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Ocaliva (obeticholic acid) – Resumo das características do medicamento - A05AA04

Updated on site: 08-Oct-2017

Nome do medicamentoOcaliva
Código ATCA05AA04
Substânciaobeticholic acid
FabricanteIntercept Pharma Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

OCALIVA 5 mg comprimidos revestidos por película

OCALIVA 10 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

OCALIVA 5 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 5 mg de ácido obeticólico.

OCALIVA 10 mg comprimidos revestidos por película

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de ácido obeticólico.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido)

OCALIVA 5 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido amarelo, redondo, de 8 mm, com “INT” gravado numa das faces e “5” gravado na outra face.

OCALIVA 10 mg comprimidos revestidos por película

Comprimido amarelo, triangular, de 7,6 mm X 7,4 mm, com “INT” gravado numa das faces e “10” gravado na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

OCALIVA está indicado para o tratamento da colangite biliar primária (também denominada cirrose biliar primária) em combinação com o ácido ursodesoxicólico (UDCA) em adultos que não respondem adequadamente ao UDCA ou como monoterapia em adultos intolerantes ao UDCA.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose inicial é de 5 mg uma vez por dia.

Com base numa avaliação da tolerabilidade após 6 meses, a dose deve ser aumentada para 10 mg uma vez por dia para se obter a resposta ideal.

Em doentes medicados com o ácido obeticólico, não é necessário ajustar a dose de UDCA administrado concomitantemente.

Controlo e ajuste da dose em caso de prurido grave

As estratégias de controlo incluem a adição de resinas sequestradoras de ácidos biliares ou anti- histamínicos.

No caso de doentes que apresentem intolerabilidade grave devido ao prurido, deverá considerar-se uma das seguintes opções:

Reduzir a posologia do ácido obeticólico para:

5 mg em dias alternados para doentes intolerantes a 5 mg uma vez por dia

5 mg uma vez por dia para doentes intolerantes a 10 mg uma vez por dia

Interromper temporariamente a administração de ácido obeticólico durante um período até 2 semanas seguido pelo reinício numa posologia reduzida.

Continuar a aumentar a posologia para 10 mg uma vez por dia, conforme tolerado, para obter a resposta ideal.

Considerar a interrupção do tratamento com ácido obeticólico em doentes que continuem a apresentar prurido intolerável persistente.

Populações especiais Idosos (≥ 65 anos)

Os dados existentes em doentes idosos são limitados. Não é necessário qualquer ajuste da dose para doentes idosos (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Os dados existentes em doentes com compromisso renal ligeiro e moderado são limitados, não existindo dados para casos de compromisso renal grave. Não é necessário ajustar a dose em doentes com compromisso renal (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso hepático

Os dados existentes em doentes com compromisso hepático moderado a grave são limitados. A posologia inicial recomendada para compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh) e grave (Classe C de Child-Pugh) é de 5 mg uma vez por semana. Se uma redução adequada da fosfatase alcalina e/ou da bilirrubina total não tiver sido conseguida após 3 meses de OCALIVA 5 mg uma vez por semana e se o doente estiver a tolerar o medicamento, deverá aumentar-se a dose de OCALIVA para 5 mg duas vezes por semana (pelo menos com três dias de intervalo entre doses) e posteriormente para 10 mg duas vezes por semana (pelo menos com três dias de intervalo entre doses), dependendo da resposta e da tolerabilidade. Não é necessário ajuste da dose em casos de compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh) (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante do ácido obeticólico na população pediátrica no tratamento da colangite biliar primária (CBP).

Modo de administração

O comprimido deve ser tomado por via oral com ou sem alimentos.

No caso de doentes que estejam a tomar resinas sequestradoras de ácidos biliares, o ácido obeticólico deve ser administrado pelo menos 4 a 6 horas antes ou 4 a 6 horas depois de tomar uma resina sequestradora de ácidos biliares ou com o maior intervalo possível) (ver secção 4.5).

4.3Contraindicações

-Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

-Obstrução biliar total.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Acontecimentos adversos relacionados com o fígado

Foram observados aumentos da alanina aminotransferase (ALT) e da aspartato aminotransferase (AST) em doentes medicados com o ácido obeticólico. Foram igualmente observados sinais e

sintomas clínicos de descompensação hepática. Estes acontecimentos ocorreram logo no primeiro mês de tratamento. Acontecimentos adversos relacionados com o fígado foram observados principalmente com doses superiores à dose máxima recomendada de 10 mg uma vez por dia (ver secção 4.9). Os doentes devem ser monitorizados durante o tratamento com OCALIVA em relação a aumentos nos testes de bioquímica hepática e ao desenvolvimento de acontecimentos adversos relacionados com o fígado. São necessários ajustes da posologia em doentes com compromisso hepático moderado (Classe B de Child-Pugh) ou grave (Classe C de Child-Pugh) (ver secções 4.2 e 5.2).

Prurido grave

Foi notificado prurido grave em 23% dos doentes tratados no grupo de OCALIVA 10 mg, em 19% dos doentes no grupo de titulação da dose de OCALIVA e em 7% dos doentes nos grupos de placebo. A mediana do tempo até ao início de prurido grave foi de 11, 158 e 75 dias nos grupos de doentes medicados com OCALIVA 10 mg, titulação da dose de OCALIVA e placebo, respetivamente. As estratégias de controlo incluem a adição de resinas sequestradoras de ácidos biliares ou de anti-histamínicos, redução da dose, redução da frequência de administração e/ou interrupção temporária da dose (ver secções 4.2 e 4.8).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Medicamentos que são afetados pelo ácido obeticólico

Varfarina

A razão normalizada internacional (INR) diminui após a coadministração de varfarina e ácido obeticólico. A INR deve ser monitorizada e a dose de varfarina ajustada, se necessário, para manter o intervalo de INR pretendido aquando da coadministração de ácido obeticólico e varfarina.

Interação com substratos da CYP1A2 com índice terapêutico estreito

O ácido obeticólico pode aumentar a exposição a medicamentos administrados concomitantemente que sejam substratos da CYP1A2. Recomenda-se a monitorização terapêutica dos substratos da CYP1A2 com índice terapêutico estreito (p. ex., teofilina e tizanidina).

Medicamentos que afetam o ácido obeticólico

Resinas sequestradoras de ácidos biliares

As resinas sequestradoras de ácidos biliares, como a colestiramina, o colestipol ou o colesevelam adsorvem e reduzem a absorção de ácidos biliares e podem reduzir a eficácia do ácido obeticólico. Quando são administradas concomitantemente resinas sequestradoras de ácidos biliares, o ácido obeticólico deve ser tomado pelo menos 4 a 6 horas antes ou 4 a 6 horas depois (de tomar uma resina sequestradora de ácidos biliares ou com o maior intervalo possível).

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização do ácido obeticólico em mulheres grávidas. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Como medida de precaução, é preferível evitar a utilização de ácido obeticólico durante a gravidez.

Amamentação

Desconhece-se se o ácido obeticólico é excretado no leite humano. Com base em estudos realizados em animais e na farmacologia pretendida, não se prevê que o ácido obeticólico interfira com a amamentação nem com o crescimento ou desenvolvimento de uma criança lactente. A decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a descontinuação/abstenção da terapêutica com ácido obeticólico tem de ser tomada tendo em conta o benefício da amamentação para a criança e o benefício da terapêutica para a mulher (ver secção 5.3).

Fertilidade

Não estão disponíveis dados sobre a fertilidade em humanos. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos diretos ou indiretos sobre a fertilidade ou a reprodução (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do ácido obeticólico sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente notificadas foram prurido (63%) e fadiga (22%). As reações adversas que levaram à interrupção do tratamento foram de 1% no grupo de titulação da dose de OCALIVA e de 11% no grupo de OCALIVA 10 . A reação adversa que mais frequentemente levou à interrupção foi o prurido. A maioria dos casos de prurido ocorreu no primeiro mês de tratamento e teve tendência a desaparecer ao longo do tempo com a continuação da administração do fármaco.

Tabela de reações adversas

As reações adversas notificadas com OCALIVA no estudo clínico de fase III encontram-se listadas na tabela seguinte de acordo com as classes de sistemas de órgãos e frequência da MedDRA. As frequências são definidas como: muito frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (< 1/10.000) e frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1. Frequência das reações adversas em doentes com CBP*

Classe de sistema de órgãos

Muito frequente

Frequente

Doenças endócrinas

 

Anomalia do funcionamento da

 

 

tiroide

Doenças do sistema nervoso

 

Tonturas

Cardiopatias

 

Palpitações

Doenças respiratórias,

 

Dor orofaríngea

torácicas e do mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Dor e desconforto

Obstipação

 

abdominal

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Prurido

Eczema, erupção cutânea

subcutâneos

 

 

 

 

 

Afeções musculosqueléticas e

 

Artralgia

dos tecidos conjuntivos

 

 

Perturbações gerais e

Fadiga

Edema periférico, pirexia

alterações no local de

 

 

administração

 

 

* Reações adversas são definidas como acontecimentos que ocorrem numa frequência igual ou superior a 5% dos doentes no grupo de tratamento com ácido obeticólico e numa incidência igual ou superior a 1% mais do que no grupo de tratamento do placebo.

Descrição de reações adversas selecionadas

Prurido

Aproximadamente 60% dos doentes tinham antecedentes de prurido no momento da inclusão no estudo de Fase III. O prurido resultante do tratamento começou em geral no primeiro mês após o início do tratamento.

Em relação aos doentes que começaram com 10 mg uma vez por dia no grupo de OCALIVA 10 mg, os doentes no grupo de titulação da dose de OCALIVA apresentaram uma menor incidência de

prurido (70% e 56%, respetivamente) e uma taxa de interrupção devido ao prurido mais baixa (10% e 1%, respetivamente).

As percentagens de doentes que necessitaram de intervenções (ou seja, ajustes da posologia, interrupções do tratamento ou início de anti-histamínicos ou resinas sequestradoras de ácidos biliares) foram de 41% no grupo de OCALIVA 10 mg, 34% no grupo de titulação da dose de OCALIVA e de 19% no grupo de placebo.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

A exposição de dose única mais elevada ao ácido obeticólico em voluntários saudáveis foi numa dose de 500 mg. Foram administradas doses repetidas de 250 mg durante 12 dias consecutivos, tendo alguns indivíduos apresentado prurido e aumentos reversíveis das transaminases hepáticas. Em doentes com CBP medicados com OCALIVA 25 mg uma vez por dia (2,5 vezes a dosagem mais elevada recomendada) ou 50 mg uma vez por dia (5 vezes a dosagem mais elevada recomendada), foi notificado um aumento dependente da dose na incidência de reações adversas relacionadas com o fígado (p. ex., ascites, exacerbação de colangite biliar primária, novo aparecimento de icterícia) e aumentos das transaminases e da bilirrubina (até mais de 3 vezes o limite superior do valor normal [LSN]). Em caso de sobredosagem, os doentes devem ser cuidadosamente observados, devendo ser administrados cuidados de suporte, conforme adequado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Preparações de ácidos biliares, código ATC: A05AA04

Mecanismo de ação

O ácido obeticólico é um agonista seletivo e potente do recetor farnesoide X (FXR), um recetor nuclear com expressão elevada no fígado e no intestino. Pensa-se que o FXR é um importante regulador das vias inflamatória, fibrótica e metabólica dos ácidos biliares. A ativação do FXR diminui as concentrações intracelulares de ácidos biliares nos hepatócitos mediante a supressão da síntese de novo a partir do colesterol, assim como pelo aumento do transporte dos ácidos biliares para fora dos hepatócitos. Estes mecanismos limitam a dimensão global da acumulação de ácidos biliares em circulação enquanto promovem a colerese, reduzindo, assim, a exposição hepática aos ácidos biliares.

Eficácia e segurança clínicas

Um estudo de fase III, aleatorizado, em regime de dupla ocultação, controlado por placebo e de grupos paralelos, com a duração de 12 meses (POISE) avaliou a segurança e a eficácia de OCALIVA em

216 doentes com CBP medicados com UDCA durante pelo menos 12 meses (dose estável durante

≥ 3 meses) ou que não conseguiam tolerar o UDCA e não o receberam durante ≥ 3 meses. Os doentes eram incluídos no ensaio se a fosfatase alcalina (ALP) apresentasse um valor igual ou superior a 1,67 vezes o limite superior da normalidade (LSN) e/ou se a bilirrubina total apresentasse um valor superior a 1 x LSN mas inferior a 2 x LSN. Os doentes foram aleatorizados (1:1:1) para receber placebo uma vez por dia, OCALIVA 10 mg ou titulação da dose de OCALIVA (5 mg aumentados para 10 mg ao fim de 6 meses dependendo da resposta terapêutica/tolerabilidade). A maioria (93%) dos doentes recebeu tratamento em combinação com UDCA; houve um número reduzido de doentes (7%) que não conseguiu tolerar o UDCA e recebeu placebo, OCALIVA (10 mg) ou titulação da dose de OCALIVA (5 mg para 10 mg) em monoterapia. A ALP e a bilirrubina total foram avaliadas como

variáveis de categorias no parâmetro de avaliação composto primário, bem como variáveis contínuas ao longo do tempo.

A população do estudo foi predominantemente feminina (91%) e de raça caucasiana (94%). A idade média foi de 56 anos, tendo a maioria dos doentes menos de 65 anos de idade. Os valores médios da ALP no início do estudo variaram entre 316 U/l e 327 U/l. Os valores médios da bilirrubina total no início do estudo variaram entre 10 μmol/l e 12 μmol/l em todos os grupos de tratamento, com 92% dos doentes dentro do intervalo normal.

O tratamento com OCALIVA 10 mg ou titulação da dose de OCALIVA (5 mg para 10 mg) resultou em aumentos clinica e estatisticamente significativos (p < 0,0001) em relação ao placebo no número de doentes que alcançaram o parâmetro de avaliação composto primário em todos os momentos de avaliação do estudo (ver Tabela 2). As respostas ocorreram logo ao fim de 2 semanas e foram dependentes da dose (OCALIVA 5 mg em comparação com 10 mg aos 6 meses, p = 0,0358).

Tabela 2. Percentagem de doentes com CBP que alcançaram o parâmetro de avaliação composto primárioa no mês 6 e mês 12 com ou sem UDCAb

 

 

 

 

 

OCALIVA

OCALIVA

Placebo

 

10 mgc

Titulaçãoc

 

(N = 73)

(N = 70)

(N = 73)

Mês 6

 

 

 

 

 

 

 

Doentes que responderam

37 (51)

24 (34)

5 (7)

ao tratamento, n (%)

39%; 62%

23%; 45%

1%; 13%

IC de 95% correspondente

 

 

 

Valor pd

< 0,0001

< 0,0001

NA

Mês 12

 

 

 

 

 

 

 

Doentes que responderam

35 (48)

32 (46)

7 (10)

ao tratamento, n (%)

36%; 60%

34%; 58%

4%; 19%

IC de 95% correspondente

 

 

 

Valor p

< 0,0001

< 0,0001

NA

 

 

 

 

Componentes do parâmetro de avaliação primárioe

 

ALP inferior a 1,67 vezes

40 (55)

33 (47)

12 (16)

o LSN, n (%)

 

 

 

Diminuição na ALP de

57 (78)

54 (77)

21 (29)

pelo menos 15%, n (%)

 

 

 

Bilirrubina total inferior

 

 

 

ou igual a 1 vez LSNf, n

60 (82)

62 (89)

57 (78)

(%)

 

 

 

aPercentagem de indivíduos que obteve uma resposta definida como um valor de ALP inferior a 1,67 vezes o LSN, bilirrubina total dentro do intervalo normal e uma diminuição de ALP de pelo menos 15%. Os valores em falta foram considerados como não-resposta. Foi utilizado o teste exato de Fisher para calcular os intervalos de confiança (IC) de 95%.

bNo ensaio identificaram-se 16 doentes (7%) que foram intolerantes e não receberam UDCA concomitantemente: 6 doentes (8%) no grupo de OCALIVA 10 mg, 5 doentes (7%) no grupo de titulação da dose de OCALIVA e 5 doentes (7%) no grupo de placebo.

cOs doentes foram aleatorizados (1:1:1) para receber OCALIVA 10 mg uma vez por dia durante todos os

12 meses do ensaio ou titulação da dose de OCALIVA (5 mg uma vez por dia durante os primeiros 6 meses com a opção de aumentar para 10 mg uma vez por dia nos últimos 6 meses se o doente tiver tolerado OCALIVA, mas tiver tido um valor de ALP 1,67 vezes igual ou superior ao LSN e/ou bilirrubina total acima do LSN ou inferior a 15% de redução da ALP) ou placebo.

dTitulação da dose de OCALIVA e OCALIVA 10 mg versus placebo. Os valores “p” foram obtidos utilizando o teste de associação geral de Cochran-Mantel-Haenszel estratificado por intolerância ao UDCA e ALP pré-tratamento superior a 3 vezes ULN e/ou AST superior a 2 vezes ULN e/ou bilirrubina total superior a ULN.

eAs taxas de resposta foram calculadas com base na análise do caso observado (ou seja, [n = doentes observados que responderam]/[N = população com intenção de tratar — ITT]); percentagem de doentes com valores de 86%, 91% e 96% no mês 12 para os grupos de OCALIVA 10 mg, de titulação da dose de OCALIVA e de placebo, respetivamente.

fO valor médio da bilirrubina total no início do estudo foi de 0,65 mg/dl e situava-se dentro do intervalo normal (ou seja, inferior ou igual ao LSN) em 92% dos doentes participantes no estudo.

Redução média da ALP

As reduções médias da ALP foram observadas logo na Semana 2 e mantiveram-se até ao Mês 12 em doentes que foram mantidos com a mesma posologia ao longo dos 12 meses. No caso dos doentes no grupo de titulação da dose de OCALIVA cuja posologia de OCALIVA foi aumentada de 5 mg uma vez por dia para 10 mg uma vez por dia, foram observadas reduções adicionais da ALP no Mês 12 na maioria dos doentes.

Redução média da gamaglutamil transferase (GGT)

A redução média (IC de 95%) na GGT foi de 178 (137, 219) U/l no grupo de OCALIVA 10 mg, de 138 (102, 174) U/l no grupo de titulação da dose de OCALIVA e de 8 (-48, 32) U/l no grupo de placebo.

Monoterapia

Cinquenta e um doentes com CBP com valor de ALP no início do estudo 1,67 vezes igual ou superior ao LSN e/ou bilirrubina total superior ao LSN foram avaliados para uma resposta bioquímica ao OCALIVA em monoterapia (24 doentes receberam OCALIVA 10 mg uma vez por dia e 27 doentes receberam placebo) numa análise de dados agrupados provenientes de um estudo de fase III aleatorizado, em regime de dupla ocultação e controlado por placebo (POISE) com a duração de

12 meses e de um estudo aleatorizado, em regime de dupla ocultação e controlado por placebo com a duração de 3 meses. No mês 3, 9 (38%) doentes tratados com OCALIVA obtiveram resposta ao parâmetro de avaliação composto em comparação com 1 (4%) doente tratado com placebo. A redução média (IC de 95%) da ALP nos doentes tratados com OCALIVA foi de 246 (165, 327) U/l em comparação com um aumento de 17 (-7, 42) U/l nos doentes tratados com placebo.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com ácido obeticólico em todos os subgrupos da população pediátrica na CBP (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado condicional”. Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento. A Agência Europeia de Medicamentos procederá, pelo menos anualmente, à análise da nova informação sobre este medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O ácido obeticólico é absorvido com concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) num tempo mediano (tmáx) de aproximadamente 2 horas. A coadministração com alimentos não altera a extensão da absorção do ácido obeticólico.

Distribuição

A ligação de proteínas plasmáticas humanas ao ácido obeticólico e seus conjugados é superior a 99%. O volume de distribuição do ácido obeticólico é de 618 l. Os volumes de distribuição do ácido

glico- e tauro-obeticólico ainda não foram determinados.

Biotransformação

O ácido obeticólico é conjugado com a glicina ou a taurina no fígado e excretado pela bílis. Estes conjugados do ácido obeticólico com glicina e taurina são absorvidos no intestino delgado levando à recirculação entero-hepática. Os conjugados podem ser separados no íleo e no cólon pela microbiota intestinal, resultando na conversão em ácido obeticólico que pode ser reabsorvido ou excretado nas fezes, a principal via de eliminação.

Após a administração diária de ácido obeticólico, verificou-se uma acumulação dos conjugados de ácido obeticólico com glicina e taurina que têm atividades farmacológicas in vitro similares ao fármaco original. As razões entre os metabolitos e o composto original dos conjugados do ácido obeticólico com glicina e taurina foram de 13,8 e 12,3, respetivamente, após administração diária. Forma-se um terceiro metabolito do ácido obeticólico, o 3-glucuronido, que se considera ter uma atividade farmacológica mínima.

Eliminação

Após a administração do ácido obeticólico radiomarcado, mais de 87% é excretado nas fezes. A excreção urinária é inferior a 3%.

Proporcionalidade entre dose/tempo

Após a administração de múltiplas doses de 5 mg, 10 mg e 25 mg uma vez por dia durante 14 dias, as exposições sistémicas ao ácido obeticólico aumentam proporcionalmente à dose. As exposições do ácido glico- e tauro-obeticólico e do ácido obeticólico total aumentam mais do que proporcionalmente à dose.

Populações especiais

Idosos

Os dados farmacocinéticos em doentes idosos (≥ 65 anos) são limitados. A análise farmacocinética da população, desenvolvida utilizando dados de doentes até aos 65 anos, indicou que não se espera que a idade influencie significativamente a depuração do ácido obeticólico da circulação.

População pediátrica

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com ácido obeticólico em doentes com menos de 18 anos de idade.

Sexo

A análise farmacocinética da população indicou que o sexo não influencia a farmacocinética do ácido obeticólico.

Raça

A análise farmacocinética da população indicou que não é previsível que a raça influencie a farmacocinética do ácido obeticólico.

Compromisso renal

O ácido obeticólico tem uma eliminação renal mínima, sendo menos de 3% da dose recuperada na urina. Com base na análise farmacocinética da população, a função renal não teve um efeito significativo na farmacocinética do ácido obeticólico.

Compromisso hepático

O ácido obeticólico é metabolizado no fígado e nos intestinos. A exposição sistémica ao ácido obeticólico, aos respetivos conjugados ativos e aos ácidos biliares endógenos aumenta em doentes com compromisso hepático moderado e grave em comparação com controlos saudáveis. Por conseguinte, é recomendado um regime posológico modificado para doentes com compromisso hepático moderado ou grave para que se alcancem níveis de exposição plasmática similares aos de doentes sem compromisso hepático. (ver secção 4.2).

O impacto do compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child-Pugh) na farmacocinética do ácido obeticólico foi negligenciável, pelo que não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático ligeiro.

Em indivíduos com compromisso hepático ligeiro, moderado e grave (Classe A, B e C de Child-Pugh, respetivamente), a AUC média do ácido obeticólico total, a soma do ácido obeticólico e dos seus dois conjugados ativos aumentou 1,13; 4 e 17 vezes, respetivamente, em comparação com indivíduos com função hepática normal após a administração de uma dose única de 10 mg de ácido obeticólico.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade para a fertilidade, reprodutiva e para o desenvolvimento.

A administração oral do ácido obeticólico acima do NOAEL em murganhos, ratos e cães nos principais estudos de toxicidade de doses repetidas resultou principalmente em efeitos no sistema hepatobiliar. Estes efeitos incluíram aumento do peso do fígado, alterações nos parâmetros químicos séricos (ALT, AST, LDH, ALP, GGT e/ou bilirrubina) e alterações macroscópicas/microscópicas. Todas as alterações foram reversíveis após descontinuação da administração do fármaco e são consistentes com e preveem a toxicidade limitada pela dose no ser humano (a exposição sistémica ao NOAEL foi até 24 vezes superior à observada na dose máxima recomendada para o ser humano). Num estudo de toxicidade pré e pós-natal realizado em ratos, o conjugado tauro do ácido obeticólico foi encontrado em crias alimentadas por mães medicadas com ácido obeticólico.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista de excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina (E460)

Glicolato de amido sódico (Tipo A)

Estearato de magnésio

Revestimento

Álcool poli(vinílico), parcialmente hidrolisado (E1203) Dióxido de titânio (E171)

Macrogol 3350 (E1521) Talco (E553b)

Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampa de polipropileno de segurança para crianças e selo de inviolabilidade de película de alumínio.

Apresentação: 30 ou 100 comprimidos revestidos por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Intercept Pharma Ltd.

2 Pancras Square

London, N1C 4AG

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1139/001

EU/1/16/1139/002

EU/1/16/1139/003

EU/1/16/1139/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 12/2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu<, e no sítio da internet do(a) {nome da agência (link)}>.

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