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Osseor (strontium ranelate) – Resumo das características do medicamento - M05BX03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoOsseor
Código ATCM05BX03
Substânciastrontium ranelate
FabricanteLes Laboratoires Servier

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

OSSEOR 2 g granulado para suspensão oral.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada saqueta contém 2 g de ranelato de estrôncio.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada saqueta também contém 20 mg de aspartamo (E951).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Granulado para suspensão oral.

Granulado amarelo.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da osteoporose grave:

­em mulheres pós-menopáusicas,

­em homens adultos,

com elevado risco de fratura, para quem o tratamento com outros medicamentos autorizados na osteoporose não seja possível devido a, por exemplo, contraindicações ou intolerância. Em mulheres pós-menopáusicas, o ranelato de estrôncio reduz o risco de fraturas vertebrais e do colo do fémur (ver secção 5.1).

A decisão de prescrever ranelato de estrôncio deve ser baseada numa avaliação dos riscos globais de cada doente (ver secção 4.3 e 4.4).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado apenas por um médico com experiência no tratamento da osteoporose.

Posologia

A dose recomendada é uma saqueta de 2 g, uma vez por dia, por via oral.

Devido à natureza da doença tratada o ranelato de estrôncio destina-se a uso prolongado.

A absorção do ranelato de estrôncio é reduzida pelos alimentos, leite e produtos derivados, portanto OSSEOR deve ser administrado no intervalo das refeições. Devido à lenta absorção, OSSEOR deve ser tomado à hora de deitar, preferencialmente pelo menos duas horas após a refeição (ver secções 4.5 e 5.2).

Os doentes tratados com ranelato de estrôncio devem receber suplemento de vitamina D e de cálcio se a dieta for inadequada.

Idosos

A eficácia e segurança do ranelato de estrôncio foram estabelecidas num vasto leque etário (até 100 anos à inclusão) de homens adultos e mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Não é necessário ajuste da dose relacionado com a idade.

Compromisso renal

O ranelato de estrôncio não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina < 30 ml/min) (ver secções 4.4 e 5.2). Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (depuração da creatinina 30-70 ml/min) (ver secções 4.4 e 5.2).

Afeção hepática

Não é necessário ajuste da dose nos doentes com afeção hepática (ver secção 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia de OSSEOR em crianças com menos 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração Para via oral.

O granulado nas saquetas tem de ser tomado como uma suspensão num copo contendo no mínimo 30 ml (aproximadamente um terço de um copo normal) de água.

Embora os estudos de utilização tenham demonstrado que o ranelato de estrôncio é estável em suspensão durante 24 h após preparação, a suspensão deve ser tomada imediatamente após ter sido preparada.

4.3Contraindicações

­Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

­Antecedentes ou atuais fenómenos tromboembólicos venosos (VTE), incluindo trombose venosa profunda e embolismo pulmonar;

­Imobilização temporária ou permanente devido, por exemplo, a recuperação pós-cirúrgica ou estar acamado de forma prolongada.

­Antecedentes ou atual doença cardíaca isquémica estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular.

­Hipertensão não controlada.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Eventos cardíacos isquémicos

Numa análise consolidada de estudos aleatorizados controlados com placebo, em mulheres pós- menopáusicas osteoporóticas, observou-se um aumento significativo de enfarte do miocárdio nas doentes tratadas com OSSEOR comparativamente com o placebo (ver secção 4.8).

Antes do início do tratamento, os doentes devem ser avaliados relativamente ao risco cardiovascular.

Os doentes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (isto é, hipertensão, hiperlipidémia, diabetes mellitus e tabagismo) só devem ser tratados com ranelato de estrôncio após cuidadosa avaliação (ver secção 4.3 e 4.8).

Durante o tratamento com OSSEOR, estes riscos cardiovasculares devem ser monitorizados em intervalos regulares, usualmente cada 6 a 12 meses.

O tratamento deve ser descontinuado se os doentes desenvolverem doença cardíaca isquémica, doença arterial periférica, doença cerebrovascular ou se tiver hipertensão não controlada (ver secção 4.3

Tromboembolismo venoso

Nos estudos de fase III controlados com placebo, o tratamento com ranelato de estrôncio foi associado a um aumento da incidência anual de tromboembolismo venoso (VTE), incluindo embolismo pulmonar (ver secção 4.8). A causa deste achado é desconhecida. OSSEOR está contraindicado em doentes com história de fenómenos tromboembólicos venosos (ver secção 4.3) e deve ser usado com precaução em doentes em risco de VTE.

Deve ser reavaliada a necessidade de continuar o tratamento com OSSEOR em doentes com mais de 80 anos de idade e em risco de VTE.

OSSEOR deve ser interrompido o mais cedo possível no caso de uma doença ou uma situação que leve à imobilização (ver secção 4.3) e tomadas as medidas preventivas adequadas. A terapêutica não deve ser retomada até que a situação inicial esteja resolvida e a doente tenha recuperado a mobilidade. Quando um VTE ocorre, OSSEOR deve ser descontinuado.

Uso em doentes com compromisso renal

Na ausência de dados de segurança no osso, em doentes com compromisso renal grave tratados com ranelato de estrôncio, OSSEOR não é recomendado em doentes com uma depuração da creatinina inferior a 30 ml/min (ver secção 5.2). De acordo com a boa prática clínica, recomenda-se a avaliação periódica da função renal nos doentes com compromisso renal crónico. A continuação do tratamento com OSSEOR em doentes que desenvolvam compromisso renal grave deve ser considerada numa base individual.

Reações cutâneas

Têm sido notificadas com o uso de OSSEOR reações cutâneas que colocam a vida em risco (Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólise epidérmica tóxica (TEN) e erupção cutânea medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS)).

Os doentes devem ser alertados sobre os sinais e sintomas e monitorizados cuidadosamente para o aparecimento de reações cutâneas. O risco é mais elevado para ocorrência de SJS ou TEN nas primeiras semanas de tratamento e habitualmente cerca de 3-6 semanas para o DRESS.

Se houver sintomas ou sinais de SJS ou TEN (isto é erupção cutânea progressiva, geralmente com bolhas ou lesões das mucosas) ou DRESS (isto é erupção cutânea, febre, eosinofilia e envolvimento sistémico (por exemplo: adenopatia, hepatite, nefropatia intersticial, doença pulmonar intersticial) o tratamento com OSSEOR deve ser interrompido imediatamente.

Os melhores resultados no controlo de SJS, TEN e DRESS advêm do diagnóstico precoce e da interrupção imediata do medicamento suspeito. A descontinuação precoce está associada a um melhor prognóstico. O resultado do DRESS é favorável na maioria dos casos após a interrupção de OSSEOR e depois de se iniciar, quando necessário, a terapêutica com corticosteroides. A recuperação pode ser lenta e têm sido notificados casos de recorrências da síndroma após a interrupção da terapêutica com corticosteroides.

Se as doentes desenvolveram SJS, TEN ou DRESS com OSSEOR, OSSEOR nunca mais pode ser reiniciado nestes doentes.

Tem existido uma maior incidência de notificações, ainda que rara, de reações de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea, SJS ou TEN em doentes de origem asiática. (ver secção 4.8).

A partir dum estudo retrospetivo farmacogenético caso-controlo em doentes Chineses Han os alelos HLA-A*33:03 e HLA-B*58:01 foram identificados como um potencial fator de risco genético para SJS/TEN associado ao ranelato de estrôncio. Quando possível, pode ser considerado o despiste dos alelos HLA-A*33:03 e HLA-B*58:01, antes do início da toma de PROTELOS em doentes Chineses de origem Han. Se os testes forem positivos para um ou ambos os alelos, não deve iniciar-se o tratamento com PROTELOS. Contudo, em ausência destes alelos após genotipagem não se pode ainda excluir a ocorrência de SJS/TEN.

Interações com exames laboratoriais

O estrôncio interfere com os métodos colorimétricos para determinação das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio. Por isso, na prática clínica, a espetrometria de massa com plasma indutivamente acoplado ou a espetrometria de absorção atómica deverão ser os métodos usados para garantir uma determinação exata das concentrações sanguíneas e urinárias de cálcio.

Excipiente

OSSEOR contém aspartamo, uma fonte de fenilalanina, que pode ser prejudicial às pessoas com fenilcetonúria.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Alimentos, leite e produtos derivados e medicamentos que contenham cálcio podem reduzir a biodisponibilidade do ranelato de estrôncio em aproximadamente 60-70%. Por isso, a administração de OSSEOR e daqueles produtos deve ser separada de pelo menos duas horas (ver secções 4.4 e 5.2).

Como os catiões bivalentes formam complexos com as tetraciclinas orais (por exemplo doxiciclina) e quinolonas (por exemplo ciprofloxacina) ao nível gastrointestinal reduzindo por isso a sua absorção, não é recomendado a administração simultânea de ranelato de estrôncio com estes medicamentos.

Como medida de precaução, o tratamento com OSSEOR deve ser suspenso durante o tratamento com tetraciclinas orais ou quinolonas.

Um estudo clínico de interação in vivo, demonstrou que a administração de hidróxidos de alumínio e magnésio duas horas antes ou em simultâneo com o ranelato de estrôncio causou uma ligeira diminuição na absorção do ranelato de estrôncio (diminuição de 20-25% da AUC), enquanto que a absorção não foi praticamente afetada quando o antiácido foi tomado duas horas após o ranelato de estrôncio. Por isso, é preferível tomar os antiácidos pelo menos duas horas após OSSEOR. No entanto, quando este regime posológico for impraticável devido à administração de OSSEOR recomendada ao deitar, é aceitável a toma concomitante.

Não foi observada interação com suplementos orais de vitamina D.

Não houve evidência de interações clínicas ou aumento relevante dos níveis sanguíneos de estrôncio, com os medicamentos habitualmente prescritos concomitantemente com OSSEOR na população alvo, durante os ensaios clínicos. Estes incluíram: anti-inflamatórios não esteroides (incluindo ácido acetilsalicílico), anilidas (como o paracetamol), bloqueadores H2 e inibidores da bomba de protões, diuréticos, digoxina e glicosidos cardíacos, nitratos orgânicos e outros vasodilatadores para doenças cardíacas, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta, IECAs, antagonistas da angiotensina II, agonistas seletivos dos adrenoreceptores beta-2, anticoagulantes orais, inibidores da agregação plaquetária, estatinas, fibratos e derivados benzodiazepínicos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de ranelato de estrôncio em mulheres grávidas.

Em altas doses, os estudos em animais revelaram efeitos reversíveis no osso nos descendentes de ratinhos e coelhos tratados durante a gestação (ver secção 5.3). Se OSSEOR for utilizado inadvertidamente durante a gravidez, o tratamento deverá ser parado.

Amamentação

Os dados físico-químicos sugerem excreção de ranelato de estrôncio no leite humano. OSSEOR não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Nos estudos em animais não foram observados efeitos na fertilidade masculina ou feminina.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de OSSEOR sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

OSSEOR foi estudado em ensaios clínicos que envolveram aproximadamente 8000 participantes. A segurança a longo prazo foi avaliada em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose, tratadas até 60 meses com ranelato de estrôncio 2 g/dia (n=3.352) ou com placebo (n=3.317) em estudos de fase III. A idade média foi de 75 anos na inclusão e 23% das doentes incluídas tinham entre 80 e 100 anos de idade.

Numa análise consolidada de estudos aleatorizados controlados com placebo, em mulheres pós- menopáusicas osteoporóticas, as reações adversas mais frequentes foram a náusea e diarreia, que foram geralmente notificadas no início do tratamento, sem que se observasse mais tarde uma diferença significativa entre os grupos. A descontinuação da terapêutica foi devida principalmente a náuseas.

Não existiram diferenças na natureza das reações adversas entre os grupos tratados, independentemente da idade dos doentes no momento da inclusão ser superior ou inferior a 80 anos.

Tabela com a lista de reações adversas

As seguintes reações adversas foram notificadas durante os estudos clínicos e/ou uso pós- comercialização de ranelato de estrôncio.

As reações adversas estão listadas usando a seguinte convenção (frequências versus placebo): muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a < 1/100); raros

(≥1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classes de sistemas de órgãos

Frequência

Reações adversas

Doenças do sangue e do sistema

Pouco frequente

Linfadenopatia (em associação com reações

linfático

 

de hipersensibilidade cutânea)

 

Raro

Insuficiência da medula óssea#

 

 

Eosinofilia (em associação com reações de

 

 

hipersensibilidade cutânea)

Doenças do metabolismo e da

Frequente

Hipercolesterolemia

nutrição

 

 

Perturbações do foro

Frequente

Insónia

psiquiátrico

Pouco frequente

Estado confusional

Doenças do sistema nervoso

Frequente

Cefaleia

 

 

Alterações na consciência

 

 

Perda de memória

 

 

Tonturas

 

 

Parestesia

 

Pouco frequente

Convulsões

Afecções do ouvido e do

Frequente

Vertigens

labirinto

 

 

Cardiopatias

Frequente

Enfarte do miocárdio

Vasculopatias

Frequente

Tromboembolismo venoso (VTE)

Doenças respiratórias, torácicas

Frequente

Hiper-reatividade brônquica

e do mediastino

 

 

Doenças gastrointestinais

Frequente

Náusea

 

 

Diarreia e fezes pastosas

 

 

Vómitos

 

 

Dores abdominais

 

 

Dores gastrointestinais

 

 

Refluxo gastroesofágico

 

 

Dispepsia

 

 

Obstipação

 

 

 

 

Flatulência

 

Pouco frequente

Irritação da mucosa oral

 

 

(Estomatites e/ou ulceração da boca)

 

 

Boca seca

Afeções hepatobiliares

Frequente

Hepatite

 

Pouco frequente

Aumento das transaminases séricas (em

 

 

associação com reações de

 

 

hipersensibilidade cutânea)

Afeções dos tecidos cutâneos e

Muito frequente

Reações de hipersensibilidade cutânea

subcutâneos

 

(eritema, prurido, urticária, angioedema)§

 

Frequente

Eczema

 

Pouco frequente

Dermatite

 

 

Alopecia

 

Raro

Erupção cutânea medicamentosa com

 

 

eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS)

 

 

(ver secção 4.4)#

 

Muito raro

Reações adversas graves cutâneas (SCARs):

 

 

Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise

 

 

epidérmica tóxica* (ver secção 4.4)#

Afeções musculosqueléticas e

Muito frequente

Dor musculosquelética (espasmo muscular,

dos tecidos conjuntivos

 

mialgia, dor óssea, artralgia e dor nas

 

 

extremidades)§

Perturbações gerais e alterações

Frequente

Edema periférico

no local de administração

Pouco frequente

Pirexia (em associação com reações de

 

 

hipersensibilidade cutânea)

 

 

Mal-estar geral

Exames complementares de

Frequente

Aumento da creatina-fosfoquinase (CPK)

diagnóstico

 

no sanguea

§ A frequência nos Ensaios Clínicos foi similar no grupo tratado com o medicamento e o grupo tratado com placebo.

* Notificado em países asiáticos como raro.

# Para reações adversas não observadas nos ensaios clínicos, o limite superior do intervalo de confiança de 95% não é maior do que 3/X, em que X representa o tamanho total da amostra acumulada transversalmente de todos os ensaios e estudos clínicos relevantes.

a Fração musculosquelética > 3 vezes o limite superior do intervalo normal. Na maioria dos casos, estes valores normalizaram espontaneamente sem alteração do tratamento.

Descrição de reações adversas selecionadas

Tromboembolismo venoso

Nos estudos de fase III, a incidência anual de tromboembolismo venoso (VTE) observada ao longo de 5 anos, foi aproximadamente de 0,7%, com um risco relativo de 1,4 (IC 95% = [1,0 ; 2,0]) nas doentes tratadas com ranelato de estrôncio em comparação com o placebo (ver secção 4.4).

Enfarte do miocárdio

Numa análise consolidada de estudos aleatorizados controlados com placebo, em mulheres pós- menopáusicas osteoporóticas, observou-se um aumento significativo de enfarte do miocárdio nas doentes tratadas com ranelato de estrôncio em comparação com o placebo (1,7% versus 1,1 %), com um risco relativo de 1,6 (95% CI = [1,07; 2,38]).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

Foi demonstrada uma boa tolerância num estudo clínico que investigou a administração repetida de 4 g de ranelato de estrôncio por dia, durante 25 dias, em mulheres pós-menopáusicas saudáveis.

Tratamento

Administrações únicas de doses até 11 g, em jovens voluntários saudáveis do sexo masculino, não causaram sintomas particulares. Na sequência de episódios de sobredosagem durante ensaios clínicos (até 4 g/dia durante uma duração máxima de 147 dias) não foram observados eventos clinicamente relevantes.

A administração de leite ou antiácidos pode ser útil na redução da absorção da substância ativa. No caso de sobredosagens substanciais, o vómito pode ser considerado para remover a substância ativa ainda não absorvida.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas - Outros medicamentos que afetam a estrutura óssea e a mineralização, código ATC: M05BX03.

Mecanismo de ação

In vitro o ranelato de estrôncio:

-aumenta a formação de osso em culturas de tecido ósseo, bem como a replicação do precursor dos osteoblastos e a síntese de colagénio em cultura de células ósseas,

-reduz a reabsorção óssea através da diminuição da diferenciação dos osteoclastos e da atividade de reabsorção.

Isto resulta num reequilíbrio do turnover ósseo a favor da formação do osso.

A atividade do ranelato de estrôncio foi estudada em vários modelos não clínicos. Particularmente em ratos intactos, o ranelato de estrôncio aumenta a massa óssea trabecular, o número de trabéculas e a sua espessura; isto resulta numa melhoria da força óssea.

No tecido ósseo de animais tratados e em humanos, o estrôncio é principalmente adsorvido à superfície do cristal e só substitui ligeiramente o cálcio nos cristais de apatite do novo osso formado. O ranelato de estrôncio não modifica as características do cristal ósseo. Em biopsias ósseas da crista ilíaca obtidas após 60 meses de tratamento com ranelato de estrôncio 2 g/dia em estudos de fase III, não se observaram efeitos nocivos na qualidade ou na mineralização do osso.

Os efeitos combinados da distribuição do estrôncio no osso (ver secção 5.2) e o aumento da absorção de raios- X pelo estrôncio em comparação com o cálcio, leva a um aumento da densidade mineral óssea (DMO) medida por absorciometria radiológica de dupla energia (DXA). Os dados disponíveis indicam que estes fatores contabilizam aproximadamente 50% da medida da variação da DMO ao longo de 3 anos de tratamento com OSSEOR 2 g/dia. Isto deve ser considerado quando se interpretarem as variações de DMO durante o tratamento com OSSEOR. Em estudos de fase III, que demonstraram a eficácia antifraturas do tratamento com OSSEOR, a DMO média medida aumentou desde o início com OSSEOR, em aproximadamente 4% por ano na coluna lombar e 2% por ano no colo do fémur, atingindo 13 a 15% e 5 a 6% respetivamente após 3 anos, dependendo do estudo.

Em ensaios de fase III, em comparação com o placebo, os marcadores bioquímicos de formação de osso (fosfatase alcalina específica do osso e propeptido C-terminal do procolagénio tipo I) aumentaram e os de reabsorção óssea (ligações cruzadas de C-telopéptido sérico e N-telopéptido urinário) diminuíram desde o terceiro mês até ao terceiro ano de tratamento.

Secundariamente aos efeitos farmacológicos do ranelato de estrôncio foram observadas ligeiras reduções do nível sérico do cálcio e da hormona paratiroide (PTH), aumentos das concentrações sanguíneas do fósforo e da atividade da fosfatase alcalina total, sem consequências clínicas observadas.

Eficácia Clínica

A osteoporose é definida como uma DMO da coluna ou do colo do fémur 2,5 DP ou mais, abaixo do valor médio de uma população jovem normal. São vários os fatores de risco associados à osteoporose pós-menopáusica incluindo massa óssea reduzida, densidade mineral óssea reduzida, menopausa precoce, história de tabagismo e história familiar de osteoporose. A consequência clínica da osteoporose são as fraturas. O risco de fraturas aumenta com o número de fatores de risco.

Tratamento da osteoporose pós-menopáusica:

O programa de estudos antifratura do OSSEOR foi constituído por dois estudos de fase III controlados com placebo: o estudo SOTI e o estudo TROPOS. SOTI envolveu 1.649 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose estabelecida (DMO lombar reduzida e fraturas vertebrais prévias) e com uma média de idades de 70 anos. TROPOS envolveu 5.091 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose (DMO do colo do fémur reduzida e fraturas prévias em mais de metade delas) com uma idade média de 77 anos. No total, SOTI e TROPOS incluíram 1.556 doentes com mais de 80 anos na inclusão (23,1% da população do estudo). Em adição ao seu tratamento (2 g/dia de ranelato de estrôncio ou placebo), as doentes receberam suplementos adaptados de cálcio e vitamina D ao longo de ambos os estudos.

OSSEOR reduziu o risco relativo de uma nova fratura vertebral em 41% ao longo de 3 anos, no estudo SOTI (tabela 1). O efeito foi significativo desde o primeiro ano. Foram demonstrados benefícios semelhantes em mulheres com múltiplas fraturas iniciais. Relativamente às fraturas vertebrais clínicas (definidas como fraturas associadas a raquialgias e/ou diminuição da altura de pelo menos 1 cm), o risco relativo foi reduzido em 38%. OSSEOR também reduziu o número de doentes com diminuição de pelo menos 1 cm de altura em comparação com o placebo. A avaliação da qualidade de vida com a escala específica QUALIOST assim como os resultados de perceção de Saúde Geral da escala geral SF-36 indicaram o benefício do OSSEOR, comparativamente ao placebo.

A eficácia do OSSEOR em reduzir o risco de novas fraturas vertebrais foi confirmada com o estudo TROPOS, incluindo doentes osteoporóticas sem fraturas de fragilidade iniciais.

Tabela 1: Incidência de doentes com fraturas vertebrais e redução do risco relativo

Estudo

Placebo

OSSEOR

redução do risco

 

 

 

relativo vs. placebo

 

 

 

(95%CI), valor de p

SOTI

N=723

N=719

 

Nova fratura vertebral

32,8%

20,9%

41% (27-52), p<0.001

após 3 anos

 

 

 

Nova fratura vertebral

11,8%

6,1%

49% (26-64), p<0.001

após 1ºano

 

 

 

Nova fratura vertebral clínica

17,4%

11,3%

38% (17-53), p<0.001

após 3 anos

 

 

 

TROPOS

N=1823

N=1817

 

Nova fratura vertebral

20,0%

12,5%

39% (27-49), p<0.001

após 3 anos

 

 

 

Em doentes com mais de 80 de idade no momento da inclusão, uma análise conjunta dos estudos SOTI e TROPOS demonstrou que OSSEOR reduziu o risco relativo de novas fraturas vertebrais em 32% ao longo de 3 anos (incidência de 19,1% com o ranelato de estrôncio vs. 26,5% com o placebo).

Numa análise conjunta, a-posteriori, dos doentes dos estudos SOTI e TROPOS com uma DMO inicial da coluna e/ou do colo do fémur osteopénica e sem fraturas prévias, mas com pelo menos um fator de risco adicional de fratura (N= 176), OSSEOR reduziu o risco de uma primeira fratura vertebral em

72% ao longo de 3 anos (incidência de fratura vertebral com o ranelato de estrôncio de 3,6% vs. 12,0% com o placebo).

Foi realizada uma análise a-posteriori de um subgrupo de doentes do estudo TROPOS com um interesse clínico particular e com elevado risco de fratura [definido por uma DMO do colo femural com um T-score≤ - 3DP (intervalo para o fabricante correspondente a – 2,4 DP usando o NHANES

III) e com idade ≥ 74 anos (n= 1.977, i.e. 40% da população do estudo TROPOS)]. Neste grupo, ao longo de 3 anos de tratamento, OSSEOR reduziu o risco de fratura do colo do fémur em 36% relativamente ao grupo placebo (tabela 2).

Tabela 2: Incidência de doentes com fratura do colo do fémur e redução do risco relativo em doentes com DMO ≤ -2.4 SD (NHANES III) e idade ≥ 74 anos

Estudo

Placebo

OSSEOR

redução do risco

 

 

 

relativo vs. placebo

 

 

 

(95%CI), valor de p

TROPOS

N=995

N=982

 

Fratura do colo do fémur

6,4%

4,3%

36% (0-59), p=0.046

após 3 anos

 

 

 

Tratamento da osteoporose no homem:

A eficácia de Osseor no homem com osteoporose foi demonstrada num estudo com 2 anos de duração, em dupla ocultação, controlado por placebo, com uma análise principal após um ano em 243 doentes (da população em intenção de tratar, 161 doentes receberam ranelato de estrôncio) com elevado risco de fratura (idade média 72,7 anos; valor T-score da média DMO lombar de -2,6; 28% de fratura vertebral prevalente).

Todos os doentes receberam diariamente suplementos de cálcio (1 000 mg) e vitamina D (800 UI). Foi observado um aumento estatisticamente significativo da DMO ao 6º mês após o início do tratamento com Osseor versus placebo.

Após 12 meses, foi observado um aumento estatisticamente significativo da DMO média da coluna lombar, principal critério de eficácia (E (SE)= 5.32% (0,75); 95% CI = [3,86 ; 6,79]; p<0,001), e semelhante ao observado nos principais estudos antifratura de fase III realizados em mulheres pós- menopausa.

Após 12 meses foram observadas melhorias estatisticamente significativas da DMO do colo do fémur e DMO da anca (p<0,001).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com OSSEOR em todos os sub-grupos da população pediátrica em osteoporose (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

O ranelato de estrôncio é constituído por 2 átomos de estrôncio estável e 1 molécula de ácido ranélico, a parte orgânica que permite o melhor compromisso em termos de peso molecular, farmacocinética e aceitabilidade do medicamento. As farmacocinéticas do estrôncio e do ácido ranélico foram avaliadas em homens jovens saudáveis e em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, bem como durante longas exposições em homens com osteoporose e em mulheres osteoporóticas pós- menopáusicas, incluindo mulheres idosas.

Devido à sua elevada polaridade, a absorção, distribuição e ligação às proteínas plasmáticas do ácido ranélico são baixas. Não há acumulação do ácido ranélico e não há evidência de metabolismo em animais e humanos. O ácido ranélico absorvido é rapidamente eliminado, sem modificações por via renal.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta do estrôncio é cerca de 25% (entre 19-27%) após uma dose oral de 2 g de ranelato de estrôncio. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas 3-5 horas após uma dose única de 2 g. O estado de equilíbrio é atingido após 2 semanas de tratamento. A toma de ranelato de estrôncio com cálcio ou alimentos reduz a biodisponibilidade do estrôncio em aproximadamente 60-70%, comparativamente com a administração 3 horas após a refeição. Devido à relativamente baixa absorção do estrôncio, a ingestão de alimentos e cálcio deve ser evitada antes e durante a administração de OSSEOR. Os suplementos orais com vitamina D não têm efeito sobre a exposição ao estrôncio.

Distribuição

O estrôncio tem um volume de distribuição de cerca de 1 l/kg. A ligação do estrôncio às proteínas humanas plasmáticas é baixa (25%) e o estrôncio tem uma alta afinidade para o tecido ósseo. A medição da concentração do estrôncio nas biopsias ósseas da crista ilíaca dos doentes tratados durante 60 meses com ranelato de estrôncio 2 g/dia, indica que as concentrações do estrôncio no osso podem alcançar um plateau após cerca de 3 anos de tratamento. Não existem dados em doentes que demonstrem a cinética de eliminação do estrôncio do osso após a terapêutica.

Biotransformação

Como um catião bivalente o estrôncio não é metabolizado. O ranelato de estrôncio não inibe as enzimas do citocromo P450.

Eliminação

A eliminação do estrôncio é independente da dose e do tempo. A semivida efetiva do estrôncio é cerca de 60 horas. A excreção do estrôncio ocorre por via renal e do trato gastrointestinal. A sua depuração plasmática é cerca de 12 ml/min (CV 22%) e a sua depuração renal cerca de 7 ml/min (CV 28%).

Farmacocinética em populações especiais

Idosos

Os dados de farmacocinética populacionais demonstraram não haver relação entre a idade e a aparente depuração do estrôncio na população alvo.

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (30-70 ml/min de depuração da creatinina) a depuração do estrôncio decresce com a diminuição da depuração da creatinina (aproximadamente 30% de decréscimo para uma depuração da creatinina entre 30-70 ml/min) induzindo assim um aumento dos níveis do estrôncio plasmático. Nos estudos de fase III, 85% dos doentes tinham uma depuração da creatinina entre 30 e 70 ml/min e 6% abaixo de 30 ml/min na inclusão, sendo a depuração média da creatinina cerca de 50 ml/min. Portanto, nos doentes com compromisso renal ligeiro a moderado não é necessário nenhum ajuste da dose.

Não existem dados farmacocinéticos em doentes com compromisso renal grave (depuração de creatinina abaixo de 30 ml/min).

Afeção hepática

Não existem dados farmacocinéticos em doentes com afeção hepática. Devido às propriedades farmacocinéticas do estrôncio, não é esperado qualquer efeito.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para os humanos, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e potencial carcinogénico.

A administração crónica oral de ranelato de estrôncio em altas doses a roedores, induziu anomalias ósseas e dentárias, consistindo principalmente em fraturas espontâneas e atraso na mineralização,

reversíveis após a descontinuação do tratamento. Estes efeitos foram reportados com níveis de estrôncio no osso 2-3 vezes superiores aos níveis de estrôncio no osso dos humanos com tratamento superior a 3 anos. Os dados referentes à acumulação a longo termo do ranelato de estrôncio no esqueleto, são limitados.

Estudos de toxicidade em ratos e coelhos durante o desenvolvimento, provocaram anomalias ósseas e dentárias (ossos longos encurvados e costelas onduladas) nos descendentes. Nos ratos estes efeitos foram reversíveis 8 semanas após cessação do tratamento.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA)

A avaliação do risco ambiental do ranelato de estrôncio foi realizada de acordo com as guidelines Europeias da ARA.

O ranelato de estrôncio não apresenta risco para o ambiente.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Aspartamo (E951)

Maltodextrina

Manitol (E421)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Uma vez reconstituída em água, a suspensão é estável durante 24h. Contudo, é recomendado que se tome a suspensão imediatamente após a preparação (ver secção 4.2).

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Condições de conservação do medicamento após reconstituição, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Saquetas de papel/polietileno/alumínio/polietileno.

Tamanho de embalagens

Caixas contendo 7, 14, 28, 56, 84 ou 100 saquetas

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

LES LABORATOIRES SERVIER 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex

França

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/287/001

EU/1/04/287/002

EU/1/04/287/003

EU/1/04/287/004

EU/1/04/287/005

EU/1/04/287/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21/09/2004

Data da última renovação: 22/05/2014

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

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