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Pergoveris (follitropin alfa /lutropin alfa) – Resumo das características do medicamento - G03GA30

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoPergoveris
Código ATCG03GA30
Substânciafollitropin alfa /lutropin alfa
FabricanteMerck Serono Europe Ltd.  

1.NOME DO MEDICAMENTO

Pergoveris 150 UI/75 UI pó e solvente para solução injetável.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis contém 150 UI (equivalente a 11 microgramas) de folitropina alfa* (r-hFSH) e 75 UI (equivalente a 3 microgramas) de lutropina alfa* (r-hLH).

Após a reconstituição, cada ml da solução contém 150 UI de r-hFSH e 75 UI de r-hLH por mililitro.

* produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó e solvente para solução injetável.

Pó: pélete liofilizado de cor branca a esbranquiçada.

Solvente: solução límpida incolor.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Pergoveris é indicado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres adultas com insuficiência grave de LH e FSH.

Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena <1,2 UI/l.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Pergoveris deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade.

Posologia

Em mulheres com insuficiência de LH e FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Pergoveris é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o ovócito após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Pergoveris deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

O tratamento deve ser adaptado à resposta individual da doente, avaliada pela medição das dimensões do folículo por meio de ecografia e do nível de estrogénios.

Um regime posológico recomendado inicia-se com a administração diária de um frasco para injetáveis de Pergoveris. Caso seja utilizado menos de um frasco para injetáveis diariamente, a resposta folicular pode ser insatisfatória dado que a quantidade de lutropina alfa pode ser insuficiente (ver secção 5.1).

Se um aumento da dose de FSH for considerado apropriado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, de preferência, com incrementos de 37,5-75 UI utilizando uma preparação autorizada de folitropina alfa. Pode ser aceitável prolongar a duração da estimulação em qualquer um dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou 5.000 UI a 10.000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de Pergoveris. Recomenda- se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Pode ser necessário um suporte da fase luteal, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrófica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Caso se obtenha uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Populações especiais

Idosos

Não existe qualquer indicação relevante para a utilização de Pergoveris em pessoas idosas. A segurança e eficácia deste medicamento em doentes idosos não foram estabelecidas.

Compromisso hepático e renal

A segurança, eficácia e farmacocinética deste medicamento em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante deste medicamento na população pediátrica.

Modo de administração

Pergoveris destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção deve ser efetuada sob supervisão médica direta. O pó deve ser reconstituído com o solvente fornecido, imediatamente antes da utilização. A autoadministração só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Para instruções adicionais acerca da reconstituição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Pergoveris é contraindicado em doentes com:

hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

tumores do hipotálamo e da hipófise

hipertrofia ou quistos ováricos não relacionados com doença do ovário poliquístico e de origem desconhecida

hemorragias ginecológicas de origem desconhecida

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Pergoveris não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta efetiva, tais como:

insuficiência ovárica primária

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com gravidez

fibromiomas uterinos incompatíveis com gravidez

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Pergoveris contém substâncias gonadotrópicas potentes capazes de causar reações adversas ligeiras a graves, e deve ser somente prescrito por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropinas requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz de Pergoveris requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a determinação dos níveis séricos de estradiol. Pode existir um certo grau de variabilidade na resposta individual à administração de FSH/LH, podendo ocorrer uma resposta insuficiente em algumas doentes. Nas mulheres, deve ser utilizada a dose mínima eficaz em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

As doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizadas durante o tratamento com Pergoveris. Nestas doentes, Pergoveris pode aumentar o risco de uma crise aguda. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e avaliadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico apropriado.

Doentes submetidas a estimulação do crescimento folicular possuem um risco acrescido de desenvolvimento de hiperestimulação devido a uma possível resposta estrogénica excessiva e um desenvolvimento folicular múltiplo.

Síndrome de hiperestimulação ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, elevados níveis séricos de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia.

Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda e acontecimentos tromboembólicos.

Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem faixa etária mais jovem, baixa massa corporal, síndrome do ovário poliquístico, doses mais elevadas de gonadotropinas exógenas, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (>900 pg/ml ou

>3.300 pmol/l na anovulação), episódios anteriores da OHSS e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (3 folículos de ≥14 mm de diâmetro na anovulação).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de Pergoveris e FSH pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica. Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e mais prolongada se ocorrer gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de OHSS, tais como um nível do estradiol sérico >5.500 pg/ml ou >20.200 pmol/l e/ou ≥40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez dias após o tratamento. Geralmente, a OHSS resolve espontaneamente com o início do fluxo menstrual. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Se ocorrer OHSS grave, deve-se suspender o tratamento com gonadotropinas, caso ainda decorra. A doente deverá ser hospitalizada e iniciada a terapêutica específica da OHSS. Esta síndrome apresenta maior incidência em mulheres com doença do ovário poliquístico.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de OHSS.

Torção do ovário

Foram relatados casos de torção do ovário após o tratamento com outras gonadotropinas. Este facto pode estar associado a outros fatores de risco, tais como a OHSS, gravidez, cirurgia abdominal anterior, historial anterior de torção do ovário, quisto ovárico anterior ou atual e síndrome do ovário poliquístico. É possível limitar os danos nos ovários devido a uma irrigação sanguínea insuficiente através de um diagnóstico precoce e de uma distorção imediata.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidezes e nascimentos múltiplos é aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais. A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento. A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de gravidez múltipla.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto espontâneo é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação do que na população normal.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi notificado que a prevalência de gravidez ectópica após técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA) é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram relatados neoplasias do ovário e em outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignos quer malignos, em mulheres submetidas a regimes múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, trombofilia ou obesidade grave (índice de massa corporal >30 kg/m²), o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado comparativamente ao risco. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como a OHSS, também aumenta o risco de acontecimentos tromboembólicos.

Sódio

Pergoveris contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Pergoveris não pode ser administrado misturado com outros medicamentos, na mesma injeção, exceto com folitropina alfa, para a qual os estudos efetuados demonstraram que a coadministração não altera significativamente a atividade, a estabilidade, as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas da substância ativa.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Pergoveris durante a gravidez. Dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas não indicam quaisquer reações adversas da folitropina alfa e lutropina alfa na gravidez, no desenvolvimento embrionário e fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal após a estimulação ovárica controlada. Nos estudos em animais não foi observado qualquer efeito teratogénico destas gonadotropinas. Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos disponíveis não são suficientes para excluir um efeito teratogénico de Pergoveris.

Amamentação

Pergoveris não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Pergoveris é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Pergoveris sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos ováricos e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A OHSS ligeira ou moderada foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são listadas abaixo segundo a classe de órgãos do sistema MedDRA e por frequência. As categorias de frequência utilizadas são as seguintes: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros

(<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves, incluindo reações anafiláticas e choque.

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolismo, normalmente associado a OHSS grave

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos, diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes:

Quistos ováricos

Frequentes:

Dor mamária, dor pélvica, OHSS ligeira a moderada (incluindo sintomatologia

 

associada)

Pouco frequentes:

OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações ligeiras a graves no local da injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, equimose, edema e/ou irritação no local de injeção)

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Sintomas

Os efeitos de sobredosagem de Pergoveris são desconhecidos. No entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS, descrita na secção 4.4.

Procedimento

O tratamento é direcionado para os sintomas.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: G03GA30.

Pergoveris é uma preparação de hormona folículo-estimulante humana recombinante (folitropina alfa, r-hFSH) e de hormona luteinizante humana recombinante (lutropina alfa, r-hLH), produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Mecanismo de ação

Em ensaios clínicos, a eficácia da combinação da folitropina alfa e lutropina alfa foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrópico.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de lutropina alfa consiste num aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pela FSH.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena <1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes. Nestes ensaios clínicos, a taxa de ovulação por ciclo foi de 70 – 75%.

Eficácia clínica

Num ensaio clínico em mulheres com hipogodanismo hipogonadotrófico e níveis séricos endógenos de LH inferiores a 1,2 UI/l, foi determinada a dose apropriada de r-hLH. A dose diária de 75 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular e produção de estrogénio adequados. Uma dose diária de 25 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH)

resultou em desenvolvimento folicular insuficiente. Portanto, a administração diária inferior a um frasco para injetáveis de Pergoveris poderá resultar em atividade-LH insuficiente para assegurar um desenvolvimento folicular adequado.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Folitropina alfa e lutropina alfa demonstraram o mesmo perfil farmacocinético que a folitropina alfa e lutropina alfa separadamente.

Folitropina alfa

Distribuição

Após administração intravenosa, folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semi-vida inicial de cerca de 2 horas e é eliminado do organismo com uma semi-vida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado estacionário é de 10 l.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotropinas endógenas se encontra suprimida, folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

Eliminação

A depuração total é de 0,6 l/h e um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Lutropina alfa

Distribuição

Após a administração intravenosa, a lutropina alfa é rapidamente distribuída com uma semi-vida inicial de aproximadamente uma hora e eliminada do organismo com uma semi-vida terminal de cerca de 10-12 horas. O volume de distribuição em estado estacionário é cerca de 10-14 l. A lutropina alfa mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliado pela área sob a curva (AUC), a qual é diretamente proporcional à dose administrada.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 60%; a semi-vida terminal é ligeiramente mais prolongada. A farmacocinética da lutropina alfa, após administração única e repetida de lutropina alfa, é comparável e a taxa de acumulação da lutropina alfa é mínima. O tempo de permanência médio é de, aproximadamente, 5 horas.

Eliminação

A depuração total é de cerca de 2 litros/h, e menos de 5% da dose é excretada na urina.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Não existe interação farmacocinética com a folitropina alfa quando administrada simultaneamente.

Os estudos clínicos com Pergoveris foram realizados com uma formulação liofilizada. Um estudo clínico comparativo entre a formulação liofilizada e a formulação líquida demonstrou a bioequivalência entre as duas formulações.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Sacarose Polissorbato 20 Metionina

Fosfato dissódico di-hidratado

Fosfato de sódio di-hidrogenado mono-hidratado Ácido fosfórico concentrado (para ajuste de pH) Hidróxido de sódio (para ajuste de pH)

Solvente

Água para preparações injetáveis

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frascos para injetáveis não abertos

3 anos.

Solução reconstituída

Pergoveris destina-se a uma utilização imediata e única após a primeira abertura e reconstituição. Portanto o produto não pode ser guardado depois de aberto e reconstituído.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Pó: frascos para injetáveis de 3 ml (vidro Tipo I) com uma rolha (borracha de bromobutilo) e cápsula de fecho de alumínio de destacar.

Um frasco para injetáveis contém 11 microgramas de r-hFSH e 3 microgramas de r-hLH

Solvente: frascos para injetáveis de 3 ml (vidro Tipo I) com uma rolha de borracha revestida de Teflon e cápsula de fecho de alumínio de destacar.

Um frasco para injetáveis com solvente contém 1 ml de água para preparações injetáveis.

Embalagens de 1, 3 e 10 frascos para injetáveis com o correspondente número de solvente (1, 3 e 10 frascos para injetáveis).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para administração única e imediata após abertura e reconstituição.

Reconstituição

O pH da solução reconstituída é 6,5 – 7,5.

Pergoveris deve ser reconstituído com o solvente antes da utilização, agitando suavemente.

A solução reconstituída não deve ser administrada se contiver partículas ou não se encontrar límpida.

Pergoveris pode ser administrado com folitropina alfa e coadministrado numa injeção única.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/396/001

EU/1/07/396/002

EU/1/07/396/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de junho de 2007

Data da última renovação: 22 de maio de 2012

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

{MM/AAAA}

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada caneta pré-cheia multidose contém 300 UI (equivalente a 22 microgramas) de folitropina alfa* (r-hFSH) e 150 UI (equivalente a 6 microgramas) de lutropina alfa* (r-hLH) em 0,48 ml de solução.

* A folitropina alfa humana recombinante e a lutropina alfa humana recombinante são produzidas em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injeção).

Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada.

O pH da solução é de 6,5 - 7,5, a sua osmolalidade é de 250 - 400 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Pergoveris é indicado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres adultas com insuficiência grave de LH e FSH.

Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena <1,2 UI/l.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Pergoveris deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade.

Posologia

Em mulheres com insuficiência de LH e FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Pergoveris é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o ovócito após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Pergoveris deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

O tratamento deve ser adaptado à resposta individual da doente, avaliada pela medição das dimensões do folículo por meio de ecografia e do nível de estrogénios.

Um regime de tratamento é iniciado com a dose recomendada de Pergoveris contendo 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH por dia. Caso seja utilizada uma dose inferior à dose recomendada de Pergoveris por dia, a resposta folicular pode ser insatisfatória dado que a quantidade de lutropina alfa pode ser insuficiente (ver secção 5.1).

Se um aumento da dose de FSH for considerado apropriado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, de preferência, com incrementos de 37,5-75 UI utilizando uma preparação autorizada de folitropina alfa. Pode ser aceitável prolongar a duração da estimulação em qualquer um dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou 5.000 UI a 10.000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de Pergoveris. Recomenda- se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Pode ser necessário um suporte da fase luteal, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrófica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Caso se obtenha uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Populações especiais

Idosos

Não existe qualquer indicação relevante para a utilização de Pergoveris em pessoas idosas. A segurança e eficácia deste medicamento em doentes idosos não foram estabelecidas.

Compromisso hepático e renal

A segurança, eficácia e farmacocinética deste medicamento em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante deste medicamento na população pediátrica.

Modo de administração

Pergoveris destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção deve ser efetuada sob supervisão médica direta. A autoadministração só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Para instruções sobre a utilização do medicamento, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Pergoveris é contraindicado em doentes com:

hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

tumores do hipotálamo e da hipófise

hipertrofia ou quistos ováricos não relacionados com doença do ovário poliquístico e de origem desconhecida

hemorragias ginecológicas de origem desconhecida

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Pergoveris não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta efetiva, tais como:

insuficiência ovárica primária

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com gravidez

fibromiomas uterinos incompatíveis com gravidez

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Pergoveris contém substâncias gonadotrópicas potentes capazes de causar reações adversas ligeiras a graves, e deve ser somente prescrito por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropinas requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz de Pergoveris requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a determinação dos níveis séricos de estradiol. Pode existir um certo grau de variabilidade na resposta individual à administração de FSH/LH, podendo ocorrer uma resposta insuficiente em algumas doentes. Nas mulheres, deve ser utilizada a dose mínima eficaz em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

As doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizadas durante o tratamento com Pergoveris. Nestas doentes, Pergoveris pode aumentar o risco de uma crise aguda. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e avaliadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico apropriado.

Doentes submetidas a estimulação do crescimento folicular possuem um risco acrescido de desenvolvimento de hiperestimulação devido a uma possível resposta estrogénica excessiva e um desenvolvimento folicular múltiplo.

Síndrome de hiperestimulação ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, elevados níveis séricos de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia.

Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda e acontecimentos tromboembólicos.

Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem faixa etária mais jovem, baixa massa corporal, síndrome do ovário poliquístico, doses mais elevadas de gonadotropinas exógenas, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (>900 pg/ml ou

>3.300 pmol/l na anovulação), episódios anteriores da OHSS e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (3 folículos de ≥14 mm de diâmetro na anovulação).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de Pergoveris e FSH pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica. Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e mais prolongada se ocorrer gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de OHSS, tais como um nível do estradiol sérico >5.500 pg/ml ou >20.200 pmol/l e/ou ≥40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez dias após o tratamento. Geralmente, a OHSS resolve espontaneamente com o início do fluxo menstrual. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Se ocorrer OHSS grave, deve-se suspender o tratamento com gonadotropinas, caso ainda decorra. A doente deverá ser hospitalizada e iniciada a terapêutica específica da OHSS. Esta síndrome apresenta maior incidência em mulheres com doença do ovário poliquístico.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de OHSS.

Torção do ovário

Foram relatados casos de torção do ovário após o tratamento com outras gonadotropinas. Este facto pode estar associado a outros fatores de risco, tais como a OHSS, gravidez, cirurgia abdominal anterior, historial anterior de torção do ovário, quisto ovárico anterior ou atual e síndrome do ovário poliquístico. É possível limitar os danos nos ovários devido a uma irrigação sanguínea insuficiente através de um diagnóstico precoce e de uma distorção imediata.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidezes e nascimentos múltiplos é aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais. A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento. A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de gravidez múltipla.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto espontâneo é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação do que na população normal.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi

notificado que a prevalência de gravidez ectópica após técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA) é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram relatados neoplasias do ovário e em outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignos quer malignos, em mulheres submetidas a regimes múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, trombofilia ou obesidade grave (índice de massa corporal >30 kg/m²), o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado comparativamente ao risco. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como a OHSS, também aumenta o risco de acontecimentos tromboembólicos.

Sódio

Pergoveris contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Pergoveris solução injetável em caneta pré-cheia não pode ser administrado misturado com outros medicamentos na mesma injeção.

Pergoveris solução injetável em caneta pré-cheia pode ser administrado concomitantemente com uma preparação autorizada de folitropina alfa em injeções separadas.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Pergoveris durante a gravidez. Dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas não indicam quaisquer reações adversas da folitropina alfa e lutropina alfa na gravidez, no desenvolvimento embrionário e fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal após a estimulação ovárica controlada. Nos estudos em animais não foi observado qualquer efeito teratogénico destas gonadotropinas. Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos disponíveis não são suficientes para excluir um efeito teratogénico de Pergoveris.

Amamentação

Pergoveris não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Pergoveris é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Pergoveris sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos ováricos e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A OHSS ligeira ou moderada foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são listadas abaixo segundo a classe de órgãos do sistema MedDRA e por frequência. As categorias de frequência utilizadas são as seguintes: muito frequentes (≥1/10), frequentes

(≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves, incluindo reações anafiláticas e choque.

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolismo, normalmente associado a OHSS grave

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos, diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes:

Quistos ováricos

Frequentes:

Dor mamária, dor pélvica, OHSS ligeira a moderada (incluindo sintomatologia

 

associada)

Pouco frequentes:

OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações ligeiras a graves no local da injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, equimose, edema e/ou irritação no local de injeção)

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

Os efeitos de sobredosagem de Pergoveris são desconhecidos. No entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS, descrita na secção 4.4.

Procedimento

O tratamento é direcionado para os sintomas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: G03GA30.

Pergoveris é uma preparação de hormona folículo-estimulante humana recombinante (folitropina alfa, r-hFSH) e de hormona luteinizante humana recombinante (lutropina alfa, r-hLH), produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Mecanismo de ação

Em ensaios clínicos, a eficácia da combinação da folitropina alfa e lutropina alfa foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrópico.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de lutropina alfa consiste num aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pela FSH.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena <1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes. Nestes ensaios clínicos, a taxa de ovulação por ciclo foi de 70 – 75%.

Eficácia clínica

Num ensaio clínico em mulheres com hipogodanismo hipogonadotrófico e níveis séricos endógenos de LH inferiores a 1,2 UI/l, foi determinada a dose apropriada de r-hLH. A dose diária de 75 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular e produção de estrogénio adequados. Uma dose diária de 25 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente. Portanto, a administração diária de Pergoveris contendo menos de 75 UI de r-hLH poderá resultar em atividade-LH insuficiente para assegurar um desenvolvimento folicular adequado.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Folitropina alfa e lutropina alfa demonstraram o mesmo perfil farmacocinético que a folitropina alfa e lutropina alfa separadamente.

Folitropina alfa

Distribuição

Após administração intravenosa, folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semi-vida inicial de cerca de 2 horas e é eliminado do organismo com uma semi-vida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado estacionário é de 10 l.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotropinas endógenas se encontra suprimida, folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

Eliminação

A depuração total é de 0,6 l/h e um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Lutropina alfa

Distribuição

Após a administração intravenosa, a lutropina alfa é rapidamente distribuída com uma semi-vida inicial de aproximadamente uma hora e eliminada do organismo com uma semi-vida terminal de cerca de 10-12 horas. O volume de distribuição em estado estacionário é cerca de 10-14 l. A lutropina alfa mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliado pela área sob a curva (AUC), a qual é diretamente proporcional à dose administrada.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 60%; a semi-vida terminal é ligeiramente mais prolongada. A farmacocinética da lutropina alfa, após administração única e repetida de lutropina alfa, é comparável e a taxa de acumulação da lutropina alfa é mínima. O tempo de permanência médio é de, aproximadamente, 5 horas.

Eliminação

A depuração total é de cerca de 2 litros/h, e menos de 5% da dose é excretada na urina.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Não existe interação farmacocinética com a folitropina alfa quando administrada simultaneamente.

Os estudos clínicos com Pergoveris foram realizados com uma formulação liofilizada. Um estudo clínico comparativo entre a formulação liofilizada e a formulação líquida demonstrou a bioequivalência entre as duas formulações.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Sacarose

Monocloridrato de arginina Poloxâmero 188 Metionina

Fenol

Fosfato dissódico di-hidratado

Fosfato de sódio di-hidrogenado mono-hidratado Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

Ácido fosfórico concentrado (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

A estabilidade física e química em uso foi demonstrada durante 28 dias a 25°C.

Após a primeira abertura, o medicamento pode ser conservado durante um período máximo de 28 dias a 25°C. Outros períodos de conservação e condições em uso são da responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Para as condições de conservação em uso, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cartucho de vidro incolor de 3 ml (vidro de borossilicato tipo I, com uma rolha em êmbolo de borracha bromobutílica cinzenta e uma cápsula de fecho moldada feita com um septo de rolha de borracha cinzenta e alumínio), pré-instalado em caneta pré-cheia.

Cada caneta pré-cheia de Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml contém 0,48 ml de solução injetável e permite a administração de duas doses de 150 UI/75 UI de Pergoveris.

Embalagem de 1 caneta pré-cheia de Pergoveris (300 UI + 150 UI)/0,48 ml e 5 agulhas para injeção.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Só devem ser utilizadas soluções límpidas isentas de partículas.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Para instruções sobre a utilização do medicamento, ver a secção do folheto informativo “Instruções de utilização”.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/396/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de junho de 2007

Data da última renovação: 22 de maio de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

{MM/AAAA}

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada caneta pré-cheia multidose contém 450 UI (equivalente a 33 microgramas) de folitropina alfa* (r-hFSH) e 225 UI (equivalente a 9 microgramas) de lutropina alfa* (r-hLH) em 0,72 ml de solução.

* A folitropina alfa humana recombinante e a lutropina alfa humana recombinante são produzidas em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injeção).

Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada.

O pH da solução é de 6,5 - 7,5, a sua osmolalidade é de 250 - 400 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Pergoveris é indicado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres adultas com insuficiência grave de LH e FSH.

Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena <1,2 UI/l.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Pergoveris deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade.

Posologia

Em mulheres com insuficiência de LH e FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Pergoveris é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o ovócito após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Pergoveris deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

O tratamento deve ser adaptado à resposta individual da doente, avaliada pela medição das dimensões do folículo por meio de ecografia e do nível de estrogénios.

Um regime de tratamento é iniciado com a dose recomendada de Pergoveris contendo 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH por dia. Caso seja utilizada uma dose inferior à dose recomendada de Pergoveris por dia, a resposta folicular pode ser insatisfatória dado que a quantidade de lutropina alfa pode ser insuficiente (ver secção 5.1).

Se um aumento da dose de FSH for considerado apropriado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, de preferência, com incrementos de 37,5-75 UI utilizando uma preparação autorizada de folitropina alfa. Pode ser aceitável prolongar a duração da estimulação em qualquer um dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou 5.000 UI a 10.000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de Pergoveris. Recomenda- se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Pode ser necessário um suporte da fase luteal, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrófica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Caso se obtenha uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Populações especiais

Idosos

Não existe qualquer indicação relevante para a utilização de Pergoveris em pessoas idosas. A segurança e eficácia deste medicamento em doentes idosos não foram estabelecidas.

Compromisso hepático e renal

A segurança, eficácia e farmacocinética deste medicamento em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante deste medicamento na população pediátrica.

Modo de administração

Pergoveris destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção deve ser efetuada sob supervisão médica direta. A autoadministração só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Para instruções sobre a utilização do medicamento, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Pergoveris é contraindicado em doentes com:

hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

tumores do hipotálamo e da hipófise

hipertrofia ou quistos ováricos não relacionados com doença do ovário poliquístico e de origem desconhecida

hemorragias ginecológicas de origem desconhecida

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Pergoveris não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta efetiva, tais como:

insuficiência ovárica primária

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com gravidez

fibromiomas uterinos incompatíveis com gravidez

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Pergoveris contém substâncias gonadotrópicas potentes capazes de causar reações adversas ligeiras a graves, e deve ser somente prescrito por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropinas requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz de Pergoveris requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a determinação dos níveis séricos de estradiol. Pode existir um certo grau de variabilidade na resposta individual à administração de FSH/LH, podendo ocorrer uma resposta insuficiente em algumas doentes. Nas mulheres, deve ser utilizada a dose mínima eficaz em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

As doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizadas durante o tratamento com Pergoveris. Nestas doentes, Pergoveris pode aumentar o risco de uma crise aguda. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e avaliadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico apropriado.

Doentes submetidas a estimulação do crescimento folicular possuem um risco acrescido de desenvolvimento de hiperestimulação devido a uma possível resposta estrogénica excessiva e um desenvolvimento folicular múltiplo.

Síndrome de hiperestimulação ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, elevados níveis séricos de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia.

Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda e acontecimentos tromboembólicos.

Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem faixa etária mais jovem, baixa massa corporal, síndrome do ovário poliquístico, doses mais elevadas de gonadotropinas exógenas, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (>900 pg/ml ou

>3.300 pmol/l na anovulação), episódios anteriores da OHSS e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (3 folículos de ≥14 mm de diâmetro na anovulação).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de Pergoveris e FSH pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica. Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e mais prolongada se ocorrer gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de OHSS, tais como um nível do estradiol sérico >5.500 pg/ml ou >20.200 pmol/l e/ou ≥40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez dias após o tratamento. Geralmente, a OHSS resolve espontaneamente com o início do fluxo menstrual. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Se ocorrer OHSS grave, deve-se suspender o tratamento com gonadotropinas, caso ainda decorra. A doente deverá ser hospitalizada e iniciada a terapêutica específica da OHSS. Esta síndrome apresenta maior incidência em mulheres com doença do ovário poliquístico.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de OHSS.

Torção do ovário

Foram relatados casos de torção do ovário após o tratamento com outras gonadotropinas. Este facto pode estar associado a outros fatores de risco, tais como a OHSS, gravidez, cirurgia abdominal anterior, historial anterior de torção do ovário, quisto ovárico anterior ou atual e síndrome do ovário poliquístico. É possível limitar os danos nos ovários devido a uma irrigação sanguínea insuficiente através de um diagnóstico precoce e de uma distorção imediata.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidezes e nascimentos múltiplos é aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais. A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento. A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de gravidez múltipla.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto espontâneo é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação do que na população normal.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi

notificado que a prevalência de gravidez ectópica após técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA) é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram relatados neoplasias do ovário e em outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignos quer malignos, em mulheres submetidas a regimes múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, trombofilia ou obesidade grave (índice de massa corporal >30 kg/m²), o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado comparativamente ao risco. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como a OHSS, também aumenta o risco de acontecimentos tromboembólicos.

Sódio

Pergoveris contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Pergoveris solução injetável em caneta pré-cheia não pode ser administrado misturado com outros medicamentos na mesma injeção.

Pergoveris solução injetável em caneta pré-cheia pode ser administrado concomitantemente com uma preparação autorizada de folitropina alfa em injeções separadas.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Pergoveris durante a gravidez. Dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas não indicam quaisquer reações adversas da folitropina alfa e lutropina alfa na gravidez, no desenvolvimento embrionário e fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal após a estimulação ovárica controlada. Nos estudos em animais não foi observado qualquer efeito teratogénico destas gonadotropinas. Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos disponíveis não são suficientes para excluir um efeito teratogénico de Pergoveris.

Amamentação

Pergoveris não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Pergoveris é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Pergoveris sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos ováricos e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A OHSS ligeira ou moderada foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são listadas abaixo segundo a classe de órgãos do sistema MedDRA e por frequência. As categorias de frequência utilizadas são as seguintes: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros

(<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves, incluindo reações anafiláticas e choque.

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolismo, normalmente associado a OHSS grave

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos, diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes:

Quistos ováricos

Frequentes:

Dor mamária, dor pélvica, OHSS ligeira a moderada (incluindo sintomatologia

 

associada)

Pouco frequentes:

OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações ligeiras a graves no local da injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, equimose, edema e/ou irritação no local de injeção)

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

Os efeitos de sobredosagem de Pergoveris são desconhecidos. No entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS, descrita na secção 4.4.

Procedimento

O tratamento é direcionado para os sintomas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: G03GA30.

Pergoveris é uma preparação de hormona folículo-estimulante humana recombinante (folitropina alfa, r-hFSH) e de hormona luteinizante humana recombinante (lutropina alfa, r-hLH), produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Mecanismo de ação

Em ensaios clínicos, a eficácia da combinação da folitropina alfa e lutropina alfa foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrópico.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de lutropina alfa consiste num aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pela FSH.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena <1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes. Nestes ensaios clínicos, a taxa de ovulação por ciclo foi de 70 – 75%.

Eficácia clínica

Num ensaio clínico em mulheres com hipogodanismo hipogonadotrófico e níveis séricos endógenos de LH inferiores a 1,2 UI/l, foi determinada a dose apropriada de r-hLH. A dose diária de 75 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular e produção de estrogénio adequados. Uma dose diária de 25 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente. Portanto, a administração diária de Pergoveris contendo menos de 75 UI de r-hLH poderá resultar em atividade-LH insuficiente para assegurar um desenvolvimento folicular adequado.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Folitropina alfa e lutropina alfa demonstraram o mesmo perfil farmacocinético que a folitropina alfa e lutropina alfa separadamente.

Folitropina alfa

Distribuição

Após administração intravenosa, folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semi-vida inicial de cerca de 2 horas e é eliminado do organismo com uma semi-vida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado estacionário é de 10 l.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotropinas endógenas se encontra suprimida, folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

Eliminação

A depuração total é de 0,6 l/h e um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Lutropina alfa

Distribuição

Após a administração intravenosa, a lutropina alfa é rapidamente distribuída com uma semi-vida inicial de aproximadamente uma hora e eliminada do organismo com uma semi-vida terminal de cerca de 10-12 horas. O volume de distribuição em estado estacionário é cerca de 10-14 l. A lutropina alfa mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliado pela área sob a curva (AUC), a qual é diretamente proporcional à dose administrada.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 60%; a semi-vida terminal é ligeiramente mais prolongada. A farmacocinética da lutropina alfa, após administração única e repetida de lutropina alfa, é comparável e a taxa de acumulação da lutropina alfa é mínima. O tempo de permanência médio é de, aproximadamente, 5 horas.

Eliminação

A depuração total é de cerca de 2 litros/h, e menos de 5% da dose é excretada na urina.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Não existe interação farmacocinética com a folitropina alfa quando administrada simultaneamente.

Os estudos clínicos com Pergoveris foram realizados com uma formulação liofilizada. Um estudo clínico comparativo entre a formulação liofilizada e a formulação líquida demonstrou a bioequivalência entre as duas formulações.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Sacarose

Monocloridrato de arginina Poloxâmero 188 Metionina

Fenol

Fosfato dissódico di-hidratado

Fosfato de sódio di-hidrogenado mono-hidratado Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

Ácido fosfórico concentrado (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

A estabilidade física e química em uso foi demonstrada durante 28 dias a 25°C.

Após a primeira abertura, o medicamento pode ser conservado durante um período máximo de 28 dias a 25°C. Outros períodos de conservação e condições em uso são da responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Para as condições de conservação em uso, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cartucho de vidro incolor de 3 ml (vidro de borossilicato tipo I, com uma rolha em êmbolo de borracha bromobutílica cinzenta e uma cápsula de fecho moldada feita com um septo de rolha de borracha cinzenta e alumínio), pré-instalado em caneta pré-cheia.

Cada caneta pré-cheia de Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 ml contém 0,72 ml de solução injetável e permite a administração de três doses de 150 UI/75 UI de Pergoveris.

Embalagem de 1 caneta pré-cheia de Pergoveris (450 UI + 225 UI)/0,72 ml e 7 agulhas para injeção.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Só devem ser utilizadas soluções límpidas isentas de partículas.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Para instruções sobre a utilização do medicamento, ver a secção do folheto informativo “Instruções de utilização”.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/396/005

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de junho de 2007

Data da última renovação: 22 de maio de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

{MM/AAAA}

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 ml solução injetável em caneta pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada caneta pré-cheia multidose contém 900 UI (equivalente a 66 microgramas) de folitropina alfa* (r-hFSH) e 450 UI (equivalente a 18 microgramas) de lutropina alfa* (r-hLH) em 1,44 ml de solução.

* A folitropina alfa humana recombinante e a lutropina alfa humana recombinante são produzidas em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injeção).

Solução límpida, incolor a ligeiramente amarelada.

O pH da solução é de 6,5 - 7,5, a sua osmolalidade é de 250 - 400 mOsm/kg.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Pergoveris é indicado para a estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres adultas com insuficiência grave de LH e FSH.

Nos ensaios clínicos, estas doentes foram definidas por um nível sérico de LH endógena <1,2 UI/l.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com Pergoveris deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento de problemas de fertilidade.

Posologia

Em mulheres com insuficiência de LH e FSH (hipogonadismo hipogonadotrófico), o objetivo da terapêutica com Pergoveris é o desenvolvimento de um único folículo de Graaf maduro, a partir do qual será libertado o ovócito após a administração de gonadotropina coriónica humana (hCG). Pergoveris deve ser administrado segundo um esquema de injeções diárias. Dado que estas doentes são amenorreicas e têm uma reduzida secreção de estrogénios endógenos, o tratamento pode ser iniciado em qualquer altura.

O tratamento deve ser adaptado à resposta individual da doente, avaliada pela medição das dimensões do folículo por meio de ecografia e do nível de estrogénios.

Um regime de tratamento é iniciado com a dose recomendada de Pergoveris contendo 150 UI de r-hFSH/75 UI de r-hLH por dia. Caso seja utilizada uma dose inferior à dose recomendada de Pergoveris por dia, a resposta folicular pode ser insatisfatória dado que a quantidade de lutropina alfa pode ser insuficiente (ver secção 5.1).

Se um aumento da dose de FSH for considerado apropriado, o ajuste da dose deve ser efetuado, de preferência, após intervalos de 7-14 dias e, de preferência, com incrementos de 37,5-75 UI utilizando uma preparação autorizada de folitropina alfa. Pode ser aceitável prolongar a duração da estimulação em qualquer um dos ciclos até 5 semanas.

Quando se obtém uma resposta ótima, deve ser administrada uma única injeção de 250 microgramas de r-hCG ou 5.000 UI a 10.000 UI de hCG, 24-48 horas após a última injeção de Pergoveris. Recomenda- se que a doente tenha relações sexuais no dia da administração de hCG, bem como no dia seguinte.

Como alternativa, pode ser efetuada uma inseminação intrauterina (IIU).

Pode ser necessário um suporte da fase luteal, uma vez que a ausência de substâncias com atividade luteotrófica (LH/hCG) após a ovulação pode conduzir a uma falência prematura do corpo lúteo.

Caso se obtenha uma resposta excessiva, o tratamento deve ser interrompido e a hCG não deve ser administrada. O tratamento deve ser reiniciado no ciclo seguinte, com uma dose de FSH inferior à do ciclo anterior.

Populações especiais

Idosos

Não existe qualquer indicação relevante para a utilização de Pergoveris em pessoas idosas. A segurança e eficácia deste medicamento em doentes idosos não foram estabelecidas.

Compromisso hepático e renal

A segurança, eficácia e farmacocinética deste medicamento em doentes com disfunção hepática ou renal não foram estabelecidas.

População pediátrica

Não existe utilização relevante deste medicamento na população pediátrica.

Modo de administração

Pergoveris destina-se a administração subcutânea. A primeira injeção deve ser efetuada sob supervisão médica direta. A autoadministração só deve ser efetuada por doentes que estão motivados, devidamente formados e que tenham acesso a aconselhamento especializado.

Para instruções sobre a utilização do medicamento, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Pergoveris é contraindicado em doentes com:

hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1

tumores do hipotálamo e da hipófise

hipertrofia ou quistos ováricos não relacionados com doença do ovário poliquístico e de origem desconhecida

hemorragias ginecológicas de origem desconhecida

carcinoma do útero, ovário ou mama.

Pergoveris não deve ser utilizado nas situações em que não é possível a obtenção de uma resposta efetiva, tais como:

insuficiência ovárica primária

malformações dos órgãos sexuais incompatíveis com gravidez

fibromiomas uterinos incompatíveis com gravidez

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Pergoveris contém substâncias gonadotrópicas potentes capazes de causar reações adversas ligeiras a graves, e deve ser somente prescrito por médicos bem familiarizados com problemas de fertilidade e seu tratamento.

O tratamento com gonadotropinas requer o compromisso dos médicos e dos outros profissionais de saúde, assim como a existência de equipamento de monitorização adequado. Na mulher, a utilização segura e eficaz de Pergoveris requer uma monitorização ecográfica regular da resposta ovárica, isoladamente ou, de preferência, em conjunto com a determinação dos níveis séricos de estradiol. Pode existir um certo grau de variabilidade na resposta individual à administração de FSH/LH, podendo ocorrer uma resposta insuficiente em algumas doentes. Nas mulheres, deve ser utilizada a dose mínima eficaz em relação ao objetivo do tratamento.

Porfiria

As doentes com porfiria ou história familiar de porfiria devem ser cuidadosamente monitorizadas durante o tratamento com Pergoveris. Nestas doentes, Pergoveris pode aumentar o risco de uma crise aguda. O agravamento ou a primeira manifestação desta situação pode requerer a interrupção do tratamento.

Tratamento na mulher

Antes do início do tratamento, deve ser avaliada a infertilidade do casal, e avaliadas as possíveis contraindicações de uma gravidez. Em particular, situações como hipotiroidismo, insuficiência da suprarrenal, hiperprolactinemia deverão ser rastreadas e instituído tratamento específico apropriado.

Doentes submetidas a estimulação do crescimento folicular possuem um risco acrescido de desenvolvimento de hiperestimulação devido a uma possível resposta estrogénica excessiva e um desenvolvimento folicular múltiplo.

Síndrome de hiperestimulação ovárica (OHSS)

Um certo grau de hipertrofia dos ovários é um efeito esperado da estimulação ovárica controlada. É observada com maior frequência em mulheres com síndrome do ovário poliquístico e regride geralmente sem tratamento.

Em contraste com a hipertrofia ovárica não complicada, a OHSS é uma condição que se pode manifestar com níveis crescentes de gravidade. É caracterizada por um aumento marcado do volume ovárico, elevados níveis séricos de esteroides sexuais, e um aumento da permeabilidade vascular que pode resultar numa acumulação de fluidos nas cavidades peritoneal, pleural e, raramente, pericárdica.

Em casos graves de OHSS pode observar-se a seguinte sintomatologia: dor e distensão abdominais, aumento do volume ovárico com gravidade, aumento de peso, dispneia, oligúria e sintomas gastrointestinais, incluindo náuseas, vómitos e diarreia.

Uma avaliação clínica pode revelar hipovolemia, hemoconcentração, desequilíbrio eletrolítico, ascite, hemoperitoneu, derrame pleural, hidrotórax ou dificuldade pulmonar aguda e acontecimentos tromboembólicos.

Muito raramente, uma OHSS grave pode ser complicada por torção ovárica ou acontecimentos tromboembólicos como embolia pulmonar, acidente vascular cerebral isquémico ou enfarte do miocárdio.

Fatores de risco independentes de desenvolvimento da OHSS incluem faixa etária mais jovem, baixa massa corporal, síndrome do ovário poliquístico, doses mais elevadas de gonadotropinas exógenas, níveis de estradiol sérico absolutos elevados ou que aumentam rapidamente (>900 pg/ml ou

>3.300 pmol/l na anovulação), episódios anteriores da OHSS e um grande número de folículos ováricos em desenvolvimento (3 folículos de ≥14 mm de diâmetro na anovulação).

A adesão à dose e regime de administração recomendados de Pergoveris e FSH pode minimizar o risco de hiperestimulação ovárica. Recomenda-se que seja efetuada a monitorização dos ciclos de estimulação por ecografia e por medições dos níveis de estradiol para identificar precocemente os fatores de risco.

Há evidência de que a hCG desempenha um papel importante no desencadeamento de uma OHSS e que a síndrome pode ser mais grave e mais prolongada se ocorrer gravidez. Portanto, se ocorrerem sinais de OHSS, tais como um nível do estradiol sérico >5.500 pg/ml ou >20.200 pmol/l e/ou ≥40 folículos no total, recomenda-se que a hCG seja suspensa e a doente aconselhada a abster-se de ter relações sexuais ou a utilizar métodos contracetivos de barreira durante pelo menos 4 dias. A OHSS pode progredir rapidamente (em 24 horas) ou num período de vários dias até se tornar num caso clínico grave. Ocorre com mais frequência após o tratamento hormonal ter sido interrompido e atinge o seu máximo cerca de sete a dez dias após o tratamento. Geralmente, a OHSS resolve espontaneamente com o início do fluxo menstrual. Portanto, as doentes devem ser seguidas durante pelo menos duas semanas após a administração de hCG.

Se ocorrer OHSS grave, deve-se suspender o tratamento com gonadotropinas, caso ainda decorra. A doente deverá ser hospitalizada e iniciada a terapêutica específica da OHSS. Esta síndrome apresenta maior incidência em mulheres com doença do ovário poliquístico.

A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de OHSS.

Torção do ovário

Foram relatados casos de torção do ovário após o tratamento com outras gonadotropinas. Este facto pode estar associado a outros fatores de risco, tais como a OHSS, gravidez, cirurgia abdominal anterior, historial anterior de torção do ovário, quisto ovárico anterior ou atual e síndrome do ovário poliquístico. É possível limitar os danos nos ovários devido a uma irrigação sanguínea insuficiente através de um diagnóstico precoce e de uma distorção imediata.

Gravidez múltipla

Em mulheres submetidas a indução da ovulação, a incidência de gravidezes e nascimentos múltiplos é aumentada em comparação com a conceção natural. A maioria das conceções múltiplas é de gémeos. A gravidez múltipla, especialmente de número elevado, acarreta um risco acrescido de resultados adversos maternos e perinatais. A fim de minimizar o risco de gravidez múltipla, recomenda-se uma monitorização cuidadosa da resposta ovárica.

As doentes devem ser avisadas do risco potencial de nascimentos múltiplos antes de iniciarem o tratamento. A descontinuação do tratamento deve ser considerada nos casos em que existe risco assumido de gravidez múltipla.

Perda de gravidez

A incidência de perda da gravidez por aborto espontâneo é mais elevada em doentes submetidas à estimulação do crescimento folicular para indução da ovulação do que na população normal.

Gravidez ectópica

Mulheres com história de doença tubária apresentam risco de desenvolvimento de uma gravidez ectópica, quer a gravidez ocorra por conceção espontânea ou com tratamentos de fertilidade. Foi

notificado que a prevalência de gravidez ectópica após técnicas de reprodução medicamente assistida (RMA) é mais elevada do que a prevalência na população em geral.

Neoplasias do sistema reprodutor

Foram relatados neoplasias do ovário e em outros órgãos do sistema reprodutor, quer benignos quer malignos, em mulheres submetidas a regimes múltiplos para o tratamento da infertilidade. Não se encontra estabelecido se o tratamento com gonadotropinas aumenta o risco destes tumores em mulheres inférteis.

Malformações congénitas

A prevalência de malformações congénitas após técnicas de RMA poderá ser ligeiramente superior relativamente às conceções espontâneas. Pensa-se que tal facto possa ser originado pelas diferenças nas características dos progenitores (p. ex., idade materna, características do esperma) e pelas gravidezes múltiplas.

Acontecimentos tromboembólicos

Em mulheres com doença tromboembólica ativa ou recente, ou em mulheres com fatores de risco de acontecimentos tromboembólicos geralmente reconhecidos, tais como antecedentes pessoais ou familiares, trombofilia ou obesidade grave (índice de massa corporal >30 kg/m²), o tratamento com gonadotropinas pode aumentar o risco de agravamento ou de ocorrência destes acontecimentos. Nestas mulheres o benefício da administração de gonadotropinas deverá ser avaliado comparativamente ao risco. Deverá ser realçado, no entanto, que a própria gravidez, assim como a OHSS, também aumenta o risco de acontecimentos tromboembólicos.

Sódio

Pergoveris contém menos do que 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Pergoveris solução injetável em caneta pré-cheia não pode ser administrado misturado com outros medicamentos na mesma injeção.

Pergoveris solução injetável em caneta pré-cheia pode ser administrado concomitantemente com uma preparação autorizada de folitropina alfa em injeções separadas.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não há indicação para a utilização de Pergoveris durante a gravidez. Dados relativos a um número limitado de gravidezes expostas não indicam quaisquer reações adversas da folitropina alfa e lutropina alfa na gravidez, no desenvolvimento embrionário e fetal, no parto ou no desenvolvimento pós-natal após a estimulação ovárica controlada. Nos estudos em animais não foi observado qualquer efeito teratogénico destas gonadotropinas. Em caso de exposição durante a gravidez, os dados clínicos disponíveis não são suficientes para excluir um efeito teratogénico de Pergoveris.

Amamentação

Pergoveris não é indicado durante a amamentação.

Fertilidade

Pergoveris é indicado para utilização em casos de infertilidade (ver secção 4.1).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Pergoveris sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas notificadas com maior frequência foram cefaleias, quistos ováricos e reações no local de injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, edema e/ou irritação no local de injeção).

A OHSS ligeira ou moderada foi notificada com frequência e deve ser considerada como um risco intrínseco do procedimento de estimulação. A OHSS grave é pouco frequente (ver secção 4.4).

A tromboembolia pode ocorrer muito raramente, geralmente associada a OHSS grave (ver secção 4.4).

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas são listadas abaixo segundo a classe de órgãos do sistema MedDRA e por frequência. As categorias de frequência utilizadas são as seguintes: muito frequentes (≥1/10), frequentes (≥1/100, <1/10), pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100), raros (≥1/10.000, <1/1.000), muito raros

(<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: Reações de hipersensibilidade ligeiras a graves, incluindo reações anafiláticas e choque.

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes: Cefaleia

Vasculopatias

 

Muito raros:

Tromboembolismo, normalmente associado a OHSS grave

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Muito raros:

Exacerbação ou agravamento da asma

Doenças gastrointestinais

Frequentes: Dor abdominal, distensão abdominal, desconforto abdominal, náusea, vómitos, diarreia

Doenças dos órgãos genitais e da mama

Muito frequentes:

Quistos ováricos

Frequentes:

Dor mamária, dor pélvica, OHSS ligeira a moderada (incluindo sintomatologia

 

associada)

Pouco frequentes:

OHSS grave (incluindo sintomatologia associada) (ver secção 4.4)

Raros:

Complicação de OHSS grave

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes: Reações ligeiras a graves no local da injeção (p. ex., dor, eritema, hematoma, equimose, edema e/ou irritação no local de injeção)

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

Os efeitos de sobredosagem de Pergoveris são desconhecidos. No entanto, existe a possibilidade de ocorrência de OHSS, descrita na secção 4.4.

Procedimento

O tratamento é direcionado para os sintomas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Hormonas sexuais e moduladores dos sistemas genitais, gonadotropinas, código ATC: G03GA30.

Pergoveris é uma preparação de hormona folículo-estimulante humana recombinante (folitropina alfa, r-hFSH) e de hormona luteinizante humana recombinante (lutropina alfa, r-hLH), produzida em células de ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia do ADN recombinante.

Mecanismo de ação

Em ensaios clínicos, a eficácia da combinação da folitropina alfa e lutropina alfa foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrópico.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de lutropina alfa consiste num aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pela FSH.

Efeitos farmacodinâmicos

Nos ensaios clínicos, as doentes com deficiência grave de FSH e de LH, foram selecionadas por um nível sérico de LH endógena <1,2 UI/l, avaliada num laboratório central. Contudo, deve ter-se em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes. Nestes ensaios clínicos, a taxa de ovulação por ciclo foi de 70 – 75%.

Eficácia clínica

Num ensaio clínico em mulheres com hipogodanismo hipogonadotrófico e níveis séricos endógenos de LH inferiores a 1,2 UI/l, foi determinada a dose apropriada de r-hLH. A dose diária de 75 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular e produção de estrogénio adequados. Uma dose diária de 25 UI r-hLH (em combinação com 150 UI de r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente. Portanto, a administração diária de Pergoveris contendo menos de 75 UI de r-hLH poderá resultar em atividade-LH insuficiente para assegurar um desenvolvimento folicular adequado.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Folitropina alfa e lutropina alfa demonstraram o mesmo perfil farmacocinético que a folitropina alfa e lutropina alfa separadamente.

Folitropina alfa

Distribuição

Após administração intravenosa, folitropina alfa distribui-se no fluido do espaço extracelular com uma semi-vida inicial de cerca de 2 horas e é eliminado do organismo com uma semi-vida terminal de cerca de 1 dia. O volume de distribuição no estado estacionário é de 10 l.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de cerca de 70%. Após administração repetida, folitropina alfa triplica a acumulação, atingindo o estado estacionário em 3-4 dias. Nas mulheres cuja secreção de gonadotropinas endógenas se encontra suprimida, folitropina alfa mostrou, no entanto, estimular eficazmente o desenvolvimento folicular e a esteroidogénese, apesar dos níveis não mensuráveis de LH.

Eliminação

A depuração total é de 0,6 l/h e um oitavo da dose de folitropina alfa é excretado na urina.

Lutropina alfa

Distribuição

Após a administração intravenosa, a lutropina alfa é rapidamente distribuída com uma semi-vida inicial de aproximadamente uma hora e eliminada do organismo com uma semi-vida terminal de cerca de 10-12 horas. O volume de distribuição em estado estacionário é cerca de 10-14 l. A lutropina alfa mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliado pela área sob a curva (AUC), a qual é diretamente proporcional à dose administrada.

Após administração subcutânea, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 60%; a semi-vida terminal é ligeiramente mais prolongada. A farmacocinética da lutropina alfa, após administração única e repetida de lutropina alfa, é comparável e a taxa de acumulação da lutropina alfa é mínima. O tempo de permanência médio é de, aproximadamente, 5 horas.

Eliminação

A depuração total é de cerca de 2 litros/h, e menos de 5% da dose é excretada na urina.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

Não existe interação farmacocinética com a folitropina alfa quando administrada simultaneamente.

Os estudos clínicos com Pergoveris foram realizados com uma formulação liofilizada. Um estudo clínico comparativo entre a formulação liofilizada e a formulação líquida demonstrou a bioequivalência entre as duas formulações.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Sacarose

Monocloridrato de arginina Poloxâmero 188 Metionina

Fenol

Fosfato dissódico di-hidratado

Fosfato de sódio di-hidrogenado mono-hidratado Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

Ácido fosfórico concentrado (para ajuste do pH) Água para preparações injetáveis

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

A estabilidade física e química em uso foi demonstrada durante 28 dias a 25°C.

Após a primeira abertura, o medicamento pode ser conservado durante um período máximo de 28 dias a 25°C. Outros períodos de conservação e condições em uso são da responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C - 8°C). Não congelar.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Para as condições de conservação em uso, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cartucho de vidro incolor de 3 ml (vidro de borossilicato tipo I, com uma rolha em êmbolo de borracha bromobutílica cinzenta e uma cápsula de fecho moldada feita com um septo de rolha de borracha cinzenta e alumínio), pré-instalado em caneta pré-cheia.

Cada caneta pré-cheia de Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 ml contém 1,44 ml de solução injetável e permite a administração de seis doses de 150 UI/75 UI de Pergoveris.

Embalagem de 1 caneta pré-cheia de Pergoveris (900 UI + 450 UI)/1,44 ml e 14 agulhas para injeção.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Só devem ser utilizadas soluções límpidas isentas de partículas.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Para instruções sobre a utilização do medicamento, ver a secção do folheto informativo “Instruções de utilização”.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/07/396/006

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de junho de 2007

Data da última renovação: 22 de maio de 2012

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

{MM/AAAA}

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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