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Memantine Mylan (memantine hydrochloride) – Resumo das características do medicamento - N06DX01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoMemantine Mylan
Código ATCN06DX01
Substânciamemantine hydrochloride
FabricanteGenerics [UK] Limited

1. NOME DO MEDICAMENTO

Memantina Mylan 10 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 10 mgde cloridrato de memantina, equivalente a 8,31 mg de memantina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

Comprimido revestido por película amarelo escuro, oblongo, biconvexo, com linha de quebra e com a gravação “ME” do lado esquerdo e “10” do lado direi to e uma linha de quebra do outro lado.

O comprimido pode ser dividido em duas doses iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento de doentes adultos com doença de Alzheim er moderada a grave.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer.

Posologia

A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as directrizes actuais. A tolerância e a dose de meman tina devem ser reavaliadas regularmente, preferencialmente três meses após o início do tratamento. Consequentemente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do doente ao tratamento de vem ser reavaliados regularmente de acordo com as normas orientadoras clínicas actuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir benefício terapêutico e o doente tolerar otratamento com memantina. A descontinuação da memantina deverá ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente ou quando o doente não tolerar o tratamento.

Adultos:

Titulação da dose

A dose diária máxima recomendada é de 20 mg por dia.De forma a reduzir o risco de efeitos secundários, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3 semanas, segundo o método seguinte:

Semana 1 (dia 1-7):

O doente deve tomar meio comprimido revestido por película de 10 mg (5 mg) por dia, durante 7 dias.

Semana 2 (dia 8-14):

O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg (10 mg) por dia, durante 7 dias. Semana 3 (dia 15-21):

O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg e meio (15 mg) por dia, durante 7 dias.

Semana 4 e seguintes:

O doente deve tomar dois comprimidos revestidos por película de 10 mg (20 mg) por dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Idosos

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para doentes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia (um comprimido revestido por película de 20 mg uma vez por dia) tal como descrito anteriormente.

Compromisso renal

Em doentes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50-80 ml/min) não é necessário ajuste de dose. Em doentes com compromiso renal moderado (depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min), a dose diária deverá ser 10 mg pordia. Se bem tolerada após, pelo menos 7 dias de tratamento, a dose deverá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão.

Em doentes com compromisso renal grave (depuração d a creatinina 5-29 ml/min) a dose diária deverá ser de 10 mg por dia.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child- Pugh A e Child-Pugh B) não há necessidade de ajuste de dose. Não estão disponívei s dados de utilização de memantina em doentes com compromisso hepático grave. A administração de Memantina Mylan não é recomendada a doentes com compromisso hepático grave.

População pediátrica:

Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Memantina Mylan deve ser administrado por via oral, uma vez por dia e deve ser tomado à mesma hora de cada dia. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualque r um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

É recomendada precaução em doentes com epilepsia, c om antecedentes de episódios convulsivos ou com factores predisponentes para epilepsia.

A utilização concomitante de antagonistas do receto r N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, cetamina ou o dextrometorfano, deverá ers evitada. Estas substâncias actuam no mesmo sistema recetor que a memantina e, por essa razão, as reacções adversas principalmente relacionadas com o sistema nervoso central (SNC) poderão ser mai s frequentes ou mais acentuadas (ver também a secção 4.5).

Alguns factores que podem elevar o pH da urina (ver secção 5.2 “Eliminação”) requererão uma monitorização cuidadosa do doente. Estes factores i ncluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou a toma em grande quantidade de produtos gástricos tampão com efeito alcalinizante. Para além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infecçõ es graves das vias urinárias provocadas por bactériasProteus.

Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os doentes com enfarte do miocárdio recente, compromisso cardíaco congestivo descompensado (NYHA III-IV) ou com hipertensão não controlada. Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e os doentes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de i nteração

Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interacções:

-O modo de ação sugere que os efeitos da L-dopa, d os agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmó dicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos, podendo ser necessárioum ajuste da dose.

-A utilização concomitante de memantina e amantadi na deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as substâncias são antagonista s do NMDA, quimicamente relacionados. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a cetamina e o dextrometorfano (ver também secção 4.4). Existe um relatório de caso clínico publicado de um possível risco da combinação da memantina com fenitoína.

-Outras substâncias ativas, como a cimetidina, ran itidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de catiões que a amantadina, também poderão interagir com a memantina, conduzindo a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.

-É possível que haja uma redução dos níveis sérico s da hidroclorotiazida (HCT), quando esta, ou

qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, são administradas concomitantemente com memantina.

- No âmbito da experiência pós-comercialização fora m notificados casos isolados de aumento do quociente normalizado internacional (INR) em doentes tratados concomitantemente com varfarina. Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal, aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou d o INR em doentes a tomar simultaneamente anticoagulantes orais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interacção relevante substância a tiva / substância ativa da memantina com gliburide/metformina ou com o donepezilo.

Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveisnão se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.

A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2 E1, 3A, a flavina monoxigenase, o epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de memanti na em mulheres grávidas, é limitada ou inexistentes.. Estudos em animais, indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária.

Amamentação

Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, embora, tendo em consideração a lipofilia da substância, seja provável que esta excreção possa o correr. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observadas reações adversas da memantina na fertilidade masculina e feminina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Normalmente, a doença de Alzheimer moderada a grave provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Para além disso, osfeitos de Memantina Mylan sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados, pelo que os doentes em ambulatório devem ser avisados para terem cuidados especiais.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Nos estudos clínicos sobre demência ligeira a grave, envolvendo 1.784 doentes tratados com memantina e 1595 doentes tratados com placebo, as taxas globais de incidência de reações adversas com memantina não foram diferentes das do tratament o com placebo; as reacções adversas foram normalmente de gravidade ligeira a moderada. As reacções adversas mais frequentes e que registaram uma maior incidência no grupo de memantina do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respetivamente), cefaleias (5,2% vs 3,9%), obstipaç ão (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).

Lista tabelada das reações adversas

A tabela seguinte lista todas as reacções adversas registadas durante os estudos clínicos com Memantina Mylan e desde que foi introduzido no mercado.

As reacções adversas são classificadas de acordo co m as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito frequentes (1/10), freque ntes (1/100 a <1/10), pouco frequentes (1/1.000 a <1/100), raros (1/10.000 a <1/1.000) e muito raros ( <1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordemdecrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

 

Reação adv ersa

 

Infeções e Infestações

Pouco frequentes

 

Infecções

Fúngicas

 

Doenças do sistema imunitário

Frequentes

 

Hipersensibilidade ao

 

 

 

medicamento

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

 

Sonolênci

 

 

Pouco frequentes

 

Confusão

 

 

 

Pouco frequentes

 

Alucinações 1

 

 

Desconhecido

 

Reacções psicóticas

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

Tonturas

 

 

 

Frequentes

 

Perturbações do equilíbrio

 

Pouco frequentes

 

Alterações no modo de andar

 

Muito raros

 

Convulsões

 

Cardiopatias

Pouco frequentes

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

Frequentes

Hipertensão

 

Pouco frequentes

Trombose

 

 

venosa/tromboembolia

Doenças respiratórias, torácicas e

Frequentes

Dispneia

do mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Frequentes

Obstipação

 

Pouco frequentes

Vómitos

 

Desconhecido

Pancreatite 2

Doenças Hepatobiliares

Frequentes

Teste de função h epática

 

 

aumentado

 

Desconhecido

Hepatite

Perturbações gerais e alterações

Frequentes

Cefaleias

no local de administração

 

 

 

Pouco frequentes

Fadiga

1 As alucinações foram essencialmente observadas em doentes com doença de Alzheimer grave. 2 Casos isolados notificados no âmbito da experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressã experiência pós-comercialização estas reações foram

o, ideação suicida e suicídio. Na fase de notificados em doentes tratados com memantina.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relaç ão benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9 Sobredosagem

Existe experiência limitada de sobredosagem obtidaa partir dos estudos clínicos e experiência pós- comercialização.

Sintomas

Sobredosagens relativamente acentuadas (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respetivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/o u diarreia ou a nenhum sintoma. Em casos de sobredosagem abaixo dos 140 mg, ou de dose desconhecida, os doentes revelaram sintomas com origem no sistema nervoso central (confusão, torpor , sonolência, vertigens, instabilidade psicomotora, agressão, alucinações e alterações na forma de anda r) e/ou de origem gastrointestinal (vómitos e diarreia).

No caso mais extremo de sobredosagem, o doente sobreviveu a uma toma oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e instabilidade psicomotora). O doente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O doente recuperou sem sequelas permanentes.

Num outro caso de sobredosagem acentuada, o doente também sobreviveu e recuperou. O doente recebeu 400 mg de memantina oral. O doente apresentou sintomas relacionados com o sistema nervoso central tais como instabilidade psicomotora, psicose, alucinações visuais, proconvulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.

Tratamento

Em caso de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático. Não está disponível nenhum antídoto específico para intoxicações e sobredosagens. Devem ser utilizados sempre que apropriados os

procedimentos clínicos padrão para a remoção da sub stância activa, como por exemplo lavagem gástrica,carbo medicinalis (interrupção da recirculação enterohepática potenc ial), acidificação da urina ou diurese forçada.

Em caso de sinais e sintomas de sobrestimulação ger al de Sistema Nervoso Central (SNC), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.13.1 Medicamentos utilizados no tratamento sintomático das alterações das funções cognitivas

Código ATC: N06DX01.

Existem cada vez mais evidências de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.

A memantina é um antagonista não competitivo de receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente da voltagem. Modula os efeitos de níveis tónicos patologicamente elevados de glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.

Estudos clínicos

Num estudo piloto de utilização da memantina em mon oterapia levado a cabo numa população de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave (r esultados totais basais do mini exame do estado mental (MMSE) compreendidos entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 doentes em ambulatório. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina emcomparação com o placebo aos 6 meses (análise dos casos observados pela impressão de alteração baseada na entrevista do clínico (CIBIC- plus): p=0.025; estudo cooperativo da doença de Alz heimer – actividades da vida diária ADCS- ADLsev): p=0.003; painel de avaliação de incapacida de grave (SIB): p=0.002).

Um estudo piloto de utilização da memantina em mono terapia no tratamento da doença de Alzheimer ligeira a moderada (resultados totais basais do MMSE compreendidos entre 10 e 22) incluiu 403 doentes. Os doentes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os doentes que receberam placebo, relativamente aos parâmetros primários: escala de avaliação da doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0.00 3) e CIBIC-plus (p=0.004) na Semana 24 com base na observação mais recente (LOCF). Num outro e studo em monoterapia na doença de Alzheimer ligeira a moderada, foi randomizado um total de 470 doentes (resultados totais basais do MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospectivamente, não se observou significância estatística relativamente aos parâmetros de eficácia primáriosna Semana 24.

A meta-análise dos dados dos doentes com doença deAlzheimer moderada a grave (resultados totais basais de MMSE abaixo de 20), resultante dos 6 estudos clínicos de fase III, controlados com placebo, com 6 meses de duração (incluindo estudos em monote rapia e estudos nos quais os doentes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase) demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor da memantina como tratamento nos domínios cognitivo, global e funcional. Nos casos em que os doentes apresentavam um agravamento simultâneo nos três domínios, verificou-se um benefício estatisticamente significativo da memantina na prevenção do agravamento clínico, uma vez que houve 2 vezes mais doentes do grupo placebo a apresentar sinais de agravamento nos três domínios do que no grupo da memantina (21%vs 11%, p< 0,0001).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O Tmax situa-se entre 3 e 8 horas. Não existem indicações de que os aliment os influenciem a absorção da memantina.

Distribuição

Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Aquand o da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg . Cerca de 45% da memantina encontra-se ligada a proteínas plasmáticas.

Biotransformação

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacio nadas com a memantina em circulação estão presentes como o composto original. Os metabolitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetil- gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6- hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabolitos exibe actividade antagonística do NMDA. Não foi detectado metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 in vitro.

Num estudo com 14C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de 84% da dose no intervalo de 20 dias, 99% dos quais por excreção renal.

Eliminação

A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração to tal (Cltot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da depuração renal total é efectuada por secreção tubular.

O tratamento renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de catiões. A taxa de depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um factor de 7 a 9 (ver secção 4.4 ). A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou uma toma em grande quantidade de substâncias tampão gástricas com efeito alcalinizante.

Linearidade

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinéticalinear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0. 5 µmol no córtex frontal humano.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunc a foram observados em estudos a longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica dest as evidências é desconhecida.

Foram observadas inconsistentemente alterações ocul roedores e cães, mas não em macacos. Os exames ofta memantina não revelaram alterações oculares.

ares em estudos de toxicidade repetida em lmológicos específicos nos estudos clínicos com

Em roedores, foi observada fosfolipidose nos macróf agos pulmonares, devido à acumulação de memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecidonoutras substâncias activas com propriedades anfifílicas catiónicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com d oses elevadas em roedores. A relevância clínica destas evidências é desconhecida.

Nos estudos padronizados com memantina, não foi obs ervada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogénica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas , e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do cr escimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Talco

Sílica coloidal anidra

Revestimento do comprimido Polidextrose (E1200) Dióxido de titânio (E 171) Hipromelose 3cP (E464) Hipromelose 6cP (E464) Hipromelose 50cP (E464)

Óxido de ferro amarelo (E 172) Macrogol 400 (E1521) Macrogol 8000 (E1521)

Laca de alumínio indigo carmin (E132) Óxido de ferro vermelho (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauç ões especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters transparentes de PVC-PVdC revestidos com película de alumínio em embalagens de 7, 10, 14, 28, 28 x 1, 30, 42, 50, 56, 56 x 1, 60, 70, 84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1 ou 112 comprimidos revestidos por película. As embalagens de 28 x 1, 56 x 1, 98 x 1 e 100 x 1 comprimidos revestidos por película são apresentados em blisters transparentes de PVC-P VdC revestidos com película de alumínio perfurados de dose unitária.

É possível que não sejam comercializadas todas as a presentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire EN6 1TL

United Kingdom

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCAD O

EU/1/13/827/001

EU/1/13/827/002

EU/1/13/827/003

EU/1/13/827/004

EU/1/13/827/005

EU/1/13/827/006

EU/1/13/827/007

EU/1/13/827/008

EU/1/13/827/009

EU/1/13/827/010

EU/1/13/827/011

EU/1/13/827/012

EU/1/13/827/013

EU/1/13/827/014

EU/1/13/827/015

EU/1/13/827/016

EU/1/13/827/017

EU/1/13/827/018

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORI ZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de abril de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento est á disponível na Internet, no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Memantina Mylan 20 mg comprimidos revestidos por película.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 20 mgde cloridrato de memantina, equivalente a 16,62 mg de memantina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimidos revestidos por película.

Comprimido revestido por película vermelho, oval, biconvexo, de bordos biselados, com a gravação “ME” de um dos lados do comprimido e “20” do outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento de doentes adultos com doença de Alzheim er moderada a grave.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer.

Posologia

A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as directrizes actuais. A tolerância e a dose de meman tina devem ser reavaliadas regularmente, preferencialmente três meses após o início do tratamento. Consequentemente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do doente ao tratamento de vem ser reavaliados regularmente de acordo com as normas orientadoras clínicas actuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir benefício terapêutico e o doente tolerar otratamento com memantina. A descontinuação da memantina deverá ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente ou quando o doente não tolerar o tratamento.

Adultos:

Titulação da dose

A dose diária máxima recomendada é de 20 mg por dia.De forma a reduzir o risco de efeitos secundários, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3 semanas, segundo o método seguinte: Para a fase de titulação estão disponíveis outras dosagens de comprimidos.

Semana 1 (dia 1-7):

O doente deve tomar meio comprimido revestido por película de 10 mg (5 mg) por dia, durante 7 dias.

Semana 2 (dia 8-14):

O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg (10 mg) por dia, durante 7 dias.

Semana 3 (dia 15-21):

O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg e meio (15 mg) por dia, durante 7 dias.

Semana 4 e seguintes:

O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 20 mg (20 mg) por dia.

Dose de manutenção

A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.

Idosos

Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para doentes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia (dois comprimidos revestidos por película de 10 mg uma vez por dia) tal como descrito anteriormente.

Compromisso renal

Em doentes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50-80 ml/min) não é necessário ajuste de dose. Em doentes com compromiso renal moderado (depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min), a dose diária deverá ser 10 mg pordia. Se bem tolerada após, pelo menos 7 dias de tratamento, a dose deverá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão.

Em doentes com compromisso renal grave (depuração d a creatinina 5-29 ml/min) a dose diária deverá ser de 10 mg por dia.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child- Pugh A e Child-Pugh B) não há necessidade de ajuste de dose. Não estão disponívei s dados de utilização de memantina em doentes com compromisso hepático grave. A administração de Memantina Mylan não é recomendada a doentes com compromisso hepático grave.

População pediátrica:

Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Memantina Mylan deve ser administrado por via oral uma vez por dia e deve ser tomado à mesma hora de cada dia. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualque r um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

É recomendada precaução em doentes com epilepsia, c om antecedentes de episódios convulsivos ou com factores predisponentes para epilepsia.

A utilização concomitante de antagonistas do recept or N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como a amantadina, cetamina ou o dextrometorfano, deverá ers evitada. Estas substâncias actuam no mesmo sistema recetor que a memantina e, por essa razão, as reacções adversas principalmente relacionadas com o sistema nervoso central (SNC) poderão ser mai s frequentes ou mais acentuadas (ver também a secção 4.5).

Alguns factores que podem elevar o pH da urina (ver secção 5.2 “Eliminação”) requererão uma monitorização cuidadosa do doente. Estes factores i ncluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou a toma em grande quantidade de produtos gástricos tampão com efeito alcalinizante. Para além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infecçõ es graves das vias urinárias provocadas por bactériasProteus.

Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os doentes com enfarte do miocárdio recente, compromisso cardíaco congestivo descompensado (NYHA III-IV) ou com hipertensão não controlada. Consequentemente, os dados disponíveis são limitados e os doentes nestas condições devem ser supervisionados cuidadosamente.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de i nteracção

Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interacções:

-O modo de acção sugere que os efeitos da L-dopa, dos agonistas dopaminérgicos e dos anticolinérgicos poderão ser amplificados pelo tratamento concomitante com antagonistas NMDA, como a memantina. Os efeitos de barbitúricos e neurolépticos poderão ser reduzidos. A administração concomitante de memantina e dos agentes antiespasmó dicos, dantroleno ou baclofeno, pode alterar os efeitos destes medicamentos, podendo ser necessárioum ajuste da dose.

-A utilização concomitante de memantina e amantadi na deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as substâncias são antagonista s do NMDA, quimicamente relacionados. A mesma recomendação poderá aplicar-se para a cetamina e o dextrometorfano (ver também secção 4.4). Existe um relatório de caso clínico publicado de um possível risco da combinação da memantina com fenitoína.

-Outras substâncias ativas, como a cimetidina, ran itidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de catiões que a amantadina, também poderão interagir com a memantina, conduzindo a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.

-É possível que haja uma redução dos níveis sérico s da hidroclorotiazida (HCT), quando esta, ou

qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, são administradas concomitantemente com memantina.

- No âmbito da experiência pós-comercialização fora m notificados casos isolados de aumento do quociente normalizado internacional (INR) em doentes tratados concomitantemente com varfarina. Embora não tenha sido comprovada a existência de uma relação causal, aconselha-se uma monitorização rigorosa do tempo de protrombina ou d o INR em doentes a tomar simultaneamente anticoagulantes orais.

Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante substância at iva / substância ativa da memantina com gliburide/metformina ou com o donepezilo.

Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveisnão se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.

A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2 E1, 3A, a flavina monoxigenase, o epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de memanti na em mulheres grávidas, é limitada ou inexistentes.

Estudos em animais, indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária.

Amamentação

Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, embora, tendo em consideração a lipofilia da substância, seja provável que esta excreção possa o correr. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.

Fertilidade

Não foram observadas reações adversas da memantina na fertilidade masculina e feminina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Normalmente, a doença de Alzheimer moderada a grave provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Para além disso, osfeitos de Memantina Mylan sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados, pelo que os doentes em ambulatório devem ser avisados para terem cuidados especiais.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Nos estudos clínicos sobre demência ligeira a grave, envolvendo 1.784 doentes tratados com Memantina Mylan e 1595 doentes tratados com placebo, as taxas globais de incidência de reações adversas com Memantina Mylan não foram diferentes d as do tratamento com placebo; as reacções adversas foram normalmente de gravidade ligeira a moderada. As reacções adversas mais frequentes e que registaram uma maior incidência no grupo de Memantina Mylan do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respetivamente), cefaleias (5,2% vs 3,9%), obstipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).

Lista tabelada das reações adversas

A tabela seguinte lista todas as reacções adversas registadas durante os estudos clínicos com Memantina Mylan e desde que foi introduzido no mercado.

As reacções adversas são classificadas de acordo co m as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito frequentes (1/10), freque ntes (1/100 a <1/10), pouco frequentes (1/1.000 a <1/100), raros (1/10.000 a <1/1.000) e muito raros ( <1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

 

Reação adv ersa

 

Infecções e Infestações

Pouco frequentes

 

Infecções

Fúngicas

 

Doenças do sistema imunitário

Frequentes

 

Hipersensibilidade ao

 

 

 

medicamento

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Frequentes

 

Sonolênci

 

 

Pouco frequentes

 

Confusão

 

 

 

Pouco frequentes

 

Alucinações 1

 

 

Desconhecido

 

Reacções psicóticas

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

Tonturas

 

 

 

Frequentes

 

Perturbações do equilíbrio

 

Pouco frequentes

 

Alterações no modo de andar

 

Muito raros

 

Convulsões

 

Cardiopatias

Pouco frequentes

Insuficiência cardíaca

Vasculopatias

Frequentes

Hipertensão

 

Pouco frequentes

Trombose

 

 

venosa/tromboembolia

Doenças respiratórias, torácicas e

Frequentes

Dispneia

do mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Frequentes

Obstipação

 

Pouco frequentes

Vómitos

 

Desconhecido

Pancreatite 2

Doenças Hepatobiliares

Frequentes

Teste de função h epática

 

 

aumentado

 

Desconhecido

Hepatite

Perturbações gerais e alterações

Frequentes

Cefaleias

no local de administração

 

 

 

Pouco frequentes

Fadiga

1 As alucinações foram essencialmente observadas em doentes com doença de Alzheimer grave. 2 Casos isolados notificados no âmbito da experiência pós-comercialização.

A doença de Alzheimer tem sido associada a depressã experiência pós-comercialização estas reações foram

o, ideação suicida e suicídio. Na fase de notificados em doentes tratados com memantina.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relaç ão benefício/risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V*.

4.9 Sobredosagem

Existe experiência limitada de sobredosagem obtidaa partir dos estudos clínicos e experiência pós- comercialização.

Sintomas

Sobredosagens relativamente acentuadas (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respetivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/o u diarreia ou a nenhum sintoma. Em casos de sobredosagem abaixo dos 140 mg, ou de dose desconhecida, os doentes revelaram sintomas com origem no sistema nervoso central (confusão, torpor , sonolência, vertigens, instabilidade psicomotora, agressão, alucinações e alterações na forma de anda r) e/ou de origem gastrointestinal (vómitos e diarreia).

No caso mais extremo de sobredosagem, o doente sobreviveu a uma toma oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e instabilidade psicomotora). O doente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O doente recuperou sem sequelas permanentes.

Num outro caso de sobredosagem acentuada, o doente também sobreviveu e recuperou. O doente recebeu 400 mg de memantina oral. O doente apresentou sintomas relacionados com o sistema nervoso central tais como instabilidade psicomotora, psicose, alucinações visuais, proconvulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.

Tratamento

Em caso de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático. Não está disponível nenhum antídoto específico para intoxicações e sobredosagens. Devem ser utilizados sempre que apropriados os

procedimentos clínicos padrão para a remoção da sub stância activa, como por exemplo lavagem gástrica,carbo medicinalis (interrupção da recirculação enterohepática potenc ial), acidificação da urina ou diurese forçada.

Em caso de sinais e sintomas de sobrestimulação ger al de Sistema Nervoso Central (SNC), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático cuidadoso.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.13.1 Medicamentos utilizados no tratamento sintomático das alterações das funções cognitivas

Código ATC: N06DX01.

Existem cada vez mais evidências de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos receptores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.

A memantina é um antagonista não competitivo de receptores NMDA, de afinidade moderada e dependente da voltagem. Modula os efeitos de níveis tónicos patologicamente elevados de glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.

Estudos clínicos

Num estudo piloto de utilização da memantina em mon oterapia levado a cabo numa população de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave (r esultados totais basais do mini exame do estado mental (MMSE) compreendidos entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 doentes em ambulatório. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina emcomparação com o placebo aos 6 meses (análise dos casos observados pela impressão de alteração baseada na entrevista do clínico (CIBIC- plus): p=0.025; estudo cooperativo da doença de Alz heimer – actividades da vida diária ADCS- ADLsev): p=0.003; painel de avaliação de incapacida de grave (SIB): p=0.002).

Um estudo piloto de utilização da memantina em mono terapia no tratamento da doença de Alzheimer ligeira a moderada (resultados totais basais do MMSE compreendidos entre 10 e 22) incluiu 403 doentes. Os doentes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os doentes que receberam placebo, relativamente aos parâmetros primários: escala de avaliação da doença de Alzheimer (ADAS-cog) (p=0.00 3) e CIBIC-plus (p=0.004) na Semana 24 com base na observação mais recente (LOCF). Num outro e studo em monoterapia na doença de Alzheimer ligeira a moderada, foi randomizado um total de 470 doentes (resultados totais basais do MMSE de 11 a 23). Na análise primária definida prospectivamente, não se observou significância estatística relativamente aos parâmetros de eficácia primáriosna Semana 24.

A meta-análise dos dados dos doentes com doença deAlzheimer moderada a grave (resultados totais basais de MMSE abaixo de 20), resultante dos 6 estudos clínicos de fase III, controlados com placebo, com 6 meses de duração (incluindo estudos em monote rapia e estudos nos quais os doentes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase) demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor da memantina como tratamento nos domínios cognitivo, global e funcional. Nos casos em que os doentes apresentavam um agravamento simultâneo nos três domínios, verificou-se um benefício estatisticamente significativo da memantina na prevenção do agravamento clínico, uma vez que houve 2 vezes mais doentes do grupo placebo a apresentar sinais de agravamento nos três domínios do que no grupo da memantina (21%vs 11%, p<0.0001).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O Tmax situa-se entre 3 e 8 horas. Não existem indicações de que os aliment os influenciem a absorção da memantina.

Distribuição

Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Aquand o da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg . Cerca de 45% da memantina encontra-se ligada a proteínas plasmáticas.

Biotransformação

No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacio nadas com a memantina em circulação estão presentes como o composto original. Os metabolitos principais no ser humano são o N-3,5-dimetil- gludantano, a mistura isomérica de 4- e 6- hidroxi-memantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano. Nenhum destes metabolitos exibe actividade antagonística do NMDA. Não foi detectado metabolismo catalisado pelo citocromo P 450 in vitro.

Num estudo com 14C-memantina administrada por via oral, foi recuperada uma média de 84% da dose no intervalo de 20 dias, 99% dos quais por excreção renal.

Eliminação

A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração to tal (Cltot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da depuração renal total é efectuada por secreção tubular.

O tratamento renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de catiões. A taxa de depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um factor de 7 a 9 (ver secção 4.4 ). A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou uma toma em grande quantidade de substâncias tampão gástricas com efeito alcalinizante.

Linearidade

Estudos em voluntários demonstraram farmacocinéticalinear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0. 5 µmol no córtex frontal humano.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré-clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunc a foram observados em estudos a longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica dest as evidências é desconhecida.

Foram observadas inconsistentemente alterações ocul roedores e cães, mas não em macacos. Os exames ofta memantina não revelaram alterações oculares.

ares em estudos de toxicidade repetida em lmológicos específicos nos estudos clínicos com

Em roedores, foi observada fosfolipidose nos macróf agos pulmonares, devido à acumulação de memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecidonoutras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiónicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com d oses elevadas em roedores. A relevância clínica destas evidências é desconhecida.

Nos estudos padronizados com memantina, não foi obs ervada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogénica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas , e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do cr escimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Talco

Sílica coloidal anidra

Revestimento do comprimido Polidextrose (E1200) Hipromelose 3cP (E464) Hipromelose 6cP (E464) Hipromelose 50cP (E464) Óxido de ferro vermelho (E172) Macrogol 400 (E1521) Macrogol 8000 (E1521)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters transparentes de PVC-PVdC revestidos com película de alumínio em embalagens de 7, 10, 14, 28, 28 x 1, 30, 42, 50, 56, 56 x 1, 60, 70, 84, 98, 98 x 1, 100, 100 x 1 ou 112 comprimidos revestidos por película. As embalagens de 28 x 1, 56 x 1, 98 x 1 e 100 x 1 comprimidos revestidos por película são apresentados em blisters transparentes de PVC-P VdC revestidos com película de alumínio perfurados de dose unitária.

É possível que não sejam comercializadas todas as a presentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Generics [UK] Limited

Station Close

Potters Bar

Hertfordshire EN6 1TL

United Kingdom

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCAD O

EU/1/13/827/019

EU/1/13/827/020

EU/1/13/827/021

EU/1/13/827/022

EU/1/13/827/023

EU/1/13/827/024

EU/1/13/827/025

EU/1/13/827/026

EU/1/13/827/027

EU/1/13/827/028

EU/1/13/827/029

EU/1/13/827/030

EU/1/13/827/031

EU/1/13/827/032

EU/1/13/827/033

EU/1/13/827/034

EU/1/13/827/035

EU/1/13/827/036

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORI ZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de abril de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento est á disponível na Internet, no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu.

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