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Noxafil (posaconazole) – Resumo das características do medicamento - J02AC04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoNoxafil
Código ATCJ02AC04
Substânciaposaconazole
FabricanteMerck Sharp

1.NOME DO MEDICAMENTO

Noxafil 40 mg/ml suspensão oral

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml de suspensão oral contém 40 mg de posaconazol.

Excipientes com efeito conhecido:

Este medicamento contém aproximadamente 1,75 g de glucose em 5 ml de suspensão.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Suspensão oral

Suspensão de cor branca

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Noxafil suspensão oral está indicado no tratamento das seguintes infeções fúngicas nos adultos (ver secção 5.1):

-Aspergilose invasiva em doentes com doença refratária à anfotericina B ou a itraconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos;

-Fusariose em doentes com doença refratária à anfotericina B ou em doentes com intolerância a anfotericina B;

-Cromoblastomicose e micetoma em doentes com doença refratária a itraconazol ou em doentes com intolerância a itraconazol;

-Coccidioidomicose em doentes com doença refratária à anfotericina B, a itraconazol ou a fluconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos;

-Candidíase orofaríngea: como terapêutica de primeira linha em doentes com doença grave ou imunodeprimidos, nos quais se espera uma fraca resposta a uma terapêutica tópica.

A doença refratária é definida como a progressão da infeção ou a incapacidade de obter melhorias após um período mínimo de 7 dias de administração prévia de doses terapêuticas de um tratamento antifúngico eficaz.

Noxafil suspensão oral está igualmente indicado na profilaxia de infeções fúngicas invasivas nos seguintes doentes:

-Doentes que recebem quimioterapia de remissão-indução para leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndromes mielodisplásicas (SMD), que se espera resultar numa neutropenia prolongada e que apresentam um risco elevado de desenvolver infeções fúngicas invasivas;

-Recetores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) submetidos a uma terapêutica imunossupressora em doses elevadas para a doença de enxerto contra hospedeiro e que apresentam um risco elevado de desenvolver infeções fúngicas invasivas.

4.2Posologia e modo de administração

Não intercambialidade entre Noxafil Comprimidos e Noxafil Suspensão Oral

O comprimido e a suspensão oral não são intercambiáveis devido a diferenças entre estas duas formulações na frequência posológica, administração com alimentos e concentração plasmática atingida. Assim, devem ser seguidas as recomendações posológicas específicas de cada formulação.

O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de infeções fúngicas ou na terapêutica de suporte nos doentes de alto risco para os quais o posaconazol está indicado na profilaxia.

Posologia

Noxafil está também disponível sob a forma de comprimidos gastrorresistentes de 100 mg e concentrado para solução para perfusão de 300 mg. Os comprimidos de Noxafil são a formulação preferida para a otimização das concentrações plasmáticas e geralmente providenciam maior exposição plasmática do que a suspensão oral de Noxafil.

A posologia recomendada é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1. Dose recomendada de acordo com a indicação

Indicação

Dose e duração da terapêutica

 

(Ver secção 5.2)

Infeções Fúngicas Invasivas (IFI)

200 mg (5 ml) quatro vezes por dia. Em alternativa, os

Refratárias/Doentes com IFI

doentes que conseguem tolerar alimentos ou um suplemento

intolerantes ao tratamento de 1ª linha

nutricional devem tomar 400 mg (10 ml) duas vezes por dia

 

durante ou imediatamente após uma refeição ou um

 

suplemento nutricional.

 

A duração do tratamento deverá fundamentar-se na gravidade

 

da doença subjacente, na recuperação de estados de

 

imunossupressão e na resposta clínica.

Candidíase orofaríngea

Dose de carga de 200 mg (5 ml) uma vez por dia no primeiro

 

dia, seguida de 100 mg (2,5 ml) uma vez por dia durante

 

13 dias. Cada dose de Noxafil deve ser administrada durante

 

ou imediatamente após uma refeição ou um suplemento

 

nutricional em doentes que não conseguem tolerar alimentos,

 

por forma a potenciar a absorção oral e a assegurar uma

 

exposição adequada.

Profilaxia de infeções fúngicas

200 mg (5 ml) três vezes por dia. Cada dose de Noxafil deve

invasivas

ser administrada durante ou imediatamente após uma

 

refeição ou um suplemento nutricional em doentes que não

 

conseguem tolerar alimentos, por forma a potenciar a

 

absorção oral e a assegurar uma exposição adequada.

 

A duração do tratamento é baseada na recuperação de

 

neutropenia ou de imunossupressão. Em doentes com

 

leucemia mieloide aguda ou síndromes mielodisplásicas, a

 

profilaxia com Noxafil deverá começar vários dias antes do

 

início previsto da neutropenia e continuar por 7 dias após a

 

contagem de neutrófilos estar acima de 500 células por mm3.

Populações especiais

 

Compromisso renal

Não se espera que o compromisso renal exerça qualquer efeito sobre a farmacocinética de posaconazol, não se recomendando qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Dados limitados sobre o efeito do compromisso hepático (incluindo classificação C de Child-Pugh da doença hepática crónica) na farmacocinética do posaconazol demonstram um aumento da exposição plasmática comparativamente a indivíduos com função hepática normal, mas não sugerem que seja necessário o ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2). É recomendada precaução devido ao potencial para maior exposição plasmática.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Noxafil em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 5.1 e 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

Via oral

A suspensão oral tem que ser bem agitada antes da utilização.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Administração concomitante de alcaloides ergotamínicos (ver secção 4.5).

Administração concomitante dos substratos do CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina, dado que esta administração pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a prolongamento do intervalo QTc e casos raros de torsades de pointes (ver secções 4.4 e 4.5).

Administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase, sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (ver secção 4.5).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Não se dispõe de informação sobre sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros agentes antifúngicos dos azóis. Recomenda-se precaução aquando da prescrição de Noxafil a doentes com hipersensibilidade a outros azóis.

Toxicidade hepática

Foram notificadas reações hepáticas (por exemplo elevações ligeiras a moderadas dos níveis de ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e/ou hepatite clínica) durante o tratamento com posaconazol. As elevações nos valores dos testes da função hepática demonstraram ser geralmente reversíveis com a interrupção da terapêutica e, nalguns casos, os valores normalizaram sem a interrupção da terapêutica. Raramente, foram notificadas reações hepáticas mais graves, com resultados fatais. Posaconazol deve ser utilizado com precaução nos doentes que apresentem compromisso hepático devido à experiência clínica limitada e à possibilidade dos níveis plasmáticos de posaconazol serem mais elevados nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Monitorização da função hepática

Os testes de função hepática devem ser avaliados no início e no decurso do tratamento com posaconazol. Os doentes que desenvolvem alterações nos testes de função hepática durante a terapêutica com Noxafil deverão ser monitorizados por rotina para despiste do desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves. O tratamento dos doentes deverá incluir uma avaliação laboratorial da função hepática (em especial, testes da função hepática e determinação dos níveis de bilirrubina). Dever-se-á ponderar a interrupção do tratamento com Noxafil caso os sinais e sintomas clínicos sejam consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.

Prolongamento do intervalo QTc

Alguns azóis têm sido associados a um prolongamento do intervalo QTc. Noxafil não deve ser administrado com fármacos que sejam substrato do CYP3A4 e que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (ver secções 4.3 e 4.5). Noxafil deve ser administrado com precaução nos doentes com patologias pro-arrítmicas, tais como:

Prolongamento congénito ou adquirido do intervalo QTc

Cardiomiopatia, em especial em presença de insuficiência cardíaca

Bradicardia sinusal

Arritmias sintomáticas pré-existentes

Administração concomitante de medicamentos que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (para além dos mencionados na secção 4.3).

As alterações dos eletrólitos, em especial envolvendo os níveis de potássio, magnésio ou cálcio, devem ser monitorizadas e corrigidas conforme necessário, antes e durante a terapêutica com posaconazol.

Interações medicamentosas

Posaconazol é um inibidor do CYP3A4 e só deve ser tomado em circunstâncias específicas durante o tratamento com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Midazolam e outras benzodiazepinas

Devido ao risco de sedação prolongada e possível depressão respiratória, a administração concomitante de posaconazol com quaisquer benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam) deve apenas ser considerada quando claramente necessário. Deve ser considerado ajuste posológico de benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Toxicidade da Vincristina

A administração concomitante de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, com vincristina tem sido associada a neurotoxicidade e outras reações adversas graves, incluindo convulsões, neuropatia periférica, síndrome da secreção inapropriada de hormona antidiurética e íleus paralítico. O uso de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, em doentes a receber um alcaloide da vinca, incluindo vincristina, deve ser reservado para doentes que não tenham terapêutica antifúngica alternativa (ver secção 4.5).

Antibacterianos da rifamicina (rifampicina, rifabutina), determinados anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) efavirenz e cimetidina

As concentrações de posaconazol poderão registar uma redução significativa durante a administração concomitante; consequentemente, o uso concomitante com posaconazol deverá ser evitado exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver secção 4.5).

Disfunção gastrintestinal

Os dados de farmacocinética em doentes com disfunção gastrintestinal grave (tal como diarreia grave) são limitados. Doentes com diarreia grave ou vómitos devem ser cuidadosamente vigiados para deteção do aparecimento de infeções fúngicas.

Excipientes

Este medicamento contém aproximadamente 1,75 g de glucose em 5 ml de suspensão. Doentes com problemas de má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos sobre posaconazol

Posaconazol é metabolizado por glucuronidação do UDP (enzimas de fase 2) e é um substrato, in vitro, para o efluxo da p-glicoproteína (P-gp). Assim, os inibidores (por exemplo, verapamilo,

ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) ou indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina, determinados anticonvulsivantes, etc.) destas vias de depuração poderão respetivamente aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de posaconazol.

Rifabutina

A rifabutina (300 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUC (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo) de posaconazol para 57 % e 51 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina e de indutores semelhantes (por exemplo, rifampicina) deverá ser evitado, exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos. Consultar também em baixo sobre o efeito de posaconazol nos níveis plasmáticos da rifabutina.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax e a AUC de posaconazol, respetivamente em 45% e 50%. Deve ser evitada a utilização concomitante de posaconazol e efavirenz, exceto se os benefícios para o doente superarem os riscos.

Fosamprenavir

A associação de fosamprenavir com posaconazol pode resultar numa redução da concentração plasmática de posaconazol. Caso a administração concomitante seja necessária, recomenda-se monitorização apertada face ao aparecimento de infeções fúngicas. A administração de doses repetidas de fosamprenavir (700 mg duas vezes por dia x 10 dias) diminuiu a Cmax e a AUC de posaconazol suspensão oral (200 mg uma vez por dia no 1º dia, 200 mg duas vezes por dia no 2º dia e 400 mg duas vezes por dia x 8 dias) em 21 % e 23 %, respetivamente. Desconhece-se o efeito de posaconazol nos níveis de fosamprenavir, quando o fosamprenavir é administrado com ritonavir.

Fenitoína

A fenitoína (200 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax e a AUC de posaconazol em 41 % e 50 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína e de indutores semelhantes (por

exemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona) deverá ser evitado, exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.

Antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões

As concentrações plasmáticas de posaconazol (Cmax e AUC) desceram 39 % quando posaconazol foi administrado com cimetidina (400 mg duas vezes por dia) devido a uma redução da absorção, possivelmente secundária a uma redução da produção ácida gástrica. A administração concomitante de posaconazol com antagonistas dos recetores H2 deve ser evitada, se possível. De forma semelhante, a administração de 400 mg de posaconazol com esomeprazol (40 mg por dia) diminuiu a Cmax média e AUC em 46 % e 32 % respetivamente em comparação com a administração de 400 mg de posaconazol isolado. A administração concomitante de posaconazol com inibidores da bomba de protões deve ser evitada, se possível.

Alimentos

A absorção de posaconazol é significativamente aumentada pela presença de alimentos (ver secções 4.2 e 5.1).

Efeitos de posaconazol sobre outros medicamentos

Posaconazol é um potente inibidor do CYP3A4. A administração concomitante de posaconazol com substratos do CYP3A4 pode resultar num grande aumento da exposição aos substratos do CYP3A4 como exemplificado abaixo pelo efeito sobre tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.

Recomenda-se precaução durante a administração concomitante de posaconazol com substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa e poderá ser necessário reduzir a dose do substrato do CYP3A4. Se posaconazol for administrado concomitantemente com substratos do CYP3A4 administrados por via oral, e para os quais um aumento das concentrações plasmáticas poderá estar associado a reações adversas inaceitáveis, deve-se monitorizar cuidadosamente as concentrações plasmáticas do substrato de CYP3A4 e/ou as reações adversas, e ajustar a dose conforme necessário.

Vários dos estudos de interação foram conduzidos em voluntários saudáveis nos quais ocorre uma exposição superior a posaconazol em comparação com os doentes administrados com a mesma dose. O efeito de posaconazol sobre os substratos de CYP3A4 em doentes pode ser inferior nalguns casos aos observados em voluntários saudáveis, e é expectável que seja variável entre os doentes devido à variável exposição de posaconazol nos doentes. O efeito da administração concomitante com posaconazol nos níveis plasmáticos dos substratos CYP3A4 também pode ser variável no mesmo doente, exceto se posaconazol for administrado de um modo rigorosamente padronizado com a alimentação, dado o grande efeito da alimentação na exposição de posaconazol (ver secção 5.2).

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina e quinidina (substratos do CYP3A4)

A administração concomitante de posaconazol e terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina está contraindicada. A administração concomitante poderá resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a um prolongamento do intervalo QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes (ver secção 4.3).

Alcaloides ergotamínicos

Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcaloides ergotamínicos (ergotamina e dihidroergotamina), podendo conduzir a ergotismo. A administração concomitante de posaconazol e de alcaloides ergotamínicos está contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo sinvastatina, lovastatina e atorvastatina)

Posaconazol poderá aumentar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4. O tratamento com estes inibidores da HMG-CoA redutase deve ser suspenso durante o tratamento com posaconazol, uma vez que o aumento dos níveis tem sido associado a rabdomiólise (ver secção 4.3).

Alcaloides da vinca

A maioria dos alcaloides da vinca (por exemplo vincristina e vinblastina) são substratos da CYP3A4. A administração concomitante de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, com vincristina tem sido associada a reacções adversas graves (ver secção 4.4). Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcaloides da vinca, podendo conduzir a neurotoxicidade e a outras reações adversas graves. Consequentemente, o uso de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, em doentes a receber um alcaloide da vinca, incluindo vincristina, deve ser reservado para doentes que não tenham terapêutica antifúngica alternativa.

Rifabutina

Posaconazol aumentou a Cmax e a AUC de rifabutina em 31 % e 72 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e de rifabutina deve ser evitado exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver também em cima sobre o efeito da rifabutina nos níveis plasmáticos de posaconazol). Quando se procede à administração concomitante destes medicamentos, recomenda-se proceder a uma monitorização cuidadosa dos hemogramas completos e das reações adversas relacionadas com o aumento dos níveis de rifabutina (por exemplo uveíte).

Sirolimus

A administração de dose repetida de posaconazol suspensão oral (400 mg duas vezes dia durante 16 dias) aumentou a Cmax e AUC de sirolimus (2 mg em dose única) numa média, respetivamente de

6,7 vezes e 8,9 vezes (intervalo de 3,1 a 17,5 vezes), em indivíduos saudáveis. Desconhece-se o efeito de posaconazol sobre sirolimus em doentes, mas espera-se que seja variável devido à variabilidade da exposição de posaconazol nos doentes. A administração concomitante de posaconazol e sirolimus não é recomendada e deve ser evitada sempre que possível. Se for considerado que não é possível evitar a administração concomitante, recomenda-se que a dose de sirolimus seja largamente reduzida aquando do início do tratamento de posaconazol e que sejam monitorizados com muita frequência os níveis de concentrações no vale de sirolimus no sangue total. As concentrações de sirolimus devem ser determinadas no início, durante a administração concomitante e descontinuação do tratamento de posaconazol, com as doses de sirolimus devidamente ajustadas. Na administração concomitante com

posaconazol, deve ser tido em conta que a relação entre a concentração no vale e AUC de sirolimus se altera. Como resultado, a concentração no vale de sirolimus, que se deve situar dentro da janela terapêutica, pode ser reduzida para níveis subterapêuticos. Assim, devem estabelecer-se como alvo, concentrações no vale que se situem acima do intervalo terapêutico e monitorizar cuidadosamente sinais e sintomas clínicos, parâmetros laboratoriais e biópsias tecidulares.

Ciclosporina

Nos doentes submetidos a transplante cardíaco e tratados com doses estabilizadas de ciclosporina, posaconazol suspensão oral 200 mg uma vez por dia aumentou as concentrações de ciclosporina, tornando necessário proceder a reduções da dose. Nos estudos de eficácia clínica, foram notificados casos de níveis elevados de ciclosporina, resultando em reações adversas graves, incluindo nefrotoxicidade e um caso de leucoencefalopatia fatal. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes que já estejam a receber ciclosporina, a dose de ciclosporina deverá ser reduzida (por exemplo para cerca de três quartos da dose atual). Seguidamente, os níveis sanguíneos de ciclosporina deverão ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de ciclosporina conforme necessário.

Tacrolimus

Posaconazol aumentou a Cmax e a AUC do tacrolimus (dose única de 0,05 mg/kg de peso corporal) em 121 % e 358 %, respetivamente. Nos estudos sobre eficácia clínica foram notificadas interações clinicamente significativas, que resultaram em hospitalização e/ou em interrupção do tratamento com posaconazol. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes já em tratamento com tacrolimus, a dose de tacrolimus deve ser reduzida (por exemplo para cerca de um terço da dose atual). A partir desse momento os níveis sanguíneos de tacrolimus devem ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de tacrolimus conforme necessário.

Inibidores da protease VIH

Uma vez que os inibidores da protease VIH são substratos do CYP3A4, é expectável que posaconazol aumente os níveis plasmáticos destes agentes antirretrovíricos. Após a administração concomitante da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes por dia) e de atazanavir (300 mg uma vez por dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC de atazanavir aumentaram numa média, respetivamente de 2,6 vezes e 3,7 vezes (intervalo de 1,2 a 26 vezes). Após a administração concomitante da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes por dia) com atazanavir e ritonavir (300/100 mg uma vez por dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC de atazanavir aumentaram numa média, respetivamente de 1,5 vezes e 2,5 vezes (intervalo de 0,9 a

4,1 vezes). A adição de posaconazol à terapêutica com atazanavir ou com atazanavir e ritonavir foi associada aos aumentos dos níveis de bilirrubina plasmática. Durante a administração concomitante de posaconazol, é recomendada a monitorização frequente de reações adversas e toxicidade relacionada com agentes antirretrovíricos que sejam substratos de CYP3A4.

Midazolam e outras benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4

Num estudo realizado em voluntários saudáveis, a suspensão oral de posaconazol (200 mg uma vez por dia durante 10 dias) aumentou a exposição (AUC) de midazolam intravenoso (0,05 mg/kg) em 83%. Num outro estudo realizado em voluntários saudáveis, a administração de doses repetidas de posaconazol suspensão oral (200 mg duas vezes dia durante 7 dias) aumentou a Cmax e a AUC de midazolam intravenoso (0,4 mg em dose única) numa média, respetivamente em 1,3 e 4,6 vezes (intervalo de 1,7 a 6,4 vezes); Posaconazol suspensão oral 400 mg duas vezes dia durante 7 dias aumentou a Cmax e a AUC de midazolam intravenoso, respetivamente em 1,6 e 6,2 vezes (intervalo de 1,6 a 7,6 vezes). Ambas as doses de posaconazol aumentaram a Cmax e a AUC de midazolam por via oral (2 mg em dose oral única), respetivamente em 2,2 e 4,5 vezes. Adicionalmente, a suspensão oral de posaconazol (200 mg ou 400 mg), durante a administração concomitante, prolongou a semivida final média de midazolam desde aproximadamente de 3-4 horas para 8-10 horas.

Devido ao risco de sedação prolongada recomenda-se que os ajustes de dose sejam considerados quando posaconazol é administrado concomitantemente com qualquer benzodiazepina que seja metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam) (ver secção 4.4).

Bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, nisoldipina)

Recomenda-se proceder à monitorização frequente de reações adversas e de toxicidade relacionada com os bloqueadores dos canais de cálcio, durante a administração concomitante com posaconazol. Poderá ser necessário proceder ao ajuste posológico dos bloqueadores dos canais de cálcio.

Digoxina

A administração de outros azóis tem sido associada a aumentos dos níveis de digoxina. Consequentemente, posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de digoxina e os níveis de digoxina deverão ser monitorizados quando se inicia ou interrompe o tratamento com posaconazol.

Sulfonilureias

As concentrações de glucose verificadas em alguns voluntários saudáveis registaram uma redução quando se procedeu à administração concomitante de glipizida com posaconazol. Recomenda-se proceder à monitorização das concentrações de glucose nos doentes diabéticos.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem informações suficientes sobre a utilização de posaconazol em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento. Posaconazol não pode ser utilizado durante a gravidez, exceto nos casos em que os benefícios para a mãe sejam claramente superiores aos riscos potenciais para o feto.

Amamentação

Posaconazol é excretado no leite de fêmeas de rato em aleitamento (ver secção 5.3). A excreção de posaconazol no leite humano não foi estudada. O aleitamento deverá ser interrompido quando se inicia o tratamento com posaconazol.

Fertilidade

Posaconazol não teve qualquer efeito na fertilidade de ratos macho em doses até 180 mg/kg (1,7 vezes o regime de 400 mg duas vezes por dia com base nas concentrações plasmáticas no estado estacionário em voluntários saudáveis) ou ratos fêmea em doses até 45 mg/kg (2,2 vezes o regime de 400 mg duas vezes por dia). Não existe experiência clínica que avalie o impacto do posaconazol na fertilidade em humanos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Uma vez que têm sido referidas certas reações adversas (por. ex.: tonturas, sonolência, etc.) com a utilização de posaconazol, que podem potencialmente afetar a condução/utilização de máquinas, deve ser tida precaução.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de posaconazol suspensão oral foi avaliada em > 2.400 doentes e voluntários saudáveis envolvidos em ensaios clínicos, e através da experiência pós-comercialização. As reações adversas graves relacionadas mais frequentemente notificadas incluíram náuseas, vómitos, diarreia, pirexia e aumento da bilirrubina.

A segurança de posaconazol comprimidos foi avaliada em 336 doentes e voluntários saudáveis envolvidos em ensaios clínicos. O perfil de segurança dos comprimidos foi semelhante ao da suspensão oral.

Lista tabelada de reações adversas

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são listadas por classe de frequência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecido.

Tabela 2. Reações adversas por sistema de órgãos e frequência*

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Frequentes:

neutropenia

Pouco frequentes:

trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia,

 

linfadenopatia, enfarte esplénico

Raros:

síndrome urémica hemolítica, púrpura

 

trombocitopénica trombótica, pancitopenia,

 

coagulopatia, hemorragia

Doenças do sistema imunitário

 

Pouco frequentes:

reação alérgica

Raros:

reação de hipersensibilidade

 

 

Doenças endócrinas

 

Raros:

insuficiência suprarrenal, gonadotrofina sanguínea

 

diminuída

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes:

alteração do equilíbrio eletrolítico, anorexia, apetite

 

diminuído, hipocaliemia, hipomagnesemia

Pouco frequentes:

hiperglicemia, hipoglicemia

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes:

sonhos anormais, estado confusional, perturbação do

 

sono

Raros:

perturbação psicótica, depressão

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

parestesia, tonturas, sonolência, cefaleia, disgeusia

Pouco frequentes:

convulsões, neuropatia, hipoestesia, tremor, afasia,

 

insónia

Raros:

acidente cerebrovascular, encefalopatia, neuropatia

 

periférica, síncope

Afeções oculares

 

Pouco frequentes:

visão desfocada, fotofobia, acuidade visual diminuída

Raros:

diplopia, escotoma

 

 

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Raros:

deficiência auditiva

Cardiopatias

síndrome de QT longo§, eletrocardiograma anormal§,

Pouco frequentes:

 

palpitações, bradicardia, extra-sístoles

 

supraventriculares, taquicardia

Raros:

torsade de pointes, morte súbita, taquicardia

 

ventricular, paragem cardiorrespiratória, insuficiência

 

cardíaca, enfarte do miocárdio

Vasculopatias

 

Frequentes:

hipertensão

Pouco frequentes:

hipotensão, vasculite

Raros:

embolia pulmonar, trombose venosa profunda

Doenças respiratórias, torácicas e do

 

mediastino

 

Pouco frequentes:

tosse, epistaxe, soluços, congestão nasal, dor

 

pleurítica, taquipneia

Raros:

hipertensão pulmonar, pneumonia intersticial,

 

pneumonite

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

náusea

Frequentes:

vómitos, dor abdominal, diarreia, dispepsia, boca

 

seca, flatulência, obstipação, mal-estar anoretal

Pouco frequentes:

pancreatite, distensão abdominal, enterite, mal-estar

 

epigástrico, eructação, afeção de refluxo

 

gastroesofágico, edema da boca

Raros:

hemorragia gastrointestinal, íleo

Afeções hepatobiliares

 

Frequentes:

testes de função hepática aumentados (ALT

 

aumentada, AST aumentada, bilirrubina aumentada,

 

fosfatase alcalina aumentada, GGT aumentada)

Pouco frequentes:

lesão hepatocelular, hepatite, icterícia, hepatomegalia,

 

colestase, toxicidade hepática, função hepática

 

anormal

Raros:

insuficiência hepática, hepatite colestática,

 

hepatosplenomegalia, hipersensibilidade dolorosa do

 

fígado, asterixe

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

erupção cutânea, prurido

Pouco frequentes:

ulceração da boca, alopecia, dermatite, eritema,

 

petéquias

Raros:

síndrome de Stevens Johnson, erupção cutânea

 

vesicular

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos

 

conjuntivos

 

Pouco frequentes:

dorsalgia, dor cervical, dor musculosquelética, dor

 

nas extremidades

Doenças renais e urinárias

 

Pouco frequentes:

insuficiência renal aguda, insuficiência renal,

 

creatininemia aumentada

Raros:

acidose tubular renal, nefrite intersticial

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

perturbação menstrual

Raros:

dor mamária

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

 

administração

 

Frequentes:

pirexia (febre), astenia, fadiga

Pouco frequentes:

edema, dor, arrepios, mal-estar, desconforto toráxico,

 

intolerância medicamentosa, sensação de nervosismo,

 

inflamação da mucosa

Raros:

edema da língua, edema facial

Exames complementares de diagnóstico

 

Pouco frequentes:

alterações dos níveis de fármacos, fósforo no sangue

diminuído, radiografia do tórax anormal

*Com base nas reações adversas observadas com a suspensão oral, com os comprimidos gastrorresistentes e com o concentrado para solução para perfusão.

§ Ver secção 4.4.

Descrição de reações adversas selecionadas

Afeções hepatobiliares

Durante a vigilância pós-comercialização da suspensão oral de posaconazol foi notificada lesão hepática grave, com resultado fatal (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Durante os ensaios clínicos, os doentes tratados com posaconazol suspensão oral em doses não superiores a 1.600 mg/dia não apresentaram reações adversas diferentes das referidas nos doentes tratados com as doses inferiores. Observou-se um caso de sobredosagem acidental num doente que tomou posaconazol suspensão oral 1.200 mg duas vezes por dia, durante 3 dias. Não se observaram quaisquer reações adversas pelo investigador.

Posaconazol não é removido por hemodiálise. Não está disponível tratamento específico no caso de sobredosagem com posaconazol. Deve ser considerado o tratamento de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados dos triazóis, código ATC: J02A C04

Mecanismo de ação

Posaconazol inibe a enzima lanosterol 14α-demetilase (CYP51), que catalisa um passo essencial na biossíntese do ergosterol.

Microbiologia

Posaconazol tem demonstrado, in vitro, ser ativo contra os seguintes microrganismos: espécies de

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), espécies de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, e espécies de Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. Os dados microbiológicos sugerem que o posaconazol é eficaz contra Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; no entanto, os dados clínicos são atualmente muito limitados para avaliar a eficácia do posaconazol contra estes agentes causais.

Resistência

Foram identificados isolados clínicos com suscetibilidade reduzida a posaconazol. O mecanismo básico de resistência reside na aquisição de substituições na proteína alvo, CYP51.

Valores de Limiar Epidemiológico (ECOFF) para Aspergillus spp.

Os valores de ECOFF para o posaconazol, que distinguem a população selvagem dos isolados com resistência adquirida, foram determinados pela metodologia EUCAST.

Valores ECOFF EUCAST:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/lAspergillus fumigatus: 0,25 mg/lAspergillus nidulans: 0,5 mg/lAspergillus niger: 0,5 mg/lAspergillus terreus: 0,25 mg/l

Atualmente não existe informação suficiente para determinar limites de suscetibilidade clínica para espécies de Aspergillus spp. Os valores ECOFF não são equivalentes a breakpoints clínicos.

Limites de suscetibilidade (Breakpoints)

Limites de suscetibilidade CIM EUCAST para posaconazol [suscetível (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R> 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R> 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R> 0,06 mg/l

Atualmente não existe informação suficiente para determinar limites de suscetibilidade para outras espécies de Candida.

Associações com outros agentes antifúngicos

O uso de associações terapêuticas antifúngicas não deverá reduzir a eficácia tanto de posaconazol como das outras terapêuticas; contudo, não existem presentemente indícios clínicos de que a associação terapêutica possa proporcionar quaisquer benefícios adicionais.

Relações de farmacocinética / farmacodinâmica

Observou-se uma correlação entre a exposição total ao medicamento dividida pela CIM (AUC/CIM) e o resultado final clínico. O rácio crítico para os doentes com infeções a Aspergillus foi ~200. É particularmente importante tentar assegurar a obtenção de níveis plasmáticos máximos em doentes infetados por Aspergillus (ver secções 4.2 e 5.2 relativas aos regimes posológicos recomendados e aos efeitos dos alimentos na absorção).

Experiência clínica

Resumo do estudo de posaconazol suspensão oral

Aspergilose invasiva

Procedeu-se à avaliação de posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas no tratamento de aspergilose invasiva em doentes com doença refratária a anfotericina B (incluindo formulações lipossómicas) ou itraconazol, ou em doentes que apresentavam intolerância a estes medicamentos num ensaio não comparativo (Estudo 0041) sobre terapêutica de último recurso. Os resultados clínicos foram comparados com os de um grupo de controlo externo resultante de uma revisão retrospetiva de registos clínicos. O grupo de controlo externo incluiu 86 doentes submetidos a terapêutica disponível (como acima), maioritariamente nas mesmas alturas e nos mesmos locais que os doentes tratados com posaconazol. A maioria dos casos de aspergilose foram considerados refratários à terapêutica prévia, tanto no grupo de posaconazol (88 %) como no grupo de controlo externo (79 %).

Conforme indicado no Tabela 3, uma resposta com êxito (resolução completa ou parcial) no final do tratamento foi observada em 42 % dos doentes tratados com posaconazol, versus 26 % no grupo externo. No entanto, este não foi um estudo prospetivo, aleatorizado, controlado e portanto todas as comparações com o grupo de controlo externo devem ser lidas com precaução.

Tabela 3. Eficácia global de posaconazol suspensão oral no final do tratamento para a aspergilose invasiva, comparativamente com um grupo de controlo externo

 

Posaconazol suspensão

Grupo de controlo externo

 

oral

 

 

 

Resposta Global

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Êxito por Espécies

 

 

 

 

Todas confirmadas

 

 

 

 

micologicamente

 

 

 

 

Aspergillus spp.1

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 de 24 doentes, com fusariose comprovada ou provável, foram tratados com êxito com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante uma mediana de 124 dias e até um máximo de 212 dias. Entre os dezoito doentes que demonstraram ser intolerantes ou tiveram infeções refratárias à anfotericina B ou a itraconazol, sete foram classificados como respondedores.

Cromoblastomicose/Micetoma

9 de 11 doentes foram tratados com êxito com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante uma mediana de 268 dias e até um máximo de 377 dias. Cinco destes doentes apresentavam cromoblastomicose devido a Fonsecaea pedrosoi e 4 apresentavam micetoma, maioritariamente devido a espécies de Madurella.

Coccidioidomicose

11 de 16 doentes foram tratados com êxito (resolução parcial ou completa no final do tratamento dos sinais e sintomas presentes no início do estudo) com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante um período mediano de 296 dias, e até um máximo de 460 dias.

Tratamento de Candidíase Orofaríngea (COF) sensível a azóis

Um estudo aleatorizado, controlado, com avaliação cega, foi completado em doentes infetados por VIH com candidíase orofaríngea sensível a azóis (a maioria dos doentes estudados tinha C. albicans isolada no início do estudo). A variável de eficácia primária foi a taxa de sucesso clínico (definida como cura ou melhoria) após 14 dias de tratamento. Os doentes foram tratados com suspensão oral de posaconazol ou fluconazol (ambos os fármacos foram administrados da seguinte forma: 100 mg duas vezes por dia durante 1 dia, seguidas de 100 mg uma vez por dia durante 13 dias).

As taxas de resposta clínica do estudo acima referido estão indicadas na Tabela 4 abaixo.

Foi demonstrada a não inferioridade do posaconazol face ao fluconazol para as taxas de sucesso clínico no Dia 14, assim como às 4 semanas após o fim do tratamento.

Tabela 4. Taxas de sucesso clínico na Candidíase Orofaríngea

Variável

Posaconazol

Fluconazol

Taxa de sucesso clínico no Dia 14

91,7 % (155/169)

92,5 % (148/160)

Taxa de sucesso clínico 4 semanas após o fim do

68,5 % (98/143)

61,8 % (84/136)

tratamento

 

 

A taxa de sucesso clínico foi definida como o número de casos avaliados como tendo uma resposta clínica (cura ou melhoria) dividido pelo número total de casos elegíveis para análise.

Profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas (IFIs) (Estudos 316 e 1899)

Dois estudos em profilaxia aleatorizados, controlados, foram conduzidos em doentes que apresentavam risco elevado para o desenvolvimento de infeções fúngicas invasivas.

1 Inclui outras espécies menos comuns ou espécies desconhecidas

O Estudo 316 foi um ensaio em dupla ocultação, aleatorizado, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) vs cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez por dia) em recetores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas alogénicas com doença de enxerto contra hospedeiro (doença de exerto contra hospedeiro: DEVH). A variável de eficácia primária foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis 16 semanas após a aleatorização, conforme determinado por um painel de peritos externo, cego e independente. Uma variável secundária crítica foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis durante o período de tratamento (desde a primeira dose à última dose do medicamento experimental + 7 dias). A maioria dos doentes (377/600, [63 %]) incluídos apresentava DEVH aguda de Grau 2 ou 3 ou crónica extensa (195/600, [32,5 %]) no início do estudo. A duração média da terapêutica foi de 80 dias para o posaconazol e 77 dias para o fluconazol.

O Estudo 1899 foi um estudo aleatorizado, com avaliação cega, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes por dia) vs. suspensão de fluconazol (400 mg uma vez por dia) ou solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes por dia) em doentes com neutropenia que estavam a receber quimioterapia citotóxica para leucemia mieloide aguda ou síndromes mielodisplásicas. A variável de eficácia primária foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis, conforme determinado por um painel de peritos externo, cego e independente, durante o período de tratamento. Uma variável secundária crítica foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis 100 dias após a aleatorização. Os novos diagnósticos de leucemia mieloide aguda foram as situações subjacentes mais frequentes (435/602, [72 %]). A duração média da terapêutica foi de 29 dias para o posaconazol e 25 dias para o fluconazol/itraconazol.

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a forma mais comum de infeção. Os resultados de ambos os estudos são apresentados nas Tabelas 5 e 6. Surgiram menos infeções por Aspergillus em doentes a receber posaconazol para profilaxia do que em doentes do grupo de controlo.

Tabela 5. Resultados de estudos clínicos na profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas.

Estudo

 

Posaconazol suspensão

Controloa

 

Valor de P

 

 

oral

 

 

 

 

Proporção (%) de doentes com IFIs comprovadas/prováveis

 

 

 

Período em tratamentob

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Período de tempo fixoc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização a última dose do medicamento experimental mais 7 dias; no Estudo 316 corresponde ao período desde a primeira dose à última dose administrada do medicamento experimental mais 7 dias.

c:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização até 100 dias após a aleatorização; no Estudo 316 corresponde ao período desde o dia da linha de base até 111 dias após a linha de base.

d:Todos os aleatorizados

e:Todos os tratados

Tabela 6. Resultados de estudos clínicos na profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas.

Estudo

Posaconazol suspensão

 

Controloa

 

oral

 

 

Proporção (%) de doentes com Aspergilose comprovada/provável

 

Período em tratamentob

 

1899d

2/304 (1)

 

20/298 (7)

Estudo

Posaconazol suspensão

 

Controloa

 

oral

 

 

Proporção (%) de doentes com Aspergilose comprovada/provável

316e

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

Período de tempo fixoc

 

1899d

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização a última dose do medicamento experimental mais 7 dias; no Estudo 316 corresponde ao período desde a primeira dose à última dose administrada do medicamento experimental mais 7 dias.

c:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização até 100 dias após a aleatorização; no Estudo 316 corresponde ao período desde o dia da linha de base até 111 dias após a linha de base.

d:Todos os aleatorizados

e:Todos os tratados

No Estudo 1899 foi observada uma diminuição significativa na mortalidade por todas as causas favorável ao posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até ao dia 100 após a aleatorização foi significativamente maior para os doentes a receber posaconazol; este benefício na sobrevivência foi demonstrado quando a análise considerou todas as causas de morte (P=0,0354), bem como as mortes relacionadas com IFIs (P=0,0209).

No Estudo 316, a mortalidade global foi semelhante (POS, 25 %; FLU, 28 %); no entanto, a proporção de mortes relacionadas com IFIs foi significativamente menor no grupo POS (4/301) comparado com o grupo FLU (12/299; P=0,0413).

População pediátrica

Dezasseis doentes com 8-17 anos de idade foram tratados com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia num estudo para infeções fúngicas invasivas (Estudo 0041). O perfil de segurança

aparenta ser semelhante ao dos doentes com idades ≥ 18 anos, com base nos dados disponíveis de 16 destes doentes pediátricos.

Adicionalmente, doze doentes com 13-17 anos de idade receberam posaconazol suspensão oral

600 mg/dia para profilaxia de infeções fúngicas invasivas (Estudos 316 e 1899). O perfil de segurança nestes doentes com idade < 18 anos aparenta ser semelhante ao perfil de segurança observado em adultos. Com base em dados de farmacocinética em 10 destes doentes pediátricos, o perfil farmacocinético aparenta ser semelhante ao de doentes com idades ≥ 18 anos. Num estudo (Estudo 03579) com 136 doentes neutropénicos pediátricos, dos 11 meses aos 17 anos, tratados com posaconazol suspensão oral em doses de até 18 mg/kg/dia divididas três vezes por dia, aproximadamente 50% atingiu o objetivo previamente definido (Dia 7 Cmed entre

500 ng/ml-2.500 ng/ml) (ver secção 5.2).

A segurança e a eficácia nos doentes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Avaliação eletrocardiográfica

Obtiveram-se múltiplos ECGs sincronizados ao longo de um período de 12 horas, antes e durante a administração de posaconazol suspensão oral (400 mg duas vezes por dia, concomitantemente com refeições de alto teor lipídico), em 173 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino, com idades compreendidas entre os 18 e os 85 anos. Não se observaram alterações clinicamente relevantes no intervalo QTc médio (Fridericia), relativamente aos valores basais.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Posaconazol apresenta uma absorção com uma mediana de tmax correspondente a 3 horas (doentes alimentados). A farmacocinética de posaconazol é linear após a administração de uma dose única e de doses múltiplas de até 800 mg, quando administradas concomitantemente com uma refeição de alto teor lipídico. Não se observaram quaisquer aumentos adicionais do nível de exposição quando se administraram doses superiores a 800 mg por dia em doentes e voluntários saudáveis. No estado de jejum, a AUC aumentou menos em proporção à dose administrada acima das 200 mg. Nos voluntários saudáveis em condições de jejum, a divisão da dose diária total (800 mg) em 200 mg quatro vezes por dia, comparativamente com 400 mg duas vezes por dia, demonstrou produzir um aumento da exposição de posaconazol em 2,6 vezes.

Efeitos dos alimentos sobre a absorção oral em voluntários saudáveis

A absorção de posaconazol foi aumentada significativamente quando se administrou 400 mg de posaconazol (uma vez por dia) durante ou imediatamente após uma refeição de alto teor lipídico

(~ 50 gramas de lípidos) em comparação com a administração antes da refeição, com um aumento da Cmax e AUC de aproximadamente 330% e 360%, respetivamente. A AUC do posaconazol é: 4 vezes superior quando administrado com uma refeição de alto teor lipídico (~ 50 gramas de lípidos) e cerca de 2,6 vezes superior quando administrado durante uma refeição não lipídica ou suplemento nutricional (14 gramas de lípidos), comparativamente à obtida no estado de jejum (ver secções 4.2 e 4.5).

Distribuição

Posaconazol é absorvido e eliminado lentamente, com um grande volume de distribuição aparente (1.774 litros) e apresenta uma forte ligação às proteínas (> 98 %), predominantemente à albumina sérica.

Biotransformação

Posaconazol não possui quaisquer metabolitos circulantes major e é pouco provável que as suas concentrações sejam alteradas pelos inibidores das enzimas do CYP450. Dos metabolitos circulantes, a maioria é conjugada do glucuronido de posaconazol, observando-se apenas pequenas quantidades de metabolitos oxidativos (mediados pelo CYP450). Os metabolitos excretados na urina e nas fezes perfazem aproximadamente 17 % da dose radiomarcada administrada.

Eliminação

Posaconazol sofre uma eliminação lenta, com uma semivida (t1/2) de 35 horas (limites de 20 a 66 horas). Após a administração de 14C-posaconazol, a radioatividade foi predominantemente

recuperada nas fezes (77 % da dose radiomarcada), tendo como principal componente o composto original (66% da dose radiomarcada). A depuração renal constitui uma via de eliminação minor, sendo 14 % da dose radiomarcada excretada na urina (< 0,2 % da dose radiomarcada corresponde ao composto original). O estado estacionário é atingido 7 a 10 dias após a administração de dose múltipla.

Farmacocinética em populações especiais

Crianças (< 18 anos)

Após a administração de 800 mg por dia de posaconazol sob a forma de dose repartida para tratamento de infeções fúngicas invasivas, as concentrações plasmáticas médias no vale obtidas em 12 doentes com idades entre os 8 – 17 anos de idade (776 ng/ml) foram semelhantes às concentrações obtidas em 194 doentes com idades compreendidas entre os 18 - 64 anos de idade (817 ng/ml). Igualmente, em estudos de profilaxia, a concentração média de posaconazol no estado estacionário (Cmed) foi comparável entre dez adolescentes (13-17 anos de idade) com a Cmed alcançada em adultos (≥ 18 anos de idade). Num estudo com 136 doentes neutropénicos pediátricos, dos 11 meses aos 17 anos, tratados com posaconazol suspensão oral em doses de até 18 mg/kg/dia divididas em três vezes por dia, aproximadamente 50% atingiu o objetivo previamente definido (Dia 7 Cmed entre

500 ng/ml-2.500 ng/ml). De uma forma geral, a exposição foi tendencialmente maior em doentes mais velhos (7 a <18 anos) relativamente a doentes mais jovens (2 a <7 anos).

Sexo

A farmacocinética do posaconazol é semelhante no homem e na mulher.

Idosos (≥ 65 anos)

Observou-se um aumento da Cmax (26 %) e da AUC (29 %) nos doentes idosos (24 doentes 65 anos de idade) quando comparados com os doentes mais jovens (24 doentes dos 18 aos 45 anos de idade).

No entanto, em ensaios clínicos de eficácia, o perfil de segurança do posaconazol entre jovens e idosos foi semelhante.

Raça

Registou-se uma ligeira redução (16 %) na AUC e na Cmax de posaconazol suspensão oral nos indivíduos de raça negra, quando comparados com os indivíduos caucasianos. O perfil de segurança de posaconazol nos doentes de raça negra foi, contudo, semelhante ao perfil de segurança nos doentes caucasianos.

Peso

O modelo farmacocinético com uma formulação oral sólida sugere que os doentes com peso superior a 120 kg podem ter uma menor exposição ao posaconazol. Sugere-se pois, que se faça uma monitorização apertada para o aparecimento de infeções fúngicas em doentes com peso superior a 120 kg. Doentes com peso corporal baixo (<60 kg) têm maior probabilidade de ter concentrações plasmáticas de posaconazol mais elevadas e devem ser monitorizados cuidadosamente para acontecimentos adversos.

Compromisso renal

Após a administração de uma dose única de posaconazol suspensão oral, não se observou qualquer efeito do compromisso renal ligeiro e moderado (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) sobre a farmacocinética de posaconazol; consequentemente, não é necessário proceder a qualquer ajuste posológico. Nos indivíduos com compromisso renal grave (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), a AUC de posaconazol apresentou valores de grande variabilidade [> 96 % CV (coeficiente de variância)] quando comparada com outros grupos com alterações renais [< 40 % CV]. Contudo, uma vez que posaconazol não sofre uma eliminação renal significativa, não se antecipa qualquer efeito do compromisso renal grave sobre a farmacocinética de posaconazol, nem se recomenda qualquer ajuste posológico. Posaconazol não é removido por hemodiálise.

Compromisso Hepático

Após uma dose única oral de 400 mg de posaconazol suspensão oral em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh), moderado (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh) (seis por grupo), a AUC média foi 1,3 a 1,6 vezes superior à obtida em indivíduos do grupo de controlo emparelhados com função hepática normal. As concentrações das frações livres não foram determinadas e não se pode excluir que há um maior aumento na exposição da fração livre de posaconazol do que o aumento de 60 % observado na AUC total. A semivida de eliminação (t½) foi prolongada aproximadamente de 27 horas para ~43 horas nos respetivos grupos. Não são recomendados ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro a grave, mas é aconselhada precaução devido ao potencial para o aumento da exposição plasmática.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Tal como o observado com outros agentes antifúngicos dos azóis, registaram-se efeitos relacionados com a inibição da síntese da hormona esteroide nos estudos sobre toxicidade de dose repetida realizados com posaconazol. Foram observados efeitos de supressão suprarrenal nos estudos sobre toxicidade no rato e no cão, com exposições iguais ou superiores às obtidas com as doses terapêuticas nos seres humanos.

Registou-se fosfolipidose neuronal nos cães tratados durante um período 3 meses, com exposições sistémicas menores que as obtidas com as doses terapêuticas humanas. Esta situação não foi observada nos macacos tratados durante um período de um ano. Nos estudos sobre neurotoxicidade, com a duração de doze meses, realizados no cão e no macaco, não se observaram quaisquer efeitos funcionais sobre os sistemas nervosos central ou periférico, com exposições sistémicas superiores às obtidas terapeuticamente.

Observou-se fosfolipidose pulmonar, responsável por dilatação e obstrução dos alvéolos, no estudo de 2 anos realizado no rato. Estas observações não são necessariamente indicativas de um potencial para alterações funcionais no homem.

Não se observaram quaisquer efeitos a nível dos eletrocardiogramas, incluindo os intervalos QT e QTc, num estudo de farmacologia de segurança de dose repetida realizado no macaco, com exposições sistémicas 4,6 vezes superiores às concentrações obtidas com as doses terapêuticas no homem. Os estudos ecocardiográficos não revelaram qualquer indicação de descompensação cardíaca num estudo de farmacologia de segurança de dose repetida, realizado no rato, com uma exposição sistémica 1,4 vezes superior à obtida terapeuticamente. Observou-se aumento das pressões sistólica e arterial (até 29 mmHg) em ratos e macacos cujas exposições sistémicas foram 1,4 vezes e 4,6 vezes superiores, respetivamente, em relação às obtidas com doses terapêuticas em humanos.

Realizaram-se estudos sobre reprodução e sobre desenvolvimento peri e pós-natal, no rato. Com exposições menores que as obtidas com as doses terapêuticas no homem, posaconazol provocou alterações esqueléticas e malformações, distocia, prolongamento do período de gestação, redução do tamanho médio da ninhada e da viabilidade pós-natal. No coelho, posaconazol revelou ser embriotóxico com exposições superiores às obtidas com doses terapêuticas. Tal como observado com outros agentes antifúngicos dos azóis, estes efeitos sobre a reprodução foram considerados como sendo devidos a um efeito sobre a esteroidogénese relacionado com o tratamento.

Posaconazol não revelou genotoxicidade nos estudos in vitro e in vivo. Os estudos de carcinogenicidade não revelaram riscos especiais para o ser humano.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Polissorbato 80 Simeticone

Benzoato de sódio (E211) Citrato de sódio di-hidratado Ácido cítrico mono-hidratado Glicerol

Goma xantana Glucose líquida

Dióxido de titânio (E171)

Essência artificial de cereja, contendo álcool benzílico e propilenoglicol Água purificada

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

Embalagem fechada: 3 anos

Após a primeira abertura da embalagem: 4 semanas

6.4Precauções especiais de conservação

Não congelar.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

105 ml de suspensão oral em frasco (vidro âmbar de tipo IV) fechado com tampa de segurança à prova de criança, em plástico (polipropileno) e colher doseadora (polistireno) com duas graduações: 2,5 ml e 5 ml.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/320/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de outubro de 2005

Data da última renovação: 25 de outubro de 2010

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Noxafil 100 mg comprimidos gastrorresistentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido gastrorresistente contém 100 mg de posaconazol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido gastrorresistente (comprimido)

Comprimido em forma de capsula, com revestimento de cor amarela, com 17,5 mm de comprimento e com gravação “100” num dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Noxafil comprimidos gastrorresistentes estão indicados no tratamento das seguintes infeções fúngicas nos adultos (ver secção 5.1):

-Aspergilose invasiva em doentes com doença refratária à anfotericina B ou a itraconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos;

-Fusariose em doentes com doença refratária à anfotericina B ou em doentes com intolerância a anfotericina B;

-Cromoblastomicose e micetoma em doentes com doença refratária a itraconazol ou em doentes com intolerância a itraconazol;

-Coccidioidomicose em doentes com doença refratária à anfotericina B, a itraconazol ou a fluconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos.

A doença refratária é definida como a progressão da infeção ou a incapacidade de obter melhorias após um período mínimo de 7 dias de administração prévia de doses terapêuticas de um tratamento antifúngico eficaz.

Noxafil comprimidos gastrorresistentes estão igualmente indicados na profilaxia de infeções fúngicas invasivas nos seguintes doentes:

-Doentes que recebem quimioterapia de remissão-indução para leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndromes mielodisplásicas (SMD), que se espera resultar numa neutropenia prolongada e que apresentam um risco elevado de desenvolver infeções fúngicas invasivas;

-Recetores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) submetidos a uma terapêutica imunossupressora em doses elevadas para a doença de enxerto contra hospedeiro e que apresentam um risco elevado de desenvolver infeções fúngicas invasivas.

Por favor consultar o Resumo das Características do Medicamento Noxafil suspensão oral para utilização na candidíase orofaríngea.

4.2 Posologia e modo de administração

Não intercambialidade entre Noxafil Comprimidos e Noxafil Suspensão Oral

O comprimido e a suspensão oral não são intercambiáveis devido a diferenças entre estas duas formulações na frequência posológica, administração com alimentos e concentração plasmática atingida. Assim, devem ser seguidas as recomendações posológicas específicas de cada formulação.

O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de infeções fúngicas ou na terapêutica de suporte nos doentes de alto risco para os quais o posaconazol está indicado na profilaxia.

Posologia

Noxafil está também disponível sob a forma de suspensão oral de 40 mg/ml e concentrado para solução para perfusão de 300 mg. Os comprimidos de Noxafil são a formulação preferida para a otimização das concentrações plasmáticas e geralmente providenciam maior exposição plasmática do que a suspensão oral de Noxafil.

A posologia recomendada é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1. Dose recomendada de acordo com a indicação

Indicação

Dose e duração da terapêutica

 

(Ver secção 5.2)

Infeções Fúngicas Invasivas (IFI)

Dose de carga de 300 mg (três comprimidos de 100 mg)

Refratárias/Doentes com IFI intolerantes

duas vezes por dia no primeiro dia, depois 300 mg (três

ao tratamento de 1ª linha

comprimidos de 100 mg) uma vez por dia, daí em diante.

 

Cada dose pode ser tomada independentemente da

 

ingestão de alimentos.

 

A duração do tratamento deverá fundamentar-se na

 

gravidade da doença subjacente, na recuperação de

 

estados de imunossupressão e na resposta clínica.

Profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas

Dose de carga de 300 mg (três comprimidos de 100 mg)

 

duas vezes por dia no primeiro dia, depois 300 mg (três

 

comprimidos de 100 mg) uma vez por dia, daí em diante.

 

Cada dose pode ser tomada independentemente da

 

ingestão de alimentos. A duração do tratamento é baseada

 

na recuperação de neutropenia ou de imunossupressão.

 

Em doentes com leucemia mieloide aguda ou síndromes

 

mielodisplásicas, a profilaxia com Noxafil deverá

 

começar vários dias antes do início previsto da

 

neutropenia e continuar por 7 dias após a contagem de

 

neutrófilos estar acima de 500 células por mm3.

Populações especiais

 

Compromisso renal

Não se espera que o compromisso renal exerça qualquer efeito sobre a farmacocinética de posaconazol, não se recomendando qualquer ajuste posológico (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Dados limitados sobre o efeito do compromisso hepático (incluindo classificação C de Child-Pugh da doença hepática crónica) na farmacocinética do posaconazol demonstram um aumento da exposição plasmática comparativamente a indivíduos com função hepática normal, mas não sugerem que seja necessário o ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2). É recomendada precaução devido ao potencial para maior exposição plasmática.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Noxafil em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 5.1 e 5.2, mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Não existem dados disponíveis para a formulação dos comprimidos.

Modo de administração

Via oral

Os comprimidos gastrorresistentes de Noxafil podem ser tomados com ou sem alimentos (ver secção 5.2). Os comprimidos devem ser tomados inteiros, com água e não devem ser esmagados, mastigados ou partidos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Administração concomitante de alcaloides ergotamínicos (ver secção 4.5).

Administração concomitante dos substratos do CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina, dado que esta administração pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a prolongamento do intervalo QTc e casos raros de torsades de pointes (ver secções 4.4 e 4.5).

Administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase, sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Não se dispõe de informação sobre sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros agentes antifúngicos dos azóis. Recomenda-se precaução aquando da prescrição de Noxafil a doentes com hipersensibilidade a outros azóis.

Toxicidade hepática

Foram notificadas reações hepáticas (por exemplo elevações ligeiras a moderadas dos níveis de ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e/ou hepatite clínica) durante o tratamento com posaconazol. As elevações nos valores dos testes da função hepática demonstraram ser geralmente reversíveis com a interrupção da terapêutica e, nalguns casos, os valores normalizaram sem a interrupção da terapêutica. Raramente, foram notificadas reações hepáticas mais graves, com resultados fatais. Posaconazol deve ser utilizado com precaução nos doentes que apresentem compromisso hepático devido à experiência clínica limitada e à possibilidade dos níveis plasmáticos de posaconazol serem mais elevados nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Monitorização da função hepática

Os testes de função hepática devem ser avaliados no início e no decurso do tratamento com posaconazol. Os doentes que desenvolvem alterações nos testes de função hepática durante a terapêutica com Noxafil deverão ser monitorizados por rotina para despiste do desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves. O tratamento dos doentes deverá incluir uma avaliação laboratorial da função hepática (em especial, testes da função hepática e determinação dos níveis de bilirrubina). Dever-se-á ponderar a interrupção do tratamento com Noxafil caso os sinais e sintomas clínicos sejam consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.

Prolongamento do intervalo QTc

Alguns azóis têm sido associados a um prolongamento do intervalo QTc. Noxafil não deve ser administrado com fármacos que sejam substrato do CYP3A4 e que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (ver secções 4.3 e 4.5). Noxafil deve ser administrado com precaução nos doentes com patologias pro-arrítmicas, tais como:

Prolongamento congénito ou adquirido do intervalo QTc

Cardiomiopatia, em especial em presença de insuficiência cardíaca

Bradicardia sinusal

Arritmias sintomáticas pré-existentes

Administração concomitante de medicamentos que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (para além dos mencionados na secção 4.3).

As alterações dos eletrólitos, em especial envolvendo os níveis de potássio, magnésio ou cálcio, devem ser monitorizadas e corrigidas conforme necessário, antes e durante a terapêutica com posaconazol.

Interações medicamentosas

Posaconazol é um inibidor do CYP3A4 e só deve ser tomado em circunstâncias específicas durante o tratamento com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Midazolam e outras benzodiazepinas

Devido ao risco de sedação prolongada e possível depressão respiratória, a administração concomitante de posaconazol com quaisquer benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam) deve apenas ser considerada quando claramente necessário. Deve ser considerado ajuste posológico de benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Toxicidade da Vincristina

A administração concomitante de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, com vincristina tem sido associada a neurotoxicidade e outras reações adversas graves, incluindo convulsões, neuropatia periférica, síndrome da secreção inapropriada de hormona antidiurética e íleus paralítico. O uso de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, em doentes a receber um alcaloide da vinca, incluindo vincristina, deve ser reservado para doentes que não tenham terapêutica antifúngica alternativa (ver secção 4.5).

Antibacterianos da rifamicina (rifampicina, rifabutina), determinados anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) e efavirenz.

As concentrações de posaconazol poderão registar uma redução significativa durante a administração concomitante; consequentemente, o uso concomitante com posaconazol deverá ser evitado exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver secção 4.5).

Exposição plasmática

As concentrações plasmáticas de posaconazol após administração de comprimidos de posaconazol são geralmente superiores às obtidas com a suspensão oral de posaconazol. Em alguns doentes as concentrações plasmáticas de posaconazol após administração de posaconazol comprimidos podem aumentar ao longo do tempo (ver secção 5.2). Os dados de segurança com níveis de exposição mais elevados, atingidos com posaconazol comprimidos são atualmente limitados.

Disfunção gastrintestinal

Os dados de farmacocinética em doentes com disfunção gastrintestinal grave (tal como diarreia grave) são limitados. Doentes com diarreia grave ou vómitos devem ser cuidadosamente vigiados para deteção do aparecimento de infeções fúngicas.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Efeitos de outros medicamentos sobre posaconazol

Posaconazol é metabolizado por glucuronidação do UDP (enzimas de fase 2) e é um substrato, in vitro, para o efluxo da p-glicoproteína (P-gp). Assim, os inibidores (por exemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) ou indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina, determinados anticonvulsivantes, etc.) destas vias de depuração poderão respetivamente aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de posaconazol.

Rifabutina

A rifabutina (300 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUC (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo) de posaconazol para 57 % e 51 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina e de indutores semelhantes (por exemplo, rifampicina) deverá ser evitado, exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos. Consultar também em baixo sobre o efeito de posaconazol nos níveis plasmáticos da rifabutina.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax e a AUC de posaconazol, respetivamente em 45% e 50%. Deve ser evitada a utilização concomitante de posaconazol e efavirenz, exceto se os benefícios para o doente superarem os riscos.

Fosamprenavir

A associação de fosamprenavir com posaconazol pode resultar numa redução da concentração plasmática de posaconazol. Caso a administração concomitante seja necessária, recomenda-se monitorização apertada face ao aparecimento de infeções fúngicas. A administração de doses repetidas de fosamprenavir (700 mg duas vezes por dia x 10 dias) diminuiu a Cmax e a AUC de posaconazol suspensão oral (200 mg uma vez por dia no 1º dia, 200 mg duas vezes por dia no 2º dia e 400 mg duas vezes por dia x 8 dias) em 21 % e 23 %, respetivamente. Desconhece-se o efeito de posaconazol nos níveis de fosamprenavir, quando o fosamprenavir é administrado com ritonavir.

Fenitoína

A fenitoína (200 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax e a AUC de posaconazol em 41 % e 50 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína e de indutores semelhantes (por

exemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona) deverá ser evitado, exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.

Antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões

Não foram observados efeitos clinicamente relevantes quando os comprimidos de posaconazol foram utilizados concomitantemente com antiácidos, antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões. Não é necessário qualquer ajuste da dose dos comprimidos de posaconazol quando estes são utilizados concomitantemente com antiácidos, antagonistas dos recetores H2 e inibidores da bomba de protões.

Efeitos de posaconazol sobre outros medicamentos

Posaconazol é um potente inibidor do CYP3A4. A administração concomitante de posaconazol com substratos do CYP3A4 pode resultar num grande aumento da exposição aos substratos do CYP3A4 como exemplificado abaixo pelo efeito sobre tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.

Recomenda-se precaução durante a administração concomitante de posaconazol com substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa e poderá ser necessário reduzir a dose do substrato do CYP3A4. Se posaconazol for administrado concomitantemente com substratos do CYP3A4 administrados por via oral, e para os quais um aumento das concentrações plasmáticas poderá estar associado a reações adversas inaceitáveis, deve-se monitorizar cuidadosamente as concentrações plasmáticas do substrato de CYP3A4 e/ou as reações adversas, e ajustar a dose conforme necessário. Vários dos estudos de interação foram conduzidos em voluntários saudáveis nos quais ocorre uma exposição superior a posaconazol em comparação com os doentes administrados com a mesma dose. O efeito de posaconazol sobre os substratos de CYP3A4 em doentes pode ser inferior nalguns casos aos observados em voluntários saudáveis, e é expectável que seja variável entre os doentes devido à variável exposição de posaconazol nos doentes. O efeito da administração concomitante com posaconazol nos níveis plasmáticos dos substratos CYP3A4 também pode ser variável no mesmo doente.

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina e quinidina (substratos do CYP3A4)

A administração concomitante de posaconazol e terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina está contraindicada. A administração concomitante poderá resultar num

aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a um prolongamento do intervalo QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes (ver secção 4.3).

Alcaloides ergotamínicos

O posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcaloides ergotamínicos (ergotamina e dihidroergotamina), podendo conduzir a ergotismo. A administração concomitante de posaconazol e de alcaloides ergotamínicos está contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo sinvastatina, lovastatina e atorvastatina)

Posaconazol poderá aumentar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4. O tratamento com estes inibidores da HMG-CoA redutase deve ser suspenso durante o tratamento com posaconazol, uma vez que o aumento dos níveis tem sido associado a rabdomiólise (ver secção 4.3).

Alcaloides da vinca

A maioria dos alcaloides da vinca (por exemplo vincristina e vinblastina) são substratos da CYP3A4. A administração concomitante de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, com vincristina tem sido associada a reacções adversas graves (ver secção 4.4). Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcaloides da vinca, podendo conduzir a neurotoxicidade e a outras reações adversas graves. Consequentemente, o uso de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, em doentes a receber um alcaloide da vinca, incluindo vincristina, deve ser reservado para doentes que não tenham terapêutica antifúngica alternativa.

Rifabutina

O posaconazol aumentou a Cmax e a AUC de rifabutina em 31 % e 72 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e de rifabutina deve ser evitado exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver também em cima sobre o efeito da rifabutina nos níveis plasmáticos de posaconazol). Quando se procede à administração concomitante destes medicamentos, recomenda-se proceder a uma monitorização cuidadosa dos hemogramas completos e das reações adversas relacionadas com o aumento dos níveis de rifabutina (por exemplo uveíte).

Sirolimus

A administração de dose repetida de posaconazol suspensão oral (400 mg duas vezes dia durante 16 dias) aumentou a Cmax e AUC de sirolimus (2 mg em dose única) numa média, respetivamente de

6,7 vezes e 8,9 vezes (intervalo de 3,1 a 17,5 vezes), em indivíduos saudáveis. Desconhece-se o efeito de posaconazol sobre sirolimus em doentes, mas espera-se que seja variável devido à variabilidade da exposição de posaconazol nos doentes. A administração concomitante de posaconazol e sirolimus não é recomendada e deve ser evitada sempre que possível. Se for considerado que não é possível evitar a administração concomitante, recomenda-se que a dose de sirolimus seja largamente reduzida aquando do início do tratamento de posaconazol e que sejam monitorizados com muita frequência os níveis de concentrações no vale de sirolimus no sangue total. As concentrações de sirolimus devem ser determinadas no início, durante a administração concomitante e na descontinuação do tratamento de posaconazol, com as doses de sirolimus devidamente ajustadas. Na administração concomitante com posaconazol, deve ser tido em conta que a relação entre a concentração no vale e AUC de sirolimus se altera. Como resultado, a concentração no vale de sirolimus, que se deve situar dentro da janela terapêutica, pode ser reduzida para níveis subterapêuticos. Assim, devem estabelecer-se como alvo, concentrações no vale que se situem acima do intervalo terapêutico e monitorizar cuidadosamente sinais e sintomas clínicos, parâmetros laboratoriais e biópsias tecidulares.

Ciclosporina

Nos doentes submetidos a transplante cardíaco e tratados com doses estabilizadas de ciclosporina, posaconazol suspensão oral 200 mg uma vez por dia aumentou as concentrações de ciclosporina, tornando necessário proceder a reduções da dose. Nos estudos de eficácia clínica, foram notificados casos de níveis elevados de ciclosporina, resultando em reações adversas graves, incluindo nefrotoxicidade e um caso de leucoencefalopatia fatal. Quando se inicia o tratamento com

posaconazol em doentes que já estejam a receber ciclosporina, a dose de ciclosporina deverá ser reduzida (por exemplo para cerca de três quartos da dose atual). Seguidamente, os níveis sanguíneos de ciclosporina deverão ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de ciclosporina conforme necessário.

Tacrolimus

O posaconazol aumentou a Cmax e a AUC do tacrolimus (dose única de 0,05 mg/kg de peso corporal) em 121 % e 358 %, respetivamente. Nos estudos sobre eficácia clínica foram notificadas interações clinicamente significativas, que resultaram em hospitalização e/ou em interrupção do tratamento com posaconazol. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes já em tratamento com tacrolimus, a dose de tacrolimus deve ser reduzida (por exemplo para cerca de um terço da dose atual). A partir desse momento os níveis sanguíneos de tacrolimus devem ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de tacrolimus conforme necessário.

Inibidores da protease VIH

Uma vez que os inibidores da protease VIH são substratos do CYP3A4, é expectável que posaconazol aumente os níveis plasmáticos destes agentes antirretrovíricos. Após a administração concomitante da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes por dia) e de atazanavir (300 mg uma vez por dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC de atazanavir aumentaram numa média, respetivamente de 2,6 vezes e 3,7 vezes (intervalo de 1,2 a 26 vezes). Após a administração concomitante da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes por dia) com atazanavir e ritonavir (300/100 mg uma vez por dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC de atazanavir aumentaram numa média, respetivamente de 1,5 vezes e 2,5 vezes (intervalo de 0,9 a

4,1 vezes). A adição de posaconazol à terapêutica com atazanavir ou com atazanavir e ritonavir foi associada aos aumentos dos níveis de bilirrubina plasmática. Durante a administração concomitante de posaconazol, é recomendada a monitorização frequente de reações adversas e toxicidade relacionada com agentes antirretrovíricos que sejam substratos de CYP3A4.

Midazolam e outras benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4

Num estudo realizado em voluntários saudáveis, a suspensão oral de posaconazol (200 mg uma vez por dia durante 10 dias) aumentou a exposição (AUC) de midazolam intravenoso (0,05 mg/kg) em 83%. Num outro estudo realizado em voluntários saudáveis, a administração de doses repetidas de posaconazol suspensão oral (200 mg duas vezes dia durante 7 dias) aumentou a Cmax e a AUC de midazolam intravenoso (0,4 mg em dose única) numa média, respetivamente em 1,3 e 4,6 vezes (intervalo de 1,7 a 6,4 vezes); Posaconazol suspensão oral 400 mg duas vezes dia durante 7 dias aumentou a Cmax e a AUC de midazolam intravenoso, respetivamente em 1,6 e 6,2 vezes (intervalo de 1,6 a 7,6 vezes). Ambas as doses de posaconazol aumentaram a Cmax e a AUC de midazolam por via oral (2 mg em dose oral única), respetivamente em 2,2 e 4,5 vezes. Adicionalmente, a suspensão oral de posaconazol (200 mg ou 400 mg), durante a administração concomitante, prolongou a semivida final média de midazolam desde aproximadamente de 3-4 horas para 8-10 horas.

Devido ao risco de sedação prolongada recomenda-se que os ajustes de dose sejam considerados quando posaconazol é administrado concomitantemente com qualquer benzodiazepina que seja metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam) (ver secção 4.4).

Bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, nisoldipina)

Recomenda-se proceder à monitorização frequente de reações adversas e de toxicidade relacionada com os bloqueadores dos canais de cálcio, durante a administração concomitante com posaconazol. Poderá ser necessário proceder ao ajuste posológico dos bloqueadores dos canais de cálcio.

Digoxina

A administração de outros azóis tem sido associada a aumentos dos níveis de digoxina. Consequentemente, posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de digoxina e os níveis de digoxina deverão ser monitorizados quando se inicia ou interrompe o tratamento com posaconazol.

Sulfonilureias

As concentrações de glucose verificadas em alguns voluntários saudáveis registaram uma redução quando se procedeu à administração concomitante de glipizida com posaconazol. Recomenda-se proceder à monitorização das concentrações de glucose nos doentes diabéticos.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem informações suficientes sobre a utilização de posaconazol em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento. Posaconazol não pode ser utilizado durante a gravidez, exceto nos casos em que os benefícios para a mãe sejam claramente superiores aos riscos potenciais para o feto.

Amamentação

Posaconazol é excretado no leite de fêmeas de rato em aleitamento (ver secção 5.3). A excreção de posaconazol no leite humano não foi estudada. O aleitamento deverá ser interrompido quando se inicia o tratamento com posaconazol.

Fertilidade

Posaconazol não teve qualquer efeito na fertilidade de ratos macho em doses até 180 mg/kg (3,4 vezes o regime de 300 mg comprimidos com base nas concentrações plasmáticas no estado estacionário em doentes) ou ratos fêmea em doses até 45 mg/kg (2,6 vezes o regime de 300 mg comprimidos com base nas concentrações plasmáticas no estado estacionário em doentes). Não existe experiência clínica que avalie o impacto do posaconazol na fertilidade em humanos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Uma vez que têm sido referidas certas reações adversas (por. ex.: tonturas, sonolência, etc.) com a utilização de posaconazol, que podem potencialmente afetar a condução/utilização de máquinas, deve ser tida precaução.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os dados de segurança resultam principalmente de estudos com a suspensão oral.

A formulação em comprimidos foi estudada em doentes com LMA e SMD e doentes após TCEH, com ou sem risco de Doença de Enxerto contra Hospedeiro (DEVH) apenas. A duração máxima da exposição à formulação de comprimidos foi mais curta do que com a suspensão oral. A exposição plasmática resultante da formulação em comprimidos foi maior do que a observada com a suspensão oral. Não pode ser excluída uma maior incidência de reações adversas.

Resumo do perfil de segurança

Comprimidos de posaconazol

A segurança de posaconazol comprimidos foi avaliada em 230 doentes envolvidos no estudo clínico principal. Os doentes foram incluídos num ensaio não comparativo de farmacocinética e segurança para os comprimidos de posaconazol, quando administrados em profilaxia antifúngica. Os doentes eram imunodeprimidos com situações subjacentes, incluindo malignidade hematológica, neutropenia pós-quimioterapia, DEVH e pós TCEH. A terapêutica com posaconazol foi administrada durante um

período médio de 28 dias. Vinte doentes receberam 200 mg diários e 210 doentes receberam 300 mg diários (após dosagem duas vezes por dia no Dia 1 em cada coorte).

Segurança dos comprimidos e suspensão oral de posaconazol

A segurança de posaconazol suspensão oral foi avaliada em > 2.400 doentes e voluntários saudáveis envolvidos em ensaios clínicos, e através da experiência pós-comercialização. As reações adversas graves relacionadas mais frequentemente notificadas incluíram náuseas, vómitos, diarreia, pirexia e aumento da bilirrubina.

A segurança de posaconazol comprimidos foi avaliada em 336 doentes e voluntários saudáveis envolvidos em ensaios clínicos. O perfil de segurança dos comprimidos foi semelhante ao da suspensão oral.

Lista tabelada de reações adversas

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são listadas por classe de frequência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecido.

Tabela 2. Reações adversas por sistema de órgãos e frequência*

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Frequentes:

neutropenia

Pouco frequentes:

trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia,

 

linfadenopatia, enfarte esplénico

 

síndrome urémica hemolítica, púrpura

Raros:

trombocitopénica trombótica, pancitopenia,

 

coagulopatia, hemorragia

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

Pouco frequentes:

reação alérgica

Raros:

reação de hipersensibilidade

 

 

Doenças endócrinas

 

Raros:

insuficiência suprarrenal, gonadotrofina sanguínea

 

diminuída

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes:

alteração do equilíbrio eletrolítico, anorexia, apetite

 

diminuído, hipocaliemia, hipomagnesemia

Pouco frequentes:

hiperglicemia, hipoglicemia

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes:

sonhos anormais, estado confusional, perturbação do

 

sono

Raros:

perturbação psicótica, depressão

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

parestesia, tonturas, sonolência, cefaleia, disgeusia

Pouco frequentes:

convulsões, neuropatia, hipoestesia, tremor, afasia,

 

insónia

Raros:

acidente cerebrovascular, encefalopatia, neuropatia

 

periférica, síncope

Afeções oculares

 

Pouco frequentes:

visão desfocada, fotofobia, acuidade visual diminuida

Raros:

diplopia, escotoma

 

 

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Raros:

deficiência auditiva

Cardiopatias

síndrome de QT longo§, eletrocardiograma anormal§,

Pouco frequentes:

 

palpitações, bradicardia, extra-sístoles

 

supraventriculares, taquicardia

Raros:

torsade de pointes, morte súbita, taquicardia

 

ventricular, paragem cardiorrespiratória, insuficiência

 

cardíaca, enfarte do miocárdio

Vasculopatias

 

Frequentes:

hipertensão

Pouco frequentes:

hipotensão, vasculite

Raros:

embolia pulmonar, trombose venosa profunda

Doenças respiratórias, torácicas e do

 

mediastino

 

Pouco frequentes:

tosse, epistaxe, soluços, congestão nasal, dor

 

pleurítica, taquipneia

Raros:

hipertensão pulmonar, pneumonia intersticial,

 

pneumonite

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

náusea

Frequentes:

vómitos, dor abdominal, diarreia, dispepsia, boca

 

seca, flatulência, obstipação, mal-estar anoretal

Pouco frequentes:

pancreatite, distensão abdominal, enterite, mal-estar

 

epigástrico, eructação, afeção de refluxo

 

gastroesofágico, edema da boca

Raros:

hemorragia gastrointestinal, íleo

Afeções hepatobiliares

 

Frequentes:

testes de função hepática aumentados (ALT

 

aumentada, AST aumentada, bilirrubina aumentada,

 

fosfatase alcalina aumentada, GGT aumentada)

Pouco frequentes:

lesão hepatocelular, hepatite, icterícia, hepatomegalia,

 

colestase, toxicidade hepática, função hepática

 

anormal

 

insuficiência hepática, hepatite colestática,

Raros:

hepatosplenomegalia, hipersensibilidade dolorosa do

 

fígado, asterixe

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

erupção cutânea, prurido

Pouco frequentes:

ulceração da boca, alopecia, dermatite, eritema,

 

petéquias

Raros:

síndrome de Stevens Johnson, erupção cutânea

 

vesicular

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos

 

conjuntivos

 

Pouco frequentes:

dorsalgia, dor cervical, dor musculosquelética, dor

 

nas extremidades

Doenças renais e urinárias

 

Pouco frequentes:

insuficiência renal aguda, insuficiência renal,

 

creatininemia aumentada

Raros:

acidose tubular renal, nefrite intersticial

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

perturbação menstrual

Raros:

dor mamária

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

 

administração

 

Frequentes:

pirexia (febre), astenia, fadiga

Pouco frequentes:

edema, dor, arrepios, mal-estar, desconforto toráxico,

 

intolerância medicamentosa, sensação de nervosismo,

 

inflamação da mucosa

Raros:

edema da língua, edema facial

Exames complementares de diagnóstico

 

Pouco frequentes:

alterações dos níveis de fármacos, fósforo no sangue

 

diminuído, radiografia do tórax anormal

*Com base nas reações adversas observadas com a suspensão oral, com os comprimidos gastrorresistentes e com o concentrado para solução para perfusão.

§ Ver secção 4.4.

Descrição de reações adversas selecionadas

Afeções hepatobiliares

Durante a vigilância pós-comercialização da suspensão oral de posaconazol foi notificada lesão hepática grave, com resultado fatal (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não existe experiência em sobredosagem com os comprimidos de posaconazol.

Durante os ensaios clínicos, os doentes tratados com s posaconazol suspensão oral em doses não superiores a 1.600 mg/dia não apresentaram reações adversas diferentes das referidas nos doentes tratados com as doses inferiores. Observou-se um caso de sobredosagem acidental num doente que tomou posaconazol suspensão oral 1.200 mg duas vezes por dia, durante 3 dias. Não se observaram quaisquer reações adversas pelo investigador.

Posaconazol não é removido por hemodiálise. Não está disponível tratamento específico no caso de sobredosagem com posaconazol. Deve ser considerado o tratamento de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados dos triazóis, código ATC: J02A C04.

Mecanismo de ação

Posaconazol inibe a enzima lanosterol 14α-demetilase (CYP51), que catalisa um passo essencial na biossíntese do ergosterol.

Microbiologia

Posaconazol tem demonstrado, in vitro, ser ativo contra os seguintes microrganismos: espécies de

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), espécies de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, e espécies de Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. Os dados

microbiológicos sugerem que o posaconazol é eficaz contra Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; no entanto, os dados clínicos são atualmente muito limitados para avaliar a eficácia do posaconazol contra estes agentes causais.

Resistência

Foram identificados isolados clínicos com suscetibilidade reduzida a posaconazol. O mecanismo básico de resistência reside na aquisição de substituições na proteína alvo, CYP51.

Valores de Limiar Epidemiológico (ECOFF) para Aspergillus spp.

Os valores de ECOFF para o posaconazol, que distinguem a população selvagem dos isolados com resistência adquirida, foram determinados pela metodologia EUCAST.

Valores ECOFF EUCAST:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/lAspergillus fumigatus: 0,25 mg/lAspergillus nidulans: 0,5 mg/lAspergillus niger: 0,5 mg/lAspergillus terreus: 0,25 mg/l

Atualmente não existe informação suficiente para determinar limites de suscetibilidade clínica para espécies de Aspergillus spp. Os valores ECOFF não são equivalentes a breakpoints clínicos.

Limites de suscetibilidade (Breakpoints)

Limites de suscetibilidade CIM EUCAST para posaconazol [suscetível (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Atualmente não existe informação suficiente para determinar limites de suscetibilidade para outras espécies de Candida.

Associações com outros agentes antifúngicos

O uso de associações terapêuticas antifúngicas não deverá reduzir a eficácia tanto de posaconazol como das outras terapêuticas; contudo, não existem presentemente indícios clínicos de que a associação terapêutica possa proporcionar quaisquer benefícios adicionais.

Experiência clínica

Resumo do estudo de ligação dos comprimidos de posaconazol

O estudo 5615 foi um estudo multicêntrico, não comparativo, realizado para avaliar as propriedades farmacocinéticas, a segurança e a tolerabilidade dos comprimidos de posaconazol. O estudo 5615 foi conduzido numa população de doentes similar à anteriormente estudada no programa clínico principal da suspensão oral de posaconazol. Os dados de segurança e a farmacocinética do estudo 5615 foram relacionados com os dados existentes (incluindo os dados de eficácia) da suspensão oral.

A população em causa incluiu: 1) doentes com AML ou SMD que receberam recentemente quimioterapia e desenvolveram ou era expectável que desenvolvessem neutropenia significativa, ou 2) doentes que foram submetidos a TCEH e receberam terapêutica imunossupressora para a prevenção ou tratamento da DEVH. Foram avaliados dois grupos com dosagens diferentes: 200 mg duas vezes por dia no Dia 1, seguido por 200 mg uma vez por dia (Parte IA) e 300 mg duas vezes por dia no Dia 1, seguido por 300 mg uma vez por dia (Parte 1B e Parte 2).

Foram recolhidas amostras em série de farmacocinética, no Dia 1 e no estado estacionário no Dia 8 para todos os indivíduos da Parte I e do subconjunto da Parte 2. Além disso, foram recolhidas amostras de farmacocinética esparsas, em vários dias, durante o estado estacionário antes da próxima

dose (Cmin) para uma população maior. Com base em concentrações médias de Cmin, uma concentração média prevista (Cmed) pode ser calculada para 186 indivíduos com doses de 300 mg. A análise farmacocinética em doentes de Cmed constatou que 81 % dos doentes tratados com a dose de 300 mg uma vez por dia atingido o estado estacionário, Cmed prevista entre 500-2.500 ng/ml. Um indivíduo (<1 %) teve uma Cmed prevista abaixo de 500 ng/ml e 19 % dos indivíduos apresentaram uma Cmed prevista acima de 2.500 ng/ml. Os indivíduos atingiram uma Cmed prevista no estado estacionário de 1.970 ng/ml.

No Quadro 3 é apresentada uma comparação da exposição (Cmed) após administração dos comprimidos e da suspensão oral de posaconazol nas doses terapêuticas, em doentes retratados como análise de quartil. As exposições após a administração dos comprimidos são geralmente mais elevadas do que, mas sobrepondo-se com, as exposições após a administração da suspensão oral de posaconazol.

Quadro 3. Análise de quartil Cmed dos estudos principais dos doentes com comprimidos e suspensão oral de posaconazol

 

Posaconazol

Posaconazol suspensão oral

 

comprimidos

 

 

 

 

Profilaxia em

Profilaxia em

Profilaxia em

Tratamento da

 

AML e TCEH

DEVH

Neutropenia

Aspergilose

 

Estudo 5615

Estudo 316

Estudo 1899

Invasiva

 

 

 

 

Estudo 0041

 

300 mg uma vez

200 mg três

200 mg três

200 mg quatro

 

por dia (Dia 1

vezes por dia

vezes por dia

vezes por dia

 

300 mg duas vezes

 

 

(hospitalizados)

 

por dia)*

 

 

seguido de 400 mg

 

 

 

 

duas vezes por dia

Quartil

Intervalo pCmed

Intervalo Cmed

Intervalo Cmed

Intervalo Cmed

 

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

(ng/ml)

Q1

442 – 1.223

22 – 557

90 – 322

55 – 277

Q2

1.240 – 1.710

557 – 915

322 – 490

290 – 544

Q3

1.719 – 2.291

915 – 1.563

490 – 734

550 – 861

Q4

2.304 – 9.523

1.563 – 3.650

734 – 2.200

877 – 2.010

pCmed: Cmed prevista

 

 

 

Cmed = concentração media quando medida no estado estacionário

 

*20 doentes receberam 200 mg uma vez por dia (Dia 1 200 mg duas vezes por dia)

Resumo dos estudos da suspensão oral de posaconazol

 

 

Aspergilose invasiva

Procedeu-se à avaliação de posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas no tratamento de aspergilose invasiva em doentes com doença refratária a anfotericina B (incluindo formulações lipossómicas) ou itraconazol, ou em doentes que apresentavam intolerância a estes medicamentos num ensaio não comparativo (Estudo 0041) sobre terapêutica de último recurso. Os resultados clínicos foram comparados com os de um grupo de controlo externo resultante de uma revisão retrospetiva de registos clínicos. O grupo de controlo externo incluiu 86 doentes submetidos a terapêutica disponível (como acima), maioritariamente nas mesmas alturas e nos mesmos locais que os doentes tratados com posaconazol. A maioria dos casos de aspergilose foram considerados refratários à terapêutica prévia, tanto no grupo de posaconazol (88 %) como no grupo de controlo externo (79 %).

Conforme indicado na Tabela 4, uma resposta com êxito (resolução completa ou parcial) no final do tratamento foi observada em 42 % dos doentes tratados com posaconazol, versus 26 % no grupo externo. No entanto, este não foi um estudo prospetivo, aleatorizado, controlado e portanto todas as comparações com o grupo de controlo externo devem ser lidas com precaução.

Tabela 4. Eficácia global de posaconazol suspensão oral no final do tratamento para a aspergilose invasiva, comparativamente com um grupo de controlo externo

 

Posaconazol suspensão

Grupo de controlo externo

 

oral

 

 

 

Resposta Global

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Êxito por Espécies

 

 

 

 

Todas confirmadas

 

 

 

 

micologicamente

 

 

 

 

Aspergillus spp.2

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 de 24 doentes, com fusariose comprovada ou provável, foram tratados com êxito com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante uma mediana de 124 dias e até um máximo de 212 dias. Entre os dezoito doentes que demonstraram ser intolerantes ou tiveram infeções refratárias à anfotericina B ou a itraconazol, sete foram classificados como respondedores.

Cromoblastomicose/Micetoma

9 de 11 doentes foram tratados com êxito com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante uma mediana de 268 dias e até um máximo de 377 dias. Cinco destes doentes apresentavam cromoblastomicose devido a Fonsecaea pedrosoi e 4 apresentavam micetoma, maioritariamente devido a espécies de Madurella.

Coccidioidomicose

11 de 16 doentes foram tratados com êxito (resolução parcial ou completa no final do tratamento dos sinais e sintomas presentes no início do estudo) com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante um período mediano de 296 dias, e até um máximo de 460 dias.

Profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas (IFIs) (Estudos 316 e 1899)

Dois estudos em profilaxia aleatorizados, controlados, foram conduzidos em doentes que apresentavam risco elevado para o desenvolvimento de infeções fúngicas invasivas.

O Estudo 316 foi um ensaio em dupla ocultação, aleatorizado, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) vs cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez por dia) em recetores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas alogénicas com doença de enxerto contra hospedeiro (doença de exerto contra hospedeiro: DEVH). A variável de eficácia primária foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis 16 semanas após a aleatorização, conforme determinado por um painel de peritos externo, cego e independente. Uma variável secundária crítica foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis durante o período de tratamento (desde a primeira dose à última dose do medicamento experimental + 7 dias). A maioria dos doentes (377/600, [63 %]) incluídos apresentava DEVH aguda de Grau 2 ou 3 ou crónica extensa (195/600, [32,5 %]) no início do estudo. A duração média da terapêutica foi de 80 dias para o posaconazol e 77 dias para o fluconazol.

O Estudo 1899 foi um estudo aleatorizado, com avaliação cega, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes por dia) vs. suspensão de fluconazol (400 mg uma vez por dia) ou solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes por dia) em doentes com neutropenia que estavam a receber quimioterapia citotóxica para leucemia mieloide aguda ou síndromes mielodisplásicas. A variável de eficácia primária foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis, conforme determinado por um painel de peritos externo, cego e independente, durante o período de tratamento. Uma variável

2 Inclui outras espécies menos comuns ou espécies desconhecidas

secundária crítica foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis 100 dias após a aleatorização. Os novos diagnósticos de leucemia mieloide aguda foram as situações subjacentes mais frequentes (435/602, [72 %]). A duração média da terapêutica foi de 29 dias para o posaconazol e 25 dias para o fluconazol/itraconazol.

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a forma mais comum de infeção. Os resultados de ambos os estudos são apresentados nas Tabelas 5 e 6. Surgiram menos infeções por Aspergillus em doentes a receber posaconazol para profilaxia do que em doentes do grupo de controlo.

Tabela 5. Resultados de estudos clínicos na profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas.

Estudo

 

Posaconazol suspensão

Controloa

 

Valor de P

 

 

oral

 

 

 

 

Proporção (%) de doentes com IFIs comprovadas/prováveis

 

 

 

Período em tratamentob

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Período de tempo fixoc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização a última dose do medicamento experimental mais 7 dias; no Estudo 316 corresponde ao período desde a primeira dose à última dose administrada do medicamento experimental mais 7 dias.

c:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização até 100 dias após a aleatorização; no Estudo 316 corresponde ao período desde o dia da linha de base até 111 dias após a linha de base.

d:Todos os aleatorizados

e:Todos os tratados

Tabela 6. Resultados de estudos clínicos na profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas.

Estudo

Posaconazol suspensão oral

 

Controloa

Proporção (%) de doentes com Aspergilose comprovada/provável

 

Período em tratamentob

 

1899d

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

 

17/288 (6)

 

Período de tempo fixoc

 

1899d

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização a última dose do medicamento experimental mais 7 dias; no Estudo 316 corresponde ao período desde a primeira dose à última dose administrada do medicamento experimental mais 7 dias.

c:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização até 100 dias após a aleatorização; no Estudo 316 corresponde ao período desde o dia da linha de base até 111 dias após a linha de base.

d:Todos os aleatorizados

e:Todos os tratados

No Estudo 1899, foi observada uma diminuição significativa na mortalidade por todas as causas favorável ao posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até ao dia 100 após a aleatorização, foi significativamente maior para os doentes a receber posaconazol; este benefício na sobrevivência foi demonstrado quando a análise considerou todas as causas de morte (P=0,0354), bem como as mortes relacionadas com IFIs (P=0,0209).

No Estudo 316, a mortalidade global foi semelhante (POS, 25 %; FLU, 28 %); no entanto, a proporção de mortes relacionadas com IFIs foi significativamente menor no grupo POS (4/301) comparado com o grupo FLU (12/299; P=0,0413).

População pediátrica

Não existe experiência pediátrica aos comprimidos de posaconazol.

Dezasseis doentes com 8-17 anos de idade foram tratados com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia num estudo para infeções fúngicas invasivas. O perfil de segurança aparenta ser semelhante ao dos doentes com idades ≥ 18 anos, com base nos dados disponíveis de 16 destes doentes pediátricos.

Adicionalmente, doze doentes com 13-17 anos de idade receberam posaconazol suspensão oral

600 mg/dia para profilaxia de infeções fúngicas invasivas (Estudos 316 e 1899). O perfil de segurança nestes doentes com idade < 18 anos aparenta ser semelhante ao perfil de segurança observado em adultos. Com base em dados de farmacocinética em 10 destes doentes pediátricos, o perfil farmacocinético aparenta ser semelhante ao de doentes com idades ≥ 18 anos.

A segurança e a eficácia nos doentes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Avaliação eletrocardiográfica

Obtiveram-se múltiplos ECGs sincronizados ao longo de um período de 12 horas, antes e durante a administração de posaconazol suspensão oral (400 mg duas vezes por dia, concomitantemente com refeições de alto teor lipídico), em 173 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino, com idades compreendidas entre os 18 e os 85 anos. Não se observaram alterações clinicamente relevantes no intervalo QTc médio (Fridericia), relativamente aos valores basais.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica

Observou-se uma correlação entre a exposição total ao medicamento dividida pela CIM (AUC/CIM) e o resultado clínico final. O rácio crítico para os doentes com infeções a Aspergillus foi ~ 200. É particularmente importante para tentar assegurar a obtenção de níveis plasmáticos máximos em doentes infetados por Aspergillus (ver secções 4.2 e 5.2 em regimes de dose recomendada).

Absorção

Os comprimidos de posaconazol apresentam uma absorção com uma mediana de tmax correspondente a 4 a 5 horas e apresentam uma farmacocinética proporcional à dose após a administração de uma dose única e de doses múltiplas de até 300 mg.

Após a administração de uma dose única de 300 mg de posaconazol em comprimidos, após uma

refeição com alto teor de gorduras, a voluntários saudáveis, a AUC0-72 horas e a Cmax foram mais elevadas em comparação com a administração em condições de jejum (51% e 16 % para AUC0-72 horas e Cmax respetivamente).

As concentrações plasmáticas de posaconazol após administração de comprimidos de posaconazol podem aumentar ao longo do tempo em alguns doentes. A causa desta dependência-temporal não é completamente conhecida.

Distribuição

Nos estudos com voluntários saudáveis, após a administração do comprimido o posaconazol tem um volume de distribuição médio aparente de 394 litros (42%), com intervalo de 294-583 litros.

O posaconazol apresenta uma forte ligação às proteínas (> 98 %), predominantemente à albumina sérica.

Biotransformação

O posaconazol não possui quaisquer metabolitos circulantes major e é pouco provável que as suas concentrações sejam alteradas pelos inibidores das enzimas do CYP450. Dos metabolitos circulantes, a maioria é conjugada do glucuronido de posaconazol, observando-se apenas pequenas quantidades de metabolitos oxidativos (mediados pelo CYP450). Os metabolitos excretados na urina e nas fezes perfazem aproximadamente 17 % da dose radiomarcada administrada.

Eliminação

Após a administração dos comprimidos o posaconazol sofre uma eliminação lenta, com uma semivida (t1/2) média de 29 horas (limites de 26 a 31 horas) e uma depuração média aparente de 7,5 a 11 l/hora. Após a administração de 14C-posaconazol, a radioatividade foi predominantemente recuperada nas fezes (77 % da dose radiomarcada), tendo como principal componente o composto original (66% da dose radiomarcada). A depuração renal constitui uma via de eliminação minor, sendo 14 % da dose radiomarcada excretada na urina (< 0,2 % da dose radiomarcada corresponde ao composto original). As concentrações plasmáticas do estado estacionário são atingidas ao Dia 6 com a dose de 300 mg

(uma vez por dia após dose de carga duas vezes por dia no Dia 1).

Farmacocinética nas populações especiais

Crianças (< 18 anos)

Não existe experiência pediátrica com os comprimidos de posaconazol.

A farmacocinética de posaconazol suspensão oral foi avaliada em doentes pediátricos. Após a administração de 800 mg por dia de suspensão oral de posaconazol sob a forma de dose repartida para tratamento de infeções fúngicas invasivas, as concentrações plasmáticas médias no vale obtidas em 12 doentes com idades entre os 8 – 17 anos de idade (776 ng/ml) foram semelhantes às concentrações obtidas em 194 doentes com idades compreendidas entre os 18 - 64 anos de idade (817 ng/ml). Não existem à disposição quaisquer dados farmacocinéticos de doentes pediátricos com menos de 8 anos de idade. Igualmente, em estudos de profilaxia, a concentração média de posaconazol no estado estacionário (Cmed) foi comparável entre dez adolescentes (13-17 anos de idade) com a Cmed alcançada em adultos (≥ 18 anos de idade).

Sexo

A farmacocinética dos comprimidos de posaconazol é semelhante no homem e na mulher.

Idosos

A farmacocinética dos comprimidos de posaconazol é comparável nos indivíduos jovens e idosos. Não se observaram diferenças na segurança entre doentes geriátricos e doentes mais jovens, logo não é recomendado qualquer ajuste posológico nos doentes geriátricos.

Raça

Não existe dados suficientes entre as diferentes raças com os comprimidos de posaconazol.

Registou-se uma ligeira redução (16 %) na AUC e na Cmax de posaconazol suspensão oral nos indivíduos de raça negra, quando comparados com os indivíduos caucasianos. O perfil de segurança de posaconazol nos doentes de raça negra foi, contudo, semelhante ao perfil de segurança nos doentes caucasianos.

Peso

O modelo farmacocinético com uma formulação oral sólida sugere que os doentes com peso superior a 120 kg podem ter uma menor exposição ao posaconazol. Sugere-se pois, que se faça uma monitorização apertada para o aparecimento de infeções fúngicas em doentes com peso superior a 120 kg.

Os doentes com baixo peso corporal (< 60 kg), especialmente aqueles que recebem posaconazol após TCEH, têm maior probabilidade de ter concentrações plasmáticas de posaconazol mais elevadas e devem ser monitorizados cuidadosamente para acontecimentos adversos.

Compromisso renal

Após a administração de uma dose única de posaconazol suspensão oral, não se observou qualquer efeito do compromisso renal ligeiro e moderado (n=18, Cl cr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) sobre a farmacocinética de posaconazol; consequentemente, não é necessário proceder a qualquer ajuste posológico. Nos indivíduos com compromisso renal grave (n=6, Cl cr < 20 ml/min/1,73 m2), a AUC de posaconazol apresentou valores de grande variabilidade [> 96 % CV (coeficiente de variância)] quando comparada com outros grupos com alterações renais [< 40 % CV]. Contudo, uma vez que posaconazol não sofre uma eliminação renal significativa, não se antecipa qualquer efeito do compromisso renal grave sobre a farmacocinética de posaconazol, nem se recomenda qualquer ajuste posológico. Posaconazol não é removido por hemodiálise.

Aplicam-se as mesmas recomendações ao posaconazol em comprimidos, no entanto, não foi conduzido qualquer estudo específico com os comprimidos de posaconazol.

Compromisso Hepático

Após uma dose única oral de 400 mg de posaconazol suspensão oral em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh), moderado (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh) (seis por grupo), a AUC média foi 1,3 a 1,6 vezes superior à obtida em indivíduos do grupo de controlo emparelhados com função hepática normal. As concentrações das frações livres não foram determinadas e não se pode excluir que há um maior aumento na exposição da fração livre de posaconazol do que o aumento de 60 % observado na AUC total. A semivida de eliminação (t½) foi prolongada aproximadamente de 27 horas para ~43 horas nos respetivos grupos. Não são recomendados ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro a grave mas é aconselhada precaução devido ao potencial para o aumento da exposição plasmática.

Aplicam-se as mesmas recomendações ao posaconazol em comprimidos, no entanto, não foi conduzido qualquer estudo específico com os comprimidos de posaconazol.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Tal como o observado com outros agentes antifúngicos dos azóis, registaram-se efeitos relacionados com a inibição da síntese da hormona esteroide nos estudos sobre toxicidade de dose repetida realizados com posaconazol. Foram observados efeitos de supressão suprarrenal nos estudos sobre toxicidade no rato e no cão, com exposições iguais ou superiores às obtidas com as doses terapêuticas nos seres humanos.

Registou-se fosfolipidose neuronal nos cães tratados durante um período 3 meses, com exposições sistémicas menores que as obtidas com as doses terapêuticas humanas. Esta situação não foi observada nos macacos tratados durante um período de um ano. Nos estudos sobre neurotoxicidade, com a duração de doze meses, realizados no cão e no macaco, não se observaram quaisquer efeitos funcionais sobre os sistemas nervosos central ou periférico, com exposições sistémicas superiores às obtidas terapeuticamente.

Observou-se fosfolipidose pulmonar, responsável por dilatação e obstrução dos alvéolos, no estudo de 2 anos realizado no rato. Estas observações não são necessariamente indicativas de um potencial para alterações funcionais no homem.

Não se observaram quaisquer efeitos a nível dos eletrocardiogramas, incluindo os intervalos QT e QTc, num estudo de farmacologia de segurança de dose repetida realizado no macaco, com concentrações sistémicas 8,5 vezes superiores às concentrações obtidas com as doses terapêuticas no homem. Os estudos ecocardiográficos não revelaram qualquer indicação de descompensação cardíaca num estudo de farmacologia de segurança de dose repetida, realizado no rato, com uma exposição

sistémica 2,1 vezes superior à obtida terapeuticamente. Observou-se aumento das pressões sistólica e arterial (até 29 mmHg) em ratos e macacos cujas exposições sistémicas foram 2,1 e 8,5 vezes superiores, respetivamente, em relação às obtidas com doses terapêuticas em humanos.

Realizaram-se estudos sobre reprodução e sobre desenvolvimento peri e pós-natal, no rato. Com exposições menores que as obtidas com as doses terapêuticas no homem, posaconazol provocou alterações esqueléticas e malformações, distocia, prolongamento do período de gestação, redução do tamanho médio da ninhada e da viabilidade pós-natal. No coelho, posaconazol revelou ser embriotóxico com exposições superiores às obtidas com doses terapêuticas. Tal como observado com outros agentes antifúngicos dos azóis, estes efeitos sobre a reprodução foram considerados como sendo devidos a um efeito sobre a esteroidogénese relacionado com o tratamento.

Posaconazol não revelou genotoxicidade nos estudos in vitro e in vivo. Os estudos de carcinogenicidade não revelaram riscos especiais para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Acetato succinato de hipromelose

Celulose microcristalina

Hidroxipropilcelulose (E463)

Sílica para uso dental

Croscarmelose sódica

Esterato de magnésio

Revestimento do comprimido Álcool polivinílico Macrogol 3350

Dióxido de titânio (E171) Talco

Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer qualquer condição especial de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Noxafil 100 mg comprimidos gastrorresistentes são embalados em blisters de PVC/policlorotrifloroetileno laminado com folha de alumínio violável por pressão.

Noxafil comprimidos gastrorresistentes são embalados em blisters em cartonagens de 24 (2x12) ou 96 (8x12) comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8.

NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/320/002

 

 

24 comprimidos

EU/1/05/320/003

96 comprimidos

 

9.

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE

 

INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de outubro de 2005

Data da última renovação: 25 de outubro de 2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Noxafil 300 mg concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 300 mg de posaconazol.

Cada ml contém 18 mg de posaconazol.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada frasco para injetáveis contém 462 mg (20 mmol) de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Concentrado para solução para perfusão

Líquido límpido, incolor a amarelo.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Noxafil concentrado para solução para perfusão está indicado no tratamento das seguintes infeções fúngicas nos adultos (ver secção 5.1):

-Aspergilose invasiva em doentes com doença refratária à anfotericina B ou a itraconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos;

-Fusariose em doentes com doença refratária à anfotericina B ou em doentes com intolerância a anfotericina B;

-Cromoblastomicose e micetoma em doentes com doença refratária a itraconazol ou em doentes com intolerância a itraconazol;

-Coccidioidomicose em doentes com doença refratária à anfotericina B, a itraconazol ou a fluconazol ou em doentes com intolerância a estes medicamentos.

A doença refratária é definida como a progressão da infeção ou a incapacidade de obter melhorias após um período mínimo de 7 dias de administração prévia de doses terapêuticas de um tratamento antifúngico eficaz.

Noxafil concentrado para solução para perfusão está igualmente indicado na profilaxia de infeções fúngicas invasivas nos seguintes doentes:

-Doentes que recebem quimioterapia de remissão-indução para leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndromes mielodisplásicas (SMD), que se espera resultar numa neutropenia prolongada e que apresentam um risco elevado de desenvolver infeções fúngicas invasivas;

-Recetores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) submetidos a uma terapêutica imunossupressora em doses elevadas para a doença de enxerto contra hospedeiro e que apresentam um risco elevado de desenvolver infeções fúngicas invasivas.

Por favor consultar o Resumo das Características do Medicamento de Noxafil suspensão oral para utilização na candidíase orofaríngea.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente no tratamento de infeções fúngicas ou na terapêutica de suporte nos doentes de alto risco para os quais o posaconazol está indicado na profilaxia.

Posologia

Noxafil está também disponível para administração oral (Noxafil 100 mg comprimidos gastrorresistentes e 40 mg/ml suspensão oral). É recomendada a alteração para administração oral assim que a situação clínica do doente o permita (ver secção 4.4).

A posologia recomendada é apresentada na Tabela 1.

Tabela 1. Dose recomendada de acordo com a indicação

Indicação

Dose e duração da terapêutica

 

(Ver secção 5.2)

Infeções Fúngicas Invasivas (IFI)

Dose de carga de 300 mg de Noxafil duas vezes por

Refratárias/Doentes com IFI intolerantes ao

dia no primeiro dia, seguida de 300 mg uma vez por

tratamento de 1ª linha

dia daí em diante. A duração do tratamento deve ser

 

fundamentada na gravidade da doença subjacente, na

 

recuperação de estados de imunossupressão e na

 

resposta clínica.

Profilaxia de infeções fúngicas invasivas

Dose de carga de 300 mg de Noxafil duas vezes por

 

dia no primeiro dia, seguida de 300 mg uma vez por

 

dia daí em diante. A duração do tratamento é baseada

 

na recuperação de neutropenia ou de imunossupressão.

 

Em doentes com leucemia mieloide aguda ou

 

síndromes mielodisplásicas, a profilaxia com Noxafil

 

deverá começar vários dias antes do início previsto da

 

neutropenia e continuar por 7 dias após a contagem de

 

neutrófilos estar acima de 500 células por mm3.

Noxafil deve ser administrado via linha venosa central, incluindo um cateter venoso central ou um cateter central inserido perifericamente (PICC), por perfusão intravenosa lenta durante aproximadamente 90 minutos. Noxafil concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado por bólus. Se não estiver disponível um cateter venoso central, uma perfusão única pode ser administrada através de um cateter venoso periférico. Quando administrado através de cateter venoso periférico, a perfusão deve ser administrada durante aproximadamente 30 minutos (ver secção 4.8 e 6.6).

Populações especiais

Compromisso renal

Nos doentes com compromisso renal moderado ou grave (depuração da creatinina <50 ml/min), é esperado que haja acumulação do veículo intravenoso Sulfobutil Éter Betaciclodextrina Sódica (SBECD). Nestes doentes devem ser administradas as formulações orais de Noxafil, a menos que a avaliação do risco/benefício para o doente justifique a utilização de Noxafil concentrado para solução para perfusão. Os níveis de creatinina sérica devem ser cuidadosamente monitorizados nestes doentes (ver secção 4.4).

Compromisso hepático

Dados limitados sobre o efeito do compromisso hepático (incluindo classificação C de Child-Pugh da doença hepática crónica) na farmacocinética do posaconazol demonstram um aumento da exposição plasmática comparativamente a indivíduos com função hepática normal, mas não sugerem que seja

necessário o ajuste posológico (ver secções 4.4 e 5.2). É recomendada precaução devido ao potencial para maior exposição plasmática.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Noxafil concentrado para solução para perfusão em crianças com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Não existem dados disponíveis.

Noxafil concentrado para solução para perfusão não deve ser utilizado em crianças com menos de 18 anos de idade devido a preocupações com a segurança pre-clínica (ver secção 5.3).

Modo de administração

Noxafil concentrado para solução para perfusão tem que ser diluído (ver secção 6.6) antes da administração. Noxafil deve ser administrado via linha venosa central, incluindo um cateter venoso central ou um cateter central inserido perifericamente (PICC), por perfusão intravenosa (IV) lenta durante aproximadamente 90 minutos (ver secções 4.2, 4.4 e 4.8).

Noxafil concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado por bólus.

Se não estiver disponível um cateter venoso central, pode ser administrada uma perfusão única através de um cateter venoso periférico. Quando administrado através de cateter venoso periférico, a perfusão deve ser administrada durante aproximadamente 30 minutos de forma a reduzir a possibilidade de reações no local de injeção (ver secção 4.8).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Administração concomitante de alcaloides ergotamínicos (ver secção 4.5).

Administração concomitante dos substratos do CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina, dado que esta administração pode resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a prolongamento do intervalo QTc e casos raros de torsades de pointes (ver secções 4.4 e 4.5).

Administração concomitante de inibidores da HMG-CoA redutase, sinvastatina, lovastatina e atorvastatina (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Hipersensibilidade

Não se dispõe de informação sobre sensibilidade cruzada entre posaconazol e outros agentes antifúngicos dos azóis. Recomenda-se precaução aquando da prescrição de Noxafil a doentes com hipersensibilidade a outros azóis.

Toxicidade hepática

Foram notificadas reações hepáticas (por exemplo elevações dos níveis de ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e/ou hepatite clínica) durante o tratamento com posaconazol. As elevações nos valores dos testes da função hepática demonstraram ser geralmente reversíveis com a interrupção da terapêutica e, nalguns casos, os valores normalizaram sem a interrupção da terapêutica. Raramente, foram notificadas reações hepáticas mais graves, com resultados fatais.

Posaconazol deve ser utilizado com precaução nos doentes que apresentem compromisso hepático devido à experiência clínica limitada e à possibilidade dos níveis plasmáticos de posaconazol serem mais elevados nestes doentes (ver secções 4.2 e 5.2).

Monitorização de doentes com compromisso renal grave

Devido à variabilidade na exposição, os doentes com compromisso renal grave devem ser monitorizados cuidadosamente quanto a aparecimento de infeções fúngicas irruptivas (ver secções 4.2 e 5.2).

Monitorização da função hepática

Os testes de função hepática devem ser avaliados no início e no decurso do tratamento com posaconazol. Os doentes que desenvolvem alterações nos testes de função hepática durante a terapêutica com Noxafil deverão ser monitorizados por rotina para despiste do desenvolvimento de lesões hepáticas mais graves. O tratamento dos doentes deverá incluir uma avaliação laboratorial da função hepática (em especial, testes da função hepática e determinação dos níveis de bilirrubina). Dever-se-á ponderar a interrupção do tratamento com Noxafil caso os sinais e sintomas clínicos sejam consistentes com o desenvolvimento de doença hepática.

Prolongamento do intervalo QTc

Alguns azóis têm sido associados a um prolongamento do intervalo QTc. Noxafil não deve ser administrado com fármacos que sejam substrato do CYP3A4 e que prolonguem, reconhecidamente, o intervalo QTc (ver secções 4.3 e 4.5). Noxafil deve ser administrado com precaução nos doentes com patologias pro-arrítmicas, tais como:

Prolongamento congénito ou adquirido do intervalo QTc

Cardiomiopatia, em especial em presença de insuficiência cardíaca

Bradicardia sinusal

Arritmias sintomáticas pré-existentes

Administração concomitante de medicamentos que prolonguem, reconhecidamente, o

intervalo QTc (para além dos mencionados na secção 4.3).

As alterações dos eletrólitos, em especial envolvendo os níveis de potássio, magnésio ou cálcio, devem ser monitorizadas e corrigidas conforme necessário, antes e durante a terapêutica com posaconazol.

Em doentes, a média das concentrações plasmáticas máximas (Cmax), após administração de posaconazol concentrado para solução para perfusão, é 4 vezes superior quando comparada com a administração da suspensão oral. Não pode ser excluído um efeito aumentado no intervalo QTc. É recomendada particular precaução nestas situações em que o posaconazol é administrado perifericamente, uma vez que o tempo de perfusão recomendado de 30 minutos pode aumentar adicionalmente a Cmax.

Interações medicamentosas

Posaconazol é um inibidor do CYP3A4 e só deve ser tomado em circunstâncias específicas durante o tratamento com outros medicamentos que são metabolizados pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Midazolam e outras benzodiazepinas

Devido ao risco de sedação prolongada e possível depressão respiratória, a administração concomitante de posaconazol com quaisquer benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam) deve apenas ser considerada quando claramente necessário. Deve ser considerado ajuste posológico de benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4 (ver secção 4.5).

Toxicidade da Vincristina

A administração concomitante de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, com vincristina tem sido associada a neurotoxicidade e outras reações adversas graves, incluindo convulsões, neuropatia periférica, síndrome da secreção inapropriada de hormona antidiurética e íleus paralítico. O uso de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, em doentes a receber um alcaloide da vinca, incluindo vincristina, deve ser reservado para doentes que não tenham terapêutica antifúngica alternativa (ver secção 4.5).

Antibacterianos da rifamicina (rifampicina, rifabutina), determinados anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) e efavirenz

As concentrações de posaconazol poderão registar uma redução significativa durante a administração concomitante; consequentemente, o uso concomitante com posaconazol deverá ser evitado exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver secção 4.5).

Exposição plasmática

As concentrações plasmáticas após administração de posaconazol intravenoso concentrado para solução para perfusão são em geral mais elevadas que as obtidas com posaconazol suspensão oral. Em alguns doentes as concentrações plasmáticas de posaconazol após administração de posaconazol podem aumentar ao longo do tempo (ver secção 5.2). Os dados de segurança com níveis de exposição mais elevados atingidos com posaconazol concentrado para solução para perfusão são atualmente limitados.

Episódios tromboembólicos

Os episódios tromboembólicos foram identificados como um potencial risco para o posaconazol concentrado para solução para perfusão mas não foram observados nos ensaios clínicos. Foram observadas tromboflebites durante ensaios clínicos. É necessária precaução se surgirem sinais ou sintomas de eventos tromboembólicos (ver secções 4.8 e 5.3).

Conteúdo de sódio

Cada frasco para injetáveis de Noxafil contém 462 mg (20 mmol) de sódio. Deve ser tido em consideração para os doentes que se encontram em dieta controlada de sódio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

A informação seguinte foi obtida através dos dados de posaconazol suspensão oral ou da recente formulação em comprimidos. Todas as interações medicamentosas com posaconazol suspensão oral foram consideradas relevantes para o posaconazol concentrado para solução para perfusão, com exceção para as que afetam a absorção de posaconazol (via pH e motilidade gástricas).

Efeitos de outros medicamentos sobre posaconazol

Posaconazol é metabolizado por glucuronidação do UDP (enzimas de fase 2) e é um substrato, in vitro, para o efluxo da p-glicoproteína (P-gp). Assim, os inibidores (por exemplo, verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) ou indutores (por exemplo, rifampicina, rifabutina, determinados anticonvulsivantes, etc.) destas vias de depuração poderão respetivamente aumentar ou diminuir as concentrações plasmáticas de posaconazol.

Rifabutina

A rifabutina (300 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax (concentração plasmática máxima) e a AUC (área sob a curva de concentração plasmática versus tempo) de posaconazol para 57 % e 51 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e rifabutina e de indutores semelhantes (por exemplo, rifampicina) deverá ser evitado, exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos. Consultar também em baixo sobre o efeito de posaconazol nos níveis plasmáticos da rifabutina.

Efavirenz

Efavirenz (400 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax e a AUC de posaconazol, respetivamente em 45% e 50%. Deve ser evitada a utilização concomitante de posaconazol e efavirenz, exceto se os benefícios para o doente superarem os riscos.

Fosamprenavir

A associação de fosamprenavir com posaconazol pode resultar numa redução da concentração plasmática de posaconazol. Caso a administração concomitante seja necessária, recomenda-se monitorização apertada face ao aparecimento de infeções fúngicas. A administração de doses repetidas de fosamprenavir (700 mg duas vezes por dia x 10 dias) diminuiu a Cmax e a AUC de

posaconazol suspensão oral (200 mg uma vez por dia no 1º dia, 200 mg duas vezes por dia no 2º dia e 400 mg duas vezes por dia x 8 dias) em 21 % e 23 %, respetivamente. Desconhece-se o efeito de posaconazol nos níveis de fosamprenavir, quando o fosamprenavir é administrado com ritonavir.

Fenitoína

A fenitoína (200 mg uma vez por dia) reduziu a Cmax e a AUC de posaconazol em 41 % e 50 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e fenitoína e de indutores semelhantes (por

exemplo, carbamazepina, fenobarbital, primidona) deverá ser evitado, exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos.

Efeitos de posaconazol sobre outros medicamentos

Posaconazol é um potente inibidor do CYP3A4. A administração concomitante de posaconazol com substratos do CYP3A4 pode resultar num grande aumento da exposição aos substratos do CYP3A4 como exemplificado abaixo pelo efeito sobre tacrolimus, sirolimus, atazanavir e midazolam.

Recomenda-se precaução durante a administração concomitante de posaconazol com substratos do CYP3A4 administrados por via intravenosa e poderá ser necessário reduzir a dose do substrato do CYP3A4. Se posaconazol for administrado concomitantemente com substratos do CYP3A4 administrados por via oral, e para os quais um aumento das concentrações plasmáticas poderá estar associado a reações adversas inaceitáveis, deve-se monitorizar cuidadosamente as concentrações plasmáticas do substrato de CYP3A4 e/ou as reações adversas, e ajustar a dose conforme necessário.

Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina e quinidina (substratos do CYP3A4)

A administração concomitante de posaconazol e terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina ou quinidina está contraindicada. A administração concomitante poderá resultar num aumento das concentrações plasmáticas destes medicamentos, conduzindo a um prolongamento do intervalo QTc e a ocorrências raras de torsades de pointes (ver secção 4.3).

Alcaloides ergotamínicos

Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcaloides ergotamínicos (ergotamina e dihidroergotamina), podendo conduzir a ergotismo. A administração concomitante de posaconazol e de alcaloides ergotamínicos está contraindicada (ver secção 4.3).

Inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo sinvastatina, lovastatina e atorvastatina)

Posaconazol poderá aumentar substancialmente os níveis plasmáticos dos inibidores da HMG-CoA redutase metabolizados pelo CYP3A4. O tratamento com estes inibidores da HMG-CoA redutase deve ser suspenso durante o tratamento com posaconazol, uma vez que o aumento dos níveis tem sido associado a rabdomiólise (ver secção 4.3).

Alcaloides da vinca

A maioria dos alcaloides da vinca (por exemplo vincristina e vinblastina) são substratos da CYP3A4. A administração concomitante de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, com vincristina tem sido associada a reacções adversas graves (ver secção 4.4). Posaconazol pode aumentar a concentração plasmática dos alcaloides da vinca, podendo conduzir a neurotoxicidade e a outras reações adversas graves. Consequentemente, o uso de antifúngicos do grupo dos azois, incluindo posaconazol, em doentes a receber um alcaloide da vinca, incluindo vincristina, deve ser reservado para doentes que não tenham terapêutica antifúngica alternativa.

Rifabutina

Após administração oral, posaconazol aumentou a Cmax e a AUC de rifabutina em 31 % e 72 %, respetivamente. O uso concomitante de posaconazol e de rifabutina deve ser evitado exceto nos casos em que os benefícios para o doente suplantem os riscos (ver também em cima sobre o efeito da rifabutina nos níveis plasmáticos de posaconazol). Quando se procede à administração concomitante destes medicamentos, recomenda-se proceder a uma monitorização cuidadosa dos hemogramas completos e das reações adversas relacionadas com o aumento dos níveis de rifabutina (por exemplo uveíte).

Sirolimus

A administração de dose repetida de posaconazol suspensão oral (400 mg duas vezes dia durante 16 dias) aumentou a Cmax e AUC de sirolimus (2 mg em dose única) numa média, respetivamente de

6,7 vezes e 8,9 vezes (intervalo de 3,1 a 17,5 vezes), em indivíduos saudáveis. Desconhece-se o efeito de posaconazol sobre sirolimus em doentes, mas espera-se que seja variável devido à variabilidade da exposição de posaconazol nos doentes. A administração concomitante de posaconazol e sirolimus não é recomendada e deve ser evitada sempre que possível. Se for considerado que não é possível evitar a administração concomitante, recomenda-se que a dose de sirolimus seja largamente reduzida aquando do início do tratamento de posaconazol e que sejam monitorizados com muita frequência os níveis de concentrações no vale de sirolimus no sangue total. As concentrações de sirolimus devem ser determinadas no início, durante a administração concomitante e descontinuação do tratamento de posaconazol, com as doses de sirolimus devidamente ajustadas. Na administração concomitante com posaconazol, deve ser tido em conta que a relação entre a concentração no vale e AUC de sirolimus se altera. Como resultado, a concentração no vale de sirolimus, que se deve situar dentro da janela terapêutica, pode ser reduzida para níveis subterapêuticos. Assim, devem estabelecer-se como alvo, concentrações no vale que se situem acima do intervalo terapêutico e monitorizar cuidadosamente sinais e sintomas clínicos, parâmetros laboratoriais e biópsias tecidulares.

Ciclosporina

Nos doentes submetidos a transplante cardíaco e tratados com doses estabilizadas de ciclosporina, posaconazol suspensão oral 200 mg uma vez por dia aumentou as concentrações de ciclosporina, tornando necessário proceder a reduções da dose. Nos estudos de eficácia clínica, foram notificados casos de níveis elevados de ciclosporina, resultando em reações adversas graves, incluindo nefrotoxicidade e um caso de leucoencefalopatia fatal. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes que já estejam a receber ciclosporina, a dose de ciclosporina deverá ser reduzida (por exemplo para cerca de três quartos da dose atual). Seguidamente, os níveis sanguíneos de ciclosporina deverão ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de ciclosporina conforme necessário.

Tacrolimus

Posaconazol aumentou a Cmax e a AUC do tacrolimus (dose única de 0,05 mg/kg de peso corporal) em 121 % e 358 %, respetivamente. Nos estudos sobre eficácia clínica foram notificadas interações clinicamente significativas, que resultaram em hospitalização e/ou em interrupção do tratamento com posaconazol. Quando se inicia o tratamento com posaconazol em doentes já em tratamento com tacrolimus, a dose de tacrolimus deve ser reduzida (por exemplo para cerca de um terço da dose atual). A partir desse momento os níveis sanguíneos de tacrolimus devem ser cuidadosamente monitorizados durante a administração concomitante e à altura da interrupção do tratamento com posaconazol, procedendo-se ao ajuste da dose de tacrolimus conforme necessário.

Inibidores da protease VIH

Uma vez que os inibidores da protease VIH são substratos do CYP3A4, é expectável que posaconazol aumente os níveis plasmáticos destes agentes antirretrovíricos. Após a administração concomitante da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes por dia) e de atazanavir (300 mg uma vez por dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC de atazanavir aumentaram numa média, respetivamente de 2,6 vezes e 3,7 vezes (intervalo de 1,2 a 26 vezes). Após a administração concomitante da suspensão oral de posaconazol (400 mg duas vezes por dia) com atazanavir e ritonavir (300/100 mg uma vez por dia) durante 7 dias em indivíduos saudáveis, a Cmax e a AUC de atazanavir aumentaram numa média, respetivamente de 1,5 vezes e 2,5 vezes (intervalo de 0,9 a

4,1 vezes). A adição de posaconazol à terapêutica com atazanavir ou com atazanavir e ritonavir foi associada aos aumentos dos níveis de bilirrubina plasmática. Durante a administração concomitante de posaconazol, é recomendada a monitorização frequente de reações adversas e toxicidade relacionada com agentes antirretrovíricos que sejam substratos de CYP3A4.

Midazolam e outras benzodiazepinas metabolizadas pelo CYP3A4

Num estudo realizado em voluntários saudáveis, a suspensão oral de posaconazol (200 mg uma vez por dia durante 10 dias) aumentou a exposição (AUC) de midazolam intravenoso (0,05 mg/kg) em 83%. Num outro estudo realizado em voluntários saudáveis, a administração de doses repetidas de posaconazol suspensão oral (200 mg duas vezes dia durante 7 dias) aumentou a Cmax e a AUC de midazolam intravenoso (0,4 mg em dose única) numa média, respetivamente em 1,3 e 4,6 vezes (intervalo de 1,7 a 6,4 vezes); Posaconazol suspensão oral 400 mg duas vezes dia durante 7 dias aumentou a Cmax e a AUC de midazolam intravenoso, respetivamente em 1,6 e 6,2 vezes (intervalo de 1,6 a 7,6 vezes). Ambas as doses de posaconazol aumentaram a Cmax e a AUC de midazolam por via oral (2 mg em dose oral única), respetivamente em 2,2 e 4,5 vezes. Adicionalmente, a suspensão oral de posaconazol (200 mg ou 400 mg), durante a administração concomitante, prolongou a semivida final média de midazolam desde aproximadamente de 3-4 horas para 8-10 horas.

Devido ao risco de sedação prolongada recomenda-se que os ajustes de dose sejam considerados quando posaconazol é administrado concomitantemente com qualquer benzodiazepina que seja metabolizada pelo CYP3A4 (por exemplo midazolam, triazolam, alprazolam) (ver secção 4.4).

Bloqueadores dos canais de cálcio metabolizados através do CYP3A4 (por exemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, nisoldipina)

Recomenda-se proceder à monitorização frequente para reações adversas e de toxicidade relacionada com os bloqueadores dos canais de cálcio, durante a administração concomitante com posaconazol. Poderá ser necessário proceder ao ajuste posológico dos bloqueadores dos canais de cálcio.

Digoxina

A administração de outros azóis tem sido associada a aumentos dos níveis de digoxina. Consequentemente, posaconazol pode aumentar a concentração plasmática de digoxina e os níveis de digoxina deverão ser monitorizados quando se inicia ou interrompe o tratamento com posaconazol.

Sulfonilureias

As concentrações de glucose verificadas em alguns voluntários saudáveis registaram uma redução quando se procedeu à administração concomitante de glipizida com posaconazol. Recomenda-se proceder à monitorização das concentrações de glucose nos doentes diabéticos.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem informações suficientes sobre a utilização de posaconazol em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar métodos contracetivos eficazes durante o tratamento. Posaconazol não pode ser utilizado durante a gravidez, exceto nos casos em que os benefícios para a mãe sejam claramente superiores aos riscos potenciais para o feto.

Amamentação

Posaconazol é excretado no leite de fêmeas de rato em aleitamento (ver secção 5.3). A excreção de posaconazol no leite humano não foi estudada. O aleitamento deverá ser interrompido quando se inicia o tratamento com posaconazol.

Fertilidade

Posaconazol não teve qualquer efeito na fertilidade de ratos macho em doses até 180 mg/kg (2,8 vezes a exposição obtida com uma dose intravenosa de 300 mg em humanos) ou ratos fêmea em doses até 45 mg/kg (3,4 vezes a exposição com uma dose intravenosa de 300 mg em doentes). Não existe experiência clínica que avalie o impacto do posaconazol na fertilidade em humanos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Uma vez que têm sido referidas certas reações adversas (por exemplo tonturas, sonolência, etc.) com a utilização de posaconazol, que podem potencialmente afetar a condução/utilização de máquinas, deve ser tida precaução.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os dados de segurança foram maioritariamente obtidos através de ensaios com a suspensão oral.

Noxafil concentrado para solução para perfusão foi estudado em doentes com LMA e SMD e doentes após TCEH, com ou em risco de DEVH apenas. A duração máxima da exposição à formulação concentrado para solução para perfusão, foi mais curta do que com a suspensão oral. A exposição plasmática resultante da formulação concentrado para solução para perfusão foi maior do que a observada com a suspensão oral. Não pode ser excluída uma maior incidência de reações adversas.

Resumo do perfil de segurança

Segurança de posaconazol concentrado para solução para perfusão

Em estudos iniciais realizados em voluntários saudáveis, a administração de uma dose única de posaconazol em perfusão durante 30 minutos, via cateter venoso periférico, foi associada a uma incidência de 12% de reações no local de injeção (incidência de 4% de tromboflebite). Doses múltiplas de posoconazol administradas via cateter venoso periférico foram associadas a tromboflebite (incidência de 60%). Assim, em estudos subsequentes o posaconazol foi administrado via cateter venoso central. Nos casos em que não estava disponível um cateter venoso central, os doentes podiam receber uma perfusão única, durante 30 minutos, via cateter venoso periférico. Perfusões por via periférica por períodos superiores a 30 minutos levam a maior incidência de reações no local de injeção e tromboflebites.

A segurança de posaconazol concentrado para solução para perfusão foi avaliada em 268 doentes em ensaios clínicos. Os doentes foram incluídos num ensaio não comparativo de farmacocinética e segurança com posaconazol concentrado para solução para perfusão, quando administrado em profilaxia antifúngica (Estudo 5520). Onze doentes receberam uma dose única de 200 mg de concentrado para solução para perfusão de posaconazol, 21 doentes receberam uma dose diária de 200 mg durante uma mediana de 14 dia e 237 doentes receberam uma dose diária de 300 mg durante uma mediana de 9 dias. Não existem dados de segurança para administrações superiores a 28 dias. Os dados de segurança em idosos são limitados.

A reação adversa mais frequentemente notificada (> 25%) com início durante a fase de posaconazol intravenoso 300 mg uma vez por dia foi diarreia (32%).

A reação adversa mais frequente (>1%) que levou à suspensão do tratamento com posaconazol concentrado para solução para perfusão 300 mg uma vez por diz foi LMA (1%).

Lista tabelada de reações adversas

Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são listadas por classe de frequência utilizando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000); desconhecido.

Tabela 2. Reações adversas por sistema de órgãos e frequência*

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Frequentes:

neutropenia

Pouco frequentes:

trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia,

 

linfadenopatia, enfarte esplénico

Raros:

síndrome urémica hemolítica, púrpura

 

trombocitopénica trombótica, pancitopenia,

 

coagulopatia, hemorragia

Doenças do sistema imunitário

 

Pouco frequentes:

reação alérgica

Raros:

reação de hipersensibilidade

 

 

Doenças endócrinas

 

Raros:

insuficiência suprarrenal, gonadotrofina sanguínea

 

diminuída

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Frequentes:

alteração do equilíbrio eletrolítico, anorexia, apetite

 

diminuído, hipocaliemia, hipomagnesemia

Pouco frequentes:

hiperglicemia, hipoglicemia

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

Pouco frequentes:

sonhos anormais, estado confusional, perturbação do

 

sono

Raros:

perturbação psicótica, depressão

Doenças do sistema nervoso

 

Frequentes:

parestesia, tonturas, sonolência, cefaleia, disgeusia

Pouco frequentes:

convulsões, neuropatia, hipoestesia, tremor, afasia,

 

insónia

Raros:

acidente cerebrovascular, encefalopatia, neuropatia

 

periférica, síncope

Afeções oculares

 

Pouco frequentes:

visão desfocada, fotofobia, acuidade visual diminuida

Raros:

diplopia, escotoma

 

Afeções do ouvido e do labirinto

 

Raros:

deficiência auditiva

Cardiopatias

síndrome de QT longo§, eletrocardiograma anormal§,

Pouco frequentes:

 

palpitações, bradicardia, extra-sístoles

 

supraventriculares, taquicardia

Raros:

torsade de pointes, morte súbita, taquicardia

 

ventricular, paragem cardiorrespiratória, insuficiência

 

cardíaca, enfarte do miocárdio

Vasculopatias

 

Frequentes:

hipertensão

Pouco frequentes:

hipotensão, tromboflebite, vasculite

Raros:

embolia pulmonar, trombose venosa profunda

Doenças respiratórias, torácicas e do

 

mediastino

 

Pouco frequentes:

tosse, epistaxe, soluços, congestão nasal, dor

 

pleurítica, taquipneia

Raros:

hipertensão pulmonar, pneumonia intersticial,

 

pneumonite

Doenças gastrointestinais

 

Muito frequentes:

náusea

Frequentes:

vómitos, dor abdominal, diarreia, dispepsia, boca

 

seca, flatulência, obstipação, mal-estar anoretal

Pouco frequentes:

pancreatite, distensão abdominal, enterite, mal-estar

 

epigástrico, eructação, afeção de refluxo

 

gastroesofágico, edema da boca

Raros:

hemorragia gastrointestinal, íleo

Afeções hepatobiliares

 

Frequentes:

testes de função hepática aumentados (ALT

 

aumentada, AST aumentada, bilirrubina aumentada,

 

fosfatase alcalina aumentada, GGT aumentada)

Pouco frequentes:

lesão hepatocelular, hepatite, icterícia, hepatomegalia,

 

colestase, toxicidade hepática, função hepática

 

anormal

Raros:

insuficiência hepática, hepatite colestática,

 

hepatosplenomegalia, hipersensibilidade dolorosa do

 

fígado, asterixe

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Frequentes:

erupção cutânea, prurido

Pouco frequentes:

ulceração da boca, alopecia, dermatite, eritema,

 

petéquias

Raros:

síndrome de Stevens Johnson, erupção cutânea

 

vesicular

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos

 

conjuntivos

 

Pouco frequentes:

dorsalgia, dor cervical, dor musculosquelética, dor

 

nas extremidades

Doenças renais e urinárias

 

Pouco frequentes:

insuficiência renal aguda, insuficiência renal,

 

creatininemia aumentada

Raros:

acidose tubular renal, nefrite intersticial

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Pouco frequentes:

perturbação menstrual

Raros:

dor mamária

Perturbações gerais e alterações no local de

 

administração

 

Frequentes:

pirexia (febre), astenia, fadiga

Pouco frequentes:

edema, dor, arrepios, mal-estar, desconforto toráxico,

 

intolerância medicamentosa, sensação de nervosismo,

 

dor no local de infusão, flebite no local de infusão,

 

trombose no local de infusão, inflamação da mucosa

Raros:

edema da língua, edema facial

Exames complementares de diagnóstico

 

Pouco frequentes:

alterações dos níveis de fármacos, fósforo no sangue

 

diminuído, radiografia do tórax anormal

*Com base nas reações adversas observadas com a suspensão oral, com os comprimidos gastrorresistentes e com o concentrado para solução para perfusão.

§ Ver secção 4.4.

Descrição de reações adversas selecionadas

Afeções hepatobiliares

Durante a vigilância pós-comercialização foi notificada lesão hepática grave, com resultado fatal (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Não há experiência em sobredosagem com posaconazol concentrado para solução para perfusão.

Durante os ensaios clínicos, os doentes tratados com posaconazol suspensão oral em doses não superiores a 1.600 mg/dia não apresentaram reações adversas diferentes das referidas nos doentes tratados com as doses inferiores. Observou-se um caso de sobredosagem acidental num doente que tomou posaconazol suspensão oral 1.200 mg duas vezes por dia, durante 3 dias. Não foram observadas quaisquer reações adversas pelo investigador.

Posaconazol não é removido por hemodiálise. Não está disponível tratamento específico no caso de sobredosagem com posaconazol. Deve ser considerado o tratamento de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antimicóticos para uso sistémico, derivados dos triazóis, código ATC: J02A C04

Mecanismo de ação

Posaconazol inibe a enzima lanosterol 14α-demetilase (CYP51), que catalisa um passo essencial na biossíntese do ergosterol.

Microbiologia

Posaconazol tem demonstrado, in vitro, ser ativo contra os seguintes microrganismos: espécies de

Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), espécies de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, e espécies de Fusarium, Rhizomucor, Mucor e Rhizopus. Os dados microbiológicos sugerem que o posaconazol é eficaz contra Rhizomucor, Mucor e Rhizopus; no entanto, os dados clínicos são atualmente muito limitados para avaliar a eficácia do posaconazol contra estes agentes causais.

Resistência

Foram identificados isolados clínicos com suscetibilidade reduzida a posaconazol. O mecanismo básico de resistência reside na aquisição de substituições na proteína alvo, CYP51.

Valores de Limiar Epidemiológico (ECOFF) para Aspergillus spp.

Os valores de ECOFF para o posaconazol, que distinguem a população selvagem dos isolados com resistência adquirida, foram determinados pela metodologia EUCAST.

Valores ECOFF EUCAST:

Aspergillus flavus: 0,5 mg/lAspergillus fumigatus: 0,25 mg/lAspergillus nidulans: 0,5 mg/lAspergillus niger: 0,5 mg/lAspergillus terreus: 0,25 mg/l

Atualmente não existe informação suficiente para determinar limites de suscetibilidade clínica para espécies de Aspergillus spp. Os valores ECOFF não são equivalentes a breakpoints clínicos.

Limites de suscetibilidade (Breakpoints)

Limites de suscetibilidade CIM EUCAST para posaconazol [suscetível (S); resistente (R)]:

Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R> 0,06 mg/l

Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R> 0,06 mg/l

Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R> 0,06 mg/l

Atualmente não existe informação suficiente para determinar limites de suscetibilidade para outras espécies de Candida.

Associações com outros agentes antifúngicos

O uso de associações terapêuticas antifúngicas não deverá reduzir a eficácia tanto de posaconazol como das outras terapêuticas; contudo, não existem presentemente indícios clínicos de que a associação terapêutica possa proporcionar quaisquer benefícios adicionais.

Experiência clínica

Resumo do estudo de ligação de posaconazol concentrado para solução para perfusão

O estudo 5520 foi um estudo multicêntrico, não comparativo, realizado para avaliar as propriedades farmacocinéticas, a segurança e a tolerabilidade do concentrado para solução para perfusão de posaconazol.

O estudo 5520 incluiu um total de 279 indivíduos, incluindo 268 a receber pelo menos uma dose de concentrado para solução para perfusão de posaconazol. O coorte 0 foi desenhado para avaliar a tolerabilidade de uma dose única de posaconal concentrado para solução para perfusão quando administrado via linha central.

A população dos Coorte 1 e 2 incluiu doentes com LMA ou SMD que tinham recebido recentemente quimioterapia e desenvolveram ou era expectável que desenvolvessem neutropenia significativa. No Coorte 1 e 2 foram avaliados dois grupos com dosagens diferentes: 200 mg duas vezes por dia no Dia 1, seguido por 200 mg uma vez por dia subsequentemente (Coorte 1) e 300 mg duas vezes por dia no Dia 1, seguido por 300 mg uma vez por dia subsequentemente (Coorte 2).

A população em causa no Coorte 3 incluiu: 1) doentes com LMA ou SMD que tinham recebido recentemente quimioterapia e desenvolveram ou era expectável que desenvolvessem neutropenia significativa, ou 2) doentes que foram submetidos a TCEH e estavam a receber terapêutica imunossupressora para a prevenção ou tratamento da DEVH. Estes tipos de doentes foi anteriormente estudado num ensaio clínico principal controlado de posaconazol suspensão oral. Com base nos resultados de farmacocinética e segurança dos Coortes 1 e 2, todos os doentes do Coorte 3 receberam 300 mg duas vezes por dia no Dia 1, seguido de 300 mg uma vez por dia.

A população total tinha uma média de idade de 51 anos (intervalo = 18-82 anos), 95 % eram Caucasianos, a etnia maioritária era não Hispânico nem Latino (92%), e 55% eram homens. O estudo tratou 155 (65%) doentes com LMA ou SDM e 82 (35%) com TCEH, como doenças primárias na inclusão no estudo.

Foram recolhidas amostras seriadas de farmacocinética, no Dia 1 e no estado estacionário no Dia 14 para todos os indivíduos do Coorte 1 e 2, e no Dia 10 para o subgrupo de doentes do Coorte 3. A análise farmacocinética seriada demontrou que 94% dos indivíduos tratados com a dose de 300 mg uma vez por dia atingiam o estado estacionário Cmed entre 500-2.500 ng/ml [Cmed foi a concentração média de posaconazol no estado estacionário, calculado como AUC/intervalo de dose (24 horas).]. Esta exposição foi selecionada com base nas considerações farmacocinéticas/farmacodinâmicas com posaconazol suspensão oral. Os indivíduos que receberam 300 mg uma vez por dia atingiram uma Cmed média no estado estacionário de 1500 ng/ml.

Resumo dos estudos de posaconazol suspensão oral

Aspergilose invasiva

Procedeu-se à avaliação de posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas no tratamento de aspergilose invasiva em doentes com doença refratária a anfotericina B (incluindo formulações lipossómicas) ou itraconazol, ou em doentes que apresentavam intolerância a estes medicamentos num ensaio não comparativo sobre terapêutica de último recurso. Os resultados clínicos foram comparados com os de um grupo de controlo externo resultante de uma revisão retrospetiva de registos clínicos. O grupo de controlo externo incluiu 86 doentes submetidos a terapêutica disponível (como acima), maioritariamente nas mesmas alturas e nos mesmos locais que os doentes tratados com posaconazol. A maioria dos casos de aspergilose foram considerados refratários à terapêutica prévia, tanto no grupo de posaconazol (88 %) como no grupo de controlo externo (79 %).

Conforme indicado na Tabela 3, uma resposta com êxito (resolução completa ou parcial) no final do tratamento foi observada em 42 % dos doentes tratados com posaconazol, versus 26 % no grupo externo. No entanto, este não foi um estudo prospetivo, aleatorizado, controlado e portanto todas as comparações com o grupo de controlo externo devem ser lidas com precaução.

Tabela 3. Eficácia global de posaconazol suspensão oral no final do tratamento para a aspergilose invasiva, comparativamente com um grupo de controlo externo

 

Posaconazol suspensão

Grupo de controlo externo

 

oral

 

 

 

Resposta Global

45/107 (42 %)

 

22/86 (26 %)

 

Êxito por Espécies

 

 

 

 

Todas confirmadas

 

 

 

 

micologicamente

 

 

 

 

Aspergillus spp.3

34/76

(45 %)

19/74

(26 %)

A. fumigatus

12/29

(41 %)

12/34

(35 %)

A. flavus

10/19

(53 %)

3/16

(19 %)

A. terreus

4/14

(29 %)

2/13

(15 %)

A. niger

(60 %)

(29 %)

Fusarium spp.

11 de 24 doentes, com fusariose comprovada ou provável, foram tratados com êxito com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante uma mediana de 124 dias e até um máximo de 212 dias. Entre os dezoito doentes que demonstraram ser intolerantes ou tiveram infeções refratárias à anfotericina B ou a itraconazol, sete foram classificados como respondedores.

Cromoblastomicose/Micetoma

9 de 11 doentes foram tratados com êxito com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante uma mediana de 268 dias e até um máximo de 377 dias. Cinco destes doentes apresentavam cromoblastomicose devido a Fonsecaea pedrosoi e 4 apresentavam micetoma, maioritariamente devido a espécies de Madurella.

Coccidioidomicose

11 de 16 doentes foram tratados com êxito (resolução parcial ou completa no final do tratamento dos sinais e sintomas presentes no início do estudo) com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia em doses repartidas, durante um período mediano de 296 dias, e até um máximo de 460 dias.

Profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas (IFIs) (Estudos 316 e 1899)

Dois estudos em profilaxia aleatorizados, controlados, foram conduzidos em doentes que apresentavam risco elevado para o desenvolvimento de infeções fúngicas invasivas.

3 Inclui outras espécies menos comuns ou espécies desconhecidas

O Estudo 316 foi um ensaio em dupla ocultação, aleatorizado, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes ao dia) vs cápsulas de fluconazol (400 mg uma vez por dia) em recetores de transplantes de células estaminais hematopoiéticas alogénicas com doença de enxerto contra hospedeiro (doença de exerto contra hospedeiro: DEVH). A variável de eficácia primária foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis 16 semanas após a aleatorização, conforme determinado por um painel de peritos externo, cego e independente. Uma variável secundária crítica foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis durante o período de tratamento (desde a primeira dose à última dose do medicamento experimental + 7 dias). A maioria dos doentes (377/600, [63 %]) incluídos apresentava DEVH aguda de Grau 2 ou 3 ou crónica extensa (195/600, [32,5 %]) no início do estudo. A duração média da terapêutica foi de 80 dias para o posaconazol e 77 dias para o fluconazol.

O Estudo 1899 foi um estudo aleatorizado, com avaliação cega, de suspensão oral de posaconazol (200 mg três vezes por dia) vs. suspensão de fluconazol (400 mg uma vez por dia) ou solução oral de itraconazol (200 mg duas vezes por dia) em doentes com neutropenia que estavam a receber quimioterapia citotóxica para leucemia mieloide aguda ou síndromes mielodisplásicas. A variável de eficácia primária foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis, conforme determinado por um painel de peritos externo, cego e independente, durante o período de tratamento. Uma variável secundária crítica foi a incidência de IFIs comprovadas/prováveis 100 dias após a aleatorização. Os novos diagnósticos de leucemia mieloide aguda foram as situações subjacentes mais frequentes (435/602, [72 %]). A duração média da terapêutica foi de 29 dias para o posaconazol e 25 dias para o fluconazol/itraconazol.

Em ambos os estudos de profilaxia, a aspergilose foi a forma mais comum de infeção. Os resultados de ambos os estudos são apresentados nas Tabelas 4 e 5. Surgiram menos infeções por Aspergillus em doentes a receber posaconazol para profilaxia do que em doentes do grupo de controlo.

Tabela 4. Resultados de estudos clínicos na profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas

Estudo

 

Posaconazol suspensão

Controloa

 

Valor de P

 

 

oral

 

 

 

 

Proporção (%) de doentes com IFIs comprovadas/prováveis

 

 

 

Período em tratamentob

 

1899d

 

7/304 (2)

25/298 (8)

 

0,0009

316e

 

7/291 (2)

22/288 (8)

 

0,0038

 

 

Período de tempo fixoc

 

1899d

 

14/304 (5)

33/298 (11)

 

0,0031

316 d

 

16/301 (5)

27/299 (9)

 

0,0740

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização a última dose do medicamento experimental mais 7 dias; no Estudo 316 corresponde ao período desde a primeira dose à última dose administrada do medicamento experimental mais 7 dias.

c:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização até 100 dias após a aleatorização; no Estudo 316 corresponde ao período desde o dia da linha de base até 111 dias após a linha de base.

d:Todos os aleatorizados

e:Todos os tratados

Tabela 5. Resultados de estudos clínicos na profilaxia de Infeções Fúngicas Invasivas

Estudo

Posaconazol suspensão oral

 

Controloa

Proporção (%) de doentes com Aspergilose comprovada/provável

 

Período em tratamentob

 

1899d

2/304 (1)

 

20/298 (7)

316e

3/291 (1)

 

17/288 (6)

Estudo

Posaconazol suspensão oral

 

Controloa

Proporção (%) de doentes com Aspergilose comprovada/provável

 

Período de tempo fixoc

 

1899d

4/304 (1)

 

26/298 (9)

316 d

7/301 (2)

 

21/299 (7)

FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.

a:FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização à última dose do medicamento experimental mais 7 dias; no Estudo 316 corresponde ao período desde a primeira dose à última dose administrada do medicamento experimental mais 7 dias.

c:No Estudo 1899 corresponde ao período desde a aleatorização até 100 dias após a aleatorização; no Estudo 316 corresponde ao período desde o dia da linha de base até 111 dias após a linha de base.

d:Todos os aleatorizados

e:Todos os tratados

No Estudo 1899 foi observada uma diminuição significativa na mortalidade por todas as causas favorável ao posaconazol [POS 49/304 (16 %) vs. FLU/ITZ 67/298 (22 %) p= 0,048]. Com base nas estimativas de Kaplan-Meier, a probabilidade de sobrevivência até ao dia 100 após a aleatorização foi significativamente maior para os doentes a receber posaconazol; este benefício na sobrevivência foi demonstrado quando a análise considerou todas as causas de morte (P=0,0354), bem como as mortes relacionadas com IFIs (P=0,0209).

No Estudo 316, a mortalidade global foi semelhante (POS, 25 %; FLU, 28 %); no entanto, a proporção de mortes relacionadas com IFIs foi significativamente menor no grupo POS (4/301) comparado com o grupo FLU (12/299; P=0,0413).

População pediátrica

Não existe experiência em doentes pediátricos com o posaconazol concentrado para solução para perfusão.

Dezasseis doentes com 8-17 anos de idade foram tratados com posaconazol suspensão oral 800 mg/dia num estudo para infeções fúngicas invasivas. O perfil de segurança aparenta ser semelhante ao dos doentes com idades ≥ 18 anos, com base nos dados disponíveis de 16 destes doentes pediátricos.

Adicionalmente, doze doentes com 13-17 anos de idade receberam posaconazol suspensão oral

600 mg/dia para profilaxia de infeções fúngicas invasivas (Estudos 316 e 1899). O perfil de segurança nestes doentes com idade < 18 anos aparenta ser semelhante ao perfil de segurança observado em adultos. Com base em dados de farmacocinética em 10 destes doentes pediátricos, o perfil farmacocinético aparenta ser semelhante ao de doentes com idades ≥ 18 anos.

A segurança e a eficácia nos doentes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram estabelecidas.

Avaliação eletrocardiográfica

Obtiveram-se múltiplos ECGs sincronizados ao longo de um período de 12 horas, antes e durante a administração de posaconazol suspensão oral (400 mg duas vezes por dia, concomitantemente com refeições de alto teor lipídico), em 173 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino, com idades compreendidas entre os 18 e os 85 anos. Não se observaram alterações clinicamente relevantes no intervalo QTc médio (Fridericia), relativamente aos valores basais.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Relações de farmacocinética / farmacodinâmica

Observou-se uma correlação entre a exposição total ao medicamento dividida pela CIM (AUC/CIM) e o resultado clínico final. O rácio crítico para os doentes com infeções por Aspergillus foi ~200. É

particularmente importante tentar assegurar a obtenção de níveis plasmáticos máximos em doentes infetados por Aspergillus (ver secções 4.2 e 5.2 relativas aos regimes posológicos recomendados).

Distribuição

Após administração de 300 mg de posaconazol concentrado para solução para perfusão durante

90 minutos, o pico médio de concentração plasmática no final da perfusão foi 3280 ng/ml (74% CV) Posaconazol demonstra farmacocinética de dose proporcional após dose única ou múltipla dentro do intervalo terapêutico (200-300 mg). Posaconazol tem um volume de distribuição de 261 l, o que indica distribuição extravascular.

Posaconazol apresenta uma forte ligação às proteínas (> 98 %), predominantemente à albumina sérica.

Biotransformação

Posaconazol não possui quaisquer metabolitos circulantes major. Dos metabolitos circulantes, a maioria é conjugada do glucuronido de posaconazol, observando-se apenas pequenas quantidades de metabolitos oxidativos (mediados pelo CYP450). Os metabolitos excretados na urina e nas fezes perfazem aproximadamente 17 % da dose de posaconazol suspensão oral radiomarcada administrada.

Eliminação

Após administração de 300 mg posaconazol concentrado para solução para perfusão, o posaconazol sofre uma eliminação lenta, com uma semivida média (t1/2) de 27 horas e uma depuração média aparente de 7,3 l/hora. Após a administração de 14C-posaconazol em suspensão oral, a radioatividade foi predominantemente recuperada nas fezes (77 % da dose radiomarcada), tendo como principal componente o composto original (66% da dose radiomarcada). A depuração renal constitui uma via de eliminação minor, sendo 14 % da dose radiomarcada excretada na urina (< 0,2 % da dose radiomarcada corresponde ao composto original). As concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas ao Dia 6 com a dose de 300 mg (uma vez por dia após dose de carga duas vezes por dia no Dia 1).

As concentrações plasmáticas de posaconazol, após administração de dose única de posaconazol concentrado para solução para perfusão, aumentaram de forma superior ao proporcional à dose ao longo do intervalo de 50-200 mg; em comparação, aumentos dependentes da dose foram observados em intervalos de 200-300 mg.

Farmacocinética em populações especiais

Crianças (< 18 anos)

Não existe experiência pediátrica com posaconazol concentrado para solução para perfusão (ver secções 4.2 e 5.3).

Sexo

A farmacocinética do concentrado para solução para perfusão de posaconazol é semelhante no homem e na mulher.

Idosos

A farmacocinética do concentrado para solução para perfusão de posaconazol é comparável nos indivíduos jovens e idosos. Não se observaram diferenças na segurança entre doentes geriátricos e doentes mais jovens, logo não é recomendado qualquer ajuste posológico nos doentes geriátricos.

Raça

Não existe dados suficientes entre as diferentes raças com o concentrado para solução para perfusão de posaconazol.

Registou-se uma ligeira redução (16 %) na AUC e na Cmax de posaconazol suspensão oral nos indivíduos de raça negra, quando comparados com os indivíduos caucasianos. O perfil de segurança de posaconazol nos doentes de raça negra foi, contudo, semelhante ao perfil de segurança nos doentes caucasianos.

Peso

O modelo farmacocinético com uma formulação oral sólida sugere que os doentes com peso superior a 120 kg podem ter uma menor exposição ao posaconazol. Sugere-se pois, que se faça uma monitorização apertada para o aparecimento de infeções fúngicas em doentes com peso superior a 120 kg. Doentes com peso corporal baixo (<60 kg) têm maior probabilidade de ter concentrações plasmáticas de posaconazol mais elevadas e devem ser monitorizados cuidadosamente para acontecimentos adversos.

Compromisso renal

Após a administração de uma dose única de posaconazol suspensão oral, não se observou qualquer efeito do compromisso renal ligeiro e moderado (n=18, Clcr≥ 20 ml/min/1,73 m2) sobre a farmacocinética de posaconazol; consequentemente, não é necessário proceder a qualquer ajuste posológico. Nos indivíduos com compromisso renal grave (n=6, Clcr< 20 ml/min/1,73 m2), a AUC de posaconazol apresentou valores de grande variabilidade [> 96 % CV (coeficiente de variância)] quando comparada com outros grupos com alterações renais [< 40 % CV]. Contudo, uma vez que posaconazol não sofre uma eliminação renal significativa, não se antecipa qualquer efeito do compromisso renal grave sobre a farmacocinética de posaconazol, nem se recomenda qualquer ajuste posológico. Posaconazol não é removido por hemodiálise. Devido à variabilidade da exposição, doentes com compromisso renal grave devem ser cuidadosamente monitorizados para o aparecimento de infeções fúngicas (ver secção 4.2).

Aplicam-se as mesmas recomendações ao posaconazol concentrado para solução para perfusão. No entanto, não foi conduzido qualquer estudo específico com o concentrado para solução para perfusão de posaconazol.

Compromisso Hepático

Após uma dose única oral de 400 mg de posaconazol suspensão oral em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh), moderado (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh) (seis por grupo), a AUC média foi 1,3 a 1,6 vezes superior à obtida em indivíduos do grupo de controlo emparelhados com função hepática normal. As concentrações das frações livres não foram determinadas e não se pode excluir que há um maior aumento na exposição da fração livre de posaconazol do que o aumento de 60 % observado na AUC total. A semivida de eliminação (t½) foi prolongada aproximadamente de 27 horas para ~43 horas nos respetivos grupos. Não são recomendados ajustes posológicos em doentes com compromisso hepático ligeiro a grave, mas é aconselhada precaução devido ao potencial para o aumento da exposição plasmática.

Aplicam-se as mesmas recomendações ao posaconazol concentrado para solução para perfusão. No entanto, não foi conduzido qualquer estudo específico com o concentrado para solução para perfusão de posaconazol.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Tal como o observado com outros agentes antifúngicos dos azóis, registaram-se efeitos relacionados com a inibição da síntese da hormona esteroide nos estudos sobre toxicidade de dose repetida realizados com posaconazol. Foram observados efeitos de supressão suprarrenal nos estudos sobre toxicidade no rato e no cão, com exposições iguais ou superiores às obtidas com as doses terapêuticas nos seres humanos.

Registou-se fosfolipidose neuronal nos cães tratados durante um período 3 meses, com exposições sistémicas menores que as obtidas com as doses terapêuticas humanas. Esta situação não foi observada nos macacos tratados durante um período de um ano. Nos estudos sobre neurotoxicidade, com a duração de doze meses, realizados no cão e no macaco, não se observaram quaisquer efeitos funcionais sobre os sistemas nervosos central ou periférico, com exposições sistémicas superiores às obtidas terapeuticamente.

Observou-se fosfolipidose pulmonar, responsável por dilatação e obstrução dos alvéolos, no estudo de 2 anos realizado no rato. Estas observações não são necessariamente indicativas de um potencial para alterações funcionais no homem.

Não se observaram quaisquer efeitos a nível dos eletrocardiogramas, incluindo os intervalos QT e QTc, num estudo de farmacologia de segurança de dose repetida realizado no macaco, com concentrações plasmáticas máximas 8,9 vezes superiores às concentrações obtidas com as doses terapêuticas no homem com administração de 300 mg por perfusão intravenosa. Os estudos ecocardiográficos não revelaram qualquer indicação de descompensação cardíaca num estudo de farmacologia de segurança de dose repetida, realizado no rato, com uma exposição sistémica 2,2 vezes superior à obtida terapeuticamente. Observaram-se aumentos das pressões sistólica e arterial (até

29 mmHg) no rato e macaco cujas exposições sistémicas foram 2,2 vezes e 8,9 vezes superiores, respetivamente às obtidas com as doses terapêuticas no homem.

Um incidente de trombose/embolia pulmonar não relacionado com a dose foi observado no estudo de dose repetida de 1 mês no macaco. O significado clínico deste achado é desconhecido.

Realizaram-se estudos sobre reprodução e sobre desenvolvimento peri e pós-natal, no rato. Com exposições menores que as obtidas com as doses terapêuticas no homem, posaconazol provocou alterações esqueléticas e malformações, distocia, prolongamento do período de gestação, redução do tamanho médio da ninhada e da viabilidade pós-natal. No coelho, posaconazol revelou ser embriotóxico com exposições superiores às obtidas com doses terapêuticas. Tal como observado com outros agentes antifúngicos dos azóis, estes efeitos sobre a reprodução foram considerados como sendo devidos a um efeito sobre a esteroidogénese relacionado com o tratamento.

Posaconazol não revelou genotoxicidade nos estudos in vitro e in vivo. Os estudos de carcinogenicidade não revelaram riscos especiais para o ser humano.

Num estudo não clínico realizado em cães muito jovens (com idades entre 2-8 semanas) utilizando posaconazol administrado por via intravenosa, observou-se um aumento na incidência de alargamento do ventrículo cerebral em animais tratados quando comparado com o grupo de animais controlo. Nos 5 meses após terminar o tratamento, não se observou diferenças na incidência de alargamento do ventrículo cerebral entre o grupo de animais controlo e o grupo de tratamento. Não ocorreram alterações neurológicas, comportamentais ou de desenvolvimento nos cães com este achado, e não foi observado um achado cerebral semelhante com a administração oral de posaconazol a cães jovens

(4 dias a 9 meses de idade). Não é conhecido o significado clínico deste achado, pelo que a utilização de posaconazol concentrado para solução para perfusão em doentes com idade inferior a 18 anos não é recomendada (ver secção 4.2).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Sulfobutil éter betaciclodextrina sódica (SBECD) Edetato dissódico

Ácido hidroclorídrico (para ajuste de pH) Hidróxido de sódio (para ajuste de pH) Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Noxafil não pode ser diluído com:

Solução de Lactato de Ringer

Dextrose a 5% com solução de Lactato de Ringer

Bicarbonato de sódio a 4,2%

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

3 anos

Do ponto de vista microbiológico, após mistura, o produto deve ser utilizado imediatamente. Caso contrário, a solução pode ser armazenada durante um período não superior a 24 horas, no frigorífico a uma temperatura entre 2°C e 8°C. Este medicamento é apenas para utilização única.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico entre 2ºC a 8ºC.

Para condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro tipo I fechado com uma rolha de borracha de bromobutilo e com um selo de alumínio, contendo 16,7 ml de solução.

Tamanho da embalagem: 1 frasco para injetáveis

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções de administração de Noxafil concentrado para solução para perfusão

Colocar o frasco para injetáveis de Noxafil fora do frigorífico para atingir a temperatura ambiente.

Transferir de modo assético 16,7 ml de posaconazol para um saco (ou frasco) de utilização intravenosa contendo um solvente para diluição compatível (consultar a lista de solventes em baixo), com um volume entre 150 a 283 ml, dependendo da concentração final que se pretende atingir (não inferior a 1 mg/ml e não superior a 2 mg/ml).

Administrar via linha venosa central, incluindo cateter venoso central ou cateter central inserido perifericamente (PICC) por perfusão intravenosa lenta durante aproximadamente 90 minutos. Noxafil concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado por bólus.

Se não estiver disponível um cateter venoso central, pode ser administrada uma perfusão única através de cateter venoso periférico com um volume de forma a atingir uma diluição de aproximadamente 2 mg/ml. Quando administrado através de cateter venoso periférico a perfusão deve ser administrada durante aproximadamente 30 minutos.

Nota: Em ensaios clínicos, perfusões periféricas múltiplas administradas através da mesma veia resultaram em reações no local de perfusão (ver secção 4.8).

Noxafil é para utilização única.

Os medicamentos abaixo indicados podem ser perfundidos simultaneamente através da mesma via intravenosa (ou cânula) que Noxafil concentrado para solução para perfusão:

Sulfato de amicacina

Caspofungina

Ciprofloxacina

Daptomicina

Cloridrato de dobutamina

Famotidina

Filgrastim

Sulfato de gentamicina

Cloridrato de hidromorfona

Levofloxacina

Lorazepam

Meropenem

Micafungina

Sulfato de morfina

Noradrenalina

Cloreto de potássio

Cloridrato de vancomicina

Quaisquer produtos não mencionados na lista acima, não devem ser administrados concomitantemente com Noxafil, através da mesma via intravenosa (ou cânula).

Noxafil concentrado para solução para perfusão deve ser examinado visualmente de forma a detetar a existência de partículas antes da administração. A solução de Noxafil é incolor a amarelo claro. Alterações de cor dentro deste intervalo não afetam a qualidade do medicamento.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Noxafil não pode ser diluido com:

Solução de Lactato de Ringer

Dextrose a 5% com solução de Lactato de Ringer

Bicarbonato de sódio a 4,2%

Este medicamento não pode ser misturado com outros medicamentos exceto os mencionados na lista em baixo:

Dextrose 5% em água

Cloreto de sódio 0,9%

Cloreto de sódio 0,45%

Dextrose 5% e Cloreto de sódio 0,45%

Dextrose 5% e Cloreto de sódio 0,9%

Dextrose 5% e KCl 20 mEq

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/05/320/004

1 frasco para injetáveis

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de outubro de 2005

Data da última renovação: 25 de outubro de 2010

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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