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PhotoBarr (porfimer sodium) – Resumo das características do medicamento - L01XD01

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoPhotoBarr
Código ATCL01XD01
Substânciaporfimer sodium
FabricantePinnacle Biologics B.V.  
Pó para solução injectável.
Um pó ou aglomerado liofilizado vermelho escuro a castanho
Cada frasco para injectáveis contém 15 mg de porfímero sódico. Após a reconstituição, cada ml de solução contém 2,5 mg de porfímero sódico.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
PhotoBarr 15 mg pó para solução injectável

1.NOME DO MEDICAMENTO

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

3.FORMA FARMACÊUTICA

avermelhado.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

 

 

4.1

Indicações terapêuticas

 

autorizado

 

 

 

A terapêutica fotodinâmica (PDT) com PhotoBarr é indicada para ablação de displasia de grau elevado

(HGD) em doentes com Esófago de Barrett (BO).

não

 

 

 

4.2 Posologia e modo de administração

tratamento da anafilaxia.

A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr só deveser efectuada por um médico com experiência em procedimentos comMedicamentolaser endoscópico ou sob a sua supervisão. O medicamento só deve ser administrado quando há disponibilidade imediata do material e pessoal experiente na avaliação e no

Posologia

A dose recomendada de PhotoBarr é de 2 mg/kg de peso corporal.

Solução reconstituída de PhotoBarr (ml) = Peso do doente (kg) x 2 mg/kg = 0,8 x peso do doente 2,5 mg/ml

Após a reconstituição, o PhotoBarr é uma solução opaca vermelho escuro a castanho avermelhado.

Só uma solução sem partículas deve ser utilizada e sem sinais visíveis de deterioração.

A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr é um processo que envolve duas fases e requer a administração dum medicamento e de luz. Um ciclo de PDT consiste numa injecção e numa ou duas aplicações de luz.

Em caso de persistência de HGD, poderão ser administrados ciclos adicionais do tratamento (até um máximo de três ciclos, separadas por um mínimo de 90 dias) para aumentar a taxa de resposta. Esta deverá ser equilibrada de acordo com o aumento da taxa de formação de estenose (ver secção 4.8 e a secção 5.1).

A evolução para cancro foi relacionada com o número de aplicações de PDT administradas. Os doentes que receberam uma aplicação de PDT apresentaram um risco mais elevado de evolução para

cancro do que os doentes que receberam duas ou três aplicações de PDT (50% vs. 39% e 11% respectivamente).

Modo de administração

Para obter instruções sobre a reconstituição antes da administração, ver secção 6.6.

Os médicos deverão possuir experiência na utilização de PDT. A primeira fase da PDT consiste na injecção intravenosa lenta de PhotoBarr . A segunda fase da terapêutica consiste na iluminação com luz laser 40-50 horas após a injecção de PhotoBarr. Os doentes devem receber uma segunda aplicação de luz laser 96-120 horas após a administração.

O PhotoBarr deve ser administrado sob a forma duma única injecção intravenosa lenta durante 3 a 5 minutos . Se for acidentalmente injectado por via perivenosa, poderá causar danos no tecido perivenoso. Assim, devem ser tomadas as devidas precauções no sentido de evitar o extravasamento no local de injecção. Se ocorrer extravasamento, a área deve ser protegida da luz durante um período mínimo de 90 dias. Não existe qualquer vantagem conhecida da injecção do local de extravasamento com outra substância.

Aproximadamente 40-50 horas após a administração de PhotoBarr, deve ser administrada luz mediante um difusor de fibra óptica que atravessa o canal central dum balão de centragem. A escolha da combinação difusor de fibra óptica/balão dependerá do comprimento do esófago a tratar (Quadro 1).

Quadro 1. Combinação difusor de fibra óptica/balãoa

Comprimento da mucosa

Tamanho do difusor de

Tamanho da janela do

de Barrett tratada (cm)

fibra óptica (cm)

balão (cm)

 

 

autorizado

a Sempre que possível, o segmento do BO seleccionado para tratamento deve incluir

 

 

 

não

margens de tecido normal de alguns milímetros nas extremidades proximal e distal.

Doses de luz

Medicamento

 

 

 

A foto-activação é controlada pela dose total de luz administrada. O objectivo consiste em expor e tratar todas as áreas de HGD e o comprimento total do BO. A dose de luz administrada será de 130 Joules/cm (J/cm) de comprimento do difusor utilizando um balão de centragem. Com base nos estudos pré-clínicos, a intensidade de luz aceitável para a combinação balão/difusor varia entre 175-270 mW/cm de difusor.

Para calcular a dose de luz, aplica-se a seguinte equação específica de dosimetria de luz para todos os difusores de fibra óptica:

A dose de luz (J/cm)= potência de emissão do difusor (W) x tempo de tratamento (seg) Comprimento do difusor (cm)

O Quadro 2 apresenta as configurações que deverão ser utilizadas para administrar a dose no mais curto período de tempo (intensidade de luz de 270 mW/cm). Uma segunda opção (intensidade de luz de 200 mW/cm) foi também incluída nos casos necessários para contemplar lasers com uma capacidade total que não exceda os 2,5 W.

Quadro 2. Potências de emissão da fibra óptica e tempos de tratamento para administrar 130 J/cm de comprimento do difusor utilizando um balão de centragem

Comprimento

Comprimento

Intensidade

Potência de

Tempo de

Tempo de

da janela do

do difusor

da luz

emissão necessária

tratamento

tratamento

balão (cm)

(cm)

(mW/cm)

no difusora (W)

(seg)

(min:seg)

1,35

8:00

1,90

8:00

 

 

1,40

10:50

2,44

8:00

 

 

1,80

10:50

a Medido imergindo o difusor na cuvete do potenciómetro e aumentando lentamente a potência

do laser. Nota: Não deve ser necessária uma potência de laser superior a 1,5 vezes a potência de emissão do difusor. Se for necessária uma superior, o sistema deve ser verificado.

Os difusores de fibra óptica curtos (≤ 2,5 cm) devem ser utilizados no pré-tratamento de nódulos com 50 J/cm de comprimento do difusor antes do tratamento regular com balão na primeira sessão de luz laser ou para o recomeço do tratamento de áreas "omitidas" após a primeira sessão de luz. Para este tratamento, o difusor de fibra óptica é utilizado sem um balão, devendo ser utilizada uma intensidade de luz de 400 mW/cm. O Quadro 3 apresenta uma lista das potências de emissão da fibra óptica e os tempos de tratamento utilizando uma intensidade de luz de 400 mW/cm.

Quadro 3. Difusores de fibra óptica curtos a utilizar sem um balão de centragem para administrar 50 J/cm de comprimento do difusor com uma intensidade de luz de 400 mW/cm

 

Comprimento

Potência de emissão

Tempo de

Tempo de

 

 

do difusor

necessária no difusora

tratamento

tratamento

 

 

ser verificado.

(W)

 

 

autorizado

 

 

(cm)

 

(seg)

(min:seg)

 

 

1,0

0,4

 

 

2:05

 

 

1,5

0,6

 

 

2:05

 

 

2,0

0,8

 

 

2:05

 

 

2,5

1,0

 

 

2:05

 

 

a Medido imergindo

o difusor na cuvete do

potenciómetro e aumentando lentamente a

 

potência do laser. Nota: Não deve ser necessária uma potência de laser superior a 1,5

 

vezes a potência de emissão do difusor. Se for necessária uma superior, o sistema deve

Primeira aplicação de luz

não

 

 

 

 

 

 

 

 

Na primeira sessão de luz, é tratada uma extensão máxima de 7 cm de mucosa da Barrett utilizando um balão de centragem e um difusor de fibra óptica com a dimensão adequada (Quadro 1). Sempre

Medicamento

aplicação de luz deve incluir todas as áreas de

que possível, o segmento seleccionado para a primeira

HGD. Também sempre que possível, o segmento do BO seleccionado para as primeiras aplicações de luz deve incluir margens de tecido normal de alguns milímetros nas extremidades proximal e distal. Os nódulos devem ser pré-tratados com doses de luz de 50 J/cm de comprimento do difusor com um difusor de fibra óptica curto (≤ 2,5 cm) colocado directamente contra os nódulos, seguido de aplicação regular do balão, conforme descrito acima.

Repetição da aplicação de luz

Poderá ser administrada uma segunda aplicação de luz laser num segmento previamente tratado que apresente uma área 'omitida', (i.e., uma área que não apresente uma resposta suficiente da mucosa) utilizando um difusor de fibra óptica curto < 2,5 cm com uma dose de luz de 50 J/cm de comprimento do difusor (ver Quadro 3). O regime de tratamento encontra-se resumido no Quadro 4. Os doentes com BO > 7 cm devem ser tratados na extensão não tratada remanescente do epitélio de Barrett com um segundo ciclo de PDT, com um período de segurança de pelo menos 90 dias.

Quadro 4. Displasia de grau elevado em Esófago de Barrett < 7 cm

Procedimento

Dia de

Dispositivos de

Intenção do

 

estudo

administração de luz

tratamento

Injecção de

Dia 1

NA

Captação do

PhotoBarr

 

 

fotossensibilizador

Aplicação de luz

Dia 3a

Balão de 3, 5 ou 7 cm (130

Foto-activação

laser

 

J/cm)

 

Aplicação de luz

Dia 5

Difusor de fibra óptica

Tratamento das áreas

laser

 

curto (≤ 2,5 cm) (50 J/cm)

"omitidas" apenas

aOs nódulos discretos receberão uma aplicação de luz inicial de 50 J/cm (utilizando difusor curto) antes da aplicação de luz com balão.

Os doentes podem ser submetidos a uma segunda aplicação de PDT um mínimo de 90 dias após a terapêutica inicial; deve ser administrado um máximo de três ciclos de PDT (cada injecção separada por um mínimo de 90 dias) num segmento previamente tratado e que ainda exiba HGD ou a um novo segmento se o segmento de Barrett inicial tiver um comprimento >7 cm. Tantos os segmentos residuais como os adicionais podem ser tratados na(s) mesma(s) sessão(ões) de luz se o comprimento total dos segmentos tratados com a combinação balão/difusor não for superior a 7 cm. No caso dum segmento esofágico previamente tratado, se este não tiver sido suficientemente curado e/ou a avaliação histológica das biópsias não for clara, o ciclo subsequente de PDT poderá ser retardada durante 1-2 meses adicionais.

É crucial ter um cuidado especial para garantir um doseamento preciso de PhotoBarr e/ou da dose de luz, uma vez que o cálculo incorrecto da dose de medicamento ou de luz pode levar a um tratamento menos eficaz ou causar efeito prejudicial no doente. A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr deve ser aplicada por médicos treinados no uso endoscópico de PDT e apenas em instalações apropriadamente equipadas para o procedimento.

Populações especiais

autorizado

 

Doentes pediátricos

PhotoBarr não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Doentes geriátricos (≥ 65 anos)

Não é necessária qualquer modificação da dose em função da idade.

Compromisso renal

não

 

A influência da insuficiência renal sobre a exposição ao porfímero sódico não foi avaliada (ver secção 4.3).

4.3 Contra-indicações

Compromisso hepático

A influência da insuficiência hepática sobre a exposição ao porfímero sódico não foi avaliada (ver

secção 4.3 e 4.4).

 

Medicamento

 

Hipersensibilidade à substância activa, outras porfirinas ou a qualquer um dos excipientes. Porfiria.

Compromisso renal e/ou hepática grave.

Varizes esofágicas ou gástricas ou doentes com úlceras esofágicas com >1 cm de diâmetro.

Fístula traqueo-esofágica ou bronco-esofágica.

Suspeita de erosão dos vasos sanguíneos principais devido ao risco de hemorragia maciça, potencialmente fatal.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A eficácia e especialmente a segurança da PDT com PhotoBarr não foram estabelecidas em doentes com contra-indicações ou não elegíveis para esofagectomia. A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr foi estudada exclusivamente em doentes sem condições médicas graves, tais como insuficiência cardíaca congestiva em estado avançado ou condições pulmonares graves passíveis de comprometer a elegibilidade dos doentes para intervenção cirúrgica.

Nos ensaios clínicos, a PDT com PhotoBarr apenas foi testada em doentes não tratados anteriormente com terapêutica ablativas da mucosa. A segurança e a eficácia em doentes que experimentaram falha de tratamento noutras terapêuticas locais de ablação de mucosas, não foram avaliadas.

Idosos

Os doentes com idade superior a 75 anos poderão apresentar um risco mais elevado de acontecimentos adversos de âmbito respiratório, tais como efusão pleural e dispneia.

Doenças pulmonares ou cardíacas

Os doentes com diagnóstico de doença pulmonar ou cardíaca ou um historial deste tipo de doenças devem ser tratados com precaução. Estes doentes poderão apresentar um risco superior de desenvolvimento de acontecimentos adverso de âmbito cardíaco e pulmonar, tais como perturbações do ritmo cardíaco, angina de peito, dispneia, tosse, efusão pleural, faringite, atelectasia e desidratação (ver também secção 4.8).

Fotossensibilidade

Todos os doentes tratados com PhotoBarr estarão fotossensíveis e deverão observar precauções no sentido de evitar a exposição da pele e dos olhos, à luz directa do sol ou a fontes de luz artificial intensas (de lâmpadas de exame médico, incluindo lâmpadas para estomatologia, lâmpadas de salas cirúrgicas, lâmpadas sem filtro opaco próximas, luzes de néon, etc.) durante pelo menos 90 dias após o tratamento, pois alguns doentes podem manter a fotosssensibilidade durante 90 dias ou mais.

Durante este período, os doentes devem utilizar óculos de sol de lentes escuras, com uma transmitância média de luz branca < 4% no exterior. A fotossensibilidade deve-se a substâncias fotoactivas residuais, que estarão presentes em todas as partes da pele. A exposição da pele à luz ambiente de interiores é, contudo benéfica, pois o medicamento remanescente será gradualmente

desactivado através duma reacção de foto-branqueamento. Por esse motivo, os doentes não deverão

 

 

autorizado

permanecer numa sala escura durante este período e devem ser encorajados a expor a sua pele à luz

ambiente de interiores. O nível de fotosssensibilidade variará nas diferentes partes do corpo,

dependendo da extensão da exposição anterior à luz.

 

 

não

 

Antes de expor qualquer área da pele à luz directa do sol ou a luz interior intensa, o doente deverá ser

 

 

testado relativamente à sua fotosssensibilidade residual. Uma área reduzida de pele deverá ser exposta à luz do sol duranteMedicamento10 minutos. O tecido em torno dos olhos pode ser mais sensível, pelo que não se recomenda a utilização da face para o teste. Se não ocorrer qualquer reacção de fotosssensibilidade

(eritema, edema, formação de vesículas) no espaço de 24 horas, o doente pode regressar gradualmente às actividades ao ar livre, continuando inicialmente a tomar precauções e aumentando gradualmente a exposição. Se ocorrer alguma reacção de fotosssensibilidade na porção limitada de pele testada, o doente deverá manter as precauções durante mais 2 semanas antes de realizar o teste novamente.

No caso de os doentes viajarem para uma área geográfica diferente e com uma intensidade solar superior, deverão ser submetidos novamente ao teste do seu nível de fotosssensibilidade. Os protectores solares convencionais contra UV (ultra-violetas) não são de nenhum modo eficazes na protecção contra reacções de fotosssensibilidade, pois a foto-activação é causada pela luz visível.

Compromisso hepático

Não se encontram disponíveis dados de farmacocinética e dados de segurança em doentes com compromisso hepático. Com base na evidência de a principal via de eliminação de substâncias fotoactivas ser hepática/biliar, poderão aumentar a gravidade das reacções fototóxicas assim como a duração do período de fotossensibilidade em doentes com qualquer grau de compromisso hepático. PhotoBarr está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave. Os doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado devem receber instruções claras no sentido de que o período necessário para as medidas de precaução descritas abaixo poderá ser superior a 90 dias.

Sensibilidade ocular

Os doentes deverão ser aconselhados a consultar o seu oftalmologista se detectarem quaisquer alterações após o tratamento por PDT com PhotoBarr.

Hipersensibilidade

Já foram relatadas reacções de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia. Em caso de reacção alérgica, devem ser tomadas as medidas apropriadas (padrão habitual de cuidado) e o tratamento PDT não deverá ser repetido. O medicamento só deve ser administrado quando há disponibilidade imediata do material e pessoal experiente na avaliação e no tratamento da anafilaxia.

Dor no Peito Não Cardíaca

Como resultado do tratamento por PDT, os doentes poderão apresentar queixas de dor torácica retrosternal devida a respostas inflamatórias na área de tratamento. Tal dor poderá ser duma intensidade suficiente para obrigar à prescrição de tratamento de curta duração com analgésicos opiáceos.

Estenose Esofágica

O uso profilático de corticosteróides para reduzir a formação de estenose deve ser evitado durante a PDT, uma vez que a sua utilização demonstrou não reduzir, e até piorar, a formação de estenose.

Nutrição em Doentes

A PDT com PhotoBarr causa regularmente disfagia, odinofagia, náuseas e vómitos. Deste modo, os doentes devem ser aconselhados no sentido de receberem alimentos líquidos durante os primeiros dias (até 4 semanas) após a aplicação de luz laser. Se a ingestão de alimentos e/ou bebidas se tornar impossível ou ocorrerem episódios recorrentes de vómito, os doentes deverão ser aconselhados a novo exame clínico para avaliação e para administração de líquidos por via intravenosa, se necessário.

Utilização anterior ou posterior à Radioterapia

No caso de necessidade de utilização da PDT antes ou depois de radioterapia, deverá ser respeitado um

intervalo de tempo entre terapêuticas de modo a garantir que a reacção inflamatória produzida pelo

 

 

autorizado

primeiro tratamento, diminuiu antes de iniciar o segundo tratamento.

Tromboembolismo

não

 

 

 

Poderá haver um aumento do risco de fenómenos tromboembólicos especialmente em doentes com

imobilização prolongada, pós-cirurgias complexas e outros factores de risco tromboembólicos.

 

Procedimento de seguimento

 

Medicamento

 

De momento, não estão disponíveis dados sobre o efeito a longo prazo do PhotoBarr (superior a dois anos). Além disso, os médicos responsáveis pelo tratamento devem estar sensibilizados para a possibilidade de crescimento de epitélio escamoso excessivo e para o risco de neoplasia subjacente. Deste modo, deverá ser mantida uma vigilância adequada e rigorosa apesar do possível restabelecimento endoscópico parcial ou completo da mucosa escamosa normal. Nos estudos clínicos com PhotoBarr, a vigilância de seguimento foi efectuada trimestralmente ou semestralmente no caso de quatro resultados consecutivos de biópsia sem displasia de grau elevado (ver secção 5.1). As normas orientadoras de tratamento e vigilância disponíveis devem ser consideradas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram conduzidos quaisquer estudos formais de interacção com o PhotoBarr para investigação de interacções farmacocinéticas com outros medicamentos.

Um estudo de investigação das interacções farmacodinâmicas demonstrou que os corticosteróides administrados antes ou concomitantemente com a PDT para diminuição da estenose podem diminuir a segurança do tratamento.

É possível que o uso concomitante de outros agentes fotossensibilizantes (por exemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fenotiazinas, agentes hipoglicemiantes de sulfonilureia, diuréticos de tiazida, griseofulvina e fluoroquinolonas) possa aumentar a reacção de fotossensibilidade.

A PDT com PhotoBarr causa danos intracelulares directos devido ao facto de iniciar reacções em cadeia radicais que danificam as membranas intracelulares e as mitocôndrias. Os danos tecidulares

resultam também da isquémia secundária à vasoconstrição, activação e agregação plaquetária e coagulação. A investigação em animais e em culturas de células sugeriu que um grande números de substâncias activas poderiam influenciar os efeitos da PDT, sendo a seguir descritos possíveis exemplos. Não estão disponíveis dados obtidos em humanos para apoiar ou refutar estas possibilidades. É previsível que os compostos que suprimem os radicais livres de oxigénio ou que os removem , tais como o sulfóxido de dimetilo, o b-caroteno, o etanol, o formato e o manitol, diminuam a actividade da PDT. Os dados pré-clínicos sugerem também que a isquémia tecidular, o alopurinol, os bloqueadores dos canais de cálcio e alguns inibidores da síntese de prostaglandinas poderão interferir com a PDT com PhotoBarr. Os medicamentos que reduzem a coagulação, a vasoconstrição ou a agregação plaquetária como, por exemplo, os inibidores do tromboxano A2, podem diminuir a eficácia da PDT.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não estão disponíveis quaisquer dados clínicos sobre a exposição de grávidas ao porfímero sódico. Os estudos em animais são insuficientes no que diz respeito aos efeitos sobre a gravidez, o desenvolvimento embrionário/fetal, o parto e o desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O porfímero sódico não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário. As mulheres em idade fértil deverão utilizar métodos eficazes de contracepção antes, durante e pelo menos 90 dias após o tratamento.

Lactação

Desconhece-se se o porfímero sódico é excretado através do leite materno humano. Em ratos, o porfímero sódico passou para o leite materno. O aleitamento deve ser interrompido antes do

tratamento.

 

 

autorizado

 

 

 

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

 

 

não

 

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

 

 

 

4.8 Efeitos indesejáveis

Para o procedimento de PDT, poderá ser necessária sedação, e devem ser tomadas as devidas precauções. Os doentesMedicamentonão devem conduzir ou utilizar máquinas após o tratamento com luz se tiverem sido sedados para o procedimento.

a. Resumo do perfil de segurança

Todos os doentes tratados com PhotoBarr estarão fotossensíveis e deverão observar precauções no sentido de evitar a luz do sol e luz interior intensa (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético aberto, a totalidade dos 24 indivíduos saudáveis experimentou reacções de fotosssensibilidade, caracteristicamente representadas por erupção eritematosa e edema, de intensidade ligeira a moderada. As reacções de fotosssensibilidade ocorreram principalmente na face, mãos e região do pescoço, que são as áreas da pele mais susceptíveis à exposição acidental à luz solar. Foram descritas outras manifestações cutâneas menos comuns em áreas onde ocorreram reacções de fotosssensibilidade, tais como o aumento do crescimento de cabelo, descoloração cutânea, nódulos cutâneos, rugas cutâneas e fragilidade cutânea. Estas manifestações são passíveis de serem atribuídas a um estado de pseudoporfiria (porfiria cutânea temporária induzida por medicamentos). A frequência e a natureza das reacções de fotosssensibilidade experimentadas neste estudo são díspares da incidência documentada por observações em estudos clínicos anteriores em doentes com cancro (aprox. 20%) ou da incidência notificada espontaneamente a partir da utilização comercial do PhotoBarr (< 20%). É possível que a exposição prolongada à luz na unidade de investigação clínica ou a exposição acidental à luz solar após a alta sejam responsáveis pela elevada frequência de reacções de fotosssensibilidade. O estilo de vida mais activo dos indivíduos saudáveis e relativamente jovens comparativamente com o dos doentes com cancro poderá ter contribuído para estas reacções de fotosssensibilidade.

O tratamento concomitante com PDT e omeprazol (PDT + OM) foi comparado com um grupo tratado apenas com omeprazol (OM apenas), no ensaio clínico controlado de BO com HGD. No grupo PDT + OM, foram tratados 133 doentes. As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram reacções de fotosssensibilidade (69%), estenose esofágica (40%), vómitos (32%), dor torácica de origem não cardíaca (20%), pirexia (20%), disfagia (19%), obstipação (13%), desidratação (12%) e náuseas (11%). A maioria destas reacções adversas notificadas eram de intensidade ligeira a moderada.

b. Resumo tabelar das reacções adversas

As reacções adversas notificadas são listadas em baixo no Quadro 5 por classes de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (>1/10); frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1000, <1/100); desconhecido (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Doenças do sangue e sistema linfático

 

 

autorizado

Quadro 5. Resumo das reacções adversas com porfímero sódico

Infecções e infestações

 

 

 

Pouco frequentes:

Bronquite, infecção fúngica nas unhas, sinusite, infecção cutânea

Desconhecido:

 

Pneumonia

 

 

 

Neoplasias benignas malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)

Pouco frequentes:

Carcinoma das células basais, lentigo

 

 

 

 

 

 

 

Pouco frequentes:

Leucocitose

 

não

 

 

 

 

Desconhecido:

 

Anemia

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

Desconhecido:

Medicamento

 

 

 

Hipersensibilidade

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

Muito frequentes:

Desidratação*

 

 

 

Frequentes:

 

Falta de apetite, desequilíbrio electrolítico

Pouco frequentes:

Hipocalemia

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

Frequentes:

 

Ansiedade, insónia

 

 

 

Pouco frequentes:

Inquietação

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Frequentes:

 

Cefaleia, parestesia, disgeusia

 

Pouco frequentes:

Tonturas, hipoestesia, tremor

 

Afecções oculares

Pouco frequentes: Irritação ocular, edema ocular

Desconhecido: Cataratas

Afecções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes: Surdez, acufenos, acufenos agravados

Cardiopatias

Frequentes: Taquicardia, dor torácica

Pouco frequentes: Angina de peito, fibrilhação auricular, flutter auricular, desconforto torácico

Vasculopatias

 

 

 

 

Pouco frequentes:

Hipertensão, hemorragia, afrontamentos, hipotensão, hipotensão

 

 

ortostática

 

 

Desconhecido:

 

Embolismo, trombose venosa profunda, flebite

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

Frequentes:

 

Efusão pleural, faringite, atelectasia, dispneia

Pouco frequentes:

Asfixia, dispneia desencadeada pelo esforço, hemoptise,

 

 

hipoxia, congestão nasal, pneumonia de aspiração, tosse produtiva,

 

 

depressão respiratória, congestão das vias respiratórias, respiração

 

 

ofegante

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

Muito frequentes:

Estenose esofágica adquirida*, vómitos*, disfagia, obstipação, náuseas*

Frequentes:

 

Soluços, odinofagia, diarreia, dispepsia, úlcera esofágica, dor abdominal

 

 

superior*, dor abdominal, hematemese, dor esofágica, eructação, melena

 

 

(hematocélio), distúrbios esofágicos, regurgitação de alimentos, rigidez

úlcera

 

abdominal, espasmo esofágico, esofagite.

 

cutânea, dermatite esfoliativa, pele seca,autorizadomilia, erupção cutânea máculo-

Pouco frequentes:

Fezes soltas, esofagite ulcerante, desconforto abdominal, distensão

 

 

abdominal, dor abdominal inferior, estenose pilórica adquirida, lábios

 

 

fendidos, colite, flatulência, gastrite, hemorragia gastrointestinal, halitose,

Desconhecido:

 

hemorragia esofágica, perfuração esofágica.

 

Fístula traqueoesofágica, necrose gastrointestinal

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

Muito frequentes:

Reacção de fotossensibilidade

Frequentes:

 

Prurido, erupção cutânea, fragilidade cutânea, descoloração cutânea,

papular,

 

 

 

não

 

erupção cutânea papular, cicatrização, hiperpigmentação cutânea, lesão

cutânea,

 

nódulo cutâneo, urticária

 

Pouco frequentes:

 

 

Suores frios, dermatite, crescimento capilar anormal, aumento da

 

 

tendência para feridas, cicatriz quelóide, suores nocturnos, erupção

 

Medicamento

 

 

 

 

cutânea fotossensível, erupção cutânea macular, erupção cutânea

 

 

descamativa, escara, dor cicatricial, vitiligo.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes:

 

Dores lombares, dores nos membros

Pouco frequentes:

Contractura articular, diminuição da amplitude do movimento articular,

 

 

dor torácica músculosesquelética, fascite plantar

Doenças renais e urinárias:

 

 

Pouco frequentes:

Retenção urinária

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

Pouco frequentes:

Ginecomastia

 

 

 

 

 

Afecções congénitas, familiares e genéticas

 

 

Pouco frequentes:

Nevo pigmentado

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito frequentes:

Pirexia

 

 

Frequentes:

 

Rigidez, fadiga

 

 

Pouco frequentes:

Sensação de calor, eritema no local de injecção, letargia, mal-estar geral,

 

 

edema periférico, dor, edema punctiforme, intolerância à temperatura,

 

 

fraqueza

 

 

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: Diminuição de peso, aumento da temperatura corporal

Pouco frequentes: Diminuição da albumina sanguínea, aumento do cloreto sanguíneo, aumento da ureia sanguínea, diminuição do hematócrito, diminuição da hemoglobina, diminuição da saturação de oxigénio, diminuição da proteína total

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Frequentes: Dor pós-procedimental, abrasão

Pouco frequentes: Vesiculação, hemorragia pós-procedimental

* ser secção c.

c. Descrição de reacções adversas seleccionadas

Dos acontecimentos adversos graves (EAG) no grupo PhotoBarr PDT + OM, 44 (23,1%) foram considerados como estando associados ao tratamento. A reacção adversa grave (RAG) associada ao tratamento mais frequentemente notificada foi a desidratação (4%), experimentada por 5 doentes. A maioria das RAGs consistiram em doenças gastrointestinais (8% - 11 doentes), especificamente náuseas (3% - 4 doentes), vómitos (3% - 4 doentes) e dor abdominal superior (2% - 2 doentes).

A maioria das situações de estenose esofágica associada ao tratamento (que inclui estreitamento esofágico e estenose esofágica) notificada no grupo PhotoBarr PDT + OM foram de intensidade ligeira a moderada (92%). Todas as incidências de estenose foram consideradas como estando associadas ao tratamento, das quais 1% foram consideradas graves.

Observou-se uma taxa de ocorrência de 12% no caso da estenoseautorizadoesofágica durante a primeira aplicação do tratamento. A taxa de ocorrência subiu para 32% quando foi administrada uma segunda

aplicação da terapêutica, especialmente nas áreas em que o segundo tratamento se sobrepunha ao primeiro e contribuiu para 10% dos indivíduos que foram submetidos a um terceiro tratamento. A maioria destas ocorrências foi de intensidade ligeira a moderada e puderam ser controladas mediante 1-2 dilatações. Oito por cento foram graves exigindo múltiplas dilatações (6 - >10). A formação de estenose esofágica não pode ser reduzida ou eliminada mediante a utilização de esteróides.

4.9 Sobredosagem

PhotoBarr

 

não

Não existe qualquer informação sobre situações de sobredosagem do PhotoBarr. A dose recomendada

Medicamento

 

 

de 2 mg/kg, em vez da administração única recomendada, foi administrada duas vezes com dois dias

de intervalo (10 doentes) e três vezes

no espaço de duas semanas (1 doente), sem serem notificadas

quaisquer reacções adversas. Desconhecem-se os efeitos de uma sobredosagem sobre a duração da fotossensibilidade. O tratamento com laser não deve ser administrado no caso de ser administrada uma dose excessiva de PhotoBarr. Na eventualidade duma sobredosagem, os doentes deverão proteger os olhos e a pele da exposição à luz solar directa ou a luzes interior intensas durante 90 dias. Nessa altura, os doentes deverão efectuar um teste de fotossensibilidade residual (ver secção 4.4).

O porfímero sódico não é passível de diálise.

Luz laser

Foram administradas doses de luz duas a três vezes superiores à dose recomendada a alguns doentes com neoplasias endobrônquicas superficiais. Um doente experimentou dispneia com risco de vida e os restantes não exibiram qualquer complicação digna de nota. Será de prever uma exacerbação sintomatológica e danos em tecidos normais após uma sobredosagem de luz.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Sensibilizadores utilizados na terapêutica fotodinâmica/de radiação, código ATC: L01X D01

Mecanismo de acção

O porfímero sódico é uma mistura de unidades de porfirina, que se encontram ligadas em cadeias de duas a oito unidades. As acções citotóxicas do porfímero sódico são ligeiras e dependentes do oxigénio. A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr é um processo com duas fases. A primeira fase

consiste na injecção intravenosa de PhotoBarr. A depuração numa variedade de tecidos ocorre ao longo de 40-72 horas, mas os tumores, a pele e os órgãos do sistema reticuloendotelial (incluindo o fígado e o baço) retêm o porfímero sódico por um período mais longo. A iluminação da área-alvo com luz laser de comprimento de onda de 630 nm constitui a segunda fase da terapêutica. Pode ocorrer uma selectividade do tratamento para os tecidos tumorais e displásticos, em parte devido à retenção selectiva de porfímero sódico mas, principalmente, através dum fornecimento selectivo de luz. Os danos celulares causados pela PDT com porfímero sódico são uma consequência da propagação de reacções de radicais livres. Poderá ocorrer uma iniciação radical após a absorção de luz pelo porfímero sódico, formando um estado de excitação da porfirina. A transferência rotativa do porfímero sódico para o oxigénio molecular pode então gerar oxigénio simples. As reacções de radicias livres subsequentes podem formar radicais superóxido e hidroxilo. A morte das células tumorais ocorre também através de necrose isquémica secundária à oclusão vascular que aparenta ser parcialmente mediada pela libertação de tromboxano A2. O tratamento com laser induz um efeito fotoquímico e não térmico. A reacção necrótica e a resposta inflamatória associada evolui ao longo de vários dias.

Eficácia clínica

Num ensaio clínico controlado, um grupo de doentes (n=183) tratados com PhotoBarr PDT + OM

(omeprazol) foi comparado com um grupo de doentes (n=70) autorizadotratados com OM apenas. Os doentes

elegíveis para este estudo deveriam apresentar HGD comprovada por biópsia em esófago de Barrett

(BO). Os doentes foram excluídos do estudo no caso de ocorrer presença de cancro esofágico invasivo,

se apresentassem historial de cancro diferente de melanoma cutâneo ou se tivessem sido submetidos anteriormente a PDT para o esófago. Outros critérios de exclusão incluíram doentes com contra- indicação de terapêutica com omeprazol.

Os doentes distribuídos aleatoriamente para tratamento com PDT receberam PhotoBarr numa dose de 2 mg/kg de peso corporal através duma injecção intravenosa lenta durante 3 a 5 minutos. Foram administrados 1 ou 2 tratamentos laser após a injecçãonãode PhotoBarr. A primeira sessão de luz laser

ocorreu 40-50 horas após a injecção e uma segunda sessão, se indicada, ocorreu 96-120 horas após a injecção. A co-administração de omeprazol (20 mg BID) teve início pelo menos 2 dias antes da injecção de PhotoBarr. Os doentes distribuídosaleatoriamente no grupo de OM apenas receberam por

via oral 20 mg de omeprazol BID durante o período de estudo.

um mínimo de 24 meses de avaliações de seguimento após a distribuição aleatória.

Os doentes foramMedicamentoacompanhados de 3 em 3 meses até ocorrerem 4 resultados consecutivos de biópsia negativos para HGD e, em seguida, semestralmente até o último doente participante ter completado

O PhotoBarr PDT + OM foi eficaz na eliminação de HGD em doentes com BO. Na análise final, efectuada após pelo menos 24 meses de seguimento, uma percentagem estatisticamente significativa de doentes (77%) no grupo PhotoBarr PDT + OM demonstrou uma ablação completa de HGD em comparação com 39% dos doentes do grupo OM apenas (p<0,0001). Cinquenta e dois por cento dos doentes do grupo PDT + OM apresentaram um epitélio celular escamoso normal enquanto 59% apresentavam ausência de displasia em comparação com 7% e 14% no grupo do OM apenas, respectivamente (p<0,0001). Estes resultados confirmam aqueles observados após um mínimo de

6 meses de seguimento, que revelaram a ablação de HGD em 72% dos doentes do grupo PhotoBarr PDT + OM, por comparação com os 31% dos do grupo do OM apenas. Quarenta e um porcento dos doentes apresentaram epitélio celular escamoso normal e 49% ausência de displasia.

No final do período mínimo de seguimento de dois anos, 13% no grupo PhotoBarr PDT + OM apresentaram evolução para cancro, em comparação com 28% no grupo OM apenas na população intenção-de-tratar (ITT). A proporção de doentes que evoluiu para cancro no grupo PhotoBarr PDT + OM foi estatisticamente inferior à do grupo OM apenas (p=0,0060). As curvas de sobrevivência indicaram que, no final do período de seguimento, os doentes do grupo PhotoBarr PDT + OM apresentavam uma probabilidade de isenção de cancro de 83%, em comparação com uma probabilidade de 53% para os doentes do grupo OM apenas. A comparação entre as curvas de sobrevivência dos dois ramos de tratamento utilizando o teste de classificação logarítmica revelou uma diferença estatisticamente significativa entre as curvas dos dois grupos na população ITT (p=0,0014) indicando um atraso significativo na evolução para cancro.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do porfímero sódico foi estudada em 12 doentes com cancro endobrônquico e 23 indivíduos saudáveis (11 homens e 12 mulheres), tratados com 2 mg/kg de porfímero sódico, através de uma injecção intravenosa lenta. Foram obtidas amostras de plasma até aos 56 dias (doentes) ou 36 dias (voluntários) após a injecção.

Nos doentes, a concentração plasmática máxima média (Cmáx) foi de 79,6 μg/ml (CV 61%, intervalo 39-222), ao passo que nos voluntários a Cmáx foi de 40 μg/ml e a AUCinf foi de 2400 μg/h/ml;.

Distribuição

A ligação in vitro do porfímero sódico às proteínas séricas humanas é de cerca de 90% e a concentração independente entre 20 e 100 μg/ml.

Eliminação

O porfímero sódico é eliminado lentamente do organismo com uma CLT média de 0,859 ml/h/kg (CV 53%) nos doentes. A diminuição sérica foi bi-exponencial , com uma fase de distribuição lenta e uma fase de eliminação muito longa, que teve início aproximadamente 24 horas após a injecção. A semi- vida de eliminação média (t1/2) foi de 21,5 dias (CV 26%, intervalo 264-672) em doentes e de 17 dias nos voluntários.

autorizado O sexo não teve qualquer efeito sobre os parâmetros farmacocinéticos, com excepção do tmáx, que foi

Populações especiais

A influência da compromisso hepático ou renal sobre a exposição ao porfímero sódico não foi avaliada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

de aproximadamente 1,5 horas nas mulheres e 0,17 horas nos homens. Na altura da foto-activação

pretendida 40-50 horas após a injecção, os perfis farmacocinéticos do porfímero sódico nos homens e

nas mulheres foram muito semelhante.

não

 

5.3 Dados de segurança pré-clínica

 

Medicamento

 

 

O porfímero sódico não foi mutagénico nos teste padrão de genotoxicidade em ausência de luz. Com a activação da luz, o porfímero sódico foi mutagénico nalguns testes in vitro.

Os estudos de toxicologia reprodutiva foram insuficientes para sustentar a segurança do porfímero sódico durante a gravidez, na medida em que não foi utilizada qualquer activação de luz. Neste estudos ocorreu fetotoxicidade, mas não teratogenicidade, em ratos e coelhos apenas nas doses intravenosas avaliadas (iguais ou superiores a 4 mg/kg) e com uma frequência superior (diariamente) em comparação com a utilização clínica.

Os estudos pré-clínicos indicam que a excreção dos componentes do PhotoBarr ocorre principalmente por via fecal.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Ácido clorídrico (para ajuste de pH) Hidróxido de sódio (para ajuste de pH)

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Pó: 3 anos

Após a reconstituição: utilizar imediatamente (nas primeiras 3 horas).

Após a reconstituição, o PhotoBarr deve ser utilizado imediatamente (nas primeiras 3 horas) e protegido da luz. A estabilidade química e física em uso ficou demonstrada durante 3 horas a 23°C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de conservação em uso antes da utilização são da inteira responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco para injectáveis,

após VAL.

autorizado

 

Não conservar acima de 25°C.

Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz. Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

 

 

não

15 mg de pó num frasco para injectáveis (vidro tipo I, 7 ml de capacidade) com uma tampa cinzenta

em borracha de butilo.

 

Tamanho da embalagem: 1 frasco para injectáveis.

 

6.6

 

Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Instruções para reconstituiçãoMedicamento

O frasco para injectáveis de PhotoBarr 15 mg deve ser reconstituído com 6,6 ml de solução injectável de glucose a 5%, resultando numa concentração final de porfímero sódico de 2,5 mg/ml na solução injectável.

Não utilizar outros diluentes. Não misturar o PhotoBarr com outros medicamentos na mesma solução.

Deverá ser reconstituído um número suficiente de frascos para injectáveis de PhotoBarr para proporcionar ao doente uma dose de 2 mg/kg. Para a maioria dos doentes (até 75 kg) dois frascos para

injectáveis de PhotoBarr 75 mg serão suficientes. Será necessário um frasco para injectáveis de

PhotoBarr de 15 mg para cada 7,5 kg adicionais de peso corporal.

Derrames e eliminação

Os derrames de PhotoBarr devem ser limpos com um pano húmido. O contacto cutâneo e ocular deve ser evitado por causa do potencial de reacções de fotossensibilidade após a exposição à luz; é recomendado a utilização de luvas de borracha e protecção ocular.

O PhotoBarr destina-se apenas à administração única e qualquer solução não utilizada deve ser eliminada.

Os produtos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Exposição acidental

O PhotoBarr não é um irritante ocular primário nem um irritante dérmico primário. Mas, por causa do seu potencial de indução de fotossensibilidade, o PhotoBarr pode ser um irritante ocular e/ou cutâneo na presença de luz forte. É importante evitar contacto com os olhos e pele durante a preparação e/ou

administração. Tal como numa situação de sobredosagem terapêutica, qualquer pessoa acidentalmente sobreexposta deve ser protegida de luz forte.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pinnacle Biologics B.V.

p/a Trust Company Amsterdam B.V. Crystal Tower 21st Floor,

Orlyplein 10, 1043 DP Amsterdam Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/272/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Março de 2004

Data da última renovação: 4 de Março de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

autorizado

 

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência

 

 

não

Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/

Medicamento

 

 

 

Pó para solução injectável.
Um pó ou aglomerado liofilizado vermelho escuro a castanho
Cada frasco para injectáveis contém 75 mg de porfimero sódico. Após a reconstituição, cada ml de solução contém 2,5 mg/ml de porfímero sódico.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
PhotoBarr 75 mg pó para solução injectável.

1. NOME DO MEDICAMENTO

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÊUTICA

avermelhado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

A terapêutica fotodinâmica (PDT) com PhotoBarr é indicada para ablação de displasia de grau elevado (HGD) em doentes com Esófago de Barrett (BO)

autorizado

4.2 Posologia e modo de administração

 

não

 

A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr só deve ser efectuada por um médico com experiência em

procedimentos com laser endoscópico ou sob a sua supervisão. O medicamento só deve ser

Medicamento

 

 

administrado quando há disponibilidade imediata do material e pessoal experiente na avaliação e no tratamento da anafilaxia.

Posologia

A dose recomendada de PhotoBarr é de 2 mg/kg de peso corporal.

Solução reconstituída de PhotoBarr (ml) = Peso do doente (kg) x 2 mg/kg = 0,8 x peso do doente 2,5 mg/ml

Após a reconstituição, o PhotoBarr é uma solução opaca vermelhoescuro a castanho avermelhado.

Só uma solução sem partículas deve ser utilizada e sem sinais visíveis de deterioração.

A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr é um processo que envolve duas fases e requer a administração dum medicamento e de luz. Um ciclo de PDT consiste numa injecção e numa ou duas aplicações de luz.

Em caso de persistência de HGD, poderão ser administrados ciclos adicionais do tratamento (até um máximo de três ciclos, separadas por um mínimo de 90 dias) para aumentar a taxa de resposta. Esta deverá ser equilibrada de acordo com o aumento da taxa de formação de estenose (ver secção 4.8 e a secção 5.1).

A evolução para cancro foi relacionada com o número de aplicações de PDT administradas. Os doentes que receberam uma aplicação de PDT apresentaram um risco mais elevado de evolução para cancro do que os doentes que receberam duas ou três aplicações de PDT (50% vs. 39% e 11% respectivamente).

Modo de administração

Para obter instruções sobre a reconstituição antes da administração, ver secção 6.6.

Os médicos deverão possuir experiência na utilização de PDT. A primeira fase da PDT consiste na injecção intravenosa lenta de PhotoBarr . A segunda fase da terapêutica consiste na iluminação com luz laser 40-50 horas após a injecção de PhotoBarr. Os doentes devem receber uma segunda aplicação de luz laser 96-120 horas após a administração.

O PhotoBarr deve ser administrado sob a forma duma única injecção intravenosa lenta durante 3 a 5 minutos a 2 mg/kg peso corporal. Se for acidentalmente injectado por via perivenosa, poderá causar danos no tecido perivenoso. Assim, devem ser tomadas as devidas precauções no sentido de evitar o extravasamento no local de injecção. Se ocorrer extravasamento, a área deve ser protegida da luz durante um período mínimo de 90 dias. Não existe qualquer vantagem conhecida da injecção do local de extravasamento com outra substância.

Aproximadamente 40-50 horas após a administração de PhotoBarr, deve ser administrada luz mediante um difusor de fibra óptica que atravessa o canal central dum balão de centragem. A escolha da combinação difusor de fibra óptica/balão dependerá do comprimento do esófago a tratar (Quadro 1).

Quadro 1. Combinação difusor de fibra óptica/balãoa

 

Comprimento da mucosa

Tamanho do difusor de

Tamanho da janela do

 

de Barrett tratada (cm)

fibra óptica (cm)

balão (cm)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizado

 

 

 

 

 

a Sempre que possível, o segmento do BO seleccionado para tratamento deve incluir

 

margens de tecido normal de alguns milímetros nas extremidades proximal e distal.

 

 

 

 

não

 

Doses de luz

Medicamento

 

 

A foto-activação é controlada pela dose total de luz administrada. O objectivo consiste em expor e tratar todas as áreas de HGD e o comprimento total do BO. A dose de luz administrada será de 130 Joules/cm (J/cm) de comprimento do difusor utilizando um balão de centragem. Com base nos estudos pré-clínicos, a intensidade de luz aceitável para a combinação balão/difusor varia entre 175-270 mW/cm de difusor.

Para calcular a dose de luz, aplica-se a seguinte equação específica de dosimetria de luz para todos os difusores de fibra óptica:

A dose de luz (J/cm)= potência de emissão do difusor (W) x tempo de tratamento (seg) Comprimento do difusor (cm)

O Quadro 2 apresenta as configurações que deverão ser utilizadas para administrar a dose no mais curto período de tempo (intensidade de luz de 270 mW/cm). Uma segunda opção (intensidade de luz de 200 mW/cm) foi também incluída nos casos necessários para contemplar lasers com uma capacidade total que não exceda os 2,5 W.

Quadro 2. Potências de emissão da fibra óptica e tempos de tratamento para administrar 130 J/cm de comprimento do difusor utilizando um balão de centragem

Comprimento

Comprimento

Intensidade

Potência de

Tempo de

Tempo de

da janela do

do difusor

da luz

emissão necessária

tratamento

tratamento

balão (cm)

(cm)

(mW/cm)

no difusora (W)

(seg)

(min:seg)

1,35

8:00

1,90

8:00

 

 

1,40

10:50

 

 

 

 

 

2,44

8:00

 

 

1,80

10:50

a Medido imergindo o difusor na cuvete do potenciómetro e aumentando lentamente a potência do

laser. Nota: Não deverá ser necessária uma potência de laser superior a 1,5 vezes a potência de emissão do difusor. Se for necessária uma superior, o sistema deve ser verificado.

Os difusores de fibra óptica curtos (≤ 2,5 cm) devem ser utilizados no pré-tratamento de nódulos com 50 J/cm de comprimento do difusor antes do tratamento regular com balão na primeira sessão de luz laser ou para o recomeço do tratamento de áreas "omitidas" após a primeira sessão de luz. Para este tratamento, o difusor de fibra óptica é utilizado sem um balão, devendo ser utilizada uma intensidade de luz de 400 mW/cm. O Quadro 3 apresenta uma lista das potências de emissão da fibra óptica e os tempos de tratamento utilizando uma intensidade de luz de 400 mW/cm.

Quadro 3. Difusores de fibra óptica curtos a utilizar sem um balão de centragem para administrar 50 J/cm de comprimento do difusor com uma intensidade de luz de 400 mW/cm

Comprimento

Potência de emissão

Tempo de

Tempo de

 

1,5 vezes a potência de emissão do difusor.

Se for necessáriaautorizadouma superior, o sistema

 

do difusor

necessária no difusora

tratamento (seg)

tratamento

 

(cm)

(W)

 

(min:seg)

 

1,0

0,4

2:05

 

1,5

0,6

2:05

 

2,0

0,8

2:05

 

2,5

1,0

2:05

 

a Medido imergindo o difusor na cuvete do potenciómetro e aumentando lentamente a

potência do laser. Nota: Não deve ser necessária uma potência de laser superior a

deve ser verificado.

não

 

 

 

 

 

um balão de centragemMedicamentoe um difusor de fibra óptica com a dimensão adequada (Quadro 1). Sempre

Primeira aplicação de luz

Na primeira sessão de luz, é tratada uma extensão máxima de 7 cm de mucosa da Barrett utilizando

que possível, o segmento seleccionado para a primeira aplicação de luz deve incluir todas as áreas de HGD. Também sempre que possível, o segmento do BO seleccionado para as primeiras aplicações de luz deve incluir margens de tecido normal de alguns milímetros nas extremidades proximal e distal. Os nódulos devem ser pré-tratados com doses de luz de 50 J/cm de comprimento do difusor com um difusor de fibra óptica curto (≤ 2,5 cm) colocado directamente contra os nódulos, seguido de aplicação regular do balão, conforme descrito acima.

Repetição da aplicação de luz

Poderá ser administrada uma segunda aplicação de luz laser num segmento previamente tratado que apresente uma área 'omitida', (i.e., uma área que não apresente uma resposta suficiente da mucosa) utilizando um difusor de fibra óptica curto ≤ 2,5 cm com uma dose de luz de 50 J/cm de comprimento do difusor (ver Quadro 3). O regime de tratamento encontra-se resumido no Quadro 4. Os doentes com BO > 7 cm devem ser tratados na extensão não tratada remanescente do epitélio de Barrett com um segundo ciclo de PDT, com um período de segurança de pelo menos 90 dias.

Quadro 4. Displasia de grau elevado em Esófago de Barrett < 7 cm

Procedimento

Dia de

Dispositivos de

Intenção do

 

estudo

administração de luz

tratamento

Injecção de

Dia 1

NA

Captação do

PhotoBarr

 

 

fotossensibilizador

Aplicação de luz

Dia 3a

Balão de 3, 5 ou 7 cm

Foto-activação

laser

 

(130 J/cm)

 

Aplicação de luz

Dia 5

Difusor de fibra óptica

Tratamento das

laser

 

curto (≤ 2,5 cm) (50

áreas "omitidas"

 

 

J/cm)

apenas

aOs nódulos discretos receberão uma aplicação de luz inicial de 50 J/cm (utilizando difusor curto) antes da aplicação de luz com balão.

Os doentes podem ser submetidos a uma segunda aplicação de PDT um mínimo de 90 dias após a terapêutica inicial; deve ser administrado um máximo de três ciclos de PDT (cada injecção separada por um mínimo de 90 dias) num segmento previamente tratado e que ainda exiba HGD ou a um novo segmento se o segmento de Barrett inicial tiver um comprimento >7 cm. Tantos os segmentos residuais como os adicionais podem ser tratados na(s) mesma(s) sessão(ões) de luz se o comprimento total dos segmentos tratados com a combinação balão/difusor não for superior a 7 cm. No caso dum segmento esofágico previamente tratado, se este não tiver sido suficientemente curado e/ou a avaliação histológica das biópsias não for clara, o ciclo subsequente de PDT poderá ser retardada durante 1-2 meses adicionais.

É crucial ter um cuidado especial para garantir um doseamento preciso de PhotoBarr e/ou da dose de luz, uma vez que o cálculo incorrecto da dose de medicamento ou de luz pode levar a um tratamento menos eficaz ou causar efeito prejudicial no doente. A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr deve ser aplicada por médicos treinados no uso endoscópico de PDT e apenas em instalações

apropriadamente equipadas para o procedimento.

autorizado

 

Populações especiais

 

Doentes pediátricos

PhotoBarr não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Doentes geriátricos (≥ 65 anos)

 

não

Não é necessária qualquer modificação da dose em função da idade.

Compromisso renal

 

A influência da insuficiência renal sobre a exposição ao porfímero sódico não foi avaliada.

Medicamento

 

 

Compromisso hepático

 

 

A influência da insuficiência hepática sobre a exposição ao porfímero sódico não foi avaliada (ver secção 4.3 e 4.4)

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa, outras porfirinas ou a qualquer um dos excipientes. Porfiria.

Compromisso renal e/ou hepática grave.

Varizes esofágicas ou gástricas ou doentes com úlceras esofágicas com >1 cm de diâmetro.

Fístula traqueo-esofágica ou bronco-esofágica.

Suspeita de erosão dos vasos sanguíneos principais devido ao risco de hemorragia maciça, potencialmente fatal.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

A eficácia e especialmente a segurança da PDT com PhotoBarr não foram estabelecidas em doentes com contra-indicações ou não elegíveis para esofagectomia. A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr foi estudada exclusivamente em doentes sem condições médicas graves, tais como

insuficiência cardíaca congestiva em estado avançado ou condições pulmonares graves passíveis de comprometer a elegibilidade dos doentes para intervenção cirúrgica.

Nos ensaios clínicos, a PDT com PhotoBarr apenas foi testada em doentes não tratados anteriormente com terapêutica ablativas da mucosa. A segurança e a eficácia em doentes que experimentaram falha de tratamento noutras terapêuticas locais de ablação de mucosas, não foram avaliadas.

Idosos

Os doentes com idade superior a 75 anos poderão apresentar um risco mais elevado de acontecimentos adversos de âmbito respiratório, tais como efusão pleural e dispneia

Doenças pulmonares ou cardíacas

Os doentes com diagnóstico de doença pulmonar ou cardíaca ou um historial deste tipo de doenças devem ser tratados com precaução. Estes doentes poderão apresentar um risco superior de desenvolvimento de acontecimentos adverso de âmbito cardíaco e pulmonar, tais como perturbações do ritmo cardíaco, angina de peito, dispneia, tosse, efusão pleural, faringite, atelectasia e desidratação (ver também secção 4.8).

Fotossensibilidade

autorizado

 

Todos os doentes tratados com PhotoBarr estarão fotossensíveis e deverão observar precauções no sentido de evitar a exposição da pele e dos olhos, à luz directa do sol ou a fontes de luz artificial intensas (de lâmpadas de exame médico, incluindo lâmpadas para estomatologia, lâmpadas de salas cirúrgicas, lâmpadas sem filtro opaco próximas, luzes de néon, etc.) durante pelo menos 90 dias após o tratamento, pois alguns doentes podem manter a fotossensibilidade durante 90 dias ou mais.

Durante este período, os doentes devem utilizar óculos de sol de lentes escuras, com uma transmitância média de luz branca <4% no exterior. A fotossensibilidade deve-se a substâncias fotoactivas residuais, que estarão presentes em todasnãoas partes da pele. A exposição da pele à luz ambiente de interiores é, contudo benéfica, pois o medicamento remanescente será gradualmente desactivado através duma reacção de foto-branqueamento. Por esse motivo, os doentes não deverão permanecer numa sala escura durante este períodoe devem ser encorajados a expor a sua pele à luz

ambiente de interiores. O nível de fotossensibilidade variará nas diferentes partes do corpo, dependendo da extensãoMedicamentoda exposição anterior à luz. Antes de expor qualquer área da pele à luz directa do sol ou a luz interior intensa, o doente deverá ser testado relativamente à sua fotossensibilidade

residual. Uma área reduzida de pele deverá ser exposta à luz do sol durante 10 minutos. O tecido em torno dos olhos pode ser mais sensível, pelo que não se recomenda a utilização da face para o teste. Se não ocorrer qualquer reacção de fotossensibilidade (eritema, edema, formação de vesículas) no espaço de 24 horas, o doente pode regressar gradualmente às actividades ao ar livre, continuando inicialmente a tomar precauções e aumentando gradualmente a exposição. Se ocorrer alguma reacção de fotossensibilidade na porção limitada de pele testada, o doente deverá manter as precauções durante mais 2 semanas antes de realizar o teste novamente. No caso de os doentes viajarem para uma área geográfica diferente e com uma intensidade solar superior, deverão ser submetidos novamente ao teste do seu nível de fotossensibilidade. Os protectores solares convencionais contra UV (ultra-violetas) não são de nenhum modo eficazes na protecção contra reacções de fotossensibilidade, pois a foto- activação é causada pela luz visível.

Compromisso hepático

Não se encontram disponíveis dados de farmacocinética e dados de segurança em doentes com compromisso hepático. Com base na evidência de a principal via de eliminação de substâncias fotoactivas ser hepática/biliar, poderão aumentar a gravidade das reacções fototóxicas assim como a duração do período de fotossensibilidade em doentes com qualquer grau de compromisso hepático. PhotoBarr está contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave. Os doentes com compromisso hepático ligeira a moderado devem receber instruções claras no sentido de que o período necessário para as medidas de precaução descritas abaixo poderá ser superior a 90 dias.

Sensibilidade ocular

Os doentes deverão ser aconselhados a consultar o seu oftalmologista se detectarem quaisquer alterações n após o tratamento por PDT com PhotoBarr.

Hipersensibilidade

Já foram relatadas reacções de hipersensibilidade aguda, incluindo anafilaxia. Em caso de reacção alérgica, devem ser tomadas as medidas apropriadas (padrão habitual de cuidado) e o tratamento PDT não deverá ser repetido. O medicamento só deve ser administrado quando há disponibilidade imediata do material e pessoal experiente no tratamento da anafilaxia.

Dor no Peito Não Cardíaca

Como resultado do tratamento por PDT, os doentes poderão apresentar queixas de dor torácica retrosternal devida a respostas inflamatórias na área de tratamento. Tal dor poderá ser duma intensidade suficiente para obrigar à prescrição de tratamento de curta duração com analgésicos opiáceos.

Estenose Esofágica

O uso profilático de corticosteróides para reduzir a formação de estenose deve ser evitado durante a PDT, uma vez que a sua utilização demonstrou não reduzir, e até piorar, a formação de estenose.

Nutrição em Doentes

autorizado

 

A PDT com PhotoBarr causa regularmente disfagia, odinofagia, náuseas e vómitos. Deste modo, os doentes devem ser aconselhados no sentido de receberem alimentos líquidos durante os primeiros dias (até 4 semanas) após a aplicação de luz laser. Se a ingestão de alimentos e/ou bebidas se tornar impossível ou ocorrerem episódios recorrentes de vómito, os doentes deverão ser aconselhados a novo exame clínico para avaliação e para administração de líquidos por via intravenosa, se necessário.

Utilização anterior ou posterior à Radioterapia

No caso de necessidade de utilização da PDT antes ou depois de radioterapia, deverá ser respeitado um

 

 

não

intervalo de tempo entre terapêuticas de modo a garantir que a reacção inflamatória produzida pelo

primeiro tratamento, diminuiu antes de iniciar o segundo tratamento.

Tromboembolismo

 

 

 

Procedimento de seguimento

Poderá haver um aumento do risco de fenómenos tromboembólicos especialmente em doentes com imobilização prolongada,Medicamentopós-cirurgias complexas e outros factores de risco tromboembólicos.

De momento, não estão disponíveis dados sobre o efeito a longo prazo do PhotoBarr (superior a dois anos). Além disso, os médicos responsáveis pelo tratamento devem estar sensibilizados para a possibilidade de crescimento de epitélio escamoso excessivo e para o risco de neoplasia subjacente.

Deste modo, deverá ser mantida uma vigilância adequada e rigorosa apesar do possível restabelecimento endoscópico parcial ou completo da mucosa escamosa normal.

Nos estudos clínicos com PhotoBarr, a vigilância de seguimento foi efectuada trimestralmente ou semestralmente no caso de quatro resultados consecutivos de biópsia sem displasia de grau elevado (ver secção 5.1).

As normas orientadoras de tratamento e vigilância disponíveis devem ser consideradas.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram conduzidos quaisquer estudos formais de interacção com o PhotoBarr para investigação de interacções farmacocinéticas com outros medicamentos.

Um estudo de investigação das interacções farmacodinâmicas demonstrou que os corticosteróides administrados antes ou concomitantemente com a PDT para diminuição da estenose podem diminuir a segurança do tratamento.

É possível que o uso concomitante de outros agentes fotossensibilizantes (por exemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fenotiazinas, agentes hipoglicemiantes de sulfonilureia, diuréticos de tiazida, griseofulvina e fluoroquinolonas) possa aumentar a reacção de fotossensibilidade.

A PDT com PhotoBarr causa danos intracelulares directos devido ao facto de iniciar reacções em cadeia radicais que danificam as membranas intracelulares e as mitocôndrias. Os danos tecidulares resultam também da isquémia secundária à vasoconstrição, activação e agregação plaquetária e coagulação. A investigação em animais e em culturas de células sugeriu que um grande números de substâncias activas poderiam influenciar os efeitos da PDT, sendo a seguir descritos possíveis exemplos. Não estão disponíveis dados obtidos em humanos para apoiar ou refutar estas possibilidades.

É previsível que os compostos que suprimem os radicais livres de oxigénio ou que os removem, tais como o sulfóxido de dimetilo, o b-caroteno, o etanol, o formato e o manitol, diminuam a actividade da PDT. Os dados pré-clínicos sugerem também que a isquémia tecidular, o alopurinol, os bloqueadores dos canaisl de cálcio e alguns inibidores da síntese de prostaglandinas poderão interferir com a PDT com PhotoBarr. Os medicamentos que reduzem a coagulação, a vasoconstrição ou a agregação plaquetária como, por exemplo, os inibidores do tromboxano A2, podem diminuir a eficácia da PDT.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

autorizado

 

Não estão disponíveis quaisquer dados clínicos sobre a exposição de grávidas ao porfimero sódico. Os estudos em animais são insuficientes no que diz respeito aos efeitos sobre a gravidez, o desenvolvimento embrionário/fetal, o parto e o desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O porfimero sódico não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

As mulheres em idade fértil deverão utilizar métodos eficazes de contracepção antes, durante e pelo

porfimero sódico passou para o leite materno. O aleitamento deve ser interrompido antes do tratamento.

menos 90 dias após o tratamento.

não

Lactação

 

 

 

 

 

 

Desconhece-se se o porfimero sódico é excretado através do leite materno humano. Em ratos, o

 

Medicamento

 

 

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Para o procedimento de PDT, poderá ser necessária sedação, e devem ser tomadas as devidas precauções. Os doentes não devem conduzir ou utilizar máquinas após o tratamento com luz se tiverem sido sedados para o procedimento.

4.8 Efeitos indesejáveis

a. Resumo do perfil de segurança

Todos os doentes tratados com PhotoBarr estarão fotossensíveis e deverão observar precauções no sentido de evitar a luz do sol e luz interior intensa (ver secção 4.4). Num estudo farmacocinético aberto, a totalidade dos 24 indivíduos saudáveis experimentou reacções de fotossensibilidade, caracteristicamente representadas por erupção eritematosa e edema, de intensidade ligeira a moderada. As reacções de fotossensibilidade ocorreram principalmente na face, mãos e região do pescoço, que são as áreas da pele mais susceptíveis à exposição acidental à luz solar. Foram descritas outras manifestações cutâneas menos comuns em áreas onde ocorreram reacções de fotossensibilidade, tais como o aumento do crescimento de cabelo, descoloração cutânea, nódulos cutâneos, rugas cutâneas e fragilidade cutânea. Estas manifestações são passíveis de serem atribuídas a um estado de pseudoporfiria (porfiria cutânea temporária induzida por medicamentos). A frequência e a natureza das reacções de fotossensibilidade experimentadas neste estudo são díspares da incidência documentada

por observações em estudos clínicos anteriores em doentes com cancro (aprox. 20%) ou da incidência notificada espontaneamente a partir da utilização comercial do PhotoBarr (< 20%). É possível que a exposição prolongada à luz na unidade de investigação clínica ou a exposição acidental à luz solar após a alta sejam responsáveis pela elevada frequência de reacções de fotossensibilidade. O estilo de vida mais activo dos indivíduos saudáveis e relativamente jovens comparativamente com o dos doentes com cancro poderá ter contribuído para estas reacções de fotossensibilidade.

O tratamento concomitante com PDT omeprazol (PDT + OM) foi comparado com um grupo tratado apenas com omeprazol (OM apenas), no ensaio clínico controlado de BO com HGD. No grupo PDT + OM, foram tratados 133 doentes. As reacções adversas mais frequentemente notificadas foram reacções de fotossensibilidade (69%), estenose esofágica (40%), vómitos (32%), dor torácica de origem não cardíaca (20%), pirexia (20%), disfagia (19%), obstipação (13%), desidratação (12%) e náuseas (11%). A maioria destas reacções adversas notificadas eram de intensidade ligeira a moderada.

b. Resumo tabelar das reacções adversas

As reacções adversas notificadas são listadas em baixo no Quadro 5 por classes de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (>1/10); frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1000, <1/100); desconhecido (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de

frequência.

 

 

 

 

 

 

Quadro 5. Resumo das reacções adversas com porfímero sódico

 

 

 

 

 

autorizado

Infecções e infestações

 

 

 

 

Pouco frequentes:

Bronquite, infecção fúngica nas unhas, sinusite, infecção cutânea

Desconhecido:

 

Pneumonia

não

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl. quistos e polipos)

Pouco frequentes:

Carcinoma das células basais, lentigo

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

 

 

 

Pouco frequentes:

Leucocitose

 

 

 

 

Desconhecido:

 

Anemia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

 

Desconhecido:

 

Hipersensibilidade

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

 

 

 

Muito frequentes:

Desidratação*

 

 

 

 

Frequentes:

Medicamento

 

 

 

 

 

Falta de apetite, desequilíbrio electrolítico

Pouco frequentes:

Hipocalemia

 

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

 

 

Frequentes:

 

Ansiedade, insónia

 

 

 

 

Pouco frequentes:

Inquietação

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: Cefaleia, parestesia, disgeusia

Pouco frequentes: Tonturas, hipoestesia, tremor

Afecções oculares

Pouco frequentes: Irritação ocular, edema ocular

Desconhecido: Cataratas

Afecções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes: Surdez, acufenos, acufenos agravados

Cardiopatias

 

 

 

Frequentes:

Taquicardia, dor torácica

 

 

Pouco frequentes:

Angina de peito, fibrilhação auricular, flutter auricular, desconforto

 

torácica

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

 

 

 

Pouco frequentes:

Hipertensão, hemorragia, afrontamentos,, hipotensão, hipotensão

 

ortostática

 

 

Desconhecido:

Embolismo, trombose venosa profunda, flebite

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Frequentes:

Efusão pleural, faringite, atelectasia, dispneia

Pouco frequentes:

Asfixia, dispneia desencadeada pelo esforço, hemoptise, hipoxia,

 

congestão nasal, pneumonia de aspiração, tosse produtiva, depressão

 

respiratória, congestão das vias respiratórias, respiração ofegante

Doenças gastrointestinais

 

 

Muito frequentes:

Estenose esofágica adquirida*, vómitos*, disfagia, obstipação, náuseas*

Frequentes:

Soluços, odinofagia, diarreia, dispepsia, úlcera esofágica, dor abdominal

 

 

 

autorizado

 

superior*, dor abdominal, hematemese, dor esofágica, eructação, melena

 

(hematocélio), distúrbios esofágicos, regurgitação de alimentos, rigidez

Pouco frequentes:

abdominal, espasmo esofágico, esofagite.

Fezes soltas, esofagite ulcerante, desconforto abdominal, distensão

 

abdominal, dor abdominal inferior, estenose pilórica adquirida, lábios

 

fendidos, colite, flatulência, gastrite, hemorragia gastrointestinal, halitose,

Desconhecido:

hemorragia esofágica, perfuração esofágica.

Fístula traqueoesofágica, necrose gastrointestinal

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

não

 

 

 

Muito frequentes:

Reacção de fotossensibilidade

 

Frequentes:

Prurido, erupção cutânea, fragilidade cutânea, descoloração cutânea,

 

 

 

 

úlcera cutânea, dermatite esfoliativa, pele seca, milia, erupção cutânea

 

máculo-papular, erupção cutânea papular, cicatrização,

Doenças renais eMedicamentourinárias:

 

 

Pouco frequentes:

hiperpigmentação cutânea, lesão cutânea, nódulo cutâneo, urticária

Suores frios, dermatite, crescimento capilar anormal, aumento da

 

tendência para feridas, cicatriz quelóide, suores nocturnos, erupção

 

cutânea fotossensível, erupção cutânea macular, erupção cutânea

 

descamativo, escara, dor cicatricial, vitiligo.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

 

Frequentes:

Dores lombares, dores nos membros

 

Pouco frequentes:

Contractura articular, diminuição da amplitude do movimento articular,

 

dor torácica músculo-sesquelética, fascite plantar

 

 

 

 

Pouco frequentes:

Retenção urinária

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

 

Pouco frequentes:

Ginecomastia

 

 

 

 

 

Afecções congénitas, familiares e genéticas

 

 

Pouco frequentes:

Nevo pigmentado

 

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

 

Muito frequentes:

Pirexia

 

 

Frequentes:

Rigidez, fadiga

 

 

Pouco frequentes:

Sensação de calor, eritema no local de injecção, letargia, mal-estar geral,

 

edema periférico, dor, edema punctiforme, intolerância à temperatura,

 

fraqueza

 

 

 

 

 

 

Exames complementares de diagnóstico

Frequentes: Diminuição de peso, aumento da temperatura corporal

Pouco frequentes: Diminuição da albumina sanguínea, aumento do cloreto sanguíneo, aumento da ureia sanguínea, diminuição do hematócrito, diminuição da hemoglobina, diminuição da saturação de oxigénio, diminuição da proteína total

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações

Frequentes: Dor pós-procedimental, abrasão

Pouco frequentes: Vesiculação, hemorragia pós-procedimental

* ser secção c.

c. Descrição de reacções adversas seleccionadas

Dos acontecimentos adversos graves (EAG) no grupo PhotoBarr PDT + OM, 44 (23,1%) foram considerados como estando associados ao tratamento. A reacção adversa grave (RAG) associada ao tratamento mais frequentemente notificada foi a desidratação (4%) experimentada por 5 doentes. A

maioria dos EAG experimentados consistiram em doenças gastrointestinaisautorizado(8% - 11 doentes),

especificamente náuseas (3% - 4 doentes), vómitos (3% - 4 doentes) e dor abdominal superior (2% - 2 doentes).

A maioria das situações de estenose esofágica associada ao tratamento (que inclui estreitamento esofágico e estenose esofágica) notificada no grupo PhotoBarr PDT + OM foram de intensidade ligeira a moderada (92%). Todas as incidências de estenose foram consideradas como estando associadas ao tratamento, das quais 1% foram consideradas graves.

Observou-se uma taxa de ocorrência de 12% no casonãoda estenose esofágica durante a primeira

aplicação do tratamento. A taxa de ocorrência subiu para 32% quando foi administrada uma segunda aplicação da terapêutica, especialmente nas áreas em que o segundo tratamento se sobrepunha ao primeiro e contribuiu para 10% dos indivíduosque foram submetidos a um terceiro tratamento. A

4.9 Sobredosagem

maioria destas ocorrências foi de intensidade ligeira a moderada e puderam ser controladas mediante 1-2 dilatações. OitoMedicamentopor cento foram graves exigindo múltiplas dilatações (6 - >10). A formação de estenose esofágica não pode ser reduzida ou eliminada mediante a utilização de esteróides.

PhotoBarr

Não existe qualquer informação sobre sobredosagem do PhotoBarr. A dose recomendada de 2 mg/kg, em vez da administração única recomendada, foi administrada duas vezes com dois dias de intervalo (10 doentes) e três vezes no espaço de duas semanas (1 doente) , sem serem notificadas quaisquer reacções adversas. Desconhecem-se os efeitos de uma sobredosagem sobre a duração da fotossensibilidade. O tratamento com laser não deve ser administrado no caso de ser administrada uma dose excessiva de PhotoBarr. Na eventualidade duma sobredosagem, os doentes deverão proteger os olhos e a pele da exposição à luz solar directa ou a luzes interior intensas durante 90 dias. Nessa altura, os doentes deverão efectuar um teste de fotossensibilidade residual (ver secção 4.4). O porfímero sódico não é passível de diálise.

Luz laser

Foram administradas doses de luz duas a três vezes superiores à dose recomendada a alguns doentes com neoplasias endobrônquicas superficiais. Um doente experimentou dispneia com risco de vida e os restantes não exibiram qualquer complicação digna de nota. Será de prever uma exacerbação sintomatológica e danos em tecidos normais após uma sobredosagem de luz.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Sensibilizadores utilizados na terapêutica fotodinâmica/de radiação, código ATC: L01X D01

Mecanismo de acção

O porfímero sódico é uma mistura de unidades de porfirina, que se encontram ligadas em cadeias de duas a oito unidades. As acções citotóxicas do porfímero sódico são ligeiras e dependentes do oxigénio. A terapêutica fotodinâmica com PhotoBarr é um processo com duas fases. A primeira fase consiste na injecção intravenosa de PhotoBarr. A depuração numa variedade de tecidos ocorre ao longo de 40-72 horas, mas os tumores, a pele e os órgãos do sistema reticuloendotelial (incluindo o fígado e o baço) retêm o porfímero sódico por um período mais longo. A iluminação da área-alvo com luz laser de comprimento de onda de 630 nm constitui a segunda fase da terapêutica. Pode ocorrer uma selectividade do tratamento para os tecidos tumorais e displásticos, em parte devido à retenção selectiva de porfímero sódico mas, principalmente, através dum fornecimento selectivo de luz. Os danos celulares causados pela PDT com porfímero sódico são uma consequência da propagação de reacções de radicais livres. Poderá ocorrer uma iniciação radical após a absorção de luz pelo porfimero sódico, formando um estado de excitação da porfirina. A transferência rotativa do porfímero sódico

(omeprazol) foi comparado com um grupo de doentes (n=70) autorizadotratados com OM apenas. Os doentes elegíveis para este estudo deveriam apresentar HGD comprovada por biópsia em esófago de Barrett

para o oxigénio molecular pode então gerar oxigénio simples. As reacções de radicias livres

subsequentes podem formar radicais superóxido e hidroxilo. A morte das células tumorais ocorre

também através de necrose isquémica secundária à oclusão vascular que aparenta ser parcialmente

mediada pela libertação de tromboxano A2. O tratamento com laser induz um efeito fotoquímico e não térmico. A reacção necrótica e a resposta inflamatória associada evolui ao longo de vários dias.

Eficácia clínica

Num ensaio clínico controlado, um grupo de doentes (n=183) tratados com PhotoBarr PDT + OM

(BO). Os doentes foram excluídos do estudo no caso de ocorrer presença de cancro esofágico invasivo,

se apresentassem historial de cancro diferente de melanoma cutâneo ou se ivessem sido submetidos

 

 

não

anteriormente a PDT para o esófago. Outros critérios de exclusão incluíram doentes com contra-

indicação de terapêutica com omeprazol.

 

Os doentes distribuídosMedicamentoaleatoriamente para tratamento com PDT receberam PhotoBarr numa dose de 2 mg/kg de peso corporal através duma injecção intravenosa lenta durante 3 a 5 minutos. Foram

administrados 1 ou 2 tratamentos laser após a injecção de PhotoBarr. A primeira sessão de luz laser ocorreu 40-50 horas após a injecção e uma segunda sessão, se indicada, ocorreu 96-120 horas após a injecção. A co-administração de omeprazol (20 mg BID) teve início pelo menos 2 dias antes da injecção de PhotoBarr. Os doentes distribuídos aleatoriamente no grupo de OM apenas receberam por via oral 20 mg de omeprazol BID durante o período de estudo.

negativos para HGD e, em seguida, semestralmente até o último doente participante ter completado

Os doentes foram acompanhados de 3 em 3 meses até ocorrerem 4 resultados consecutivos de biópsia um mínimo de 24 meses de avaliações de seguimento após a distribuição aleatória.

O PhotoBarr PDT + OM foi eficaz na eliminação de HGD em doentes com BO. Na análise final, efectuada após pelo menos 24 meses de seguimento, uma percentagem estatisticamente significativa de doentes (77%) no grupo PhotoBarr PDT + OM demonstrou uma ablação completa de HGD em comparação com 39% dos doentes do grupo OM apenas (p<0,0001). Cinquenta e dois por cento dos doentes do grupo PDT + OM apresentaram um epitélio celular escamoso normal enquanto 59% apresentavam ausência de displasia em comparação com 7% e 14% no grupo do OM apenas, respectivamente (p<0,0001). Estes resultados confirmam aqueles observados após um mínimo de

6 meses de seguimento, que revelaram a ablação de HGD em 72% dos doentes do grupo PhotoBarr PDT + OM, por comparação com os 31% dos do grupo do OM apenas. Quarenta e um porcento dos doentes apresentaram epitélio celular escamoso normal e 49% ausência de displasia.

No final do período mínimo de seguimento de dois anos, 13% no grupo PhotoBarr PDT + OM apresentaram evolução para cancro, em comparação com 28% no grupo OM apenas na população

intenção-de-tratar (ITT). A proporção de doentes que evoluiu para cancro no grupo PhotoBarr PDT + OM foi estatisticamente inferior à do grupo OM apenas (p=0,0060). As curvas de sobrevivência indicaram que, no final do período de seguimento, os doentes do grupo PhotoBarr PDT + OM apresentavam uma probabilidade de isenção de cancro de 83%, em comparação com uma probabilidade de 53% para os doentes do grupo OM apenas. A comparação entre as curvas de sobrevivência dos dois ramos de tratamento utilizando o teste de classificação logarítmica revelou uma diferença estatisticamente significativa entre as curvas dos dois grupos na população ITT (p=0,0014) indicando um atraso significativo na evolução para cancro.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do porfímero sódico foi estudada em 12 doentes com cancro endobrônquico e 23 indivíduos saudáveis (11 homens e 12 mulheres), tratados com 2 mg/kg de porfímero sódico, através de uma injecção intravenosa lenta. Foram obtidas amostras de plasma até aos 56 dias (doentes) ou 36 dias (voluntários ) após a injecção.

Distribuição

Nos doentes, a concentração plasmática máxima média (Cmáx) foi de 79,6 μg/ml (CV 61%, intervalo 39-222), ao passo que nos voluntários a Cmáx foi de 40 μg/ml autorizadoe a AUCinf foi de 2400 μg/h/ml;.

A ligação in vitro do porfímero sódico às proteínas séricas humano é de cerca de 90% e a concentração independente entre 20 e 100 μg/ml.

Eliminação

O porfímero sódico é eliminado lentamente do organismo com uma CLT média de 0,859 ml/h/kg (CV 53%) nos doentes.

A diminuição sérica foi bi-exponencial , com uma fasenãode distribuição lenta e uma fase de eliminação

muito longa, que teve início aproximadamente 24 horas após a injecção. A semi-vida de eliminação média (t1/2) foi de 21,5 dias (CV 26%, intervalo 264-672) em doentes e de 17 dias nos voluntários. A

C

foi determinada como sendo de 40 microgramas/ml e a AUC foi de 2400

máx

Medicamento

(inf)

microgramas/hora/ml.

 

 

Populações especiais

A influência da compromisso hepático ou renal sobre a exposição ao porfímero sódico não foi avaliada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

O sexo não teve qualquer efeito sobre os parâmetros farmacocinéticos, com excepção do tmáx, que foi de aproximadamente 1,5 horas nas mulheres e 0,17 horas nos homens. Na altura da foto-activação pretendida 40-50 horas após a injecção, os perfis farmacocinéticos do porfímero sódico nos homens e nas mulheres foram muito semelhante.

5.3Dados de segurança pré-clínica

O porfímero sódico não foi mutagénico nos teste padrão de genotoxicidade em ausência de luz. Com a activação da luz, o porfímero sódico foi mutagénico nalguns testes in vitro.

Os estudos de toxicologia reprodutiva foram insuficientes para sustentar a segurança do porfimero sódico durante a gravidez, na medida em que não foi utilizada qualquer activação de luz. Neste estudos ocorreu fetotoxicidade, mas não teratogenicidade, em ratos e coelhos apenas nas doses intravenosas avaliadas (iguais ou superiores a 4 mg/kg) e com uma frequência superior (diariamente) em comparação com a utilização clínica.

Os estudos pré-clínicos indicam que a excreção dos componentes do PhotoBarr ocorre principalmente por via fecal.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Ácido clorídrico (para ajuste de pH) Hidróxido de sódio (para ajuste de pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3 Prazo de validade

: 3 anos

Após a reconstituição: utilizar imediatamente (nas primeiras 3 horas).

Após a reconstituição, o PhotoBarr deve ser utilizado imediatamenteautorizado(nas primeiras 3 horas) e protegido da luz. A estabilidade química e física em uso ficou demonstrada durante 3 horas a 23°C. Do

ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo e as condições de conservação em uso antes da utilização são da inteira responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

Não utilize após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco para injectáveis,

após VAL.

não

 

Não conservar acima de 25°C.

 

 

 

Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Medicamento

 

 

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

75 mg de pó num frasco para injectáveis (vidro tipo I, 40 ml de capacidade) com uma tampa cinzenta em borracha de butilo.

Tamanho da embalagem: 1 frasco para injectáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituições

O frasco para injectáveis de PhotoBarr 75 mg deve ser reconstituído com 31,8 ml de solução injectável de glucose a 5% para injecção, resultando numa concentração final de 2,5 mg/ml na solução injectável.

Não utilizar outros diluentes. Não misturar o PhotoBarr com outros medicamentos na mesma solução. Deverá ser reconstituído um número suficiente de frascos para injectáveis de PhotoBarr para proporcionar ao doente uma dose de 2 mg/kg. Para a maioria dos doentes (até 75 kg) dois frascos para injectáveis de PhotoBarr 75 mg serão suficientes. Será necessário um frasco para injectáveis de PhotoBarr de 15 mg para cada 7,5 kg adicionais de peso corporal.

Derrames e eliminação

Os derrames de PhotoBarr devem ser limpos com um pano húmido. O contacto cutâneo e ocular deve ser evitado por causa do potencial de reacções de fotossensibilidade após a exposição à luz; é recomendado a utilização de luvas de borracha e protecção ocular.

O PhotoBarr destina-se apenas à administração única e qualquer solução não utilizada deve ser eliminada.

Os produtos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as regulamentaçõesexigências locais.

Exposição acidental

O PhotoBarr não é um irritante ocular primário nem um irritante dérmico primário. Mas, por causa do seu potencial de indução de fotossensibilidade, o PhotoBarr pode ser um irritante ocular e/ou cutâneo na presença de luz forte. É importante evitar contacto com os olhos e pele durante a preparação e/ou administração. Tal como numa situação de sobredosagem terapêutica, qualquer pessoa acidentalmente sobreexposta deve ser protegida de luz forte.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃOautorizadoNO MERCADOPinnacle Biologics B.V.p/a Trust Company Amsterdam B.V.Crystal Tower 21st Floor,Orlyplein 10, 1043 DP AmsterdamPaíses Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/04/272/002

não

 

 

 

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Medicamentoautorização: 25 de Março de 2004 Data da última renovação: 4 de Março de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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