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Nulojix (belatacept) – Resumo das características do medicamento - L04AA28

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoNulojix
Código ATCL04AA28
Substânciabelatacept
FabricanteBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NOME DO MEDICAMENTO

NULOJIX 250 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis contém 250 mg de belatacept.

Após reconstituição, cada ml de concentrado contém 25 mg de belatacept.

Belatacept é uma proteína de fusão produzida em células de ovário de hamster Chinês por tecnologia de ADN recombinante.

Excipiente com efeito conhecido

Cada frasco para injetáveis contém 0,65 mmol de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão (pó para concentrado).

O pó apresenta-se como um aglomerado inteiro ou fragmentado, branco a esbranquiçado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

NULOJIX, em associação com corticosteroides e um ácido micofenólico (AMF), é indicado para a profilaxia da rejeição do enxerto em adultos que recebem um transplante renal (ver secção 5.1 para dados sobre função renal). Recomenda-se adicionar a este regime baseado em belatacept um antagonista do recetor da interleucina (IL)-2 para terapia de indução.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser prescrito e supervisionado por médicos especialistas com experiência na gestão de terapêutica imunossupressora e de doentes com transplante renal.

O belatacept não foi estudado em doentes com Anticorpo Reativo ao Painel (ARP) > 30% (que muitas vezes exigem imunossupressão aumentada). Devido ao risco de uma carga total de imunossupressão elevada, belatacept só deve ser utilizado nestes doentes após ponderação de uma terapia alternativa (ver secção 4.4).

Posologia

A dose recomendada baseia-se no peso corporal do doente (kg). A dose e frequência de tratamento são descritas abaixo.

Tabela 1:

Dose de belatacept em doentes com transplante renal

 

 

 

 

Fase inicial

 

Dose

 

 

Dia do transplante, antes da implantação (Dia 1)

10 mg/kg

Dia 5, Dia 14 e Dia 28

10 mg/kg

Final da Semana 8 e Semana 12 após o transplante

10 mg/kg

 

 

Fase de manutenção

Dose

 

 

Cada 4 semanas (± 3 dias), começando no final da Semana 16 após o transplante

5 mg/kg

 

 

 

Para mais detalhes no cálculo da dose ver secção 6.6.

Os doentes não necessitam de pré-medicação antes da administração de belatacept.

NULOJIX deve ser administrado em associação com indução de basiliximab, micofenolato de mofetil e corticosteroides. Nos doentes a tomar belatacept, a redução de corticosteroides deve ser implementada com precaução, particularmente nos doentes com alterações no alelo 4 a 6 no antigénio leucocitário humano (HLA) (ver secções 4.4 e 5.1).

Com a administração de belatacept em ensaios clínicos foram notificadas reações relacionadas com a perfusão. Não houve notificações de anafilaxia com belatacept. Se ocorrer qualquer reação alérgica ou anafilática grave, a terapêutica com belatacept deve ser imediatamente interrompida e iniciada terapêutica adequada (ver secção 4.4.).

Não é necessária a monitorização da terapêutica com belatacept.

Durante os ensaios clínicos, não foi efetuada qualquer modificação da dose de belatacept para uma alteração no peso corporal inferior a 10%.

Populações especiais

Doentes idosos

Não é necessário ajuste da dose (ver secções 5.1 e 5.2).

Compromisso renal

Não se recomenda o ajuste da dose em doentes com compromisso renal ou em diálise (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

Não foram estudados doentes com compromisso hepático nos protocolos de transplante renal, portanto, não pode ser recomendada a alteração da dose de belatacept em caso de compromisso hepático.

População pediátrica

A segurança e eficácia de belatacept em crianças e adolescentes com 0 a 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

NULOJIX destina-se apenas a uso intravenoso.

A solução diluída tem que ser administrada como perfusão intravenosa a uma velocidade relativamente constante durante 30 minutos. A perfusão da primeira dose deve ser administrada no período pré-operatório imediato ou durante a cirurgia, mas antes de completar as anastomoses vasculares do transplante.

Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Recetores de transplante que são seronegativos para o vírus de Epstein-Barr (EBV) ou com estado serológico desconhecido.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1 (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT)

Nos estudos de fase 2 e 3 (3 estudos), a incidência de DLPT foi superior nos doentes tratados com belatacept do que nos doentes tratados com ciclosporina (ver secção 4.8). Os recetores de transplante tratados com belatacept que são seronegativos ao EBV têm risco aumentado para DLPT relativamente aos que são positivos para o EBV (ver secção 4.8). A serologia ao EBV deve ser averiguada antes de iniciar a administração do belatacept. Os recetores de transplante que são seronegativos para o EBV ou cujo estado serológico é desconhecido não devem receber belatacept (ver secção 4.3).

Além da serologia negativa para o EBV, outros fatores de risco conhecidos para a DLPT incluem a infeção pelo citomegalovírus (CMV) e o tratamento por depleção dos linfócitos T, que foi geralmente mais utilizado para tratar a rejeição aguda nos doentes tratados com belatacept nos estudos clínicos de fase 3 (ver secção 5.1).

Em doentes tratados com belatacept, a DLPT surgiu na maior parte das vezes ao nível do sistema nervoso central (SNC). Os médicos devem considerar a DLPT no diagnóstico diferencial de doentes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou que sofram agravamento.

Infeções

O uso de imunossupressores, incluindo belatacept, pode aumentar a suscetibilidade a infeções, incluindo infeções fatais, infeções oportunistas, tuberculose e herpes (ver a advertência abaixo sobre leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) e também a secção 4.8).

Recomenda-se a profilaxia do CMV durante, pelo menos, 3 meses após o transplante, sobretudo para os doentes em risco aumentado de infeção por CMV. Recomenda-se a profilaxia de pneumonia por Pneumocystis durante, pelo menos, 6 meses após o transplante.

A tuberculose foi observada com maior frequência em ensaios clínicos nos doentes a receber belatacept do que nos doentes a receber ciclosporina (ver secção 4.8). A maioria dos casos de tuberculose ocorreu em doentes que atualmente vivem, ou viveram, em países com uma elevada prevalência de tuberculose. Os doentes devem ser avaliados para ocorrência de tuberculose e despistados para infeção latente antes de iniciarem belatacept. O tratamento adequado para infeção latente por tuberculose deve ser instituído antes do início da utilização de belatacept.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A LMP é uma infeção oportunista do SNC rara, frequentemente de progressão rápida e fatal, causada pelo vírus John Cunningham (JC). Em ensaios clínicos com belatacept foram notificados dois casos de LMP em doentes a receber uma dose de belatacept superior à recomendada. Nos ensaios de transplante renal de belatacept, foi notificado um caso de LMP num doente a receber um antagonista do recetor IL-2, micofenolato de mofetil (MMF) e corticosteroides como tratamento concomitante. No ensaio de transplante hepático, o doente recebeu micofenolato de mofetil e corticosteroides como tratamento concomitante. Como um risco aumentado de LMP e de outras infeções tem sido associado a altos níveis totais de imunossupressão, não devem ser excedidas as doses recomendadas de belatacept e

imunossupressores concomitantes, incluindo micofenolato de mofetil ou ácido micofenólico (ver secção 4.5).

O diagnóstico precoce e o tratamento podem atenuar o impacto da LMP. Os médicos devem considerar a LMP no diagnóstico diferencial de doentes com sinais ou sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou que sofreram agravamento. A LMP é geralmente diagnosticada por imagiologia cerebral, incluindo ressonância magnética (IRM) ou tomografia computorizada (TC), e por realização do teste da reação em cadeia da polimerase (PCR) para ADN viral JC no líquido cefalorraquidiano (LCR). Quando a suspeita clínica de LMP é elevada, a biópsia ao cérebro deve ser considerada em indivíduos cujo diagnóstico de LMP não pode ser estabelecido através de PCR ao LCR e imagiologia. Para todos os casos suspeitos ou confirmados de LMP é recomendado o aconselhamento com um neurologista.

Se for diagnosticada LMP, é recomendada a redução ou paragem da imunossupressão, tendo em conta o risco para o enxerto. A plasmaferese pode acelerar a remoção de belatacept.

Neoplasias

Adicionalmente à DLPT, os doentes a receber regimes imunossupressores, incluindo belatacept, encontram-se em risco aumentado de neoplasias, incluindo o cancro de pele (ver secção 4.8). Deve ser limitada a exposição à luz solar e à luz ultravioleta (UV) através do uso de vestuário de proteção e de protetor solar com um fator de proteção elevado.

Trombose de enxerto

No período após o transplante, foi observado um aumento da incidência de trombose de enxerto nos recetores de aloenxerto de dadores de critérios alargados (ver secção 4.8).

Transplante hepático

A segurança e eficácia de belatacept não foram ainda estabelecidas em doentes de transplante hepático e daí não ser recomendada tal utilização. Num único ensaio clínico de fase 2 em doentes transplantados hepáticos de novo, foi observado um aumento do número de mortes em 2 dos 3 regimes estudados contendo belatacept. Estes regimes de tratamento com belatacept diferiram dos estudados em recetores de transplante renal (ver secção 5.1).

Uso concomitante com outros agentes imunossupressores

Em estudos clínicos, o belatacept foi administrado com os seguintes fármacos imunossupressores: basiliximab, um ácido micofenólico e corticosteroides.

Tratamentos de depleção dos linfócitos e ácido micofenólico: Devem ser evitadas doses de agentes imunossupressores concomitantes superiores às recomendadas, por a carga total de imunossupressão ser um fator de risco para neoplasias e infeções oportunistas. O tratamento de depleção dos linfócitos para tratar a rejeição aguda do enxerto deve ser utilizado cautelosamente.

Os doentes com ARP elevado necessitam frequentemente de um aumento de imunossupressão. O belatacept não foi estudado em doentes com ARP > 30% (ver secção 4.2).

Redução de corticosteroides: nos doentes a tomar belatacept, a redução de corticosteróides deve ser implementada com precaução, particularmente nos doentes em risco imunológico elevado, tais como os que apresentam alterações no alelo 4 a 6 do antigénio leucocitário humano (HLA). Na experiência pós-comercialização, na Semana 6 pós-transplante, a utilização de belatacept em associação com indução de basiliximab, micofenolato de mofetil e redução de corticosteróides para 5 mg/dia foi associado a um aumento da taxa de rejeição aguda, nomeadamente, rejeição de grau III. Estas rejeições de grau III ocorreram em doentes com alterações no alelo 4 a 6 do antigénio leucocitário humano (HLA) (ver secções 4.2 e 5.1).

Nos doentes que possam ter alteração da medicação de belatacept para outro imunossupressor, os médicos devem estar informados da semivida de 8 a 10 dias do belatacept, para evitar uma potencial sub- ou sobreimunossupressão após a interrupção do belatacept.

Reações alérgicas

Em ensaios clínicos foram notificadas reações relacionadas com a perfusão com a administração de belatacept. Não é requerido que os doentes sejam previamente tratados para prevenir reações alérgicas (ver secção 4.8). Deve ter-se especial precaução nos doentes com história de reações alérgicas ao belatacept ou a qualquer um dos excipientes. Nos ensaios clínicos não houve notificações de anafilaxia. Se ocorrer alguma reação alérgica ou anafilática grave, a terapêutica com NULOJIX deve ser interrompida imediatamente e iniciada terapêutica apropriada.

Vacinação

A terapia com imunossupressores pode afetar a resposta à vacinação. Portanto, a vacinação pode ser menos eficaz durante o tratamento com belatacept apesar de isto não ter sido estudado nos ensaios clínicos. Deve ser evitado o uso de vacinas vivas (ver secção 4.5).

Processos autoimunes

Há uma preocupação teórica de que o tratamento com belatacept possa aumentar o risco de processos autoimunes (ver secção 4.8).

Imunogenicidade

Apesar de poucos doentes terem desenvolvido anticorpos e de não ter havido correlação aparente entre o desenvolvimento de anticorpos e a resposta clínica ou acontecimentos adversos, os dados são demasiado limitados para fazer uma avaliação definitiva (ver secção 4.8).

Não foram estudadas a segurança e a eficácia do recomeço do tratamento com belatacept. O impacto potencial de anticorpos antibelatacept pré-existentes deve ser tido em conta quando se considerar o novo tratamento com belatacept após interrupção prolongada, particularmente em doentes que não receberam imunossupressão contínua.

Doentes com ingestão de sódio controlada

Este medicamento contém 0,65 mmol ou 15 mg de sódio por frasco para injetáveis. Isto corresponde a 1,95 mmol (ou 45 mg) de sódio por dose máxima de 3 frascos para injetáveis. Este facto deve ser tido em consideração no tratamento de doentes com ingestão de sódio controlada.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Belatacept é uma proteína de fusão que não é esperado que seja metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 (CYPs) e UDP-glucuronosiltransferases (UGTs). O belatacept parece não ter qualquer efeito direto relevante nos níveis de citoquinas nos doentes que receberam transplante hepático ou em voluntários saudáveis. Assim, não é expectável que belatacept afete enzimas do citocromo P450 através de efeitos nas citoquinas.

Não se espera que belatacept interrompa a recirculação enterohepática do ácido micofenólico. Com uma determinada dose de micofenolato de mofetil, a exposição ao ácido micofenólico é aproximadamente 40% mais elevada quando administrado concomitantemente com belatacept do que quando administrado concomitantemente com ciclosporina.

A terapia com imunossupressores pode afetar a resposta à vacinação. Portanto, a vacinação pode ser menos eficaz durante o tratamento com belatacept ainda que isto não tenha sido estudado nos ensaios clínicos. Deve ser evitado o uso de vacinas vivas (ver secção 4.4).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção masculina e feminina

Mulheres com potencial para engravidar devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento com belatacept e até 8 semanas após a última dose de tratamento por ser desconhecido o potencial risco para o desenvolvimento embrionário ou fetal.

Gravidez

Não há dados adequados sobre o uso de belatacept em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nocivos diretos ou indiretos no que respeita ao desenvolvimento embrionário ou fetal para doses até 16 e 19 vezes uma dose humana de 10 mg/kg com base na AUC. Num estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal em ratos, observaram-se alterações limitadas na função imunitária com uma dose 19 vezes superior a uma dose humana de 10 mg/kg com base na AUC (ver secção 5.3). Belatacept não deve ser utilizado em mulheres grávidas a menos que tal seja claramente indicado.

Amamentação

Os estudos em ratos mostraram a excreção de belatacept no leite. Desconhece-se se belatacept é excretado no leite materno humano (ver secção 5.3). As mulheres não devem amamentar durante o tratamento com um regime de belatacept.

Fertilidade

Não há dados sobre o uso de belatacept e os efeitos na fertilidade do ser humano. Nos ratos, o belatacept não teve efeitos indesejáveis na fertilidade masculina ou feminina (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Belatecept tem uma pequena influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas uma vez que pode causar fadiga, mal-estar geral e/ou náuseas. Os doentes devem ser instruídos para evitarem tarefas potencialmente perigosas como conduzir ou operar máquinas no caso sofrerem estes sintomas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

O perfil de reações adversas associado a fármacos imunossupressores é muitas vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante de múltiplos fármacos.

As reações adversas graves mais frequentes (≥ 2%) notificadas com o belatacept cumulativamente até ao Ano 3 em ambos os regimes (mais intensivo e menos intensivo) foram infeções do trato urinário, infeção por CMV, pirexia, creatininemia aumentada, pielonefrite, diarreia, gastroenterite, disfunção do enxerto, leucopenia, pneumonia, basalioma, anemia, desidratação.

As reações adversas notificadas mais frequentemente (≥ 20%) entre os doentes a receber ambos os regimes de belatacept (mais intensivo e menos intensivo) até ao Ano 3 são diarreia, anemia, infeções do trato urinário, edema periférico, obstipação, hipertensão, pirexia, náuseas, disfunção do enxerto, tosse, vómitos, leucopenia, hipofosfatemia e cefaleias.

As reações adversas que resultaram em interrupção ou suspensão de belatacept em ≥ 1% dos doentes até ao Ano 3 foram trombose da veia renal e infeção pelo citomegalovírus.

Lista tabelar de reações adversas

Na Tabela 2 encontram-se listadas, por classificação de sistema de órgãos e categorias de frequência, as reações adversas com pelo menos uma relação causal suspeita, notificadas nos ensaios clínicos cumulativamente até ao Ano 3 e agrupadas a partir de ambos os regimes de belatacept (mais intensivo e menos intensivo).

As categorias de frequência são definidas da seguinte forma: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100 a < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada categoria de frequência.

Tabela 2: Reações adversas nos ensaios clínicos

Infeções e infestações

Muito frequentes infeção do trato urinário, infeção do trato respiratório superior, infeção por CMV*, bronquite

Frequentes

sépsis, pneumonia, sintomas gripais, gastroenterite, herpes zóster, sinusite, herpes

 

simples, candidíase oral, pielonefrite, onicomicoses, infeção por Bakulovirus,

 

infeções das vias respiratórias, candidíase, rinite, celulite, infeção de feridas,

 

infeção localizada, infeção pelo vírus do herpes, infeção fúngica, infeção cutânea

 

fúngica

Pouco

leucoencefalopatia multifocal progressiva*, infeção cerebral micótica, colite por

frequentes

citomegalovírus (CMV), nefropatia associada ao poliomavírus, herpes genital,

 

infeção estafilocócica, endocardite, tuberculose*, bronquectasia, osteomielite,

 

estrongiloidíase, infeção a Blastocystis, giardíase, linfangite

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)*

Frequentes

carcinoma espinhocelular da pele, carcinoma das células basais, papiloma da pele

Pouco

vírus Epstein-Barr associado a doença linfoproliferativa**, cancro do pulmão,

frequentes

cancro retal, cancro da mama, sarcoma, sarcoma de Kaposi, cancro da próstata,

 

carcinoma do colo do útero, cancro laríngeo, linfoma, mieloma múltiplo,

 

carcinoma de células de transição

Doenças do sangue e do sistema linfático

Muito frequentes

anemia, leucopenia,

Frequentes

trombocitopenia, neutropenia, leucocitose, policitemia, linfopenia

Pouco

monocitopenia, aplasia dos glóbulos vermelhos puros, agranulocitose, hemólise,

frequentes

hipercoagulação

Doenças do sistema imunitário

Frequentes

redução dos níveis de imunoglobulina G sanguínea, redução dos níveis de

 

imunoglobulina M sanguínea

Pouco

hipogamaglobulinemia, alergias sazonais

frequentes

 

Doenças endócrinas

Frequentes

síndrome de Cushing

Pouco

insuficiência suprarrenal

frequentes

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito frequentes

hipofosfatemia, hipocaliemia, dislipidemia, hipercaliemia, hiperglicemia,

 

hipocalcemia

Frequentes

aumento de peso, diabetes mellitus, desidratação, diminuição do peso, acidose,

 

retenção de líquidos, hipercalcemia, hipoproteinemia

Pouco

cetoacidose diabética, pé diabético, alcalose, apetite diminuído, carência de

frequentes

vitamina D

Perturbações do foro psiquiátrico

Muito frequentes

insónia, ansiedade

Frequentes

depressão

Pouco

sonhos anormais, oscilações do humor, défice de atenção/perturbação de

frequentes

hiperatividade, líbido aumentada

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

cefaleias

Frequentes

tremor, parestesia, acidente cerebrovascular, tonturas, síncope, letargia, neuropatia

 

periférica

Pouco

encefalite, síndrome Guillain-Barré*, edema cerebral, pressão intracraniana

frequentes

aumentada, encefalopatia, convulsão, hemiparesia, desmienilização, paralisia

 

facial, disgeusia, alteração cognitiva, defeito de memória, enxaqueca, sensação de

 

ardor, neuropatia diabética, síndroma das pernas inquietas

Compromissos oculares

Frequentes

cataratas, hiperemia ocular, visão turva

Pouco

retinite, conjuntivite, inflamação dos olhos, queratite, fotofobia, edema palpebral

frequentes

 

Compromisso do ouvido e do labirinto

Frequentes

vertigens, dor de ouvidos, acufenos

Pouco

hipoacusia

frequentes

 

Cardiopatias

 

Frequentes

taquicardia, bradicardia, fibrilhação auricular, insuficiência cardíaca, angina de

 

peito, hipertrofia do ventrículo esquerdo

Pouco

síndrome coronário agudo, bloqueio auriculoventricular do II grau, valvulopatia

frequentes

aórtica, arritmia supraventricular

Vasculopatias

 

Muito frequentes

hipertensão, hipotensão

Frequentes

choque, enfarte, hematoma, linfocele, angiopatia, fibrose arterial

Pouco

trombose venosa, trombose arterial, tromboflebite, estenose arterial, claudicação

frequentes

intermitente, afrontamento

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito frequentes

dispneia, tosse

Frequentes

edema pulmonar, síbilo, hipopneia, ortopneia, epistaxe, dor na orofarínge

Pouco

síndrome de sofrimento respiratório agudo, hipertensão pulmonar, pneumonite,

frequentes

hemoptise, broncopneumopatia, respiração dolorosa, derrame pleural, síndrome de

 

apneia do sono, disfonia, formação de vesículas orofaríngeas

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes

diarreia, obstipação, náuseas, vómitos, dor abdominal

Frequentes

dispepsia, estomatite aftosa, hérnia abdominal

Pouco

anomalia gastrointestinal, pancreatite, úlcera do intestino grosso, melena, úlcera

frequentes

gastroduodenal, hemorragia retal, obstrução do intestino delgado, queilite,

 

hiperplasia gengival, dor das glândulas salivares, fezes descoradas

Compromisso hepatobiliar

Frequentes

hepatite citolítica, prova da função hepática anormal

Pouco

litíase biliar, quisto hepático, estenose hepática

frequentes

 

Compromisso dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes

acne, prurido, alopecia, lesão da pele, erupção cutânea, suores noturnos,

 

hiperidrose

Pouco

psoríase, anomalia do crescimento dos pelos, onicloclasia, ulceração do pénis, cara

frequentes

inchada, tricorrexe

Compromissos musculosqueléticos e dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes

artralgias, dores nas costas, dores nas extremidades

Frequentes

mialgia, fraqueza muscular, dor óssea, tumefação articular, compromisso do disco

 

intervertebral, bloqueio articular, espasmos musculares, osteoartrite

Pouco

alteração metabólica óssea, osteíte, osteólise, sinovite

frequentes

 

Doenças renais e urinárias

Muito frequentes

proteinúria, elevação da creatinina sérica, disúria, hematúria

Frequentes

necrose tubular renal, trombose das veias renais*,estenose da artéria renal,

 

glicosúria, hidronefrose, refluxo vésico-ureteral, incontinência urinária, retenção

 

urinária, nictúria

Pouco

trombose da artéria renal*, nefrite, nefrosclerose, atrofia tubular renal, cistite

frequentes

hemorrágica, fibrose renal

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Pouco

epididimite, priapismo, displasia cervical, massa da mama, dor testicular,

frequentes

ulceração vulvar, vulvovaginite atrófica, infertilidade, edema do escroto

Compromissos congénitos, familiares e genéticos

Frequentes

hidrocelo

Pouco

hipofosfatasia

frequentes

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes

edema periférico, pirexia

Frequentes

dor no peito, fadiga, mal-estar, dificuldade de cicatrização

Pouco

reação associada a infusão intravenosa*, irritabilidade, fibrose, inflamação,

frequentes

recorrência de doença, sensação de calor, úlcera

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes

proteína c-reativa aumentada, paratormona no sangue aumentada

Pouco

enzimas pancreáticas aumentados, troponina aumentada, desequilíbrio eletrolítico,

frequentes

antigénio específico da próstata aumentado, uricemia aumentada, débito da urina

 

diminuído, glicemia diminuída, linfócitos CD4 diminuídos

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Muito frequentes

disfunção do enxerto

Frequentes

nefropatia de aloenxerto crónica, hérnia da incisão

Pouco

insucesso do transplante, reação transfusional, deiscência da ferida, fratura, rutura

frequentes

de tendão, hipotensão da intervenção, hipertensão da intervenção, hematoma pós-

 

intervenção, dor relacionada com intervenção, dor de cabeça ligada a uma

 

intervenção, contusão

*Ver secção “Descrição das reações adversas assinaladas”.

**Inclui todos os acontecimentos notificados durante uma mediana de 3,3 anos em estudos de fase 3, e uma mediana de cerca de sete anos no estudo de fase 2.

Extensão a longo-prazo no Estudo 1 e Estudo 2

Dos 1209 doentes aleatorizados e transplantados nos dois estudos de fase 3 (ver secção 5.1), 761 doentes continuaram após o ano 3 numa extensão a longo-prazo do período de tempo por até 4 anos adicionais e continuaram a receber o medicamento do estudo de acordo com o tratamento original atribuído. Tal como comparado com os resultados dos 3 anos iniciais, não foram detectadas novas reações adversas ou um aumento da incidência de reações adversas (listadas acima para o período inicial de 3 anos) durante o período de 4 anos do estudo de extensão de fase aberta.

Descrição das reações adversas assinaladas

Neoplasias malignas e doença linfoproliferativa após o transplante

As frequências de neoplasias no Ano 1 e no Ano 3 são apresentadas na tabela 3, exceto para os casos de DLPT que foram apresentados para um ano e > 3 anos (a mediana de dias de seguimento foi de 1.199 dias para belatacept mais intensivo, 1.206 dias para belatacept menos intensivo e 1.139 dias para ciclosporina). A frequência de neoplasias malignas no Ano 3, excluindo as neoplasias da pele não- melanoma, foi semelhante nos grupos de belatacept menos intensivo e ciclosporina e foi mais elevada no grupo de belatacept mais intensivo. A doença linfoproliferativa pós-transplante ocorreu numa percentagem mais elevada em ambos grupos de tratamento belatacept versus os de ciclosporina (ver

secção 4.4). As neoplasias da pele não-melanoma ocorreram menos frequentemente no regime de belatacept menos intensivo do que nos regimes de ciclosporina ou belatacept mais intensivo.

Tabela 3: Neoplasias malignas ocorridas por grupo de tratamento (%)

 

 

Até ao Ano 1

 

Até ao Ano 3*,**

 

Belatacept

Belatacept

Ciclosporina

Belatacept

Belatacept

Ciclosporina

 

mais

menos

N= 476

mais

menos

N= 476

 

intensivo

intensivo

 

intensivo

intensivo

 

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Qualquer

3,4

1,9

3,4

8,6

5,7

7,1

neoplasia

 

 

 

 

 

 

maligna

 

 

 

 

 

 

Cancros da pele

1,0

0,2

1,5

4,2

1,5

3,6

não-melanoma

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

2,3

1,7

1,9

4,4

4,2

3,6

malignas

 

 

 

 

 

 

excluindo

 

 

 

 

 

 

cancros da pele

 

 

 

 

 

 

não-melanoma

 

 

 

 

 

 

DLPT

0,8

0,8

0,2

1,7

1,3

0,6

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

1,5

0,8

1,7

2,7

3,2

3,4

malignas

 

 

 

 

 

 

excluindo

 

 

 

 

 

 

cancros da pele

 

 

 

 

 

 

não-melanoma e

 

 

 

 

 

 

DLPT

 

 

 

 

 

 

*A mediana do seguimento excluindo DLPT para os estudos agrupados é 1.092 dias para cada grupo de tratamento.

**A mediana do seguimento para DLPT para os estudos agrupados é 1.199 dias para o regime mais intensivo, 1.206 dias para o regime menos intensivo e 1.139 dias para ciclosporina.

Nos 3 estudos (um de fase 2 e dois de fase 3, Estudo 1 e Estudo 2), a frequência cumulativa de DLPT foi superior nos doentes tratados com belatacept no regime posológico recomendado (menos intensivo) (1,3%; 6/472) do que no grupo de ciclosporina (0,6%; 3/476) e foi mais elevada no grupo com belatacept mais intensivo (1,7%; 8/477). Nove dos 14 casos de doença linfoproliferativa pós- transplante nos doentes tratados com belatacept foram localizados no sistema nervoso central; no período de observação, 8 dos 14 casos foram fatais (6 dos casos fatais envolviam o SNC). Dos 6 casos de DLPT no regime menos intensivo, 3 envolveram o SNC e foram fatais.

Os doentes seronegativos para o vírus de Epstein-Barr a receber imunossupressores estão em particular risco para DLPT (ver secções 4.3 e 4.4). Nos estudos clínicos, os recetores de transplante tratados com belatacept seronegativos ao vírus de Epstein-Barr estiveram em risco aumentado para doença linfoproliferativa pós-transplante em comparação com aqueles que eram positivos para o vírus de Epstein-Barr (7,7%; 7/91 versus 0,7%; 6/810, respetivamente). No regime recomendado de belatacept estiveram 404 recetores de transplante positivos para o vírus de Epstein-Barr e ocorreram 4 casos de doença linfoproliferativa pós-transplante (1,0%), 2 dos quais no sistema nervoso central.

Durante o período de extensão a longo-prazo, foram notificados casos de malignidades (incluindo DLPT) em 10,3%, 8,4%, e 14,7% dos doentes com belatacept mais intensivo, belatacept menos intensivo e grupos de ciclosporinas, respetivamente, no Estudo 1; e em 19,2%, 13,3% e 16,1% dos doentes com belatacept mais intensivo, belatacept menos intensivo, e grupos de ciclosporina, respetivamente, no Estudo 2. Casos de DLPT variam de acordo com o estado serológico. No Estudo 1, um dos casos adicionais de DLPT foi notificado no grupo da ciclosporina, num doente que era seropositivo para o VEB na altura do transplante. No Estudo 2, entre os doentes seropositivos para o VEB na altura do transplante, verificou-se um caso de DLPT em cada um dos três grupos de tratamento. Entre os doentes do Estudo 2 que eram seronegativos para o VEB na altura do transplante (para os quais a utilização de belatacept não estava recomendada), houve três casos de DLPT no grupo

de belatacept menos intensivo, e nenhum caso no grupo de belatacept mais intensivo e no grupo de ciclosporina.

Infeções

As frequências de infeções que ocorreram no Ano 1 e no Ano 3 são apresentadas na tabela 4 por grupo de tratamento. As frequências gerais de infeções por tuberculose e infeções não graves por herpes foram superiores nos grupos de belatacept em comparação com o grupo de ciclosporina. A maioria dos casos de tuberculose ocorreu em doentes que atualmente vivem, ou viveram em países com uma elevada prevalência de tuberculose (ver secção 4.4). As ocorrências totais de infeções pelo poliomavírus e infeções fúngicas foram numericamente inferiores no grupo de belatacept menos intensivo em comparação com os grupos de belatacept mais intensivo e de ciclosporina.

No programa clínico de belatacept houve dois doentes diagnosticados com LMP. Num estudo de fase 3, foi notificado um caso fatal de LMP num recetor de transplante renal tratado com belatacept no regime mais intensivo, um antagonista do recetor da IL-2, micofenolato de mofetil e corticosteroides durante 2 anos. O outro caso de LMP foi notificado num ensaio de fase 2 num recetor de transplante de fígado que recebeu 6 meses de tratamento com belatacept num regime mais intensivo aumentado, micofenolato de mofetil em doses mais elevadas do que a dose recomendada e corticosteroides (ver secção 4.4).

As infeções envolvendo o SNC foram mais frequentes no grupo de belatacept mais intensivo (8 casos, incluíndo o caso de LMP discutido acima; 1,7%) do que nos grupos de belatacept no regime menos intensivo (2 casos; 0,4%) e ciclosporina (um caso; 0,2%). A infeção mais comum do SNC foi a meningite por criptococo.

Tabela 4: Infeções ocorridas por grupo de tratamento (%)

 

 

Até ao Ano 1

 

 

Até ao Ano 3*

 

 

Belatacept

Belatacept Ciclosporina Belatacept

Belatacept Ciclosporina

 

mais

menos

N= 476

mais

menos

N= 476

 

intensivo

intensivo

 

intensivo

intensivo

 

 

N= 477

N= 472

 

N= 477

N= 472

 

 

 

 

 

 

 

 

Infeções e infestações

70,7

71,8

73,7

79,2

82,0

80,6

 

 

 

 

 

 

 

Infeções graves

26,8

23,3

27,3

35,8

33,5

37,8

 

 

 

 

 

 

 

Infeções virais

26,4

25,0

27,7

38,8

39,0

36,1

 

 

 

 

 

 

 

Citomegalovírus

11,1

11,9

13,7

13,8

13,8

14,7

Poliomavírus

4,8

2,3

4,8

6,3

3,8

5,7

Herpes

8,0

6,6

6,1

15,5

14,2

10,7

Infeções fúngicas

13,8

11,0

15,1

22,9

16,7

20,6

 

 

 

 

 

 

 

Tuberculose

0,4

0,4

0,2

1,3

1,3

0,2

*A mediana da exposição para estudos agrupados é 1.092 dias para cada grupo de tratamento.

Durante o período de extensão a longo-prazo, verificou-se a ocorrência de infeções sérias em 30,3% e 23,5% dos doentes no grupo de belatacept mais intensivo e menos intensivo, respetivamente, e em 27,2% dos doentes do grupo da ciclosporina no Estudo 1; e em 35,6% e 38,1% dos doentes nos grupos de belatacept mais intensivo e menis intensivo, respetivamente, e em 37,9% dos doentes do grupo da ciclosporina no Estudo 2. Houve um caso de LMP notificada (Estudo 1) no grupo da ciclosporina aos 82 meses pós-transplante (mais de 56 dias após descontinuar a terapêutica).

Trombose de enxerto

Num estudo de fase 3 em recetores de rins de dadores de critérios alargados (estudo 2), a trombose de enxerto ocorreu mais frequentemente nos grupos de belatacept (4,3% e 5,1% para o regime mais intensivo e menos intensivo, respetivamente) versus 2,2% para ciclosporina. Num outro estudo de fase 3 em recetores de transplante renal de dadores vivos e dadores falecidos que satisfazem critérios padrão (estudo 1), a incidência de trombose de enxerto foi 2,3% e 0,4% para o regime mais intensivo e

menos intensivo, respetivamente) versus 1,8% para ciclosporina. Num estudo de fase 2 houve dois casos de trombose de enxerto, um em cada regime, mais intensivo ou menos intensivo (incidência de 1,4% para ambos) versus 0 no grupo de ciclosporina. Em geral, estes acontecimentos ocorrem cedo e a maioria resulta em perda do enxerto.

Reações relacionadas com a perfusão

Até ao Ano 3, não houve notificações de anafilaxia ou de hipersensibilidade relacionadas com o medicamento.

As reações agudas relacionadas com a perfusão (reações ocorridas dentro do limite de uma hora de perfusão) ocorreram em 5,5% dos doentes no grupo de belatacept mais intensivo e 4,4% dos doentes no grupo de belatacept menos intensivo, até ao Ano 3. As reações agudas relacionadas com perfusão notificadas mais frequentemente nos regimes combinados de belatacept foram hipotensão, hipertensão, afrontamentos e cefaleias. A maioria dos eventos não foram graves, tiveram intensidade ligeira a moderada, e não recorreram. Quando se compararam as perfusões de belatacept e placebo, não houve diferenças nas taxas dos acontecimentos (as perfusões de placebo foram administradas nas semanas 6 e 10 do regime de belatacept menos intensivo para disfarçar os regimes mais intensivo e menos intensivo).

Imunogenicidade

Os anticorpos direcionados contra a molécula de belatacept foram determinados em 796 recetores de transplante renal (551 destes tratados pelo menos durante 3 anos) nos dois estudos de fase 3. Adicionalmente, 51 doentes foram tratados durante uma média de 7 anos na extensão de longo prazo de um estudo de fase 2. O desenvolvimento de anticorpos antibelatacept não foi associado a alteração da depuração de belatacept.

Um total de 45 de 847 doentes (5,3%) desenvolveu anticorpos durante o tratamento com belatacept. Nos estudos individuais, a percentagem de doentes com anticorpos variou de 4,5% e 5,2% nos estudos de fase 3 para 11,8% na extensão de longo prazo do estudo de fase 2. No entanto, a taxa de imunogenicidade normalizada para a duração da exposição foi consistente em 2,0 a 2,1 por 100 doentes ano entre os três estudos. Em 153 doentes avaliados para anticorpos pelo menos 56 dias (aproximadamente 7 semividas) após suspensão do belatacept, 10 (6,5%) desenvolveram adicionalmente anticorpos. Em geral, os títulos dos anticorpos foram baixos, geralmente não persistentes, e muitas vezes tornaram-se indetetáveis com a continuação do tratamento.

Para avaliar a presença de anticorpos neutralizantes, foram analisadas por um ensaio in vitro, amostras de 29 doentes com atividade de ligação confirmada à região modificada da molécula de antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4); 8 doentes (27,6%) mostraram possuir anticorpos neutralizantes. A relevância clínica de tais anticorpos não é clara.

Autoimunidade

A ocorrência de acontecimentos autoimunes nos três ensaios clínicos chave não foi frequente, ocorrendo em taxas de 1,7%, 1,7% e 1,9% no Ano 3 para os regimes mais intensivo, menos intensivo e ciclosporina, respetivamente. Um doente do regime belatacept mais intensivo desenvolveu síndrome Guillain-Barré que resultou na suspensão do tratamento e subsequente resolução. Globalmente, as poucas notificações nos ensaios clínicos sugerem que a exposição prolongada ao belatacept não predispõe os doentes a um risco aumentado de desenvolvimento de acontecimentos autoimunes.

Durante o período de extensão a longo-prazo, verificou-se a ocorrência de infeções sérias em 2,6% e 3,0% dos doentes no grupo de belatacept mais intensivo e menos intensivo, respetivamente, e em 3,7% dos doentes do grupo da ciclosporina no Estudo 1; e em 5,8% e 3,5% dos doentes nos grupos de belatacept mais intensivo e menos intensivo, respetivamente, e em 0% dos doentes do grupo da ciclosporina no Estudo 2.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Foram administradas doses únicas até 20 mg/kg sem efeito tóxico aparente. Em caso de sobredosagem, recomenda-se que o doente seja monitorizado para quaisquer sinais ou sintomas de reações adversas e que seja instituído tratamento sintomático apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, imunossupressores seletivos, código ATC: L04AA28.

Belatacept, um bloqueador seletivo de coestimulação, é uma proteína de fusão solúvel que consiste num domínio extracelular modificado do antigénio 4 associado ao linfócito T citotóxico humano (CTLA-4) ligado a uma porção (domínios da articulação CH2-CH3) do domínio Fc de um anticorpo de imunoglobulina G1 humana. O belatacept é produzido através de tecnologia de ADN recombinante num sistema de expressão celular de mamíferos. Foram feitas duas substituições de aminoácidos (L104 para E; A29 para Y) na região de ligação ao ligando do CTLA-4.

Mecanismo de ação

Belatacept liga-se ao CD80 e CD86 nas células que apresentam antigénio. Como resultado, o belatacept bloqueia a coestimulação dos linfócitos T mediada pelo CD28, inibindo a ativação dos mesmos. As células T ativadas são os mediadores predominantes de resposta imunológica para o transplante de rim. O belatacept, uma forma modificada de CTLA4-Ig, liga-se ao CD80 e CD86 mais fortemente do que a molécula mãe CTLA4-Ig da qual deriva. Esta aptidão aumentada confere um nível de imunossupressão que é necessário para prevenir a falência de aloenxertos e disfunção.

Efeitos farmacodinâmicos

Num estudo clínico, foi observada aproximadamente 90% de saturação de recetores CD86 na superfície das células que apresentam antigénio no sangue periférico após a administração inicial de belatacept. Durante o primeiro mês pós-transplante, manteve-se a saturação de 85% de CD86. Até ao mês 3 pós-transplante, no regime posológico recomendado, o nível de saturação CD86 manteve-se aproximadamente a 70% e no mês 12, aproximadamente 65%.

Eficácia e segurança clínicas

Estudos 1 e 2: Estudos de Fase 3 em recetores de transplante renal

A segurança e eficácia de belatacept como parte de um regime imunossupressor após o transplante renal foram determinadas em dois estudos aleatorizados, com ocultação parcial, multicêntricos, de 3 anos, com objetivo primário especificado no Ano 1. Estes estudos compararam dois regimes posológicos de belatacept (mais intensivo e menos intensivo) com ciclosporina em recetores de órgãos de dadores com critérios padrão (Estudo 1) ou critérios alargados (Estudo 2). Todos os doentes receberam basiliximab, micofenolato de mofetil e corticosteroides. O regime mais intensivo, que incluiu uma dosagem maior e mais frequente do que o regime menos intensivo, durante os primeiros seis meses após o transplante, resultou numa exposição duas vezes maior ao belatacept do que o regime menos intensivo durante os meses 2 a 7 após o transplante. A eficácia foi semelhante entre o regime mais intensivo e menos intensivo, enquanto que o perfil de segurança global foi melhor para o regime menos intensivo. Deste modo, a dose recomendada de belatacept é o regime posológico menos intensivo.

Estudo 1: Recetores de transplante renal de dadores vivos e dadores falecidos que satisfazem critérios padrão

Os órgãos de dadores que satisfazem critérios padrão definem-se como sendo órgãos de um dador vivo ou dador falecido com tempo previsto de isquémia no frio < 24 horas, e que não cumprem a definição

de órgãos de dadores que satisfazem critérios alargados. O estudo 1 excluiu (1) recetores sujeitos ao primeiro transplante e cujo ARP atual era ≥50%; (2) recetores sujeitos a retransplante e cujo ARP atual era ≥30%; (3) recetores em que a anterior perda de excerto foi devida a rejeição aguda e em caso de ensaio cruzado positivo para células T linfocitotóxicas.

Neste estudo, entraram 666 doentes, aleatorizados e transplantados; 219 doentes para o regime mais intensivo de belatacept, 226 doentes para o regime menos intensivo de belatacept e 221 doentes para ciclosporina. A média de idades foi de 45 anos; 58% dos órgãos de dadores foram de doentes vivos; 3% foram retransplantados; 69% da população do estudo era do sexo masculino; 61% dos doentes eram caucasianos, 8% eram de raça negra/africo-americanos, 31% foram categorizados como sendo de outras raças; 16% apresentavam ARP ≥ 10%; e 41% apresentavam alterações no alelo 4 a 6 do sistema antigénio leucocitário humano (HLA).

Durante os primeiros 6 meses após o transplante, a dose de corticosteroides utilizada em todos os grupos de tratamento foi reduzida. As doses médias de corticosteroides administradas com o regime recomendado de belatacept até aos meses 1, 3 e 6 foram, respetivamente, 20 mg, 12 mg e 10 mg.

Estudo 2: Recetores de transplante renal de dadores de critérios alargados

Os dadores de critérios alargados definem-se como dadores falecidos com pelo menos uma das seguintes condições: (1) idade do dador ≥ 60 anos; (2) idade do dador ≥ 50 anos com outras comorbilidades (≥ 2 dos seguintes: acidente vascular cerebral, hipertensão, creatinina sérica

> 1,5 mg/dl); (3) doação de órgãos após morte cardíaca ou (4) tempo previsto de isquémia do órgão no frio ≥ 24 horas. O estudo 2 excluiu recetores com um ARP atual ≥ 30%, doentes retransplantados e em caso de ensaio cruzado positiva para células T linfocitotóxicas.

Neste estudo, entraram 543 doentes, aleatorizados e transplantados; 184 doentes para o regime mais intensivo de belatacept, 175 doentes para o regime menos intensivo de belatacept e 184 doentes para ciclosporina. A média de idades foi de 58 anos; 67% da população do estudo era do sexo masculino; 75% dos doentes eram caucasianos, 13% eram de raça negra/africo-americanos, 12% foram categorizados como sendo de outras raças; 3% apresentavam ARP ≥ 10%; e 53% apresentavam alterações no alelo 4 a 6 do sistema antigénio leucocitário humano (HLA).

Durante os primeiros 6 meses após o transplante, a dose de corticosteróides utilizada em todos os grupos de tratamento foi reduzida. As doses médias de corticosteróides administradas com o regime recomendado de belatacept até aos meses 1, 3 e 6 foram, respetivamente, 21 mg, 13 mg e 10 mg.

A tabela 5 resume os resultados para o regime menos intensivo de belatacept comparado com a ciclosporina para os objetivos coprimários de eficácia de morte e perda do enxerto, compromisso renal composto e rejeição aguda (RA) (definida como suspeita clínica de rejeição aguda comprovada por biópsia). A sobrevivência dos doentes e dos enxertos foi semelhante entre belatacept e ciclosporina. Menos doentes satisfizeram o objetivo primário de compromisso renal composto e a TFG (taxa de filtração glomerular) média foi maior com belatacept em comparação com ciclosporina.

A rejeição aguda (RA) ocorreu mais frequentemente com belatacept versus ciclosporina no estudo 1 e com frequência semelhante com belatacept versus ciclosporina no estudo 2. Aproximadamente, 80% dos episódios de rejeição aguda ocorreram no Mês 3 e foram raros após o Mês 6. No estudo 1, das rejeições agudas, 11/39 para belatacept e 3/21 para ciclosporina, foram de grau histológico Banff 97

≥ IIb no Ano 3. No estudo 2, das rejeições agudas, 9/33 para belatacept e 5/29 para ciclosporina, foram de grau histológico Banff 97 ≥ IIb no Ano 3. A rejeição aguda foi tratada mais frequentemente com tratamento de depleção dos linfócitos (um fator de risco para doença linfoproliferativa pós-transplante; ver secção 4.4) nos grupos de belatacept do que nos grupos de ciclosporina. Em ambos os estudos em doentes com rejeição aguda no Ano 2, os anticorpos específicos do dador, um marcador da rejeição mediada por anticorpos, estavam presentes em 6% (2/32, Estudo 2) a 8% (3/39, Estudo 1) e 20% (4/20, Estudo 1) a 26% (7/27, Estudo 2) nos regimes com belatacept e com ciclosporina até ao ano 3, respetivamente. No Ano 3 a rejeição aguda recorrente era semelhante entre os grupos (< 3%) e a rejeição subclínica aguda identificada no protocolo de biópsia de 1 ano foi 5% em ambos os grupos. No estudo 1, 5/39 dos doentes com rejeição aguda em belatacept versus 1/21 em ciclosporina sofreram

perda do enxerto, e 5/39 doentes com rejeição aguda em belatacept e nenhum doente em ciclosporina morreram no Ano 3. No estudo 2, 5/33 dos doentes com rejeição aguda em belatacept versus 6/29 em ciclosporina sofreram perda do enxerto, e 5/33 doentes com rejeição aguda em belatacept versus 5/29 doentes em ciclosporina morreram no Ano 3. Em ambos os estudos, a TFG média após rejeição aguda foi semelhante nos doentes tratados com belatacept e ciclosporina.

Tabela 5: Objetivos chave de eficácia nos anos 1 e 3

 

 

 

Estudo 1: Dadores vivos e

Estudo 2: Dadores que

 

falecidos que satisfazem

satisfazem critérios alargados

 

critérios padrão

 

 

Parâmetro

Belatacept

Ciclosporina

Belatacept

Ciclosporina

 

menos

 

menos

 

 

intensivo

 

intensivo

 

 

N = 226

N = 221

N = 175

N = 184

 

 

 

 

 

Sobrevivência do doente e do

 

 

 

 

enxerto (%)

 

 

 

 

Ano 1

 

 

 

 

[95% IC]

96,5

93,2

88,6

85,3

 

[94,1-98,9]

[89,9-96,5]

[83,9-93,3]

[80,2-90,4]

Ano 3

92,0

88,7

82,3

79,9

[95% IC]

[88,5-95,6]

[84,5-92,9]

[76,6-87,9]

[74,1-85,7]

 

 

 

 

 

Morte (%)

 

 

 

 

Ano 1

1,8

3,2

2,9

4,3

Ano 3

4,4

6,8

8,6

9,2

Perda do enxerto (%)

 

 

 

 

Ano 1

2,2

3,6

9,1

10,9

Ano 3

4,0

4,5

12,0

12,5

% de Doentes que satisfizeram o

 

 

 

 

objetivo primário de

54,2

77,9

76,6

84,8

compromisso renal composto no

 

 

 

 

Ano 1a

 

 

 

 

Valor-P

< 0,0001

-

< 0,07

-

RA (%)

 

 

 

 

Ano 1 (%)

17,3

7,2

17,7

14,1

[95% IC]

[12,3-22,2]

[3,8-10,7]

[12,1-23,4]

[9,1-19,2]

Ano 3 (%)

17,3

9,5

18,9

15,8

[95% IC]

[12,3-22,2]

[5,6-13,4]

[13,1-24,7]

[10,5-21,0]

TFGb média medida ml/min/1,73

 

 

 

 

m2

 

 

 

 

Ano 1

63,4

50,4

49,6

45,2

Ano 2

67,9

50,5

49,7

45,0

TFGc média

 

 

 

 

calculada ml/min/1,73 m2

 

 

 

 

Mês 1

61,5

48,1

39,6

31,8

Ano 1

65,4

50,1

44,5

36,5

Ano 2

65,4

47,9

42,8

34,9

Ano 3

65,8

44,4

42,2

31,5

aProporção de doentes com medição da TFG < 60 ml/min/1,73 m2 ou com uma diminuição na medição da TFG ≥ 10 ml/min/1,73 m2 do Mês 3 ao Mês 12.

bA TFG foi determinada por iotalamato apenas nos Anos 1 e 2.

cA TFG foi calculada utilizando a fórmula MDRD no Mês 1, Anos 1, 2 e 3

Progressão do estadio da doença crónica do rim

No estudo 1, no Ano 3, a TFG média calculada foi 21 ml/min/1,73 m2 mais alta com belatacept e 10% e 20% dos doentes atingiram o estadio CKD 4/5 (TFG < 30 ml/min/1,73 m2) com belatacept versus

ciclosporina, respetivamente. No estudo 2, no Ano 3, a TFG média calculada foi 11 ml/min/1,73 m2 mais alta com belatacept e 27% e 44% dos doentes atingiram o estadio CKD 4/5 (TFG

< 30 ml/min/1,73 m2) com belatacept versus ciclosporina, respetivamente.

Nefropatia crónica do aloenxerto/fibrose intersticial e atrofia tubular (FIAT)

A prevalência de NCA/FIAT no Ano 1 nos estudos 1 e 2, foi numericamente mais baixa com belatacept do que com ciclosporina (~ 9,4% e 5%, respetivamente).

Aparecimento de novos casos de Diabetes Mellitus e alterações da tensão arterial

Numa análise agrupada pré-especificada nos estudos 1 e 2 no Ano 1, a incidência de aparecimento de novos casos de Diabetes Mellitus, definida como o uso de um agente antidiabético durante ≥ 30 dias ou ≥ 2 valores de glicemia em jejum > 126 mg/dl (7,0 mmol/l) após o transplante, foi 5% com belatacept e 10% com ciclosporina. No Ano 3, a incidência de aparecimento de novos casos de Diabetes Mellitus foi de 8% com belatacept e de 10% com ciclosporina.

Para os estudos 1 e 2 nos Anos 1 e 3, o belatacept esteve associado com uma redução de 6 a 9 mmHg na tensão arterial sistólica média, com uma redução de aproximadamente 2 a 4 mmHg na tensão arterial diastólica média e a menor utilização de medicamentos anti-hipertensores do que com ciclosporina.

Extensão a longo-prazo no Estudo 1 e Estudo 2

Um total de 321 doentes dos grupos de belatacept (mais intensivo: 155 e menos intensivo: 166) e 136 do grupo da ciclosporina completaram 3 anos de tratamento no Estudo 1 e entraram no período de 4 anos do estudo de longo prazo de extensão de fase aberta (até 7 anos no total). Houve um maior nível de casos de descontinuação no grupo de ciclosporina (32,4%) versus cada grupo de belatacept (17,4% e 18,1% nos grupos mais intensivos e menos intensivos, respetivamente) durante o período de extensão de longo-prazo. Um total de 217 doentes dos grupos de belatacept (mais intensivo: 104 e menos intensivo: 113) e 87 do grupo da ciclosporina completaram 3 anos de tratamento no Estudo 2 e entraram no período de 4 anos do estudo de longo prazo de extensão de fase aberta (até 7 anos no total). Houve um maior nível de casos de descontinuação no grupo da ciclosporina (34,5%) versus cada cada grupo de belatacept (28,8% e 25,7% para o grupo mais intensivo e menos intensivo, respetivamente) durante o período de extensão a longo prazo.

Quando comparado com o grupo da ciclosporina e avaliado pela taxa de risco (hazard ratio, HR) estima-se uma análise de Regressão de Cox pontual, a sobrevivência global do doente e do enxerto foi superior nos doentes tratados com belatacept no Estudo 1, HR 0,588 (IC 95%: 0,356-0,972) para o grupo mais intensivo e HR 0,585 (IC 95%: 0,356-0,961) para o grupo menos intensivo, e comparável entre os grupos de tratamentos no Estudo 2, HR 0,932 (95% IC: 0,635-1,367) para o grupo mais intensivo e HR 0,944 (IC 95%: 0,644 -1,383) para o grupo menos intensivo. A proporção global de doentes com morte ou perda de enxerto foi menor nos doentes tratados com belatacept (mais intensivo 11,4%, menos intensivo 11,9%) quando comparado com os doentes do grupo da ciclosporina (17,6%) no Estudo 1. A proporção de doentes com morte ou perda de excerto foi comparável através dos grupos de tratamento (29,3%, 30,9%, e 28,3% para mais intensivo, menos intensivo e ciclosporina, respetivamente) no Estudo 2. No Estudo 1, nos grupos de maior intensidade, menor intensidade e de ciclosporina, respetivamente, verificou-se a ocorrência de morte em 7,8%, 7,5% e 11,3% dos doentes, e a perda de enxerto ocorreu em 4,6%, 4,9%, e 7,7% dos doentes. No Estudo 2, nos grupos de maior intensidade, menor intensidade e de ciclosporina, respetivamente, verificou-se a ocorrência de morte em 20,1%, 21,1% e 15,8% dos doentes, e a perda de enxerto ocorreu em 11,4%, 13,1%, e 15,8% dos doentes. A maior proporção de mortes no grupo de belatacept menos intenso no Estudo 2, foi maioritariamente devido a neoplasma (mais intensivo: 3,8%; menos intensivo: 7,1%; ciclosporina: 2,3%).

A TFG calculada mais elevada, observada nos doentes tratados com belatacept quando comparada com os doentes tratados com ciclosporina durante os primeiros 3 anos, foi mantida durante o período de extensão a longo-prazo. No Estudo 1, a média calculada para a TFG aos 7 anos foi 74,0, 77,9 e 50,7 ml/min/1,73 mm2 no grupo de belatacept mais intensivo, belatacept menos intensivo e de ciclosporina, respetivamente. No Estudo 2, a média de TFG calculada aos 7 anos foi 57,6, 59,1 e 44,6 ml/min/1,73

m2, nos mesmos grupos, respetivamente. O tempo de morte, perda de enxerto, ou TFG<30 ml/min/1,73m2 foi analisada durante o período de 7 anos: no Estudo 1, aproximadamente 60% de redução no risco de morte, perda de enxerto ou TFG<30 ml/min/1,73m2 foi observada em doentes dos grupos de belatacept quando comparados com os atribuídos para a ciclosporina. No Estudo 2, verificou-se aproximadamente 40% da redução no risco nos doentes do grupo do belatacept, quando comparados com os atribuídos à ciclosporina.

Estudo de fase 2 de transplante hepático

Foi realizado um ensaio único de fase 2 aleatorizado, multicêntrico, controlado de belatacept em doentes recetores de transplante hepático ortotópico de novo. No total, foram aleatorizados 250 indivíduos para 1 dos 5 grupos de tratamento (3 grupos de belatacept e 2 de tacrolimus). A dose de belatacept utilizada neste estudo de transplante hepático foi mais elevada em todos os 3 grupos de belatacept do que a dosagem utilizada nos estudos de fase 2 e 3 de transplante renal.

No grupo de belatacept menos intensivo + MMF foi observado um excesso de mortalidade e de perda do enxerto e no grupo de belatacept mais intensivo + MMF foi observado um excesso de mortalidade. Não foi identificado nenhum padrão nas causas de morte. Houve um aumento nas infeções virais e fúngicas nos grupos belatacept versus os grupos de tacrolimus, no entanto, a frequência global de infeções graves, não foi diferente entre todos os grupos de tratamento (ver secção 4.4).

Idosos

Duzentos e dezassete (217) doentes de idade igual ou superior a 65 anos receberam belatacept nos estudos de transplante renal, um estudo de fase 2 e dois estudos de fase 3.

Os doentes idosos demonstraram consistência com a população geral em estudo quanto à eficácia e segurança conforme avaliado pela sobrevivência do doente e do enxerto, função renal e rejeição aguda.

População pediátrica

A agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com belatacept em um ou mais sub-grupos da população pediátrica em transplante renal (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A farmacocinética de belatacept em doentes com transplante renal e indivíduos saudáveis pareceu ser comparável. A farmacocinética de belatacept foi linear e a exposição ao belatacept aumentou proporcionalmente em indivíduos saudáveis após perfusão intravenosa de uma dose única de 1 a

20 mg/kg. A média (variação) dos parâmetros farmacocinéticos de belatacept após perfusões intravenosas múltiplas nas doses de 5 e 10 mg/kg em indivíduos com transplante renal foram: semivida terminal, 8,2 (3,1-11,9) e 9,8 (6,1-15,1) dias, respetivamente; depuração sistémica 0,51 (0,33-0,75) e 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg, respetivamente; volume de distribuição no estado estacionário, 0,12 (0,09-0,17) e 0,11 (0,067-0,17) l/kg, respetivamente. No regime posológico recomendado, as concentrações séricas geralmente atingiram o estado estacionário na Semana 8 na fase inicial após transplante e no Mês 6 durante a fase de manutenção. Nos meses 1, 4 e 6 após o transplante, a média (variação) das concentrações de vale de belatacept foi de 22,7 (11,1-45,2), de 7,6 (2,1-18,0) e de 4,0 (1,5-6,6) μg/ml, respetivamente.

Distribuição

Com base na análise farmacocinética da população de 944 doentes com transplante renal até 1 ano após transplante, a farmacocinética de belatacept foi semelhante em diferentes períodos de tempo após transplante. A concentração de vale de belatacept foi consistentemente mantida até 5 anos após transplante. A acumulação sistémica mínima de belatacept ocorreu após perfusões múltiplas de doses de 5 ou 10 mg/kg a cada 4 semanas em doentes com transplante renal. O índice de acumulação no estado estacionário para belatacept é 1.1.

Eliminação

A análise farmacocinética populacional de doentes com transplante renal revelou que houve uma tendência para uma maior depuração de belatacept com o aumento de peso corporal. Não foram identificados efeitos clínicos relevantes da idade, sexo, raça, função renal (TFG calculada), diabetes ou diálise concomitante na depuração de belatacept.

Não estão disponíveis dados em doentes com compromisso hepático.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O belatacept tem menos atividade nos roedores do que o abatacept, uma proteína de fusão que difere do belatacept em dois aminoácidos nos domínios de ligação CD80/86. Devido à semelhança de abatacept com belatacept em termos de estrutura e mecanismo de ação e à sua maior atividade em roedores, o abatacept foi utilizado como um homólogo mais ativo para o belatacept em roedores. Portanto, utilizaram-se estudos pré-clínicos com abatacept para sustentar a segurança de belatacept, para além dos estudos realizados com belatacept.

Não se observou mutagenicidade nem clastogenicidade com abatacept numa bateria de estudos in vitro. Num estudo de carcinogenicidade no ratinho, ocorreram aumentos na incidência de linfomas malignos e tumores mamários (nas fêmeas). A incidência aumentada de linfomas e tumores mamários observados em ratinhos tratados com abatacept pode ter estado associada a controlo reduzido do vírus de leucemia murina e vírus de tumor mamário em ratinho, respetivamente, na presença de imunomodulação a longo prazo. Num estudo de toxicidade a seis meses e a um ano em macacos cinomolgos com belatacept e abatacept, respetivamente, não se observou toxicidade significativa. Os efeitos farmacológicos reversíveis consistiram em diminuições mínimas na IgG sérica e depleção linfoide mínima a grave dos centros germinais no baço e/ou gânglios linfáticos. Não foi observada evidência de linfomas ou de alterações morfológicas pré-neoplásicas em qualquer dos estudos. Isto apesar da presença, no estudo com abatacept, de um vírus, linfocriptovírus, que se sabe causar estas lesões em macacos imunodeprimidos no enquadramento temporal destes estudos. O estatuto viral não foi determinado no estudo com belatacept mas, dado que este vírus é prevalente em macacos, estaria provavelmente presente também nestes macacos.

Em ratos o belatacept não apresentou efeitos indesejáveis na fertilidade do macho ou fêmea. O belatacept não foi teratogénico quando administrado a fêmeas de rato e de coelho grávidas em doses diárias até 200 mg/kg e 100 mg/kg, respetivamente, que representam cerca de 16 e 19 vezes a exposição associada à dose máxima recomendada em seres humanos de 10 mg/kg, com base na AUC. A administração diária de belatacept a fêmeas de rato durante a gestação e ao longo do período de lactação, foi associado a infeções numa percentagem reduzida das progenitoras em todas as doses

(≥ 20 mg/kg, ≥ 3 vezes a exposição associada à dose máxima recomendada em seres humanos com base na AUC), e não produziu efeitos adversos na descendência em doses até 200 mg/kg, que representam 19 vezes a exposição associada à dose máxima recomendada em seres humanos com base na AUC. O belatacept mostrou atravessar a placenta em ratos e em coelhos. A administração de abatacept a fêmeas de rato a cada três dias durante a gestação e ao longo do período de lactação não produziu efeitos adversos na descendência em doses até 45 mg/kg, o que representa 3 vezes a exposição associada à dose máxima recomendada em seres humanos de 10 mg/kg com base na AUC. No entanto, com 200 mg/kg, 11 vezes a exposição associada à dose máxima recomendada em seres humanos, foram observadas alterações na função imunitária, consistindo num aumento de 9 vezes na resposta de anticorpos dependente dos linfócitos T em crias do sexo feminino e inflamação da tiroide numa cria do sexo feminino. Desconhece-se se estes resultados indicam um risco de desenvolvimento de doenças autoimunes em seres humanos expostos in utero a abatacept ou a belatacept.

Os estudos em ratos expostos a abatacept mostraram anomalias do sistema imunitário, incluindo uma incidência baixa de infeções que levaram à morte (ratos jovens), bem como inflamação da tiroide e pâncreas (tanto ratos jovens como adultos). Os estudos em ratinhos e macacos adultos não revelaram resultados similares. É provável que a suscetibilidade aumentada a infeções oportunistas, observada em ratos jovens, esteja associada à exposição a abatacept antes do desenvolvimento de respostas de memória.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

Sacarose

Dihidrogenofosfato de sódio mono-hidratado Cloreto de sódio

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

NULOJIX não deve ser utilizado com seringas siliconizadas, para evitar a formação de agregados (ver secção 6.6).

6.3Prazo de validade

Frascos fechados 3 anos

Após a reconstituição

A solução reconstituída deve ser imediatamente transferida do frasco para injetáveis para o saco ou frasco de perfusão.

Após a diluição

A estabilidade química e física da solução para perfusão foi demonstrada durante 24 horas quando armazenada no frigorífico (2°C - 8°C). Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado de imediato. Se não for utilizada imediatamente, a solução para perfusão pode ser armazenada no frigorífico (2°C - 8°C) até ao máximo de 24 horas. Após as 24 horas, a solução para perfusão pode ser armazenada um máximo de 4 horas abaixo de 25ºC. Não congelar.

A perfusão de NULOJIX deve ser concluída nas 24 horas após a reconstituição do pó.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C).

Conservar na embalagem de origem, para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

NULOJIX está disponível num frasco para injetáveis (vidro de tipo I) de 20 ml com uma rolha (borracha de butilo cinzento com 20 mm) e selo de abertura fácil (alumínio). Cada frasco para injetáveis é embalado conjuntamente com uma seringa descartável de polipropileno.

Tamanhos de embalagem: 1 frasco para injetáveis e 1 seringa ou 2 frascos para injetáveis e 2 seringas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Utilizar técnica asséptica para reconstituir os frascos para injetáveis e diluir a solução para administração.

Utilizar a seringa descartável sem silicone fornecida para reconstituir os frascos para injetáveis e para adicionar a solução à perfusão. Isto vai evitar a formação de agregado (ver secção 6.2).

Não agitar os frascos para injetáveis. Isto vai evitar a formação de espuma.

A solução para perfusão deve ser utilizada em conjunto com um filtro estéril, apirogénico, de baixa ligação proteica (com poros de dimensão de 0,2 μm a 1,2 μm).

Seleção da dose e reconstituição dos frascos para injetáveis

Calcular a dose e o número de frascos para injetáveis de NULOJIX necessários. Cada frasco para injetáveis de NULOJIX fornece 250 mg de belatacept.

A dose total de belatacept em mg é igual ao peso do doente em kg vezes a dose em mg/kg de belatacept (5 ou 10 mg/kg, ver secção 4.2).

Não se recomenda a modificação da dose de NULOJIX para uma alteração no peso corporal inferior a 10%.

O número de frascos para injetáveis necessário é igual à dose de belatacept em mg dividida por 250 arredondando para o número inteiro seguinte.

Ajustar cada frasco para injetáveis com 10,5 ml de solução de reconstituição.

O volume da solução reconstituída necessário (ml) é igual à dose de belatacept total em mg dividida por 25.

Detalhes práticos acerca da reconstituição de frascos para injetáveis

Utilizando técnica asséptica, reconstituir cada frasco para injetáveis com 10,5 ml de um dos seguintes solventes (água para preparações injetáveis estéril, solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou solução injetável de glucose a 5%), utilizando uma seringa descartável na mesma embalagem (necessário para evitar a formação de agregado) e uma agulha de calibre 18-21 gauge. As seringas são marcadas em unidades de 0,5 ml; consequentemente, a dose calculada deve ser arredondada para os 0,5 ml mais próximos.

Retirar o selo de abertura fácil do frasco para injetáveis e limpar o topo com um toalhete embebido em álcool. Inserir a agulha da seringa no frasco para injetáveis através do centro da rolha de borracha. Dirigir o fluxo de fluido para a parede de vidro do frasco para injetáveis e não para o pó. Remover a seringa e a agulha após terem sido adicionados 10,5 ml de fluido para reconstituição no frasco para injetáveis.

Para minimizar a formação de espuma, rodar suavemente e inverter o frasco para injetáveis durante pelo menos 30 segundos ou até o pó estar completamente dissolvido. Não agitar. Apesar de poder permanecer alguma espuma na superfície da solução reconstituída, é incluído um excesso suficiente de belatacept em cada frasco para injetáveis para contar com as perdas na retirada. Assim, podem-se retirar 10 ml de uma solução de belatacept a 25 mg/ml de cada frasco para injetáveis.

A solução reconstituída deve ser transparente a ligeiramente opalescente e incolor a amarelo-pálida. Não utilizar se estiverem presentes partículas opacas, alteração da cor ou outras partículas estranhas. É recomendado transferir imediatamente a solução reconstituída do frasco para injetáveis para o saco ou frasco de perfusão.

Detalhes práticos acerca da preparação da solução para perfusão

Após a reconstituição, diluir o produto para 100 ml com solução injetável de cloreto de sódio a

9 mg/ml (0,9%) ou com solução injetável de glucose a 5%. De um saco de perfusão ou de um frasco de 100 ml (normalmente um volume de perfusão de 100 ml será apropriado para a maioria dos doentes e doses, mas pode ser utilizado um volume total de perfusão entre os 50 ml e os 250 ml) retirar um volume de solução injetável de cloreto de sódio a 9 mg/ml (0,9%) ou de solução injetável de glucose a 5% igual ao volume da solução de belatacept reconstituída necessária para fornecer a dose (ml é igual à dose total em mg dividida por 25) e rejeitar. Adicionar lentamente a quantidade necessária da solução de belatacept reconstituída de cada frasco para injetáveis para o saco de perfusão ou frasco usando a mesma seringa descartável utilizada para a reconstituição do pó. Misturar suavemente o recipiente para perfusão. A concentração de belatacept na perfusão deve ser entre 2 mg e 10 mg de belatacept por ml de solução.

Qualquer porção não utilizada dos frascos para injetáveis tem de ser eliminada de acordo com as exigências locais.

Administração

Quando a reconstituição e diluição são efetuadas em condições assépticas, a perfusão de NULOJIX deve ser iniciada imediatamente ou deve ser concluída nas 24 horas após a reconstituição do pó. Se não for utilizada imediatamente, a solução para perfusão pode ser armazenada no frigorífico (2ºC - 8ºC) até ao máximo de 24 horas. Não congelar. Do total das 24 horas, solução para perfusão pode ser armazenada um máximo de 4 horas abaixo de 25ºC. A perfusão deve ser concluída dentro do intervalo de 24 horas após a reconstituição do pó. Antes da administração, a solução para perfusão deve ser inspecionada visualmente quanto à presença de partículas ou alterações da cor. Rejeitar a solução se for observada alguma partícula ou alteração de cor. A totalidade da perfusão completamente diluída deve ser administrada durante um período de 30 minutos e tem de ser administrada através de um conjunto de perfusão e um filtro estéril, apirogénico, de baixa ligação proteica (com poros de dimensão de 0,2 μm a 1,2 μm). Após a administração, recomenda-se a passagem de fluido de perfusão pela linha intravenosa para garantir a administração da dose completa.

Não conservar qualquer porção não utilizada da solução para perfusão para reutilização.

Eliminação

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/694/001-002

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 17 de junho de 2011

Data da última renovação:

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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