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Natpar (parathyroid hormone) – Resumo das características do medicamento - H05AA03

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoNatpar
Código ATCH05AA03
Substânciaparathyroid hormone
FabricanteShire Pharmaceuticals Ireland Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Natpar 25 microgramas/dose pó e solvente para solução injetável

Natpar 50 microgramas/dose pó e solvente para solução injetável

Natpar 75 microgramas/dose pó e solvente para solução injetável

Natpar 100 microgramas/dose pó e solvente para solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Natpar 25 microgramas

Cada dose contém 25 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr)* em 71,4 microlitros de solução após reconstituição.

Cada cartucho contém 350 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr).

Natpar 50 microgramas

Cada dose contém 50 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr)* em 71,4 microlitros de solução após reconstituição.

Cada cartucho contém 700 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr).

Natpar 75 microgramas

Cada dose contém 75 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr)* em 71,4 microlitros de solução após reconstituição.

Cada cartucho contém 1 050 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr).

Natpar 100 microgramas

Cada dose contém 100 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr)* em 71,4 microlitros de solução após reconstituição.

Cada cartucho contém 1 400 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr).

*A hormona paratiroideia (ADNr), produzida em E. coli com recurso a tecnologia de ADN recombinante, é idêntica à sequência de 84 aminoácidos da hormona paratiroideia humana endógena.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada dose contém 0,32 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

O pó é branco e o solvente é uma solução límpida e incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Natpar é indicado como tratamento adjuvante de doentes adultos com hipoparatiroidismo crónico que não estejam adequadamente controlados apenas com a terapêutica padrão.

4.2Posologia e modo de administração

Geral

O tratamento deve ser supervisionado por um médico ou outro profissional de saúde qualificado, com experiência no tratamento de doentes com hipoparatiroidismo.

O objetivo do tratamento com Natpar é atingir o controlo calcémico e reduzir os sintomas (ver também secção 4.4). A otimização de parâmetros do metabolismo fosfocálcico deve estar em conformidade com as orientações terapêuticas atuais para o tratamento do hipoparatiroidismo.

Antes do início e durante o tratamento com Natpar:

Confirmar se as reservas de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] são suficientes.

Confirmar se o nível de magnésio sérico se encontra no intervalo de referência.

Posologia

Iniciação de Natpar

1.Iniciar o tratamento com 50 microgramas, uma vez ao dia, sob a forma de injeção subcutânea na coxa (alternar a coxa todos os dias). Se o cálcio sérico pré-dose for >2,25 mmol/l, pode ser considerada uma dose inicial de 25 microgramas.

2.Nos doentes que utilizam vitamina D ativa, reduzir a dose de vitamina D ativa em 50%, se o cálcio sérico pré-dose for superior a 1,87 mmol/l.

3.Nos doentes que utilizam suplementos de cálcio, manter a dose do suplemento de cálcio.

4.Medir a concentração do cálcio sérico pré-dose no espaço de 2 a 5 dias. Se o cálcio sérico pré- dose for inferior a 1,87 mmol/l ou superior a 2,55 mmol/l, esta medição deve ser repetida no dia seguinte.

5.Ajustar a dose de vitamina D ativa ou suplemento de cálcio, ou ambos, com base no valor do cálcio sérico e na avaliação clínica (isto é, sinais e sintomas de hipocalcemia ou hipercalcemia). Os ajustes sugeridos para Natpar, para a vitamina D ativa e para o suplemento de cálcio, com base nos níveis de cálcio sérico, são fornecidos abaixo:

 

Primeiro ajuste

 

Segundo ajuste

Terceiro ajuste

Cálcio sérico pré-dose

Natpar

 

Formas ativas de

Suplemento de cálcio

 

 

vitamina D

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Acima do limite superior

Considerar a redução ou

 

 

 

suspensão de Natpar e

 

Reduzir ou

 

do normal (LSN)

reavaliar através da

 

Reduzir

 

descontinuar**

(2,55 mmol/l)*

medição do cálcio

 

 

 

 

 

 

sérico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Considerar a redução

 

 

Sem alteração, ou reduzir

Superior a 2,25 mmol/l e

 

 

Reduzir ou

se a vitamina D ativa já

abaixo do limite superior

 

 

tiver sido descontinuada

 

 

descontinuar**

do normal (2,55 mmol/l)*

 

 

antes desta fase de

 

 

 

 

 

 

 

titulação

 

 

 

 

 

Inferior ou igual a

Sem alteração

 

 

 

2,25 mmol/l e acima de

 

 

Sem alteração

Sem alteração

2 mmol/l

 

 

 

 

 

Considerar um aumento

 

 

 

Inferior a 2 mmol/l

após, pelo menos,

 

Aumentar

Aumentar

2-4 semanas com uma

 

 

 

 

 

 

dose estável

 

 

 

 

 

 

 

 

*O valor de LSN pode variar

consoante o laboratório

 

 

 

**Descontinuar em doentes que estejam a receber a dose mais baixa disponível

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.Repetir os passos 4 e 5 até a concentração alvo de cálcio sérico pré-dose se situar no intervalo normal de 2,0 – 2,25 mmol/l, a vitamina D ativa tiver sido descontinuada e a suplementação de cálcio for suficiente para satisfazer as necessidades diárias.

Ajustes posológicos de Natpar após o período de iniciação

A concentração de cálcio sérico deve ser monitorizada durante a titulação (ver secção 4.4).

A dose de Natpar pode ser elevada com aumentos de 25 microgramas, aproximadamente a cada 2 a 4 semanas, até uma dose diária máxima de 100 microgramas. A titulação decrescente, até um mínimo de 25 microgramas, pode ocorrer a qualquer altura.

É recomendado medir o cálcio sérico corrigido com albumina 8 - 12 horas após a administração de Natpar. Se o cálcio sérico pós-dose for >LSN, reduz-se primeiramente a vitamina D ativa e suplementos de cálcio e monitoriza-se o progresso. As medições do cálcio sérico pré- e pós-dose devem ser repetidas para se confirmar se estão dentro de um intervalo aceitável, antes de considerar a titulação para uma dose mais elevada de Natpar. Se o cálcio sérico pós-dose permanecer >LSN, a suplementação de cálcio oral deve ser reduzida ainda mais ou descontinuada (ver também a tabela de ajustes em Iniciação de Natpar).

Com qualquer nível posológico de Natpar, se o cálcio sérico corrigido com albumina pós-dose exceder o LSN e todas as administrações de vitamina D ativa e cálcio oral tiverem sido suspensas, ou se houver sintomas sugestivos da presença de hipercalcemia, a dose de Natpar deve ser reduzida (ver secção 4.4).

Dose esquecida

No caso de uma dose esquecida, Natpar tem de ser administrado assim que for possível e devem ser tomadas fontes exógenas adicionais de cálcio e/ou vitamina D ativa, com base nos sintomas de hipocalcemia.

Interrupção ou descontinuação do tratamento

A interrupção ou descontinuação abrupta de Natpar pode resultar em hipocalcemia grave. A descontinuação temporária ou permanente do tratamento com Natpar tem de ser acompanhada pela monitorização dos níveis de cálcio sérico e pelo ajuste, se necessário, do cálcio e/ou vitamina D ativa exógenos (ver secção 4.4).

Populações especiais

Idosos

Ver secção 5.2.

Compromisso renal

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 30 a 80 ml/min). Não existem dados disponíveis de doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado (pontuação total de 7 a 9 na escala Child-Pugh). Não existem quaisquer dados disponíveis de doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.4).

População pediátrica

A segurança e eficácia de Natpar em crianças com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Natpar é adequado para autoadministração. Os doentes têm de receber formação do médico prescritor ou enfermeiro sobre as técnicas de injeção adequadas, em particular no início da utilização.

Cada dose tem de ser administrada como injeção subcutânea uma vez ao dia, em coxas alternadas.

Para instruções acerca da reconstituição do medicamento antes da administração e para utilização da caneta injetora, ver secção 6.6 e as instruções incluídas no folheto informativo.

Natpar não pode ser administrado por via intravenosa ou intramuscular.

4.3Contraindicações

Natpar é contraindicado em doentes:

-com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-que estejam a receber ou tenham recebido anteriormente radioterapia óssea.

-com neoplasias malignas do esqueleto ou metástases ósseas

-que tenham um risco basal acrescido de osteossarcoma, tais como os doentes com doença óssea de Paget ou doenças hereditárias

-com aumentos inexplicados da fosfatase alcalina específica do osso

-com pseudohipoparatiroidismo.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

É fortemente recomendado que sempre que Natpar for administrado a um doente, o nome e o número do lote do medicamento sejam registados, de modo a se manter uma ligação entre o doente e o lote do medicamento.

O objetivo do tratamento com Natpar é obter uma concentração de cálcio sérico pré-dose de 2,0– 2,25 mmol/l e uma concentração de cálcio sérico 8 h – 12 h pós-dose <2,55 mmol/l.

Monitorização dos doentes durante o tratamento

Os níveis de cálcio sérico pré-dose e, em alguns casos, pós-dose têm de ser monitorizados durante o tratamento com Natpar (ver secção 4.2). Num estudo clínico multicêntrico, os valores de cálcio sérico corrigidos com albumina (CSCA) 6 h - 10 h pós-dose foram, em média, 0,25 mmol/l mais elevados do que os valores pré-dose, com um aumento máximo observado de 0,7 mmol/l. Pode ser necessária a redução das doses de cálcio, vitamina D ou Natpar, se for observada hipercalcemia pós-dose, mesmo que as concentrações de cálcio pré-dose sejam aceitáveis (ver secção 4.2).

Hipercalcemia

Foi notificada hipercalcemia em ensaios clínicos com Natpar. Ocorreu frequentemente hipercalcemia no período de titulação, durante o qual as doses de cálcio oral, vitamina D ativa e Natpar estavam a ser ajustadas. A hipercalcemia pode ser minimizada, seguindo a posologia recomendada, a informação de monitorização e questionando os doentes sobre quaisquer sintomas de hipercalcemia. Se ocorrer uma hipercalcemia grave (>3,0 mmol/l ou acima do limite superior do normal com sintomas), deve considerar-se a hidratação e a interrupção temporária de Natpar, do cálcio e da vitamina D ativa até o cálcio sérico regressar ao intervalo normal. A seguir, considere o reinício de Natpar, do cálcio e da vitamina D ativa com doses mais baixas (ver secções 4.2 e 4.8).

Hipocalcemia

Foi notificada hipocalcemia, uma manifestação clínica frequente de hipoparatiroidismo, em ensaios clínicos realizados com Natpar. A maioria dos acontecimentos hipocalcémicos que ocorreram nos ensaios clínicos foi de gravidade ligeira a moderada. O risco de hipocalcemia grave foi mais elevado, após a retirada de Natpar. A descontinuação temporária ou permanente do tratamento com Natpar tem de ser acompanhada pela monitorização dos níveis de cálcio sérico e aumento do cálcio e/ou vitamina D ativa exógenos, conforme necessário. A hipocalcemia pode ser minimizada, seguindo a posologia recomendada, a informação de monitorização e questionando os doentes sobre quaisquer sintomas de hipocalcemia (ver secções 4.2 e 4.8).

Utilização concomitante de glicosídeos cardíacos

A hipercalcemia de qualquer causa pode predispor para a toxicidade dos digitálicos Em doentes que utilizem concomitantemente Natpar com glicosídeos cardíacos (como a digoxina ou digitoxina), é necessário monitorizar os níveis de cálcio sérico e dos glicosídeos cardíacos, assim como os doentes para detetar sinais e sintomas de toxicidade dos digitálicos (ver secção 4.5).

Doença renal ou hepática grave

Natpar deve ser utilizado com precaução em doentes com doença renal ou hepática grave, porque não foram avaliados em ensaios clínicos.

Utilização em jovens adultos

Natpar deve ser utilizado com precaução em doentes adultos jovens com epífises abertas, visto que estes doentes podem ter um risco acrescido de osteossarcoma (ver secção 4.3).

Utilização em doentes idosos

Os estudos clínicos de Natpar não incluíram números suficientes de indivíduos com 65 anos ou mais de idade para determinar se a resposta nestes indivíduos é diferente da resposta em indivíduos mais novos.

Taquifilaxia

O efeito do Natpar que faz aumentar o cálcio pode diminuir com o decorrer do tempo em alguns doentes. A resposta da concentração de cálcio sérica à administração de Natpar deve ser monitorizada periodicamente para detetar isto e o diagnóstico de taquifilaxia deve ser considerado.

Se a concentração sérica de 25-hidroxivitamina D for baixa, uma suplementação adequada pode restaurar a resposta do cálcio sérico ao Natpar (ver secção 4.2).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os efeitos inotrópicos dos glicosídeos cardíacos são afetados pelos níveis de cálcio sérico. A utilização concomitante de Natpar e glicosídeos cardíacos (como por exemplo, a digoxina ou digitoxina) pode predispor os doentes para a toxicidade dos digitálicos, se ocorrer hipercalcemia. Não foi realizado qualquer estudo de interação medicamentosa com glicosídeos cardíacos e Natpar (ver secção 4.4).

Para qualquer fármaco que afete os níveis de cálcio sérico (por exemplo, lítio, tiazidas), os níveis de cálcio sérico dos doentes devem ser monitorizados.

A coadministração de ácido alendrónico e Natpar pode levar a uma redução no efeito poupador do cálcio, o qual pode interferir com a normalização do cálcio sérico. Não é recomendada a utilização concomitante de Natpar com bifosfonatos.

Natpar é uma proteína que não é metabolizada nem inibe as enzimas microssomais hepáticas envolvidas na metabolização de fármacos (como por exemplo, as isoenzimas do citocromo P450). Natpar não se liga às proteínas e possui um reduzido volume de distribuição.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de Natpar em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

Não pode ser excluído qualquer risco para a mulher grávida ou feto em desenvolvimento. Tem que ser tomada uma decisão sobre o início ou descontinuação da terapêutica com Natpar durante a gravidez, tendo em conta os riscos conhecidos da terapêutica versus o benefício para a mulher.

Amamentação

Desconhece-se se Natpar é excretado no leite humano.

Os dados farmacológicos disponíveis em animais mostraram a excreção de Natpar no leite (ver secção 5.3).

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes. Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação da terapêutica com Natpar, tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Não existem quaisquer dados sobre os efeitos de Natpar na fertilidade humana. Os dados de ensaios em animais não indicam qualquer compromisso da fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Natpar sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Como os sintomas neurológicos podem ser um sinal de hipoparatiroidismo não controlado, os doentes com perturbações cognitivas ou de atenção devem ser aconselhados a evitar a condução ou a utilização de máquinas até ao desaparecimento dos sintomas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes nos doentes tratados com Natpar foram hipercalcemia, hipocalcemia e as suas manifestações clínicas associadas, incluindo cefaleia, diarreia, vómitos, parestesia, hipostesia e hipercalciúria. Nos estudos clínicos, estas reações foram geralmente ligeiras a moderadas em gravidade e transitórias, e foram tratadas com ajustes posológicos de Natpar, do cálcio e/ou da vitamina D ativa (ver secções 4.4 e 5.1).

Lista de reações adversas em tabela

As reações adversas dos doentes tratados com Natpar, no estudo controlado com placebo, estão listadas abaixo, de acordo com as classes de sistemas de órgãos e frequência da base de dados MedDRA. As frequências são definidas como muito frequentes (≥1/10) e frequentes (≥1/100, <1/10).

Classes de sistemas de órgãos

Muito frequentes (≥1/10)

Frequentes (1/100, <1/10)

Doenças do metabolismo e da

hipercalcemia, hipocalcemia

hipomagnesemia, tetania

nutrição

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

ansiedade, insónia*

Doenças do sistema nervoso

cefaleia*,†, hipoestesia, parastesia

sonolência*

Cardiopatias

 

palpitações*,†

Vasculopatias

 

hipertensão*

Doenças respiratórias, torácicas e

 

tosse

do mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

diarreia*,†, náuseas*, vómitos*

dor abdominal alta*

Afeções musculosqueléticas e dos

artralgia*, espasmos musculares

contração muscular, dor

tecidos conjuntivos

 

musculosquelética, mialgia, dor

 

 

cervical, dor nas extremidades

Doenças renais e urinárias

 

hipercalciúria, polaquiúria

Perturbações gerais e alterações no

 

astenia*, dor torácica, fadiga,

local de administração

 

reações no local da injeção, sede*

Exames complementares de

 

anticorpos positivos anti-PTH

diagnóstico

 

(hormona paratiroideia),

 

 

25-hidroxicolecalciferol

 

 

diminuído no sangue, vitamina D

 

 

diminuída

*Sinais e sintomas potencialmente associados a hipercalcemia que foram observados nos ensaios clínicos.

Sinais e sintomas potencialmente associados a hipocalcemia que foram observados nos ensaios clínicos.

Descrição de reações adversas selecionadas

Foram frequentemente detetadas hipercalcemia e hipocalcemia durante o período de titulação da dose. O risco de hipocalcemia grave foi mais elevado após a retirada de Natpar (ver secção 4.4).

Reações no local da injeção

No estudo controlado com placebo, 9,5% (8/84) dos doentes tratados com Natpar e 15% (6/40) dos doentes tratados com placebo tiveram uma reação no local da injeção, sendo que todas foram ligeiras ou moderadas em termos de gravidade.

Imunogenicidade

Consistente com as propriedades potencialmente imunogénicas dos medicamentos contendo peptídeos, a administração de Natpar pode despoletar o desenvolvimento de anticorpos. No estudo controlado com placebo, realizado em adultos com hipoparatiroidismo, a incidência de anticorpos anti-hormona paratiroideia (PTH) foi de 8,8% (3/34) e de 5,9% (1/17) em doentes que receberam a administração subcutânea de 50 a 100 microgramas de Natpar ou de placebo, uma vez por dia, durante 24 semanas, respetivamente.

Em todos os estudos clínicos realizados em doentes com hipoparatiroidismo, após tratamento com Natpar até 4 anos, a taxa de incidência de imunogenicidade foi 17/87 (19,5%) e não pareceu aumentar com o tempo. Estes 17 doentes tiveram baixo título de anticorpos anti-PTH e, destes, 3 tornaram-se subsequentemente negativos a anticorpos. A aparente natureza transitória dos anticorpos à PTH deve- se provavelmente ao baixo título. Três destes doentes tiveram anticorpos com atividade neutralizadora; estes doentes mantiveram uma resposta clínica sem qualquer evidência de reações adversas relacionadas com a imunidade.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A sobredosagem pode causar hipercalcemia, cujos sintomas podem incluir palpitações cardíacas, alterações no ECG, hipotensão, náuseas, vómitos, tonturas e cefaleias. A hipercalcemia grave pode ser uma condição potencialmente fatal, que exige cuidados médicos urgentes e uma monitorização cuidadosa (ver secção 4.4).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Homeostasia do cálcio, hormonas paratiroideias e análogos, código ATC: H05AA03

Mecanismo de ação

A hormona paratiroideia endógena (PTH) é segregada pelas glândulas paratiroideias como um polipeptídeo de 84 aminoácidos. A PTH exerce a sua ação através dos recetores da hormona paratiroideia na superfície das células, existentes nos ossos, rins e tecido nervoso. Os recetores da hormona paratiroideia pertencem à família dos recetores acoplados à proteína G.

A PTH possui uma variedade de funções fisiológicas cruciais que incluem o seu papel central na modulação dos níveis séricos de cálcio e fosfato nos níveis estritamente controlados, regulando a excreção renal de cálcio e de fosfato, ativando a vitamina D e mantendo a remodelação óssea normal.

Natpar é produzido em E. coli com recurso a tecnologia de ADN recombinante e é idêntico à sequência de 84 aminoácidos da hormona paratiroideia humana endógena.

Efeitos farmacodinâmicos

A PTH (1-84) é o principal regulador da homeostase do cálcio plasmático. Nos rins, a PTH (1-84) aumenta a reabsorção tubular renal do cálcio e promove a excreção do fosfato.

O efeito global da PTH é aumentar a concentração de cálcio sérico, reduzir a excreção urinária de cálcio e baixar a concentração de fosfato sérico.

Natpar possui a mesma sequência de aminoácidos principais que a hormona paratiroideia endógena e é expectável que possua as mesmas ações fisiológicas.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia clínica de Natpar em adultos com hipoparatiroidismo baseiam-se num estudo randomizado e controlado com placebo e num estudo de extensão aberto. Nestes estudos, Natpar foi autoadministrado com doses diárias que variaram de 25 a 100 microgramas por injeção subcutânea.

Estudo 1 – REPLACE

O objetivo deste ensaio foi manter o cálcio sérico com Natpar ao mesmo tempo que se reduziu ou substituiu o cálcio oral e a vitamina D ativa. Foi um estudo multicêntrico, randomizado, com dupla ocultação, controlado com placebo e uma duração de 24 semanas. Neste ensaio, os doentes com hipoparatiroidismo crónico, a receber cálcio e formas ativas de vitamina D (metabolitos ou análogos da vitamina D), foram randomizados pelos grupos de Natpar (n = 84) ou placebo (n = 40). A idade média foi de 47,3 anos (intervalo: 19 a 74 anos), sendo 79% dos doentes do sexo feminino. Os doentes tinham hipoparatiroidismo, em média, há 13,6 anos.

Aquando da randomização, formas ativas de vitamina D foram reduzidas em 50% e os doentes foram randomizados para receber 50 microgramas de Natpar por dia ou placebo. A randomização foi seguida por uma fase de titulação de Natpar de 12 semanas e uma fase de manutenção da dose de Natpar de 12 semanas.

Noventa por cento dos doentes randomizados completaram 24 semanas de tratamento.

Para a análise de eficácia, os indivíduos que preencheram os três componentes de um critério de resposta de três partes foram considerados como “responsivos”. Um doente responsivo foi definido, utilizando um objetivo primário de eficácia composto de uma redução mínima de 50% da dose de vitamina D ativa em comparação com o ponto basal E uma redução mínima de 50% da dose de cálcio oral em comparação com o ponto basal E uma concentração total de cálcio sérico corrigida com albumina mantida ou normalizada, comparativamente ao valor do ponto basal (≥ 1,875 mmol/l), e que não tenha excedido o limite superior do intervalo normal de laboratório.

No fim do tratamento, 46/84 (54,8%) dos doentes tratados com Natpar atingiram o objetivo primário principal versus 1/40 (2,5%) com o placebo (p<0,001).

Na Semana 24, para os doentes que completaram o estudo, 34/79 (43%) dos doentes de Natpar ficaram independentes do tratamento com vitamina D ativa e não recebiam mais de 500 mg de citrato de cálcio, comparativamente com os 2/33 (6,1%) dos doentes do placebo (p<0,001).

Sessenta e nove por cento (58/84) dos doentes randomizados para Natpar revelaram uma redução no cálcio oral de ≥50%, comparativamente aos 7,5% (3/40) dos doentes randomizados para o placebo. A alteração percentual média desde o ponto basal no cálcio oral foi de -51,8% (DP 44,6) em indivíduos a receber Natpar, comparativamente aos 6,5% (DP 38,5) no grupo do placebo (p<0,001). Além disso,

87% (73/84) dos doentes tratados com Natpar revelaram uma redução ≥50% na vitamina D ativa oral versus 45% (18/40) no grupo do placebo.

Estudo 2 – RACE

O Estudo 2 é um estudo de extensão, aberto a longo prazo da administração subcutânea diária de Natpar em doentes com hipoparatiroidismo que completaram estudos anteriores com Natpar.

Neste estudo, participou um total de 49 doentes. Os doentes receberam doses de 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas ou 100 microgramas/dia durante aproximadamente 40 meses (média: 1 067 dias, intervalo: 41 a 1 287 dias).

Os resultados demonstram a durabilidade dos efeitos fisiológicos de Natpar durante 36 meses, incluindo a manutenção dos níveis médios de cálcio sérico corrigidos com albumina (n = 36; 2,06 ± 0,17 mmol/L), uma redução desde o ponto basal na excreção do cálcio urinário

(n = 36; -1,21 ± 5,5 mmol/24 h), uma redução no fosfato sérico (n = 36, -0,22 ± 0,29 mmol/l) e a manutenção do produto cálcio/fosfato normal (n = 35; <4,4 mmol²/l²).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Natpar em um ou mais subgrupos da população pediátrica no caso de hipoparatiroidismo (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Foi concedida a este medicamento uma «Autorização de Introdução no Mercado condicional». Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento.

A Agência Europeia de Medicamentos procederá, pelo menos anualmente, à análise da nova informação sobre este medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Natpar, após administração subcutânea na coxa de indivíduos com hipoparatiroidismo, foi consistente com a observada em mulheres saudáveis pós-menopausa, que receberam a hormona paratiroideia na coxa e no abdómen.

Absorção

Natpar administrado por via subcutânea teve uma biodisponibilidade absoluta de 53%.

Distribuição

Após administração intravenosa, Natpar teve um volume de distribuição de 5,35 l no estado estacionário.

Biotransformação

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a depuração de Natpar é principalmente um processo hepático com os rins a desempenharem um papel menos importante.

Eliminação

No fígado, a hormona paratiroideia é clivada por catepsinas. Nos rins, a hormona paratiroideia e os fragmentos C-terminais são depurados eficazmente através de filtração glomerular.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A hormona paratiroideia (ADNr) foi avaliada num estudo aberto de farmacocinética/farmacodinâmica no qual 7 doentes com hipoparatiroidismo receberam doses subcutâneas únicas de 50 e

100 microgramas com um intervalo de 7 dias sem medicação entre doses.

A concentração plasmática máxima (Tmax média) de Natpar ocorre em 5 a 30 minutos e uma segunda concentração máxima, normalmente mais pequena, ocorre em 1 a 2 horas. Aparentemente, a semivida terminal (t1/2) foi de 3,02 e 2,83 horas para as doses de 50 e 100 microgramas, respetivamente. Os aumentos médios máximos do cálcio sérico, que ocorreram às 12 horas, foram aproximadamente 0,125 mmol/l e 0,175 mmol/l com as doses de 50 microgramas e de 100 microgramas, respetivamente.

Efeito sobre o metabolismo mineral

O tratamento com Natpar aumenta a concentração do cálcio sérico em doentes com hipoparatiroidismo, e este aumento ocorre de uma forma relacionada com a dose. Após uma injeção única da hormona paratiroideia (ADNr), o cálcio sérico total médio atingiu o seu nível máximo entre 10 e 12 horas. A resposta calcémica foi mantida durante mais de 24 horas após a administração.

Excreção do cálcio urinário

O tratamento com Natpar produz uma redução na excreção do cálcio urinário em 13 e 23% (doses de 50 e 100 microgramas, respetivamente) até um valor mínimo no período das 3 às 6 horas, que regressa aos níveis pré-administração em 16 a 24 horas.

Fosfato

Após a injeção de Natpar, os níveis de fosfato sérico diminuem proporcionalmente para níveis da PTH (1-84) durante as primeiras 4 horas e persistem durante 24 horas pós-injeção.

Vitamina D ativa

Os níveis séricos de 1,25(OH)2D, após uma dose única de Natpar, aumentaram até níveis máximos em cerca de 12 horas, regressando a níveis próximos do ponto basal em 24 horas. Foi observado um aumento superior nos níveis de 1,25(OH)2D no soro com a dose de 50 microgramas do que com a dose de 100 microgramas, devido provavelmente à inibição direta da enzima renal 25-hidroxivitamina D-1- hidroxilase pelo cálcio sérico.

Populações especiais

Compromisso hepático

Foi realizado um estudo farmacocinético em indivíduos sem hipoparatiroidismo em 6 homens e em 6 mulheres com compromisso hepático moderado (Escala Child-Pugh de 7 – 9 [Grau B]),

comparativamente a um grupo idêntico de 12 indivíduos com função hepática normal. Após uma única dose subcutânea de 100 microgramas, os valores médios da Cmax e da Cmax corrigida pelo ponto basal foram 18% a 20% superiores nos indivíduos com um compromisso hepático moderado do que nos indivíduos com uma função hepática normal. Não houve diferenças aparentes nos perfis concentração/tempo do cálcio sérico total entre os dois grupos da função hepática. Não é recomendado qualquer ajuste posológico para Natpar em doentes com um compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem quaisquer dados sobre doentes com compromisso hepático grave.

Compromisso renal

A farmacocinética após uma dose única subcutânea de 100 microgramas de Natpar foi avaliada em 16 indivíduos não comprometidos [depuração da creatinina (CLcr) > 80 ml/min] e 16 indivíduos com compromisso renal. A concentração máxima média (Cmax) da PTH após 100 micrograma de hormona paratiroideia (ADNr) em indivíduos com compromisso renal ligeiro a moderado (CLcr 30 a 80 ml/min) foi aproximadamente 23% mais elevada do que a observada em indivíduos com uma função renal

normal. A exposição à PTH, como medida pela AUC0-última e AUC0-última corrigida pelo ponto basal, foi aproximadamente 3,9% e 2,5%, respetivamente, mais elevada do que a observada em indivíduos com

uma função renal normal.

Com base nestes resultados, não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (CLcr 30 a 80 ml/min). Não foram realizados estudos em doentes submetidos a diálise renal. Não existem quaisquer dados disponíveis sobre doentes com compromisso renal grave.

População pediátrica

Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em doentes pediátricos.

Idosos

Os estudos clínicos com Natpar não incluíram números suficientes de indivíduos com 65 anos ou mais de idade para determinar se a resposta nestes indivíduos é diferente da resposta em indivíduos mais novos.

Sexo

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes nos doentes de sexos diferentes no estudo REPLACE.

Peso

Não é necessário qualquer ajuste posológico com base no peso.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, mutagenicidade, toxicidade reprodutiva e da reprodução geral e tolerância local.

Os ratos tratados com injeções diárias de Natpar durante 2 anos tiveram uma formação óssea exagerada dependente da dose e um aumento na incidência de tumores ósseos, incluindo osteossarcoma, muito provavelmente devido a um mecanismo não-genotóxico. Devido às diferenças na fisiologia óssea nos ratos e nos humanos, desconhece-se a relevância clínica destes resultados. Não foram observados quaisquer osteossarcomas em ensaios clínicos.

Natpar não afetou adversamente a fertilidade ou o desenvolvimento embrionário precoce nos ratos, o desenvolvimento embriofetal nos ratos e nos coelhos ou o desenvolvimento pré/pós-natal nos ratos. Uma quantidade mínima de Natpar é excretada no leite dos ratos lactantes.

Nos macacos que receberam doses subcutâneas diárias durante 6 meses, houve um aumento da ocorrência de mineralização tubular renal em níveis de exposição 2,7 vezes os níveis de exposição clínica com a dose mais elevada.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Manitol

Ácido cítrico mono-hidratado Hidróxido de sódio (para ajuste de pH)

Solvente

Metacresol

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Solução reconstituída

Após a reconstituição, a estabilidade físico-química em uso da solução foi demonstrada até 14 dias, quando conservada em frigorífico (2°C – 8°C), e até 3 dias, quando conservada fora do frigorífico, a temperaturas inferiores a 25°C durante o período de utilização de 14 dias.

Manter a caneta que contém um cartucho reconstituído bem fechada para proteger da luz.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não congelar.

Manter o cartucho no respetivo suporte dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

O cartucho de vidro de câmara dupla, existente dentro do suporte do cartucho, é fabricado em vidro de tipo I com duas rolhas de borracha de bromobutilo e uma cápsula de fecho estriada (alumínio) com um selo de borracha de bromobutilo.

Natpar 25 microgramas

Cada cartucho no suporte de cartucho roxo contém 350 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr) sob a forma de pó na primeira câmara e 1 000 microlitros de solvente na segunda câmara (correspondendo a 14 doses).

Natpar 50 microgramas

Cada cartucho no suporte de cartucho vermelho contém 700 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr) sob a forma de pó na primeira câmara e 1 000 microlitros de solvente na segunda câmara (correspondendo a 14 doses).

Natpar 75 microgramas

Cada cartucho no suporte de cartucho cinzento contém 1 050 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr) sob a forma de pó na primeira câmara e 1 000 microlitros de solvente na segunda câmara (correspondendo a 14 doses).

Natpar 100 microgramas

Cada cartucho no suporte de cartucho azul contém 1 400 microgramas de hormona paratiroideia (ADNr) sob a forma de pó na primeira câmara e 1 000 microlitros de solvente na segunda câmara (correspondendo a 14 doses).

Apresentação: A embalagem contém 2 cartuchos.

As cores da embalagem/cartucho são utilizadas para indicar as diferentes dosagens:

25 microgramas – Roxo

50 microgramas – Vermelho

75 microgramas – Cinzento

100 microgramas – Azul

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A hormona paratiroideia (ADNr) é injetada utilizando o cartucho com uma caneta reutilizável. Cada caneta só pode ser utilizada por um único doente. Deve ser utilizada uma agulha nova e esterilizada em cada injeção. Utilize agulhas de caneta de 31 G x 8 mm. Após a reconstituição, o líquido tem de ser incolor e praticamente isento de partículas estranhas; a hormona paratiroideia (ADNr) não deve ser utilizada, se a solução reconstituída se apresentar turva, colorida ou com partículas visíveis.

NÃO AGITAR durante ou após a reconstituição; agitar pode causar a desnaturação da substância ativa.

Ler as instruções de utilização, fornecidas no folheto informativo, antes de utilizar a caneta reutilizável.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

5 Riverwalk

Citywest Business Campus

Dublin 24

Irlanda

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1078/001

EU/1/15/1078/002

EU/1/15/1078/003

EU/1/15/1078/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 24 de abril de 2017

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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