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NutropinAq (somatropin) – Resumo das características do medicamento - H01AC01

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoNutropinAq
Código ATCH01AC01
Substânciasomatropin
FabricanteIpsen Pharma

1.NOME DO MEDICAMENTO

NutropinAq 10 mg/2 ml (30 UI) solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um ml contém 5 mg de somatropina*

Um cartucho contém 10 mg (30 UI) de somatropina

* A somatropina é uma hormona de crescimento humana produzida por células de Escherichia coli através de tecnologia de ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução límpida e transparente.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

População pediátrica

-Tratamento a longo prazo de crianças com deficiências do crescimento provocadas por insuficiente secreção de hormona do crescimento endógena.

-Tratamento a longo prazo de raparigas a partir dos 2 anos de idade com deficiências do crescimento associadas à síndrome de Turner.

-Tratamento de crianças na pré-puberdade com deficiências do crescimento associadas a insuficiência renal crónica até ao momento de um transplante renal.

População adulta

-Substituição da hormona do crescimento endógena em adultos com deficiências de hormona do crescimento, com origem na infância ou na idade adulta. Antes de se iniciar o tratamento, a insuficiência de hormona do crescimento deve ser devidamente confirmada.

-Em adultos com deficiência de hormona do crescimento, o diagnóstico deve ser feito em função da etiologia:

-Início na idade adulta: o doente deve apresentar uma deficiência de hormona do crescimento como resultado de doença hipotalâmica ou hipofisária e, ter sido diagnosticada pelo menos uma outra deficiência hormonal (exceto de prolactina). O exame para detectar deficiência de hormona do crescimento não deve ser realizado até ter sido iniciada terapêutica de substituição adequada para as outras deficiências hormonais.

-Início na infância: os doentes que sofreram de deficiência de hormona do crescimento enquanto crianças deverão ser reexaminados para confirmação da deficiência de hormona do crescimento na idade adulta antes de ser iniciada a terapêutica de substituição com NutropinAq.

4.2Posologia e modo de administração

O diagnóstico e a terapêutica com somatropina devem ser iniciados e monitorizados por médicos com formação e experiência no diagnóstico e tratamento de doentes com a indicação terapêutica a utilizar.

Posologia

A posologia e o regime de administração do NutropinAq devem ser adaptados a cada doente de forma individual.

População pediátrica

Deficiências do crescimento em crianças provocadas por secreção insuficiente de hormona do crescimento

0,025 - 0,035 mg/kg de peso corporal, administradas sob a forma de injeção subcutânea diária. A terapêutica com somatropina deve continuar nas crianças e nos adolescentes até que as epífises fechem.

Deficiências do crescimento associadas à síndrome de Turner

Até 0,05 mg/kg de peso corporal, administradas sob a forma de injeção subcutânea diária.

A terapêutica com somatropina deve continuar nas crianças e nos adolescentes até que as epífises fechem.

Deficiências do crescimento associadas a insuficiência renal crónica

Até 0,05 mg/kg de peso corporal, administradas sob a forma de injeção subcutânea diária.

A terapêutica com somatropina deve continuar nas crianças e nos adolescentes até que as epífises fechem e pode manter-se até ao momento do transplante renal.

População adulta

Deficiência de hormona do crescimento em adultos

No início da terapêutica com somatropina, recomendam-se doses iniciais baixas de 0,15 - 0,3 mg, administradas sob a forma de injeção subcutânea diária. A dose deve ser ajustada gradualmente em função dos valores séricos do Fator de Crescimento Insulin-like-1 (IGF-I). A dose final recomendada raramente excede 1,0 mg/dia. Geralmente, deve ser administrada a mais baixa dose eficaz. Em doentes idosos ou obesos, pode ser necessário reduzir as doses.

Modo de administração

A solução injetável deve ser administrada diariamente por via subcutânea. O local de administração deve ser mudado.

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento

O NutropinAq é fornecido como solução multidose. Após retirada do frigorífico, caso a solução se encontre turva, o conteúdo não deve ser injetado. Agite suavemente. Não agite de forma vigorosa porque pode desnaturar a proteína. O NutropinAq destina-se a ser utilizado apenas com a caneta NutropinAq Pen.

Para instruções acerca da utilização e manuseamento do medicamento, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A somatropina não deve ser administrada para estimulação do crescimento em doentes com epífises fechadas.

A somatropina não deve ser utilizada se houver sinais de atividade tumoral. Os tumores intracranianos deverão estar inativos e a terapêutica antitumoral deve ser completada antes de se iniciar a terapêutica com GH. O tratamento deve ser descontinuado caso haja sinais de crescimento tumoral.

A hormona do crescimento não deve ser administrada a doentes com doença aguda crítica, provocada por complicações resultantes de uma cardiotomia ou cirurgia abdominal, politraumatismos acidentais ou no caso de insuficiência respiratória aguda.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

A dose diária máxima recomendada não deve ser ultrapassada (ver secção 4.2).

Neoplasia

Em doentes com doenças malignas prévias, o médico deverá dar especial atenção a sinais e sintomas de recidiva.

Os doentes com tumores préexistentes ou com deficiência de hormona do crescimento secundária a uma lesão intracraniana devem ser examinados por rotina quanto à progressão ou recorrência da doença subjacente. Em sobreviventes de cancro na infância, foi notificado um risco aumentado de uma segunda neoplasia em doentes tratados com somatropina após a primeira neoplasia. Os tumores intracranianos, principalmente os meningiomas, foram os mais frequentes destas segundas neoplasias em doentes tratados com radiação ao crânio para a primeira neoplasia.

Síndrome de Prader-Willi

O NutropinAq não está indicado para o tratamento prolongado de doentes pediátricos com insuficiência do crescimento devida a síndrome de Prader-Willi geneticamente confirmada, a não ser que tenham igualmente diagnóstico de deficiência de hormona do crescimento. Houve alguns registos de apneia do sono e de morte súbita após o início de terapêutica com hormona do crescimento em doentes pediátricos com síndrome de Prader-Willi que tinham um ou mais dos seguintes fatores de risco: obesidade severa, antecedentes de obstrução das vias aéreas superiores ou apneia do sono ou infeção respiratória não identificada.

Doença grave aguda

Os efeitos da hormona do crescimento na convalescença foram analisados em dois ensaios clínicos controlados com placebo, envolvendo 522 doentes adultos sofrendo de doença crítica provocada por complicações surgidas após cardiotomia ou cirurgia abdominal, politraumatismos acidentais ou com insuficiência respiratória aguda. A mortalidade foi mais elevada (41,9 % vs. 19,3 %) nos doentes tratados com a hormona do crescimento (doses de 5,3 a 8 mg/dia) do que nos doentes aos quais foi administrado placebo.

Não foi comprovada a segurança do tratamento contínuo com somatropina em doentes em cuidados intensivos sofrendo de doença crítica aguda provocada por complicações resultantes de uma cardiotomia ou cirurgia abdominal, politraumatismos acidentais ou insuficiência respiratória aguda e recebendo doses de substituição para as indicações aprovadas. Por este motivo, a continuação do tratamento deverá ser cuidadosamente ponderada no que diz respeito aos benefícios e riscos.

Insuficiência renal crónica

Os doentes com deficiência de hormona do crescimento devida a insuficiência renal crónica devem ser examinados periodicamente quanto a sinais de progressão de osteodistrofia renal. Em crianças com osteodistrofia renal avançada e na deficiência de hormona do crescimento, podem-se verificar epífises femorais capitais deformadas e necrose asséptica da cabeça do fémur, sendo incerto se estes problemas são afetados pela terapêutica com hormona do crescimento. Os médicos e os pais devem estar alerta caso os doentes tratados com NutropinAq comecem a coxear ou a queixar-se de dores na anca ou nos joelhos.

Escoliose

A escoliose pode progredir em qualquer criança durante o crescimento rápido. Durante o tratamento deve haver uma monitorização dos sinais de escoliose. No entanto, não foi demonstrado aumento de incidência ou da gravidade da escoliose devido ao tratamento com hormona do crescimento.

Controlo glicémico

Uma vez que a somatropina poderá reduzir a sensibilidade à insulina, os doentes devem ser examinados no que respeita a sinais de intolerância à glicose. Poderá ser necessário ajustar a dose de insulina em doentes com diabetes mellitus após o início da terapêutica com NutropinAq. Os doentes com diabetes ou intolerância à glicose devem ser vigiados cuidadosamente durante a terapêutica com

somatropina. A terapêutica com somatropina não é indicada em doentes diabéticos com retinopatia proliferativa ativa ou não proliferativa severa.

Hipertensão intracraniana

Num número reduzido de doentes tratados com a somatropina foram registados hipertensão intracraniana com edema da papila óptica, perturbações da visão, cefaleias, náuseas e/ou vómitos. Estes sintomas surgem normalmente no decurso das primeiras oito semanas após o início da terapêutica com NutropinAq. Em todos os casos registados, os sintomas associados à hipertensão intracraniana desapareceram após a redução da dose de somatropina ou fim da terapêutica. Recomenda-se um exame fundoscópico no início do tratamento e periodicamente durante o decurso do mesmo.

Hipotiroidismo

Pode surgir hipotiroidismo durante o tratamento com a somatropina; o hipotiroidismo não tratado pode afetar a resposta ideal ao NutropinAq. Por esta razão, os doentes devem ser submetidos a provas funcionais da tiróide periódicas e tratados com hormona tiróidea, se necessário. Os doentes com hipotiroidismo severo devem ser devidamente tratados antes de se iniciar a terapêutica com o NutropinAq.

Transplante renal

Uma vez que a terapêutica com a somatropina após transplante renal não foi devidamente testada, o tratamento com NutropinAq deve ser cancelado após a cirurgia.

Utilização de glucocorticoides

O tratamento concomitante com glucocorticoides inibe os efeitos de estimulação do crescimento do NutropinAq. A terapêutica de substituição com glucocorticoides em doentes com deficiência de ACTH deve ser devidamente ajustada para evitar um efeito inibidor do crescimento. O uso de NutropinAq em doentes com insuficiência renal crónica submetidos a uma terapêutica com glucocorticoides não foi avaliado.

Leucemia

Foi notificada leucemia num pequeno número de doentes com deficiência de hormona do crescimento tratados com a mesma hormona. Não foi avaliada uma relação causal com a terapêutica com somatropina.

Pancreatite em crianças

As crianças tratadas com somatropina possuem um risco aumentado de desenvolvimento de pancreatite quando comparadas com adultos tratados com somatropina. Apesar de ser rara, deve-se considerar uma pancreatite em crianças tratadas com somatropina que apresentem dor abdominal.

Excipientes

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por cartucho, ou seja é essencialmente ‘isento de sódio’.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Dos dados publicados em número limitado depreende-se que o tratamento com a hormona do crescimento aumenta a depuração da antipirina mediada pelo citocromo P450 no ser humano. É recomendável monitorização quando a somatropina é administrada em associação a medicamentos que se sabe serem metabolizados pelas enzimas hepáticas CYP450, tais como corticosteroides, esteroides sexuais, anticonvulsivantes e ciclosporina.

Em doentes tratados com somatropina, pode-se revelar um hipoadrenalismo central (secundário), previamente não diagnosticado, que necessite de terapêutica de substituição com glucocorticoides. Além disso, os doentes tratados com terapêutica de substituição de glucocorticoides para um hipoadrenalismo anteriormente diagnosticado, podem necessitar de um aumento da dose de

manutenção ou da dose em situações de stress, após início do tratamento com somatropina (ver secção 4.4).

Em doentes com diabetes mellitus que necessitem de terapêutica medicamentosa, a dose de insulina e/ou do medicamento hipoglicemiante oral pode necessitar de ajuste ao iniciarse o tratamento com somatropina (ver secção 4.4).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de somatropina em mulheres grávidas é limitada ou inexistente.

Por esta razão, desconhece-se o risco em seres humanos.

Os estudos em animais são insuficientes no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). A somatropina não é recomendada durante a gravidez e deve ser interrompida no caso de gravidez. Durante a gravidez, a somatropina materna será substituída em grande extensão pela hormona do crescimento placentária.

Amamentação

Desconhece-se se a somatropina/metabolitos são excretados no leite humano. Não estão disponíveis dados em animais.

Deve haver precaução enquanto se amamenta durante o tratamento com NutropinAq.

Fertilidade

O efeito do NutropinAq não foi avaliado em estudos convencionais de fertilidade em animais (ver secção 5.3) ou estudos clínicos.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A somatropina não tem efeitos conhecidos sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas tanto em adultos como em crianças tratadas com Nutropin, NutropinAq, Nutropin Depot ou Protropin (somatrem) encontram-se listadas na tabela seguinte, tendo como base a experiência obtida de ensaios clínicos em todas as indicações aprovadas (642 doentes) e dados de pós-comercialização que incluíram um estudo de vigilância (National Cooperative Growth Study [NCGS] em 35.344 doentes). Cerca de 2,5% dos doentes do estudo NCGS apresentaram reações adversas relacionadas com o medicamento.

As reações adversas notificadas com mais frequência nos ensaios clínicos principais e de suporte foram hipotiroidismo, diminuição da tolerância à glucose, cefaleias, hipertonia, artralgia, mialgia, edema periférico, edema, astenia, reações no local de injeção e a presença de anticorpos específicos do medicamento.

As reações adversas mais graves dos ensaios clínicos principais e de suporte foram neoplasia e hipertensão intracraniana.

Foram notificadas neoplasias (malignas e benignas), tanto nos ensaios clínicos principais e de suporte como no estudo de vigilância pós-comercialização (ver secções 4.3 e 4.4). A maior parte das neoplasias notificadas foram recorrências de neoplasias prévias e segundas neoplasias.

Foi notificada hipertensão intracraniana no estudo de vigilância pós-comercialização. Esta está habitualmente associada a edema da papila ótica, perturbações da visão, cefaleias, náuseas e/ou vómitos e os sintomas ocorrem normalmente no prazo de oito semanas após o início do tratamento com NutropinAq.

O NutropinAq diminui a sensibilidade à insulina; foi notificada diminuição da tolerância à glucose, tanto nos ensaios clínicos principais e de suporte como no estudo de vigilância pós-comercialização. Os efeitos diabetes mellitus e hiperglicemia foram notificados no estudo de vigilância pós- comercialização (ver secção 4.4).

Foram notificadas reações no local de injeção, tais como hemorragia, atrofia, urticária e prurido nos ensaios clínicos principais e de suporte e/ou no estudo de vigilância pós-comercialização. Estes efeitos podem ser evitados com uma técnica correta de injeção e rotação dos locais de injeção.

Uma pequena percentagem de doentes pode desenvolver anticorpos contra a proteína somatropina. A capacidade de ligação dos anticorpos da hormona do crescimento foi inferior a 2 mg/l nos indivíduos com NutropinAq testados, o que não esteve associado a uma taxa de crescimento afectada de forma adversa.

Resumo tabelado das reações adversas

A Tabela 1 contém reações adversas muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000, <1/100); raras (≥ 1/10.000, <1/1.000) que ocorreram em ensaios clínicos e no estudo de vigilância pós-comercialização. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Foram identificadas outras reações adversas durante a utilização do NutropinAq após aprovação. Uma vez que estas reações são notificadas de forma voluntária por uma população de dimensão desconhecida, não é possível estimar a sua frequência de forma fiável.

Classe de Sistema de

Reações observadas em Ensaios

Reações observadas em ambiente

Órgãos

Clínicos Principais e de Suporte

de pós-comercialização

 

(em 642 doentes)

 

 

 

 

Neoplasias benignas,

Pouco frequentes: Neoplasia maligna,

Raras: Recorrência de neoplasia

malignas e não

neoplasia benigna

maligna, nevo melanocítico

especificadas (incl.

 

 

quistos e polipos)

 

 

Doenças do sangue e

Pouco frequentes: Anemia

 

do sistema linfático

 

 

Doenças endócrinas

Frequentes: Hipotiroidismo

Raras: Hipotiroidismo

Doenças do

Frequentes: Diminuição da tolerância

Raras: Diabetes mellitus,

metabolismo e da

à glucose

hiperglicemia, hipoglicemia,

nutrição

Pouco frequentes: Hipoglicemia,

diminuição da tolerância à glucose

 

hiperfosfatemia

 

Perturbações do foro

Pouco frequentes: Distúrbio da

Raras: Alteração do

psiquiátrico

personalidade

comportamento, depressão, insónia

Doenças do sistema

Frequentes: Cefaleia, hipertonia,

Pouco frequentes: Cefaleia

nervoso

Pouco frequentes: Síndrome do canal

Raras: Hipertensão intracraniana

 

cárpico, sonolência, nistagmo

benigna, aumento da pressão

 

 

intracraniana, enxaqueca, síndrome

 

 

do canal cárpico, parestesia,

 

 

tonturas

Afeções oculares

Pouco frequentes: Edema da papila

Raras: Edema da papila ótica, visão

 

ótica, diplopia

turva

Afeções do ouvido e

Pouco frequentes: Vertigem

 

do labirinto

 

 

 

 

Cardiopatias

Pouco frequentes: Taquicardia

 

Vasculopatias

Pouco frequentes: Hipertensão

Raras: Hipertensão

Doenças respiratórias,

 

Raras: Hipertrofia tonsilar

torácicas e do

 

Pouco frequentes: Hipertrofia

mediastino

 

adenoidal

Doenças

Pouco frequentes: Dor abdominal,

Raras: Dor abdominal, diarreia,

gastrointestinais

vómitos, náuseas, flatulência

náuseas, vómitos

Afeções dos tecidos

Pouco frequentes: Dermatite

Raras: Prurido generalizado,

cutâneos e

exfoliativa, atrofia cutânea,hipertrofia

urticária, exantema

subcutâneos

cutânea, hirsutismo, lipodistrofia,

 

 

urticária

 

Afeções

Muito frequentes em adultos,

Pouco frequentes: Epífise femoral

musculosqueléticas e

frequentes em crianças: Artralgia,

capital deformada, progressão da

dos tecidos

mialgia

escoliose, artralgia

conjuntivos

Pouco frequentes: Atrofia muscular,

Raras: Alteração do

 

dor óssea

desenvolvimento ósseo,

 

 

osteocondrose, fraqueza muscular,

 

 

dor nas extremidades

Doenças renais e

Pouco frequentes: Incontinência

 

urinárias

urinária, polaquiuria, poliuria,

 

 

alteração da urina

 

Doenças dos órgãos

Pouco frequentes: Hemorragia

Raras: Ginecomastia

genitais e da mama

uterina, corrimento genital

 

Perturbações gerais e

Muito frequentes em adultos,

Pouco frequentes: Edema periférico,

alterações no local de

frequentes em crianças: Edema

edema, reação no local de injeção

administração

periférico, edema

(irritação, dor)

 

Frequentes: Astenia, reação no local

Raras: Astenia, edema da face,

 

de injeção

fadiga, irritabilidade, dor, pirexia,

 

Pouco frequentes: Hemorragia no

reação no local de injeção

 

local de injeção, atrofia no local de

(hemorragia, hematoma, atrofia,

 

injeção, massa no local de injeção,

urticária, prurido, inchaço, eritema)

 

hipertrofia

 

Exames

Frequentes: Presença do anticorpo

Raras: Aumento da glicemia,

complementares de

específico do fármaco

aumento de peso

diagnóstico

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Neoplasias

Existe um risco de neoplasia devido ao tratamento com GH. O risco subjacente varia de acordo com a causa subjacente da deficiência de hormona do crescimento (por exemplo, se é secundária a lesão intracraniana), associada a co-morbilidades e tratamento(s) efetuado(s). O tratamento com NutropinAq não deve ser iniciado se houver evidência de atividade tumoral. Os doentes com

tumores pré-existentes e deficiência de hormona do crescimento secundária a lesão intracraniana devem ser examinados por rotina quanto à progressão ou recorrência do processo de doença subjacente. O tratamento deve ser descontinuado caso haja evidência de crescimento tumoral.

Hipertensão intracraniana

Em todos os casos notificados, os sinais e sintomas associados a hipertensão intracraniana desapareceram após redução da dose de NutropinAq ou término do tratamento (ver secção 4.4). Recomenda-se um exame fundoscópico no início do tratamento e periodicamente durante o mesmo.

Hipotiroidismo

Pode ocorrer hipotiroidismo durante o tratamento com NutropinAq e um hipotiroidismo não tratado pode impedir uma resposta ótima ao NutropinAq. Os doentes devem fazer testes da função tiróidea de forma periódica e devem ser tratados com hormona tiroideia quando necessário. Doentes com hipotiroidismo preexistente devem ser tratados, antes do tratamento com NutropinAq.

Controlo glicémico

Uma vez que o NutropinAq pode diminuir a sensibilidade à insulina, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de intolerância à glucose. Em doentes com diabetes mellitus, a dose de insulina pode necessitar de ajuste após se iniciar o tratamento com NutropinAq. Os doentes com diabetes ou intolerância à glucose devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento com somatropina.

Reações no local de injeção

As reações no local de injeção podem ser evitadas utilizando a técnica correta de injeção e rotação dos locais de injeção.

Epífise femoral capital deformada

Os doentes com distúrbios endócrinos são mais propensos a desenvolver uma epífise femoral deformada.

Reações adversas medicamentosas específicas de cada indicação provenientes de ensaios clínicos

População pediátrica

Crianças com deficiência do crescimento provocada por insuficiente secreção de hormona do crescimento (n=236)

Frequentes: neoplasia do sistema nervoso central (2 doentes apresentaram meduloblastoma recorrente, 1 doente apresentou histiocitoma). Ver também a secção 4.4.

Raparigas com deficiência do crescimento associada à síndrome de Turner (n=108)

Frequentes: menorragia.

Crianças com deficiência do crescimento associada a insuficiência renal crónica (n=171)

Frequentes: insuficiência renal, peritonite, osteonecrose, aumento da creatitinemia.

As crianças com insuficiência renal crónica submetidas ao tratamento com NutropinAq têm maior probabilidade de desenvolver hipertensão intracraniana, embora as crianças com deficiência de hormona do crescimento orgânica e síndrome de Turner tenham também uma incidência aumentada. O maior risco encontra-se no início do tratamento.

População adulta

Adultos com deficiência de hormona do crescimento (n=127)

Muito frequentes: parestesia

Frequentes: hiperglicemia, hiperlipidémia, insónia, doença sinovial, artrose, fraqueza muscular, dores lombares, dores no peito, ginecomastia.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem aguda pode provocar hiperglicemia. A sobredosagem prolongada pode originar sinais e sintomas de gigantismo e/ou acromegalia, consistentes com os conhecidos efeitos de excesso de hormona do crescimento.

Controlo

O tratamento é sintomático e de suporte. Não existe antídoto para uma sobredosagem com somatropina. Recomenda-se monitorizar a função tiróidea após sobredosagem.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas hipofisárias e hipotalâmicas e análogos. Somatropina e análogos, Código ATC: H01 AC 01

Mecanismo de ação

A somatropina estimula a taxa de crescimento e aumenta a altura adulta em crianças com deficiência de hormona do crescimento endógena e em crianças que tenham deficiência do crescimento devida a Síndrome de Turner ou insuficiência renal crónica (CRI). O tratamento com somatropina de adultos com deficiência de hormona do crescimento conduz a uma redução da massa gorda, aumenta a massa magra do corpo e a densidade mineral da coluna vertebral. As alterações metabólicas nestes doentes incluem a normalização dos níveis séricos de IGF-I.

Efeitos farnacodinâmicos

Testes clínicos e pré-clínicos in vitro e in vivo demonstraram que a somatropina é terapeuticamente equivalente à hormona do crescimento humana de origem hipofisária.

Efeitos demonstrados em relação à hormona do crescimento humana:

Crescimento dos tecidos

1.Crescimento ósseo: a hormona do crescimento e respectivo mediador IGF-I estimulam o crescimento ósseo em crianças com deficiência de hormona do crescimento através do efeito produzido sobre as placas epifisárias dos ossos longos. Este processo conduz a um aumento mensurável do comprimento do corpo até que estas placas de crescimento se soldem no fim da puberdade.

2.Crescimento celular: o tratamento com somatropina tem como resultado um aumento do número e do tamanho das células musculosqueléticas.

3.Crescimento dos órgãos: a hormona do crescimento aumenta as dimensões dos órgãos internos, incluindo os rins, e aumenta a massa eritrocitária.

Metabolismo proteico

O crescimento linear é facilitado, em parte, pela síntese proteica estimulada pela hormona do crescimento. Isto reflete-se na retenção de azoto, como se demonstrou na diminuição da excreção de azoto na urina e do azoto na ureia do sangue durante a terapêutica com hormona do crescimento.

Metabolismo de hidratos de carbono

Os doentes com insuficiente secreção de hormona do crescimento sofrem frequentemente de hipoglicemia em jejum, melhorada pelo tratamento com somatropina. A terapêutica com hormona do crescimento pode diminuir a sensibilidade à insulina e afetar a tolerância à glicose.

Metabolismo mineral

A somatropina induz retenção de sódio, potássio e fósforo. A concentração sérica de fósforo inorgânico aumenta em doentes com deficiência de hormona do crescimento após a terapêutica com NutropinAq, devido à atividade metabólica associada ao crescimento ósseo e ao aumento de reabsorção tubular renal. O cálcio sérico não é alterado significativamente pela somatropina. Os adultos com deficiência de hormona do crescimento apresentam uma reduzida densidade mineral

óssea e nos doentes com início da deficiência na infância observou-se que o NutropinAq aumenta a densidade mineral da coluna vertebral de forma dose-dependente.

Metabolismo do tecido conjuntivo

A somatropina estimula a síntese de sulfato de condroitina e de colagénio, bem como a excreção de hidroxiprolina na urina.

Composição do corpo

Os doentes adultos com deficiência de hormona do crescimento tratados com somatropina a uma posologia média diária de 0,014 mg/kg de peso corporal apresentam uma diminuição da massa gorda e um aumento da massa magra do organismo. Quando estas alterações são conjugadas com o aumento da percentagem de água e da massa óssea no corpo, o efeito total da terapêutica com somatropina é uma alteração da composição do corpo, efeito este mantido com a continuação do tratamento.

Eficácia e segurança clínicas

Deficiência do crescimento em crianças

Foram realizados dois estudos principais abertos, não controlados e multicêntricos, um exclusivamente em doentes previamente não tratados (n=67) e o outro em doentes previamente não tratados (n=63) e em doentes previamente tratados com somatropina (n=9). A dose em ambos os estudos foi de

0,043 mg/kg/dia, administradas por via subcutânea (s.c.). As doses utilizadas nestes estudos americanos são consistentes com a posologia aprovada nos EUA. Dos 139 doentes incluídos, 128 completaram os primeiros 12 meses de tratamento, com um tempo médio de tratamento de 3,2 e 4,6 anos e uma exposição total de 542 doentes-ano. Em ambos os estudos houve uma melhoria significativa da velocidade de crescimento nos doentes de novo, que aumentou de 4,2 para

10,9 cm/ano num estudo e de 4,8 para 11,2 cm/ano no outro aos 12 meses. A velocidade de crescimento diminuiu após o primeiro ano em ambos os estudos, mas continuou a ser superior ao período pré-tratamento até aos 48 meses de tratamento (7,1 cm/ano). O SDS (standard deviation score) da altura melhorou de ano para ano, tendo aumentado de -3,0 a -2,7 no início para -1,0 a -0,8 ao Mês 36. As melhorias no crescimento não foram acompanhadas por um avanço indevido da idade óssea, o que teria prejudicado o potencial de crescimento futuro. A altura adulta prevista (predicted adult height - PAH) aumentou de 157,7-161,0 cm no início para 161,4-167,4 cm ao Mês 12 e para 166,2-171,1 cm ao Mês 36.

Os dados de suporte são fornecidos por outros dois estudos, nos quais os doentes receberam uma dose de 0,3 ou 0,6 mg/kg/semana, seja em injeção diária ou três vezes por semana, ou 0,029 mg/kg/dia. Os dados sobre a velocidade de crescimento e o SDS da altura foram em grande medida idênticos aos observados nos estudos principais.

Nos 51 doentes que atingiram uma altura próxima da adulta após uma duração média de tratamento de 6 anos em rapazes e de 5 anos nas raparigas, o SDS médio da altura próxima da adulta foi de -0,7 nos rapazes e de -1,2 nas raparigas.

Os níveis de IGF-I aumentaram desde o início de 43 ng/ml para 252 ng/ml aos 36 meses, o que se aproxima dos níveis normais esperados para as crianças desta idade.

Os efeitos adversos mais frequentes (AEs) observados nos estudos principais foram infeção, cefaleias, otite média, febre, faringite, rinite e gastroenterite e vómito.

Deficiência de crescimento associada a insuficiência renal crónica

Foram realizados dois estudos principais, multicêntricos e controlados em doentes com deficiência do crescimento com insuficiência renal crónica (CRI). Cada estudo teve um período de tratamento de dois anos que incluiu um braço com placebo, seguido por uma extensão em aberto não controlada, na qual todos os doentes receberam somatropina. A dose foi de 0,05 mg/kg/dia s.c. em ambos os estudos. Os resultados dos dois estudos foram idênticos.

No total, 128 doentes receberam somatropina durante a fase controlada de 24 meses dos 2 estudos e foram tratados 139 doentes com somatropina nas fases de extensão em aberto. No global, foram expostos 171 doentes à somatropina durante uma média de 3,5 ou 2,8 anos.

Ambos os estudos demonstraram um aumento estatisticamente significativo da velocidade de crescimento em comparação com o placebo durante o primeiro ano (9,1-10,9 cm/ano vs 6,2-6,6 cm/ano), que diminuiu ligeiramente no segundo ano (7,4-7,9 cm/ano vs 5,5-6,6 cm/ano). Houve também um aumento significativo do SDS da altura nos doentes tratados com somatropina, de -2,9 a -2,7 no início para -1,6 a -1,4 aos 24 meses. Os ganhos em altura mantiveram-se nos doentes tratados durante 36 ou 48 meses. Um total de 58% e 65% de doentes tratados com somatropina, que estavam abaixo do intervalo normal no início, atingiram alturas dentro do intervalo normal ao Mês 24.

Os resultados ao Mês 60 mostram uma melhoria continuada e mais doentes atingiram um SDS da altura no intervalo normal. A alteração média do SDS da altura após 5 anos de tratamento esteve próxima dos 2 desvios-padrão (SDs). Observou-se um aumento estatisticamente significativo do SDS médio da PAH de -1,6 ou -1,7 no início para -0,7 ou -0,9 ao Mês 24. Este continuou a aumentar nos doentes tratados durante 36 e 48 meses.

Os níveis de IGF-I, que eram baixos na inclusão no estudo, foram restaurados para valores dentro do interval normal com o tratamento com somatropina.

Os AEs notificados com maior frequência, tanto com o NutropinAq como com o placebo, foram febre, infeção, vómitos, aumento da tosse, faringite, rinite e otite média. Houve uma elevada incidência de infeções do trato urinário.

Deficiência do crescimento associada à Síndrome de Turner

Foi realizado um estudo principal, multicêntrico, aberto e controlado em doentes com Síndrome de Turner. As doentes receberam uma dose s.c. de 0,125 mg/kg três vezes por semana ou

0,054 mg/kg/dia, dando ambos os regimes uma dose semanal cumulativa de aproximadamente 0,375 mg/kg. As doentes com menos de 11 anos de idade foram também randomizadas de forma a receberem terapêutica estrogénica, no final (15 anos de idade) ou no início (12 anos de idade) da adolescência.

Foi tratado um total de 117 doentes com somatropina; 36 receberam 0,125 mg/kg de somatropina três vezes por semana e 81 doentes receberam 0,054 mg/kg de somatropina de forma diária. O tempo médio de tratamento foi de 4,7 anos no grupo de somatropina três vezes por semana e de 4,6 anos no grupo de somatropina diária.

A velocidade de crescimento aumentou de forma significativa de 3,6-4,1 cm/anos no início para 6,7-8,1 cm/ano no Mês 12, 6,7-6,8 cm/ano no Mês 24 e 4,5-5,1 cm/ano no Mês 48. Esta foi acompanhada por um aumento significativo do SDS da altura de -0,1 a 0,5 no início para 0,0 a 0,7 ao Mês 12 e 1,6 a 1,7 ao Mês 48. Em comparação com os controlos históricos matched, o tratamento precoce com somatropina (duração média de 5,6 anos) combinado com substituição estrogénica aos 12 anos de idade originou um ganho de altura adulta de 5,9 cm (n=26), enquanto que as raparigas que iniciaram a terapêutica estrogénica aos 15 anos de idade (duração média de tratamento com somatropina de 6,1 anos) tiveram um ganho de altura adulta de 8,3 cm (n=29). Assim, a melhoria da altura adulta foi mais acentuada em doentes que receberam um tratamento precoce com GH e estrogéneos após os 14 anos de idade.

Os AEs notificados de forma mais frequente foram síndrome gripal, infeção, cefaleia, faringite, rinite e otite média. Estes efeitos são esperados em crianças e foram AEs ligeiros/moderados.

Deficiência de hormona do crescimento em adultos

Foram realizados dois ensaios principais, multicêntricos, controlados com placebo e em dupla ocultação em doentes adultos com deficiência de hormona do crescimento (AGHD), um em AGHD com início na idade adulta (n=166) e o outro com AGHD com início na infância (n=64). A dose de somatropina foi de 0,0125 mg/kg/dia sc em AGHD com início na idade adulta e de 0,0125 ou 0,025 mg/kg/dia na AGHD com início na infância.

Em ambos os estudos, o tratamento com somatropina originou alterações significativas na % de gordura total do organismo em comparação com placebo (-6,3 a -3,6 vs +0,2 a -0,1), na % de gordura no tronco (-7,6 a -4,3 vs +0,6 a 0,0) e na % de massa magra total do organismo (+3,6 a +6,4 vs -0,2 a +0,2). Estas alterações foram muito significativas aos 12 meses em ambos os estudos e aos 24 meses no estudo com início na infância. Aos 12 meses, a percentagem de alteração foi superior no estudo com início na infância do que no estudo com início na idade adulta. Não foram observadas alterações significativas da densidade mineral óssea (BMD) nos doentes com AGHD com início na idade adulta, no entanto no estudo com início na infância todos os grupos apresentaram um aumento da BMD aos 24 meses, apesar de não ter havido uma resposta dependente da dose estatisticamente significativa no BMD total corporal. A BMD da coluna lombar apresentou aumentos estatisticamente significativos em ambos os grupos tratados e o aumento foi dose-dependente.

Os dados de suporte de um estudo em doentes com GHD com início na idade adulta foram de forma geral consistentes com os dos estudos principais, com algumas melhorias da BMD.

Os AEs notificados com maior frequência nos dois estudos principais foram cefaleia, edema, artralgia/artrose, tenosinovite, parestesia e reação alérgica/exantema. A incidência destes AEs foi também elevada nos grupos de placebo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Introdução

As propriedades farmacocinéticas do NutropinAq foram apenas estudadas em homens adultos saudáveis.

Características gerais

Absorção: a biodisponibilidade absoluta da hormona do crescimento humana recombinante é de aproximadamente 80 % após administração subcutânea.

Distribuição: estudos com somatropina em animais mostraram que a hormona do crescimento se concentra em órgãos com abundante irrigação sanguínea, em particular no fígado e nos rins. O volume de distribuição no estado de equilíbrio da somatropina em homens adultos saudáveis é de cerca de

50 ml/kg de peso corporal, o que corresponde aproximadamente ao volume sérico.

Biotransformação: tanto o fígado como os rins demonstraram ser importantes órgãos catabólicos de proteínas para a hormona do crescimento. Estudos em animais sugeriram que os rins são os órgãos dominantes de depuração. A hormona do crescimento é filtrada no glomérulo e reabsorvida no túbulos proximais. Divide-se depois dentro das células renais nos respectivos aminoácidos, os quais regressam à circulação sistémica.

Eliminação: após a administração subcutânea em bólus, o tempo médio da semivida de eliminação terminal da somatropina, t½, é de aprox. 2,3 horas. Após a administração intravenosa do bólus, o

tempo médio da semivida de eliminação terminal da somatropina, t½β ou t½γ, é de aprox. 20 minutos e a depuração média encontra-se no intervalo dos 116 a 174 ml/h/kg.

A literatura disponível documenta que a depuração da somatropina é semelhante nos adultos e nas crianças.

Populações especiais

A informação sobre a farmacocinética da somatropina nas populações idosa e pediátrica, em raças ou sexos diferentes e em doentes com insuficiência renal ou hepática é incompleta.

População pediátrica

A literatura disponível indica que a depuração da somatropina é semelhante em adultos e nas crianças.

Idosos

Os limitados dados publicados sugerem que a depuração plasmática e a concentração plasmática médias de somatropina no equilíbrio podem não ser diferentes entre os doentes jovens e os idosos.

Raça

Os valores reportados da semivida da GH endógena em adultos de raça negra do sexo masculino não são diferentes dos observados nos adultos de raça branca do sexo masculino. Não estão disponíveis dados de outras raças.

Deficiência de hormona do crescimento

A depuração e o tempo médio da semivida de eliminação terminal da somatropina, t ½, em doentes adultos e crianças com deficiência de hormona do crescimento, são semelhantes aos observados em indivíduos saudáveis.

Insuficiência renal

Crianças e adultos com insuficiência renal crónica e doença renal terminal tendem a apresentar uma redução da depuração quando comparados com indivíduos saudáveis. A produção de hormona do crescimento endógena poderá também aumentar em alguns indivíduos com doença renal terminal. No entanto, não se observou uma acumulação de somatropina em crianças com insuficiência renal crónica ou doença renal terminal com a posologia atual.

Síndrome de Turner

Os escassos dados publicados sobre a administração exógena de somatropina sugerem que as semividas de absorção e de eliminação e o tempo para atingir a concentração máxima tmax em doentes com síndrome de Turner são semelhantes aos observados tanto nas populações normais como naquelas com deficiência de hormona do crescimento.

Insuficiência hepática

Em doentes com grave disfunção hepática, observou-se uma redução da depuração da somatropina. A importância clínica desta redução é desconhecida.

Sexo

Não foram efectuados estudos de farmacocinética específica do sexo com NutropinAq. A literatura disponível indica que a farmacocinética da somatropina é idêntica em homens e em mulheres.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade aguda e de dose repetida.

Potencial carcinogénico

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade e de genotoxicidade com Nutropin Aq. Nos estudos de genotoxicidade realizados com outras preparações de hormona do crescimento recombinante, não houve evidência de mutação genética nos ensaios de mutação reversa bacteriana, de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos e em células de medula óssea de ratinho, de conversão genética em leveduras ou de síntese de DNA não programada em células de carcinoma humano. Em estudos de carcinogenicidade que testaram a hormona de crescimento recombinante biologicamente ativa em ratos e ratinhos, não foi demonstrado qualquer aumento na incidência de tumores.

Toxicidade reprodutiva e desenvolvimento

Não foram efectuados estudos convencionais sobre a reprodução. Sabe-se que a somatropina está associada a inibição da reprodução em ratos macho e fêmea com doses de 3 UI/kg/dia (1 mg/kg/dia) ou mais, com redução do acasalamento e das taxas de conceção, prolongamento ou ausência dos ciclos éstricos e, com 10 UI/kg/dia (3,3 mg/kg/dia), o tratamento a longo prazo de macacas durante a gravidez e o aleitamento e de animais recém-nascidos até à adolescência, maturidade sexual e reprodução, não demonstrarou quaisquer distúrbios substanciais no que respeita à fertilidade, gravidez, parto, aleitamento ou desenvolvimento da prole.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA)

Nas indicações propostas, não se espera que a utilização de somatropina origine um risco inaceitável para o ambiente.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Fenol liquefeito Polissorbato 20 Citrato de sódio Ácido cítrico anidro

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

2 anos

Foi demonstrada uma estabilidade química e física de utilização durante 28 dias a uma temperatura entre 2°C e 8°C.

Do ponto de vista microbiológico, após a abertura o produto pode ser conservado durante um período máximo de 28 dias a uma temperatura entre 2°C e 8°C. O NutropinAq foi concebido para suportar diariamente um período determinado (máximo de uma hora) fora do frigorífico.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC)

Não congelar.

Manter o blister dentro da embalagem exterior.

Condições de conservação do medicamento durante a utilização, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

2 ml de solução num cartucho (vidro Tipo I) fechado com uma rolha (borracha butílica) e um selo (borracha).

Embalagens de 1, 3 e 6 cartuchos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções de utilização e manuseamento

O NutropinAq é fornecido sob a forma de solução multidose. Após retirada do frigorífico, se a solução estiver turva, não administrar o conteúdo. Agite cuidadosamente . Não agite com força porque pode desnaturar a proteína.

O NutropinAq destina-se a ser utilizado apenas com a caneta NutropinAq Pen. Limpe o selo de borracha do NutropinAq com álcool ou uma solução antisséptica para prevenir a contaminação do conteúdo por micro-organismos que podem ser introduzidos pela inserção repetida de agulhas. Recomenda-se que o NutropinAq seja administrado utilizando agulhas estéreis, descartáveis.

A caneta NutropinAq Pen permite a administração de uma dose mínima de 0,1 mg até uma dose máxima de 4,0 mg, em incrementos de 0,1 mg.

O cartucho não deve ser retirado da caneta durante as injeções.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Ipsen Pharma,

65 quai Georges Gorse,

92100 Boulogne-Billancourt, França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/00/164/003

EU/1/00/164/004

EU/1/00/164/005

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização : 16 de fevereiro de 2001

Data da última renovação : 16 de fevereiro de 2006

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

DD/MM/AAAA

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

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