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Optimark (gadoversetamide) – Resumo das características do medicamento - V08CA06

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoOptimark
Código ATCV08CA06
Substânciagadoversetamide
FabricanteMallinckrodt Deutschland GmbH

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Optimark 500 micromol/ml solução injectável em seringa pré-cheia

Optimark 500 micromol/ml solução injectável em frasco para injectáveis

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Seringa pré-cheia

1 ml contém 330,9 mg de gadoversetamida, equivalente a 500 micromol.

Cada seringa de 10 ml contém 3309 mg de gadoversetamida equivalente a 5 milimoles. Cada seringa de 15 ml contém 4963,5 mg de gadoversetamida equivalente a 7,5 milimoles. Cada seringa de 20 ml contém 6618 mg de gadoversetamida equivalente a 10 milimoles. Cada seringa de 30 ml contém 9927 mg de gadoversetamida equivalente a 15 milimoles.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

20 ml da solução contêm 28,75 mg de sódio.

30 ml da solução contêm 43,13 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

Frasco para injectáveis

1 ml contém 330,9 mg de gadoversetamida, equivalente a 500 micromol.

Cada frasco para injectáveis de 10 ml contém 3309 mg de gadoversetamida equivalente a 5 milimoles. Cada frasco para injectáveis de 15 ml contém 4963,5 mg de gadoversetamida equivalente a

7,5 milimoles.

Cada frasco para injectáveis de 20 ml contém 6618 mg de gadoversetamida equivalente a 10 milimoles.

Excipiente(s) com efeito conhecido:

20 ml da solução contêm 28,75 mg de sódio.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Seringa pré-cheia

Solução injectável em seringa pré-cheia.

Frasco para injectáveis

Solução injectável em frasco para injectáveis.

Solução límpida, incolor a amarelo pálido. pH: 6,0 – 7,5

Osmolalidade (37 °C): 1000 – 1200 mOsm/kg

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Este medicamento é apenas para uso em diagnóstico.

Optimark é indicado para a utilização em imagiologia por ressonância magnética (IRM) do sistema nervoso central (SNC) e fígado. Proporciona um aumento do contraste e facilita a visualização e ajuda na caracterização de lesões focais e estruturas anormais no SNC e no fígado de doentes adultos e em crianças com dois anos e mais de idade com patologia conhecida ou altamente suspeita.

4.2Posologia e modo de administração

Optimark só deve ser administrado por médicos com experiência na prática IRM clínica. Para permitir a ação imediata em emergências, têm de estar imediatamente disponíveis os

medicamentos necessários (p. ex., epinefrina/adrenalina, teofilina, anti-histamínicos, corticosteroides e atropinas), um tubo endotraqueal e um ventilador.

Posologia

O agente deve ser administrado por bólus intravenoso periférico numa dose de 0,2 ml/kg (100 micromol/kg) de peso corporal. Para assegurar a injecção completa do meio de contraste, a injecção deve ser seguida por uma injecção de irrigação de 5 ml de solução injetável de cloreto de sódio a

9 mg/ml (0,9 %). O procedimento de imagiologia deve ser terminado no prazo de 1 hora após a administração do meio de contraste.

Repetição da dose

Na IRM craniana, se apesar de uma dose única de IRM com aumento de contraste persistir uma forte suspeita clínica de uma lesão ou quando a informação mais precisa sobre o número, tamanho ou extensão das lesões puder influenciar o controlo ou a terapêutica do doente, em indivíduos com função renal normal pode ser administrada uma segunda injecção em bólus de 0,2 ml/kg (100 micromol/kg) no prazo de 30 minutos da primeira injecção uma vez que pode aumentar o rendimento do diagnóstico do exame. A segurança de doses repetidas não foi estabelecida em crianças e adolescentes (2 anos e mais de idade), doentes com disfunção renal ou idosos. A repetição da dose não é aconselhável nestas populações.

Dados limitados sobre outros agentes de contraste com gadolínio sugerem que para a exclusão de metástases cranianas adicionais num doente com uma metástase solitária ressecável conhecida, um exame de RM com a injecção de uma dose de 300 micromol/kg de peso corporal de Optimark pode conduzir a um diagnóstico de maior confiança.

População pediátrica

Não se consideram necessários ajustes posológicos em crianças com mais de 2 anos de idade. Optimark é contra-indicado em recém-nascidos até 4 semanas de idade (ver secção 4.3).

A utilização de Optimark não é recomendada em crianças com idade inferior a 2 anos uma vez que a segurança, a eficácia e o impacto da função hepática imatura ainda não foram estudados neste grupo etário. Optimark foi estudado em crianças de 2 anos e mais de idade com um perfil de segurança semelhante ao demonstrado na população adulta.

Idosos (idade igual ou superior a 65 anos)

Não é considerado necessário proceder ao ajuste da dose. Deve exercer-se precaução em doentes idosos (ver secção 4.4).

Disfunção renal e hepática

Optimark é contra-indicado em doentes com disfunção renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2) e/ou lesão renal aguda e em doentes que tenham sido submetidos a um transplante hepático ou em doentes no período perioperatório de transplante hepático (ver secção 4.3). Optimark só deve ser utilizado após a avaliação cuidadosa do risco/benefício em doentes com disfunção renal moderada (TFG

30-59 ml/min/1,73 m2) com uma dose que não exceda 100 micromol/kg de peso corporal (ver secção

4.4). Não deve ser utilizada mais de uma dose durante um exame. Devido à ausência de informação sobre administração repetida, as injecções de Optimark não devem ser repetidas a menos que o intervalo entre injecções seja de, pelo menos, 7 dias.

Modo de administração

O agente deve ser administrado por injeção intravenosa periférica sob a forma de bólus. Para assegurar a injeção completa do meio de contraste, a injeção deve ser seguida de uma injeção de 5 ml de solução para injetáveis de cloreto de sódio de 9 mg/ml (0,9%). Recomenda-se a inserção de um cateter venoso permanente flexível, ser secção 4.4.

Precauções a ter em conta antes de manusear ou administrar o medicamento

O recipiente e a solução devem ser inspeccionados antes de utilizar, conforme descrito na secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a outros produtos contendo gadolínio ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Optimark é contraindicado

em doentes com disfunção renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m²) e/ou lesão renal aguda,

em doentes que tenham sido submetidos a transplante hepático ou

em doentes no período perioperatório de transplante hepático e

em recém-nascidos até 4 semanas de idade (ver secção 4.4).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Como com os demais agentes de contraste paramagnéticos, o aumento da IRM com gadoversetamida pode prejudicar a visualização de lesões existentes. Algumas destas lesões podem ser vistas em IRM sem aumento de contraste. Por isso, deve ter-se cuidado quando é efectuada a interpretação do exame com aumento de contraste na ausência de uma IRM idêntica, sem aumento de contraste.

Antes do exame, deve ter-se o cuidado de confirmar se os doentes estão suficientemente hidratados.

Hipersensibilidade

Também podem ocorrer reacções do foro alérgico e outras reacções idiossincráticas com a gadoversetamida, que se podem manifestar em forma de reacções cardiovasculares, respiratórias e cutâneas (ver secção 4.8). A maioria destas reacções ocorre em menos de meia hora após a administração do meio de contraste. Como com todos os meios de contraste da mesma classe, em casos raros podem ocorrem reacções tardias (após horas ou dias); contudo, nenhuma foi referida nos ensaios clínicos completos.

Em caso de ocorrência de reacções de hipersensibilidade, deve suspender-se de imediato a administração do meio de contraste e iniciar-se o tratamento intravenoso, caso seja necessário. Durante o exame, é necessária a supervisão de um médico e recomenda-se a introdução de um cateter permanente flexível. Para permitir uma acção imediata em situações de emergência, devem estar imediatamente disponíveis medicamentos necessários (p. ex., epinefrina/adrenalina, teofilina, anti- histamínicos, corticosteróides e atropinas), tubo endotraqueal e ventilador.

O risco de reacções de hipersensibilidade aumenta nos seguintes casos:

-doentes com predisposição alérgica

-doentes com asma brônquica; nestes doentes aumenta especialmente o risco de broncospasmo

-doentes com antecedentes de reacções a agentes de contraste, incluindo antecedentes prévios de

reacção a agentes de contraste à base de iodo

Antes da injecção de meios de contraste, os doentes devem ser inquiridos sobre se têm alergias (p. ex., alergia a marisco ou a medicamentos, febre dos fenos, urticária), se têm hipersensibilidade a meios de contraste e se têm asma brônquica. Pode ser considerada a pré-medicação com anti-histamínicos e/ou glucocorticóides.

Doentes a tomarem beta-bloqueantes

Deve ter-se em atenção que doentes a utilizarem beta-bloqueantes não respondem necessariamente aos beta-agonistas habitualmente utilizados no tratamento de reacções de hipersensibilidade.

Doentes com doença cardiovascular

Neste grupo de doentes, as reacções de hipersensibilidade podem ser graves. Especialmente em doentes com doenças cardíacas graves (p. ex., insuficiência cardíaca grave, doença arterial coronária), as reacções cardiovasculares podem deteriorar-se. No entanto, estas não foram evidentes em ensaios clínicos com Optimark.

Doenças do sistema nervoso central

Em doentes com epilepsia ou lesões cerebrais, a probabilidade de convulsões durante o exame pode aumentar. São necessárias precauções aquando do exame destes doentes (p. ex., monitorização do doente) e devem estar disponíveis equipamentos e medicamentos necessários para o tratamento rápido de possíveis convulsões.

Doentes com compromisso da função renal

Antes da administração de Optimark, todos os doentes devem ser despistados relativamente a disfunção renal através de análises laboratoriais.

Foram notificados casos de fibrose sistémica nefrogénica (FSN) associada à utilização de Optimark e de alguns agentes de contraste contendo gadolínio em doentes com disfunção renal grave aguda ou crónica (TFG < 30 ml/min/1,73 m2) e/ou lesão renal aguda. O Optimark é contraindicado neste tipo de doentes (ver secção 4.3). Doentes que foram ou são submetidos a um transplante hepático estão particularmente em risco uma vez que a incidência da disfunção renal aguda é elevada neste grupo. Por isso, Optimark não deve ser utilizado em doentes que foram ou são submetidos a um transplante hepático e em recém-nascidos (ver secção 4.3).

O risco de desenvolver FSN em doentes com disfunção renal moderada (TFG 30-59 ml/min/1,73 m2) é desconhecido. Por isso, Optimark só deve ser utilizado após a avaliação cuidadosa do risco/benefício em doentes com disfunção renal moderada.

A gadoversetamida é dialisável. A hemodiálise logo após a administração de Optimark pode ser útil na remoção de Optimark do corpo. Não existem indícios que suportem o início da hemodiálise para a prevenção ou tratamento de FSN em doentes que não tenham ainda sido submetidos a hemodiálise.

Em doentes com compromisso renal no início do tratamento, ocorreu lesão renal aguda que exigiu diálise com a utilização de Optimark. O risco de lesão renal aguda pode aumentar com uma dose aumentada de meio de contraste. Administrar a dose mais baixa possível para uma imagiologia adequada.

Crianças e adolescentes

Optimark não deve ser administrado com um auto-injector. A dose necessária deve ser administrada manualmente a crianças de 2 a 11 anos de idade para evitar uma sobredosagem por engano.

Recém-nascidos e bebés

Optimark não deve ser utilizado em crianças com menos de 2 anos de idade. A segurança e a eficácia não foram estudadas neste grupo etário.

Idosos

Uma vez que a depuração renal da gadoversetamida pode estar diminuída nos idosos, é particularmente importante despistar os doentes com idade igual ou superior a 65 anos relativamente a disfunção renal.

Sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose de até 17 ml, ou seja, é praticamente "isento de sódio".

As seringas de 10 ml e as seringas de 15 ml contêm menos de 1 ml de sódio, ou seja, são praticamente "isentos de sódio".

Doses mais elevadas contêm 1 mmol de sódio ou mais, o que deve ser tido em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

Seringa pré-cheia

20 ml da solução contêm 28,75 mg de sódio.

30 ml da solução contêm 43,13 mg de sódio.

Frasco para injectáveis

20 ml da solução contêm 28,75 mg de sódio.

Ferro e zinco séricos

Deve ter-se cuidado visto que foram observadas diminuições passageiras nos parâmetros séricos de ferro e zinco nos ensaios clínicos. O significado clínico destes factos é desconhecido.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação.

Demonstrou-se que Optimark causa interferência na medição do cálcio sérico utilizando o método colorimétrico da orto-cresolftaleína complexona (OCP). Contudo, a administração de gadoversetamida não provoca uma verdadeira diminuição no cálcio sérico. Na presença de gadoversetamida, a técnica de OCP produz um valor baixo e incorrecto do cálcio plasmático. A magnitude deste artefacto de medição é proporcional à concentração de gadoversetamida no sangue, e em doentes com uma depuração renal normal podem ser obtidos valores precisos aproximadamente 90 minutos a seguir à injecção. Em doentes com função renal comprometida, a depuração da gadoversetamida será abrandada e a interferência com a determinação do cálcio pelo método OCP será prolongada. A gadoversetamida não afecta os outros métodos de medição do cálcio sérico, tais como o método colorimétrico do arsenazo III, a espectroscopia de absorção atómica e a espectroscopia de massa com plasma conjugado por indução.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Os dados sobre a utilização de gadoversetamida em mulheres grávidas são inexistentes. Os estudos em animais não indicam efeitos nefastos directos ou indirectos no que respeita a toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Optimark não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o estado clínico da mulher exija a utilização de gadoversetamida.

Amamentação

Desconhece-se se gadoversetamida é excretada no leite humano. Existe informação insuficiente sobre a excreção de gadoversetamida no leite animal. Não pode ser excluído qualquer risco para os latentes. A amamentação deve ser durante pelo menos 24 horas após a administração de Optimark.

Fertilidade

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade reprodutiva. Não foram realizados estudos clínicos sobre fertilidade.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Optimark sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Os doentes devem ter em consideração que podem ocorrer com pouca frequência (≥1/1.000, <1/100) tonturas de tipo agudo que afectam a capacidade de conduzir veículos ou utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A maioria das reacções adversas foi de intensidade ligeira a moderada e de natureza passageira. As reacções adversas mais comuns foram disgeusia, sensação de calor, cefaleias e tonturas.

A maioria das reacções adversas observadas após a utilização da gadoversetamida foram consideradas reacções adversas do sistema nervoso, seguidas por reacções adversas gerais, doenças gastrintestinais/afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos.

Foram notificadas reações adversas graves e incluem reações anafiláticas, reações cardiovasculares e doenças respiratórias alérgicas. O tratamento deve ser sintomático e deve estar disponível acesso imediato aos medicamentos e equipamento de emergência necessários, caso ocorra um acontecimento grave.

Lista tabelada de reações adversas

As seguintes reações adversas foram notificadas em ensaios clínicos e na utilização pós-introdução no mercado da gadoversetamida. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Classes de sistemas

Frequentes

Pouco frequentes

 

Muito raros

 

(≥1/100,

Raros (≥1/10.000, <1/1000)

Desconhecido

de órgãos

(≥1/1000, <1/100)

(<1/10.000)

<1/10)

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

Reacção anafiláctica

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

Diminuição do apetite

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

Perturbações do foro

 

 

Ansiedade, distúrbios do sono, confusão e

 

 

psiquiátrico

 

 

desorientação

 

 

Doenças do sistema

Cefaleias,

Tonturas, hipoestesia,

Convulsão, tremor, sonolência, sensação de

Síncope

 

nervoso

disgeusia,

parestesia, parosmia

ardor

 

 

 

Afecções oculares

 

 

Eritema da pálpebra, dor ocular, visão

 

 

 

 

desfocada, conjuntivite, hiperemia ocular

 

 

 

 

 

 

 

Afecções do ouvido e

 

 

Zumbidos, vertigens

 

 

do labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cardiopatias

 

 

Palpitações, bloqueio AV de 1.º grau,

 

 

 

 

extrassístoles, taquicardia, arritmia

 

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

Rubor

Hipotensão, hipertensão

 

 

Doenças respiratórias,

 

Congestão nasal, garganta

Dispneia, disfonia, rinorreia, aperto na

 

 

torácicas e do

 

garganta, broncospasmo, tosse, edema

 

 

 

irritada

 

 

mediastino

 

laríngeo/faríngeo, faringite, rinite, espirros

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

Náuseas, diarreia

Hipersecreção salivar, dor abdominal,

Vómitos

 

gastrintestinais

 

obstipação, boca seca

 

 

 

 

 

Afecções dos tecidos

 

 

 

 

Fibrose sistémica

cutâneos e

 

Prurido, erupção cutânea

Urticária, suores frios, eritema, hiperidrose

Edema periorbital

nefrogénica

subcutâneos

 

 

 

 

(FSN)

Doenças renais e

 

 

Aumento da creatinina no sangue, hematúria

 

 

urinárias

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de sistemas

Frequentes

Pouco frequentes

 

Muito raros

 

(≥1/100,

Raros (≥1/10.000, <1/1000)

Desconhecido

de órgãos

(≥1/1000, <1/100)

(<1/10.000)

<1/10)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Desconforto no peito, dor no

Arrepios, dor, edema da face, estados

 

 

Perturbações gerais e

Sensação de

peito, sensação de frio

 

 

asténicos, incluindo astenia, fadiga e mal-

 

 

alterações no local de

(incluindo frio periférico),

 

 

calor

estar, febre, edema periférico, sensação

 

 

administração

reacções no local da

 

 

 

anormal

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aumento da ALT, análise à urina anormal,

 

 

Exames

 

 

electrólitos na urina anormais, albumina na

Electrocardiograma

 

complementares de

 

Cálcio no sangue anormal

urina, aumento anormal da

 

 

com QT prolongado

 

diagnóstico

 

 

creatinafosfoquinase (CPK), diminuição da

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoglobina

 

 

Ocorreram reacções no local da injecção e podem levar a reacções do tipo irritação local.

Foram descritos casos de fibrose sistémica nefrogénica (FSN) com Optimark (ver secção 4.4).

Foram descritos casos de placas na pele associadas ao gadolínio, com evidência de corpos escleróticos na histologia, com alguns agentes de contraste contendo gadolínio em doentes que de outro modo não apresentavam sintomas ou sinais de fibrose sistémica nefrogénica.

População pediátrica

Optimark foi estudado em crianças com 2 anos e mais de idade apresentando um perfil de segurança semelhante ao observado na população adulta.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através

INFARMED, I.P.

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53 1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita) Fax: + 351 21 798 73 97

Sítio da internet: http://extranet.infarmed.pt/page.seram.frontoffice.seramhomepage E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt.

4.9Sobredosagem

A gadoversetamida foi testada em seres humanos em doses até 700 micromol/kg (sete vezes a dose normal). Não foram relatadas consequências clínicas de uma sobredosagem. A ocorrência de sintomas de toxicidade aguda é improvável em doentes com função renal normal. Optimark pode ser removido através de hemodiálise. No entanto, não existem indícios que a hemodiálise é adequada para a prevenção da fibrose sistémica nefrogénica (FSN).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Meios de contraste para imagem por ressonância magnética, código ATC: V08C A06

A gadoversetamida é um quelante contendo gadolínio - que possui propriedades paramagnéticas e é responsável pelo efeito de aumento do contraste em IRM – e o ligando versetamida.

O objectivo de um agente de contraste para IRM é o de induzir alterações na intensidade do sinal dentro da lesão facilitando, deste modo, o seu reconhecimento das estruturas normais circundantes. A utilização de um agente de contraste pode, por isso, reduzir o limiar para a detecção e visualização da lesão. Os agentes de contraste para IRM contendo gadolínio (quelantes à base de gadolínio) foram concebidos para actuar indirectamente sobre o ambiente magnético local alterando os tempos de relaxamento T1 (spin-lattice) e T2 (spin-spin) e com a concentração habitual de 100 micromol/kg, o encurtamento de T1 predomina e o encurtamento de T2 não é significativo utilizando sequências ponderadas em T1.

A gadoversetamida, um quelante do gadolínio extracelular, após a administração intravenosa, equilibra-se rapidamente dentro do fluido/espaço extracelular e é eliminada primeiramente através da filtração glomerular.

Como resultado destas características, o timing da aquisição da imagem após a administração do contraste é crucial na imagiologia hepática. Em metástases hepáticas, a diferença do sinal entre o tumor e o tecido hepático circundante é significativamente melhorado durante os primeiros

90 segundos após a administração do agente de contraste com gadolínio extracelular. Por isso, uma sequência rápida de imagiologia deve ser iniciada 20 segundos após a injecção em bólus do agente de contraste quando o agente se encontra predominantemente nas artérias hepáticas e depois novamente 60 segundos após a injecção durante a fase venosa portal dominante. Uma vez que a artéria hepática e o sistema venoso portal fornecem aproximadamente 20 % e 80 % do fornecimento de sangue hepático, respectivamente, as imagens prematuras (fase arterial hepática) fornecem uma conspicuidade excelente da lesão em lesões hipervasculares e as imagens da fase venosa portal são úteis em lesões hipovasculares (a maioria das lesões metastáticas são relativamente hipovasculares e são melhor demonstradas durante a fase venosa portal, manifestando-se como áreas de intensidade de sinal baixa comparativamente ao fígado nitidamente realçado). A conspicuidade da lesão em lesões hipo e hipervasculares pode ser reduzida se a imagiologia for atrasada em mais de 3 minutos, devido à difusão do agente de contraste para dentro dos espaços intersticiais tanto do parênquima hepático como da lesão (p. ex., metástase), tornando a lesão isointensa com o parênquima hepático normal. Um pós-contraste ou imagens de equilíbrio atrasados (> 5 minutos após a dosagem) ajudam na caracterização das lesões, p. ex., o centro de uma metástase pode acumular contraste no espaço intersticial da lesão e tornar-se hiperintenso em relação ao fígado normal. Esta diferença no padrão do aumento é útil na formulação de um diagnóstico diferencial com base na caracterização da lesão e na confiança do diagnóstico.

O realce dos tumores cerebrais utilizando um agente de contraste contendo gadolínio (ou iodo) depende da ruptura da barreira hemato-encefálica (BHE). Como resultado, estes agentes têm sido referidos como marcadores para locais de ruptura da BHE anormal. Quando a BHE é quebrada, as moléculas da gadoversetamida difundem-se para o interior do compartimento intersticial, produzindo, assim, o efeito paramagnético característico do encurtamento de T1 e de T2. Na generalidade, a adição de contraste à IRM, com a dose clínica padrão de 100 micromol/kg, levou a detecção da lesão, sensibilidade e precisão do diagnóstico significativamente melhoradas.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Distribuição

A farmacocinética da gadoversetamida obedece a um modelo aberto de dois compartimentos. Com a dose de 100 micromol/kg, a semi-vida de distribuição média em indivíduos normais calculada através do método residuais em 12 voluntários normais é de 13,3 ± 6,8 min. O volume de distribuição médio com a dose de 100 micromol/kg em doentes sem insuficiência renal (incluindo tanto indivíduos normais como doentes com patologia do SNC ou hepática) foi de 158,7 ± 29,0 a 214,3 (intervalo de 116,4 a 295,0) ml/kg. Este volume de distribuição (aproximadamente 10-15 l para um peso corporal de 70 kg) é consistente com um medicamento que se distribui no interior do fluido extracelular. O nível posológico não possui um efeito consistente sobre o volume de distribuição em nenhum dos estudos. A gadoversetamida não sofre ligação proteica in vitro.

Eliminação

A semi-vida de eliminação com a dose de 100 micromol/kg tem um intervalo de 1,49 ± 0,15 h em voluntários saudáveis a 2,11 ± 0,62 h em doentes sem insuficiência renal (incluindo indivíduos normais e doentes com patologia do SNC ou hepática).

A depuração plasmática média da gadoversetamida em indivíduos saudáveis

(111,0 ± 14,1 ml/min/1,73 m² BSA) não é significativamente diferente da depuração renal média. Resultados semelhantes foram obtidos em indivíduos saudáveis e doentes com várias combinações de doença hepática, do SNC e renal, com uma depuração renal da gadoversetamida de aproximadamente 95% da depuração plasmática total. Tais resultados (razão depuração renal/depuração plasmática total perto de 1) indicam que a gadoversetamida é essencialmente depurada através dos rins.

Não houve uma diferença sistemática em quaisquer dos parâmetros cinéticos como função do nível posológico (100 a 700 micromol/kg). Por conseguinte, dentro deste intervalo posológico, a cinética da gadoversetamida parece ser linear.

Metabolismo

A elevada contabilidade da dose como complexo intacto na urina sugere que não ocorre um metabolismo significativo da gadoversetamida no ser humano.

Populações especiais

Efeito do sexo:

Indivíduos adultos homens e mulheres foram recrutados em dois estudos farmacocinéticos. Não foram identificadas diferenças significativas na farmacocinética tendo por base o sexo.

Efeitos da idade:

Quando corrigida para o peso corporal, a depuração corporal total da gadoversetamida é maior no grupo etário dos 2 aos 11 anos (143 ± 27,9 ml) do que aquela observada no grupo etário dos 12 aos 18 anos (117 ± 26,1 ml) e as duas populações adultas (82,1 ± 16,8 e 56,5 ± 9,7 ml/h/kg nos grupos etários dos 19 aos 64 e ≥ 65 anos, respectivamente).

A semi-vida de eliminação nos grupos etários dos 2 aos 11 e dos 12 aos 18 anos (1,4 ± 0,3 e 1,6 ± 0,3 h-1, respectivamente) é mais curta do que aquela observada nas duas populações adultas (1,9 ± 0,5 e 2,5 ± 0,5 h-1 nos grupos etários dos 19 aos 64 anos e ≥ 65 anos, respectivamente). O número de doentes idosos em que a farmacocinética foi determinada foi limitado (acima de 65 anos, N=3).

Efeito da insuficiência renal

Os níveis plasmáticos da gadoversetamida aumentam linearmente com a diminuição da função renal; em doentes com insuficiência renal (CrCl<30 ml/min) até conduz a uma diminuição de seis vezes da depuração da gadoversetamida e um correspondente aumento de seis vezes da extensão da exposição AUC e t½. Uma vez que a gasoversetamida é apenas administrada como dose única, isto provoca uma exposição mais longa e mais elevada durante uma duração limitada. Ainda assim, após 72 horas, mesmo em doentes com insuficiência renal grave é recuperada aproximadamente a totalidade da dose na urina e em populações saudáveis as doses de até 500 micromol/kg foram administradas sem problemas de segurança. No entanto, devido a casos relatados de FSN que possam estar associados à insuficiência renal para outros agentes de contraste contendo gadolínio e para gadoversetamida, Optimark não deve ser utilizado nestes doentes.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade aguda, toxicidade reprodutiva, tolerância local, antigenicidade e genotoxicidade. Não se efectuaram ensaios de carcinogenicidade.

Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos e cães revelaram vacuolação das células tubulares dos rins, com indícios fortes da reversibilidade do efeito. Não foi observada uma insuficiência funcional.

A eliminação de Optimark em cães com menos de 3 meses de idade sofreu um atraso significativo devido à função renal imatura e resultou numa exposição sistémica elevada a Optimark. A administração semanal de doses repetidas duas a vinte vezes a dose clínica a partir de uma semana de idade até à maturação resultou na mineralização extensa de tecidos, a qual produziu efeitos localizados como dermatite ulcerosa, circulação comprometida e disfunção hepática.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Versetamida Hidróxido de cálcio

Cálcio, cloreto di-hidratado

Hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para o ajuste do pH. Água para preparações injectáveis.

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, Optimark não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Foi demonstrada a estabilidade físico-química durante 24 horas, até 25°C.

Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, os tempos de conservação durante a utilização e as condições antes da utilização são da responsabilidade do utilizador.

6.4Precauções especiais de conservação

Seringa pré-cheia

Manter a seringa dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Frasco para injectáveis

Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Não refrigerar ou congelar.

Condições de conservação do medicamento após a primeira abertura, ver secção 6.3

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Seringa pré-cheia

Optimark está contido em seringas pré-cheias em polipropileno. A ponteira da seringa e o pistão são feitos em borracha de bromobutilo.

Apresentações:

 

1 x 10 ml

10 x 10 ml

1 x 15 ml

10 x 15 ml

1 x 20 ml

10 x 20 ml

1 x 30 ml

10 x 30 ml

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Frasco para injectáveis

Optimark está contido em frascos para injectáveis de vidro de borosilicato (EP tipo I) incolor e altamente resistente. Os frascos para injectáveis são fechados com rolhas de borracha de bromobutilo, cápsulas de fecho de alumínio e cápsulas de segurança de plástico.

Apresentações:

 

1 x 10 ml

10 x 10 ml

1 x 15 ml

10 x 15 ml

1 x 20 ml

10 x 20 ml

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Optimark destina-se apenas a utilização única; as porções não utilizadas devem ser eliminadas.

Não utilizar a solução se esta apresentar descoloração ou partículas. Se for utilizado equipamento não descartável, deve ter-se cuidado extremo para evitar uma contaminação residual com vestígios de agentes de limpeza.

Seringa pré-cheia

Seringas pré-cheias: Montagem e inspecção

Inspeccione a seringa relativamente a sinais de fugas. Não utilizar se forem observadas fugas.

Após ter enroscado a vareta impulsora no pistão da seringa, é importante rodar a vareta uma ½ volta adicional para que o pistão cinzento rode livremente

Antes de utilizar a seringa, desenrosque a ponteira cinzenta e elimine-a. A seringa está agora pronta para a adaptação da agulha ou do tubo para perfusão.

Elimine a seringa e a porção não utilizada da solução após a utilização.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. O rótulo destacável de rastreio nas seringas pré-cheias deve ser colado ao registo do doente para possibilitar um registo preciso do agente de contraste com gadolínio utilizado. A dose utilizada também deve ser registada.

Se forem utilizados registos eletrónicos do doente, o nome do produto, o número de lote e a dose devem ser introduzidos no registo do doente.

Frasco para injectáveis

Optimark deve ser puxado para o interior da seringa e utilizado de imediato.

O produto deve ser examinado antes de utilizar para verificar se todos os sólidos estão dissolvidos e se o recipiente e a rolha não estão danificados. Caso persistam sólidos, o frasco para injectáveis deve ser rejeitado.

Rejeite a seringa e a porção não utilizada da solução após a utilização.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

O rótulo destacável de rastreio nos frascos para injectáveis deve ser colado ao registo do doente para possibilitar um registo preciso do agente de contraste com gadolínio utilizado. A dose utilizada também deve ser registada. Se forem utilizados registos eletrónicos do doente, o nome do produto, o número de lote e a dose devem ser introduzidos no registo do doente.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Guerbet

15, rue des Vanesses 93420 Villepinte França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DA INTRODUÇÃO NO MERCADO

Seringa pré-cheia

1 x 10 ml: EU/1/07/398/007

10 x 10 ml: EU/1/07/398/008

1 x 15 ml: EU/1/07/398/009

10 x 15 ml: EU/1/07/398/010

1 x 20 ml: EU/1/07/398/011

10 x 20 ml: EU/1/07/398/012

1 x 30 ml: EU/1/07/398/013

10 x 30 ml EU/1/07/398/014

Frasco para injectáveis

1 x 10 ml: EU/1/07/398/001

10 x 10 ml: EU/1/07/398/002

1 x 15 ml: EU/1/07/398/003

10 x 15 ml: EU/1/07/398/004

1 x 20 ml: EU/1/07/398/005

10 x 20 ml: EU/1/07/398/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de Julho de 2007

Data da última renovação: 15 de Julho de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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