Conteúdo do Artigo
- 1. NOME DO MEDICAMENTO
- 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÊUTICA
- 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
- 4.1 Indicações terapêuticas
- 4.2 Posologia e modo de administração
- 4.3 Contraindicações
- 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
- 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
- 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
- 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- 4.8 Efeitos indesejáveis
- 4.9 Sobredosagem
- 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
- 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
- 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
1.NOME DO MEDICAMENTO
Nemdatine 5 mg comprimidos revestidos por película
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 4,15 mg de memantina.
Excipientes com efeito conhecido:
Cada comprimido revestido por película contém 0,47 mg de lactose
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos revestidos por película branco, de forma oval, biconvexo, com 8 mm x 4.5 mm de tamanho, com a marca “M5” gravada num dos lados.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1Indicações terapêuticas
Tratamento de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave.
4.2Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados de saúde para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as normas orientadoras atuais. A tolerância e a dose de memantina devem ser reavaliadas regularmente, preferencialmente três meses após o início do tratamento. Consequentemente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do doente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de acordo com as normas orientadoras clínicas atuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir benefício terapêutico e o doente tolerar o tratamento com memantina. A descontinuação de memantina deverá ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente ou quando o doente não tolerar o tratamento.
Posologia
Adultos:
Titulação da dose
A dose diária máxima recomendada é de 20 mg por dia. De forma a reduzir o risco de efeitos secundários, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3 semanas, segundo o método seguinte.
Estão disponíveis outras dosagens para facilitar o aumento da titulação.
Semana 1 (dia
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O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 5 mg (5 mg) por dia, durante 7 dias.
Semana 2 (dia
O doente deve tomar dois comprimidos revestido por película de 5 mg (10 mg) por dia, durante 7 dias.
Semana 3 (dia
O doente deve tomar três comprimidos revestido por película de 5 mg e meio (15 mg) por dia, durante 7 dias.
Semana 4 e seguintes:
O doente deve tomar quatro comprimidos revestidos por película de 5 mg (20 mg) por dia.
Dose de manutenção
A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.
Idosos: Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para doentes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia tal como descrito anteriormente.
Crianças e adolescentes: Não é recomendada a utilização de Nemdatine em crianças com menos de 18 anos devido à inexistência de dados de segurança e eficácia.
Compromisso renal: Em doentes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50 - 80 ml/min) não é necessário ajuste de dose. Em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina de 30 – 49 ml/min), a dose diária deverá ser 10 mg por dia. Se bem tolerada após, pelo menos 7 dias de tratamento, a dose deverá ser aumentada até 20 mg/dia de acordo com o esquema de titulação padrão. Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina
5 - 29 ml/min) a dose diária deverá ser de 10 mg por dia.
Compromisso hepático: Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child- Pugh A e
Modo de administração
Nemdatine deve ser administrado uma vez por dia e deve ser tomado à mesma hora de cada dia. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.
4.3Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4Advertências e precauções especiais de utilização
É recomendada precaução em doentes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores predisponentes para epilepsia.
A utilização concomitante de antagonistas do recetor
Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver secção 5.2 “Eliminação”) requererão uma monitorização cuidadosa do doente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou a toma em grande quantidade de produtos
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gástricos tampão com efeito alcalinizante. Para além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infeções graves das vias urinárias provocadas por bactérias Proteus.
Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os doentes com enfarte do miocárdio recente, compromisso cardíaco congestivo descompensado (NYHA
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase ou má absorção
4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação
Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:
-O modo de ação sugere que os efeitos da
-A utilização concomitante de memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as substâncias são antagonistas do NMDA, quimicamente relacionados. A mesma recomendação poderá
-Outras substâncias ativas, como a cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de catiões que a amantadina, também poderão interagir com a memantina, conduzindo a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
-É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT), quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, são administradas concomitantemente com memantina.
-No âmbito da experiência
Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante substância ativa/substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com o donepezilo.
Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.
A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a flavina monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.
4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais,
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indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária.
Amamentação
Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, embora, tendo em consideração a lipofilia da substância, seja provável que esta excreção possa ocorrer. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Normalmente, a doença de Alzheimer moderada a grave provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Para além disso, os efeitos de Nemdatine sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados, pelo que os doentes em ambulatório devem ser avisados para terem cuidados especiais.
4.8Efeitos indesejáveis
Nos estudos clínicos sobre demência ligeira a grave, envolvendo 1.784 doentes tratados com memantina e 1595 doentes tratados com placebo, as taxas globais de incidência de reações adversas com memantina não foram diferentes das do tratamento com placebo; as reações adversas foram normalmente de gravidade ligeira a moderada. As reações adversas mais frequentes e que registaram uma maior incidência no grupo de memantina do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respetivamente), cefaleias (5,22% vs 3,9%), obstipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).
A tabela seguinte lista todas as reações adversas registadas durante os estudos clínicos com memantina e desde que foi introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Infeções e infestações | Pouco frequentes | Infeções fúngicas |
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Doenças do sistema imunitário | Frequentes | Hipersensibilidade ao medicamento |
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Perturbações do foro psiquiátrico | Frequentes | Sonolência |
| Pouco frequentes | Confusão |
| Pouco frequentes | Alucinações1 |
| Desconhecido | Reações psicóticas |
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Doenças do sistema nervoso | Frequentes | Tonturas |
| Frequentes | Perturbações do equilíbrio |
| Pouco frequentes | Alterações no modo de andar |
| Muito raros | Convulsões |
Cardiopatias | Pouco frequentes | Insuficiência cardíaca |
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Vasculopatias | Frequentes | Hipertensão |
| Pouco frequentes | Trombose venosa/tromboembolia |
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Doenças respiratórias, torácicas e do | Frequentes | Dispneia |
mediastino |
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Doenças gastrointestinais | Frequentes | Obstipação |
| Pouco frequentes | Vómitos |
| Desconhecido | Pancreatite2 |
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Doenças Hepatobiliares | Frequentes | Teste de função hepática aumentado |
| Desconhecido | Hepatite |
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Perturbações gerais e alterações no | Frequentes | Cefaleias |
local de administração | Pouco frequentes | Fadiga |
1 As alucinações foram essencialmente observadas em doentes com doença de Alzheimer grave. 2 Casos isolados notificados no âmbito da experiência
A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, ideação suicida e suicídio. Na fase de experiência
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9Sobredosagem
Existe experiência limitada de sobredosagem obtida a partir dos estudos clínicos e experiência pós- comercialização.
Sintomas: Sobredosagens relativamente acentuadas (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respetivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/ou diarreia ou a nenhum sintoma. Em casos de sobredosagem abaixo dos 140 mg, ou de dose desconhecida, os doentes revelaram sintomas com origem no sistema nervoso central (confusão, torpor, sonolência, vertigens, instabilidade psicomotora, agressão, alucinações e alterações na forma de andar) e/ou de origem gastrointestinal (vómitos e diarreia).
No caso mais extremo de sobredosagem, o doente sobreviveu a uma toma oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e instabilidade psicomotora). O doente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O doente recuperou sem sequelas permanentes.
Num outro caso de sobredosagem acentuada, o doente também sobreviveu e recuperou. O doente recebeu 400 mg de memantina oral. O doente apresentou sintomas relacionados com o sistema nervoso central tais como instabilidade psicomotora, psicose, alucinações visuais, pró convulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.
Tratamento: Em caso de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático. Não está disponível nenhum antídoto específico para intoxicações e sobredosagens. Devem ser utilizados sempre que apropriado os procedimentos clínicos standard para a remoção da substância ativa, como por exemplo lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção da recirculação entero- hepática potencial), acidificação da urina ou diurese forçada.
Em caso de sinais e sintomas de sobrestimulação geral de Sistema Nervoso Central (SNC), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático cuidadoso.
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5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos
Mecanismo de ação
Existem cada vez mais evidências de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos recetores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.
A memantina é um antagonista não competitivo de recetores NMDA, de afinidade moderada e dependente da voltagem. Modula os efeitos de níveis tónicos patologicamente elevados de glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.
Eficácia e segurança clínicas
Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia levado a cabo numa população de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave (resultados totais basais do mini exame do estado mental (MMSE) compreendidos entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 doentes em ambulatório. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo aos 6 meses (análise dos casos observados pela impressão de alteração baseada na entrevista do clínico (CIBIC- plus): p=0.025; estudo cooperativo da doença de Alzheimer – atividades da vida diária ADCS- ADLsev): p=0.003; painel de avaliação de incapacidade grave (SIB): p=0.002).
Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer ligeira a moderada (resultados totais basais do MMSE compreendidos entre 10 e 22) incluiu
403 doentes. Os doentes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os doentes que receberam placebo, relativamente aos parâmetros primários: escala de avaliação da doença de Alzheimer
A
5.2Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O tmax
Distribuição:
Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Aquando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano
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(LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg. Cerca de 45% da memantina
Biotransformação:
No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas com a memantina em circulação estão presentes como o composto original. Os metabolitos principais no ser humano são o
Num estudo com
Eliminação:
A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cltot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.
O tratamento renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de catiões. A taxa de depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver secção 4.4). A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou uma toma em grande quantidade de substâncias tampão gástricas com efeito alcalinizante.
Linearidade:
Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica:
Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.
5.3Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré- clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Foram observadas inconsistentemente alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com memantina não revelaram alterações oculares.
Em roedores, foi observada fosfolipidose nos macrófagos pulmonares, devido à acumulação de memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido noutras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiónicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Nos estudos padronizados com memantina, não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogénica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
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6.1Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Celulose microcristalina
Crospovidona Tipo A
Talco
Estearato de magnésio
Revestimento do comprimido:
Opadry II Branco 33G28435:
Hipromelose 6cP
Dióxido de titânio (E 171)
Lactose
Macrogol 3350
Triacetina
6.2Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3Prazo de validade
2 anos.
6.4Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de
Tamanho das embalagens
Blisters: 42 e 98 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76 78 220 Hafnarfjörður Islândia
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/13/824/001
EU/1/13/824/002
9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
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INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 22 de abril 2013
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
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1. NOME DO MEDICAMENTO
Nemdatine 10 mg comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 8,31 mg de memantina.
Excipientes com efeito conhecido:
Cada comprimido revestido por película contém 0,95 mg de lactose
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos revestidos por película branco, de forma capsular, biconvexo, com 9,8 mm x 4.9 mm de tamanho, com linha de quebra e a marca “M 10” gravada no lado da linha.
O comprimido pode ser dividido em metades iguais.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais. A tolerância e a dose de memantina devem ser reavaliadas regularmente, preferencialmente três meses após o início do tratamento. Consequentemente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do doente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de acordo com as normas orientadoras clínicas atuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir benefício terapêutico e o doente tolerar o tratamento com memantina. A descontinuação de memantina deverá ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente ou quando o doente não tolerar o tratamento.
Posologia
Adultos:
Titulação da dose
A dose diária máxima recomendada é de 20 mg por dia. De forma a reduzir o risco de efeitos secundários, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3 semanas, segundo o método seguinte:
Semana 1 (dia
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O doente deve tomar metade de um comprimido revestido por película de 10 mg (5 mg) por dia, durante 7 dias.
Semana 2 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg (10 mg) por dia, durante 7 dias.
Semana 3 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película e meio de 10 mg (15 mg) por dia, durante 7 dias.
Semana 4 e seguintes:
O doente deve tomar dois comprimidos revestidos por película de10 mg (20 mg) por dia.
Dose de manutenção
A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.
Idosos: Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para doentes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia (dois comprimidos revestidos por película de 10 mg por dia), tal como descrito anteriormente.
Crianças e adolescentes: Não é recomendada a utilização de Nemdatine em crianças com menos de 18 anos devido à inexistência de dados de segurança e eficácia.
Compromisso renal: Em doentes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina 50
Compromisso hepático: Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child- Pugh A e
Modo de administração
Nemdatine deve ser administrado uma vez por dia e deve ser tomado à mesma hora de cada dia. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
É recomendada precaução em doentes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores predisponentes para epilepsia.
A utilização concomitante de antagonistas do recetor
Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver secção 5.2 “Eliminação”) requererão uma
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monitorização cuidadosa do doente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou a toma em grande quantidade de produtos gástricos tampão com efeito alcalinizante. Para além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infeções graves das vias urinárias provocadas por bactérias Proteus.
Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os doentes com enfarte do miocárdio recente, compromisso cardíaco congestivo descompensado (NYHA
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase ou má absorção
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:
-O modo de ação sugere que os efeitos da
-A utilização concomitante de memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as substâncias são antagonistas do NMDA, quimicamente relacionados. A mesma recomendação poderá
-Outras substâncias ativas, como a cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de catiões que a amantadina, também poderão interagir com a memantina, conduzindo a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
-É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT), quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, são administradas concomitantemente com memantina.
-No âmbito da experiência
Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante substância ativa/substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com o donepezilo.
Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.
A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a flavina monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
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Gravidez
Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais, indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária.
Amamentação
Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, embora, tendo em consideração a lipofilia da substância, seja provável que esta excreção possa ocorrer. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Normalmente, a doença de Alzheimer moderada a grave provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Para além disso, os efeitos de Nemdatine sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados, pelo que os doentes em ambulatório devem ser avisados para terem cuidados especiais.
4.8 Efeitos indesejáveis
Nos estudos clínicos sobre demência ligeira a grave, envolvendo 1.784 doentes tratados com memantina e 1595 doentes tratados com placebo, as taxas globais de incidência de reações adversas com memantina não foram diferentes das do tratamento com placebo; as reações adversas foram normalmente de gravidade ligeira a moderada. As reações adversas mais frequentes e que registaram uma maior incidência no grupo de memantina do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respetivamente), cefaleias (5,22% vs 3,9%), obstipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).
A tabela seguinte lista todas as reações adversas registadas durante os estudos clínicos com memantina e desde que foi introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Infeções e infestações | Pouco frequentes | Infeções fúngicas |
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Doenças do sistema imunitário | Frequentes | Hipersensibilidade ao medicamento |
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Perturbações do foro psiquiátrico | Frequentes | Sonolência |
| Pouco frequentes | Confusão |
| Pouco frequentes | Alucinações1 |
| Desconhecido | Reações psicóticas |
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Doenças do sistema nervoso | Frequentes | Tonturas |
| Frequentes | Perturbações do equilíbrio |
| Pouco frequentes | Alterações no modo de andar |
| Muito raros | Convulsões |
Cardiopatias | Pouco frequentes | Insuficiência cardíaca |
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Vasculopatias | Frequentes | Hipertensão |
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| Pouco frequentes | Trombose venosa/tromboembolia |
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Doenças respiratórias, torácicas e do | Frequentes | Dispneia |
mediastino |
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Doenças gastrointestinais | Frequentes | Obstipação |
| Pouco frequentes | Vómitos |
| Desconhecido | Pancreatite2 |
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Doenças Hepatobiliares | Frequentes | Teste de função hepática aumentado |
| Desconhecido | Hepatite |
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Perturbações gerais e alterações no | Frequentes | Cefaleias |
local de administração | Pouco frequentes | Fadiga |
1 As alucinações foram essencialmente observadas em doentes com doença de Alzheimer grave. 2 Casos isolados notificados no âmbito da experiência
A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, ideação suicida e suicídio. Na fase de experiência
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9 Sobredosagem
Existe experiência limitada de sobredosagem obtida a partir dos estudos clínicos e experiência pós- comercialização.
Sintomas: Sobredosagens relativamente acentuadas (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respetivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/ou diarreia ou a nenhum sintoma. Em casos de sobredosagem abaixo dos 140 mg, ou de dose desconhecida, os doentes revelaram sintomas com origem no sistema nervoso central (confusão, torpor, sonolência, vertigens, instabilidade psicomotora, agressão, alucinações e alterações na forma de andar) e/ou de origem gastrointestinal (vómitos e diarreia).
No caso mais extremo de sobredosagem, o doente sobreviveu a uma toma oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e instabilidade psicomotora). O doente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O doente recuperou sem sequelas permanentes.
Num outro caso de sobredosagem acentuada, o doente também sobreviveu e recuperou. O doente recebeu 400 mg de memantina oral. O doente apresentou sintomas relacionados com o sistema nervoso central tais como instabilidade psicomotora, psicose, alucinações visuais, pró convulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.
Tratamento: Em caso de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático. Não está disponível nenhum antídoto específico para intoxicações e sobredosagens. Devem ser utilizados sempre que apropriado os procedimentos clínicos standard para a remoção da substância ativa, como por exemplo lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção da recirculação entero- hepática potencial), acidificação da urina ou diurese forçada.
Em caso de sinais e sintomas de sobrestimulação geral de Sistema Nervoso Central (SNC), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático cuidadoso.
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5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos
Mecanismo de ação
Existem cada vez mais evidências de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos recetores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.
A memantina é um antagonista não competitivo de recetores NMDA, de afinidade moderada e dependente da voltagem. Modula os efeitos de níveis tónicos patologicamente elevados de glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.
Eficácia e segurança clínicas
Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia levado a cabo numa população de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave (resultados totais basais do mini exame do estado mental (MMSE) compreendidos entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 doentes em ambulatório. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo aos 6 meses (análise dos casos observados pela impressão de alteração baseada na entrevista do clínico (CIBIC- plus): p=0.025; estudo cooperativo da doença de Alzheimer – atividades da vida diária ADCS- ADLsev): p=0.003; painel de avaliação de incapacidade grave (SIB): p=0.002).
Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer ligeira a moderada (resultados totais basais do MMSE compreendidos entre 10 e 22) incluiu
403 doentes. Os doentes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os doentes que receberam placebo, relativamente aos parâmetros primários: escala de avaliação da doença de Alzheimer
A
5.2 Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O tmax
Distribuição:
Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Aquando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de
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0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg. Cerca de 45% da memantina
Biotransformação:
No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas com a memantina em circulação estão presentes como o composto original. Os metabolitos principais no ser humano são o
Num estudo com
Eliminação:
A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cltot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.
O tratamento renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de catiões. A taxa de depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver secção 4.4). A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou uma toma em grande quantidade de substâncias tampão gástricas com efeito alcalinizante.
Linearidade:
Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica:
- Memantine mylan - memantine hydrochloride
- Memantine lek - memantine hydrochloride
- Ebixa - memantine hydrochloride
- Memantine accord - memantine hydrochloride
- Axura - memantine hydrochloride
- Memantine ratiopharm - memantine hydrochloride
Medicamentos para prescrição listados. Substância: "Memantine"
Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.
5.3 Dados de segurança
Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré- clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Foram observadas inconsistentemente alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com memantina não revelaram alterações oculares.
Em roedores, foi observada fosfolipidose nos macrófagos pulmonares, devido à acumulação de memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido noutras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiónicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Nos estudos padronizados com memantina, não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogénica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
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6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Celulose microcristalina
Crospovidona Tipo A
Talco
Estearato de magnésio
Revestimento do comprimido:
Opadry II Branco 33G28435:
Hipromelose 6cP
Dióxido de titânio (E 171)
Lactose
Macrogol 3350
Triacetina
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos.
[Apenas para frascos de HDPE:]
Após abertura, usar no prazo de 100 dias.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de
Frascos de HDPE
Tamanho das embalagens
Blisters: 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98 e 112 comprimidos revestidos por película. Frascos: 100 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76 78 220 Hafnarfjörður Islândia
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8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/13/824/003
EU/1/13/824/004
EU/1/13/824/005
EU/1/13/824/006
EU/1/13/824/007
EU/1/13/824/008
EU/1/13/824/009
EU/1/13/824/010
EU/1/13/824/019
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 22 de abril 2013
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
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1. NOME DO MEDICAMENTO
Nemdatine 15 mg comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 15 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 12,46 mg de memantina.
Excipientes com efeito conhecido:
Cada comprimido revestido por película contém 1,42 mg de lactose
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimidos revestidos por película cor de laranja, de forma oval, biconvexo, com 11,4 mm x 6.4 mm de tamanho, com a marca “M15” gravada num dos lados.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais. A tolerância e a dose de memantina devem ser reavaliadas regularmente, preferencialmente três meses após o início do tratamento. Consequentemente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do doente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de acordo com as normas orientadoras clínicas atuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir benefício terapêutico e o doente tolerar o tratamento com memantina. A descontinuação de memantina deverá ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente ou quando o doente não tolerar o tratamento.
Posologia
Adultos:
Titulação da dose
A dose diária máxima recomendada é de 20 mg por dia. De forma a reduzir o risco de efeitos secundários, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3 semanas, segundo o método seguinte:
Semana 1 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 5 mg por dia, durante 7 dias.
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Semana 2 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg por dia, durante 7 dias.
Semana 3 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 15 mg por dia, durante 7 dias.
Semana 4 e seguintes:
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 20 mg por dia.
Dose de manutenção
A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.
Idosos: Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para doentes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia tal como descrito anteriormente.
Crianças e adolescentes: Não é recomendada a utilização de Nemdatine em crianças com menos de 18 anos devido à inexistência de dados de segurança e eficácia.
Compromisso renal: Em doentes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina
Compromisso hepático: Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child- Pugh A e
Modo de administração
Nemdatine deve ser administrado uma vez por dia e deve ser tomado à mesma hora de cada dia. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
É recomendada precaução em doentes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores predisponentes para epilepsia.
A utilização concomitante de antagonistas do recetor
Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver secção 5.2 “Eliminação”) requererão uma monitorização cuidadosa do doente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou a toma em grande quantidade de produtos gástricos tampão com efeito alcalinizante. Para além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infeções graves das vias urinárias provocadas por bactérias Proteus.
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Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os doentes com enfarte do miocárdio recente, compromisso cardíaco congestivo descompensado (NYHA
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase ou má absorção
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:
-O modo de ação sugere que os efeitos da
-A utilização concomitante de memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as substâncias são antagonistas do NMDA, quimicamente relacionados. A mesma recomendação poderá
-Outras substâncias ativas, como a cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de catiões que a amantadina, também poderão interagir com a memantina, conduzindo a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
-É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT), quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, são administradas concomitantemente com memantina.
-No âmbito da experiência
simultaneamente anticoagulantes orais.
Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante substância ativa/substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com o donepezilo.
Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.
A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a flavina monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais, indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja
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absolutamente necessária.
Amamentação
Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, embora, tendo em consideração a lipofilia da substância, seja provável que esta excreção possa ocorrer. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Normalmente, a doença de Alzheimer moderada a grave provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Para além disso, os efeitos de Nemdatine sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados, pelo que os doentes em ambulatório devem ser avisados para terem cuidados especiais.
4.8 Efeitos indesejáveis
Nos estudos clínicos sobre demência ligeira a grave, envolvendo 1.784 doentes tratados com memantina e 1.595 doentes tratados com placebo, as taxas globais de incidência de reações adversas com memantina não foram diferentes das do tratamento com placebo; as reações adversas foram normalmente de gravidade ligeira a moderada. As reações adversas mais frequentes e que registaram uma maior incidência no grupo de memantina do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respetivamente), cefaleias (5,22% vs 3,9%), obstipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).
A tabela seguinte lista todas as reações adversas registadas durante os estudos clínicos com memantina e desde que foi introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Infeções e infestações | Pouco frequentes | Infeções Fúngicas |
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Doenças do sistema imunitário | Frequentes | Hipersensibilidade ao medicamento |
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Perturbações do foro | Frequentes | Sonolência |
psiquiátrico | Pouco frequentes | Confusão |
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| Pouco frequentes | Alucinações1 |
| Desconhecido | Reações psicóticas |
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Doenças do sistema nervoso | Frequentes | Tonturas |
| Frequentes | Perturbações do equilíbrio |
| Pouco frequentes | Alterações no modo de andar |
| Muito raros | Convulsões |
Cardiopatias | Pouco frequentes | Insuficiência cardíaca |
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Vasculopatias | Frequentes | Hipertensão |
| Pouco frequentes | Trombose venosa/tromboembolia |
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Doenças respiratórias, torácicas e | Frequentes | Dispneia |
do mediastino |
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Doenças gastrointestinais | Frequentes | Obstipação |
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| Pouco frequentes | Vómitos |
| Desconhecido | Pancreatite2 |
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Doenças Hepatobiliares | Frequentes | Teste de função hepática aumentado |
| Desconhecido | Hepatite |
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Perturbações gerais e alterações | Frequentes | Cefaleias |
no local de administração | Pouco frequentes | Fadiga |
1 As alucinações foram essencialmente observadas em doentes com doença de Alzheimer grave. 2 Casos isolados notificados no âmbito da experiência
A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, ideação suicida e suicídio. Na fase de experiência
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9 Sobredosagem
Existe experiência limitada de sobredosagem obtida a partir dos estudos clínicos e experiência pós- comercialização.
Sintomas: Sobredosagens relativamente acentuadas (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respetivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/ou diarreia ou a nenhum sintoma. Em casos de sobredosagem abaixo dos 140 mg, ou de dose desconhecida, os doentes revelaram sintomas com origem no sistema nervoso central (confusão, torpor, sonolência, vertigens, instabilidade psicomotora, agressão, alucinações e alterações na forma de andar) e/ou de origem gastrointestinal (vómitos e diarreia).
No caso mais extremo de sobredosagem, o doente sobreviveu a uma toma oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e instabilidade psicomotora). O doente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O doente recuperou sem sequelas permanentes.
Num outro caso de sobredosagem acentuada, o doente também sobreviveu e recuperou. O doente recebeu 400 mg de memantina oral. O doente apresentou sintomas relacionados com o sistema nervoso central tais como instabilidade psicomotora, psicose, alucinações visuais, pró convulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.
Tratamento: Em caso de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático. Não está disponível nenhum antídoto específico para intoxicações e sobredosagens. Devem ser utilizados sempre que apropriado os procedimentos clínicos standard para a remoção da substância ativa, como por exemplo lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção da recirculação entero- hepática potencial), acidificação da urina ou diurese forçada.
Em caso de sinais e sintomas de sobrestimulação geral de Sistema Nervoso Central (SNC), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático cuidadoso.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
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Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos
Mecanismo de ação
Existem cada vez mais evidências de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos recetores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.
A memantina é um antagonista não competitivo de recetores NMDA, de afinidade moderada e dependente da voltagem. Modula os efeitos de níveis tónicos patologicamente elevados de glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.
Eficácia e segurança clínicas
Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia levado a cabo numa população de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave (resultados totais basais do mini exame do estado mental (MMSE) compreendidos entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 doentes em ambulatório. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo aos 6 meses (análise dos casos observados pela impressão de alteração baseada na entrevista do clínico (CIBIC- plus): p=0.025; estudo cooperativo da doença de Alzheimer – atividades da vida diária ADCS- ADLsev): p=0.003; painel de avaliação de incapacidade grave (SIB): p=0.002).
Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer ligeira a moderada (resultados totais basais do MMSE compreendidos entre 10 e 22) incluiu
403 doentes. Os doentes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os doentes que receberam placebo, relativamente aos parâmetros primários: escala de avaliação da doença de Alzheimer
A
5.2 Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O tmax
Distribuição:
Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Aquando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg. Cerca de 45% da memantina
Biotransformação:
No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas com a memantina em circulação estão
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presentes como o composto original. Os metabolitos principais no ser humano são o
Num estudo com
Eliminação:
A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cltot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.
O tratamento renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de catiões. A taxa de depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver secção 4.4). A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou uma toma em grande quantidade de substâncias tampão gástricas com efeito alcalinizante.
Linearidade:
Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica:
Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.
5.3 Dados de segurança
Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré- clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Foram observadas inconsistentemente alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com memantina não revelaram alterações oculares.
Em roedores, foi observada fosfolipidose nos macrófagos pulmonares, devido à acumulação de memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido noutras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiónicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Nos estudos padronizados com memantina, não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogénica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
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Celulose microcristalina
Crospovidona Tipo A
Talco
Estearato de magnésio
Revestimento do comprimido:
Opadry II Cor de laranja 33G230001:
Hipromelose 6cP Dióxido de titânio (E 171) Lactose
Óxido de ferro amarelo, vermelho e preto (E172)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de
Tamanho das embalagens
Blisters: 7, 42 e 98 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76 78 220 Hafnarfjörður Islândia
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/13/824/011
EU/1/13/824/012
EU/1/13/824/013
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
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Data da primeira autorização: 22 de abril 2013
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
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1. NOME DO MEDICAMENTO
Nemdatine 5 mg comprimidos revestidos por película
Nemdatine 10 mg comprimidos revestidos por película
Nemdatine 15 mg comprimidos revestidos por película
Nemdatine 20 mg comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 4,15 mg de memantina.
Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 8,31 mg de memantina.
Cada comprimido revestido por película contém 15 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 12,46 mg de memantina.
Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 16,62 mg de memantina.
Excipientes com efeito conhecido:
Comprimidos revestidos por película de 5 mg: Cada comprimido revestido por película contém 0,47 mg de lactose
Comprimidos revestidos por película de 10 mg: Cada comprimido revestido por película contém 0,95 mg de lactose
Comprimidos revestidos por película de 15 mg: Cada comprimido revestido por película contém 1,42 mg de lactose
Comprimidos revestidos por película de 20 mg: Cada comprimido revestido por película contém 1,89 mg de lactose
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Os comprimidos revestidos por película de 5 mg são brancos, de forma oval, biconvexos, com 8 mm x 4,5 mm de tamanho, com a marca “M5” gravada num dos lados.
Os comprimidos revestidos por película de 10 mg são brancos, de forma capsular, biconvexos, com 9,8 mm x 4,9 mm de tamanho, com linha de quebra e a marca “M 10” gravada no lado da linha. O comprimido pode ser dividido em metades iguais.
Os comprimidos revestidos por película de 15 mg são cor de laranja, de forma oval, biconvexos, com 11,4 mm x 6,4 mm de tamanho, com a marca “M15” gravada num dos lados.
Os comprimidos revestidos por película de 20 mg são
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um
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prestador de cuidados para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais. A tolerância e a dose de memantina devem ser reavaliadas regularmente, preferencialmente três meses após o início do tratamento. Consequentemente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do doente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de acordo com as normas orientadoras clínicas atuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir benefício terapêutico e o doente tolerar o tratamento com memantina. A descontinuação de memantina deverá ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente ou quando o doente não tolerar o tratamento.
Posologia
Adultos:
Titulação da dose
A dose inicial recomendada é de 5 mg por dia, sendo aumentada gradualmente durante as primeiras 4 semanas de tratamento, atingindo a dose de manutenção recomendada, segundo o método seguinte:
Semana 1 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 5 mg por dia (branco, forma oval) durante 7 dias.
Semana 2 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg por dia (branco, forma capsular) durante 7 dias.
Semana 3 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 15 mg por dia (cor de laranja, forma oval) durante 7 dias.
Semana 4 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 20 mg por dia
Dose de manutenção
A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.
Idosos: Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para doentes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia tal como descrito anteriormente.
Crianças e adolescentes: Não é recomendada a utilização de Nemdatine em crianças com menos de 18 anos devido à inexistência de dados de segurança e eficácia.
Compromisso renal: Em doentes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina
Compromisso hepático: Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child- Pugh A e
Modo de administração
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Nemdatine deve ser administrado uma vez por dia e deve ser tomado à mesma hora de cada dia. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
É recomendada precaução em doentes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores predisponentes para epilepsia.
A utilização concomitante de antagonistas do recetor
Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver secção 5.2 “Eliminação”) requererão uma monitorização cuidadosa do doente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou a toma em grande quantidade de produtos gástricos tampão com efeito alcalinizante. Para além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infeções graves das vias urinárias provocadas por bactérias Proteus.
Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os doentes com enfarte do miocárdio recente, compromisso cardíaco congestivo descompensado (NYHA
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase ou má absorção
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
- Memantine lek - N06DX01
- Ebixa - N06DX01
- Marixino (maruxa) - N06DX01
- Axura - N06DX01
- Memantine ratiopharm - N06DX01
Medicamentos para prescrição listados. Código ATC: "N06DX01"
Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:
-O modo de ação sugere que os efeitos da
-A utilização concomitante de memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as substâncias são antagonistas do NMDA, quimicamente relacionados. A mesma recomendação poderá
-Outras substâncias ativas, como a cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de catiões que a amantadina, também poderão interagir com a memantina, conduzindo a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
-É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT), quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, são administradas concomitantemente
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com memantina.
-No âmbito da experiência
Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante substância ativa/substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com o donepezilo.
Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.
A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a flavina monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais, indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja absolutamente necessária.
Amamentação
Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, embora, tendo em consideração a lipofilia da substância, seja provável que esta excreção possa ocorrer. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Normalmente, a doença de Alzheimer moderada a grave provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Para além disso, os efeitos de Nemdatine sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados, pelo que os doentes em ambulatório devem ser avisados para terem cuidados especiais.
4.8 Efeitos indesejáveis
Nos estudos clínicos sobre demência ligeira a grave, envolvendo 1.784 doentes tratados com memantina e 1595 doentes tratados com placebo, as taxas globais de incidência de reações adversas com memantina não foram diferentes das do tratamento com placebo; as reações adversas foram normalmente de gravidade ligeira a moderada. As reações adversas mais frequentes e que registaram uma maior incidência no grupo de memantina do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respetivamente), cefaleias (5,22% vs 3,9%), obstipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).
A tabela seguinte lista todas as reações adversas registadas durante os estudos clínicos com memantina e desde que foi introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
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Infeções e infestações | Pouco frequentes | Infeções Fúngicas |
|
|
|
Doenças do sistema imunitário | Frequentes | Hipersensibilidade ao medicamento |
|
|
|
Perturbações do foro | Frequentes | Sonolência |
psiquiátrico | Pouco frequentes | Confusão |
| ||
| Pouco frequentes | Alucinações1 |
| Desconhecido | Reações psicóticas |
|
|
|
Doenças do sistema nervoso | Frequentes | Tonturas |
| Frequentes | Perturbações do equilíbrio |
| Pouco frequentes | Alterações no modo de andar |
| Muito raros | Convulsões |
Cardiopatias | Pouco frequentes | Insuficiência cardíaca |
|
|
|
Vasculopatias | Frequentes | Hipertensão |
| Pouco frequentes | Trombose venosa/tromboembolia |
|
|
|
Doenças respiratórias, torácicas | Frequentes | Dispneia |
e do mediastino |
|
|
Doenças gastrointestinais | Frequentes | Obstipação |
| Pouco frequentes | Vómitos |
| Desconhecido | Pancreatite2 |
|
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Doenças Hepatobiliares | Frequentes | Teste de função hepática aumentado |
| Desconhecido | Hepatite |
|
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Perturbações gerais e alterações | Frequentes | Cefaleias |
no local de administração | Pouco frequentes | Fadiga |
1 As alucinações foram essencialmente observadas em doentes com doença de Alzheimer grave. 2 Casos isolados notificados no âmbito da experiência
A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, ideação suicida e suicídio. Na fase de experiência
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9 Sobredosagem
Existe experiência limitada de sobredosagem obtida a partir dos estudos clínicos e experiência pós- comercialização.
Sintomas: Sobredosagens relativamente acentuadas (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respetivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/ou diarreia ou a nenhum sintoma. Em casos de sobredosagem abaixo dos 140 mg, ou de dose desconhecida, os doentes revelaram sintomas com origem no sistema nervoso central (confusão, torpor, sonolência, vertigens, instabilidade psicomotora, agressão, alucinações e alterações na forma de andar) e/ou de origem gastrointestinal (vómitos e diarreia).
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No caso mais extremo de sobredosagem, o doente sobreviveu a uma toma oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e instabilidade psicomotora). O doente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O doente recuperou sem sequelas permanentes.
Num outro caso de sobredosagem acentuada, o doente também sobreviveu e recuperou. O doente recebeu 400 mg de memantina oral. O doente apresentou sintomas relacionados com o sistema nervoso central tais como instabilidade psicomotora, psicose, alucinações visuais, pró convulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.
Tratamento: Em caso de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático. Não está disponível nenhum antídoto específico para intoxicações e sobredosagens. Devem ser utilizados sempre que apropriado os procedimentos clínicos standard para a remoção da substância ativa, como por exemplo lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção da recirculação entero- hepática potencial), acidificação da urina ou diurese forçada.
Em caso de sinais e sintomas de sobrestimulação geral de Sistema Nervoso Central (SNC), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático cuidadoso.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos
Mecanismo de ação
Existem cada vez mais evidências de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos recetores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.
A memantina é um antagonista não competitivo de recetores NMDA, de afinidade moderada e dependente da voltagem. Modula os efeitos de níveis tónicos patologicamente elevados de glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.
Eficácia e segurança clínicas
Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia levado a cabo numa população de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave (resultados totais basais do mini exame do estado mental (MMSE) compreendidos entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 doentes em ambulatório. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo aos 6 meses (análise dos casos observados pela impressão de alteração baseada na entrevista do clínico (CIBIC- plus): p=0.025; estudo cooperativo da doença de Alzheimer – atividades da vida diária ADCS- ADLsev): p=0.003; painel de avaliação de incapacidade grave (SIB): p=0.002).
Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer ligeira a moderada (resultados totais basais do MMSE compreendidos entre 10 e 22) incluiu
403 doentes. Os doentes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os doentes que receberam placebo, relativamente aos parâmetros primários: escala de avaliação da doença de Alzheimer
A
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basais de MMSE abaixo de 20), resultante dos 6 estudos clínicos de fase III, controlados com placebo, com 6 meses de duração (incluindo estudos em monoterapia e estudos nos quais os doentes recebiam uma dose fixa de um inibidor da acetilcolinesterase) demonstrou a existência de um efeito estatisticamente significativo a favor da memantina como tratamento nos domínios cognitivo, global e funcional. Nos casos em que os doentes apresentavam um agravamento simultâneo nos três domínios,
5.2 Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O tmax
Distribuição:
Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 – 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Aquando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg. Cerca de 45% da memantina
Biotransformação:
No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas com a memantina em circulação estão presentes como o composto original. Os metabolitos principais no ser humano são o
Num estudo com
Eliminação:
A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cltot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.
O tratamento renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de catiões. A taxa de depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver secção 4.4). A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou uma toma em grande quantidade de substâncias tampão gástricas com efeito alcalinizante.
Linearidade:
Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica:
Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.
5.3 Dados de segurança
Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré- clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo prazo em
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roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Foram observadas inconsistentemente alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com memantina não revelaram alterações oculares.
Em roedores, foi observada fosfolipidose nos macrófagos pulmonares, devido à acumulação de memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido noutras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiónicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Nos estudos padronizados com memantina, não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogénica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Núcleos do comprimido de 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg comprimidos revestidos por película:
Celulose microcristalina Crospovidona Tipo A Talco
Estearato de magnésio
Revestimento do comprimido de 5 mg e 10 mg comprimidos revestidos por película:
Opadry II Branco 33G28435:
Hipromelose 6cP Dióxido de titânio (E 171) Lactose
Revestimento do comprimido de 15 mg comprimidos revestidos por película:
Opadry II Cor de laranja 33 G230001:
Hipromelose 6cP Lactose
Óxido de ferro amarelo, vermelho e preto (E172)
Revestimento do comprimido de 20 mg comprimidos revestidos por película:
Opadry II
Hipromelose 6cP Dióxido de titânio (E 171) Lactose
Óxido de ferro vermelho e amarelo (E172)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
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6.3 Prazo de validade
2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de
Cada embalagem contém 28 comprimidos revestidos por película (7 comprimidos revestidos por película de 5 mg, 7 comprimidos revestidos por película de 10 mg, 7 comprimidos revestidos por película de 15 mg e 7 comprimidos revestidos por película de 20 mg) numa carteira ou como uma embalagem de 4 blisters em 4 cartonagens separadas e uma cartonagem exterior.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76 78 220 Hafnarfjörður Islândia
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/13/824/018
EU/1/13/824/021
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 22 de abril 2013
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
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1. NOME DO MEDICAMENTO
Nemdatine 20 mg comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de cloridrato de memantina, equivalente a 16,62 mg de memantina.
Excipientes com efeito conhecido:
Cada comprimido revestido por película contém 1,89 mg de lactose
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película (comprimido).
Comprimido revestido por película
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave.
4.2 Posologia e modo de administração
O tratamento deve ser iniciado e supervisionado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. A terapêutica só deve ser iniciada se estiver disponível um prestador de cuidados para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O diagnóstico deve ser realizado de acordo com as diretrizes atuais. A tolerância e a dose de memantina devem ser reavaliadas regularmente, preferencialmente três meses após o início do tratamento. Consequentemente, o benefício clínico da memantina e a tolerância do doente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente de acordo com as normas orientadoras clínicas atuais. O tratamento de manutenção pode ser continuado enquanto existir benefício terapêutico e o doente tolerar o tratamento com memantina. A descontinuação de memantina deverá ser considerada quando o efeito terapêutico deixar de ser evidente ou quando o doente não tolerar o tratamento.
Posologia
Adultos:
Titulação da dose
A dose diária máxima recomendada é de 20 mg por dia. De forma a reduzir o risco de efeitos secundários, a dose de manutenção é atingida através do aumento gradual de 5 mg por semana ao longo das primeiras 3 semanas, segundo o método seguinte:
Semana 1 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 5 mg por dia, durante 7 dias.
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Semana 2 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 10 mg por dia, durante 7 dias.
Semana 3 (dia
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 15 mg por dia, durante 7 dias.
Semana 4 e seguintes:
O doente deve tomar um comprimido revestido por película de 20 mg por dia.
Dose de manutenção
A dose de manutenção recomendada é de 20 mg por dia.
Idosos: Com base nos estudos clínicos, a dose recomendada para doentes de idade superior a 65 anos é de 20 mg por dia tal como descrito anteriormente.
Crianças e adolescentes: Não é recomendada a utilização de Nemdatine em crianças com menos de 18 anos devido à inexistência de dados de segurança e eficácia.
Compromisso renal: Em doentes com a função renal ligeiramente alterada (depuração da creatinina
Compromisso hepático: Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (Child- Pugh A e
Modo de administração
Nemdatine deve ser administrado uma vez por dia e deve ser tomado à mesma hora de cada dia. Os comprimidos revestidos por película podem ser tomados com ou sem alimentos.
4.3 Contraindicações
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
É recomendada precaução em doentes com epilepsia, com antecedentes de episódios convulsivos ou com fatores predisponentes para epilepsia.
A utilização concomitante de antagonistas do recetor
Alguns fatores que podem elevar o pH da urina (ver secção 5.2 “Eliminação”) requererão uma monitorização cuidadosa do doente. Estes fatores incluem mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou a toma em grande quantidade de produtos gástricos tampão com efeito alcalinizante. Para além disso, o pH da urina pode ser elevado por episódios de acidose tubular renal (ATR) ou infeções graves das vias urinárias provocadas por bactérias Proteus.
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Na maioria dos estudos clínicos, foram excluídos de participar os doentes com enfarte do miocárdio recente, compromisso cardíaco congestivo descompensado (NYHA
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase ou má absorção
4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
Devido aos efeitos farmacológicos e ao mecanismo de ação da memantina, poderão ocorrer as seguintes interações:
-O modo de ação sugere que os efeitos da
-A utilização concomitante de memantina e amantadina deverá ser evitada, devido ao risco de psicose farmacotóxica. Ambas as substâncias são antagonistas do NMDA, quimicamente relacionados. A mesma recomendação poderá
-Outras substâncias ativas, como a cimetidina, ranitidina, procaínamida, quinidina, quinina e nicotina, que utilizam o mesmo sistema de transporte renal de catiões que a amantadina, também poderão interagir com a memantina, conduzindo a um risco potencial de aumento dos seus níveis séricos.
-É possível que haja uma redução dos níveis séricos da hidroclorotiazida (HCT), quando esta, ou qualquer combinação contendo hidroclorotiazida, são administradas concomitantemente com memantina.
-No âmbito da experiência
simultaneamente anticoagulantes orais.
Em estudos farmacocinéticos (PK) de dose única realizados em sujeitos jovens e saudáveis, não se observou qualquer interação relevante substância ativa/substância ativa da memantina com gliburida/metformina ou com o donepezilo.
Num estudo clínico em indivíduos jovens e saudáveis não se observou qualquer efeito relevante da memantina na farmacocinética da galantamina.
A memantina não inibiu as CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, a flavina monoxigenase, epóxido hidrolase ou a sulfatação in vitro.
4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existem dados clínicos sobre administração de memantina a grávidas. Estudos em animais, indicam potencialidade para a redução do crescimento intrauterino a níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos (ver secção 5.3). O risco potencial para o ser humano é desconhecido. A memantina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que seja
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absolutamente necessária.
Amamentação
Não se sabe se a memantina é excretada no leite humano, embora, tendo em consideração a lipofilia da substância, seja provável que esta excreção possa ocorrer. Mulheres que tomem memantina não devem amamentar.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Normalmente, a doença de Alzheimer moderada a grave provoca perturbações na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Para além disso, os efeitos de Nemdatine sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados, pelo que os doentes em ambulatório devem ser avisados para terem cuidados especiais.
4.8 Efeitos indesejáveis
Nos estudos clínicos sobre demência ligeira a grave, envolvendo 1.784 doentes tratados com memantina e 1.595 doentes tratados com placebo, as taxas globais de incidência de reações adversas com memantina não foram diferentes das do tratamento com placebo; as reações adversas foram normalmente de gravidade ligeira a moderada. As reações adversas mais frequentes e que registaram uma maior incidência no grupo de memantina do que no grupo placebo foram tonturas (6,3% vs 5,6%, respetivamente), cefaleias (5,22% vs 3,9%), obstipação (4,6% vs 2,6%), sonolência (3,4% vs 2,2%) e hipertensão (4,1% vs 2,8%).
A tabela seguinte lista todas as reações adversas registadas durante os estudos clínicos com memantina e desde que foi introduzido no mercado. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
As reações adversas são classificadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos, usando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100 a <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100), raros (≥1/10.000 a <1/1.000) e muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis).
Infeções e infestações | Pouco frequentes | Infeções Fúngicas |
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Doenças do sistema imunitário | Frequentes | Hipersensibilidade ao medicamento |
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Perturbações do foro | Frequentes | Sonolência |
psiquiátrico | Pouco frequentes | Confusão |
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| Pouco frequentes | Alucinações1 |
| Desconhecido | Reações psicóticas |
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Doenças do sistema nervoso | Frequentes | Tonturas |
| Frequentes | Perturbações do equilíbrio |
| Pouco frequentes | Alterações no modo de andar |
| Muito raros | Convulsões |
Cardiopatias | Pouco frequentes | Insuficiência cardíaca |
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Vasculopatias | Frequentes | Hipertensão |
| Pouco frequentes | Trombose venosa/tromboembolia |
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Doenças respiratórias, torácicas | Frequentes | Dispneia |
e do mediastino |
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Doenças gastrointestinais | Frequentes | Obstipação |
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| Pouco frequentes | Vómitos |
| Desconhecido | Pancreatite2 |
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Doenças Hepatobiliares | Frequentes | Teste de função hepática aumentado |
| Desconhecido | Hepatite |
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Perturbações gerais e alterações | Frequentes | Cefaleias |
no local de administração | Pouco frequentes | Fadiga |
1 As alucinações foram essencialmente observadas em doentes com doença de Alzheimer grave. 2 Casos isolados notificados no âmbito da experiência
A doença de Alzheimer tem sido associada a depressão, ideação suicida e suicídio. Na fase de experiência
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9 Sobredosagem
Existe experiência limitada de sobredosagem obtida a partir dos estudos clínicos e experiência pós- comercialização.
Sintomas: Sobredosagens relativamente acentuadas (200 mg e 105 mg/dia durante 3 dias, respetivamente) têm sido associadas a sintomas de cansaço, fraqueza e/ou diarreia ou a nenhum sintoma. Em casos de sobredosagem abaixo dos 140 mg, ou de dose desconhecida, os doentes revelaram sintomas com origem no sistema nervoso central (confusão, torpor, sonolência, vertigens, instabilidade psicomotora, agressão, alucinações e alterações na forma de andar) e/ou de origem gastrointestinal (vómitos e diarreia).
No caso mais extremo de sobredosagem, o doente sobreviveu a uma toma oral de um total de 2000 mg de memantina com efeitos no sistema nervoso central (coma durante 10 dias, seguido de diplopia e instabilidade psicomotora). O doente recebeu tratamento sintomático e plasmaforese. O doente recuperou sem sequelas permanentes.
Num outro caso de sobredosagem acentuada, o doente também sobreviveu e recuperou. O doente recebeu 400 mg de memantina oral. O doente apresentou sintomas relacionados com o sistema nervoso central tais como instabilidade psicomotora, psicose, alucinações visuais, pró convulsões, sonolência, estupor e perda de consciência.
Tratamento: Em caso de sobredosagem, o tratamento deverá ser sintomático. Não está disponível nenhum antídoto específico para intoxicações e sobredosagens. Devem ser utilizados sempre que apropriado os procedimentos clínicos standard para a remoção da substância ativa, como por exemplo lavagem gástrica, carbo medicinalis (interrupção da recirculação entero- hepática potencial), acidificação da urina ou diurese forçada.
Em caso de sinais e sintomas de sobrestimulação geral de Sistema Nervoso Central (SNC), deverá ser considerado um tratamento clínico sintomático cuidadoso.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
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Grupo farmacoterapêutico: Outros fármacos
Mecanismo de ação
Existem cada vez mais evidências de que as perturbações na neurotransmissão glutamatérgica, especialmente nos recetores NMDA, contribuem para a expressão dos sintomas e para a evolução da doença na demência neurodegenerativa.
A memantina é um antagonista não competitivo de recetores NMDA, de afinidade moderada e dependente da voltagem. Modula os efeitos de níveis tónicos patologicamente elevados de glutamato que poderão levar à disfunção neuronal.
Eficácia e segurança clínicas
Num estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia levado a cabo numa população de doentes com doença de Alzheimer moderada a grave (resultados totais basais do mini exame do estado mental (MMSE) compreendidos entre 3 e 14) foi incluído um total de 252 doentes em ambulatório. O estudo demonstrou efeitos benéficos da memantina em comparação com o placebo aos 6 meses (análise dos casos observados pela impressão de alteração baseada na entrevista do clínico (CIBIC- plus): p=0.025; estudo cooperativo da doença de Alzheimer – atividades da vida diária ADCS- ADLsev): p=0.003; painel de avaliação de incapacidade grave (SIB): p=0.002).
Um estudo piloto de utilização da memantina em monoterapia no tratamento da doença de Alzheimer ligeira a moderada (resultados totais basais do MMSE compreendidos entre 10 e 22) incluiu
403 doentes. Os doentes tratados com memantina apresentaram um efeito estatisticamente significativo melhor do que os doentes que receberam placebo, relativamente aos parâmetros primários: escala de avaliação da doença de Alzheimer
A
5.2 Propriedades Farmacocinéticas
Absorção:
A memantina tem uma biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 100%. O tmax
Distribuição:
Doses diárias de 20 mg resultam em concentrações plasmáticas de memantina no estado de equilíbrio entre 70 e 150 ng/ml (0,5 - 1 µmol) com grandes variações interindividuais. Aquando da administração de doses diárias de 5 a 30 mg, foi calculada uma taxa média líquido cefalorraquidiano (LCR)/Soro de 0,52. O volume de distribuição é próximo de 10 l/kg. Cerca de 45% da memantina
Biotransformação:
No ser humano, cerca de 80% das substâncias relacionadas com a memantina em circulação estão
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presentes como o composto original. Os metabolitos principais no ser humano são o
Num estudo com
Eliminação:
A memantina é eliminada de forma monoexponencial com t½ terminal de 60 a 100 horas. Em voluntários com função renal normal, a depuração total (Cltot) tem o valor de 170 ml/min/1,73 m2 e parte da depuração renal total é efetuada por secreção tubular.
O tratamento renal também envolve reabsorção tubular, provavelmente mediada por proteínas de transporte de catiões. A taxa de depuração renal da memantina em condições de urina alcalina poderá ser reduzida por um fator de 7 a 9 (ver secção 4.4). A alcalinização da urina pode resultar de mudanças drásticas na dieta, por exemplo uma mudança de dieta carnívora para vegetariana ou uma toma em grande quantidade de substâncias tampão gástricas com efeito alcalinizante.
Linearidade:
Estudos em voluntários demonstraram farmacocinética linear no intervalo de doses de 10 a 40 mg.
Relação farmacocinética/farmacodinâmica:
Para uma dose de memantina de 20 mg por dia, os níveis no LCR correspondem ao valor ki (ki = constante de inibição) da memantina, o qual é de 0,5 µmol no córtex frontal humano.
5.3 Dados de segurança
Em estudos de curto prazo em ratos, a memantina, tal como outros antagonistas do NMDA, apenas induziu vacuolização e necrose neuronal (lesões de Olney) quando tomada em doses que conduzem a concentrações séricas máximas muito elevadas. A ataxia e outros sinais pré- clínicos precederam a vacuolização e necrose. Uma vez que os efeitos nunca foram observados em estudos a longo prazo em roedores ou não roedores, a relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Foram observadas inconsistentemente alterações oculares em estudos de toxicidade repetida em roedores e cães, mas não em macacos. Os exames oftalmológicos específicos nos estudos clínicos com memantina não revelaram alterações oculares.
Em roedores, foi observada fosfolipidose nos macrófagos pulmonares, devido à acumulação de memantina nos lisossomas. Este efeito é reconhecido noutras substâncias ativas com propriedades anfifílicas catiónicas. Existe uma relação possível entre esta acumulação e a vacuolização observada nos pulmões. Este efeito apenas foi observado com doses elevadas em roedores. A relevância clínica destas evidências é desconhecida.
Nos estudos padronizados com memantina, não foi observada genotoxicidade. Não existem indícios de carcinogenicidade em estudos de longo prazo em ratinhos e ratos. A memantina não foi teratogénica em ratos e coelhos, mesmo em doses maternas tóxicas, e não foram observados efeitos adversos na fertilidade. Nos ratos, foi observada redução do crescimento do feto, com níveis de exposição idênticos ou ligeiramente superiores aos níveis humanos.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido:
Celulose microcristalina
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Crospovidona Tipo A
Talco
Estearato de magnésio
Revestimento do comprimido:
Opadry II
Hipromelose 6cP Dióxido de titânio (E 171) Lactose
Óxido de ferro vermelho e amarelo (E172)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
2 anos.
[Apenas para frascos de HDPE:]
Após abertura, usar no prazo de 100 dias.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25ºC.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de
Frascos de HDPE.
Tamanho das embalagens
Blisters: 28, 42, 56, e 98 comprimidos revestidos por película.
Frascos: 100 comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegi 76 78 220 Hafnarfjörður Islândia
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/13/824/014
EU/1/13/824/015
EU/1/13/824/016
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EU/1/13/824/017
EU/1/13/824/020
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 22 de abril 2013
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
- Zoledronic acid teva pharma
- Uptravi
- Alprolix
- Sildenafil ratiopharm
- Peyona (nymusa)
- Emselex
Medicamentos para prescrição listados:
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