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Paglitaz (pioglitazone hydrochloride) – Resumo das características do medicamento - A10BG03

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoPaglitaz
Código ATCA10BG03
Substânciapioglitazone hydrochloride
FabricanteKrka, d.d., Novo mesto

1. NOME DO MEDICAMENTO

Paglitaz 15 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 15 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).

Excipiente com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 88,83 mg de lactose (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

autorizado

 

Os comprimidos são redondos, com arestas biseladas, de cor branca a quase br nca e marcados com “15” numa face (diâmetro 7,0 mm).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

A pioglitazona está indicada como tratamento de segunda ou terceira linha da diabetes mellitus tipo 2,

conforme descrito abaixo:

não

 

em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) inadequadamente

 

controlados através de dieta e exercíci

 

, para os quais a metformina não é adequada devido a

 

contraindicações ou a intolerâ cia.

 

 

metformina, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) com controlo

 

uma sulfonilurei , pen s nos doentes adultos com intolerância à metformina ou para os quais a

 

 

máxima

-

metformina e uma sulfonilureia, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de

 

peso) com controlo insuficiente da glicemia apesar da terapêutica oral dupla.

 

Medicamento

 

-

A pioglitazona também está indicada em combinação com insulina no tratamento de doentes

 

adultos com diabetes tipo 2, com controlo insuficiente da glicemia com insulina e para os quais

 

a metformina não é adequada devido a contraindicações ou a intolerância (ver secção 4.4).

Após o início da terapêutica com pioglitazona, os doentes deverão ser reavaliados após 3 a 6 meses para avaliar a adequabilidade da resposta ao tratamento (por exemplo: HbA1C diminuída). Em doentes que não revelam uma resposta adequada a pioglitazona deve ser descontinuada. Com base nos potenciais riscos associados à terapêutica prolongada, os prescritores devem confirmar que o benefício da pioglitazona é mantido através de avaliações de rotina subsequentes (ver secção 4.4).

4.2 Posologia e modo de administração

População pediátrica
Doentes com insuficiência hepática
Doentes com insuficiência renal

Posologia

O tratamento com pioglitazona pode ser iniciado em doses de 15 mg ou de 30 mg uma vez por dia. A dose pode ser aumentada progressivamente até 45 mg uma vez por dia.

Na combinação com insulina, a dose de insulina pode ser mantida após início da terapêutica com pioglitazona. Se os doentes relatarem hipoglicemia, a dose de insulina deverá ser diminuída.

População especial

Doentes idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos (ver secção 5.2).

Os médicos devem iniciar o tratamento com a dose mais baixa disponível e aumentar a dose

progressivamente, principalmente quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina (ver secção 4.4 Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca). autorizado

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com função renal comp ometida (depuração da creatinina > 4 ml/min (ver secção 5.2). Como não se encontram disponíveis informações de doentes dialisados, a pioglitazona não deve ser utilizada nesses doentes.

A pioglitazona não deve ser utilizada em doentes com compr misso hepático (ver secção 4.3 e 4.4).

não

A segurança e a eficácia de pioglitazona em criançase em adolescentes com menos de 18 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis.

-hipersMedicamentonsibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

-insuficiência cardíaca ou história de insuficiência cardíaca (NYHA graus I a IV)

-compromisso hepático

-cetoacidose diabética

-cancro da bexiga ou história prévia de cancro da bexiga

-hematúria macroscópica não investigada.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca

A pioglitazona pode causar retenção de líquidos o que pode exacerbar ou precipitar uma insuficiência cardíaca. No tratamento de doentes que têm pelo menos um fator de risco para desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (i.e enfarte de miocárdio anterior ou doença arterial coronária sintomática ou os idosos), o médico deverá iniciar com a dose mais baixa disponível e aumentar

depois a dose gradualmente. Os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso ou edema; principalmente aqueles com uma reserva cardíaca reduzida. Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados pós-comercialização quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com a insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca; os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema quando a pioglitazona for utilizada em combinação com insulina. Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão ambas associadas com a retenção de fluidos, a administração concomitante pode aumentar o risco de edema. Foram também notificados, após a comercialização, casos de edema periférico e insuficiência cardíaca, em doentes a utilizar concomitantemente pioglitazona e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da COX-2. A pioglitazona deve ser interrompida se ocorrer qualquer deterioração da função cardíaca.

Foi efetuado um ensaio para avaliar as consequências cardiovasculares com pioglitazona em doentes

com menos de 75 anos com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente.

 

autorizado

Foram adicionados às terapêuticas antidiabética e cardiovascular existentes pioglitaz na

u placebo

durante 3,5 anos. Este ensaio mostrou um aumento nas notificações de insuficiência car

íaca, sem

acarretar contudo, um aumento da mortalidade.

 

 

Doentes idosos

A combinação com insulina deve ser considerada com precaução nos id s s devido ao risco aumentado de insuficiência cardíaca grave.

Tendo em conta os riscos associados à idade (principalmente c ncro da bexiga, fraturas e insuficiência cardíaca), o balanço dos benefícios e dos riscos deve ser cuid dos mente considerado tanto antes como durante o tratamento nos idosos.

Cancro da bexiga

 

não

 

 

Foram notificados casos de cancro da bexiga com maior frequência na meta-análise dos ensaios

clínicos controlados com pioglitazona (19 casos em 12.506 doentes, 0,15%) do que nos grupos

 

 

controlo (7 casos em 10.212 doentes, 0,07%) Taxa de Risco (TR)=2,64 (95% Intervalo de Confiança

Medicamento

 

 

(IC) 1,11-6,31, P=0,029). Após a exclusão de doentes cuja exposição ao fármaco em estudo, aquando do diagnóstico de cancro da bexiga, foi i ferior a um ano, o número de casos ocorridos foi de 7 (0,06%) com pioglitazona e 2 (0,02%) nos grupos controlo. Os dados epidemiológicos disponíveis também sugerem um pequeno au ento do risco de cancro da bexiga em doentes diabéticos tratados com pioglitazona, em p rticul r em doentes tratados há mais tempo e com as maiores doses cumulativas. Não pode ser excluído um possível risco após o tratamento de curto prazo.

Os fatores de risco o cancro da bexiga devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com pioglitazona (os riscos incluem idade, história de tabagismo, exposição a alguns agentes ocupacionais ou de quimiot rapia, i.e. ciclofosfamida ou tratamento prévio com radiação na região pélvica). Toda a hematúria macroscópica deve ser investigada antes de começar o tratamento com pioglitazona.

Os doentes devem ser aconselhados a consultar rapidamente o seu médico se desenvolverem hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência em urinar, durante o tratamento.

Monitorização da função hepática

Durante a experiência pós-comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção hepatocelular (ver secção 4.8). Recomenda-se assim, que os doentes tratados com pioglitazona façam uma monitorização periódica das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapêutica com pioglitazona em todos os doentes. A terapêutica com pioglitazona não deve ser iniciada em doentes com os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2,5 X o limite superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática.

No seguimento do início da terapêutica com pioglitazona recomenda-se, que as enzimas hepáticas sejam monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica. Se os níveis de ALT aumentarem para 3 X o limite superior do normal durante a terapêutica com pioglitazona, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais depressa possível. Se os níveis de ALT permanecerem > 3 X o limite superior normal, a terapêutica deve ser descontinuada. Se qualquer doente desenvolver sintomas que sugiram disfunção hepática, os quais podem incluir náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar ou não a terapêutica do doente com pioglitazona deve ser guiada pela avaliação clínica resultante dos resultados laboratoriais. Se for observada icterícia, o medicamento deve ser descontinuado.

Aumento de peso

Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso, dependente da dose, que pode dever-se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos. Nalguns casos, o aumento de peso pode ser sintoma de insuficiência cardíaca, devendo p r isso o peso ser vigiado regularmente. Parte do tratamento da diabetes é um controlo da dieta. Os entes devem ser aconselhados a cumprir rigorosamente uma dieta com controlo calórico.

Hematologia

Durante o tratamento com pioglitazona verificou-se uma pequena redução na hemoglobina média (4% de redução relativa) e no hematócrito (4,1% de redução relativa), consis ente com hemodiluição. Verificaram-se alterações semelhantes em doentes tratados com metformina (hemoglobina 3–4% e

hematócrito 3,6–4,1% de reduções relativas) e duma forma menos extensa nos doentes tratados com

 

 

autorizado

sulfonilureia e insulina (hemoglobina 1–2% e hematócrito 1–3,2% de reduções relativas), em ensaios

comparativos e controlados, com pioglitazona.

não

 

Hipoglicemia

 

 

 

poderão correr risco de hipoglicemia dose-dependente, pelo que poderá ser necessário uma redução da dose de sulfonilureia ou de insulina.

Como consequência de um aumento de sensibilidade à insulina, os doentes a tomarem pioglitazona em

 

terapêutica oral dupla ou tripla com uma sulf nilureia ou em terapêutica oral dupla com insulina,

Medicamento

 

Afeções oculares

Em relatórios de pós- omer i lização, foram notificados novos casos ou agravamento de casos de edema macular do d abét o com diminuição da acuidade visual, com tiazolidinedionas, incluindo a pioglitazona. Muitos estes doentes notificaram edema periférico concomitante. Não ficou claro se existe ou não uma r lação direta entre a pioglitazona e o edema macular, mas os prescritores devem estar atentos à possibilidade da ocorrência de edema macular se os doentes notificarem perturbações na acuidade visual; recomenda-se uma avaliação apropriada realizada por oftalmologista.

Outros

Numa análise efetuada às reações adversas notificadas de fraturas ósseas ocorridas em ensaios clínicos, randomizados, controlados, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes com pioglitazona e 7.400 doentes com comparador em tratamento até 3,5 anos, observou-se um aumento da incidência de fraturas ósseas nas mulheres.

Observaram-se fraturas em 2,6% de mulheres a tomarem pioglitazona, comparativamente com 1,7% de mulheres tratadas com comparador. Não se observou um aumento nos índices de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).

A incidência de fraturas calculada foi de 1,9 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com pioglitazona e 1,1 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com comparador. O

excesso de risco de fraturas observado para as mulheres a tomarem pioglitazona neste conjunto de dados, é por isso de 0,8 fraturas por 100 doentes ano de utilização.

No estudo de 3,5 anos sobre risco cardiovascular, PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas,

comparativamente com 23/905 (2,5%; 0,5 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

Alguns estudos epidemiológicos indicaram um elevado um risco de fratura semelhante em homens e mulheres.

O risco de fraturas deve ser tido em conta no acompanhamento a longo prazo de doentes tratados com pioglitazona.

dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tr tautorizadomento da diabetes (ver secção 4.5). Os comprimidos de Paglitaz contêm lactose mono-hidratada e p r isso não devem ser administrados a

Como consequência da ação aumentada da insulina, o tratamento com pioglitazona em d entes com

síndroma de ovário poliquístico pode resultar no reaparecimento da ovulação. Estas entes podem

estar em risco de engravidar. As doentes devem ser avisadas do risco de engravid r e se uma doente pretender engravidar ou ficar grávida o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.6).

A pioglitazona deverá ser utilizada com precaução durante a administração c ncomitante de inibidores

(p.ex. gemfibrozil) ou indutores (p.ex. rifampicina) do citocromo P450 2C8. O controlo glicémico

deverá ser cuidadosamente monitorizado. Deverá ser considerado o aj s e de dose de pioglitazona

doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactase.

 

 

 

não

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

 

 

 

Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a

farmacocinética quer sobre a farmacodi

âmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina.

A administração conjunta de pioglitazo

a com as sulfonilureias não parece afetar a farmacocinética da

Medicamento

 

 

sulfonilureia. Os estudos efetuados no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450. Não se preveem interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo ontr cetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMGCoA reductase.

A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) originou um aum nto de três vezes na AUC da pioglitazona. Dado que existe um potencial aumento do risco de acontecimentos adversos dose-dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente. Deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4). A coadministração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona. A dose de pioglitazona poderá ter que ser aumentada quando a rifampicina for administrada concomitantemente. Deverá ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados em seres humanos que determinem a segurança da pioglitazona durante a gravidez. Em estudos em animais com pioglitazona, ocorreram casos de diminuição do crescimento fetal. Este efeito pode ser atribuído à ação da pioglitazona por diminuição da hiperinsulinemia materna

e à resistência aumentada à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos para o crescimento fetal. A relevância deste tipo de mecanismo no ser humano não está esclarecida, não devendo a pioglitazona ser utilizada na gravidez.

Amamentação

Demonstrou-se que a pioglitazona se encontra presente no leite de ratos fêmeas em fase de aleitamento. Não se sabe se a pioglitazona é excretada no leite humano. A pioglitazona não deve, por isso, ser administrada a mulheres que se encontram a amamentar.

Fertilidade

Nos estudos de fertilidade em animais não houve efeito no índice de ejaculação, fecundação ou na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

autorizado por termo preferencial MedDRA, por classe de sistemas de órgã s e frequência absoluta. As

A pioglitazona não tem ou tem um efeito negligenciável sobre a capacidade de con uzir ou utilizar máquinas. Contudo, os doentes que relataram distúrbios visuais devem ser cu d dosos quando conduzem ou utilizam máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas notificadas em número superior ao placebo ( 0,5%) e em mais do que um caso

isolado em doentes que receberam pioglitazona em estudos dupl mente cegos estão listadas abaixo,

frequências são definidas como:

 

não

 

 

 

muito frequentes (≥.1/10)

 

 

frequentes (≥1/100 a <1/10)

 

 

 

 

pouco frequentes (≥1/1.000 a 1/100)

 

 

 

raros (≥ .1/10.000 a <1/1.000)

 

 

 

Medicamentoterapia metformin

 

muito raros ( 1/10.000)

 

 

 

desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de incidência e de gravidade. Lista em forma de tabela d s reações adversas

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

 

 

sulfo-

metformina

insulina

 

 

a

nilu

e sulfo-

 

 

 

 

reia

nilureia

 

Infeções e

 

 

 

 

 

Infestações

 

 

 

 

 

infeção do

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

aparelho

 

 

 

 

 

respiratório

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

 

bronquite

 

 

 

 

frequentes

sinusite

pouco

pouco

pouco

pouco

pouco

 

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

 

terapia

metformin

sulfo-

metformina

insulina

 

 

 

 

a

nilu

e sulfo-

 

 

 

 

 

 

reia

nilureia

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

sangue e do

 

 

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

 

anemia

 

 

frequentes

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

 

hipersensibilidade

desconheci

desconhecid

desconheci

desconhecid

desc nhecid

e reações

da

a

 

da

a

a

alérgicas1

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

hipoglicemia

 

 

 

pouco

mui

frequentes

 

 

 

 

 

frequentes

freq entes

 

aumento de apetite

 

 

 

pouco

autorizado

 

 

 

 

 

frequentes

Doenças do

 

 

 

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

hipoestesia

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

cefaleia

 

 

frequentes

pouco

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

tontura

 

 

 

frequentes

 

 

insónia

 

pouco

p uco

pouco

pouco

pouco

 

 

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

distúrbios visuais2

frequent s

frequentes

pouco

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

edema macular3

desconheci

desconheci

desconheci

desconhecid

desconhecid

 

 

da

da

 

da

a

a

Afeções do

 

 

 

 

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

vertigo

Medicamento

 

 

pouco

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

insuficiência

 

 

 

 

 

frequentes

cardíaca4

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

 

 

 

benignas

 

 

 

 

 

 

malignas e não

 

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

 

(incl. quistos e

 

 

 

 

 

 

polipos)

 

 

 

 

 

 

cancro da bexiga

pouco

pouco

pouco

pouco

pouco

 

 

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

Doenças

 

 

 

 

 

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

 

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

 

Mono-

Com

 

Com

 

Com

Com

 

 

terapia

metformin

 

sulfo-

 

metformina

insulina

 

 

 

 

a

 

nilu

 

e sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

reia

 

nilureia

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

 

 

 

dispneia

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

Doenças

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulência

 

pouco

 

frequentes

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

 

Afeções dos

 

 

 

 

 

 

 

 

tecidos cutâneos e

 

 

 

 

 

 

 

 

subcutâneos

 

 

 

 

 

 

 

 

sudação

 

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Afeções

 

 

 

 

 

 

 

 

 

musculosquelétic

 

 

 

 

 

 

 

 

as e dos tecidos

 

 

 

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

 

 

fratura óssea5

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizado

artralgias

 

frequentes

 

 

 

frequentes

frequentes

lombalgia

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

Doenças renais e

 

 

 

 

não

 

 

 

urinárias

 

 

 

 

 

 

 

hematúria

 

frequentes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glicosuria

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Doenças dos

 

 

 

 

 

 

 

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

 

 

 

 

da mama

 

 

 

 

 

 

 

 

disfunção eréctil

 

frequentes

 

 

 

 

 

Perturbações

 

 

 

 

 

 

 

 

gerais e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

 

 

 

 

local de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

 

muito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

fadiga

 

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Exames

 

 

 

 

 

 

 

 

complementares

 

 

 

 

 

 

 

 

de diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento de peso6

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

aumento da

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

creatinina

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfoquinase no

 

 

 

 

 

 

 

 

sangue

 

 

 

 

 

 

 

 

 

desidrogenase

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

 

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

 

terapia

metformin

sulfo-

metformina

insulina

 

 

 

a

nilu

e sulfo-

 

 

 

 

 

reia

nilureia

 

 

láctica aumentada

 

 

frequentes

 

 

 

alanina

desconheci

desconhecid

desconheci

desconhecid

desconhecid

 

aminotransferase

da

a

da

a

a

 

aumentada 7

 

 

 

 

 

Descrição das reações adversas selecionadas

autorizado

 

 

 

 

1 Foram notificados casos de reações de hipersensibilidade em doentes tratados com pi glitazona após a comercialização. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema e urticária.

2 Foram notificadas afeções oculares principalmente no princípio do tratamento, rel cionadas com alterações na glicemia devido a alteração temporária na turgescência e no índ ce de refração do cristalino tal como se verifica com outros agentes hipoglicemiantes.

3 Foi notificado edema em 6–9% dos doentes tratados com pioglitazona por mais de um ano, em ensaios clínicos controlados. As percentagens de edema nos grupos comparadores (sulfonilureia, metformina) foram 2-5%. As notificações de edema foram ger lmente de ligeiras a moderadas e habitualmente não obrigaram a suspender o tratamento.

4 Em ensaios clínicos controlados a incidência de ocorrê cias de insuficiência cardíaca em doentes

tratados com pioglitazona foi a mesma que nos grupos de doentes tratados com placebo, metformina e

 

 

 

não

sulfonilureia, mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina. Num

ensaio em doentes com doença macrovascular grave pré-existente, a incidência de insuficiência

cardíaca grave foi 1,6% mais elevada c

 

 

m pi glitazona do que com placebo, quando se adicionou a

terapêutica que incluía insulina. No e

a o, isto não levou a um aumento da mortalidade neste estudo.

Medicamento

 

 

Neste estudo em doentes que rec b ram pioglitazona e insulina, foi observada uma maior percentagem de doentes com insuficiência cardíaca nos doentes com idade ≥ 65 anos, em comparação com os de idade inferior a 65 anos (9,7% em comparação com 4,0%). Em doentes a tomar insulina sem pioglitazona, a incidência de insuficiência cardíaca foi de 8,2% nos doentes ≥ 65 anos, em comparação a 4,0% em doentes om menos de 65 anos. Foi notificada insuficiência cardíaca com pioglitazona comercializada, e ma s frequententemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em oentes com história de insuficiência cardíaca.

5Foi efetuada uma análise dos efeitos adversos notificados de fraturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, randomizados, controlados com comparador, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes nos grupos tratados com pioglitazona e 7.400 doentes nos grupos tratados com comparador até

3,5 anos. Observou-se uma taxa de fraturas mais elevada em mulheres a tomarem pioglitazona (2,6%) versus o comparador (1,7%). Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%). No estudo de 3,5 anos, PROactive, 44/870 (5,1%) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas, comparativamente com 23/905 (2,5%) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

6Em ensaios clínicos controlados com comparador ativo, a média de aumento de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2-3 kg durante um ano. Isto é semelhante ao verificado no grupo do comparador ativo, sulfonilureia. Em ensaios clínicos de combinação a pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,5 kg, durante um ano e adicionada à sulfonilureia de 2,8 kg. Nos grupos comparadores a adição de sulfonilureia à

metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,3 kg e a adição de metformina à sulfonilureia numa média de perda de peso de 1,0 kg.

7 Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações da ALT três vezes superiores ao limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores com metformina e com sulfonilureia. Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o tratamento com pioglitazona. Casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular ocorreram pós-comercialização. Embora em casos muito raros tenham sido notificados resultados fatais, não foi estabelecida uma relação causal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Tratamento

autorizado

Sintomas

 

Em estudos clínicos, existem doentes que tomaram doses mais elevadas de p ogl ta ona do que a dose mais alta recomendada de 45 mg por dia. A dose mais alta notificada de 120 mg/dia durante quatro dias, seguida por 180 mg/dia durante sete dias, não esteve associada a quaisquer sintomas.

Pode ocorrer hipoglicemia em combinação com as sulfonilurei s ou ins lina.

 

 

 

não

Devem ser tomadas medidas sintomáticas ou de suporte geral em caso de sobredosagem.

5.

 

 

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

5.1

Medicamento

 

 

Propriedades farmacodinâmicas

 

 

Grupo farmacoterapêutico: Medicame tos utilizados na diabetes. Hipoglicemiantes orais; excluindo insulinas; Código ATC: A10BG03.

Mecanismo de ação

Os efeitos da pioglitazona podem ser mediados por uma redução da resistência à insulina. A pioglitazona parece atuar através da ativação de recetores nucleares específicos (gama recetor ativado pelo proliferador e peroxissoma) conduzindo a uma sensibilidade aumentada à insulina por parte das células hepáticas, a iposas e do músculo-esquelético em animais. Foi demonstrado que o tratamento com pioglitazona r duz a produção hepática de glicose e aumenta a eliminação periférica de glicose no caso de resistência à insulina.

Efeitos farmacodinâmicos

O controlo glicémico pós-prandial e em jejum melhora em doentes com diabetes mellitus tipo 2. O controlo glicémico melhorado está associado a uma redução nas concentrações de insulina plasmática pós-prandial e em jejum.

Eficácia e segurança clínicas

Um ensaio clínico com pioglitazona versus gliclazida em monoterapia, foi alargado até dois anos, de modo a avaliar o tempo até à falência do tratamento (definido pelo aparecimento de HbA1c ≥ 8,0% após os primeiros seis meses de tratamento). A análise Kaplan-Meier mostrou um menor período de tempo até à falência do tratamento em doentes tratados com gliclazida, comparativamente com pioglitazona. Aos dois anos, o controlo da glicemia (definido como HbA1c < 8,0%) manteve-se em 69% dos doentes tratados com pioglitazona, comparativamente com 50% de doentes tratados com gliclazida. Num ensaio clínico de terapêutica de combinação, com a duração de dois anos em que se

comparou a pioglitazona com a gliclazida como adjuvante da metformina, o controlo da glicemia medido como alteração média do valor basal de HbA1c, foi semelhante entre os grupos de tratamento após um ano. A taxa de deterioração de HbA1c durante o segundo ano, foi menor com pioglitazona do que com gliclazida.

Num ensaio controlado com placebo, doentes com controlo da glicemia inadequado apesar dum período de otimização de três meses com insulina, foram randomizados para pioglitazona ou placebo durante 12 meses. Os doentes a tomarem pioglitazona tiveram uma redução média da HbA1c de 0,45% comparativamente com os que continuaram a tomar unicamente insulina e uma redução na dose de insulina no grupo tratado com pioglitazona.

A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função da célula beta, assim como aumenta a sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos de dois anos de duração demonstraram a manutenção deste efeito.

significativo dos níveis de colesterol LDL.

autorizado

Em ensaios clínicos de um ano de duração, a pioglitazona provocou de modo consistente, uma redução estatisticamente significativa na relação albumina/creatinina comparativamente com val r basal.

O efeito de pioglitazona (45 mg monoterapia vs. placebo) foi estudado num pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo 2. À pioglitazona foi associada um aumento de peso significativo. A gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto que a gordura ext a-abdominal aumentou. Alterações similares na distribuição da gordura corporal com piogli az na f ram acompanhadas de uma melhoria de sensibilidade para a insulina. Na maioria dos ensaios clínicos, foram observadas reduções do total de triglicéridos no plasma e de ácidos gordos livres e a mento nos níveis de

colesterol HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente

 

 

não

Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazo a reduziu os triglicéridos e os ácidos gordos

livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo,

 

 

metformina ou gliclazida. A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos

níveis de colesterol LDL, comparativamente ao placebo, enquanto se observaram reduções com

Medicamento

 

 

metformina e gliclazida. Num ensaio de 20 semanas, a pioglitazona, para além de reduzir os triglicéridos em jejum, reduziu a hiper rigliceridemia pós-prandial através dum efeito quer sobre os triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos sintetizados hepaticamente. Estes efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia e foram do ponto de vista estatístico, significativamente diferentes da glibenclamida.

No ensaio cardiovas ul r PRO ctive, 5.238 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente, foram randomizados para pioglitazona ou placebo em adição a terapêutica anti iabét ca e cardiovascular existente durante 3,5 anos. A população do estudo tinha uma média de 62 anos; a uração média da diabetes era 9,5 anos. Aproximadamente um terço dos doentes estavam a rec b r insulina em combinação com metformina e/ou uma sulfonilureia. A fim de serem doentes elegíveis tinham que ter uma ou mais das seguintes condições: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou enxerto com bypass arterial coronário, síndrome coronário agudo, doença arterial coronária ou doença arterial obstrutiva periférica. Quase metade dos doentes tinham tido anteriormente um enfarte do miocárdio e aproximadamente 20% tinham tido um acidente vascular cerebral. Aproximadamente metade da população do ensaio tinha, pelo menos, duas histórias cardiovasculares como critério de entrada. Quase todos os indivíduos (95%) estavam a receber medicação cardiovascular (beta bloqueadores, inibidores de ECA, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores do canal de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objetivo primário, que era o conjunto de mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona. No entanto, aumentaram as

incidências de edema, aumento de peso e insuficiência cardíaca. Não se observou aumento na mortalidade devido a insuficiência cardíaca.

População Pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com pioglitazona em todos os subgrupos da população pediátrica da Diabetes Mellitus Tipo 2. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida, e o pico das concentrações plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração. Foram

observados aumentos proporcionais da concentração plasmática com doses entre 2 e 60 mg. O estado

 

autorizado

de equilíbrio é atingido após 4 a 7 dias. A dosagem repetida não resulta em acumulação do c mposto

ou metabolitos. A absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade

absoluta é superior a 80%.

 

Distribuição

O volume de distribuição estimado em seres humanos é de 0,25 l/kg.

A pioglitazona e todos os seus metabolitos ativos estão extens mente ligados às proteínas plasmáticas (> 99%).

Biotransformação

 

 

A pioglitazona sofre uma extensa metabolização no fígado por hidroxilação dos grupos

 

 

não

metilenoalifáticos. Esta metabolização faz-se predominantemente através do citocromo P450 2C8

embora outras isoformas possam estar envolvidas em menor grau. Três dos seis metabolitos

 

 

identificados são ativos (M-II, M-III e M-IV). Quando a atividade, concentrações e ligação às

Medicamento

 

 

proteínas são tomadas em consideração, a pi glitazona e o metabolito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base a contribuição do M-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M-II é mínima.

Os estudos in vitro não de onstraram qualquer evidência de inibição por parte da pioglitazona de qualquer subtipo do ito romo P450. Não há qualquer indução das principais isoenzimas indutíveis do P450 no ser humano, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Os estudos de int ração demonstraram que a pioglitazona não tem nenhum efeito relevante quer na farmacocinética qu r na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom, e metformina. A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou o aumento ou a diminuição, respetivamente, das concentrações de pioglitazona no plasma (ver secção 4.5).

Eliminação

Após administração oral de pioglitazona marcada radioactivamente no ser humano, esta foi recuperada principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%). Nos animais, apenas é possível detetar uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada quer na urina quer nas fezes. A semivida média de eliminação plasmática da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e para o respetivo total de metabolitos ativos 16 a 23 horas.

Doentes idosos

A farmacocinética no estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com 65 anos ou mais de idade e nos indivíduos jovens.

Compromisso Renal

Em doentes com compromisso renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respetivos metabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal, mas a depuração oral do fármaco original é semelhante. Deste modo, a concentração de pioglitazona livre (não ligada) mantém-se inalterada.

Compromisso Hepático

A concentração plasmática total de pioglitazona mantém-se inalterada, mas com um volume de distribuição aumentado. A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, associada a uma fração superior de pioglitazona não ligada.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático comautorizadohemodiluição, anemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível foi consistentemente aparente após doses repetid s em r tinhos, ratos,

cães e macacos. Além disso, observou-se um aumento da deposição e infiltração de gordura. Estes resultados foram observados em várias espécies em concentrações plasmát cas ≤ a 4 vezes a exposição clínica. A restrição do crescimento fetal foi aparente em estudos em animais com pioglitazona. Este facto foi atribuído à ação da pioglitazona ao diminuir a hiperinsulinémia materna e ao aumento da resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos no crescimento fetal.

A pioglitazona não teve potencial genotóxico num número exaustivo de ensaios de genotoxicidade in vitro e in vivo. Parece ter havido uma incidência superior de hiperplasia (machos e fêmeas) e tumores (machos) do epitélio da bexiga em ratos tratados com pioglitazona durante um período máximo de

2 anos.

não

 

A formação e presença de cálculos renais com subsequente irritação e hiperplasia foi documentada

 

como sendo o mecanismo de base para a resp sta tumorigénica observada no rato macho. Um estudo

Medicamento

 

mecanicista de 24 meses em ratos mach s demonstrou que a administração de pioglitazona resultou

num aumento da incidência de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação da dieta diminuiu significativamente a incidência de tumores, mas não a eliminou. A presença de microcristais exacerbou a resposta hiperplásica, não tendo sido, contudo, considerada a causa primária das alterações hiperplásicas. A relevância para o ser humano destes resultados tumorigénicos no rato macho não pode ser ex luída.

Não se verificou qualquer resposta tumorigénica em ratinhos de ambos os sexos. Não foi observada hiperplasia da b xiga em cães ou macacos tratados com pioglitazona durante um período máximo de 12 meses.

Num modelo animal com polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas tiazolidinedionas, aumentou a multiplicidade de tumores no cólon. Desconhece-se a relevância destes resultados.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA): não é esperado nenhum impacto ambiental do uso clínico da pioglitazona.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada

Hidroxipropilcelulose (E463)

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio (E572)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia

Blisters (OPA/Alu/PVC- folha de alumínio) em embalagens de 14, 28, 30, 56, 60, 90 e 98

comprimidos.

 

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

autorizado

 

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

 

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

não

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

14 comprimidos:MedicamentoEU/1/11/721/001

28 comprimidos: EU/1/11/721/002

30 comprimidos: EU/1/11/721/003

56 comprimidos: EU/1/11/721/004

60 comprimidos: EU/1/11/721/005

90 comprimidos: EU/1/11/721/006

98 comprimidos: EU/1/11/721/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21/3/2012

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO
Paglitaz 30 mg comprimidos
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada comprimido contém 30 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).
Excipientes com efeito conhecido:
Cada comprimido contém 176,46 mg de lactose (ver secção 4.4). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

autorizado

 

Os comprimidos são redondos, com arestas biseladas, de cor branca a quase br nca (diâmetro 8,0 mm).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

A pioglitazona está indicada como tratamento de segunda ou terceira linha da diabetes mellitus tipo 2,

conforme descrito abaixo:

não

 

em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) inadequadamente

 

controlados através de dieta e exercíci

 

, para os quais a metformina não é adequada devido a

 

contraindicações ou a intolerâ cia.

 

 

metformina, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) com controlo

 

uma sulfonilurei , pen s nos doentes adultos com intolerância à metformina ou para os quais a

 

 

máxima

-

metformina e uma sulfonilureia, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de

 

peso) com controlo insuficiente da glicemia apesar da terapêutica oral dupla.

 

Medicamento

 

-

A pioglitazona também está indicada em combinação com insulina no tratamento de doentes

 

adultos com diabetes tipo 2, com controlo insuficiente da glicemia com insulina e para os quais

 

a metformina não é adequada devido a contraindicações ou a intolerância (ver secção 4.4).

Após o início da terapêutica com pioglitazona, os doentes deverão ser reavaliados após 3 a 6 meses para avaliar a adequabilidade da resposta ao tratamento (por exemplo: HbA1C diminuída). Em doentes que não revelam uma resposta adequada a pioglitazona deve ser descontinuada. Com base nos potenciais riscos associados à terapêutica prolongada, os prescritores devem confirmar que o benefício da pioglitazona é mantido através de avaliações de rotina subsequentes (ver secção 4.4).

4.2 Posologia e modo de administração

População pediátrica
Doentes com insuficiência hepática

Posologia

O tratamento com pioglitazona pode ser iniciado em doses de 15 mg ou de 30 mg uma vez por dia. A dose pode ser aumentada progressivamente até 45 mg uma vez por dia.

Na combinação com insulina, a dose de insulina pode ser mantida após início da terapêutica com pioglitazona. Se os doentes relatarem hipoglicemia, a dose de insulina deverá ser diminuída.

População especial

Doentes idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos (ver secção 5.2).

Os médicos devem iniciar o tratamento com a dose mais baixa disponível e aumentar a dose autorizado

progressivamente, principalmente quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina (ver secção 4.4 Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca).

Doentes com insuficiência renal

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com função renal c mp ometida (depuração da creatinina > 4 ml/min (ver secção 5.2). Como não se encontram disponíveis informações de doentes dialisados, a pioglitazona não deve ser utilizada nesses doentes.

A pioglitazona não deve ser utilizada em doentes comnãocompromisso hepático (ver secção 4.3 e 4.4).

-hipersensibilidadeMedicamentoà substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

-insuficiência cardíaca ou história de insuficiência cardíaca (NYHA graus I a IV)

-compromisso hepático

-cetoacidose diabética

-cancro da bexiga ou história prévia de cancro da bexiga

-hematúria macroscópica não investigada.A segurança e a eficácia de pioglitazona em crianças e em adolescentes com menos de 18 anos não

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca

A pioglitazona pode causar retenção de líquidos o que pode exacerbar ou precipitar uma insuficiência cardíaca. No tratamento de doentes que têm pelo menos um fator de risco para desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (i.e enfarte de miocárdio anterior ou doença arterial coronária

sintomática ou os idosos), o médico deverá iniciar com a dose mais baixa disponível e aumentar depois a dose gradualmente. Os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso ou edema; principalmente aqueles com uma reserva cardíaca reduzida. Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados pós-comercialização quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com a insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca; os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema quando a pioglitazona for utilizada em combinação com insulina. Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão ambas associadas com a retenção de fluidos, a administração concomitante pode aumentar o risco de edema. Foram também notificados após a comercialização casos de edema periférico e insuficiência cardíaca, em doentes a utilizar concomitantemente pioglitazona e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da COX-2. A pioglitazona deve ser interrompida se ocorrer qualquer deterioração da função cardíaca.

Foi efetuado um ensaio para avaliar as consequências cardiovasculares com pioglitazona em doentes com menos de 75 anos com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente.

Doentes idososautorizado A combinação com insulina deve ser considerada com precaução nos id s s devido ao risco

Foram adicionados às terapêuticas antidiabética e cardiovascular existentes pioglitazona

u placebo

durante 3,5 anos. Este ensaio mostrou um aumento nas notificações de insuficiência c r

íaca, sem

acarretar contudo, um aumento da mortalidade.

 

aumentado de insuficiência cardíaca grave.

Tendo em conta os riscos associados à idade (principalmente c ncro da bexiga, fraturas e insuficiência cardíaca), o balanço dos benefícios e dos riscos deve ser cuidad samente considerado tanto antes como durante o tratamento nos idosos.

Cancro da bexiga

não

 

Foram notificados casos de cancro da bexiga com maior frequência na meta-análise dos ensaios

 

clínicos controlados com pioglitazona (19 cas s em 12.506 doentes, 0,15%) do que nos grupos

Medicamento

 

controlo (7 casos em 10.212 doentes, 0,07%) Taxa de Risco (TR)=2,64 (95% Intervalo de Confiança (IC) 1,11-6,31, P=0,029). Após a exclusão de doentes cuja exposição ao fármaco em estudo, aquando do diagnóstico de cancro da bexiga, foi inferior a um ano, o número de casos ocorridos foi de 7 (0,06%) com pioglitazona e 2 (0,02%) nos grupos controlo. Os dados epidemiológicos disponíveis também sugerem um pequeno u ento do risco de cancro da bexiga em doentes diabéticos tratados com pioglitazona, em p rti ul r em doentes tratados há mais tempo e com as maiores doses cumulativas. Não pode ser excluído um possível risco após o tratamento de curto prazo.

Os fatores de risco o cancro da bexiga devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com pioglitazona (os riscos incluem idade, história de tabagismo, exposição a alguns agentes ocupacionais ou de quimioterapia, i.e. ciclofosfamida ou tratamento prévio com radiação na região pélvica). Toda a hematúria macroscópica deve ser investigada antes de começar o tratamento com pioglitazona.

Os doentes devem ser aconselhados a consultar rapidamente o seu médico se desenvolverem hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência em urinar, durante o tratamento.

Monitorização da função hepática

Durante a experiência pós-comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção hepatocelular (ver secção 4.8). Recomenda-se assim, que os doentes tratados com pioglitazona façam uma monitorização periódica das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapêutica com pioglitazona em todos os doentes. A terapêutica com pioglitazona não deve ser iniciada em doentes com os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2,5 X o limite superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática.

No seguimento do início da terapêutica com pioglitazona recomenda-se, que as enzimas hepáticas sejam monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica. Se os níveis de ALT aumentarem para 3 X o limite superior do normal durante a terapêutica com pioglitazona, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais depressa possível. Se os níveis de ALT permanecerem > 3 X o limite superior normal, a terapêutica deve ser descontinuada. Se qualquer doente desenvolver sintomas que sugiram disfunção hepática, os quais podem incluir náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar ou não a terapêutica do doente com pioglitazona deve ser guiada pela avaliação clínica resultante dos resultados laboratoriais. Se for observada icterícia, o medicamento deve ser descontinuado.

Aumento de peso

Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso, dependente da dose, que

autorizado

pode dever-se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos.

Nalguns casos, o aumento de peso pode ser sintoma de insuficiência cardíaca, deven

p r isso o peso

ser vigiado regularmente. Parte do tratamento da diabetes é um controlo da dieta. Os

oentes devem

ser aconselhados a cumprir rigorosamente uma dieta com controlo calórico.

 

Hematologia

Durante o tratamento com pioglitazona verificou-se uma pequena red ção na hemoglobina média (4% de redução relativa) e no hematócrito (4,1% de redução relativ ), consistente com hemodiluição.

Verificaram-se alterações semelhantes em doentes tratados com metformina (hemoglobina 3–4% e hematócrito 3,6–4,1% de reduções relativas) e duma forma men s extensa nos doentes tratados com sulfonilureia e insulina (hemoglobina 1–2% e hematócrito 1–3,2% de reduções relativas), em ensaios comparativos e controlados, com pioglitazona.

Hipoglicemia

não

 

 

 

Como consequência de um aumento de sensibilidade à insulina, os doentes a tomarem pioglitazona em

Medicamento

 

 

terapêutica oral dupla ou tripla com uma sulf nilureia ou em terapêutica oral dupla com insulina,

poderão correr risco de hipoglicemia dose-dependente, pelo que poderá ser necessário uma redução da dose de sulfonilureia ou de insulina.

Afeções oculares

Em relatórios de pós- omer ialização, foram notificados novos casos ou agravamento de casos de

edema macular o

abético com diminuição da acuidade visual, com tiazolidinedionas, incluindo a

pioglitazona. Muitos

estes doentes notificaram edema periférico concomitante. Não ficou claro se

existe ou não uma r lação direta entre a pioglitazona e o edema macular, mas os prescritores devem estar atentos à possibilidade da ocorrência de edema macular se os doentes notificarem perturbações na acuidade visual; recomenda-se uma avaliação apropriada realizada por oftalmologista.

Outros

Numa análise efetuada às reações adversas notificadas de fraturas ósseas ocorridas em ensaios clínicos, randomizados, controlados, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes com pioglitazona e 7.400 doentes com comparador em tratamento até 3,5 anos, observou-se um aumento da incidência de fraturas ósseas nas mulheres.

Observaram-se fraturas em 2,6% de mulheres a tomarem pioglitazona, comparativamente com 1,7% de mulheres tratadas com comparador. Não se observou um aumento nos índices de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).

A incidência de fraturas calculada foi de 1,9 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com pioglitazona e 1,1 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com comparador. O excesso de risco de fraturas observado para as mulheres a tomarem pioglitazona neste conjunto de dados, é por isso de 0,8 fraturas por 100 doentes ano de utilização.

No estudo de 3,5 anos sobre risco cardiovascular, PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas,

comparativamente com 23/905 (2,5%; 0,5 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

Alguns estudos epidemiológicos indicaram um risco elevado de fratura semelhante em homens e mulheres.

O risco de fraturas deve ser tido em conta no acompanhamento a longo prazo de doentes tratados com pioglitazona.

deverá ser cuidadosamente monitorizado. Deverá ser consider doautorizadoo juste de dose de pioglitazona dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tratamento da diabetes (ver secção 4.5).

Como consequência da ação aumentada da insulina, o tratamento com pioglitazona em oentes com

síndroma de ovário poliquístico pode resultar no reaparecimento da ovulação. Est s doentes podem

estar em risco de engravidar. As doentes devem ser avisadas do risco de eng av dar e se uma doente pretender engravidar ou ficar grávida o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.6).

A pioglitazona deverá ser utilizada com precaução durante a adminis ração concomitante de inibidores

(p.ex. gemfibrozil) ou indutores (p.ex. rifampicina) do citocromo P450 2C8. O controlo glicémico

Os comprimidos de Paglitaz contêm lactose mono-hidratada e por isso não devem ser administrados a

doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má

absorção de glucose-galactase.

não

 

 

 

4.5 Interações medicamentosas e ou ras f rmas de interação

Medicamento

 

 

Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a

farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina. A administração conjunta de pioglitazona com as sulfonilureias não parece afetar a farmacocinética da sulfonilureia. Os estudos efetu dos no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450. Não se preveem interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contracetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMGCoA r uctase.

A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) originou um aumento de três vezes na AUC da pioglitazona. Dado que existe um potencial aumento do risco de acontecimentos adversos dose-dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente. Deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4). A coadministração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona. A dose de pioglitazona poderá ter que ser aumentada quando a rifampicina for administrada concomitantemente. Deverá ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados em seres humanos que determinem a segurança da pioglitazona durante a gravidez. Em estudos em animais com pioglitazona, ocorreram casos de diminuição do crescimento fetal. Este efeito pode ser atribuído à ação da pioglitazona por diminuição da hiperinsulinemia materna e à resistência aumentada à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos para o crescimento fetal. A relevância deste tipo de mecanismo no ser humano não está esclarecida, não devendo a pioglitazona ser utilizada na gravidez.

Amamentação

Demonstrou-se que a pioglitazona se encontra presente no leite de ratos fêmeas em fase de aleitamento. Não se sabe se a pioglitazona é excretada no leite humano. A pioglitazona não deve, por isso, ser administrada a mulheres que se encontram a amamentar.

Fertilidade

Nos estudos de fertilidade em animais não houve efeito no índice de ejaculação, fecundação u na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A pioglitazona não tem ou tem um efeito negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Contudo, os doentes que relataram distúrbios visuais devem ser cuidadosos quando conduzem ou utilizam máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

autorizado

As reações adversas notificadas em número superior ao placebo ( 0,5%) e em mais do que um caso

As reações adversas são presentadas por ordem decrescente de incidência e de gravidade.

isolado em doentes que receberam pioglitazona em estudos duplamente cegos estão listadas abaixo,

por termo preferencial MedDRA, por classe de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As

frequências são definidas como:

não

 

muito frequentes (≥.1/10)

 

 

frequentes (≥1/100 a <1/10)

 

 

 

 

pouco frequentes (≥1/1.000 a 1/100)

 

 

 

raros (≥ .1/10.000 a <1/1.000)

 

 

 

muito raros ( 1/10.000)

 

 

 

desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

 

Medicamento

 

Combinação

Lista em forma

e tabela das reações adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reação

 

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

 

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

 

Com

Com

Com

Com

 

 

 

terapia

metformin

sulfo-

metformina

insulina

 

 

 

 

a

nilu

e sulfo-

 

 

 

 

 

 

reia

nilureia

 

 

Infeções e

 

 

 

 

 

 

 

Infestações

 

 

 

 

 

 

 

infeção do

 

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

 

aparelho

 

 

 

 

 

 

 

respiratório

 

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

 

 

 

bronquite

 

 

 

 

 

frequente

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

 

Mono-

Com

 

Com

 

Com

Com

 

 

terapia

metformin

 

sulfo-

 

metformina

insulina

 

 

 

a

 

nilu

 

e sulfo-

 

 

 

 

 

 

reia

 

nilureia

 

sinusite

 

pouco

pouco

 

pouco

 

pouco

pouco

 

 

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

Doenças do

 

 

 

 

 

 

 

sangue e do

 

 

 

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

 

 

anemia

 

 

frequentes

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibilidade

desconheci

desconhecid

 

desconheci

desconhecid

desconhecid

e reações

da

a

 

da

 

a

a

alérgicas1

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

hipoglicemia

 

 

 

pouco

 

muito

frequentes

 

 

 

 

 

frequentes

 

frequentes

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizado

aumento de apetite

 

 

 

p uco

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Doenças do

 

 

 

não

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

hipoestesia

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

cefaleia

 

 

frequentes

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

tontura

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

insónia

 

pouco

pouco

 

pouco

 

pouco

pouco

 

 

frequent s

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

 

distúrbios visuais2

frequentes

frequentes

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

edema macular3

desconheci

desconheci

 

desconheci

desconhecid

desconhecid

 

 

da

da

 

da

 

a

a

Afeções do

 

 

 

 

 

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

insuficiência

 

 

 

 

 

 

frequentes

cardíaca4

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

 

 

 

 

benignas

 

 

 

 

 

 

 

malignas e não

 

 

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

 

 

(incl. quistos e

 

 

 

 

 

 

 

polipos)

 

 

 

 

 

 

 

cancro da bexiga

pouco

pouco

 

pouco

 

pouco

pouco

 

 

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

 

Mono-

Com

 

Com

 

Com

Com

 

 

terapia

metformin

 

sulfo-

 

metformina

insulina

 

 

 

 

a

 

nilu

 

e sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

reia

 

nilureia

 

Doenças

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

 

 

 

dispneia

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

Doenças

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulência

 

pouco

 

frequentes

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

 

Afeções dos

 

 

 

 

 

 

 

 

tecidos cutâneos e

 

 

 

 

 

 

 

 

subcutâneos

 

 

 

 

 

 

 

 

sudação

 

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Afeções

 

 

 

 

 

 

autorizado

musculosquelétic

 

 

 

 

 

as e dos tecidos

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fratura óssea5

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

artralgias

 

frequentes

 

 

 

frequentes

frequentes

lombalgia

 

 

 

 

não

 

 

frequentes

Doenças renais e

 

 

 

 

 

 

urinárias

 

 

 

 

 

 

hematúria

 

frequentes

 

 

 

 

 

glicosuria

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Doenças dos

 

 

 

 

 

 

 

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

 

 

 

 

da mama

 

 

 

 

 

 

 

 

disfunção réctil

 

frequentes

 

 

 

 

 

Perturbaçõ s

 

 

 

 

 

 

 

 

gerais e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

 

 

 

 

local de

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

 

muito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

fadiga

 

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Exames

 

 

 

 

 

 

 

 

complementares

 

 

 

 

 

 

 

 

de diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento de peso6

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

aumento da

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

creatinina

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfoquinase no

 

 

 

 

 

 

 

 

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

terapia

metformin

sulfo-

metformina

insulina

 

 

a

nilu

e sulfo-

 

 

 

 

reia

nilureia

 

sangue

 

 

 

 

 

desidrogenase

 

 

pouco

 

 

láctica aumentada

 

 

frequentes

 

 

alanina

desconheci

desconhecid

desconheci

desconhecid

desconhecid

aminotransferase

da

a

da

a

a

aumentada 7

 

 

 

 

 

Descrição das reações adversas selecionadas

1 Foram notificados casos de reações de hipersensibilidade em doentesautorizadotratados com pioglitazona após a comercialização. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema e urticária.

2 Foram notificadas afeções oculares principalmente no princípio do tratamento, relacionadas com alterações na glicemia devido a alteração temporária na turgescência e no índice de refração do cristalino tal como se verifica com outros agentes hipoglicemiantes.

3 Foi notificado edema em 6–9% dos doentes tratadosnãocom pi glit zona por mais de um ano, em ensaios clínicos controlados. As percentagens de edema n s grupos comparadores (sulfonilureia, metformina) foram 2-5%. As notificações de edema foram geralmente de ligeiras a moderadas e habitualmente não obrigaram a suspender o tratame to.

4

Em ensaios clínicos controlados a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes tratados comMedicamentopioglitazona foi a mesma que n s grupos de doentes tratados com placebo, metformina e sulfonilureia, mas aumentou quando u ilizada em terapêutica de combinação com insulina. Num

ensaio em doentes com doença macrovascular grave pré-existente, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi 1,6% mais el vada com pioglitazona do que com placebo, quando se adicionou a terapêutica que incluía insulina. No ntanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste estudo. Neste estudo em doentes que receberam pioglitazona e insulina, foi observada uma maior percentagem de doentes com insuficiência c rdíaca nos doentes com idade ≥ 65 anos, em comparação com os de idade inferior a 65 anos (9,7% em comparação com 4,0%). Em doentes a tomar insulina sem pioglitazona, a inc dên a de insuficiência cardíaca foi de 8,2% nos doentes ≥ 65 anos, em comparação a 4,0% em doentes com menos de 65 anos. Foi notificada insuficiência cardíaca com pioglitazona comercializada, mais frequententemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em do ntes com história de insuficiência cardíaca.

5Foi efetuada uma análise dos efeitos adversos notificados de fraturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, randomizados, controlados com comparador, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes nos grupos tratados com pioglitazona e 7.400 doentes nos grupos tratados com comparador até

3,5 anos. Observou-se uma taxa de fraturas mais elevada em mulheres a tomarem pioglitazona (2,6%) versus o comparador (1,7%). Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%). No estudo de 3,5 anos, PROactive, 44/870 (5,1%) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas, comparativamente com 23/905 (2,5%) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

6Em ensaios clínicos controlados com comparador ativo, a média de aumento de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2-3 kg durante um ano. Isto é semelhante ao verificado no grupo do comparador ativo, sulfonilureia. Em ensaios clínicos de combinação a

pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,5 kg, durante um ano e adicionada à sulfonilureia de 2,8 kg. Nos grupos comparadores a adição de sulfonilureia à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,3 kg e a adição de metformina à sulfonilureia numa média de perda de peso de 1,0 kg.

7 Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações da ALT três vezes superiores ao limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores com metformina e com sulfonilureia. Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o tratamento com pioglitazona. Casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular ocorreram pós-comercialização. Embora em casos muito raros tenham sido notificados resultados fatais, não foi estabelecida uma relação causal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

autorizado

 

Em estudos clínicos, existem doentes que tomaram doses mais elevadas de pioglitazona do que a dose mais alta recomendada de 45 mg por dia. A dose mais alta notificada de 120 mg/dia durante quatro dias, seguida por 180 mg/dia durante sete dias, não esteve associ da q aisquer sintomas.

Pode ocorrer hipoglicemia em combinação com as sulfonilureias ou insulina.

Tratamento

Devem ser tomadas medidas sintomáticas ou de suporte geral em caso de sobredosagem.

 

 

não

5.

 

 

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

 

 

 

Medicamento

 

 

Grupo farmacoterapêutico: Medica entos utilizados na diabetes. Hipoglicemiantes orais; excluindo insulinas; Código ATC: A10BG03.

Mecanismo de ação

Os efeitos da piogl tazona podem ser mediados por uma redução da resistência à insulina. A pioglitazona par ce atuar através da ativação de recetores nucleares específicos (gama recetor ativado pelo proliferador de peroxissoma) conduzindo a uma sensibilidade aumentada à insulina por parte das células hepáticas, adiposas e do músculo-esquelético em animais. Foi demonstrado que o tratamento com pioglitazona reduz a produção hepática de glicose e aumenta a eliminação periférica de glicose no caso de resistência à insulina.

Efeitos farmacodinâmicos

O controlo glicémico pós-prandial e em jejum melhora em doentes com diabetes mellitus tipo 2. O controlo glicémico melhorado está associado a uma redução nas concentrações de insulina plasmática pós-prandial e em jejum.

Eficácia e segurança clínicas

Um ensaio clínico com pioglitazona versus gliclazida em monoterapia, foi alargado até dois anos, de modo a avaliar o tempo até à falência do tratamento (definido pelo aparecimento de HbA1c ≥ 8,0% após os primeiros seis meses de tratamento). A análise Kaplan-Meier mostrou um menor período de tempo até à falência do tratamento em doentes tratados com gliclazida, comparativamente com pioglitazona. Aos dois anos, o controlo da glicemia (definido como HbA1c < 8,0%) manteve-se em

69% dos doentes tratados com pioglitazona, comparativamente com 50% de doentes tratados com gliclazida. Num ensaio clínico de terapêutica de combinação, com a duração de dois anos em que se comparou a pioglitazona com a gliclazida como adjuvante da metformina, o controlo da glicemia medido como alteração média do valor basal de HbA1c, foi semelhante entre os grupos de tratamento após um ano. A taxa de deterioração de HbA1c durante o segundo ano, foi menor com pioglitazona do que com gliclazida.

Num ensaio controlado com placebo, doentes com controlo da glicemia inadequado apesar dum período de otimização de três meses com insulina, foram randomizados para pioglitazona ou placebo durante 12 meses. Os doentes a tomarem pioglitazona tiveram uma redução média da HbA1c de 0,45% comparativamente com os que continuaram a tomar unicamente insulina e uma redução na dose de insulina no grupo tratado com pioglitazona.

A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função da célula beta, assim como aumenta a

sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos de dois anos de duração demonstraram a manutenção deste

efeito.autorizado

Em ensaios clínicos de um ano de duração, a pioglitazona provocou de modo consistente, uma redução estatisticamente significativa na relação albumina/creatinina comparativamente com o valor basal.

O efeito de pioglitazona (45 mg monoterapia vs. placebo) foi estudado num pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo 2. À pioglitazona foi associada um aumen de peso significativo. A gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto que a gord ra ex ra-abdominal aumentou. Alterações similares na distribuição da gordura corporal com pioglit zona foram acompanhadas de uma melhoria de sensibilidade para a insulina. Na maioria dos ens ios clínicos, foram observadas reduções do total de triglicéridos no plasma e de ácidos g rd s livres e aumento nos níveis de colesterol HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente significativo dos níveis de colesterol LDL.

 

 

não

Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazona reduziu os triglicéridos e os ácidos gordos

livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo,

 

 

metformina ou gliclazida. A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos

Medicamento

 

 

níveis de colesterol LDL, comparativame e ao placebo, enquanto se observaram reduções com

metformina e gliclazida. Num ensaio de 20 semanas, a pioglitazona, para além de reduzir os

triglicéridos em jejum, reduziu a hip rtrigliceridemia pós-prandial através dum efeito quer sobre os triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos sintetizados hepaticamente. Estes efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia e foram do ponto de vista estatístico, significativamente diferentes da glibenclamida.

No ensaio cardiovascular PROactive, 5.238 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente, foram randomizados para pioglitazona ou placebo em adição a terapêutica antidiabética e cardiovascular existente durante 3,5 anos. A população do estudo tinha uma média de 62 anos; a duração média da diabetes era 9,5 anos. Aproximadamente um terço dos doentes estavam a receber insulina em combinação com metformina e/ou uma sulfonilureia. A fim de serem doentes elegíveis tinham que ter uma ou mais das seguintes condições: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou enxerto com bypass arterial coronário, síndrome coronário agudo, doença arterial coronária ou doença arterial obstrutiva periférica. Quase metade dos doentes tinham tido anteriormente um enfarte do miocárdio e aproximadamente 20% tinham tido um acidente vascular cerebral. Aproximadamente metade da população do ensaio tinha, pelo menos, duas histórias cardiovasculares como critério de entrada. Quase todos os indivíduos (95%) estavam a receber medicação cardiovascular (beta bloqueadores, inibidores de ECA, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores do canal de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objetivo primário, que era o conjunto de mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações

cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona. No entanto, aumentaram as incidências de edema, aumento de peso e insuficiência cardíaca. Não se observou aumento na mortalidade devido a insuficiência cardíaca.

População Pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com pioglitazona em todos os subgrupos da população pediátrica da Diabetes Mellitus Tipo 2. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida, e o pico das concentrações

plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração. Foram

(> 99%).

autorizado

observados aumentos proporcionais da concentração plasmática com doses entre 2 e 60 mg. O estado de equilíbrio é atingido após 4 a 7 dias. A dosagem repetida não resulta em acumulação c mposto ou metabolitos. A absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos. A biodisponibilidade absoluta é superior a 80%.

Distribuição

O volume de distribuição estimado em seres humanos é de 0,25 l/kg.

A pioglitazona e todos os seus metabolitos ativos estão extens mente ligados às proteínas plasmáticas

Biotransformação

não

 

 

 

A pioglitazona sofre uma extensa metabolização no fígado por hidroxilação dos grupos

metilenoalifáticos. Esta metabolização faz-se predominantemente através do citocromo P450 2C8 embora outrasMedicamentoisoformas possam estar env lvidas em menor grau.

Três dos seis metabolitos identificados são ativos (M-II, M-III e M-IV). Quando a atividade, concentrações e ligação às proteínas são tomadas em consideração, a pioglitazona e o metabolito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base a contribuição do M-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes a da pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M-II é mínima.

Os estudos in vitro não demonstraram qualquer evidência de inibição por parte da pioglitazona de qualquer subtipo do to romo P450. Não há qualquer indução das principais isoenzimas indutíveis do P450 no ser humano, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Os estudos de int ração demonstraram que a pioglitazona não tem nenhum efeito relevante quer na farmacocinética quer na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom, e metformina. A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou o aumento ou a diminuição, respetivamente, das concentrações de pioglitazona no plasma (ver secção 4.5).

Eliminação

Após administração oral de pioglitazona marcada radioactivamente no ser humano, esta foi recuperada principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%). Nos animais, apenas é possível detetar uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada quer na urina quer nas fezes. A semivida média de eliminação plasmática da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e para o respetivo total de metabolitos ativos 16 a 23 horas.

Doentes idosos

A farmacocinética no estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com 65 anos ou mais de idade e nos indivíduos jovens.

Compromisso Renal

Em doentes com compromisso renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respetivos metabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal, mas a depuração oral do fármaco original é semelhante. Deste modo, a concentração de pioglitazona livre (não ligada) mantém-se inalterada.

Compromisso Hepático

A concentração plasmática total de pioglitazona mantém-se inalterada, mas com um volume de distribuição aumentado. A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, associada a uma fração superior de pioglitazona não ligada.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

metabólicos no crescimento fetal.

autorizado

Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodilu ção, nemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível foi consistentemente aparente após doses epet das em ratinhos, ratos, cães e macacos. Além disso, observou-se um aumento da deposição e infilt ação de gordura. Estes resultados foram observados em várias espécies em concentrações plasmá icas ≤ a 4 vezes a exposição clínica. A restrição do crescimento fetal foi aparente em estudos em animais com pioglitazona. Este facto foi atribuído à ação da pioglitazona ao diminuir a hiperinsulinémia materna e ao aumento da resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo ssim a disponibilidade dos substratos

A pioglitazona não teve potencial genotóxico num úmero exaustivo de ensaios de genotoxicidade in

vitro e in vivo. Parece ter havido uma incidência superior de hiperplasia (machos e fêmeas) e tumores

 

 

não

(machos) do epitélio da bexiga em ratos tratados com pioglitazona durante um período máximo de

2 anos.

 

A formaçãoMedicamentoe presença de cálculos re ais c m subsequente irritação e hiperplasia foi documentada

como sendo o mecanismo de base para a resposta tumorigénica observada no rato macho. Um estudo mecanicista de 24 meses em ratos machos demonstrou que a administração de pioglitazona resultou num aumento da incidência de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação da dieta diminuiu significativamente a incidência de tumores, mas não a eliminou. A presença de microcristais exacerbou a resposta hiperplásica, não tendo sido, contudo, considerada a causa primária das alterações hiperplás as. A relevância para o ser humano destes resultados tumorigénicos no rato macho não pode ser excluída.

Não se verificou qualquer resposta tumorigénica em ratinhos de ambos os sexos. Não foi observada hiperplasia da bexiga em cães ou macacos tratados com pioglitazona durante um período máximo de 12 meses.

Num modelo animal com polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas tiazolidinedionas, aumentou a multiplicidade de tumores no cólon. Desconhece-se a relevância destes resultados.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA): não é esperado nenhum impacto ambiental do uso clínico da pioglitazona.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada

Hidroxipropilcelulose (E463)

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio (E572)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters (OPA/Alu/PVC- folha de alumínio) em embalagens de 14, 28, 30, 56, 60, 90 e 98

comprimidos.

 

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

autorizado

não

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

 

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka ces a 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

14 comprimidos:MedicamentoEU/1/11/721/008

28 comprimidos: EU/1/11/721/009

30 comprimidos: EU/1/11/721/010

56 comprimidos: EU/1/11/721/011

60 comprimidos: EU/1/11/721/012

90 comprimidos: EU/1/11/721/013

98 comprimidos: EU/1/11/721/014

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21/3/2012

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

 

 

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

1. NOME DO MEDICAMENTO

Paglitaz 45 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém 45 mg de pioglitazona (sob a forma de cloridrato).

Excipientes com efeito conhecido:

Cada comprimido contém 264,68 mg de lactose (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido.

autorizado

 

Os comprimidos são redondos, com arestas biseladas, de cor branca a quase br nca e marcados com “45” numa face (diâmetro 10,0 mm).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

A pioglitazona está indicada como tratamento de segunda ou terceira linha da diabetes mellitus tipo 2,

conforme descrito abaixo:

não

 

em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) inadequadamente

 

controlados através de dieta e exercíci

 

, para os quais a metformina não é adequada devido a

 

contraindicações ou a intolerâ cia.

 

 

metformina, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de peso) com controlo

 

uma sulfonilurei , pen s nos doentes adultos com intolerância à metformina ou para os quais a

 

 

máxima

-

metformina e uma sulfonilureia, em doentes adultos (particularmente doentes com excesso de

 

peso) com controlo insuficiente da glicemia apesar da terapêutica oral dupla.

 

Medicamento

 

-

A pioglitazona também está indicada em combinação com insulina no tratamento de doentes

 

adultos com diabetes tipo 2, com controlo insuficiente da glicemia com insulina e para os quais

 

a metformina não é adequada devido a contraindicações ou a intolerância (ver secção 4.4).

Após o início da terapêutica com pioglitazona, os doentes deverão ser reavaliados após 3 a 6 meses para avaliar a adequabilidade da resposta ao tratamento (por exemplo: HbA1C diminuída). Em doentes que não revelam uma resposta adequada a pioglitazona deve ser descontinuada. Com base nos potenciais riscos associados à terapêutica prolongada, os prescritores devem confirmar que o benefício da pioglitazona é mantido através de avaliações de rotina subsequentes (ver secção 4.4).

4.2 Posologia e modo de administração

População pediátrica
Doentes com insuficiência hepática

Posologia

O tratamento com pioglitazona pode ser iniciado em doses de 15 mg ou de 30 mg uma vez por dia. A dose pode ser aumentada progressivamente até 45 mg uma vez por dia.

Na combinação com insulina, a dose de insulina pode ser mantida após início da terapêutica com pioglitazona. Se os doentes relatarem hipoglicemia, a dose de insulina deverá ser diminuída.

População especial

Doentes idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes idosos (ver secção 5.2).

Os médicos devem iniciar o tratamento com a dose mais baixa disponível e aumentar a dose autorizado

progressivamente, principalmente quando a pioglitazona é usada em combinação com insulina (ver secção 4.4 Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca).

Doentes com insuficiência renal

Não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com função renal c mp ometida (depuração da creatinina > 4 ml/min (ver secção 5.2). Como não se encontram disponíveis informações de doentes dialisados, a pioglitazona não deve ser utilizada nesses doentes.

A pioglitazona não deve ser utilizada em doentes comnãocompromisso hepático (ver secção 4.3 e 4.4).

-hipersensibilidadeMedicamentoà substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

-insuficiência cardíaca ou história de insuficiência cardíaca (NYHA graus I a IV)

-compromisso hepático

-cetoacidose diabética

-cancro da bexiga ou história prévia de cancro da bexiga

-hematúria macroscópica não investigada.A segurança e a eficácia de pioglitazona em crianças e em adolescentes com menos de 18 anos não

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Retenção de líquidos e insuficiência cardíaca

A pioglitazona pode causar retenção de líquidos o que pode exacerbar ou precipitar uma insuficiência cardíaca. No tratamento de doentes que têm pelo menos um fator de risco para desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva (i.e enfarte de miocárdio anterior ou doença arterial coronária

sintomática ou os idosos), o médico deverá iniciar com a dose mais baixa disponível e aumentar depois a dose gradualmente. Os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso ou edema; principalmente aqueles com uma reserva cardíaca reduzida. Ocorreram casos de insuficiência cardíaca notificados pós-comercialização quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com a insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca; os doentes devem ser observados para pesquisa de sinais e sintomas de insuficiência cardíaca, aumento de peso e edema quando a pioglitazona for utilizada em combinação com insulina. Uma vez que a insulina e a pioglitazona estão ambas associadas com a retenção de fluidos, a administração concomitante pode aumentar o risco de edema. Foram também notificados após a comercialização casos de edema periférico e insuficiência cardíaca, em doentes a utilizar concomitantemente pioglitazona e medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, incluindo inibidores seletivos da COX-2. A pioglitazona deve ser interrompida se ocorrer qualquer deterioração da função cardíaca.

Foi efetuado um ensaio para avaliar as consequências cardiovasculares com pioglitazona em doentes com menos de 75 anos com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente.

Doentes idososautorizado A combinação com insulina deve ser considerada com precaução nos id s s devido ao risco

Foram adicionados às terapêuticas antidiabética e cardiovascular existentes pioglitazona

u placebo

durante 3,5 anos. Este ensaio mostrou um aumento nas notificações de insuficiência c r

íaca, sem

acarretar contudo, um aumento da mortalidade.

 

aumentado de insuficiência cardíaca grave.

Tendo em conta os riscos associados à idade (principalmente c ncro da bexiga, fraturas e insuficiência cardíaca), o balanço dos benefícios e dos riscos deve ser cuidad samente considerado tanto antes como durante o tratamento nos idosos.

Cancro da bexiga

não

 

Foram notificados casos de cancro da bexiga com maior frequência na meta-análise dos ensaios

 

clínicos controlados com pioglitazona (19 cas s em 12.506 doentes, 0,15%) do que nos grupos

Medicamento

 

controlo (7 casos em 10.212 doentes, 0,07%) Taxa de Risco (TR)=2,64 (95% Intervalo de Confiança (IC) 1,11-6,31, P=0,029). Após a exclusão de doentes cuja exposição ao fármaco em estudo, aquando do diagnóstico de cancro da bexiga, foi inferior a um ano, o número de casos ocorridos foi de 7 (0,06%) com pioglitazona e 2 (0,02%) nos grupos controlo. Os dados epidemiológicos disponíveis também sugerem um pequeno u ento do risco de cancro da bexiga em doentes diabéticos tratados com pioglitazona, em p rti ul r em doentes tratados há mais tempo e com as maiores doses cumulativas. Não pode ser excluído um possível risco após o tratamento de curto prazo.

Os fatores de risco o cancro da bexiga devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com pioglitazona (os riscos incluem idade, história de tabagismo, exposição a alguns agentes ocupacionais ou de quimioterapia, i.e. ciclofosfamida ou tratamento prévio com radiação na região pélvica). Toda a hematúria macroscópica deve ser investigada antes de começar o tratamento com pioglitazona.

Os doentes devem ser aconselhados a consultar rapidamente o seu médico se desenvolverem hematúria macroscópica ou outros sintomas, como disúria ou urgência em urinar, durante o tratamento.

Monitorização da função hepática

Durante a experiência pós-comercialização foram notificados casos muito raros de disfunção hepatocelular (ver secção 4.8). Recomenda-se assim, que os doentes tratados com pioglitazona façam uma monitorização periódica das enzimas hepáticas. As enzimas hepáticas devem ser verificadas antes do início da terapêutica com pioglitazona em todos os doentes. A terapêutica com pioglitazona não deve ser iniciada em doentes com os níveis enzimáticos de base aumentados (ALT > 2,5 X o limite superior normal) ou com qualquer evidência de doença hepática.

No seguimento do início da terapêutica com pioglitazona recomenda-se, que as enzimas hepáticas sejam monitorizadas periodicamente de acordo com a avaliação clínica. Se os níveis de ALT aumentarem para 3 X o limite superior do normal durante a terapêutica com pioglitazona, os níveis das enzimas hepáticas devem ser reavaliados o mais depressa possível. Se os níveis de ALT permanecerem > 3 X o limite superior normal, a terapêutica deve ser descontinuada. Se qualquer doente desenvolver sintomas que sugiram disfunção hepática, os quais podem incluir náuseas inexplicadas, vómitos, dor abdominal, fadiga, anorexia e/ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão de continuar ou não a terapêutica do doente com pioglitazona deve ser guiada pela avaliação clínica resultante dos resultados laboratoriais. Se for observada icterícia, o medicamento deve ser descontinuado.

Aumento de peso

Em ensaios clínicos com pioglitazona houve evidência de aumento de peso, dependente da dose, que

autorizado

pode dever-se a uma acumulação de gordura e nalguns casos estar associado a retenção de fluidos.

Nalguns casos, o aumento de peso pode ser sintoma de insuficiência cardíaca, deven

p r isso o peso

ser vigiado regularmente. Parte do tratamento da diabetes é um controlo da dieta. Os

oentes devem

ser aconselhados a cumprir rigorosamente uma dieta com controlo calórico.

 

Hematologia

Durante o tratamento com pioglitazona verificou-se uma pequena red ção na hemoglobina média (4% de redução relativa) e no hematócrito (4,1% de redução relativ ), consistente com hemodiluição.

Verificaram-se alterações semelhantes em doentes tratados com metformina (hemoglobina 3–4% e hematócrito 3,6–4,1% de reduções relativas) e duma forma men s extensa nos doentes tratados com sulfonilureia e insulina (hemoglobina 1–2% e hematócrito 1–3,2% de reduções relativas), em ensaios comparativos e controlados, com pioglitazona.

Hipoglicemia

não

 

 

 

Como consequência de um aumento de sensibilidade à insulina, os doentes a tomarem pioglitazona em

Medicamento

 

 

terapêutica oral dupla ou tripla com uma sulf nilureia ou em terapêutica oral dupla com insulina,

poderão correr risco de hipoglicemia dose-dependente, pelo que poderá ser necessário uma redução da dose de sulfonilureia ou de insulina.

Afeções oculares

Em relatórios de pós- omer ialização, foram notificados novos casos ou agravamento de casos de

edema macular o

abét co com diminuição da acuidade visual, com tiazolidinedionas, incluindo a

pioglitazona. Muitos

estes doentes notificaram edema periférico concomitante. Não ficou claro se

existe ou não uma r lação direta entre a pioglitazona e o edema macular, mas os prescritores devem estar atentos à possibilidade da ocorrência de edema macular se os doentes notificarem perturbações na acuidade visual; recomenda-se uma avaliação apropriada realizada por oftalmologista.

Outros

Numa análise efetuada às reações adversas notificadas de fraturas ósseas ocorridas em ensaios clínicos, randomizados, controlados, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes com pioglitazona e 7.400 doentes com comparador em tratamento até 3,5 anos, observou-se um aumento da incidência de fraturas ósseas nas mulheres.

Observaram-se fraturas em 2,6% de mulheres a tomarem pioglitazona, comparativamente com 1,7% de mulheres tratadas com comparador. Não se observou um aumento nos índices de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%).

A incidência de fraturas calculada foi de 1,9 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com pioglitazona e 1,1 fraturas por cada 100 doentes ano em mulheres tratadas com comparador. O excesso de risco de fraturas observado para as mulheres a tomarem pioglitazona neste conjunto de dados, é por isso de 0,8 fraturas por 100 doentes ano de utilização.

No estudo de 3,5 anos sobre risco cardiovascular, PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas,

comparativamente com 23/905 (2,5%; 0,5 fraturas por 100 doentes ano) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

Alguns estudos epidemiológicos indicaram um elevado risco de fratura semelhante em homens e mulheres.

O risco de fraturas deve ser tido em conta no acompanhamento a longo prazo de doentes tratados com pioglitazona.

deverá ser cuidadosamente monitorizado. Deverá ser consider doautorizadoo juste de dose de pioglitazona dentro do regime posológico recomendado ou alterações ao tratamento da diabetes (ver secção 4.5).

Como consequência da ação aumentada da insulina, o tratamento com pioglitazona em oentes com

síndroma de ovário poliquístico pode resultar no reaparecimento da ovulação. Est s doentes podem

estar em risco de engravidar. As doentes devem ser avisadas do risco de eng av dar e se uma doente pretender engravidar ou ficar grávida o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.6).

A pioglitazona deverá ser utilizada com precaução durante a adminis ração concomitante de inibidores

(p.ex. gemfibrozil) ou indutores (p.ex. rifampicina) do citocromo P450 2C8. O controlo glicémico

Os comprimidos de Paglitaz contêm lactose mono-hidratada e por isso não devem ser administrados a

doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má

absorção de glucose-galactase.

não

 

 

 

4.5 Interações medicamentosas e ou ras f rmas de interação

Medicamento

 

 

Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não possui efeitos relevantes quer sobre a

farmacocinética quer sobre a farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom e metformina. A administração conjunta de pioglitazona com as sulfonilureias não parece afetar a farmacocinética da sulfonilureia. Os estudos efetu dos no ser humano não sugerem indução do citocromo indutível principal P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Os estudos in vitro não demonstraram uma inibição de qualquer subtipo do citocromo P450. Não se preveem interações com substâncias metabolizadas por estas enzimas, por exemplo contracetivos orais; ciclosporina; bloqueadores dos canais de cálcio e inibidores da HMGCoA r uctase.

A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) originou um aumento de três vezes na AUC da pioglitazona. Dado que existe um potencial aumento do risco de acontecimentos adversos dose-dependentes, poderá ser necessária uma diminuição da dose de pioglitazona quando gemfibrozil for administrado concomitantemente. Deverá ser considerada a monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4). A coadministração de pioglitazona com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou uma diminuição de 54% na AUC da pioglitazona. A dose de pioglitazona poderá ter que ser aumentada quando a rifampicina for administrada concomitantemente. Deverá ser considerada uma monitorização cuidadosa do controlo da glicemia (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados em seres humanos que determinem a segurança da pioglitazona durante a gravidez. Em estudos em animais com pioglitazona, ocorreram casos de diminuição do crescimento fetal. Este efeito pode ser atribuído à ação da pioglitazona por diminuição da hiperinsulinemia materna e à resistência aumentada à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo assim a disponibilidade dos substratos metabólicos para o crescimento fetal. A relevância deste tipo de mecanismo no ser humano não está esclarecida, não devendo a pioglitazona ser utilizada na gravidez.

Amamentação

Demonstrou-se que a pioglitazona se encontra presente no leite de ratos fêmeas em fase de aleitamento. Não se sabe se a pioglitazona é excretada no leite humano. A pioglitazona não deve, por isso, ser administrada a mulheres que se encontram a amamentar.

Fertilidade

Nos estudos de fertilidade em animais não houve efeito no índice de ejaculação, fecundação u na fertilidade.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A pioglitazona não tem ou tem um efeito negligenciável sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Contudo, os doentes que relataram distúrbios visuais devem ser cuidadosos quando conduzem ou utilizam máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

autorizado

As reações adversas notificadas em número superior ao placebo ( 0,5%) e em mais do que um caso

As reações adversas são presentadas por ordem decrescente de incidência e de gravidade.

isolado em doentes que receberam pioglitazona em estudos duplamente cegos estão listadas abaixo,

por termo preferencial MedDRA, por classe de sistemas de órgãos e frequência absoluta. As

frequências são definidas como:

não

 

-

muito frequentes (≥.1/10)

 

-

frequentes (≥1/100 a <1/10)

 

-

pouco frequentes (≥1/1.000 a 1/100)

 

 

-

raros (≥ .1/10.000 a <1/1.000)

 

 

-

muito raros ( 1/10.000)

 

 

-

desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis)

 

Medicamento

 

 

Lista em forma

e tabela das reações adversas

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reação

 

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

 

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

 

 

terapia

metformin

sulfo-

metformina

insulina

 

 

 

 

a

nilu

e sulfo-

 

 

 

 

 

 

reia

nilureia

 

 

Infeções e

 

 

 

 

 

 

 

Infestações

 

 

 

 

 

 

 

infeção do

 

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

frequentes

 

aparelho

 

 

 

 

 

 

 

respiratório

 

 

 

 

 

 

 

superior

 

 

 

 

 

 

 

bronquite

 

 

 

 

 

frequente

 

sinusite

 

pouco

pouco

pouco

pouco

pouco

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

 

Mono-

Com

 

Com

 

Com

Com

 

 

terapia

metformin

 

sulfo-

 

metformina

insulina

 

 

 

a

 

nilu

 

e sulfo-

 

 

 

 

 

 

reia

 

nilureia

 

 

 

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

Doenças do

 

 

 

 

 

 

 

sangue e do

 

 

 

 

 

 

 

sistema linfático

 

 

 

 

 

 

 

anemia

 

 

frequentes

 

 

 

 

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

 

sistema

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibilidade

desconheci

hipersensibi

 

desconheci

hipersensibil

esconhecid

e reações

da

lidade e

 

da

 

idade e

a

alérgicas1

 

reações

 

 

 

reações

 

 

 

 

alérgicas1

 

 

 

alérgicas1

 

Doenças do

 

 

 

 

 

 

 

metabolismo e da

 

 

 

 

 

 

 

nutrição

 

 

 

 

 

 

 

hipoglicemia

 

 

 

pouco

 

muito

frequentes

 

 

 

 

 

frequentes

 

frequentes

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizado

aumento de apetite

 

 

 

p uco

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Doenças do

 

 

 

não

 

 

 

sistema nervoso

 

 

 

 

 

 

hipoestesia

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

cefaleia

 

 

frequentes

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

tontura

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

insónia

 

pouco

pouco

 

pouco

 

pouco

pouco

 

 

frequent s

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

Afeções oculares

 

 

 

 

 

 

 

distúrbios visuais2

frequentes

frequentes

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

edema macular3

desconheci

desconheci

 

desconheci

desconhecid

desconhecid

 

 

da

da

 

da

 

a

a

Afeções do

 

 

 

 

 

 

 

ouvido e do

 

 

 

 

 

 

 

labirinto

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

vertigo

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Cardiopatias

 

 

 

 

 

 

 

insuficiência

 

 

 

 

 

 

frequentes

cardíaca4

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

 

 

 

 

 

 

benignas

 

 

 

 

 

 

 

malignas e não

 

 

 

 

 

 

 

especificadas

 

 

 

 

 

 

 

(incl. quistos e

 

 

 

 

 

 

 

polipos)

 

 

 

 

 

 

 

cancro da bexiga

pouco

pouco

 

pouco

 

pouco

pouco

 

 

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

 

Mono-

Com

 

Com

 

Com

Com

 

 

terapia

metformin

 

sulfo-

 

metformina

insulina

 

 

 

 

a

 

nilu

 

e sulfo-

 

 

 

 

 

 

 

reia

 

nilureia

 

Doenças

 

 

 

 

 

 

 

 

respiratórias,

 

 

 

 

 

 

 

 

torácicas e do

 

 

 

 

 

 

 

 

mediastino

 

 

 

 

 

 

 

 

dispneia

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

Doenças

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrointestinais

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulência

 

pouco

 

frequentes

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

 

Afeções dos

 

 

 

 

 

 

 

 

tecidos cutâneos e

 

 

 

 

 

 

 

 

subcutâneos

 

 

 

 

 

 

 

 

sudação

 

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Afeções

 

 

 

 

 

 

autorizado

musculosquelétic

 

 

 

 

 

as e dos tecidos

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fratura óssea5

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

artralgias

 

frequentes

 

 

 

frequentes

frequentes

lombalgia

 

 

 

 

não

 

 

frequentes

Doenças renais e

 

 

 

 

 

 

urinárias

 

 

 

 

 

 

hematúria

 

frequentes

 

 

 

 

 

glicosuria

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

proteinuria

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Doenças dos

 

 

 

 

 

 

 

 

órgãos genitais e

 

 

 

 

 

 

 

 

da mama

 

 

 

 

 

 

 

 

disfunção réctil

 

frequentes

 

 

 

 

 

Perturbaçõ s

 

 

 

 

 

 

 

 

gerais e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alterações no

 

 

 

 

 

 

 

 

local de

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administração

 

 

 

 

 

 

 

 

edema

 

 

 

 

 

 

 

 

muito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

fadiga

 

 

 

 

 

pouco

 

 

 

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

 

 

Exames

 

 

 

 

 

 

 

 

complementares

 

 

 

 

 

 

 

 

de diagnóstico

 

 

 

 

 

 

 

 

aumento de peso6

frequentes

frequentes

 

frequentes

 

frequentes

frequentes

aumento da

 

 

 

 

 

 

frequentes

 

creatinina

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfoquinase no

 

 

 

 

 

 

 

 

Reação

Frequência das reações adversas da pioglitazona por tratamento

Adversa

 

 

 

 

 

 

 

 

Combinação

 

 

Mono-

Com

Com

Com

Com

 

terapia

metformin

sulfo-

metformina

insulina

 

 

a

nilu

e sulfo-

 

 

 

 

reia

nilureia

 

sangue

 

 

 

 

 

desidrogenase

 

 

pouco

 

 

láctica aumentada

 

 

frequentes

 

 

alanina

desconheci

desconhecid

desconheci

desconhecid

desconhecid

aminotransferase

da

a

da

a

a

aumentada 7

 

 

 

 

 

Descrição das reações adversas selecionadas

1 Foram notificados casos de reações de hipersensibilidade em doentesautorizadotratados com pioglitazona após a comercialização. Estas reações incluem anafilaxia, angioedema e urticária.

2 Foram notificadas afeções oculares principalmente no princípio do ra amento, relacionadas com alterações na glicemia devido a alteração temporária na turgescência e no índice de refração do cristalino tal como se verifica com outros agentes hipoglicemiantes.

 

não

3 Foi notificado edema em 6–9% dos doentes tratados com pi glitazona por mais de um ano, em

ensaios clínicos controlados. As percentagens de edema n s grupos comparadores (sulfonilureia,

metformina) foram 2-5%. As notificações de edema foram geralmente de ligeiras a moderadas e

habitualmente não obrigaram a suspender o tratame to.

 

4 Em ensaios clínicos controlados a incidência de ocorrências de insuficiência cardíaca em doentes

Medicamento

tratados com pioglitazona foi a mesma que n s grupos de doentes tratados com placebo, metformina e sulfonilureia, mas aumentou quando utilizada em terapêutica de combinação com insulina. Num ensaio em doentes com doença macrovascular grave pré-existente, a incidência de insuficiência cardíaca grave foi 1,6% mais el vada com pioglitazona do que com placebo, quando se adicionou a terapêutica que incluía insulina. No ntanto, isto não levou a um aumento da mortalidade neste estudo. Neste estudo em doentes que receberam pioglitazona e insulina, foi observada uma maior percentagem de doentes com insuficiência c rdíaca nos doentes com idade ≥ 65 anos, em comparação com os de idade inferior a 65 anos (9,7% em comparação com 4,0%). Em doentes a tomar insulina sem pioglitazona, a inc dên a de insuficiência cardíaca foi de 8,2% nos doentes ≥ 65 anos, em comparação a 4,0% em doentes com menos de 65 anos. Foi notificada insuficiência cardíaca com pioglitazona comercializada, mais frequententemente quando a pioglitazona foi utilizada em combinação com insulina ou em doentes com história de insuficiência cardíaca.

Foi efetuada uma análise dos efeitos adversos notificados de fraturas ósseas ocorridos em ensaios clínicos, randomizados, controlados com comparador, duplamente cegos, em mais de 8.100 doentes nos grupos tratados com pioglitazona e 7.400 doentes nos grupos tratados com comparador até

3,5 anos. Observou-se uma taxa de fraturas mais elevada em mulheres a tomarem pioglitazona (2,6%) versus o comparador (1,7%). Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,3%) versus o comparador (1,5%). No estudo de 3,5 anos, PROactive, 44/870 (5,1%) de doentes do sexo feminino tratadas com pioglitazona tiveram fraturas, comparativamente com 23/905 (2,5%) de doentes do sexo feminino tratadas com comparador. Não se observou um aumento das taxas de fraturas em homens tratados com pioglitazona (1,7%) versus comparador (2,1%).

65 Em ensaios clínicos controlados com comparador ativo, a média de aumento de peso com pioglitazona administrada como monoterapia foi de 2-3 kg durante um ano. Isto é semelhante ao verificado no grupo do comparador ativo, sulfonilureia. Em ensaios clínicos de combinação a

pioglitazona adicionada à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,5 kg, durante um ano e adicionada à sulfonilureia de 2,8 kg. Nos grupos comparadores a adição de sulfonilureia à metformina resultou numa média de aumento de peso de 1,3 kg e a adição de metformina à sulfonilureia numa média de perda de peso de 1,0 kg.

7 Em ensaios clínicos com pioglitazona, a incidência de elevações da ALT três vezes superiores ao limite máximo do normal foi igual ao placebo mas inferior ao verificado nos grupos comparadores com metformina e com sulfonilureia. Os níveis médios de enzimas hepáticas diminuíram com o tratamento com pioglitazona. Casos raros de elevação das enzimas hepáticas e disfunção hepatocelular ocorreram pós-comercialização. Embora em casos muito raros tenham sido notificados resultados fatais, não foi estabelecida uma relação causal.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

autorizado

 

Em estudos clínicos, existem doentes que tomaram doses mais elevadas de pioglitazona do que a dose mais alta recomendada de 45 mg por dia. A dose mais alta notificada de 120 mg/dia durante quatro dias, seguida por 180 mg/dia durante sete dias, não esteve associ da q aisquer sintomas.

Pode ocorrer hipoglicemia em combinação com as sulfonilureias ou insulina.

Tratamento

Devem ser tomadas medidas sintomáticas ou de suporte geral em caso de sobredosagem.

 

 

não

5.

 

 

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

 

 

 

Medicamento

 

 

Grupo farmacoterapêutico: Medica entos utilizados na diabetes. Hipoglicemiantes orais; excluindo insulinas; Código ATC: A10BG03.

Mecanismo de ação

Os efeitos da piogl tazona podem ser mediados por uma redução da resistência à insulina. A pioglitazona par ce atuar através da ativação de recetores nucleares específicos (gama recetor ativado pelo proliferador de peroxissoma) conduzindo a uma sensibilidade aumentada à insulina por parte das células hepáticas, adiposas e do músculo-esquelético em animais. Foi demonstrado que o tratamento com pioglitazona reduz a produção hepática de glicose e aumenta a eliminação periférica de glicose no caso de resistência à insulina.

Efeitos farmacodinâmicos

O controlo glicémico pós-prandial e em jejum melhora em doentes com diabetes mellitus tipo 2. O controlo glicémico melhorado está associado a uma redução nas concentrações de insulina plasmática pós-prandial e em jejum.

Eficácia e segurança clínicas

Um ensaio clínico com pioglitazona versus gliclazida em monoterapia, foi alargado até dois anos, de modo a avaliar o tempo até à falência do tratamento (definido pelo aparecimento de HbA1c ≥ 8,0% após os primeiros seis meses de tratamento). A análise Kaplan-Meier mostrou um menor período de tempo até à falência do tratamento em doentes tratados com gliclazida, comparativamente com pioglitazona. Aos dois anos, o controlo da glicemia (definido como HbA1c < 8,0%) manteve-se em

69% dos doentes tratados com pioglitazona, comparativamente com 50% de doentes tratados com gliclazida. Num ensaio clínico de terapêutica de combinação, com a duração de dois anos em que se comparou a pioglitazona com a gliclazida como adjuvante da metformina, o controlo da glicemia medido como alteração média do valor basal de HbA1c, foi semelhante entre os grupos de tratamento após um ano. A taxa de deterioração de HbA1c durante o segundo ano, foi menor com pioglitazona do que com gliclazida.

Num ensaio controlado com placebo, doentes com controlo da glicemia inadequado apesar dum período de otimização de três meses com insulina, foram randomizados para pioglitazona ou placebo durante 12 meses. Os doentes a tomarem pioglitazona tiveram uma redução média da HbA1c de 0,45% comparativamente com os que continuaram a tomar unicamente insulina e uma redução na dose de insulina no grupo tratado com pioglitazona.

A análise HOMA mostra que a pioglitazona melhora a função da célula beta, assim como aumenta a

sensibilidade à insulina. Ensaios clínicos de dois anos de duração demonstraram a manutenção deste

efeito.autorizado

Em ensaios clínicos de um ano de duração, a pioglitazona provocou de modo consistente, uma redução estatisticamente significativa na relação albumina/creatinina comparativamente com o valor basal.

O efeito de pioglitazona (45 mg monoterapia vs. placebo) foi estudado num pequeno estudo de 18 semanas em diabéticos tipo 2. À pioglitazona foi associada um aumen de peso significativo. A gordura visceral diminuiu significativamente, enquanto que a gord ra ex ra-abdominal aumentou. Alterações similares na distribuição da gordura corporal com pioglit zona foram acompanhadas de uma melhoria de sensibilidade para a insulina. Na maioria dos ens ios clínicos, foram observadas reduções do total de triglicéridos no plasma e de ácidos g rd s livres e aumento nos níveis de colesterol HDL quando comparadas com placebo, com um aumento pequeno, mas não clinicamente significativo dos níveis de colesterol LDL.

 

 

não

Em ensaios clínicos até dois anos de duração, a pioglitazona reduziu os triglicéridos e os ácidos gordos

livres totais no plasma e aumentou os níveis de colesterol HDL, comparativamente ao placebo,

 

 

metformina ou gliclazida. A pioglitazona não provocou aumentos estatisticamente significativos nos

Medicamento

 

 

níveis de colesterol LDL, comparativame e ao placebo, enquanto se observaram reduções com

metformina e gliclazida. Num ensaio de 20 semanas, a pioglitazona, para além de reduzir os

triglicéridos em jejum, reduziu a hip rtrigliceridemia pós-prandial através dum efeito quer sobre os triglicéridos absorvidos quer sobre os triglicéridos sintetizados hepaticamente. Estes efeitos foram independentes dos efeitos da pioglitazona sobre a glicemia e foram do ponto de vista estatístico, significativamente diferentes da glibenclamida.

No ensaio cardiovascular PROactive, 5.238 doentes com diabetes mellitus tipo 2 e doença macrovascular grave pré-existente, foram randomizados para pioglitazona ou placebo em adição a terapêutica antidiabética e cardiovascular existente durante 3,5 anos. A população do estudo tinha uma média de 62 anos; a duração média da diabetes era 9,5 anos. Aproximadamente um terço dos doentes estavam a receber insulina em combinação com metformina e/ou uma sulfonilureia. A fim de serem doentes elegíveis tinham que ter uma ou mais das seguintes condições: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, intervenção cardíaca percutânea ou enxerto com bypass arterial coronário, síndrome coronário agudo, doença arterial coronária ou doença arterial obstrutiva periférica. Quase metade dos doentes tinham tido anteriormente um enfarte do miocárdio e aproximadamente 20% tinham tido um acidente vascular cerebral. Aproximadamente metade da população do ensaio tinha, pelo menos, duas histórias cardiovasculares como critério de entrada. Quase todos os indivíduos (95%) estavam a receber medicação cardiovascular (beta bloqueadores, inibidores de ECA, antagonistas da angiotensina II, bloqueadores do canal de cálcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas, fibratos).

Apesar do ensaio ter falhado no que diz respeito ao objetivo primário, que era o conjunto de mortalidade por qualquer causa, enfarte de miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral, síndrome coronário agudo, amputação major dos membros inferiores, revascularização coronária e revascularização dos membros inferiores, os resultados sugerem que não existem preocupações

cardiovasculares a longo prazo, no que diz respeito ao uso de pioglitazona. No entanto, aumentaram as incidências de edema, aumento de peso e insuficiência cardíaca. Não se observou aumento na mortalidade devido a insuficiência cardíaca.

População Pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com pioglitazona em todos os subgrupos da população pediátrica da Diabetes Mellitus Tipo 2. Ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, a pioglitazona é rapidamente absorvida, e o pico das concentrações plasmáticas da pioglitazona inalterada é geralmente obtido 2 horas após administração. F ram observados aumentos proporcionais da concentração plasmática com doses entre 2 e 60 mg. O estado

embora outras isoformas possam estar e v lvidas em menor grau.

de equilíbrio é atingido após 4 a 7 dias. A dosagem repetida não resulta em acumul ção o composto

ou metabolitos. A absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos. A b odisponibilidade

absoluta é superior a 80%.

 

 

 

Distribuição

 

 

 

O volume de distribuição estimado em seres humanos é de 0,25 l/kg.

 

 

 

autorizado

A pioglitazona e todos os seus metabolitos ativos estão extensamente ligados às proteínas plasmáticas

(> 99%).

 

não

 

Biotransformação

 

 

 

 

 

A pioglitazona sofre uma extensa metabolização no fígado por hidroxilação dos grupos

 

 

 

metilenoalifáticos. Esta metabolização faz-se predominantemente através do citocromo P450 2C8

Medicamento

 

 

 

Três dos seis metabolitos identificados são ativos (M-II, M-III e M-IV). Quando a atividade, concentrações e ligação às prot ínas são tomadas em consideração, a pioglitazona e o metabolito M-III contribuem igualmente para a eficácia. Nesta base a contribuição do M-IV para a eficácia é aproximadamente três vezes da pioglitazona, enquanto a eficácia relativa do M-II é mínima.

Os estudos in vitro não demonstraram qualquer evidência de inibição por parte da pioglitazona de qualquer subtipo o c tocromo P450. Não há qualquer indução das principais isoenzimas indutíveis do P450 no ser humano, 1A, 2C8/9 e 3A4.

Os estudos de interação demonstraram que a pioglitazona não tem nenhum efeito relevante quer na farmacocinética quer na farmacodinâmica da digoxina, varfarina, femprocumom, e metformina. A administração concomitante de pioglitazona com gemfibrozil (um inibidor do citocromo P450 2C8) ou com rifampicina (um indutor do citocromo P450 2C8) originou o aumento ou a diminuição, respetivamente, das concentrações de pioglitazona no plasma (ver secção 4.5).

Eliminação

Após administração oral de pioglitazona marcada radioactivamente no ser humano, esta foi recuperada principalmente nas fezes (55%) e, em menor quantidade, na urina (45%). Nos animais, apenas é possível detetar uma pequena quantidade de pioglitazona inalterada quer na urina quer nas fezes. A semivida média de eliminação plasmática da pioglitazona inalterada no ser humano é de 5 a 6 horas e para o respetivo total de metabolitos ativos 16 a 23 horas.

Doentes idosos

A farmacocinética no estado de equilíbrio é semelhante nos doentes com 65 anos ou mais de idade e nos indivíduos jovens.

Compromisso Renal

Em doentes com compromisso renal, as concentrações plasmáticas de pioglitazona e dos respetivos metabolitos são mais baixas do que as observadas nos indivíduos com função renal normal, mas a depuração oral do fármaco original é semelhante. Deste modo, a concentração de pioglitazona livre (não ligada) mantém-se inalterada.

Compromisso Hepático

A concentração plasmática total de pioglitazona mantém-se inalterada, mas com um volume de distribuição aumentado. A depuração intrínseca é, portanto, reduzida, associada a uma fração superior de pioglitazona não ligada.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

metabólicos no crescimento fetal.

autorizado

Em estudos toxicológicos, a expansão do volume plasmático com hemodilu ção, nemia e hipertrofia cardíaca excêntrica reversível foi consistentemente aparente após doses epet das em ratinhos, ratos, cães e macacos. Além disso, observou-se um aumento da deposição e infilt ação de gordura. Estes resultados foram observados em várias espécies em concentrações plasmá icas ≤ a 4 vezes a exposição clínica. A restrição do crescimento fetal foi aparente em estudos em animais com pioglitazona. Este facto foi atribuído à ação da pioglitazona ao diminuir a hiperinsulinémia materna e ao aumento da resistência à insulina que ocorre durante a gravidez, reduzindo ssim a disponibilidade dos substratos

A pioglitazona não teve potencial genotóxico num úmero exaustivo de ensaios de genotoxicidade in

vitro e in vivo. Parece ter havido uma incidência superior de hiperplasia (machos e fêmeas) e tumores

 

 

não

(machos) do epitélio da bexiga em ratos tratados com pioglitazona durante um período máximo de

2 anos.

 

A formaçãoMedicamentoe presença de cálculos re ais c m subsequente irritação e hiperplasia foi documentada

como sendo o mecanismo de base para a resposta tumorigénica observada no rato macho. Um estudo mecanicista de 24 meses em ratos machos demonstrou que a administração de pioglitazona resultou num aumento da incidência de alterações hiperplásicas na bexiga. A acidificação da dieta diminuiu significativamente a incidência de tumores, mas não a eliminou. A presença de microcristais exacerbou a resposta hiperplásica, não tendo sido, contudo, considerada a causa primária das alterações hiperplás as. A relevância para o ser humano destes resultados tumorigénicos no rato macho não pode ser excluída.

Não se verificou qualquer resposta tumorigénica em ratinhos de ambos os sexos. Não foi observada hiperplasia da bexiga em cães ou macacos tratados com pioglitazona durante um período máximo de 12 meses.

Num modelo animal com polipose adenomatosa familiar (FAP), o tratamento com outras duas tiazolidinedionas, aumentou a multiplicidade de tumores no cólon. Desconhece-se a relevância destes resultados.

Avaliação do Risco Ambiental (ARA): não é esperado nenhum impacto ambiental do uso clínico da pioglitazona.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada

Hidroxipropilcelulose (E463)

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio (E572)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters (OPA/Alu/PVC- folha de alumínio) em embalagens de 14, 28, 30, 56, 60, 90 e 98

comprimidos.

 

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

autorizado

não

Não existem requisitos especiais para a eliminação.

 

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

 

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka ces a 6, 8501 Novo mesto, Eslovénia

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

14 comprimidos:MedicamentoEU/1/11/721/015

28 comprimidos: EU/1/11/721/016

30 comprimidos: EU/1/11/721/017

56 comprimidos: EU/1/11/721/018

60 comprimidos: EU/1/11/721/019

90 comprimidos: EU/1/11/721/020

98 comprimidos: EU/1/11/721/021

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21/3/2012

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

 

 

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

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