casos notificados tinham fatores de risco reconhecidos para PRES/RPLS, incluindo a doença subjacente do doente, hipertensão, terapêutica e/ou quimioterapia imunossupressiva.

Doenças gastrointestinais

Foi observada perfuração gastrointestinal, em alguns casos levando à morte, em doentes a receber MabThera para tratamento do linfoma não-Hodgkin. Na maioria dos casos, MabThera foi administrado com quimioterapia.

Níveis de IgG

No ensaio clínico para avaliação de MabThera como terapêutica de manutenção no linfoma folicular recidivante/refratário, os níveis medianos de IgG foram menores que o limite inferior do normal (LLN) (< 7 g/l) após o tratamento de indução em ambos os grupos de observação e MabThera. No grupo de observação, os níveis medianos de IgG aumentaram subsequentemente para valores acima do LLN, mas permaneceram constantes no grupo MabThera. A proporção de doentes com níveis de IgG abaixo do LLN foi de cerca de 60% no grupo MabThera ao longo dos 2 anos do período de tratamento, enquanto no grupo de observação decresceu (36% após 2 anos).

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Foram notificados muito raramente casos de Necrólise Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell) e Síndrome de Stevens-Johnson, alguns dos quais com desfecho fatal.

Sub-populações de doentes -MabThera em monoterapia

Doentes idosos ( 65 anos):

A incidência de RAMs de todos os graus e RAM de grau 3/4 foi semelhante nos doentes idosos quando comparada a doentes mais jovens (<65 anos).

Doença volumosa:

Houve uma maior incidência de RAMs de grau 3/4 em doentes com doença volumosa do que em doentes sem doença volumosa (25,6% versus 15,4%). A incidência de RAMs de qualquer grau foi semelhante nos dois grupos.

Repetição do tratamento:

A percentagem de doentes que notificaram RAMs durante a repetição do tratamento com ciclos adicionais de MabThera foi semelhante à percentagem de doentes que notificaram RAMs na exposição inicial (RAMs de qualquer grau e grau 3/4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Está disponível experiência limitada com doses superiores à dose aprovada da formulação intravenosa de MabThera dos ensaios clínicos nos seres humanos. A dose intravenosa mais elevada de MabThera testada até à data nos seres humanos é de 5000 mg (2250 mg/m2), estudada num estudo de escalonamento de dose em doentes com leucemia linfocítica crónica. Não foram identificados sinais de segurança adicionais.

Os doentes que experienciem sobredosagem devem ser cuidadosamente monitorizados e a sua perfusão deve ser imediatamente interrompida.

Três doentes do estudo SABRINA (BO22334) com a formulação subcutânea de MabThera receberam inadvertidamente a formulação subcutânea através da via intravenosa, até uma dose máxima de rituximab de 2780 mg, não se tendo observado um efeito nocivo. Os doentes que experienciem sobredosagem ou erro de medicação devem ser cuidadosamente monitorizados.

Foram notificados cinco casos de sobredosagem com MabThera no período pós-comercialização. Não foram notificados acontecimentos adversos em três casos. Os dois acontecimentos adversos notificados foram sintomas gripais com uma dose de 1,8 g de rituximab e insuficiência respiratória fatal com uma dose de 2 g de rituximab.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo fármaco-terapêutico: Agentes anti-neoplásicos, anticorpos monoclonais, código ATC: L01X C02

A formulação subcutânea de MabThera contém hialuronidase humana recombinante (rHuPH20), uma enzima utilizada para aumentar a dispersão e a absorção de substâncias co-administradas, quando administrados por via subcutânea.

O rituximab liga-se especificamente ao antigénio transmembranar, CD20, uma fosfoproteína não-glicosilada, localizada nos linfócitos B maduros e nos linfócitos pré-B. O antigénio exprime-se em > 95% de todos os linfomas não-Hodgkin das células B.

O CD20 encontra-se nas células B normais e nas malignas, mas não se encontra nas células hematopoiéticas indiferenciadas, nas pró-células B, nas células plasmáticas normais ou noutros tecidos normais. Este antigénio não se internaliza pela ligação aos anticorpos, nem se desprende da superfície celular. O CD20 não circula no plasma sob a forma de antigénio livre, pelo que não compete para a ligação aos anticorpos.

O domínio Fab do rituximab liga-se ao antigénio CD20 nos linfócitos B e o domínio Fc pode recrutar as funções efetoras imunes para mediar a lise das células B. Os possíveis mecanismos da lise celular, mediada pelas funções efetoras, incluem a citotoxicidade dependente do complemento (CDC) resultante da ligação ao C1q e a citotoxicidade celular dependente dos anticorpos (ADCC) mediada por um ou mais recetores Fc na superfície dos granulócitos, macrófagos e células NK. O rituximab ligado ao antigénio CD20 dos linfócitos B demonstrou, também, induzir a morte celular por apoptose.

A contagem das células B periféricas diminuiu para valores inferiores aos normais após a primeira dose de MabThera. Nos doentes tratados devido a tumores hematológicos, a recuperação das células B iniciou-se 6 meses após o tratamento e geralmente atingiu o valor normal dentro de 12 meses após a conclusão do tratamento, embora nalguns doentes possa demorar mais (até um tempo de recuperação mediano de 23 meses após a terapia de indução). Nos doentes com artrite reumatoide, após duas perfusões de 1000 mg de MabThera com um intervalo de 14 dias, foi observada a depleção imediata das células B periféricas. A contagem das células B periféricas começou a aumentar a partir da semana 24 e a repopulação foi observada na semana 40, na maioria doentes, quer tenham recebido MabThera em monoterapia ou em associação com o metotrexato.

Experiência clínica da formulação subcutânea de MabThera no linfoma Não-Hodgkin

A experiência clínica da formulação subcutânea de MabThera no linfoma não-Hodgkin baseia-se nos dados de um ensaio clínico de fase III (SABRINA BO22334) em doentes com linfoma folicular (LF) e de um ensaio clínico de fase Ib de determinação/confirmação de dose (SparkThera BP22333) em doentes com LF. Os resultados do ensaio clínico BP22333 são apresentados na secção 5.2.

Ensaio clínico B022334 (SABRINA)

Foi realizado um ensaio clínico aberto, controlado, aleatorizado, internacional, multicêntrico, constituído por duas etapas, em doentes com linfoma folicular não previamente tratado para investigar a não inferioridade do perfil farmacocinético, eficácia e segurança da formulação subcutânea de MabThera em associação com CHOP ou CVP versus à formulação intravenosa de MabThera em associação com CHOP ou CVP.

O objetivo da primeira etapa foi estabelecer a dose subcutânea de rituximab que resultou em níveis séricos da Cvale comparáveis entre a formulação subcutânea de MabThera e a formulação intravenosa de MabThera, quando administrada como parte de um tratamento de indução a cada 3 semanas (ver secção 5.2). A etapa 1 recrutou doentes não previamente tratados (n=127) com Linfoma Folicular (LF) CD20 positivo de Grau 1, 2 ou 3a.

O objetivo da etapa 2 foi fornecer dados adicionais de eficácia e segurança de rituximab subcutâneo, comparado com rituximab intravenosos, utilizando a dose subcutânea de 1400 mg estabelecida na etapa 1. Doentes não previamente tratados com Linfoma Folicular CD20 positivo de Grau 1, 2 ou 3a (n=283) foram incluídos na etapa 2.

O desenho geral do ensaio foi idêntico para ambas as etapas e os doentes foram aleatorizados para os seguintes dois grupos de tratamento:

Formulação subcutânea de MabThera (n=205); primeiro ciclo com a formulação intravenosa de MabThera mais 7 ciclos com a formulação subcutânea de MabThera em associação com, até 8

ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP, administrados a cada 3 semanas.

A formulação intravenosa de MabThera foi utilizada com a dose padrão de 375 mg/m2 de área de superfície corporal.

A formulação subcutânea de MabThera foi administrada com uma dose fixa de 1400 mg. Os doentes que atingiram, pelo menos, resposta parcial (RP) entraram na terapêutica de

manutenção com a formulação subcutânea de MabThera a cada 8 semanas, durante 24 meses.

Formulação intravenosa de MabThera (n=205); 8 ciclos da formulação intravenosa de MabThera em associação com, até 8 ciclos de quimioterapia CHOP ou CVP, administrados a

cada 3 semanas.

A formulação intravenosa de MabThera foi utilizada com a dose padrão de 375 mg/m2. Os doentes que atingiram, pelo menos, RP entraram na terapêutica de manutenção com a formulação intravenosa de MabThera a cada 8 semanas, durante 24 meses.

As estimativas pontuais de taxa de resposta global da análise agrupada de 410 doentes das etapas 1 e 2 do SABRINA são mostradas na tabela 2.

Tabela 2 SABRINA (BO22334) Estimativas Pontuais de Taxa de Resposta (População Intenção de Tratar)

 

 

Etapas 1 e 2 Agrupadas

 

 

 

N = 410

 

 

 

 

 

 

 

Formulação

 

Formulação

 

 

intravenosa de

 

subcutânea de

 

 

Rituximab

 

Rituximab

 

 

 

 

 

 

Estimativa pontual

84,4% (173/205)

 

83,4% (171/205)

ORR

 

 

 

 

IC 95%

[78,7%;89,1%]

 

[77,6%,88,2%]

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimativa pontual

31,7% (65/205)

 

32,7% (67/205)

CRR

 

 

 

 

IC 95%

[25,4%;38,6%]

 

[26,3%;39,6%]

 

 

 

 

 

 

 

ORR – Taxa de Resposta Global CRR – Taxa de Resposta Global

Análises exploratórias mostraram que as taxas de resposta entre subgrupos de área de superfície corporal (ASC), quimioterapia e género não foram notavelmente diferentes da população ITT.

Imunogenicidade

Os dados do programa de desenvolvimento da formulação subcutânea de MabThera indicam que a formação de anticorpos anti-rituximab (HACAs) após a administração subcutânea é comparável à observada após a administração intravenosa. No ensaio SABRINA (BO22334) a incidência de anticorpos anti-rituximab induzidos/intensificados pelo tratamento no grupo subcutâneo foi baixa e semelhante à observada no grupo intravenosos (2% vs. 1%, respetivamente). A incidência de anticorpos anti-rHuPH20 induzidos/intensificados pelo tratamento foi de 6% no grupo intravenoso, comparando com 9% no grupo subcutâneo, sendo que nenhum doente com teste positivo para anticorpos anti-rHuPH20 tinha teste positivo para anticorpos neutralizantes. Não houve impacto aparente da presença de anticorpos anti-rituximab ou anti-rHuPH20 na segurança ou eficácia.

A proporção global de doentes em que se verificou anticorpos anti-rHuPH20 permaneceu geralmente constante ao longo do período de seguimento em ambas as coortes. Desconhece-se a relevância clínica do desenvolvimento de HACAs ou de anticorpos anti- rHuPH20 após o tratamento com a formulação subcutânea de MabThera.

Não houve impacto aparente da presença de anticorpos anti-rituximab ou anti-rHuPH20 na segurança ou eficácia [SABRINA].

Experiência clínica do concentrado para solução para perfusão de MabThera no linfoma não-Hodgkin

Linfoma folicular

Em associação com quimioterapia, tratamento inicial

Num ensaio clínico aberto e aleatorizado, 322 doentes com linfoma folicular, não previamente tratados, foram aleatorizados para receber o regime de quimioterapia CVP (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 1,4 mg/m2 de vincristina até um máximo de 2 mg no dia 1 e 40 mg/m2/dia de prednisolona, nos dias 1-5) de 3 em 3 semanas, durante oito ciclos, ou 375 mg/m2 de MabThera em associação com CVP (R-CVP). MabThera foi administrado no primeiro dia de cada ciclo de tratamento. Um total de 321 doentes (162 R-CVP, 159 CVP) receberam tratamento e foram analisados quanto à eficácia. O tempo mediano de seguimento foi de 53 meses. R-CVP originou um benefício

significativamente superior comparativamente a CVP no objetivo principal, tempo até falência do tratamento (27 meses vs 6,6 meses, p< 0,0001, teste log-rank). A proporção de doentes com resposta tumoral (CR, CRu, PR) foi significativamente superior (p< 0,0001, teste Qui-quadrado) no grupo R-CVP (80,9%) em relação ao grupo CVP (57,2%). O tratamento com R-CVP prolongou significativamente o tempo até à progressão da doença ou morte comparativamente ao CVP, 33,6 meses e 14,7 meses, respetivamente (p < 0,0001, teste log-rank). A duração mediana da resposta foi de 37,7 meses no grupo R-CVP e de 13,5 meses no grupo CVP (p < 0,0001, teste log-rank).

A diferença entre os grupos de tratamento relativamente à sobrevivência global demonstrou uma diferença clínica significativa (p=0,029, teste log-rank estratificado por centro): as taxas de sobrevivência aos 53 meses foram de 80,9% para os doentes no grupo R-CVP comparativamente a 71,1% para os doentes no grupo CVP.

Os resultados de três outros ensaios aleatorizados utilizando MabThera em associação com um regime de quimioterapia diferente de CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interferão-α) também demonstraram melhorias significativas nas taxas de resposta, nos parâmetros dependentes do tempo, bem como na sobrevivência global. Os principais resultados dos quatro ensaios são sumarizados na tabela 3.

Tabela 3 Resumo dos resultados principais de quatro ensaios de fase III, aleatorizados, para avaliação do benefício de MabThera com diferentes regimes de quimioterapia no linfoma folicular

 

Tratamento,

Tempo de

 

 

TTF/PFS/ EFS

Taxas de

Ensaio

seguimento

ORR, %

CR, %

N

mediano, meses

OS, %

 

mediano, meses

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTP mediano:

53 meses

M39021

CVP, 159

14,7

71,1

R-CVP, 162

33,6

80,9

 

 

 

 

 

p<0,0001

p=0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TTF mediano: 2,6

18 meses

GLSG’00

CHOP, 205

anos

R-CHOP, 223

Não atingido

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,001

p = 0,016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PFS mediano:

48 meses

OSHO-39

MCP, 96

28,8

R-MCP, 105

Não atingido

 

 

 

 

 

 

 

p < 0,0001

p = 0,0096

 

 

 

 

 

 

 

 

CHVP-IFN,

 

 

 

EFS mediano: 36

42 meses

 

 

FL2000

Não atingido

R-CHVP-IFN,

 

 

p < 0,0001

 

 

 

 

p = 0,029

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFS – Sobrevivência livre de eventos

TTP – Tempo até à progressão da doença ou morte

PFS – Sobrevivência livre de progressão

TTF – Tempo até falência do tratamento

Taxas de OS – Taxas de sobrevivência no momento da análise

Terapêutica de manutenção

Linfoma folicular não tratado previamente

Num ensaio clínico de fase III, prospetivo, aberto, multicêntrico e internacional, 1193 doentes com linfoma folicular avançado, não tratado previamente, receberam terapêutica de indução com R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ou R-FCM (n=44), de acordo com a escolha do investigador. Um total de

1078 doentes responderam à terapêutica de indução, dos quais 1018 foram aleatorizados para terapêutica de manutenção com MabThera (n=505) ou observação (n=513). Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados relativamente às características basais e estádio da doença. O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa perfusão única de MabThera de 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada cada 2 meses, até à progressão da doença ou por um período máximo de dois anos.

Após um período mediano de observação de 25 meses desde a aleatorização, a terapêutica de manutenção com MabThera originou uma melhoria clinicamente relevante e estatisticamente significativa da sobrevivência livre de progressão (PFS), objetivo principal da avaliação do investigador, em comparação com a observação, em doentes com linfoma folicular não tratados previamente (Tabela 4).

Com o tratamento de manutenção com MabThera, também foram observados benefícios significativos dos objetivos secundários sobrevivência livre de evento (EFS), tempo até novo tratamento anti-linfoma (TNLT), tempo até nova quimioterapia (TNCT) e taxa de resposta global (ORR) (Tabela 4). Os resultados da análise primária foram confirmados com um maior tempo de seguimento (tempo de observação mediano: 48 meses), e foram adicionados à Tabela 4 para mostrar a comparação entre os períodos de seguimento de 25 e 48 meses.

Tabela 4 Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia de MabThera vs. observação após 48 meses de tempo de observação mediano (comparando com resultados da análise primária baseada num tempo de observação mediano de 25 meses)

 

Observação

MabThera

Valor de p

Redução do risco

 

n=513

n=505

log-rank

 

Eficácia primária

 

 

 

 

PFS (mediana)

48,4 meses

NE

<0,0001

45%

 

(NE)

(NE)

(<0,0001)

(50%)

Eficácia secundária

 

 

 

 

EFS (mediana)

47,6 meses

NE

< 0,0001

42%

 

(37,8 meses)

(NE)

(< 0,0001)

(46%)

OS (mediana)

NE

NE

0,9298

-2%

 

(NE)

(NE)

(0,7246)

(11%)

TNLT (mediana)

60,2 meses

NE

<0,0001

39%

 

(NE)

(NE)

(0,0003)

(39%)

TNCT (mediana)

NE

NE

0,0006

34%

 

(NE)

(NE)

(0,0011)

(40%)

ORR*

60,7%

79,0%

< 0,0001#

RP = 2,43

 

(55,0%)

(74,0%)

(< 0,0001)#

(RP = 2,33)

Taxa de resposta

52,7%

72,2%

< 0,0001#

RP = 2,34

completa (CR/CRu)*

(47,7%)

(66,8%)

(< 0,0001)#

(RP = 2,21)

 

 

 

 

 

*No final da manutenção/observação; # valor de p do teste do qui-quadrado.

Os valores em parênteses correspondem ao tempo de observação mediano de 25 meses (análise primária). Os valores fora dos parênteses correspondem ao tempo de observação mediano de 48 meses (análise atualizada).

PFS: sobrevivência livre de progressão; EFS: sobrevivência livre de eventos; OS: sobrevivência global; TNLT: tempo até novo tratamento antilinfoma; TNCT: tempo até nova quimioterapia; ORR: taxa de resposta global; NE: Não possível de estimar no momento do cut-off clínico; RP: razão de probabilidade.

O tratamento de manutenção com MabThera proporcionou benefício consistente em todos os sub-grupos predefinidos testados: género (masculino, feminino), idade (< 60 anos, >= 60 anos), classificação FLIPI (<=1, 2 ou >=3), terapêutica de indução (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM), e independentemente da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR, CRu ou PR). As análises exploratórias do benefício do tratamento de manutenção demonstraram um efeito menos pronunciado nos doentes idosos (> 70 anos de idade). No entanto, os tamanhos da amostra eram pequenos.

Linfoma folicular refratário/recidivante

Num ensaio clínico de fase III, prospetivo, aberto, multicêntrico e internacional, 465 doentes com linfoma folicular refratário/recidivante foram aleatorizados, na primeira fase, para receber terapêutica de indução com CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona; n=231) ou MabThera mais CHOP (R-CHOP, n=234). Os dois grupos de tratamento estavam bem equilibrados relativamente às características basais e ao estádio da doença. Na segunda fase, o total de 334 doentes que atingiram a remissão completa ou parcial após a terapêutica de indução, foram aleatorizados para receber terapêutica de manutenção com MabThera (n=167) ou para observação (n=167). O tratamento de manutenção com MabThera consistiu numa perfusão única de MabThera 375 mg/m2 de área de superfície corporal, administrada de 3 em 3 meses, até à progressão da doença, ou por um período máximo de dois anos.

A análise final da eficácia incluiu todos os doentes aleatorizados para as duas fases do ensaio. Após o tempo de observação mediano de 31 meses para os doentes aleatorizados na fase de indução, R-CHOP melhorou significativamente os resultados nos doentes com linfoma folicular refratário/recidivante em comparação com CHOP (ver a Tabela 5).

Tabela 5 Fase de indução: resumo dos resultados de eficácia de CHOP vs R-CHOP (tempo de observação mediano de 31 meses)

 

CHOP

R-CHOP

valor de p

Redução do

 

 

 

 

Risco1)

Eficácia primária

 

 

 

 

ORR2)

74%

87%

0,0003

NA

CR2)

16%

29%

0,0005

NA

PR2)

58%

58%

0,9449

NA

1)As estimativas foram calculadas pela probabilidade de risco (hazard ratio)

2)Última resposta tumoral de acordo com a avaliação do investigador. O teste estatístico “primário” para “resposta” foi o teste de tendência para a CR versus PR versus não-resposta (p < 0,0001)

Abreviaturas: NA: não disponível; ORR: taxa de resposta global; CR: resposta completa; PR: resposta parcial

Para os doentes aleatorizados na fase de manutenção do ensaio clínico, o tempo de observação mediano foi de 28 meses a partir da aleatorização para a manutenção. O tratamento de manutenção com MabThera originou uma melhoria clinicamente relevante e estatisticamente significativa no objetivo primário, PFS (tempo desde a aleatorização para a manutenção até à recidiva, progressão da doença ou morte), em comparação com o grupo apenas em observação (p < 0,0001, teste log-rank). A mediana da PFS foi de 42,2 meses no braço de manutenção com MabThera, em comparação com 14,3 meses no braço em observação. Usando a análise de regressão de Cox, o risco de progressão da doença ou morte foi reduzido em 61% pelo tratamento de manutenção com MabThera, em comparação com a observação (IC 95%; 45%-72%). A estimativa Kaplan-Meier da taxa sem progressão da doença, aos 12 meses, foi de 78% no grupo em manutenção com MabThera vs 57% no grupo em observação. A análise da sobrevivência global confirmou o benefício significativo da manutenção com MabThera sobre a observação (p=0,0039, teste log-rank). O tratamento de manutenção com MabThera reduziu o risco de morte em 56% (IC 95%; 22%-75%).

Tabela 6

Fase de manutenção: resumo dos resultados de eficácia de MabThera vs.

 

observação (tempo de observação mediano de 28 meses)

 

 

 

 

Parâmetro de eficácia

Estimativa Kaplan-Meier da mediana do

Redução do

 

 

tempo até ao evento (meses)

Risco

 

 

Observação

MabThera

Log-Rank

 

 

 

(N = 167)

(N=167)

valor de p

 

Sobrevivência livre de

14,3

42,2

<0,0001

61%

progressão (PFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sobrevivência global

NR

NR

0,0039

56%

 

 

 

 

 

Tempo até novo tratamento do

20,1

38,8

<0,0001

50%

linfoma

 

 

 

 

 

Sobrevivência livre de doençaa

16,5

53,7

0,0003

67%

 

 

 

 

 

Análise de subgrupos

 

 

 

 

PFS

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

 

 

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

 

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

 

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

 

 

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: não atingido; a: aplicável apenas aos doentes que atingiram a CR

O benefício do tratamento de manutenção com MabThera foi confirmado em todos os subgrupos analisados, independentemente do regime de indução (CHOP ou R-CHOP) ou da qualidade da resposta ao tratamento de indução (CR ou PR) (tabela 6). O tratamento de manutenção com MabThera prolongou significativamente a mediana da PFS nos doentes que responderam à terapêutica de indução com CHOP (PFS mediana de 37,5 meses vs 11,6 meses, p < 0,0001) assim como nos doentes que responderam à indução com R-CHOP (PFS mediana de 51,9 meses vs 22,1 meses, p=0,0071). Apesar dos subgrupos serem pequenos, o tratamento de manutenção com MabThera originou um benefício significativo na sobrevivência global dos doentes que responderam a CHOP e nos que responderam a R-CHOP, embora seja necessário um seguimento mais prolongado para confirmar esta observação.

Linfoma não-Hodgkin difuso de grandes células B

Num ensaio aleatorizado, aberto, um total de 399 doentes idosos (com idades entre os 60 e 80 anos) com linfoma difuso de grandes células B, não tratados previamente, receberam o regime de quimioterapia CHOP padrão (750 mg/m2 de ciclofosfamida, 50 mg/m2 de doxorrubicina, 1,4 mg/m2 de vincristina até um máximo de 2 mg no dia 1 e 40 mg/m2/dia de prednisolona, nos dias 1-5), de 3 em 3 semanas, durante oito ciclos, ou 375 mg/m2 de MabThera mais CHOP (R-CHOP). MabThera foi administrado no primeiro dia do ciclo de tratamento.

A análise final da eficácia incluiu todos os doentes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) e um tempo de observação mediano de aproximadamente 31 meses. Os dois grupos de tratamento eram bem equilibrados nas características basais e no estádio da doença. A análise final confirmou que o tratamento com R-CHOP estava associado a uma melhoria clinicamente relevante e estatisticamente significativa na duração da sobrevivência livre de eventos (o parâmetro primário da eficácia; sendo os eventos: morte, recidiva ou progressão do linfoma, ou instituição de um novo tratamento anti-linfoma) (p=0,0001). A estimativa Kaplan-Meier da duração mediana da sobrevivência livre de eventos foi de

35 meses no braço tratado com R-CHOP, em comparação com 13 meses no braço tratado com CHOP, representando uma redução do risco de 41%. Aos 24 meses, a estimativa da sobrevivência global foi de 68,2% no grupo tratado com R-CHOP, em comparação a 57,4% no grupo tratado com CHOP. Uma análise subsequente da duração da sobrevivência global realizada com um tempo de observação mediano de 60 meses, confirmou o benefício do tratamento R-CHOP relativamente ao CHOP (p=0,0071), representando uma redução do risco de 32%.

A análise de todos os parâmetros secundários (taxas de resposta, sobrevivência livre de progressão, sobrevivência livre de doença, duração da resposta) verificou o efeito do tratamento R-CHOP em comparação com CHOP. Após 8 ciclos, a taxa de resposta completa foi de 76,2% no grupo R-CHOP e de 62,4% no grupo CHOP (p=0,0028). O risco de progressão da doença foi reduzido em 46% e o risco de recidiva em 51%. Em todos os subgrupos de doentes (género, idade, Índice Internacional de Prognóstico ajustado à idade, estádio Ann Arbor, ECOG, β-2 microglobulina, LDH, albumina, sintomas B, doença volumosa, locais extranodais, envolvimento da medula óssea), a taxa de risco da sobrevivência livre de eventos e da sobrevivência global (R-CHOP relativamente a CHOP) foi inferior a 0,83 e 0,95, respetivamente. R-CHOP foi associado a benefícios nos doentes de baixo risco e nos doentes de alto risco de acordo com o IIP ajustado à idade.

Resultados clínicos laboratoriais

Nos 67 doentes estudados para presença de anticorpos humanos anti-rato (HAMA) não se observou resposta de anticorpos. Dos 356 doentes estudados em relação ao HACA, 1,1% (4 doentes) foi positivo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com rituximab em todos os sub-grupos da população pediátrica com linfoma folicular. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética do rituximab após a administração de uma dose única de 375 mg/m2, 625 mg/m2 e 800 mg/m2 de MabThera subcutâneo foi comparada a 375 mg/m2 de MabThera intravenoso em doentes com LF. Após a administração subcutânea, a absorção do rituximab é lenta, atingindo as concentrações máximas cerca de 3 dias após a administração. Foi estimada uma biodisponibilidade absoluta de 71% com base na análise farmacocinética populacional. A exposição do rituximab aumentou proporcionalmente com a dose entre o intervalo da dose subcutânea de 375 mg/m2 a 800 mg/m2. Os parâmetros farmacocinéticos, tais como a depuração, volume de distribuição e semi-vida de eliminação, foram comparáveis para ambas as formulações.

Ensaio BP22333 (SparkThera)

Um ensaio clínico de fase Ib, constituído por 2 etapas, para investigar a farmacocinética, segurança e tolerabilidade da formulação subcutânea de MabThera em doentes com linfoma folicular (LF), como parte do tratamento de manutenção.

Na 2ª etapa, foi administrada uma dose fixa de 1400 mg da formulação subcutânea de MabThera por injeção subcutânea durante o tratamento de manutenção, após pelo menos, um ciclo com a formulação intravenosa de MabThera a doentes com LF que tinham respondido previamente à formulação intravenosa de MabThera na indução.

A comparação dos dados da Cmax mediana prevista para a formulação subcutânea e intravenosa de MabThera estão resumidos na tabela 7.

Tabela 7: Ensaio BP22333 (SparkThera): Absorção – Parâmetros farmacocinéticos de MabThera SC face a MabThera IV

 

MabThera

MabThera

 

Subcutâneo

Intravenoso

Cmax mediana prevista

(q2m) µg/ml

 

 

Cmax mediana prevista

(q3m) µg/ml

 

 

O Tmax mediano na formulação subcutânea de MabThera foi de aproximadamente 3 dias quando comparado ao Tmax que ocorre no fim ou perto do fim da perfusão da formulação intravenosa.

Ensaio BO22334 (SABRINA)

A formulação subcutânea de MabThera a uma dose fixa de 1400 mg foi administrada por via subcutânea de três em três semanas durante 6 ciclos durante a indução, após o primeiro ciclo com formulação intravenosa de MabThera, nos doentes com LF não previamente tratados, em associação com quimioterapia. A Cmax sérica de rituximab no 7º ciclo foi similar entre os dois braços de tratamento, com valores de média geométrica (CV%) de 250,63 (19,01) μg/ml e 236,82 (29,41) μg/ml para as formulações intravenosa e subcutânea, respetivamente, com o rácio da média geométrica resultante (Cmax, SC/Cmax, IV) de 0,941 (IC 90%: 0,872, 1,015).

Distribuição/Eliminação

As médias geométricas de Cvale e AUCτ dos ensaios BP22333 e BO22334 estão resumidas na Tabela 8.

Tabela 8: Distribuição/Eliminação – Parâmetros farmacocinéticos de MabThera subcutâneo face a MabThera intravenoso

Ensaio BP22333 (SparkThera)

 

Média

Média

Média

Média

 

geométrica de

geométrica de

geométrica de

geométrica de

 

Cvale (q2m)

Cvale (q3m)

AUCτ

AUCτ

 

µg/ml

µg/ml

ciclo 2 (q2m)

ciclo 2 (q3m)

 

 

 

µg.dia/ml

µg.dia/ml

Formulação

32,2

12,1

subcutânea de

 

 

 

 

MabThera

 

 

 

 

Formulação

25,9

10,9

intravenosa de

 

 

 

 

MabThera

 

 

 

 

Ensaio BO22334 (SABRINA)

 

 

 

 

 

 

 

Média geométrica de Cvale antes

Média geométrica de AUC no

 

da dose do 8º ciclo

7º ciclo

 

 

µg/ml

 

µg.dia/ml

 

Formulação

134,6

 

 

subcutânea de

 

 

 

 

MabThera

 

 

 

 

Formulação

83,1

 

 

intravenosa de

 

 

 

 

MabThera

 

 

 

 

Na análise farmacocinética populacional envolvendo 403 doentes com linfoma folicular que receberam uma perfusão única ou perfusões múltiplas de MabThera por via intravenosa e/ou subcutânea, em monoterapia ou em associação com quimioterapia, as estimativas da população para a

depuração inespecífica (CL1), depuração específica inicial (CL2) (para a qual contribuíram provavelmente as células B ou a carga tumoral) e o volume de distribuição do compartimento central (V1) foram de 0,194 l/dia, 0,535 l/dia e 4,37 l/dia, respetivamente. A mediana estimada do tempo de semi-vida de eliminação terminal da formulação subcutânea de MabThera foi de 29,7 dias (intervalo de 9,9 a 91,2 dias). A análise do conjunto de dados continha 6003 amostras quantificáveis de 403 doentes que receberam rituximab por via IV e/ou SC dos ensaios BP22333 (3736 amostras de 277 doentes) e B022334 (2267 amostras de 126 doentes). Vinte e nove (0,48%) observações pós-dose (todas do ensaio BP22333) eram inferiores ao limite de quantificação. Não se verificaram valores de covariáveis em falta, exceto a contagem das células B na linha basal. A carga tumoral na linha basal estava disponível apenas no ensaio B022334.

Populações especiais

No ensaio clínico B022334, observou-se um efeito entre a superfície corporal e os rácios de exposição registados no 7ºciclo para a formulação subcutânea de rituximab 1400 mg de três em três semanas e a

formulação intravenosa de rituximab 375 mg/m2 de três em três semanas, com rácios de Cvale de 2,29, 1,31 e 1,41 em doentes com área de superfície corporal (ASC) reduzida, média e elevada,

respetivamente (ASC baixa ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 < ASC média < 1,90 m2; ASC elevada >1,90 m2). Os rácios de AUCτ correspondentes foram de 1,66, 1,17 e 1,32.

Não houve evidência de dependências clinicamente relevantes da farmacocinética de rituximab na idade e género.

Foram detetados anticorpos anti-rituximab em apenas 13 doentes e estes não resultaram em quaisquer aumentos clinicamente relevantes na depuração em estado estacionário.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

O rituximab revelou ser altamente específico em relação ao antigénio CD20 nas células B. Os estudos de toxicidade realizados em macacos cynomolgus não revelaram a existência de qualquer efeito, para além da depleção farmacológica esperada das células B no sangue periférico e no tecido linfoide.

Os estudos de toxicidade do desenvolvimento foram realizados em macacos cynomolgus, com doses até 100 mg/kg (tratamento nos dias 20-50 de gestação) e não evidenciaram toxicidade fetal devido ao rituximab. No entanto, verificou-se uma depleção farmacológica das células B nos órgãos linfoides do feto, dependente da dose, que persistiu após o nascimento e foi acompanhada por uma diminuição no nível de IgG nos animais recém-nascidos afetados. Nestes animais, a contagem de células B voltou ao normal dentro de 6 meses, após o nascimento e não comprometeu a reação à imunização.

Não se realizaram os testes convencionais para investigar a ocorrência de mutagenicidade, dado que esses testes não são relevantes para esta molécula. Não se realizaram estudos prolongados em animais para estabelecer o potencial carcinogénico do rituximab.

Não foram realizados estudos específicos para determinar os efeitos de rituximab ou de rHuPH20 sobre a fertilidade. Não foram observados efeitos deletérios nos órgãos reprodutores de machos ou fêmeas de macacos cynomolgus em estudos de toxicidade geral. Em adição, a rHuPH20 não demonstrou efeitos na qualidade do esperma.

Nos estudos de desenvolvimento embriofetal realizados em ratinhos, a rHuPH20 causou a diminuição do peso fetal e a perda de implantações a exposições sistémicas que excedem suficientemente a exposição terapêutica humana. Não existe evidência de dismorfogénese (isto é, teratogénese) resultante da exposição sistémica a rHuPH20.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) L-histidina

Cloridrato de L-histidina monohidratado, -trealose di-hidratada

L-metionina Polissorbato 80

Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não se observaram incompatibilidades entre a formulação subcutânea de MabThera e o material de polipropileno ou policarbonato da seringa ou o aço inoxidável do dispositivo de transferência, as agulhas de injeção e as rolhas de polietileno forma de cone Luer.

6.3 Prazo de validade

Frasco para injetáveis fechado 30 meses

Após a primeira abertura

Uma vez transferida do frasco para injetáveis para a seringa, a solução da formulação subcutânea é fisicamente e quimicamente estável durante 48 horas a 2 °C – 8 °C e subsequentemente durante 8 horas a 30 ºC à luz do dia difusa.

Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, a preparação deve ser efetuada em condições assépticas controladas e validadas. As condições e o tempo de armazenamento antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C). Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após a primeira abertura, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis, de vidro tipo I, incolor, com rolha de borracha butílica com selo de alumínio e disco de abertura fácil de plástico cor de rosa contendo 1400 mg/11,7 ml de rituximab.

Cada embalagem contém um frasco para injetáveis.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

MabThera é fornecido em frascos para injetáveis para utilização única, estéreis e isentos de conservantes e pirogénios. Nos frascos para injetáveis, está incluída uma etiqueta autocolante destacável, que especifica a dosagem, via de administração e indicação. Esta etiqueta autocolante deve ser retirada do frasco para injetáveis e colada à seringa antes da administração. Os seguintes pontos devem ser respeitados rigorosamente em relação ao uso e eliminação de seringas e de outros materiais cortantes:

As agulhas e as seringas não devem ser nunca reutilizadas

Coloque todas as agulhas e seringas usadas num recipiente para objetos cortantes (recipiente descartável à prova de perfuração).

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/98/067/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 2 de junho de 1998

Data da última renovação: 2 de junho de 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

MabThera 1600 mg solução para injeção subcutânea

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 120 mg de rituximab.

Cada frasco para injetáveis contém 1600 mg/13,4 ml de rituximab.

O rituximab é um anticorpo monoclonal quimérico de ratinho/humano produzido por Engenharia Genética que representa uma imunoglobulina glicosilada com IgG1 humanos, com regiões constantes e sequências variáveis de regiões de cadeias leves e pesadas de ratinho. O anticorpo é produzido por uma cultura de células de mamífero em suspensão (células do ovário do Hamster Chinês), e purificado por cromatografia de afinidade e troca iónica, incluindo inativação viral específica e procedimentos de remoção.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Líquido límpido a opalescente incolor a amarelado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

MabThera, em associação com quimioterapia, é indicado em adultos no tratamento de doentes com leucemia linfocítica crónica (LLC) não tratada previamente e recidivante/refractária. Apenas estão disponíveis dados limitados de eficácia e segurança em doentes previamente tratados com anticorpos monoclonais incluindo MabThera ou doentes refratários a MabThera com quimioterapia anterior.

Consultar a secção 5.1 para mais informação.

4.2 Posologia e modo de administração

MabThera deve ser administrado sob a estrita supervisão de um profissional de saúde experiente e num ambiente que tenha disponíveis de imediato todos os meios de ressuscitação (ver secção 4.4).

Antes de cada administração de MabThera, deve ser sempre administrada pré-medicação com um antipirético e anti-histamínico (por exemplo, paracetamol e difenidramina).

A pré-medicação com glucocorticoides deve ser considerada se MabThera não for administrado em associação com um regime de quimioterapia contendo glucocorticoide.

Posologia

A dose recomendada da formulação subcutânea de MabThera utilizada em doentes adultos é uma injeção subcutânea com uma dose fixa de 1600 mg, independentemente da área de superfície corporal do doente.

Antes de iniciarem as injeções subcutâneas de MabThera, todos os doentes têm sempre de receber antecipadamente uma dose completa de MabThera por perfusão intravenosa, utilizando a formulação intravenosa de MabThera (ver secção 4.4).

Caso os doentes não sejam capazes de receber uma dose completa de MabThera por perfusão intravenosa antes da mudança, estes devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de MabThera até que uma dose completa seja administrada por via intravenosa com sucesso. Por conseguinte, a mudança para a formulação subcutânea de MabThera pode ser realizada apenas no segundo ou subsequentes ciclos de tratamento.

É importante verificar a rotulagem dos medicamentos de forma a garantir que a formulação (intravenosa ou subcutânea) e a dosagem apropriadas são administradas ao doente como prescrito.

A formulação subcutânea de MabThera não está destinada à administração por via intravenosa e deve ser apenas administrada por injeção subcutânea. A dosagem de 1600 mg é destinada ao uso subcutâneo apenas na LLC.

Em doentes com LLC, é recomendada a profilaxia com hidratação adequada e administração de uricostáticos nas 48 horas antes do início da terapêutica para redução do risco de síndrome de lise tumoral. Para os doentes com LLC cujas contagens de linfócitos são > 25 x 109/l é recomendada a administração intravenosa de prednisona/prednisolona 100 mg imediatamente antes da administração de MabThera para diminuir a taxa e a gravidade de reações agudas à perfusão e/ou síndrome de libertação de citoquinas.

A dose recomendada de MabThera, em associação com quimioterapia, para doentes não tratados previamente e recidivantes/refratários é: 375 mg/m2 de área de superfície corporal da formulação intravenosa de MabThera administrada no dia 0 do primeiro ciclo de tratamento seguido da formulação subcutânea de MabThera injetada a uma dose fixa de 1600 mg, por ciclo, no dia 1 de cada ciclo subsequente (no total: 6 ciclos). A quimioterapia deve ser dada após a administração de MabThera.

Ajustes de dose durante o tratamento

Não se recomenda a redução da dose de MabThera. Quando MabThera é administrado em associação com quimioterapia, devem aplicar-se as reduções de dose habituais para os medicamentos do regime de quimioterapia (ver secção 4.8).

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de MabThera em crianças com idade inferior a 18 anos ainda não foi estabelecida. Não existem dados disponíveis.

Idosos

Não é necessário o ajuste da dose nos doentes idosos (idade > 65 anos).

Modo de administração

Injeções subcutâneas

A formulação subcutânea de MabThera 1600mg deve ser apenas administrada por injeção subcutânea, durante aproximadamente 7 minutos. A agulha de injeção hipodérmica só deve ser colocada na seringa imediatamente antes da administração, de modo a evitar a potencial obstrução da agulha.

A formulação subcutânea de MabThera deve ser injetada por via subcutânea na parede abdominal e nunca em áreas em que a pele esteja avermelhada, lesionada, sensível, endurecida ou onde existam sinais ou cicatrizes.

Não estão disponíveis dados sobre a injeção noutras localizações do organismo. Por conseguinte, as injeções devem ser restringidas à parede abdominal.

Durante o decurso do tratamento com a formulação subcutânea de MabThera, outros medicamentos para administração subcutânea devem ser preferencialmente administrados em locais de injeção diferentes.

Caso uma injeção seja interrompida, esta pode ser retomada no mesmo local ou pode ser utilizada outra localização, se apropriado.

Administração da perfusão intravenosa

Para informação sobre instruções de dose e modo de administração, deve ser consultado o Resumo das Características do Medicamento (RCM) de MabThera 100 mg e 500 mg concentrado para solução para perfusão.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou às proteínas murinas, hialuronidase ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Infeções ativas, graves (ver secção 4.4).

Doentes gravemente imunocomprometidos.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

De modo a melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado devem ser claramente registados (ou mencionados) no processo do doente.

A informação descrita na secção 4.4 refere-se à utilização da formulação subcutânea de MabThera nas indicações aprovadas “Tratamento do linfoma não-hodgkin (dosagem de 1400 mg) e “Tratamento da leucemia linfocítica crónica” (dosagem de 1600 mg). Para informação sobre outras indicações, consulte o RCM da formulação intravenosa de MabThera.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A utilização de MabThera pode estar associada a um risco aumentado de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). A intervalos regulares, os doentes devem ser monitorizados relativamente a quaisquer sintomas ou sinais neurológicos, novos ou que se agravem, sugestivos de LMP. Se houver suspeita de LMP, a administração deve ser suspensa até que seja excluída a LMP. O médico deve avaliar o doente para determinar se os sintomas são indicativos de disfunção neurológica e se esses sintomas são possivelmente sugestivos de LMP. Se clinicamente indicado, deve ser considerada uma consulta com um neurologista.

Se persistir qualquer dúvida, deve considerar-se avaliação adicional, incluindo obtenção de imagens por ressonância magnética (MRI), preferencialmente com contraste, a análise do líquido cefalorraquidiano (CSF) para deteção do ADN do vírus JC, e a repetição das avaliações neurológicas.

O médico deve estar particularmente atento a sintomas sugestivos de LMP que o doente possa não identificar (por exemplo, sintomas cognitivos, neurológicos ou psiquiátricos). Os doentes devem também ser aconselhados a informar o seu parceiro ou cuidador acerca do seu tratamento, uma vez que estes podem notar sintomas que o doente não identifique.

Se um doente desenvolver LMP, o tratamento com MabThera deve ser interrompido permanentemente.

Após a recuperação do sistema imunitário em doentes imunocomprometidos com LMP, observou-se uma estabilização ou melhoria do resultado. Permanece desconhecido se a deteção precoce da LMP e a suspensão de terapêutica com MabThera pode conduzir a semelhante estabilização ou melhoria do resultado.

Reações associadas com a administração/perfusão intravenosa

MabThera está associado a reações relacionadas com a administração/perfusão intravenosa, as quais podem estar relacionadas com a libertação de citoquinas e/ou outros mediadores químicos. A síndrome de libertação de citoquinas pode ser clinicamente indistinguível das reações de hipersensibilidade agudas.

Este conjunto de reações que inclui a síndrome de libertação de citoquinas, a síndrome de lise tumoral e as reações de hipersensibilidade e anafiláticas encontra-se descrito abaixo. Estas não estão especificamente relacionadas com a via de administração de MabThera e podem ser observadas com ambas as formulações.

Foram notificadas reações associadas à perfusão intravenosa graves com desfecho fatal durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera. O seu início varia entre os 30 minutos a 2 horas após o início da primeira perfusão de MabThera intravenoso. Estas reações são caracterizadas por acontecimentos pulmonares e, em alguns casos, incluem rápida lise tumoral e características da síndrome de lise tumoral, além de febre, arrepios, tremores, hipotensão, urticária, angioedema e outros sintomas (ver secção 4.8).

A síndrome de libertação de citoquinas grave caracteriza-se por dispneia grave, muitas vezes acompanhada de broncospasmo e hipóxia, além de febre, arrepios, tremores, urticária e angioedema. Esta síndrome pode estar associada a algumas características da síndrome de lise tumoral tais como hiperuricemia, hipercaliemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiência renal aguda, elevação da desidrogenase láctica (LDH) e pode estar associada a insuficiência respiratória aguda e morte. A insuficiência respiratória aguda pode ser acompanhada por outros acontecimentos tais como infiltração intersticial pulmonar ou edema, visível através de radiografia torácica. Esta síndrome manifesta-se frequentemente na primeira ou segunda horas após o início da primeira perfusão. Os doentes com história de insuficiência pulmonar ou infiltração tumoral pulmonar podem estar em maior risco de desenvolver um resultado pior, devendo por isso ser tratados com maior precaução. Os doentes que desenvolvam síndrome de libertação de citoquinas grave devem interromper de imediato a perfusão (ver secção 4.2) e devem receber tratamento sintomático agressivo. Uma vez que a melhoria inicial dos sintomas clínicos pode ser seguida de deterioração, estes doentes devem ser rigorosamente monitorizados até que a síndrome de lise tumoral e o infiltrado pulmonar estejam resolvidos ou excluídos. A continuação do tratamento nestes doentes após resolução completa dos sinais e sintomas raramente resultou na repetição da síndrome de libertação de citoquinas grave.

Os doentes com grande carga tumoral ou com um número elevado ( 25 x 109/l) de células malignas circulantes, tais como doentes com LLC, e que podem estar em maior risco de desenvolverem síndrome de libertação de citoquinas grave, devem ser tratados com extrema precaução. Estes doentes devem ser rigorosamente monitorizados durante a primeira perfusão. Nestes doentes, deverá considerar-se a utilização de uma velocidade de perfusão reduzida na primeira perfusão, ou a divisão da dose total em dois dias durante o primeiro ciclo e em qualquer dos ciclos subsequentes, caso a contagem dos linfócitos seja ainda >25 x 109/l.

Foram notificadas reações anafiláticas e outras reações de hipersensibilidade, após a administração intravenosa de proteínas aos doentes. Em contraste com a síndrome de libertação de citoquinas, as reações de hipersensibilidade puras ocorrem tipicamente minutos após o início da perfusão. Os medicamentos necessários ao tratamento das reações de hipersensibilidade, como por exemplo epinefrina (adrenalina), anti-histamínicos e glucocorticoides, devem estar disponíveis para utilização imediata no caso de ocorrer uma reação alérgica durante a administração de MabThera. As manifestações clínicas de anafilaxia podem parecer semelhantes a manifestações clínicas da síndrome

de libertação de citoquinas (como acima descrito). As reações atribuídas a hipersensibilidade foram notificadas em menor número do que as reações atribuídas à libertação de citoquinas.

Em alguns casos foram notificadas reações adicionais como enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular, edema pulmonar e trombocitopenia aguda reversível.

Uma vez que pode ocorrer hipotensão durante a administração de MabThera, deverá ter-se em consideração a suspensão de fármacos anti-hipertensivos nas 12 horas anteriores à perfusão de MabThera.

Em 77% dos doentes tratados com a formulação intravenosa de MabThera observaram-se reações adversas associadas à perfusão intravenosa de todos os tipos (incluindo a síndrome de libertação de citoquinas acompanhada de hipotensão e broncospasmo em 10% dos doentes), ver secção 4.8. Estes sintomas são geralmente reversíveis com a interrupção da perfusão de MabThera e a administração de um antipirético, de um anti-histamínico e, ocasionalmente, oxigénio, soro fisiológico intravenoso ou broncodilatadores e glucocorticoides, se necessário. Para as reações adversas graves relativas à síndrome de libertação de citoquinas, por favor consulte o texto acima.

Foram observadas reações relacionadas com a administração em até 50% dos doentes tratados com a formulação subcutânea de MabThera nos ensaios clínicos. As reações que ocorreram no prazo de 24 horas após a injeção subcutânea consistiram primariamente em prurido eritematoso, erupção cutânea e reações no local da injeção, tais como dor, edema e vermelhidão e foram geralmente ligeiras ou moderadas (grau 1 ou 2) e de natureza transitória (ver secção 4.8).

As reações cutâneas locais foram muito frequentes nos doentes tratados com MabThera subcutâneo nos ensaios clínicos. Os sintomas incluíram dor, edema, induração, hemorragia, eritema, prurido e erupção cutânea (ver secção 4.8). Algumas reações cutâneas locais ocorreram mais do que 24 horas após a administração subcutânea de MabThera. A maioria das reações cutâneas locais observadas após a administração da formulação subcutânea de MabThera foram ligeiras ou moderadas e resolveram-se sem qualquer tratamento específico.

Antes de iniciarem as injeções subcutâneas de MabThera, todos os doentes têm sempre de receber antecipadamente uma dose completa de MabThera por perfusão intravenosa, utilizando a formulação intravenosa de MabThera. O risco mais elevado de desenvolver uma reação relacionada com a administração é geralmente observado no primeiro ciclo. O início da terapêutica com a perfusão intravenosa de MabThera permitirá uma melhor gestão das reações relacionadas com a administração, através da interrupção ou abrandamento da perfusão intravenosa.

Caso os doentes não sejam capazes de receber uma dose completa de MabThera por perfusão intravenosa antes da mudança, estes devem continuar os ciclos subsequentes com a formulação intravenosa de MabThera até que uma dose completa seja administrada por via intravenosa com sucesso. Por conseguinte, a mudança para a formulação subcutânea de MabThera pode ser realizada apenas no segundo ou subsequentes ciclos de tratamento.

Tal como com a formulação intravenosa, a formulação subcutânea de MabThera deve ser administrada sob a estrita supervisão de um profissional de saúde experiente e num ambiente que tenha disponíveis de imediato todos os meios de ressuscitação. A pré-medicação com um analgésico/antipirético e um anti-histamínico deve ser sempre administrada antes de cada dose da formulação subcutânea de MabThera. A pré-medicação com glucocorticoides também deve ser considerada.

Os doentes devem ser observados durante, pelo menos, 15 minutos após a administração subcutânea de MabThera. Pode ser apropriado um período mais longo nos doentes com risco aumentado de reações de hipersensibilidade.

Os doentes devem ser instruídos a contactar imediatamente os seus médicos assistentes caso os sintomas sugestivos de síndrome de libertação de citoquinas ou hipersensibilidade grave ocorram em qualquer altura após a administração do medicamento.

Afeções cardíacas

Em doentes tratados com MabThera verificou-se a ocorrência de angina de peito, arritmias cardíacas tais como flutter auricular e fibrilhação, insuficiência cardíaca e/ou enfarte do miocárdio. Por conseguinte, os doentes com história de doença cardíaca e/ou em quimioterapia cardiotóxica deverão ser monitorizados cuidadosamente.

Toxicidade hematológica

Apesar de MabThera em monoterapia não ser mielossupressor, deve tomar-se precaução no tratamento de doentes com contagem de neutrófilos < 1,5 x 109/l e/ou contagem de plaquetas

< 75 x 109/l, dado que a experiência clínica nesta população é limitada. A formulação intravenosa de MabThera foi usada em 21 doentes que tinham sido submetidos a transplante autólogo de medula óssea e noutros grupos de risco com presumível insuficiência da função medular, sem indução de mielotoxicidade.

Durante a terapêutica com MabThera devem-se realizar regularmente contagens sanguíneas completas, incluindo a contagem dos neutrófilos e plaquetas.

Infeções

Durante a terapêutica com MabThera podem ocorrer infeções graves, incluindo infeções fatais (ver secção 4.8). MabThera não deve ser administrado a doentes com uma infeção ativa, grave (por exemplo, tuberculose, septicemia e infeções oportunistas, ver secção 4.3).

O médico deve ser cauteloso ao considerar a utilização de MabThera em doentes com história clínica de infeções crónicas ou recorrentes, ou em doentes cuja situação clínica subjacente os predispõe para infeções graves (ver secção 4.8).

Em doentes tratados com a formulação intravenosa de MabThera foram notificados casos de reativação de hepatite B, incluindo hepatite fulminante com desfecho fatal. A maioria destes doentes também esteve exposta a quimioterapia citotóxica. Informação limitada de um estudo em doentes com LLC recidivante/refratária sugere que o tratamento com MabThera pode também agravar as consequências da infeção primária por hepatite B. O rastreio do vírus da hepatite B (VHB) deve ser realizado em todos os doentes antes do início do tratamento com MabThera. No mínimo, este deve incluir a determinação do estado do AgHBs e do AcHBc. O rastreio pode ser complementado com outros marcadores apropriados, de acordo com as orientações locais. Os doentes com hepatite B ativa não devem ser tratados com MabThera. Os doentes com serologia da hepatite B positiva (AgHBs ou AcHBc) devem consultar um especialista em doenças hepáticas antes do início do tratamento e devem ser monitorizados e tratados de acordo com as recomendações clínicas locais para prevenir a reativação da hepatite B.

Foram notificados casos muito raros de LMP durante a utilização pós-comercialização da formulação intravenosa de MabThera na LLC (ver secção 4.8). A maioria dos doentes tinha recebido rituximab em associação com quimioterapia ou como parte de um transplante de células hematopoiéticas indiferenciadas.

Imunização

Não foi estudada a segurança da imunização com vacinas com o agente viral vivo após a terapêutica com MabThera para os doentes com LNH e LLC e a vacinação com vacinas com agentes virais vivos não é recomendada. Os doentes tratados com MabThera podem receber vacinas sem agentes virais vivos. No entanto, com vacinas sem agentes virais vivos as taxas de resposta podem ser reduzidas. Num estudo não aleatorizado, os doentes com LNH de baixo grau recidivante que receberam a formulação intravenosa de MabThera em monoterapia apresentaram, comparativamente a voluntários controlo saudáveis não tratados, uma menor taxa de resposta à vacinação com o antigénio de anulação

do tétano (16% vs. 81%) e com o neoantigénio Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 69% quando avaliado quanto ao aumento do título de anticorpos >2 vezes). Para doentes com LLC, são assumidos resultados semelhantes considerando as similaridades entre ambas as doenças, mas tal não foi investigado em ensaios clínicos.

Os títulos médios de anticorpos pré-terapêutica contra um painel de antigénios (Streptococcus pneumoniae, influenza A, papeira, rubéola, varicela) foram mantidos durante, pelo menos, 6 meses após o tratamento com MabThera.

Reações cutâneas

Foram notificadas reações cutâneas graves tais como Necrólise Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell) e Síndrome de Stevens-Johnson, algumas das quais com desfecho fatal (ver secção 4.8). O tratamento deve ser descontinuado permanentemente caso ocorra um destes acontecimentos em que se suspeite estar relacionado com MabThera.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Atualmente, os dados disponíveis sobre as eventuais interações medicamentosas com MabThera são limitados.

Em doentes com LLC, a administração concomitante de MabThera pareceu não ter efeito sobre a farmacocinética da fludarabina ou da ciclofosfamida. Em adição, não houve efeito aparente da fludarabina e da ciclofosfamida na farmacocinética de MabThera.

Os doentes com títulos de anticorpos humanos anti-ratinho ou anticorpos humanos anti-quiméricos (HAMA/HACA) podem apresentar reações alérgicas ou de hipersensibilidade quando tratados com outros anticorpos monoclonais, de diagnóstico ou terapêuticos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Contraceção nos doentes do sexo feminino e masculino

Devido ao longo tempo de retenção do rituximab nos doentes com depleção de células B, as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.

Gravidez

Sabe-se que as imunoglobulinas IgG atravessam a barreira placentária.

Nos ensaios clínicos não foram estudados os níveis de células-B nos recém-nascidos humanos após a exposição materna a MabThera. Não estão disponíveis dados adequados e controlados na mulher grávida, no entanto, foi notificada a depleção transitória de células B e linfocitopenia em alguns bebés nascidos de mães expostas a MabThera durante a gravidez. Foram observados efeitos similares nos estudos em animais (ver secção 5.3). Por estas razões, MabThera não deve ser administrado a mulheres grávidas, exceto se o possível benefício ultrapassar o potencial risco.

Amamentação

Não se sabe se o rituximab é ou não excretado no leite humano. No entanto, uma vez que as IgG maternas são excretadas no leite humano e o rituximab foi detetado no leite do macaco, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com MabThera e nos 12 meses após o tratamento com MabThera.

Fertilidade

Os estudos em animais não revelaram efeitos deletérios de rituximab ou da hialuronidase humana recombinante (rHuPH20) nos órgãos reprodutivos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram realizados estudos sobre o efeito de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, embora a atividade farmacológica e as reações adversas notificadas até à data sugerirem que a influência de MabThera na capacidade de conduzir e utilizar máquinas é nula ou desprezável.

4.8 Efeitos indesejáveis

A informação descrita nesta secção diz respeito à utilização de MabThera em contexto oncológico. Para informação sobre as indicações autoimunes, consulte o RCM da formulação intravenosa de MabThera.

Sumário do perfil de segurança

Durante o programa de desenvolvimento, o perfil de segurança da formulação subcutânea de MabThera foi comparável ao da formulação intravenosa, com exceção de reações cutâneas locais. Reações cutâneas locais, incluindo reações no local da injeção foram muito frequentes nos doentes tratados com a formulação subcutânea de MabThera. No ensaio SABRINA (BO22334), de fase 3, foram notificadas reações cutâneas locais em até 20% dos doentes tratados com MabThera subcutâneo. As reações cutâneas locais mais frequentes no grupo de MabThera subcutâneo foram eritema no local da injeção (13%), dor no local da injeção (7%) e edema no local da injeção (4%). Os acontecimentos observados após a administração subcutânea foram ligeiros ou moderados, com exceção de um doente que notificou uma reação cutânea local de intensidade Grau 3 (erupção cutânea no local da injeção) após a primeira administração subcutânea de MabThera (Ciclo 2). No grupo de MabThera subcutâneo as reações cutâneas locais de qualquer grau foram mais frequentes durante o primeiro ciclo subcutâneo (Ciclo 2), seguido do segundo, e a incidência diminuiu com as injeções subsequentes. Foram observados acontecimentos semelhantes no ensaio em LLC, SAWYER (BO25341), e foram notificados em até 42% dos doentes no braço de MabThera subcutâneo. As reações cutâneas locais mais frequentes foram eritema no local da injeção (26%), dor no local da injeção (16%) e tumefacção no local da injecção (5%). Dois doentes no ensaio SAWYER tiveram reações cutâneas locais de Grau 3 (eritema no local da injeção, dor no local da injeção e tumefação no local da injeção).

Reações adversas notificadas com a utilização da formulação subcutânea de MabThera

O risco de reações agudas relacionadas com a administração associadas à formulação subcutânea de MabThera foi avaliado em três ensaios clínicos: SparkThera e SABRINA (os dois ensaios em LNH) e no ensaio em LLC, SAWYER.

No ensaio SABRINA, foram notificadas reações graves relacionadas com a administração (grau ≥ 3) em dois doentes (2%) após a administração da formulação subcutânea de MabThera. Estes acontecimentos foram erupção cutânea de Grau 3 no local da injeção e boca seca.

No ensaio SparkThera, não foram notificadas reações graves relacionadas com a administração. No SAWYER (BO25341) foram notificadas reações graves relacionadas com a administração

(Grau≥3) em quatro doentes (5%) após administração subcutânea de MabThera. Estes acontecimentos foram trombocitopenia de Grau 4 e ansiedade, eritema e urticária no local de injeção de Grau 3.

Reações adversas notificadas com a utilização da formulação intravenosa de MabThera

Experiência no linfoma não-Hodgkin e leucemia linfocítica crónica

O perfil de segurança global de MabThera no linfoma não-Hodgkin e na leucemia linfocítica crónica é baseado em dados de doentes de ensaios clínicos e da farmacovigilância pós-comercialização. Estes doentes foram tratados com MabThera em monoterapia (como tratamento de indução ou tratamento de manutenção após tratamento de indução) ou em associação com quimioterapia.

As reações adversas medicamentosas (RAMs) mais frequentemente observadas em doentes a receber MabThera foram as reações relacionadas com a perfusão, que ocorreram na maioria dos doentes durante a primeira perfusão. A incidência de sintomas relacionados com a perfusão diminui substancialmente nas perfusões subsequentes e é inferior a 1% após oito doses de MabThera.

Os acontecimentos infeciosos (predominantemente bacterianos e virais) ocorreram em aproximadamente 30-55% dos doentes durante os ensaios clínicos em doentes com LNH e em 30-50% dos doentes durante os ensaios clínicos em doentes com LLC.<