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Neofordex (dexamethasone) – Resumo das características do medicamento - H02AB02

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoNeofordex
Código ATCH02AB02
Substânciadexamethasone
FabricanteLaboratoires CTRS 

1.NOME DO MEDICAMENTO

Neofordex 40 mg comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém acetato de dexametasona, equivalente a 40 mg de dexametasona.

Excipiente com efeito conhecido: cada comprimido contém 98,1 mg de lactose (mono-hidratada). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido

Comprimido branco e oblongo (11 mm × 5,5 mm), com uma ranhura numa face.

O comprimido pode ser dividido para administração de uma dose de 20 mg (ver secção 4.2).

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

O Neofordex é indicado em adultos no tratamento do mieloma múltiplo sintomático em associação com outros medicamentos.

4.2Posologia e modo de administração

É necessário que o tratamento seja iniciado e monitorizado sob a supervisão de médicos com experiência no tratamento do mieloma múltiplo.

Posologia

A dose e a frequência de administração variam em função do protocolo terapêutico e do(s) tratamento(s) associado(s). A administração do Neofordex deve ser efetuada em conformidade com as instruções relativas à administração de dexametasona, caso estejam incluídas no Resumo das Características do Medicamento referente ao(s) tratamento(s) associado(s). Caso contrário, devem ser seguidos os protocolos e as normas orientadoras locais ou internacionais relativos ao tratamento. Os médicos prescritores devem avaliar cuidadosamente a dose de dexametasona a administrar, tendo em conta a situação do doente e a fase em que se encontra a doença.

A posologia habitual de dexametasona é de 40 mg uma vez por dia.

No final do tratamento com a dexametasona, deve proceder-se ao desmame da dose de forma gradual, até uma interrupção definitiva.

Idosos

Nos doentes idosos e/ou fragilizados, de acordo com o regime de tratamento adequado, a dose diária pode ser reduzida para 20 mg de dexametasona.

Compromisso hepático ou insuficiência renal

Os doentes com insuficiência hepática ou insuficiência renal necessitam de uma monitorização adequada; na medida em que não existem dados relativos à população de doentes com insuficiência hepática, a dose deve ser determinada com precaução (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Neofordex na população pediátrica na indicação de mieloma múltiplo.

Modo de administração

Via oral.

Para minimizar a ocorrência de insónias, os comprimidos devem, de preferência, ser tomados de manhã.

Os comprimidos devem ser mantidos no blister até à administração. Os comprimidos individuais na embalagem intacta devem ser separados do blister por meio de perfuração, nomeadamente para utilização em sistemas de dosagem com vários compartimentos

Para obter a dose de 20 mg, os comprimidos podem ser partidos em duas metades iguais pela ranhura.

Devido a potenciais problemas de estabilidade das metades dos comprimidos armazenadas após a divisão, as que não sejam tomadas de imediato devem ser eliminadas de acordo com as precauções locais em matéri

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Doença viral ativa (sobretudo hepatite viral, herpes, varicela, zona).

Psicoses não controladas.

Quando o Neofordex é administrado em associação com outros medicamentos, verificar se existem contraindicações adicionais nos respetivos Resumos das Características do Medicamento.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O Neofordex é um glucocorticoide de dose alta. Este facto deve ser tido em conta no âmbito da supervisão do doente. O benefício do tratamento com dexametasona deve ser analisado de forma cuidadosa e continuada, tendo sempre em conta os riscos reais e potenciais.

Risco de infeção

O tratamento com a dexametasona de dose alta aumenta o risco de desenvolvimento de infeções graves, em especial infeções são causadas por bactérias, leveduras e/ou parasitas. Tais infeções podem ser também causadas por microrganismos que, em circunstâncias normais, raramente causam doenças (infeções oportunistas). Os sinais que indicam o desenvolvimento de uma infeção podem ser ocultados pela terapêutica com dexametasona.

Antes do início do tratamento, é necessário eliminar qualquer fonte de infeção, em especial a tuberculose. Durante o tratamento, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para deteção do aparecimento de qualquer infeção. Mais especificamente, é frequente a ocorrência de pneumonia. Os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de pneumonia e sobre a necessidade de consultarem um médico caso os mesmos se manifestem. Caso ocorra uma doença infeciosa ativa, é necessário adicionar um tratamento anti- infecioso adequado ao tratamento com o Neofordex.

Nos casos de tuberculose prévia com sequelas radiológicas significativas ou se existirem dúvidas quanto à conclusão do tratamento de 6 meses com rifampicina, é necessário um tratamento profilático antituberculose.

Existe um risco de estrongiloidíase grave. Quanto aos doentes que residem em zonas endémicas (regiões tropicais e subtropicais e sul da Europa), deve efetuar-se um exame às fezes e, caso se revele necessário, deve erradicar-se o parasita antes do início do tratamento com dexametasona.

Determinadas doenças virais (varicela ou sarampo) podem sofrer um agravamento nos doentes que estiverem a receber tratamento com um glucocorticoide ou que tenham recebido tratamento com um glucocorticoide nos 3 meses anteriores. Os doentes têm de evitar o contacto com indivíduos com varicela ou sarampo. Estão em maior risco os doentes imunodeprimidos que nunca contraíram varicela ou sarampo. Caso tenham estado em contacto com indivíduos com varicela ou sarampo, esses doentes devem iniciar, logo que for adequado, um tratamento preventivo com imunoglobulina normal intravenosa ou uma imunização passiva com imunoglobulina da varicella zoster (VZIG). Os doentes expostos devem ser aconselhados a consultar um médico de imediato.

O Neofordex não deve ser utilizado com vacinas vivas atenuadas (ver secção 4.5). A vacinação com vacinas inativadas é normalmente possível. Contudo, a resposta imunitária e, por conseguinte, o efeito da vacinação, podem diminuir com doses altas de glucocorticoides.

A dexametasona pode suprimir a reação cutânea nos testes de alergias. Pode também afetar o teste de nitroazul de tetrazólio (NBT) para deteção de infeções bacterianas e causar resultados falsos negativos.

Perturbações do foro psiquiátrico

Os doentes e/ou prestadores de cuidados devem ser informados sobre a possibilidade de ocorrência de reações adversas psiquiátricas potencialmente graves na sequência da administração de esteroides sistémicos (ver secção 4.8). Os sintomas surgem normalmente alguns dias ou semanas após o início do tratamento. Os riscos podem ser maiores com doses altas (consultar também a secção 4.5 para obter informações sobre as interações farmacocinéticas que poderão aumentar o risco de reações adversas), embora os níveis de dose não permitam prever o início, o tipo, a gravidade ou a duração das reações. Ainda que possa ser necessário um tratamento específico, a maioria das reações desaparece após a redução da dose ou a interrupção do tratamento. Caso surjam sintomas psicológicos preocupantes, sobretudo caso se suspeite de humor depressivo ou ideação suicida, os doentes/prestadores de cuidados devem ser encorajados a consultar um médico. Ainda que tais reações tenham sido notificadas com pouca frequência, os doentes/prestadores de cuidados devem também ser alertados para a possibilidade de ocorrência de perturbações do foro psiquiátrico durante, ou imediatamente após, o desmame/suspensão da dose de esteroides sistémicos.

Énecessário um cuidado especial quando se pondera a utilização de corticosteroides sistémicos em doentes com perturbações afetivas graves atuais ou prévias ou cujos familiares em primeiro grau apresentam atualmente ou tenham apresentado no passado perturbações afetivas graves. Essas perturbações incluem doença depressiva e maníaco-depressiva, bem como psicoses prévias causadas por esteroides.

Épossível minimizar a ocorrência de insónias com a administração do Neofordex de manhã.

Doenças gastrointestinais

O tratamento de úlceras gástricas ou duodenais ativas deve ser implementado antes do início da administração de corticosteroides. Deve ser ponderada uma profilaxia adequada nos doentes com antecedentes ou fatores de risco relativos a hemorragias, perfuração ou úlceras gástricas ou duodenais. Os doentes devem ser monitorizados clinicamente, incluindo por endoscopia.

Afeções oculares

O tratamento sistémico com glucocorticoides pode induzir coriorretinopatia, que pode resultar em problemas de visão, incluindo perda de visão.

A utilização prolongada de corticosteroides pode causar cataratas subcapsulares e glaucoma com lesão possível dos nervos óticos, e pode aumentar a ocorrência de infeções oculares secundárias provocadas por fungos ou vírus. Devido à possibilidade de perfuração da córnea, é necessário um cuidado especial no tratamento de doentes com glaucoma (ou antecedentes familiares de glaucoma) bem como no tratamento de doentes com herpes simplex ocular.

Tendinite

Os corticosteroides podem favorecer o desenvolvimento de tendinite e, em casos excecionais, rutura do tendão afetado. Este risco aumenta com a utilização concomitante de fluoroquinolonas e nos doentes submetidos a diálise com hiperparatiroidismo secundário ou após um transplante renal.

Idosos

As reações adversas frequentes aos corticosteroides sistémicos podem estar associadas a consequências mais graves nos idosos, sobretudo osteoporose, hipertensão, hipocalemia, diabetes, suscetibilidade a infeções e diminuição da espessura da pele. É necessária uma supervisão clínica rigorosa para evitar reações potencialmente fatais.

Monitorização

A utilização de corticosteroides implica uma monitorização adequada nos doentes com colite ulcerosa (devido ao risco de perfuração), anastomoses intestinais recentes, diverticulite, enfarte do miocárdio recente (risco de rutura da parede livre do ventrículo esquerdo), diabetes mellitus (ou antecedentes familiares), insuficiência renal, insuficiência hepática, osteoporose e miastenia gravis.

Tratamento de longa duração

Durante o tratamento, é necessário seguir uma dieta com baixo teor em açúcares simples e elevador teor em proteínas, devido ao efeito hiperglicémico dos corticosteroides e à sua estimulação do catabolismo proteico com um equilíbrio negativo do azoto.

A retenção de água e sódio é frequente e pode causar hipertensão. A ingestão de sódio deve ser reduzida e a tensão arterial monitorizada. É necessário um cuidado especial ao tratar doentes com insuficiência renal, hipertensão ou insuficiência cardíaca congestiva.

Os níveis de potássio devem ser monitorizados durante o tratamento. Deve ser providenciada suplementação de potássio, sobretudo se existir um risco de arritmia cardíaca ou administração concomitante de medicamentos hipocalémicos.

A terapêutica com glucocorticoides pode reduzir o efeito do tratamento antidiabético e anti-hipertensor. Poderá ser necessário aumentar a dose de insulina, antidiabéticos orais e anti-hipertensores.

Consoante a duração do tratamento, o metabolismo do cálcio pode ser afetado. Os níveis de cálcio e vitamina D devem ser monitorizados. Nos doentes aos quais ainda não foram prescritos bifosfonatos para a doença óssea associada ao mieloma múltiplo, deve ser ponderada a sua administração, sobretudo se estiverem presentes fatores de risco para a osteoporose.

Intolerância à lactose

O Neofordex contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp, ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Utilização em associação com outro(s) tratamento(s) para o mieloma múltiplo

Quando o Neofordex é administrado em associação com outros medicamentos, é necessário consultar os Resumos das Características do Medicamento relativos a esses medicamentos antes do início do tratamento com o Neofordex.

Quando o Neofordex é utilizado em associação com agentes teratogénicos conhecidos (por exemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida ou plerixafor), é necessário prestar particular atenção à prevenção e testes de gravidez (ver secção 4.6).

Acontecimentos tromboembólicos venosos e arteriais

Nos doentes com mieloma múltiplo, a associação da dexametasona com a talidomida e respetivos análogos está ligada a um risco maior de tromboembolia venosa (essencialmente trombose venosa profunda e embolia pulmonar) e tromboembolia arterial (essencialmente enfarte do miocárdio e acontecimento vascular cerebral) (ver secções 4.5 e 4.8).

Por conseguinte, os doentes com fatores de risco conhecidos relativos à tromboembolia (incluindo trombose prévia) devem ser cuidadosamente monitorizados. Devem ser tomadas medidas para tentar reduzir ao mínimo todos os fatores de risco modificáveis (por exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia). Nestes doentes,

a administração concomitante de medicamentos eritropoiéticos pode também aumentar o risco trombótico. Por conseguinte, os medicamentos eritropoiéticos ou outros medicamentos que possam aumentar o risco de trombose, como a terapêutica hormonal de substituição, devem ser utilizados com precaução nos doentes com mieloma múltiplo que estejam a receber dexametasona em associação com talidomida ou respetivos análogos. Uma concentração de hemoglobina superior a 12 g/dl deve resultar na suspensão dos medicamentos eritropoiéticos.

Os médicos e os doentes devem estar atentos aos sinais e sintomas de tromboembolia. É necessário informar os doentes de que devem consultar um médico se desenvolverem sintomas como dispneia (falta de ar), dor torácica ou inchaço do braço ou perna. Deve ser recomendado um tratamento antitrombótico profilático, sobretudo nos doentes com fatores de risco trombóticos adicionais. A decisão de implementar medidas profiláticas antitrombóticas deve ser tomada após uma avaliação cuidadosa dos fatores de risco subjacentes de cada doente.

Se ocorrerem acontecimentos tromboembólicos, é necessário suspender o tratamento e iniciar uma terapêutica anticoagulação padrão. Depois de o doente ser estabilizado com o tratamento anticoagulação e de serem controladas eventuais complicações do acontecimento tromboembólico, o tratamento com a dexametasona e a talidomida ou respetivos análogos pode ser reiniciado com a dose original, dependendo do resultado de uma avaliação risco-benefício. O doente deve continuar a receber a terapêutica anticoagulação durante o ciclo de tratamento com dexametasona e talidomida ou respetivos análogos.

Neutropenia e trombocitopenia

A associação de dexametasona e lenalidomida nos doentes com mieloma múltiplo resulta numa incidência superior de neutropenia de grau 4 (5,1% nos doentes tratados com lenalidomida/dexametasona, em comparação com 0,6% nos doentes tratados com placebo/dexametasona; ver secção 4.8). Os episódios de neutropenia febril de grau 4 foram observados com pouca frequência (0,6% nos doentes tratados com lenalidomida/dexametasona, em comparação com 0,0% nos doentes tratados com placebo/dexametasona; ver secção 4.8). A neutropenia foi a reação adversa hematológica de grau 3 ou 4 notificada com maior frequência nos doentes com mieloma múltiplo recidivante/refratário tratados com associação de dexametasona e pomalidomida. Os doentes devem ser monitorizados quanto à ocorrência de reações adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Os doentes devem ser informados sobre a necessidade de notificarem de imediato os episódios febris. Pode ser necessária uma redução da dose de lenalidomida ou pomalidomida. Caso ocorra neutropenia, o médico deve ponderar a utilização de fatores de crescimento no âmbito do tratamento do doente.

A associação de dexametasona e lenalidomida nos doentes com mieloma múltiplo resulta numa incidência superior de trombocitopenia de grau 3 e 4 (9,9% e 1,4%, respetivamente, nos doentes tratados com lenalidomida/dexametasona, em comparação com 2,3% e 0,0% nos doentes tratados com placebo/dexametasona) (ver secção 4.8). Foram também notificados com muita frequência casos de trombocitopenia nos doentes com mieloma múltiplo recidivante/refratário tratados com associação de dexametasona e pomalidomida. Os médicos e os doentes devem estar atentos aos sinais e sintomas de hemorragias, incluindo petéquias e epistaxes, sobretudo no caso de tratamento concomitante suscetível de induzir hemorragias. Pode ser necessária uma redução da dose de lenalidomida ou pomalidomida.

Para monitorização das citopenias, deve realizar-se um hemograma completo, incluindo contagem de glóbulos brancos com contagem diferencial, contagem de plaquetas, hemoglobina e hematócrito, no início e semanalmente durante as 8 primeiras semanas de tratamento com dexametasona/lenalidomida e, posteriormente, com regularidade mensal.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Antes da utilização do Neofordex em associação com qualquer outro medicamento, deve consultar-se o Resumo das Características do Medicamento do mesmo.

Interações farmacodinâmicas

As seguintes associações devem ser evitadas devido a questões de segurança:

Com ácido acetilsalicílico, com doses ≥ 1 g por dose ou 3 g por dia, devido a um risco acrescido de hemorragias. Com doses ≥ 500 mg por dose ou < 3 g por dia, são necessárias precauções devido a um risco acrescido de hemorragias, ulcerações e perfuração gastrointestinal. Contudo, poderá ser administrada profilaxia antitrombótica com ácido acetilsalicílico de dose baixa.

Com vacinas vivas atenuadas, devido ao risco de doença associada à vacina que pode ser fatal.

As seguintes associações tornam necessárias precauções devido a questões de segurança:

Com medicamentos hipocalémicos: diuréticos hipocalémicos, acrescido de hipocalemia. Os níveis de potássio devem ser monitorizados e corrigidos conforme necessário. Além disso, a utilização concomitante de anfotericina B implica um risco de dilatação cardíaca e insuficiência cardíaca.

Com digitálicos, na medida em que a hipocalemia aumenta os efeitos tóxicos dos digitálicos. Qualquer caso de hipocalemia deve ser corrigido e os doentes devem ser monitorizados clinicamente, quer a nível de eletrólitos, quer por eletrocardiografia.

Com medicamentos que apresentam um risco de Torsades de Pointes, devido ao risco acrescido de arritmia ventricular. Qualquer caso de hipocalemia deve ser corrigido e os doentes devem ser monitorizados clinicamente, quer a nível de eletrólitos, quer por eletrocardiografia.

Com medicamentos eritropoiéticos, ou outros medicamentos que possam aumentar o risco de trombose, como a terapêutica hormonal de substituição, nos doentes a receber talidomida ou respetivos análogos com o Neofordex (ver secções 4.4 e 4.8).

Com fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINE), devido ao risco acrescido de ulceração gastrointestinal.

Com medicamentos hipoglicémicos, dado que a dexametasona pode aumentar os níveis glicémicos e diminuir a tolerância à glucose, com possibilidade de cetoacidose. Os doentes devem ser informados sobre este risco e a monitorização do sangue e da urina pelo próprio doente deve ser reforçada, sobretudo durante o início do tratamento. A posologia dos medicamentos antidiabéticos poderá ter de ser ajustada durante o tratamento com dexametasona e após o mesmo.

Com medicamentos anti-hipertensores, devido a uma redução do efeito (retenção de água e sódio). A dose do tratamento anti-hipertensor poderá ter de ser ajustada durante o tratamento com dexametasona.

Com fluoroquinolonas, devido a um risco possivelmente maior de tendinite e, em casos excecionais, de rutura do tendão afetado, sobretudo após um tratamento de longa duração.

Com o metotrexato, devido a um acrescido de toxicidade hematológica.

Interações farmacocinéticas

Efeitos de outros medicamentos na dexametasona

A dexametasona é metabolizada através do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e é transportada pela glicoproteína P (P-gp, também conhecida como MDR1). A administração concomitante da dexametasona com indutores ou inibidores do CYP3A4 ou da P-gp pode causar uma diminuição ou um aumento das concentrações plasmáticas da dexametasona, respetivamente.

As seguintes associações devem ser utilizadas com precaução devido a alterações a nível da farmacocinética da dexametasona:

Medicamentos que podem reduzir a concentração plasmática da dexametasona:

Aminoglutetimida, devido a uma redução da eficácia da dexametasona que resulta de um aumento do seu metabolismo hepático.

Anticonvulsivantes que são indutores das enzimas hepáticas: carbamazepina, fosfenitoína, fenobarbital, fenitoína, primidona, devido à redução dos níveis plasmáticos da dexametasona e, por conseguinte, da sua eficácia.

Rifampicina, devido à redução das concentrações plasmáticas e da eficácia da dexametasona que resulta de um aumento do seu metabolismo hepático.

Medicamentos gastrointestinais tópicos, antiácidos e carvão ativado, bem como colestiramina, devido à redução da absorção intestinal da dexametasona. A administração de tais medicamentos e do Neofordex deve ter um intervalo mínimo de separação de duas horas.

Efedrina, devido a uma redução dos níveis plasmáticos de dexametasona que resulta do aumento da depuração metabólica.

Medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da dexametasona:

Aprepitante e fosaprepitante, devido a um aumento das concentrações plasmáticas da dexametasona que resulta de uma redução do seu metabolismo hepático.

Claritromicina, eritromicina, telitromicina, itraconazol, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, nelfinavir, ritonavir: Aumento da concentração plasmática da dexametasona devido à redução do seu metabolismo hepático causada por estes inibidores enzimáticos.

Efeitos da dexametasona sobre outros medicamentos

A dexametasona é um indutor moderado do CYP3A4 e da P-gp. A administração concomitante da dexametasona com substâncias que são metabolizadas através do CYP3A4 ou transportadas pela P-gp pode levar a um aumento da depuração e a uma diminuição das concentrações plasmáticas das seguintes substâncias:

Contracetivos orais, dado não ser possível excluir a possibilidade de redução da sua eficácia durante o tratamento. Não foi realizado qualquer estudo de interação com contracetivos orais. É necessário tomar medidas eficazes para evitar a ocorrência de gravidez (ver secção 4.6). A eficácia da terapêutica hormonal de substituição pode também diminuir.

Anticoagulantes orais, devido a um possível impacto dos corticosteroides no metabolismo do anticoagulante oral e nos fatores de coagulação, bem como no risco hemorrágico (mucosa do trato digestivo e fragilidade vascular) da própria terapêutica com dexametasona em doses altas ou períodos de tratamento superiores a 10 dias. Se a associação for necessária, a monitorização deve ser reforçada e os parâmetros de coagulação controlados no final da primeira semana de tratamento e, posteriormente, de duas em duas semanas, bem como após o final do tratamento.

Docetaxel e ciclofosfamida, devido a uma redução dos respetivos níveis plasmáticos por indução do CYP3A e da P-gp.

Lapatinib, devido a um aumento da hepatotoxicidade do lapatinib, provavelmente devido à indução do metabolismo do CYP3A4.

Ciclosporina, devido a uma redução da biodisponibilidade e dos níveis plasmáticos da ciclosporina. A ciclosporina pode também aumentar a captação intracelular da dexametasona. Além disso, foi notificada a ocorrência de convulsões com o uso concomitante da dexametasona e da ciclosporina. Deve-se evitar o uso concomitante de dexametasona e ciclosporina.

Midazolam, devido a uma redução dos níveis plasmáticos do midazolam por indução do CYP3A4. A eficácia do midazolam pode sofrer uma redução.

Ivermectina, devido a uma redução dos níveis plasmáticos da ivermectina. A erradicação de parasitas deve ser concluída com êxito antes da utilização da dexametasona (ver secção 4.4).

Rifabutina, devido a uma redução dos níveis plasmáticos de rifabutina por indução do CYP3A4 intestinal e hepático.

Indinavir, devido a uma forte redução dos níveis plasmáticos do indinavir por indução do CYP3A4 intestinal.

Eritromicina, devido a um aumento do metabolismo da eritromicina em doentes que não são portadores do alelo CYP3A5*1 após o tratamento com dexametasona.

Isoniazida, na medida em que os glucocorticoides podem diminuir as concentrações plasmáticas de isoniazida, provavelmente devido a uma estimulação do metabolismo hepático da isoniazida e a uma redução do metabolismo dos glucocorticoides.

Praziquantel, devido à redução das concentrações plasmáticas de praziquantel que resulta de um aumento do seu metabolismo hepático provocado pela dexametasona, com um risco de falha do tratamento. Os tratamentos com os dois medicamentos devem ter um intervalo mínimo de separação de uma semana.

A administração repetida e diária de dexametasona provoca também uma redução dos níveis plasmáticos da dexametasona devido à indução do CYP3A4 e da P-gp. Não é necessário qualquer ajuste de dose no âmbito do tratamento do mieloma múltiplo.

A dexametasona não tem qualquer interação farmacocinética clinicamente significativa com a talidomida, lenalidomida, pomalidomida, bortezomib, vincristina ou doxorrubicina.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres devem evitar engravidar durante o tratamento com o Neofordex. A dexametasona pode provocar malformações congénitas (ver secção 5.3). A dexametasona pode ser utilizada com agentes teratogénicos conhecidos (por exemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida e plerixafor) ou com substâncias citotóxicas que não são recomendadas durante a gravidez. As doentes a receber o Neofordex em associação com medicamentos contendo talidomida, lenalidomida ou pomalidomida devem aderir aos programas de prevenção da gravidez desses medicamentos. Antes do início de qualquer tratamento de associação, devem ser consultados todos os Resumos das Características do Medicamento relevantes para a obtenção de informações adicionais.

Contraceção em homens e mulheres

As mulheres com potencial para engravidar e os seus parceiros do sexo masculino devem adotar as medidas contracetivas adequadas. Mais especificamente, é necessário respeitar os requisitos do programa de prevenção da gravidez relativo ao tratamento de associação com a talidomida ou respetivos análogos. A eficácia dos contracetivos orais pode diminuir durante o tratamento com a dexametasona (ver secção 4.5).

Gravidez

Com base na experiência em seres humanos, os dados sugerem que a dexametasona pode provocar malformações congénitas quando é administrada durante a gravidez, nomeadamente atraso do crescimento intrauterino e, raramente, insuficiência suprarrenal neonatal.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

O Neofordex não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se o estado clínico da mulher exigir o tratamento com a dexametasona.

Amamentação

Os glucocorticoides são excretados no leite humano e foram evidenciados efeitos em recém- nascidos/lactentes amamentados por mulheres sujeitas ao tratamento.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com o Neofordex tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher.

Fertilidade

Os estudos em animais revelaram a ocorrência de reduções da fertilidade feminina (ver secção 5.3). Não estão disponíveis dados sobre a fertilidade masculina.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Neofordex sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são moderados.

A dexametasona pode causar estado confusional, alucinações, tonturas, sonolência, fadiga, síncope e visão turva (ver secção 4.8). Se forem afetados, os doentes devem receber instruções no sentido de não conduzirem, utilizarem máquinas ou realizarem tarefas perigosas durante o tratamento com a dexametasona.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas ao Neofordex estão de acordo com o perfil de segurança previsível dos glucocorticoides. É muito frequente verificar-se a ocorrência de hiperglicemia, insónias, dor e fraqueza muscular, astenia,

fadiga, edema e aumento de peso. As reações adversas menos frequentes mas graves incluem pneumonia e outras infeções e perturbações do foro psiquiátrico (ver secção 4.4). Em associação com a talidomida ou respetivos análogos, as reações adversas mais graves incluíram acontecimentos tromboembólicos venosos, sobretudo trombose venosa profunda e embolia pulmonar, e mielossupressão, em especial neutropenia e trombocitopenia (ver secção 4.4).

A incidência de reações adversas previsíveis, incluindo atrofia suprarrenal, está relacionada com a dose, com o momento da administração e com a duração do tratamento (ver secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas observadas em doentes tratados com dexametasona são apresentadas de seguida, segundo a classe de sistemas de órgãos e a frequência. Os dados baseiam-se na experiência passada e em estudos

clínicos em doentes com mieloma múltiplo nos quais a dexametasona foi utilizada em monoterapia ou em

 

 

 

associação com placebo. As frequências das reações são definidas como muito frequentes ( 1/10), frequentes

( 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( 1/1000 a < 1/100), raras (

 

 

muito raras (< 1/10

 

1/10 000 a < 1/1000),

000, incluindo notificações isoladas) e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados

disponíveis).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de sistemas de órgãos

Reações adversas

 

 

 

 

Infeções e infestações

Frequentes: Pneumonia, herpes zoster, infeção do trato respiratório

 

 

superior, infeção do trato respiratório inferior, candidíase oral,

 

 

infeção fúngica oral, infeção do trato urinário, herpes simplex,

 

 

infeção por Cândida;

 

 

 

 

 

Desconhecida: Infeção, sépsis.

 

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema

Frequentes: Neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia,

 

linfático

leucopenia, leucocitose;

 

 

 

 

 

Pouco frequentes: Neutropenia febril, pancitopenia, coagulopatia.

 

Doenças endócrinas

Frequentes: Síndroma de Cushing;

 

 

 

Pouco frequentes: Hipotiroidismo;

 

 

 

Desconhecida: Atrofia suprarrenal, síndroma de abstinência de

 

 

esteroides, insuficiência suprarrenal, hirsutismo, irregularidades

 

 

menstruais.

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da

Muito frequentes: Hiperglicemia;

 

 

 

nutrição

Frequentes: Hipocalemia, diabetes mellitus, anorexia, aumento ou

 

 

redução do apetite, hipoalbuminemia, retenção de líquidos,

 

 

hiperuricemia;

 

 

 

 

 

Pouco frequentes: Desidratação, hipocalcemia, hipomagnesemia;

 

 

Desconhecida: Diminuição da tolerância à glucose, retenção de

 

 

sódio, alcalose metabólica.

 

 

 

 

Perturbações do foro

Muito frequentes: Insónias;

 

 

 

 

psiquiátrico

Frequentes: Depressão, ansiedade, agressividade, estado

 

 

confusional, irritabilidade, nervosismo, alteração do humor,

 

 

agitação, humor eufórico;

 

 

 

 

 

Pouco frequentes: Alterações do humor, alucinações;

 

 

 

Desconhecida: Mania, psicose, perturbação comportamental.

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: Neuropatia periférica, tonturas, hiperatividade

 

 

psicomotora, distúrbio da atenção, deterioração da memória,

 

 

tremores, parestesia, dor de cabeça, ageusia, disgeusia, sonolência,

 

 

letargia, perturbações do equilíbrio, disfonia;

 

 

 

Pouco frequentes: Acidente vascular cerebral, ataque isquémico

 

 

transitório, amnésia, coordenação anormal, ataxia, síncope;

 

 

Desconhecida: Convulsões.

 

 

 

 

Afeções oculares

Frequentes: Visão turva, cataratas;

 

 

 

Pouco frequentes: Conjuntivite, aumento da lacrimação;

 

 

Desconhecida: coriorretinopatia, glaucoma.

 

 

Afeções do ouvido e do

Frequentes: Vertigens.

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

Cardiopatias

Frequentes: Fibrilação auricular, extrassístoles supraventriculares,

 

taquicardia, palpitações;

 

Pouco frequentes: Isquemia miocárdica, bradicardia;

 

Desconhecida: Insuficiência cardíaca congestiva.

Vasculopatias

Frequentes: Reações tromboembólicas venosas, sobretudo

 

trombose venosa profunda e embolia pulmonar, hipertensão,

 

hipotensão, rubor, aumento da tensão arterial, diminuição da tensão

 

arterial diastólica;

 

Desconhecida: Púrpura, hematomas.

Doenças respiratórias, torácicas

Frequentes: Bronquite, tosse, dispneia, dor faringolaríngea,

e do mediastino

rouquidão, soluços.

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: Obstipação;

 

Frequentes: Vómitos, diarreia, náuseas, dispepsia, estomatite,

 

gastrite, dor abdominal, boca seca, distensão abdominal,

 

flatulência;

 

Desconhecida: Pancreatite, perfuração gastrointestinal, hemorragia

 

gastrointestinal, úlcera gastrointestinal.

Afeções hepatobiliares

Frequentes: Anomalias nas análises da função hepática, aumento

 

dos níveis de alanina aminotransferase.

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes: Erupção cutânea, eritema, hiper-hidrose, prurido, pele

subcutâneos

seca, alopecia;

 

Pouco frequentes: Urticária

 

Desconhecida: Atrofia cutânea, acne.

Afeções musculosqueléticas e

Muito frequentes: Fraqueza muscular, cãibras musculares;

dos tecidos conjuntivos

Frequentes: Miopatia, dor musculosquelética, artralgia, dor nas

 

extremidades;

 

Desconhecida: Fratura patológica, osteonecrose, osteoporose,

 

rutura de tendão.

Doenças renais e urinárias

Frequentes: Polaciúria;

 

Pouco frequentes: Insuficiência renal.

Perturbações gerais e alterações

Muito frequentes: Fadiga, astenia, edema (incluindo edema

no local de administração

periférico e facial);

 

Frequentes: Dor, inflamação das mucosas, pirexia, arrepios,

 

mal-estar;

 

Desconhecida: Cicatrização deficiente.

Exames complementares de

Frequentes: Diminuição do peso, aumento do peso.

diagnóstico

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Antes da utilização do Neofordex em associação com qualquer outro medicamento, deve consultar-se o Resumo das Características do Medicamento do mesmo.

A taxa de incidência de determinadas reações adversas varia em função do tratamento de associação utilizado.

A associação da lenalidomida com a dexametasona nos doentes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário está ligada a uma incidência mais elevada de neutropenia de grau 4 (5,1% nos doentes tratados com lenalidomida/dexametasona, em comparação com 0,6% nos doentes tratados com placebo/dexametasona). Os episódios de neutropenia febril de grau 4 foram observados com pouca frequência (0,6% nos doentes tratados com lenalidomida/dexametasona, em comparação com 0,0% nos doentes tratados com placebo/dexametasona). Foi notificada uma incidência similar de neutropenia de grau elevado nos doentes recentemente diagnosticados tratados com a associação de lenalidomida e dexametasona.

Ocorreu neutropenia em 45,3% dos doentes com mieloma múltiplo recidivante e refratário que receberam pomalidomida mais dexametasona em dose baixa (Pom + LD-Dex), bem como em 19,5% dos doentes que

receberam dexametasona em dose alta (HD-Dex). A neutropenia foi de grau 3 ou 4 em 41,7% dos doentes que receberam Pom + LD-Dex, em comparação com 14,8% que receberam HD-Dex. Nos doentes tratados com Pom + LD-Dex, os casos de neutropenia grave foram pouco frequentes (2,0% dos doentes), não levaram a descontinuação do tratamento e foram associados a interrupção do tratamento em 21,0% dos doentes e a diminuição da dose em 7,7% dos doentes. Ocorreram casos de neutropenia febril (NF) em 6,7% dos doentes que receberam Pom + LD-Dex e não se registou nenhum caso nos doentes que receberam HD-Dex. Foram todos notificados como sendo de grau 3 ou 4. A NF foi notificada como sendo grave em 4,0% dos doentes. A NF foi associada a interrupção do tratamento em 3,7% dos doentes, a diminuição da dose em 1,3% dos doentes e a nenhuma descontinuação do tratamento.

A associação de lenalidomida com dexametasona nos doentes com mieloma múltiplo recidivante ou refratário está ligada a uma incidência mais elevada de trombocitopenia de grau 3 e 4 (9,9% e 1,4%, respetivamente, nos doentes tratados com lenalidomida/dexametasona, em comparação com 2,3% e 0,0% nos doentes tratados com placebo/dexametasona). Foi notificada uma incidência similar de trombocitopenia de grau elevado nos doentes recentemente diagnosticados tratados com a associação de lenalidomida e dexametasona. Ocorreu trombocitopenia em 27,0% dos doentes com mieloma múltiplo recidivante e refratário que receberam

Pom + LD-Dex e em 26,8% dos doentes que receberam HD-Dex. A trombocitopenia foi de grau 3 ou 4 em 20,7% dos doentes que receberam Pom + LD-Dex e em 24,2% dos doentes que receberam HD-Dex. Nos doentes tratados com Pom + LD-Dex, os casos de trombocitopenia foram graves em 1,7% dos doentes, tendo levado a diminuição da dose em 6,3% dos doentes, a interrupção do tratamento em 8% dos doentes e a descontinuação do tratamento em 0,7% dos doentes.

A associação de lenalidomida, talidomida ou pomalidomida com dexametasona está relacionada com um risco acrescido de trombose venosa profunda e embolia pulmonar nos doentes com mieloma múltiplo (ver secção 4.5). Nestes doentes, a administração concomitante de medicamentos eritropoiéticos ou a existência de antecedentes de trombose venosa profunda podem também aumentar o risco trombótico.

Quando a dexametasona é administrada em monoterapia, em até 34% dos doentes recentemente diagnosticados com mieloma múltiplo podem observar-se reações neuropáticas periféricas de grau reduzido, principalmente parestesia de grau 1. Contudo, tanto a incidência como a gravidade da neuropatia periférica aumentam com a administração concomitante de bortezomib ou talidomida. Num estudo, 10,7% dos doentes tratados com talidomida e dexametasona sofreram reações neuropáticas de grau 3/4, em comparação com 0,9% dos doentes tratados com dexametasona em monoterapia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A toxicidade aguda da dexametasona é fraca e raramente se observaram efeitos tóxicos após uma sobredosagem aguda. Não existe qualquer antídoto e o tratamento é sintomático.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Corticosteroides para uso sistémico, glucocorticoides, código ATC: H02AB02

Mecanismo de ação

A dexametasona é um glucocorticoide sintético; tem fortes efeitos anti-inflamatórios e uma baixa atividade mineralocorticoide. Em doses elevadas (por exemplo, 40 mg), reduz a resposta imunitária.

Demonstrou-se que a dexametasona induz a morte celular no mieloma múltiplo (apoptose) através de uma regulação descendente da atividade do fator nuclear κB e de uma ativação da caspase 9 através do segundo ativador de libertação da caspase derivado da mitocôndria (Smac, um fator promotor da apoptose). Foi necessária uma exposição prolongada para atingir níveis máximos de marcadores apoptóticos, juntamente com um aumento da ativação da caspase 3 e da fragmentação do ADN. A dexametasona também provocou uma regulação descendente dos genes antiapoptóticos e um aumento dos níveis da proteína IκB-α.

A atividade apoptótica da dexametasona é reforçada pela associação com a talidomida ou respetivos análogos e com um inibidor do proteassoma (por exemplo, bortezomib).

O mieloma múltiplo é uma doença hematológica progressiva e rara. Caracteriza-se por números excessivos de células plasmáticas anormais na medula óssea e por uma sobreprodução de apenas imunoglobulina monoclonal intacta (IgG, IgA, IgD ou IgE) ou proteína de Bence-Jones (cadeias monoclonais leves livres κ e λ de imunoglobulina).

Eficácia e segurança clínicas

Não foram efetuados estudos de eficácia e segurança clínica relativos à utilização do Neofordex no tratamento do mieloma múltiplo.

A eficácia e a segurança do tratamento de associação com dexametasona no mieloma múltiplo foram confirmadas em inúmeros estudos clínicos em doentes recentemente diagnosticados e em doentes com doença recidivante ou refratária. As populações de doentes estudadas incluíram uma grande variedade de faixas etárias, além de doentes elegíveis e não elegíveis para o transplante autólogo de células estaminais. A dexametasona oral de dose alta (40 mg ou 20 mg) foi estudada na terapêutica do mieloma múltiplo em associação com quimioterapia no regime VAD (vincristina, adriamicina/doxorrubicina e dexametasona) ou em associação com agentes novos, incluindo talidomida e respetivos análogos, bem como inibidores do proteassoma. Em estudos controlados, o tratamento de associação com dexametasona revelou de forma consistente melhores resultados em termos de sobrevida e resposta do que a dexametasona como agente único.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Neofordex em todos os subgrupos da população pediátrica no mieloma múltiplo (ver secção 4.2 para obter informações sobre a utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração oral do Neofordex, os níveis plasmáticos de pico de dexametasona são atingidos ao fim de uma mediana de três horas. A biodisponibilidade da dexametasona é de cerca de 80%. Existe uma relação linear entre as doses administradas e as doses biodisponíveis.

A dexametasona é transportada pela glicoproteína P (também conhecida como MDR1). É possível que outros transportadores MDR também participem no transporte da dexametasona.

Distribuição

A dexametasona ligase às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina, até cerca de 80%, dependendo da dose administrada. Em doses muito altas, a maioria da dexametasona circula não ligada no sangue. O volume de distribuição é de cerca de 1 l/kg. A dexametasona atravessa a barreira hematoencefálica e a barreira placentária e passa para o leite materno.

Biotransformação

Uma parte menor da dexametasona administrada é excretada inalterada pelos rins. A maior parte é hidrogenada ou hidroxilada nos seres humanos, sendo o hidroxi-6-dexametasona e o dihidro-20-dexametasona os metabolitos principais. 30 a 40% são conjugados com ácido glucurónico ou sulfatados no fígado humano e excretados nesta forma através da urina. A dexametasona é metabolizada através do citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Outras isoenzimas do citocromo P450 poderão também participar na biotransformação da dexametasona.

Eliminação

A semivida plasmática da dexametasona é de cerca de 250 minutos.

Grupos específicos de doentes

Não existem dados disponíveis relativos à biotransformação da dexametasona em doentes com insuficiência hepática.

O consumo de tabaco não tem qualquer influência na farmacocinética da dexametasona. Não foram detetadas diferenças a nível da farmacocinética da dexametasona entre participantes de ascendência europeia e asiática (indonésios e japoneses).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os glucocorticoides têm uma toxicidade aguda fraca. Não estão disponíveis dados relativos à carcinogenicidade e toxicidade crónica. Demonstrou-se que as observações relativas à genotoxicidade são causadas por artefactos. Em estudos de toxicidade reprodutiva em ratinhos, ratos, hamsters, coelhos e cães, a dexametasona provocou malformações embriofetais, tais como aumento do número de casos de fenda palatina e defeitos esqueléticos, diminuição do peso do timo, baço e suprarrenal, anomalias a nível dos pulmões, fígado e rins e inibição do crescimento. A avaliação do desenvolvimento pós-natal de animais tratados no período pré-natal demonstrou a ocorrência de diminuição da tolerância à glucose e da sensibilidade à insulina, alterações comportamentais e redução do peso do cérebro e do corpo. Nos machos, a fertilidade pode diminuir devido à apoptose das células germinativas e a defeitos a nível da espermatogénese. Os dados existentes sobre a fertilidade feminina são contraditórios.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada

Celulose microcristalina

Estearato de magnésio

Sílica coloidal anidra

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Os comprimidos devem ser mantidos no blister até à administração. Os comprimidos individuais na embalagem intacta devem ser separados do blister por meio de perfuração, nomeadamente para utilização em sistemas de dosagem com vários compartimentos. As metades dos medicamentos que não sejam tomadas de imediato devem ser eliminadas (ver secção 6.6)

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

10 x 1 comprimidos em blister perfurado de OPA/alumínio/PVC-alumínio para dose unitária. Embalagem de 10 comprimidos.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. Os doentes devem ser advertidos de que não devem eliminar os comprimidos não utilizados no lixo doméstico ou na canalização.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratoires CTRS 63, rue de l’Est

92100 Boulogne-Billancourt França

E-mail: ctrs@ctrs.fr

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/15/1053/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16 de março de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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