Conteúdo do Artigo
- 1. NOME DO MEDICAMENTO
- 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
- 3. FORMA FARMACÊUTICA
- 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
- 4.1 Indicações terapêuticas
- 4.2 Posologia e modo de administração
- 4.3 Contraindicações
- 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
- 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação
- 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento
- 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
- 4.8 Efeitos indesejáveis
- 4.9 Sobredosagem
- 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
- 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
- 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
- 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança.
1.NOME DO MEDICAMENTO
Odefsey 200 mg/25 mg/25 mg comprimidos revestidos por película
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido revestido por película contém 200 mg de emtricitabina, cloridrato de rilpivirina equivalente a 25 mg de rilpivirina e tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 25 mg de tenofovir alafenamida.
Excipientes com efeito conhecido
Cada comprimido contém 189,8 mg de lactose (como
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA
Comprimido revestido por película.
Comprimidos revestidos por película, de cor cinzenta, em forma de cápsula, com as dimensões 15 mm x 7 mm, gravados com “GSI” num lado do comprimido e com “255” no outro lado do comprimido.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1Indicações terapêuticas
Odefsey é indicado para o tratamento de adultos e adolescentes (com 12 anos de idade ou mais, com um peso corporal de, pelo menos, 35 kg), com infeção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1
4.2Posologia e modo de administração
A terapêutica deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infeção por VIH.
Posologia
Adultos e adolescentes com 12 anos de idade ou mais, com um peso de, pelo menos, 35 kg
Um comprimido tomado uma vez por dia, com alimentos (ver secção 5.2).
Se um doente se esquecer de uma dose de Odefsey no período de 12 horas após a hora em que é habitualmente administrada, o doente deve tomar Odefsey com alimentos logo que for possível e continuar com o esquema de administração habitual. Se um doente se esquecer de uma dose de Odefsey e tiverem decorrido mais de 12 horas, o doente não deve tomar a dose esquecida e deve continuar simplesmente com o esquema de toma habitual.
Se o doente vomitar no espaço de 4 horas após tomar Odefsey, deve tomar outro comprimido com alimentos. Se um doente vomitar mais de 4 horas após tomar Odefsey, não necessita de tomar outra dose de Odefsey até à próxima dose programada habitual.
Idosos
Não é necessário um ajuste posológico de Odefsey em doentes idosos (ver secção 5.2).
Compromisso renal
Não é necessário um ajuste posológico de Odefsey em adultos ou adolescentes (com, pelo menos,
12 anos de idade e com, pelo menos, 35 kg de peso corporal) com uma depuração da creatinina (CrCl) estimada ≥ 30 ml/min.
Odefsey não deve ser iniciado em doentes com uma CrCl estimada < 30 ml/min já que não existem dados sobre a utilização de Odefsey nesta população (ver secções 5.1 e 5.2).
Odefsey deve ser descontinuado em doentes com uma depuração de creatinina estimada que diminui para valores abaixo de 30 ml/min durante o tratamento (ver secções 5.1 e 5.2).
Compromisso hepático
Não é necessário um ajuste posológico de Odefsey em doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de Child Pugh) ou moderado (Classe B de Child Pugh). Odefsey deve ser usado com precaução em doentes com compromisso hepático moderado. Odefsey não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child Pugh); portanto, a utilização de Odefsey não é recomendada em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4 e 5.2).
População pediátrica
A segurança e eficácia de Odefsey em crianças com menos de 12 anos de idade, ou com peso < 35 kg, não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.
Modo de administração
Odefsey deve ser tomado por via oral, uma vez por dia, com alimentos (ver secção 5.2). O comprimido revestido por película não deve ser mastigado, esmagado ou dividido.
4.3Contraindicações
Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.
Odefsey não deve ser coadministrado com medicamentos que possam causar diminuições significativas nas concentrações plasmáticas de rilpivirina (devido à indução das enzimas dos citocromos P450 [CYP]3A ou ao aumento do pH gástrico), que pode resultar em perda do efeito terapêutico de Odefsey (ver secção 4.5), incluindo
•Carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína
•Rifabutina, rifampicina, rifapentina
•Omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
•Dexametasona (doses administradas por via oral e parentérica), exceto nos tratamentos de dose única
•Hipericão (Hypericum perforatum).
4.4Advertências e precauções especiais de utilização
Embora uma supressão virológica efetiva com terapêutica antirretroviral tenha provado reduzir substancialmente o risco de transmissão sexual, não pode ser excluída a existência de um risco residual. Devem ser tomadas precauções para prevenir a transmissão de acordo com as orientações nacionais.
Falência virológica e desenvolvimento de resistência
Não existem dados suficientes para justificar a utilização em doentes com falência anterior de INNTR. Os testes de resistência e/ou os dados históricos de resistência devem orientar a utilização de Odefsey (ver a secção 5.1).
Na análise de eficácia agrupada dos dois estudos clínicos de Fase 3 em adultos (C209 [ECHO] e C215 [THRIVE]) ao longo de 96 semanas, os doentes tratados com emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato+rilpivirina com uma carga viral inicial de ARN
fumarato + efavirenz. A diferença na taxa de novas falências virológicas referente às análises da semana 48 à semana 96 entre os grupos de rilpivirina e efavirenz não foi significativa em termos estatísticos. Os doentes com uma carga viral inicial de ARN
Os resultados em adolescentes (12 a menos de 18 anos de idade) no Estudo C213 estiveram geralmente em sintonia com estes dados (para mais detalhes, ver secção 5.1).
Apenas os adolescentes considerados como tendo boa adesão ao tratamento antirretroviral devem ser tratados com rilpivirina, uma vez que a adesão subótima pode levar ao desenvolvimento de resistência e à perda de futuras opções de tratamento.
Cardiovascular
Com doses supraterapêuticas (75 mg uma vez por dia e 300 mg uma vez por dia), a rilpivirina tem sido associada ao prolongamento do intervalo QTc do eletrocardiograma (ECG) (ver secções 4.5 e 4.9). A rilpivirina na dose recomendada de 25 mg uma vez por dia não está associada a um efeito clinicamente relevante no QTc. Odefsey deve ser usado com precaução quando coadministrado com medicamentos que têm um risco conhecido de Torsade de Pointes.
Doentes coinfetados pelo VIH e vírus da hepatite B ou C
Os doentes com hepatite crónica B ou C em tratamento com terapêutica antirretroviral têm um risco acrescido de sofrerem reações adversas hepáticas graves e potencialmente fatais.
A segurança e eficácia de Odefsey em doentes coinfetados pelo
O tenofovir alafenamida é ativo contra o vírus da hepatite B (VHB). A descontinuação do tratamento com Odefsey em doentes coinfetados pelo VIH e pelo VHB pode estar associada a exacerbações agudas graves de hepatite. Os doentes coinfetados pelo VIH e VHB que descontinuaram o tratamento com Odefsey, devem ser cuidadosamente monitorizados com acompanhamento clínico e laboratorial durante, pelo menos, vários meses após a paragem do tratamento.
Doença hepática
A segurança e a eficácia de Odefsey em doentes com doenças hepáticas significativas subjacentes não foram estabelecidas.
Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica ativa, têm uma frequência aumentada de alterações da função hepática durante a terapêutica antirretroviral combinada (TARC) e devem ser monitorizados de acordo com a prática clínica. Se, nestes doentes, existir evidência de agravamento da doença hepática, deve ser considerada a paragem ou descontinuação do tratamento.
Peso e parâmetros metabólicos
Durante a terapêutica antirretroviral pode ocorrer um aumento do peso e dos níveis de lípidos e glucose no sangue. Estas alterações podem estar, em parte, associadas ao controlo da doença e ao estilo de vida. Para os lípidos, existe, em alguns casos, evidência de um efeito do tratamento, enquanto para o aumento do peso não existe uma evidência forte que o relacione com um tratamento em particular. Para a monitorização dos lípidos e glucose no sangue, é feita referência às orientações estabelecidas para o tratamento do VIH. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.
Disfunção mitocondrial após exposição in utero
Os análogos dos nucleosídeos e nucleótidos podem, num grau variável, ter um impacto na função mitocondrial, o qual é mais pronunciado com a estavudina, didanosina e zidovudina. Existem notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o nascimento a análogos dos nucleosídeos; estas estavam relacionadas predominantemente com regimes contendo zidovudina. As principais reações adversas notificadas são afeções hematológicas (anemia, neutropenia) e perturbações metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estes acontecimentos foram com frequência transitórios. Foram notificadas raramente afeções neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal).
Síndrome de Reativação Imunológica
Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da TARC, pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reações foram observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. Os exemplos relevantes incluem a retinite por citomegalovírus, as infeções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.
A ocorrência de doenças autoimunes (como a doença de Graves) também foi notificada no enquadramento de reativação imunológica; contudo, o tempo notificado até ao início é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento.
Infeções oportunistas
Os doentes em tratamento com Odefsey podem continuar a desenvolver infeções oportunistas e outras complicações da infeção pelo VIH e, por isso, devem permanecer sob observação clínica cuidadosa de médicos com experiência no tratamento de doentes com doenças associadas ao VIH.
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a TARC, apesar de a etiologia ser considerada multifatorial (incluindo a utilização de corticosteroides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam
Nefrotoxicidade
Não se pode excluir um risco potencial de nefrotoxicidade resultante da exposição crónica a níveis baixos de tenofovir devido à administração de tenofovir alafenamida (ver secção 5.3).
Coadministração com outros medicamentos
Alguns medicamentos não devem ser coadministrados com Odefsey (ver secções 4.3 e 4.5).
Odefsey não deve ser administrado com outros medicamentos antirretrovirais (ver secção 4.5).
Odefsey não deve ser coadministrado com outros medicamentos contendo tenofovir alafenamida, lamivudina, tenofovir disoproxil ou adefovir dipivoxil (ver secção 4.5).
Excipientes
Odefsey contém lactose
4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação
Odefsey está indicado para ser utilizado como regime de tratamento completo da infeção por
Emtricitabina
Estudos de interação medicamentosa in vitro e de farmacocinética clínica demonstraram que o potencial para a ocorrência de interações mediadas pelo CYP envolvendo a emtricitabina com outros medicamentos é baixa. A coadministração de emtricitabina com medicamentos que são eliminados por secreção tubular ativa pode aumentar as concentrações da emtricitabina e/ou do medicamento coadministrado. Os medicamentos que diminuem a função renal podem aumentar as concentrações da emtricitabina.
Rilpivirina
A rilpivirina é metabolizada principalmente pelo CYP3A. Os medicamentos que induzem ou inibem o CYP3A podem afetar a depuração da rilpivirina (ver secção 5.2). A rilpivirina inibe a glicoproteína P (gpP) in vitro (a concentração inibidora a 50% [IC50] é de 9,2 µM). Num estudo clínico, a rilpivirina não afetou significativamente a farmacocinética da digoxina. Além disso, num estudo clínico de interação medicamentosa com tenofovir alafenamida, o qual é mais sensível à inibição da gpP intestinal, a rilpivirina não afetou as exposições ao tenofovir alafenamida quando administrado simultaneamente, indicando que a rilpivirina não é um inibidor da gpP in vivo.
A rilpivirina é um inibidor in vitro do transportador
Tenofovir alafenamida
O tenofovir alafenamida é transportado pela gpP e pela proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). Os medicamentos que afetam a atividade da gpP e da BCRP podem levar a alterações na absorção do tenofovir alafenamida (ver Tabela 1).
O tenofovir alafenamida não é um inibidor do CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vitro. O tenofovir alafenamida não é um inibidor ou indutor do CYP3A4 in vivo. O tenofovir alafenamida é um substrato do polipeptídeo de transporte de catiões orgânicos (OATP) 1B1 e OATP1B3 in vitro. A distribuição do tenofovir alafenamida no organismo pode ser afetada pela atividade do OATP1B1 e do OATP1B3.
Utilização concomitante contraindicada
Utilização concomitante com recomendação de precaução
Inibidores da enzima CYP
Medicamentos que causam prolongamento QT
Odefsey deve ser usado com precaução quando coadministrado com medicamentos com risco conhecido de Torsade de Pointes (ver secção 4.4).
Outras interações
O tenofovir alafenamida não é um inibidor da uridina difosfato glucuronosiltransferase
(UGT) 1A1 humana in vitro. Não se sabe se a emtricitabina ou o tenofovir alafenamida são inibidores de outras enzimas UGT. A emtricitabina não inibiu a reação de glucuronidação de um substrato não específico da UGT in vitro.
As interações entre o Odefsey ou os seu(s) componente(s) individual(ais) e medicamentos coadministrados estão indicadas na Tabela 1 abaixo (um aumento é indicado como “↑”, uma diminuição como “↓” e sem alteração como “↔”).

Tabela 1: Interações entre Odefsey ou os seu(s) componente(s) individual(ais) e outros medicamentos
Medicamento por áreas | Efeitos sobre os níveis de | Recomendação respeitante à |
terapêuticas | medicamentos. | coadministração com Odefsey |
| Alteração média em percentagem |
|
| das AUC, Cmax, Cmin |
|
|
| |
Antifúngicos |
|
|
Cetoconazol (400 mg uma vez | Cetoconazol: | A coadministração não é |
por dia)/Rilpivirina1 | AUC: ↓ 24% | recomendada. |
| Cmin: ↓ 66% |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↑ 49% |
|
| Cmin: ↑ 76% |
|
| Cmax: ↑ 30% |
|
| Inibição de CYP3A |
|
| Tenofovir alafenamida: |
|
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|
| Inibição de gpP |
|
| Interação não estudada com o |
|
| tenofovir alafenamida. |
|
| coadministração do cetoconazol |
|
| aumente as concentrações plasmáticas |
|
| do tenofovir alafenamida (inibição de |
|
| gpP). |
|
Fluconazol | Interação não estudada com qualquer | A coadministração não é |
Itraconazol | um dos componentes de Odefsey. | recomendada. |
Posaconazol |
| |
Voriconazol | destes agentes antifúngicos aumente |
|
| as concentrações plasmáticas da |
|
| rilpivirina (inibição de CYP3A) e do |
|
| tenofovir alafenamida (inibição |
|
| de gpP). |
|
Medicamento por áreas | Efeitos sobre os níveis de | Recomendação respeitante à |
terapêuticas | medicamentos. | coadministração com Odefsey |
| Alteração média em percentagem |
|
| das AUC, Cmax, Cmin |
|
Antimicobacterianos |
|
|
Rifampicina/Rilpivirina | Rifampicina: | A coadministração é |
| AUC: ↔ | contraindicada. |
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
|
| |
| AUC: ↓ 9% |
|
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↓ 80% |
|
| Cmin: ↓ 89% |
|
| Cmax: ↓ 69% |
|
| Indução de CYP3A |
|
| Tenofovir alafenamida: |
|
| AUC: ↓ |
|
| Cmax: ↓ |
|
| Indução de gpP |
|
| Interação não estudada com o |
|
| tenofovir alafenamida. É provável |
|
| que a coadministração provoque |
|
| diminuições significativas do |
|
| tenofovir alafenamida (indução de |
|
| gpP) nas concentrações plasmáticas. |
|
Rifapentina | Interação não estudada com qualquer | A coadministração é |
| um dos componentes de Odefsey. É | contraindicada. |
| provável que a coadministração |
|
| provoque diminuições significativas |
|
| da rilpivirina (indução de CYP3A) e |
|
| do tenofovir alafenamida (indução de |
|
| gpP) nas concentrações plasmáticas. |
|

Medicamento por áreas |
| Efeitos sobre os níveis de |
| Recomendação respeitante à |
terapêuticas |
| medicamentos. |
| coadministração com Odefsey |
|
| Alteração média em percentagem |
|
|
|
| das AUC, Cmax, Cmin |
|
|
Rifabutina (300 mg uma vez por |
| Rifabutina: |
| A coadministração é |
dia)/Rilpivirina1 |
| AUC: ↔ |
| contraindicada. |
|
| Cmin: ↔ |
|
|
|
| Cmax: ↔ |
|
|
|
|
|
| |
|
| AUC: ↔ |
|
|
|
| Cmin: ↔ |
|
|
|
| Cmax: ↔ |
|
|
Rifabutina (300 mg uma vez |
| Rilpivirina: |
|
|
por dia)/Rilpivirina |
| AUC: ↓ 42% |
|
|
|
| Cmin: ↓ 48% |
|
|
|
| Cmax: ↓ 31% |
|
|
|
| Indução de CYP3A |
|
|
|
| Tenofovir alafenamida: |
|
|
|
| AUC: ↓ |
|
|
|
| Cmax: ↓ |
|
|
|
| Indução de gpP |
|
|
|
| Interação não estudada com o |
|
|
|
| tenofovir alafenamida. É provável |
|
|
|
| que a coadministração provoque |
|
|
|
| diminuições significativas do |
|
|
|
| tenofovir alafenamida (indução de |
|
|
|
| gpP) nas concentrações plasmáticas. |
|
|
Antibióticos macrólidos |
|
|
|
|
Claritromicina |
| Interação não estudada com qualquer |
| A coadministração não é |
Eritromicina |
| um dos componentes de Odefsey. |
| recomendada. |
|
| A associação de Odefsey com estes |
|
|
|
| antibióticos macrólidos pode |
|
|
|
| provocar um aumento das |
|
|
|
| concentrações plasmáticas de |
|
|
|
| rilpivirina (inibição de CYP3A) e de |
|
|
|
| tenofovir alafenamida (inibição |
|
|
|
| de gpP). |
|
|
Agentes antivirais |
|
|
|
|
Boceprevir |
| Interação não estudada com qualquer |
| A coadministração não é |
|
| |||
|
| dos componentes de Odefsey. |
| recomendada. |
|
|
|
| Boceprevir tem potencial para |
|
|
|
| afetar adversamente a ativação |
|
|
|
| intracelular e a eficácia clínica |
|
|
|
| antiviral do tenofovir alafenamida |
|
|
|
| com base em dados in vitro. |

Medicamento por áreas | Efeitos sobre os níveis de | Recomendação respeitante à |
terapêuticas | medicamentos. | coadministração com Odefsey |
| Alteração média em percentagem |
|
| das AUC, Cmax, Cmin |
|
Ledipasvir/Sofosbuvir | Ledipasvir: | Não são necessários ajustes |
(90 mg/400 mg uma vez por | AUC: ↑ 2% | posológicos. |
dia)/Rilpivirina | Cmin: ↑ 2% |
|
| Cmax: ↑ 1% |
|
| Sofosbuvir: |
|
| AUC: ↑ 5% |
|
| Cmax: ↓ 4% |
|
| Metabolito do sofosbuvir |
|
| AUC: ↑ 8% |
|
| Cmin: ↑ 10% |
|
| Cmax: ↑ 8% |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↓ 5% |
|
| Cmin: ↓ 7% |
|
| Cmax: ↓ 3% |
|
Ledipasvir/Sofosbuvir | Tenofovir alafenamida: |
|
(90 mg/400 mg uma vez por | AUC: ↑ 32% |
|
dia)/Tenofovir alafenamida | Cmax: ↑ 3% |
|
Sofosbuvir/Velpatasvir | Sofosbuvir: | Não são necessários ajustes |
(400 mg/100 mg uma vez por | AUC: ↔ | posológicos. |
dia)/Rilpivirina2 | Cmax: ↔ |
|
| Metabolito do sofosbuvir |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Velpatasvir: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
Sofosbuvir/Velpatasvir | Interação não estudada. |
|
(400 mg/100 mg uma vez por | Esperados: |
|
dia)/Tenofovir alafenamida | Tenofovir alafenamida: |
|
| AUC: ↑ |
|
| Cmax: ↑ |
|
Sofosbuvir (400 mg uma vez por | Sofosbuvir: | Não são necessários ajustes |
dia)/Rilpivirina (25 mg uma vez | AUC: ↔ | posológicos. |
por dia) | Cmax: ↑ 21% |
|
| Metabolito do sofosbuvir |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|

Medicamento por áreas | Efeitos sobre os níveis de | Recomendação respeitante à |
terapêuticas | medicamentos. | coadministração com Odefsey |
| Alteração média em percentagem |
|
| das AUC, Cmax, Cmin |
|
Simeprevir (150 mg uma vez por | Simeprevir: | Não são necessários ajustes |
dia)/Rilpivirina | AUC: ↑ 6% | posológicos. |
| Cmin: ↓ 4% |
|
| Cmax: ↑ 10% |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↑ 12% |
|
| Cmin: ↑ 25% |
|
| Cmax: ↑ 4% |
|
ANTICONVULSIVANTES |
|
|
Carbamazepina | Interação não estudada com qualquer | A coadministração é |
Oxcarbazepina | um dos componentes de Odefsey. | contraindicada. |
Fenobarbital | A coadministração pode provocar |
|
Fenitoína | diminuições significativas de |
|
| rilpivirina (indução de CYP3A) e de |
|
| tenofovir alafenamida (indução de |
|
| gpP) nas concentrações plasmáticas. |
|
GLUCOCORTICOIDES |
|
|
Dexametasona (sistémica, exceto | Interação não estudada com qualquer | A coadministração é |
para uso de dose única) | um dos componentes de Odefsey. | contraindicada. |
|
| |
| dependentes da dose nas |
|
| concentrações plasmáticas de |
|
| rilpivirina (indução de CYP3A). |
|
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTÕES |
| |
Omeprazol (20 mg uma vez | Omeprazol: | A coadministração é |
por dia)/Rilpivirina1 | AUC: ↓ 14% | contraindicada. |
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↓ 14% |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↓ 40% |
|
| Cmin: ↓ 33% |
|
| Cmax: ↓ 40% |
|
| Absorção reduzida, aumento do |
|
| pH gástrico |
|
Lansoprazol | Interação não estudada com qualquer | A coadministração é |
Rabeprazol | um dos componentes de Odefsey. | contraindicada. |
Pantoprazol |
| |
Esomeprazol | nas concentrações plasmáticas de |
|
Dexlansoprazol | rilpivirina (absorção reduzida, |
|
| aumento no pH gástrico). |
|
MEDICAMENTOS À BASE DE PLANTAS |
| |
Hipericão (Hypericum | Interação não estudada com qualquer | A coadministração é |
perforatum). | um dos componentes de Odefsey. | contraindicada. |
| A coadministração pode provocar |
|
| diminuições significativas de |
|
| rilpivirina (indução de CYP3A) e de |
|
| tenofovir alafenamida (indução de |
|
| gpP) nas concentrações plasmáticas. |
|
|
|
|

Medicamento por áreas | Efeitos sobre os níveis de | Recomendação respeitante à |
terapêuticas | medicamentos. | coadministração com Odefsey |
| Alteração média em percentagem |
|
| das AUC, Cmax, Cmin |
|
ANTAGONISTAS DOS RECETORES H2 |
| |
Famotidina (40 mg numa dose | Rilpivirina: | Só podem ser usados os |
única tomada 12 horas antes da | AUC: ↓ 9% | antagonistas dos recetores H2 que |
rilpivirina)/Rilpivirina1 | Cmin: N/A | possam ser administrados uma vez |
| Cmax: ↔ | por dia. Deve ser usado um |
Famotidina (40 mg numa dose | Rilpivirina: | esquema posológico restrito com a |
administração de antagonistas dos | ||
única tomada 2 horas antes da | AUC: ↓ 76% | recetores H2, pelo menos, 12 horas |
rilpivirina)/Rilpivirina1 | Cmin: N/A | antes ou, pelo menos, 4 horas |
| Cmax: ↓ 85% | depois de Odefsey. |
| Absorção reduzida, aumento do |
|
| pH gástrico |
|
Famotidina (40 mg numa dose | Rilpivirina: |
|
única tomada 4 horas após a | AUC: ↑ 13% |
|
rilpivirina)/Rilpivirina1 | Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↑ 21% |
|
Cimetidina | Interação não estudada com qualquer |
|
Nizatidina | um dos componentes de Odefsey. |
|
Ranitidina | A coadministração pode provocar |
|
| reduções significativas nas |
|
| concentrações plasmáticas de |
|
| rilpivirina (absorção reduzida, |
|
| aumento do pH gástrico). |
|
ANTIÁCIDOS |
|
|
Antiácidos (por exemplo, | Interação não estudada com qualquer | Os antiácidos só podem ser |
hidróxido de alumínio ou | um dos componentes de Odefsey. | administrados, pelo menos, 2 horas |
magnésio, carbonato de cálcio) | A coadministração pode provocar | antes ou, pelo menos, 4 horas |
| reduções significativas nas | depois de Odefsey. |
| concentrações plasmáticas de |
|
| rilpivirina (absorção reduzida, |
|
| aumento do pH gástrico). |
|
CONTRACETIVOS ORAIS |
|
|
Etinilestradiol (0,035 mg uma | Etinilestradiol: | Não são necessários ajustes |
vez por dia)/Rilpivirina | AUC: ↔ | posológicos. |
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↑ 17% |
|
Noretindrona (1 mg uma vez por | Noretindrona: |
|
dia)/Rilpivirina | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin: ↔* |
|
| Cmax: ↔* |
|
| *com base em controlos históricos |
|
Medicamento por áreas | Efeitos sobre os níveis de | Recomendação respeitante à |
terapêuticas | medicamentos. | coadministração com Odefsey |
| Alteração média em percentagem |
|
| das AUC, Cmax, Cmin |
|
Norgestimato | Norelgestromina: | Não são necessários ajustes |
(0,180/0,215/0,250 mg uma vez | AUC: ↔ | posológicos. |
por dia)/Etinilestradiol (0,025 mg | Cmin: ↔ |
|
uma vez por dia)/ | Cmax: ↔ |
|
Emtricitabina/tenofovir | Norgestrel: |
|
alafenamida (200/25 mg uma vez |
| |
por dia) | AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Etinilestradiol: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↔ |
|
| Cmax: ↔ |
|
ANALGÉSICOS NARCÓTICOS |
|
|
Metadona | Não são necessários ajustes | |
por dia, dose | AUC: ↓ 16% | posológicos. |
individualizada)/Rilpivirina | Cmin: ↓ 22% |
|
| Cmax: ↓ 14% | |
| S(+) metadona: | clínica, uma vez que o tratamento |
| de manutenção de metadona pode | |
| AUC: ↓ 16% | ter de ser ajustado em alguns |
| Cmin: ↓ 21% | doentes. |
| Cmax: ↓ 13% |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↔* |
|
| Cmin: ↔* |
|
| Cmax: ↔* |
|
| *com base em controlos históricos |
|
ANALGÉSICOS |
|
|
Paracetamol (500 mg numa dose | Paracetamol: | Não são necessários ajustes |
única)/Rilpivirina1 | AUC: ↔ | posológicos. |
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
| Rilpivirina: |
|
| AUC: ↔ |
|
| Cmin: ↑ 26% |
|
| Cmax: ↔ |
|
ANTIARRÍTMICOS |
|
|
Digoxina/Rilpivirina | Digoxina: | Não são necessários ajustes |
| AUC: ↔ | posológicos. |
| Cmin: N/A |
|
| Cmax: ↔ |
|
ANTICOAGULANTES |
|
|
Etexilato de dabigatrano | Interação não estudada com qualquer | A coadministração deve ser usada |
| um dos componentes de Odefsey. | com precaução. |
| Não pode ser excluído um risco de |
|
| aumento de dabigatrano nas |
|
| concentrações plasmáticas (inibição |
|
| da gpP intestinal). |
|

Medicamento por áreas |
| Efeitos sobre os níveis de |
| Recomendação respeitante à |
terapêuticas |
| medicamentos. |
| coadministração com Odefsey |
|
| Alteração média em percentagem |
|
|
|
| das AUC, Cmax, Cmin |
|
|
IMUNOSSUPRESSORES |
|
|
|
|
Ciclosporina |
| Interação não estudada com qualquer |
| A coadministração não é |
|
| um dos componentes de Odefsey. |
| recomendada. |
|
|
|
| |
|
| ciclosporina aumente as |
|
|
|
| concentrações plasmáticas da |
|
|
|
| rilpivirina (inibição de CYP3A) e do |
|
|
|
| tenofovir alafenamida (inibição |
|
|
|
| de gpP). |
|
|
ANTIDIABÉTICOS |
|
|
|
|
Metformina (850 mg numa dose |
| Metformina: |
| Não são necessários ajustes |
única)/Rilpivirina |
| AUC: ↔ |
| posológicos. |
|
| Cmin: N/A |
|
|
|
| Cmax: ↔ |
|
|
INIBIDORES DA HMG |
|
| ||
Atorvastatina (40 mg uma vez |
| Atorvastatina: |
| Não são necessários ajustes |
por dia)/Rilpivirina1 |
| AUC: ↔ |
| posológicos. |
|
| Cmin: ↓ 15% |
|
|
|
| Cmax: ↑ 35% |
|
|
|
| Rilpivirina: |
|
|
|
| AUC: ↔ |
|
|
|
| Cmin: ↔ |
|
|
|
| Cmax: ↓ 9% |
|
|
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE TIPO 5 |
|
| ||
Sildenafil (50 mg numa dose |
| Sildenafil: |
| Não são necessários ajustes |
|
| |||
única)/Rilpivirina1 |
| AUC: ↔ |
| posológicos. |
|
| Cmin: N/A |
|
|
|
| Cmax: ↔ |
|
|
|
| Rilpivirina: |
|
|
|
| AUC: ↔ |
|
|
|
| Cmin: ↔ |
|
|
|
| Cmax: ↔ |
|
|
Vardenafil |
| Interação não estudada com qualquer |
| Não são necessários ajustes |
Tadalafil |
| um dos componentes de Odefsey. |
| posológicos. |
|
| Estes medicamentos pertencem a uma |
|
|
|
| classe para a qual podem ser previstas |
|
|
|
| interações similares. |
|
|
HIPNÓTICOS/SEDATIVOS |
|
|
|
|
Midazolam (2,5 mg, por via oral, |
| Midazolam: |
| Não são necessários ajustes |
uma vez por dia)/Tenofovir |
| AUC: ↑ 12% |
| posológicos. |
alafenamida |
| Cmin: N/A |
|
|
|
| Cmax: ↑ 2% |
|
|
Midazolam (1 mg, por via |
| Midazolam: |
|
|
intravenosa, uma vez por |
| AUC: ↑ 8% |
|
|
dia)/Tenofovir alafenamida |
| Cmin: N/A |
|
|
|
| Cmax: ↓ 1% |
|
|
N/A = não aplicável |
|
|
|
|
1Este estudo de interação foi realizado com uma dose superior à dose recomendada no que se refere ao cloridrato de rilpivirina avaliando o efeito máximo no medicamento coadministrado. A recomendação posológica é aplicável à dose recomendada de 25 mg de rilpivirina uma vez por dia.
2Estudo realizado com um comprimido de associação de dose fixa de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato.
Estudos realizados com outros medicamentos
Com base em estudos de interação medicamentosa realizados com os componentes de Odefsey, não se esperam interações clinicamente significativas quando o Odefsey é combinado com os seguintes medicamentos: buprenorfina, naloxona, norbuprenorfina e norgestimato/etinilestradiol.
4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento
Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres
A utilização de Odefsey deve ser acompanhada pela utilização de contraceção eficaz (ver secção 4.5).
Gravidez
Não existem estudos adequados e bem controlados de Odefsey ou dos seus componentes em mulheres grávidas.
Contudo, uma grande quantidade de dados em mulheres grávidas (mais de 1000 gravidezes expostas) indica ausência de toxicidade malformativa ou fetal/neonatal associada à emtricitabina.
Estudos em animais demonstraram não haver toxicidade reprodutiva com a emtricitabina ou o tenofovir alafenamida (ver secção 5.3). Estudos em animais demonstraram uma passagem limitada da rilpivirina pela placenta. É desconhecida a ocorrência de transferência placentária da rilpivirina em mulheres grávidas. Não existiu qualquer teratogenicidade com a rilpivirina em ratos e coelhos.
Odefsey deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Amamentação
A emtricitabina é excretada no leite humano.
Não existem informações suficientes relativas aos efeitos de todos os componentes de Odefsey em
Para evitar a transmissão do VIH ao lactente,
Fertilidade
Não existem dados disponíveis referentes ao efeito de Odefsey na fertilidade do ser humano. Estudos em animais não indicam efeitos nefastos da emtricitabina, do cloridrato de rilpivirina ou do tenofovir alafenamida na fertilidade (ver secção 5.3).
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os doentes devem estar informados que foi notificada fadiga, tonturas e sonolência durante o tratamento com os componentes de Odefsey (ver secção 4.8). Tal deve ser tido em conta quando se avaliar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas por parte de um doente.
4.8Efeitos indesejáveis
Resumo do perfil de segurança
As reações adversas notificadas mais frequentemente nos estudos clínicos em doentes sem terapêutica prévia que tomaram emtricitabina+tenofovir alafenamida em associação com elvitegravir+cobicistate foram náuseas (11%), diarreia (7%) e cefaleias (6%). As reações adversas notificadas mais frequentemente nos estudos clínicos em doentes sem terapêutica prévia que tomaram cloridrato de rilpivirina em associação com emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato foram náuseas (9%), tonturas (8%), sonhos anormais (8%), cefaleias (6%), diarreia (5%) e insónia (5%).
Não foram identificadas novas reações adversas ao longo de 48 semanas em 2 estudos clínicos de doentes com supressão virológica que mudaram de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/RPV/TDF) para Odefsey (Estudo
Resumo tabelado das reações adversas
A avaliação das reações adversas
As reações adversas da Tabela 2 estão indicadas por classes de sistemas de órgãos e maior frequência observada. As frequências são definidas como se segue: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100) ou raros (≥ 1/10.000 a < 1/1000).
Tabela 2: Lista tabelada de reações adversas
Frequência |
| Reação adversa |
Doenças do sangue e do sistema linfático | ||
Frequentes: |
| diminuição na contagem de leucócitos1, diminuição da hemoglobina1, diminuição |
| na contagem de plaquetas1 | |
|
| |
Pouco frequentes: |
| anemia2 |
Doenças do sistema imunitário | ||
Pouco frequentes: |
| Síndrome de reativação imunológica1 |
Doenças do metabolismo e da nutrição | ||
Muito frequentes: |
| aumento do colesterol total (em jejum)1, aumento do colesterol LDL (em jejum)1 |
Frequentes: |
| redução do apetite1, aumento dos triglicéridos (em jejum)1 |
Perturbações do foro psiquiátrico | ||
Muito frequentes: |
| insónia1 |
Frequentes: |
| depressão1, sonhos anormais1,3, perturbações do sono1, humor depressivo1 |
Doenças do sistema nervoso |
| |
Muito frequentes: |
| cefaleias1,3, tonturas1,3 |
Frequentes: |
| sonolência1 |
Doenças gastrointestinais |
| |
Muito frequentes: |
| náuseas1,3, aumento da amilase pancreática1 |
Frequentes: |
| dor abdominal1,3, vómitos1,3, aumento da lipase1, desconforto abdominal1, boca |
| seca1, flatulência3, diarreia3 | |
|
| |
Pouco frequentes: |
| dispepsia3 |
Doenças hepatobiliares |
| |
Muito frequentes: |
| aumento das transaminases (AST e/ou ALT)1 |
Frequentes: |
| aumento da bilirrubina1 |

Frequência | Reação adversa |
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | |
Frequentes: | erupção cutânea1,3 |
Pouco frequentes: | reações cutâneas graves com sintomas sistémicos4,5, angioedema2,6, prurido3 |
Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos | |
Pouco frequentes: | artralgia3 |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | |
Frequentes: | fadiga1,3 |
1Reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos com rilpivirina.
2Esta reação adversa não foi observada nos estudos da Fase 3 com emtricitabina+tenofovir alafenamida em associação com elvitegravir+cobicistate nem nos estudos da Fase 3 com Odefsey, mas foi identificada a partir de estudos clínicos ou de experiência
3Reações adversas identificadas a partir de estudos clínicos com emtricitabina+tenofovir alafenamida.
4Reações adversas identificadas através da vigilância
5Esta reação adversa não foi observada em ensaios clínicos controlados aleatorizados da emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato, pelo que a categoria da frequência foi estimada a partir do cálculo estatístico baseado no número total de doentes expostos à emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato ou a todos os seus componentes em ensaios clínicos controlados aleatorizados (n = 1261). Ver Descrição de reações adversas selecionadas.
6Esta reação adversa foi identificada através da vigilância
Anomalias laboratoriais
Alterações na creatinina sérica para os regimes contendo rilpivirina
Os dados agrupados dos estudos de Fase 3
(intervalo:
Alterações nas análises laboratoriais dos lípidos
Nos estudos em doentes sem terapêutica prévia que receberam emtricitabina+tenofovir alafenamida (FTC+TAF) ou emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato (FTC+TDF), ambos administrados com elvitegravir+cobicistate sob a forma de um comprimido de associação de dose fixa,
A mudança de um regime à base de TDF para Odefsey pode levar a ligeiros aumentos nos parâmetros lipídicos. Num estudo realizado em doentes com supressão virológica que mudaram de FTC/RPV/TDF para Odefsey (Estudo
Cortisol
Nos estudos agrupados de Fase 3
Descrição de reações adversas selecionadas
Parâmetros metabólicos
O peso e os níveis de lípidos e glucose no sangue podem aumentar durante a terapêutica antirretroviral (ver secção 4.4).
Síndrome de Reativação Imunológica
Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da TARC, pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Também foram notificadas doenças autoimunes (como a doença de Graves); contudo, o tempo até ao início notificado é mais variável e estes acontecimentos podem ocorrer muitos meses após o início do tratamento (ver secção 4.4).
Osteonecrose
Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a TARC. A sua frequência é desconhecida (ver secção 4.4).
Reações cutâneas graves
Foram notificadas reações cutâneas graves com sintomas sistémicos durante a experiência
População pediátrica
A segurança de emtricitabina+tenofovir alafenamida foi avaliada durante 48 semanas num estudo clínico aberto

A avaliação de segurança da rilpivirina
Outras populações especiais
Doentes com compromisso renal
A segurança de emtricitabina+tenofovir alafenamida foi avaliada durante 144 semanas num estudo clínico aberto
Doentes coinfetados com o VIH e VHB
Num estudo clínico aberto
Nos doentes coinfetados com o vírus da hepatite B ou C tratados com rilpivirina, a incidência de aumento da enzima hepática foi superior relativamente aos doentes que receberam rilpivirina e que não apresentavam coinfeção. A exposição farmacocinética da rilpivirina nos doentes coinfetados foi comparável à dos doentes sem coinfeção.
Notificação de suspeitas de reações adversas
A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação
4.9Sobredosagem
Se ocorrer sobredosagem, o doente deve necessariamente ser monitorizado para pesquisa de toxicidade (ver secção 4.8), e deve ser administrada terapêutica de suporte, conforme necessário, incluindo a observação do estado clínico do doente e a monitorização dos sinais vitais e ECG (intervalo QT).
Não existe um antídoto específico para a sobredosagem com Odefsey. É possível remover até 30% da dose de emtricitabina por hemodiálise. O tenofovir é removido de forma eficaz por hemodiálise com um coeficiente de extração de aproximadamente 54%.
A administração de carvão ativado pode também ser utilizada para auxiliar a remoção do cloridrato de rilpivirina não absorvido.
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Antiviral para uso sistémico; antivirais para o tratamento de infeções por VIH, associações, código ATC: J05AR19
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
A emtricitabina é um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (INTR) e um análogo da
A rilpivirina é uma diarilpirimidina INNTR do
O tenofovir alafenamida é um inibidor nucleotídeo da transcriptase reversa (INtTR) e um
Atividade antiviral in vitro
As associações de emtricitabina, rilpivirina e tenofovir alafenamida não foram antagonistas e demonstraram ter efeitos sinérgicos entre si em ensaios de atividade antiviral em culturas de células combinadas.
A atividade antiviral de emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do
0,0013 a 0,64 µM. A emtricitabina apresentou atividade antiviral em culturas celulares contra os subtipos A, B, C, D, E, F e G do
A rilpivirina apresentou atividade contra as estirpes laboratoriais de
A atividade antiviral de tenofovir alafenamida contra isolados laboratoriais e clínicos do
celulares contra todos os grupos de
Resistência
Tendo em conta todos os dados in vitro disponíveis e os dados gerados em doentes sem terapêutica prévia, as seguintes mutações associadas a resistência na TR do
Um impacto negativo provocado por mutações associadas a INNTR diferentes das que se encontram descritas acima (por exemplo, as mutações K103N ou L100I como mutações simples), não pode ser excluído, uma vez que tal não foi estudado in vivo num número suficiente de doentes.
- Imprida hct
- Moventig
- Clopidogrel hexal
- Venclyxto
- Revlimid
- Zomarist
Medicamentos para prescrição listados:
Tal como acontece com outros medicamentos antirretrovirais, os testes de resistência e/ou os dados históricos de resistência devem orientar a utilização de Odefsey (ver a secção 4.4).
In vitro
A sensibilidade diminuída à emtricitabina está associada às mutações M184V/I na TR do
As estirpes resistentes à rilpivirina foram selecionadas em culturas celulares iniciadas a partir de
Os isolados do
Doentes adultos sem experiência terapêutica prévia
Na análise agrupada à semana 144 dos doentes sem terapêutica antirretroviral prévia a receber elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir alafenamida (E/C/F/TAF) dos estudos de fase 3
Na análise agrupada à semana 96 dos doentes tratados com emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/TDF) + cloridrato de rilpivirina dos estudos clínicos de fase 3
Até à semana 96, houve menos doentes do grupo de rilpivirina com uma carga viral inicial
≤ 100.000 cópias/ml que apresentaram substituições emergentes associadas à resistência e/ou resistência fenotípica à rilpivirina (7/288) em comparação com os doentes com uma carga viral inicial > 100.000 cópias/ml (30/262).
Em doentes com supressão virológica
Um doente com resistência emergente (M184M/I) foi identificado num estudo clínico com doentes com supressão virológica que mudaram de um regime contendo emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato para E/C/F/TAF num comprimido de associação de dose fixa
Não foram detetadas mutações associadas a resistência até à semana 48, em doentes que mudaram para Odefsey de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/RPV/TDF) ou de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) (Estudos
Doentes coinfetados pelo VIH e VHB
Num estudo clínico em doentes infetados pelo VIH com supressão virológica coinfetados com hepatite B crónica, que receberam E/C/F/TAF durante 48 semanas
Resistência cruzada
Os vírus resistentes à emtricitabina com a substituição M184V/I apresentaram resistência cruzada à lamivudina, mas retiveram a sensibilidade à didanosina, estavudina, tenofovir e à zidovudina.
Num painel de 67 estirpes laboratoriais recombinantes de
Nos doentes tratados com cloridrato de rilpivirina em associação com FTC/TDF nos estudos de fase 3 (dados agrupados dos estudos TMC278 C209 e TMC278 C215), a maioria dos isolados de
A substituição K65R e K70E resultam numa sensibilidade diminuída ao abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, mas retêm a sensibilidade à zidovudina.
Dados clínicos
A eficácia clínica de Odefsey foi estabelecida a partir de estudos realizados com emtricitabina+tenofovir alafenamida quando administrados com elvitegravir+cobicistate sob a forma de um comprimido de associação de dose fixa de E/C/F/TAF, a partir de estudos realizados com rilpivirina quando administrada com FTC/TDF como componentes individuais ou sob a forma de um comprimido de associação de dose fixa de FTC/RPV/TDF e de estudos realizados com Odefsey.
Regimes contendo emtricitabina+tenofovir alafenamida
Doentes adultos infetados com
No Estudo
A idade média era de 36 anos (intervalo de
Nos Estudos
No Estudo
A contagem média inicial de células CD4+ era de 697 células/mm3 (intervalo de
No Estudo
Tabela 3: Resultados virológicos dos Estudos
| Tratamento de adultos sem terapêutica prévia nos Estudos | Adultos virologicamente | |||||
| suprimidos no Estudo | ||||||
|
|
|
|
|
| ||
| Semana 48 | Semana 144 | Semana 48 | ||||
| E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | Regime inicial | |
| (n = 866) | (n = 867) | (n = 866) | (n = 867) | (n = 959) | (n = 477) | |
ARN | 92% | 90% | 84% |
| 80% | 97% | 93% |
< 50 cópias/ml |
|
|
|
|
|
|
|
Diferença entre | 2,0% (IC 95%: | 4,2% (IC | 95%: | 4,1% | (IC 95%: | ||
tratamentos | 0,6% a 7,8%) | 1,6% a 6,7%, p < 0,001c) | |||||
ARN | 4% | 4% | 5% |
| 4% | 1% | 1% |
≥ 50 cópias/mld |
|
|
|
|
|
|
|
Sem dados | 4% | 6% | 11% |
| 16% | 2% | 6% |
virológicos na |
|
|
|
|
|
|
|
janela da |
|
|
|
|
|
|
|
Semana 48 ou 144 |
|
|
|
|
|
|
|
Medicamento do | 1% | 2% | 1% |
| 3% | 1% | 1% |
estudo |
|
|
|
|
|
|
|
descontinuado |
|
|
|
|
|
|
|
devido a um AA |
|
|
|
|
|
|
|
ou mortee |
|
|
|
|
|
|
|
Medicamento do | 2% | 4% | 9% |
| 11% | 1% | 4% |
estudo |
|
|
|
|
|
|
|
descontinuado |
|
|
|
|
|
|
|
devido a outras |
|
|
|
|
|
|
|
razões e último |
|
|
|
|
|
|
|
ARN |
|
|
|
|
|
|
|
< 50 cópias/ml |
|
|
|
|
|
|
|
disponívelf |
|
|
|
|
|
|
|

| Tratamento de adultos sem terapêutica prévia nos Estudos | Adultos virologicamente | |||||||
| suprimidos no Estudo | ||||||||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
| Semana 48 | Semana 144 | Semana 48 | ||||||
| E/C/F/TAF |
| E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF Regime inicial | |||
| (n = 866) |
| (n = 867) | (n = 866) | (n = 867) | (n = 959) | (n = 477) | ||
Falta de dados | 1% |
| < 1% | 1% |
|
| 1% | 0% | <1% |
durante a janela |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
embora em |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
tratamento com |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
o medicamento |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
do estudo |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ARN | 84% |
| 84% | 81% |
|
| 76% |
|
|
< 20 cópias/ml |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Diferença entre | 0,4% (IC 95%: | 5,4% (IC 95%: |
|
| |||||
tratamentos | 1,5% a 9,2%) |
|
| ||||||
Proporção (%) de |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
doentes com |
|
|
|
|
|
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ARN |
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< 50 cópias/ml por |
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regime de |
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tratamento |
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anteriord |
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EFV/FTC/TDF |
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| 96% | 90% |
FTC/TDF mais |
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| 97% | 92% |
atazanavir |
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potenciado |
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E/C/F/TDF |
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| 98% | 97% |
aA janela da semana 48
bEm ambos os estudos, os doentes foram estratificados em função do ARN
> 100.000 cópias/ml a ≤ 400.000 cópias/ml ou > 400.000 cópias/ml), da contagem de células CD4+ (< 50 células/μl,
cO valor de P para o teste de superioridade que comparava as percentagens de sucesso virológico foi o teste estratificado CMH
dIncluiu doentes com ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 48 ou 144; doentes que interromperam precocemente devido a falta ou perda de eficácia; doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um acontecimento adverso (AA), morte ou falta ou perda de eficácia e que na altura da interrupção tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.
eInclui doentes que descontinuaram devido a um AA ou morte em qualquer ponto de tempo ao longo de toda a janela de tempo desde o dia 1 se resultasse na ausência de dados virológicos em tratamento durante a janela especificada.
fInclui doentes que descontinuaram por outras razões diferentes de um AA, morte ou falta ou perda de eficácia; p. ex., retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.
Nos Estudos
O aumento médio desde o início na contagem de células CD4+ foi de 230 células/mm3 nos doentes tratados com E/C/F/TAF e de 211 células/mm3 nos doentes tratados com E/C/F/TDF (p = 0,024) na semana 48 e de 326 células/mm3 nos doentes tratados com E/C/F/TAF e de 305 células/mm3 em doentes tratados com E/C/F/TDF (p = 0,06) às 144 semanas.
Regimes contendo rilpivirina
Doentes adultos infetados pelo
A eficácia de rilpivirina
Na análise agrupada de 1096 doentes dos estudos

masculino; 62% eram caucasianos e 24% eram
Na Tabela 4 está apresentada a resposta global e a análise da resposta virológica (ARN
< 50 cópias/ml) por subgrupos às 48 semanas e 96 semanas, e a falência virológica por carga viral inicial (dados agrupados dos dois estudos clínicos de Fase 3, o
Tabela 4: Resultados virológicos do tratamento aleatorizado dos Estudos
| RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF | RPV + FTC/TDF | EFV + FTC/TDF | |||
| (n = 550) | (n = 546) | (n = 550) | (n = 546) | |||
|
| Semana 48 |
| Semana 96 |
| ||
Resposta global | 83,5% | (459/550) | 82,4% | (450/546) | 76,9% (423/550) | 77,3% | (422/546) |
(ARN |
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< 50 cópias/ml |
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(TLOVRa))b |
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Por carga viral inicial (cópias/ml) |
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≤ 100.000 | 89,6% (258/288) | 84,8% (217/256) | 83,7% (241/288) | 80,8% (206/255) | |||
> 100.000 | 76,7% | (201/262) | 80,3% | (233/290) | 69,5% (182/262) | 74,2% | (216/291) |
Sem resposta |
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Falência virológica | 9,5% | (52/550) | 4,2% | (23/546) | 11,5% (63/550)c | 5,1% (28/546)d | |
(todos os doentes) |
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Por carga viral inicial (cópias/ml) |
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| ||
≤ 100.000 | 4,2% (12/288) | 2,3% (6/256) | 5,9% (17/288) | 2,4% (6/255) | |||
> 100.000 | 15,3% (40/262) | 5,9% | (17/290) | 17,6% (46/262) | 7,6% | (22/291) | |
Morte |
| 0,2% (1/546) | 0,7% (4/546) | ||||
Descontinuado | 2,2% | (12/550) | 7,1% | (39/546) | 3,6% (20/550) | 8,1% | (44/546) |
devido a |
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acontecimento |
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adverso (AA) |
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Descontinuado por | 4,9% | (27/550) | 6,0% | (33/546) | 8% (44/550) | 8,8% | (48/546) |
razão não ligada |
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a AAe |
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EFV = efavirenz; RPV = rilpivirina
aITT TLOVR = Tempo de intenção de tratar para perda da resposta virológica.
bA diferença da taxa de resposta na semana 48 é de 1% (intervalo de confiança de 95%,
c
d
ePor exemplo, doentes perdidos para o seguimento, não adesão, doentes que retiraram o consentimento.
O FTC/TDF + cloridrato de rilpivirina foi não inferior em atingir o ARN
Regime com Odefsey
Doentes adultos com infeção pelo
No Estudo

No Estudo
Os resultados do tratamento nos Estudos
Tabela 5: Resultados virológicos dos Estudos
| ||||
| Odefsey | FTC/RPV/TDF | Odefsey | EFV/FTC/TDF |
| (n = 316) | (n = 313)b | (n = 438) | (n = 437) |
ARN | 94% | 94% | 90% | 92% |
< 50 cópias/mlc |
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Diferença do | ||||
tratamento |
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ARN | 1% | 0% | 1% | 1% |
≥ 50 cópias/mlc |
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Sem dados | 6% | 6% | 9% | 7% |
virológicos na |
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janela da |
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Semana 48 |
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Medicamento do | 2% | 1% | 3% | 1% |
estudo |
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descontinuado |
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devido a AA ou |
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morte e último |
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ARN |
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< 50 cópias/ml |
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disponível |
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Medicamento do | 4% | 4% | 5% | 5% |
estudo |
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descontinuado |
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devido a outras |
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razões e último |
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ARN |
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< 50 cópias/mld |
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disponível |
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Falta de dados | < 1% | 1% | 1% | 1% |
durante a janela |
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embora em |
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tratamento com o |
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medicamento do |
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estudo |
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aA janela da semana 48
bUm doente que não estava a receber FTC/RPV/TDF antes do rastreio foi excluído da análise.
cIncluiu doentes com ≥ 50 cópias/ml na janela da semana 48; doentes que descontinuaram precocemente devido a falta ou perda de eficácia; doentes que descontinuaram por outras razões além da falta ou perda de eficácia e que na altura da descontinuação tinham um valor viral ≥ 50 cópias/ml.
dInclui doentes que descontinuaram por outras razões para além de um AA, morte ou falta ou perda de eficácia como, por exemplo, doentes que retiraram o consentimento, perdidos para o seguimento, etc.
Na semana 48, a mudança para Odefsey foi não inferior na manutenção de ARN
No Estudo
desde o valor basal na contagem de células CD4+ na semana 48 foi de 23 células/mm3 nos doentes que mudaram para Odefsey e de 12 células/mm3 nos doentes que permaneceram com EFV/FTC/TDF.
Doentes adultos com infeção pelo
No Estudo
A idade média era de 58 anos (intervalo de
Na semana 144, 83,1% (197/237 doentes) mantiveram um ARN
Doentes coinfetados pelo VIH e VHB
No estudo aberto
Dos doentes que eram positivos para AgHBe no início do estudo, 1/30 (3,3%) alcançou seroconversão para
Na semana 48, 92% dos doentes (66/72) mantiveram um ARN
29 UI/ml), 7 passaram a apresentar supressão, 2 permaneceram com níveis detetáveis e 1 apresentou dados em falta. A normalização da alanina aminotransferase (ALT) foi alcançada em 40% (4/10) dos doentes com ALT superior ao limite superior do normal (LSN) no início do estudo.
Existem dados clínicos limitados sobre a utilização de E/C/F/TAF em doentes coinfetados por VIH/VHB sem experiência terapêutica prévia.
Alterações nas determinações da densidade mineral óssea
Em estudos realizados em doentes adultos sem terapêutica prévia, E/C/F/TAF foi associado a reduções menores da densidade mineral óssea (DMO) em comparação com E/C/F/TDF após 144 semanas de tratamento, determinadas por absorciometria de Raios X de dupla energia (DXA) da anca (alteração média:
Em estudos com Odefsey em doentes adultos com supressão virológica, foram observados aumentos da DMO às 48 semanas após a mudança para Odefsey em comparação com alterações mínimas com a manutenção do tratamento com FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF na anca (alteração média de 1,0% para Odefsey vs.
Alterações nas determinações da função renal
Em estudos realizados em doentes adultos sem terapêutica prévia, E/C/F/TAF foi associado a um impacto menor nos parâmetros de segurança renal (determinados após 144 semanas de tratamento pela TFGeCG e a razão entre a proteína na urina e a creatinina [UPCR] e, após 96 semanas de tratamento, pela razão entre a albumina na urina e a creatinina [UACR]) em comparação com E/C/F/TDF. Durante as 144 semanas de tratamento, nenhum indivíduo descontinuou E/C/F/TAF devido a um acontecimento adverso renal resultante do tratamento em comparação com os 12 indivíduos que descontinuaram E/C/F/TDF (p < 0,001. Em estudos realizados em doentes adultos com supressão virológica,
População pediátrica
Regime de emtricitabina+tenofovir alafenamida
No Estudo
456 células/mm3 (intervalo de 95 a 1110) e a % mediana de CD4+ era de 23% (intervalo de 7 a 45). Globalmente, 22% apresentavam um ARN
Às 48 semanas, 92% (46/50) atingiram um ARN
Regime contendo rilpivirina
A farmacocinética, segurança, tolerabilidade e eficácia de 25 mg de rilpivirina uma vez por dia, em associação com um regime de base selecionado pelo investigador contendo dois INTR, foram avaliadas no Estudo
Trinta e seis doentes tinham uma idade mediana de 14,5 anos e 55,6% eram do sexo feminino, 88,9% eram negros e 11,1% eram asiáticos. O ARN
4,8 log10 cópias/ml e a contagem mediana inicial de células CD4+ era de 414 células/mm3. A proporção de doentes com ARN
A proporção de respondedores foi mais elevada nos indivíduos com uma carga viral inicial
≤ 100.000 cópias/ml (78,6%, 22/28) em comparação com os que tinham uma carga viral inicial > 100.000 cópias/ml (50,0%, 4/8). A proporção de falências virológicas foi de 22,2% (8/36).
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Odefsey em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento da infeção humana pelo
5.2Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Odefsey: As exposições à emtricitabina e tenofovir alafenamida foram bioequivalentes ao comparar um comprimido revestido por película de Odefsey de 200/25/25 mg com um comprimido de associação de dose fixa de elvitegravir/cobicistate/emtricitabina/tenofovir alafenamida (150/150/200/10 mg) após a administração de uma dose única a indivíduos saudáveis (n = 82) no estado pósprandial. As exposições à rilpivirina foram bioequivalentes ao comparar o Odefsey 200/25/25 mg a um comprimido revestido por película de 25 mg de rilpivirina (sob a forma de cloridrato) após a administração de uma dose única a indivíduos saudáveis (n = 95) no estado pósprandial.
A emtricitabina é rápida e extensamente absorvida após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 1 a 2 horas após a dose. Após a administração oral de doses múltiplas de emtricitabina a 20 indivíduos infetados pelo
10,0 ± 3,1 h•µg/ml. A concentração mínima média plasmática no estado de equilíbrio 24 horas após a dose foi igual ou maior do que o valor da CI90 média in vitro da atividade
A exposição sistémica à emtricitabina não foi afetada quando a emtricitabina foi administrada com alimentos.
Após a administração oral, a concentração plasmática máxima de rilpivirina é geralmente atingida nas 4 a 5 horas seguintes. A biodisponibilidade absoluta da rilpivirina é desconhecida. Em relação ao estado de jejum, a administração de Odefsey com alimentos em indivíduos adultos saudáveis resultou no aumento da exposição à rilpivirina (AUC) em 13 a 72%.
O tenofovir alafenamida é rapidamente absorvido após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem 15 a 45 minutos após a dose. Em relação ao estado de jejum, a administração de Odefsey com alimentos em indivíduos adultos saudáveis resultou no aumento da exposição ao tenofovir alafenamida (AUC) em 45 a 53%.
Distribuição
A ligação in vitro da emtricitabina às proteínas plasmáticas humanas foi < 4% e independente da concentração dentro do intervalo 0,02 a 200 µg/ml.
A ligação in vitro da rilpivirina às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 99,7%, especialmente à albumina.
A ligação in vitro do tenofovir às proteínas plasmáticas humanas foi < 0,7% e é independente da concentração no intervalo 0,01 a 25 µg/ml. A ligação ex vivo de tenofovir alafenamida às proteínas do plasma humano, em amostras recolhidas durante os estudos clínicos, foi de aproximadamente 80%.
Biotransformação
A biotransformação da emtricitabina inclui a oxidação da fração tiol para formar os diastereoisómeros 3’sulfóxido (~ 9% da dose) e a conjugação com o ácido glucurónico para formar o
Experiências in vitro indicam que o cloridrato de rilpivirina é primeiramente submetido a metabolismo oxidativo mediado pelo sistema CYP3A.
O metabolismo é uma importante via de eliminação para o tenofovir alafenamida no ser humano, sendo responsável por > 80% de uma dose oral. Estudos in vitro demonstraram que o tenofovir alafenamida é metabolizado dando origem ao tenofovir (metabolito principal) pela catepsina A nas CsMSP (incluindo os linfócitos e outras células alvo do VIH) e macrófagos; e pela
O tenofovir alafenamida in vitro não é metabolizado pelo CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ou CYP2D6. O tenofovir alafenamida é minimamente metabolizado pelo CYP3A4. A exposição ao tenofovir alafenamida não foi significativamente afetada com a coadministração da sonda efavirenz, um indutor moderado do CYP3A. Após a administração de tenofovir alafenamida, a radioatividade plasmática de [14C] demonstrou ter um perfil dependente do tempo, sendo o tenofovir alafenamida a espécie mais abundante nas primeiras horas iniciais e o ácido úrico no restante período de tempo.
Eliminação
A emtricitabina é excretada principalmente pelos rins, sendo que aproximadamente 86% da dose foi recuperada na urina e aproximadamente 14% nas fezes. Treze por cento da dose de emtricitabina foi recuperada na urina sob a forma de três metabolitos. A depuração sistémica da emtricitabina apresentou uma média de 307 ml/min. Após a administração oral, a semivida de eliminação da emtricitabina é de aproximadamente 10 horas.
A semivida da eliminação terminal da rilpivirina é de aproximadamente 45 horas. Após a administração oral de uma dose única de rilpivirina [14C], em média 85% e 6,1% da radioatividade pode ser recuperada nas fezes e na urina, respetivamente. Nas fezes, a rilpivirina inalterada representou, em média, 25% da dose administrada. Na urina, apenas foram encontradas quantidades vestigiais de rilpivirina inalterada (< 1% da dose).
A excreção renal do tenofovir alafenamida intacto é uma via menor em que < 1% da dose é eliminada na urina. O tenofovir alafenamida fumarato é eliminado principalmente após o metabolismo de tenofovir. O tenofovir é eliminado por via renal, tanto por filtração glomerular como por secreção tubular ativa.
Farmacocinética em populações especiais
Idade, género e etnia
Não foram identificadas diferenças farmacocinéticas clinicamente relevantes devidas à idade, género ou etnia com emtricitabina, rilpivirina ou tenofovir alafenamida.
População pediátrica
A farmacocinética da rilpivirina em doentes pediátricos infetados com

As exposições de emtricitabina e tenofovir alafenamida administrados com elvitegravir+cobicistate atingidas em 24 doentes pediátricos com 12 a < 18 anos foram semelhantes às exposições atingidas em adultos sem terapêutica prévia (Tabela 6).
Tabela 6: Farmacocinética da emtricitabina e tenofovir alafenamida em adolescentes e adultos sem terapêutica prévia com antirretrovirais
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| Adolescentes |
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| Adultos |
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| Emtricitabina+tenofovir alafenamida | Emtricitabina+tenofovir alafenamida | ||||
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| FTCa | TAFb | TFVb | FTCa | TAFc | TFVc |
AUCtau (ng•h/ml) 14 424,4 (23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11 714,1 (16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) | |
Cmax (ng/ml) | 2265,0 (22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2056,3 (20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)b | N/A | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | N/A | 10,6 (28,5) |
FTC = emtricitabina; TAF = tenofovir alafenamida; TFV = tenofovir, N/A = não aplicável
Os dados são apresentados sob a forma de média (%CV).
an = 24 adolescentes
bn = 23 adolescentes
cn = 539 (TAF) ou 841 (TFV) adultos
Compromisso renal
A emtricitabina é, principalmente, eliminada por excreção renal e a exposição à emtricitabina aumenta nos doentes com compromisso renal. A exposição sistémica média da emtricitabina foi mais elevada em doentes com compromisso renal grave (CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) do que em indivíduos com função renal normal (11,8 µg•h/ml).
A farmacocinética da rilpivirina não foi estudada em doentes com insuficiência renal. A eliminação renal da rilpivirina não é significativa. Em doentes com compromisso renal grave ou com doença renal terminal, as concentrações plasmáticas podem ser aumentadas devido a alteração da absorção do medicamento, distribuição e/ou metabolismo secundário para disfunção renal. Como a rilpivirina apresenta uma ligação elevada às proteínas plasmáticas é pouco provável que a mesma seja removida de forma significativa por hemodiálise ou por diálise peritoneal (ver secção 4.9).
Não se observaram diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e indivíduos com compromisso renal grave (CrCl estimada de
15 a < 30 ml/min) em estudos com elvitegravir potenciado com cobicistate ou com tenofovir alafenamida, respetivamente.
Compromisso hepático
A farmacocinética da emtricitabina não foi estudada em doentes com graus variáveis de insuficiência hepática; contudo, a emtricitabina não é significativamente metabolizada pelas enzimas hepáticas, portanto o impacto do compromisso hepático deve ser limitado.
O cloridrato de rilpivirina é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Num estudo que comparou 8 doentes com compromisso hepático ligeiro (Classe A de
não ligada, esteja significativamente aumentada com o compromisso moderado. A rilpivirina não foi estudada em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de
Não se observaram alterações clinicamente relevantes na farmacocinética do tenofovir alafenamida ou do seu metabolito tenofovir em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Em doentes com compromisso hepático grave, as concentrações plasmáticas totais de tenofovir alafenamida e tenofovir são inferiores às observadas em indivíduos com função hepática normal. Quando corrigido o efeito da ligação às proteínas, as concentrações plasmáticas de tenofovir alafenamida não ligado (livre) são semelhantes no compromisso hepático grave e na função hepática normal.
Coinfeção com o vírus da hepatite B e/ou hepatite C
A farmacocinética da emtricitabina, rilpivirina e do tenofovir alafenamida não foram completamente avaliadas em doentes coinfetados pelo vírus da hepatite B e/ou C.
5.3Dados de segurança pré-clínica
Os dados não clínicos com a emtricitabina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento
Os dados não clínicos com o cloridrato de rilpivirina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de farmacologia de segurança, disposição medicamentosa, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade reprodutiva e desenvolvimento. A toxicidade hepática associada à indução da enzima hepática foi observada nos roedores. Foram notados efeitos do tipo colestase nos cães.
Estudos de carcinogenicidade com rilpivirina em ratinhos e ratos revelaram um potencial tumorigénico específico para estas espécies, mas são vistos como não tendo relevância para os humanos.
Os estudos não clínicos de tenofovir alafenamida no rato e no cão revelaram que o osso e o rim são os órgãos alvo primários de toxicidade. A toxicidade óssea foi observada como redução da densidade mineral óssea no rato e no cão, com exposições de tenofovir pelo menos quatro vezes superiores às que são esperadas após a administração de Odefsey.
O tenofovir alafenamida não foi mutagénico nem clastogénico em estudos convencionais de genotoxicidade.
Apenas foram realizados estudos de carcinogenicidade e um estudo
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido
Croscarmelose sódica
Lactose (como
Estearato de magnésio
Celulose microcristalina
Polissorbato 20
Povidona
Revestimento por película
Macrogol
Álcool polivinílico Talco
Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro negro (E172)
6.2Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3Prazo de validade
2 anos
6.4Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Manter o frasco bem fechado.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco de polietileno de alta densidade (PEAD) com uma cápsula de fecho de polipropileno de rosca contínua, resistente à abertura por crianças, revestido com um revestimento de folha de alumínio com ativação por indução, contendo 30 comprimidos revestidos por película. Cada frasco contém exsicante de sílica gel e um tampão de poliéster.
Estão disponíveis as seguintes apresentações: embalagens contendo 1 frasco de 30 comprimidos revestidos por película e embalagens contendo 90 (3 frascos de 30) comprimidos revestidos por película.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6Precauções especiais de eliminação
Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Gilead Sciences International Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Reino Unido
8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/16/1112/001
EU/1/16/1112/002
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 21 de Junho de 2016
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
{MM/AAAA}
Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
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