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Pixuvri (pixantrone dimaleate) – Resumo das características do medicamento - L01DB11

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoPixuvri
Código ATCL01DB11
Substânciapixantrone dimaleate
FabricanteCTI Life Sciences Limited

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Pixuvri 29 mg pó para concentrado para solução para perfusão

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Um frasco para injetáveis contém dimaleato de pixantrona equivalente a 29 mg de pixantrona .

Após a reconstituição, cada ml do concentrado contém dimaleato de pixantrona equivalente a 5,8 mg de pixantrona.

Excipiente com efeito conhecido:

Um frasco para injetáveis contém 39 mg de sódio. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Pó para concentrado para solução para perfusão. Pó liofilizado azul-escuro.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

O Pixuvri está indicado como monoterapia no tratamento de doentes adultos com linfomas

não-Hodgkin (LNH) de células B agressivos múltiplas vezes recidivantes ou refratários. O benefício do tratamento com a pixantrona quando utilizado como quimioterapia de quinta linha ou superior em doentes refratários à última terapêutica ainda não foi estabelecido.

4.2Posologia e modo de administração

O Pixuvri deve ser administrado por médicos familiarizados com a utilização de agentes antineoplásicos e que dispõem de instalações para a monitorização regular dos parâmetros clínicos, hematológicos e bioquímicos durante e após o tratamento (ver secção 6.6).

Posologia

A dose recomendada é de 50 mg/m2 de pixantrona nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias, num máximo de 6 ciclos.

Observação:

Na EU, a dose recomendada refere-se à base da substância ativa (pixantrona). O cálculo da dose individual a ser administrada a um doente deve basear-se na potência da solução reconstituída, que contém 5,8 mg/ml de pixantrona e a recomendação de dose de 50 mg/m2 . Em alguns ensaios e em algumas publicações, a dose recomendada baseia- se na forma de sal (dimaleato de pixantrona).

Contudo, a dose tem de ser ajustada antes do início de cada ciclo com base no nadir hematológico ou na toxicidade máxima observada no ciclo de tratamento anterior. A quantidade de Pixuvri em miligramas que se destina a ser administrada a um doente deve ser determinada com base na área de superfície corporal (ASC) do doente. A ASC deve ser determinada utilizando a norma institucional para o cálculo da ASC e deve utilizar um peso medido no dia 1 de cada ciclo.

Aconselha-se precaução nos doentes obesos na medida em que os dados sobre a dosagem baseada na ASC são extremamente limitados neste grupo.

Normas orientadoras para a modificação da dose

A modificação da dose e o momento de administração das doses subsequentes devem ser determinados por critério clínico, em função do grau e da duração da mielossupressão. Para regimes subsequentes, a dose prévia pode, habitualmente, ser repetida se as contagens de glóbulos brancos e plaquetas tiverem regressado a níveis aceitáveis.

Se no dia 1 de cada ciclo a Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) for < 1,0 x 109/l ou a contagem de plaquetas for < 75 x 109/l, recomenda-se um adiamento do tratamento até a ANC recuperar para valores ≥ 1,0 x 109/l e a contagem de plaquetas para valores ≥ 75 x 109/l.

A Tabela 1 e a Tabela 2 são recomendadas como guias para ajustes da dosagem para os dias 8 e 15 dos ciclos de 28 dias.

Tabela 1

Modificações da dose para a toxicidade hematológica nos dias 8 e 15 de qualquer ciclo

Grau

Contagem de

Contagem ANC

Modificação da dose

plaquetas

 

LIN* – 50 x 109/l

LIN – 1,0 x 109/l

Nenhuma alteração da dose ou regime.

 

 

 

 

 

Adiar tratamento até recuperação para contagem

< 50 – 25 x 109/l

< 1,0 – 0,5 x 109/l

de plaquetas para valores ≥ 50 x 109/l e

 

 

 

 

 

ANC** para valores ≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

 

 

Adiar tratamento até recuperação para contagem

 

 

 

de plaquetas para valores ≥ 50 x 109/l e

< 25 x 10

 

/l

< 0,5 x 10 /l

ANC** para valores ≥ 1,0 x 109/l.

 

 

 

 

 

Reduzir a dose em 20%.

* LIN: Limite Inferior do intervalo Normal

**ANC: Contagem Absoluta de Neutrófilos

Tabela 2

Modificações do tratamento para as toxicidades não hematológicas

Toxicidade

Modificação

 

 

Qualquer toxicidade não cardíaca de grau

Adiar tratamento até recuperação para grau 1.

3 ou 4 relacionada com o fármaco exceto

Reduzir a dose em 20%.

náuseas ou vómitos

 

 

Adiar tratamento e monitorizar até à recuperação.

Qualquer toxicidade cardiovascular NYHA* de

Considerar suspensão devido ao declínio

grau 3 ou 4 ou declínio persistente da FEVE**

persistente da FEVE** para valores ≥ 15% do

 

valor no nível de base.

* NYHA: New York Heart Association (Associação Cardíaca de Nova Iorque)

** FEVE: Fração de Ejeção Ventricular Esquerda

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia de Pixuvri em crianças com < 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Idosos

Não é necessário um ajuste específico da dose nos doentes idosos (idade ≥ 65 anos).

Compromisso renal

A segurança e eficácia de Pixuvri não foram ainda estabelecidas em doentes com compromisso da função

renal. Os doentes com creatinina sérica > 1,5 x limite superior do intervalo normal (LSN) foram excluídos do estudo aleatorizado. Por conseguinte, o Pixuvri deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal.

Doentes com compromisso hepático

A segurança e eficácia de Pixuvri não foram ainda estabelecidas em doentes com compromisso da função hepática. O Pixuvri deve ser utilizado com precaução nos doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Não se recomenda a utilização do Pixuvri em doentes com compromisso hepático excretório grave (ver secção 4.3).

Doentes com estado de desempenho fraco

Atualmente, não existem informações relacionadas com a segurança e eficácia dos doentes com um estado de desempenho fraco (estado funcional na escala ECOG > 2). Aconselha-se precaução no tratamento de tais doentes.

Modo de administração

O Pixuvri é de uso exclusivo em via intravenosa. A segurança da via intratecal não foi ainda estabelecida.

O Pixuvri destina-se a ser administrado como uma perfusão intravenosa lenta utilizando um filtro em linha (durante pelo menos 60 minutos) somente após a reconstituição com 5 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis e após diluição adicional com a solução de cloreto de sódio

9 mg/ml (0,9%) para injetáveis até um volume final de 250 ml.

Para instruções acerca da reconstituição e diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

- Hipersensibilidade ao dimaleato de pixantrona ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

- Imunização com vacinas virais vivas - Supressão profunda da medula óssea - Função hepática anómala grave

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Qualquer tratamento inicial com o Pixuvri deve ser antecedido de uma cuidadosa avaliação inicial das contagens sanguíneas, níveis séricos de bilirrubina total, níveis séricos de creatinina total e função cardíaca, conforme medida pela fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE).

Mielossupressão

Pode ocorrer mielossupressão grave. É provável que os doentes tratados com o Pixuvri sofram de mielossupressão (neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia e linfopenia), sendo a neutropenia a manifestação predominante. Com a dose e o regime recomendados, a neutropenia é geralmente transitória, alcançando o seu valor nadir nos dias 15-22 após a administração nos dias 1, 8 e 15, com ocorrência habitual da recuperação no dia 28.

É necessária uma monitorização cuidadosa das contagens sanguíneas, incluindo contagens de leucócitos, glóbulos vermelhos, plaquetas e contagem absoluta de neutrófilos. Os fatores de crescimento hematopoiéticos recombinantes podem ser utilizados de acordo com as orientações institucionais ou da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO). Devem ser ponderadas modificações da dose (ver secção 4.2).

Cardiotoxicidade

Podem ocorrer alterações da função cardíaca, incluindo FEVE reduzida ou insuficiência cardíaca congestiva (ICC) fatal, durante ou após o tratamento com o Pixuvri.

Doença cardiovascular ativa ou latente, terapêutica prévia com antraciclinas ou antracenedionas, radioterapia prévia ou concomitante na zona do mediastino ou utilização concomitante de outros medicamentos cardiotóxicos podem aumentar o risco de toxicidade cardíaca. A toxicidade cardíaca com o Pixuvri pode ocorrer com ou sem a presença de fatores de risco cardíaco.

Os doentes com doença ou fatores de risco cardíacos, como o valor no nível de base da FEVE < 45% por exame de ventriculografia radioisotópica (MUGA), anomalias cardiovasculares clinicamente significativas (iguais ao grau 3 ou 4 da NYHA - New York Heart Association), enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia grave, hipertensão não controlada, angina de peito não controlada ou doses cumulativas prévias de

doxorrubicina ou equivalentes superiores a 450 mg/m2 devem ser objeto de avaliação cuidadosa do risco versus benefício, antes de receberem tratamento com o Pixuvri.

A função cardíaca deve ser monitorizada antes do início do tratamento com o Pixuvri e, posteriormente, de forma periódica. Caso seja demonstrada a presença de toxicidade cardíaca durante o tratamento, torna-se necessário avaliar o risco versus benefício da terapêutica continuada com o Pixuvri.

Malignidade secundária

O desenvolvimento de malignidades hematológicas, como leucemia mieloide aguda (LMA) ou síndrome mielodisplásica (SMD) secundária, constitui um risco reconhecido associado ao tratamento com antraciclinas e outros inibidores da topoisomerase II. Pode verificar-se a ocorrência de cancros secundários, incluindo LMA e SMD, durante ou após o tratamento com o Pixuvri.

Infeção

Foram registadas infeções, incluindo pneumonia, celulite, bronquite e sépsis nos ensaios clínicos (ver secção 4.8). As infeções foram associadas a internamento, choque sético e morte. Os doentes com neutropenia são mais suscetíveis a infeções ainda que, nos estudos clínicos, não se tenha observado uma incidência aumentada de infeções atípicas e difíceis de tratar, como infeções micóticas sistémicas ou infeções por organismos oportunistas, como Pneumocystis jiroveci.

O Pixuvri não deve ser administrado a doentes com uma infeção ativa e grave ou a doentes com antecedentes de infeções recorrentes ou crónicas ou com patologias subjacentes que possam predispô-los adicionalmente para uma infeção grave.

Síndrome de lise tumoral

A pixantrona pode induzir hiperuricemia em consequência do catabolismo exaustivo das purinas que acompanha a lise rápida das células neoplásicas (síndrome de lise tumoral) induzida pelo medicamento e pode levar a desequilíbrios dos eletrólitos, o que pode resultar em lesões renais. Os níveis sanguíneos de ácido úrico, o potássio, o fosfato de cálcio e a creatinina devem ser avaliados após o tratamento em doentes em alto risco de lise tumoral (LDH elevadas, volume tumoral alto, níveis de base elevados de ácido úrico ou fosfato sérico). Hidratação, alcalinização da urina e profilaxia com alopurinol ou outros agentes para prevenção da hiperuricemia podem minimizar potenciais complicações da síndrome de lise tumoral.

Imunização

A imunização pode ser ineficaz quando administrada durante a terapêutica com Pixuvri. A imunização com vacinas virais vivas é contraindicada devido à imunossupressão associada à terapêutica com o Pixuvri (ver secção 4.3).

Extravasão

Em caso de ocorrência de extravasão, a administração deve ser suspensa de imediato e reiniciada numa outra veia. As propriedades não vesicantes do Pixuvri minimizam o risco de reação local após a extravasão.

Prevenção de reações de fotossensibilidade

A fotossensibilidade constitui um risco potencial com base em dados não clínicos in vitro e in vivo, não tendo sido registados casos confirmados no programa de ensaios clínicos. Como precaução, os doentes devem ser aconselhados a seguir estratégias de proteção solar, incluindo o uso de vestuário de proteção solar e a aplicação de protetor solar. Considerando que a maioria das reações de fotossensibilidade induzidas pelo medicamento é causada por comprimentos de onda dentro do intervalo UV-A, recomenda-se

uma proteção solar que absorva fortemente os raios UV-A.

Doentes submetidos a dieta com restrição de sódio

Este medicamento contém cerca de 1000 mg (43 mmol) de sódio por dose após a diluição. A ser tomado em consideração pelos doentes submetidos a dieta com controlo de sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram notificadas interações medicamentosas nos participantes e não foram realizados estudos de interações medicamentosas em seres humanos.

Estudos de inibição in vitro

Estudos in vitro com as isoformas humanas mais habituais do citocromo P450 (incluindo CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4) mostraram uma possível inibição do tipo mista do CYP1A2 e CYP2C8 que pode ter relevância clínica. Não se observaram outras interações significativas clinicamente relevantes com os CYPP450.

Teofilina: com a administração concomitante de teofilina, um medicamento de índice terapêutico estreito essencialmente metabolizada pelo CYP1A2, existe uma preocupação teórica de que possa haver um aumento na concentração deste substrato, resultando numa toxicidade da teofilina. Os níveis da teofilina devem ser cuidadosamente monitorizados nas semanas que se seguem ao início da terapêutica concomitante com o Pixuvri.

A varfarina é parcialmente metabolizada pelo CYP1A2; por conseguinte, existe uma preocupação teórica relativamente à administração concomitante deste medicamento e o efeito que a inibição do seu metabolismo pode ter na sua ação prevista. Os parâmetros de coagulação, mais especificamente a INR (International Normalised Ratio - Razão Normalizada Internacional), devem ser monitorizados nos dias imediatamente a seguir ao início da terapêutica concomitante com o Pixuvri.

Amitriptilina, haloperidol, clozapina, ondansetrom conseguinte, existe uma preocupação teórica de aumentar os níveis sanguíneos deste medicamento.

e propranolol são metabolizados pelo CYP1A2 e, por que a administração concomitante do Pixuvri possa

Apesar de não ter sido possível determinar um risco para a inibição da pixantrona relativamente ao CYP2C8, são necessárias precauções na administração concomitante de substâncias essencialmente metabolizadas pelo CYP2C8, como repaglinida, rosiglitazona ou paclitaxel, por exemplo, por monitorização cuidadosa dos efeitos secundários.

Com base em estudos in vitro, a pixantrona é considerada um substrato para as proteínas de transporte membranares P-gp/BRCP e OCT1 e os agentes que inibem estas transportadoras têm potencial para diminuir a captação hepática e a eficiência excretória da pixantrona. As contagens sanguíneas devem ser monitorizadas de perto na administração concomitante com agentes que inibem estas transportadoras, como ciclosporina A ou tacrolímus, habitualmente utilizados para o controlo da doença crónica de enxerto contra o hospedeiro, e os agentes anti-VIH ritonavir, saquinavir ou nelfinavir.

Além disso, devem ser tomadas precauções quando a pixantrona é administrada continuamente de forma concomitante com indutores de transporte de efluxo, tais como rifampicina, carbamazepina e glucocorticoides, dado que a excreção da pixantrona pode aumentar, com uma diminuição consequente da exposição sistémica.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

As mulheres com potencial para engravidar e os seus parceiros devem ser aconselhados a evitar gravidezes.

As mulheres e os homens têm de utilizar meios contracetivos eficazes durante o tratamento e até 6 meses após o tratamento.

Gravidez

Os dados sobre a utilização da pixantrona em mulheres grávidas são inexistentes. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3).

O Pixuvri não é recomendado durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contracetivos.

Amamentação

Desconhece-se se o Pixuvri ou respetivos metabolitos são excretados no leite humano.

Não pode ser excluído qualquer risco para os recém-nascidos/lactentes.

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com o Pixuvri.

Fertilidade

Após a administração repetida do Pixuvri em doses tão baixas como 0,1 mg/kg/dia, foi detetada nos cães uma atrofia testicular dependente da dose. Este efeito não foi avaliado nos seres humanos. Tal como sucede com outros agentes da classe geral dos agentes danificadores do ácido desoxirribonucleico (ADN), o Pixuvri pode estar associado a redução da fertilidade. Apesar de o efeito na fertilidade não ter sido determinado, uma precaução consiste em aconselhar os parceiros do sexo masculino a usarem métodos contracetivos (de preferência de barreira) durante o tratamento e por um período de 6 meses após o tratamento para permitir a maturação de novo esperma. Para evitar o risco de infertilidade a longo prazo, deve ponderar-se a possibilidade de criopreservação do esperma.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Desconhece-se se o Pixuvri tem efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança do Pixuvri foi avaliada em 407 doentes.

A toxicidade mais frequente é a supressão da medula óssea, sobretudo da linhagem dos neutrófilos. Ainda que a incidência da supressão grave da medula com consequências clínicas seja relativamente baixa, os doentes tratados com o Pixuvri foram monitorizados de perto com contagens sanguíneas frequentes, sobretudo no caso da neutropenia. A incidência de infeção grave foi baixa e não se observaram infeções oportunistas associadas à imunodepressão. Ainda que a ocorrência de toxicidade cardíaca manifestada por ICC pareça ser mais baixa do que seria de esperar com medicamentos relacionados, como as antraciclinas, recomenda-se a monitorização da FEVE por exame MUGA ou ecográfico, para avaliação da cardiotoxicidade subclínica. A experiência com a pixantrona limita-se aos doentes com valores FEVE ≥ 45%, sendo que a maioria dos doentes apresenta valores ≥ 50%. A experiência na administração do Pixuvri a doentes com compromisso cardíaco mais significativo é limitada e só deve ser levada a cabo no contexto de um ensaio clínico. Outras toxicidades, como náuseas, vómitos e diarreia, foram habitualmente pouco frequentes, ligeiras, reversíveis, controláveis e expetáveis em doentes tratados com agentes citotóxicos. Os efeitos na função hepática ou renal foram mínimos ou inexistentes.

Tabela com a lista de reações adversas

As reações adversas medicamentosas (RAM) registadas com o Pixuvri são extraídas de dados finais de todos os estudos concluídos. As RAM estão listadas na Tabela 3 abaixo por classes de sistemas de órgãos MedDRA e por frequência: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Tabela 3

Reações adversas medicamentosas notificadas relacionadas com o

Pixuvri em estudos concluídos com o Pixuvri, por frequência

Classe de sistemas de órgãos

Frequência

 

Efeito indesejável

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Infeção neutropénica, infeção das vias respiratórias,

 

 

infeção

 

 

 

Infeções e infestações

 

 

Bronquite, candidíase, celulite, herpes zoster,

Pouco

 

meningite, infeção das unhas, infeção fúngica oral,

 

 

 

frequentes

 

herpes oral, pneumonia, gastroenterite por salmonella,

 

 

 

choque sético

Neoplasias benignas malignas e

Pouco

 

Progressão da neoplasia

não especificadas (incl. quistos e

 

Malignidade secundária (incluindo notificações de

frequentes

 

pólipos)

 

LMA e SMD)

 

 

 

Muito

 

Neutropenia, leucopenia, linfopenia, anemia,

Doenças do sangue e do sistema

frequentes

 

trombocitopenia

Frequentes

 

Neutropenia febril, doença do sangue

linfático

 

Pouco

 

Depressão da medula óssea, eosinofilia

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

Pouco

 

Hipersensibilidade ao medicamento

frequentes

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da

Frequentes

 

Anorexia, hipofosfatemia

 

 

 

nutrição

Pouco

 

Hiperuricemia, hipocalcemia, hiponatremia

frequentes

 

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco

 

Ansiedade, insónia, distúrbio do sono

frequentes

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

Perturbações do paladar, parestesia, cefaleia, sonolência

 

 

 

Pouco

 

Tonturas, letargia

 

 

 

frequentes

 

 

 

 

Afeções oculares

Frequentes

 

Conjuntivite

Pouco

 

Secura dos olhos, queratite

 

frequentes

 

 

 

 

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco

 

Vertigens

frequentes

 

 

 

 

 

 

 

Disfunção ventricular esquerda, cardiopatia,

 

Frequentes

 

insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio de um ramo

Cardiopatias*

 

 

do feixe de His, taquicardia

 

Pouco

 

Arritmia

 

frequentes

 

 

 

 

Vasculopatias

Frequentes

 

Palidez, descoloração das veias, hipotensão

Pouco

 

Distúrbio venoso

 

frequentes

 

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e

Frequentes

 

Dispneia, tosse

 

 

 

do mediastino

Pouco

 

Derrame pleural, pneumonite, rinorreia

frequentes

 

 

 

 

 

Muito

 

Náuseas, vómitos

 

frequentes

 

 

 

 

Doenças gastrointestinais

Frequentes

 

Estomatite, diarreia, obstipação, dor abdominal, secura

 

da boca, dispepsia,

 

 

 

 

Pouco

 

Esofagite, parestesia oral, hemorragia retal

 

frequentes

 

 

 

 

Afeções hepatobiliares

Pouco

 

Hiperbilirrubinemia

frequentes

 

 

 

Tabela 3

Reações adversas medicamentosas notificadas relacionadas com o

Pixuvri em estudos concluídos com o Pixuvri, por frequência

Classe de sistemas de órgãos

Frequência

Efeito indesejável

 

 

 

 

Muito

Descoloração da pele, alopecia

 

frequentes

Afeções dos tecidos cutâneos e

 

Frequentes

Eritema, perturbação das unhas, prurido

subcutâneos

Pouco

Suores noturnos, petéquia, exantema macular, úlcera

 

 

frequentes

cutânea

 

Frequentes

Dor óssea

Afeções musculosqueléticas e

 

Artralgia, artrite, dor lombar, fraqueza muscular, dor

dos tecidos conjuntivos

Pouco

torácica musculosquelética, rigidez

 

frequentes

musculosquelética, dor no pescoço, dor nas

 

 

extremidades

 

Muito

Cromatúria

 

frequentes

 

 

Doenças renais e urinárias

Frequentes

Proteinúria, hematúria

 

Pouco

Oligúria

 

frequentes

 

 

Doenças dos órgãos genitais e da

Pouco

Ereção peniana espontânea

mama

frequentes

 

 

Muito

Astenia

 

frequentes

Perturbações gerais e alterações

 

Frequentes

Fadiga, inflamação das mucosas, pirexia, dor torácica,

no local de administração

edema

 

 

Pouco

Arrepios, frio no local da injeção, reação local

 

frequentes

 

 

 

 

Alanina aminotransferase aumentada, aspartato

 

Frequentes

aminotransferase aumentada, níveis sanguíneos de

 

fosfatase alcalina aumentados, creatinina sanguínea

 

 

Exames complementares de

 

aumentada

diagnóstico

 

Bilirrubina na urina, fósforo sanguíneo aumentado,

 

Pouco

ureia sanguínea aumentada, gama-glutamiltransferase

 

frequentes

aumentada, contagem de neutrófilos aumentada,

 

 

redução do peso

* RAM discutidas abaixo

 

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Toxicidades hematológicas e complicações da neutropenia

As toxicidades hematológicas têm constituído a toxicidade observada com maior frequência mas, de um modo geral, têm sido facilmente controladas com imunoestimulantes e suporte de transfusão conforme necessário. Apesar de a neutropenia de grau 3-4 ter ocorrido no ensaio aleatorizado com maior frequência entre os doentes tratados com o Pixuvri, a mesma apresentou-se sem complicações na maioria dos casos, de forma não cumulativa e associada a uma incidência baixa de neutropenia febril ou infeções. Mais importante, o suporte do fator de crescimento não foi necessário sistematicamente e as transfusões com glóbulos vermelhos e plaquetas foram pouco frequentes. (Ver secção 4.4.)

Toxicidade cardíaca

No estudo PIX 301, observou-se uma fração de ejeção diminuída em 13 doentes (19,1%) no grupo do Pixuvri. Em 11 doentes tratados com o Pixuvri, estes acontecimentos foram de grau 1-2 e, em 2 doentes, foram de grau 3; foram transitórios e não estiveram relacionados com a dose do Pixuvri. Os acontecimentos da insuficiência cardíaca (termos “insuficiência cardíaca” e “insuficiência cardíaca congestiva” do sistema de classificação MedDRA) ocorreram em 6 doentes (8,8%) tratados com o Pixuvri (2 doentes com grau 1-2, 1 doente com grau 3 e 3 doentes com grau 5). Três doentes tratados com Pixuvri (4,4%) tiveram taquicardia, arritmia, taquicardia sinusal ou bradicardia.

Recomenda-se a realização de avaliação cardíaca inicial com um exame MUGA ou ecográfico, sobretudo no caso dos doentes com fatores de risco para toxicidade cardíaca aumentada. Devem ser ponderadas repetições das determinações da FEVE por exame MUGA ou ecográfico nos doentes com fatores de risco, como exposição cumulativa alta a antraciclinas prévias ou doença cardíaca significativa preexistente. (Ver secção 4.4.)

Outras toxicidades frequentes

A descoloração da pele e a cromatúria são efeitos relacionados conhecidos da administração do

Pixuvri devido à cor do composto (azul). A descoloração da pele desaparece geralmente ao fim de alguns dias ou semanas, à medida que o medicamento é excretado.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existem notificações de sobredosagem com o Pixuvri.

Foram administradas doses únicas de pixantrona de até 158 mg/m2 em ensaios clínicos de titulação de dose sem evidência de toxicidade relacionada com a dose.

No caso da ocorrência de sobredosagem, recomenda-se um tratamento de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, antraciclinas e substâncias relacionadas. Código ATC: L01DB11

Mecanismo de ação

A substância ativa do Pixuvri é a pixantrona, uma aza-antracenediona citotóxica.

Ao contrário das antraciclinas aprovadas (doxorrubicina e outras) e antracenedionas (mitoxantrona), a pixantrona é apenas um inibidor fraco da topoisomerase II. Além disso, ao contrário das antraciclinas ou antracenedionas, a pixantrona alquila diretamente o ADN, formando adutos estáveis do ADN e quebras de cadeias duplas. Adicionalmente, na medida em que incorpora um heteroátomo de azoto na estrutura do anel e não possui grupos de cetona, a pixantrona apresenta um potencial inferior para gerar espécies reativas de oxigénio, para se ligar ao ferro e para formar metabolitos de álcool que se supõe serem responsáveis pela toxicidade cardíaca das antraciclinas. Devido à sua estrutura única, a pixantrona induziu cardiotoxicidade mínima em modelos animais, em comparação com a doxorrubicina ou a mitoxantrona.

Uma análise abrangente e retrospetiva da farmacocinética/farmacodinâmica da população dos ensaios de Fase 1 e tratamentos de associação (Fase 1/2) demonstrou que a sobrevivência sem progressão e a neutropenia de Grau 2-3 estiveram relacionadas com a exposição ao Pixuvri.

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia do Pixuvri sob a forma de monoterapia foram avaliadas num ensaio multicêntrico, aleatorizado e controlado por substância ativa em doentes com LNH agressivo recidivante ou refratário depois de receberem pelo menos duas terapêuticas anteriores (PIX301). Este estudo distribuiu aleatoriamente 140 doentes (1:1) para o tratamento com o Pixuvri ou para uma quimioterapia de agente único escolhido pelo investigador no braço do comparador. Os dados demográficos dos doentes e as características de nível de base da doença estiveram bem equilibrados entre os grupos de tratamento, não se tendo observado diferenças

estatisticamente significativas. Para o estudo global, a média de idades dos doentes foi de 59 anos, 61% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos, 76% tinham doença de estadio III/IV de Ann Arbor no nível de base, 74% tinham uma pontuação do Índice de Prognóstico Internacional (IPI) no nível de base ≥ 2 e 60% tinham recebido ≥ 3 quimioterapias anteriores. Os doentes com linfoma das células do manto não foram incluídos no estudo principal. Os doentes no PIX 301 tinham de ter apresentado sensibilidade a uma terapêutica anterior com antraciclina (resposta completa – CR - ou parcial –RP- confirmada ou não confirmada (nc)).

Existem dados limitados em doentes previamente tratados com rituximab (38 doentes no braço do Pixuvri e 39 doentes no braço do comparador).

A resposta tumoral foi avaliada por um painel de revisão central independente, em ocultação, de acordo com as recomendações do workshop internacional para normalização dos critérios de resposta para o LNH. Os doentes tratados com o Pixuvri apresentaram uma taxa significativamente mais alta de respostas completas e respostas completas não confirmadas (RC/RCnc bem como uma taxa de resposta objetiva (ORR) mais alta, em comparação com o grupo do comparador (ver Tabela 4).

Tabela 4

Resumo da resposta por painel de avaliação independente (população ITT)

 

no fim do tratamento

 

no fim do estudo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pixuvri

Comparador

Valor

Pixuvri

Comparador

Valor p

 

(n=70)

(n=70)

p

(n=70)

(n=70)

 

RC/RCnc

14 (20,0%)

4 (5,7%)

0,021

17 (24,3%)

5 (7,1%)

0,009

 

 

 

 

 

 

 

RC

8 (11,4%)

0 (0%)

 

11 (15,7%)

0 (0,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

RCnc

6 (8,6%)

4 (5,7%)

 

6 (8,6%)

5 (7,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

ORR (RC, RCnc e

26 (37,1%)

10 (14,3%)

0,003

28 (40,0%)

10 (14,3%)

0,001

RC)

 

 

 

 

 

 

Foi utilizado o teste exato de Fisher para comparar as percentagens no grupo tratado com o Pixuvri e no grupo tratado com o quimiterapêutico comparador.

Os doentes tratados com o Pixuvri apresentaram 40% de melhoria na sobrevivência sem progressão, em comparação com os doentes tratados com os agentes comparadores, com uma SSP mediana

2,7 meses mais longa (Índice de Casualidade (IC)=0,60, logrank p=0,005) (ver Figura 1 abaixo).

A sobrevivência global mediana nos doentes tratados com o Pixuvri foi superior em 2,6 meses, em comparação com os doentes tratados com o comparador (IC=0,79, logrank p=0,25) (ver Figura

2 abaixo).

Probabilidade de Sobrevida Sem Progressão

 

Pixantrona

Comparador

 

N=70

N=70

Acontecimento (FD ou morte)

58 (83%)

64 (91%)

SSP mediana (meses)

5,3 (2.3, 6,2)

2,6 (1,9, 3,5)

Valor p do logrank = 0,005 Indice de Casualidade = 0,60 (IC 95% 0,42, 0,86)

Pixantrona

Agentes comparadores

Tempo desde a aleatorização (em meses)

Figura 1

Sobrevivência sem progressão no PIX301 – fim do estudo

Figura 2

Sobrevivência global no PIX 301 – fim do estudo

Global

 

Pixantrona

Comparador

 

N=70

N=70

Acontecimento (morte)

47 (67%)

52 (74%)

de Sobrevivência

SG mediana (IC 95%)

10,2 (6,4, 15,7)

7,6 (5,4, 9,3)

 

Valor p do logrank = 0,251

 

Índice de Casualidde = 0,79 (IC

 

95% 0,53, 1,18)

 

Pixantrona

 

Probabilidade

 

 

Agentes comparadores

 

 

 

 

 

Tempo desde a aleatorização (em meses)

Os resultados nos doentes previamente tratados com o rituximab mostraram um benefício superior do tratamento com o Pixuvri relativamente ao comparador em termos de taxa de resposta global (31,6% com Pixuvri versus 17,9% com o comparador) e sobrevivência sem progressão mediana (3,3 meses com Pixuvri versus 2,5 meses com o comparador). Contudo, o benefício do Pixuvri não foi estabelecido quando utilizado como quinta linha ou superior nos doentes refratários à última terapêutica, sendo que os dados neste grupo de doentes são extremamente limitados.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o Pixuvri em lactentes desde o nascimento até menos de 6 meses de idade, por o LNH não ocorrer neste subconjunto pediátrico especificado.

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com o Pixuvri nos doentes desde os 6 meses até menos de 18 anos de idade com LNH (ver seção 4.2 para informações sobre utilização pediátrica).

Foi concedida a este medicamento uma “Autorização de Introdução no Mercado condicionada”. Isto significa que se aguarda evidência adicional sobre este medicamento. A Agência Europeia de Medicamentos procederá, pelo menos anualmente, à análise da nova informação sobre este medicamento e, se necessário, à atualização deste RCM.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração intravenosa, as concentrações plasmáticas de pixantrona atingiram a concentração máxima no final da perfusão e, em seguida, sofreram um declínio poli-exponencialmente. A farmacocinética do Pixuvri apresentou-se independente da dose no

intervalo posológico de 3 mg/m2 a 105 mg/m2, não se tendo observado diferenças substanciais quando o medicamento foi administrado como um agente único ou em estudos de associação. As exposições médias enquanto agente único representaram:

Dose do Pixuvri

Número de doentes

AUC (0-24h) (ng.h/ml )

(mg/m2)

 

 

982 115

 

 

 

1727 474

 

 

 

 

 

 

A partir de uma análise dos dados farmacocinéticos da população, para uma dose alvo registada de 50 mg/m2 de pixantrona, a exposição mediana no ciclo de 28 dias correspondeu a 6320 ng.h/ml (IC 90%, 5990-6800 ng.h/ml), para 3 doses/ciclo de 4 semanas.

Distribuição

O Pixuvri tem um amplo volume de distribuição de 25,8 l e liga-se em cerca de 50% às proteínas plasmáticas.

Biotransformação

Os metabolitos acetilados são os principais produtos de biotransformação da pixantrona. Contudo, in vitro, a conversão da pixantrona nos metabolitos acetilados por NAT1 ou NAT2 foi extremamente limitada. Na urina humana, o composto foi excretado de forma essencialmente inalterada, tendo sido encontradas quantidades muito pequenas de metabolitos acetilados de estadio I e estadio II. Por conseguinte, o metabolismo não aparenta ser uma via de eliminação importante no caso da pixantrona. Os metabolitos acetilados apresentaram-se farmacologicamente inativos e metabolicamente estáveis.

Eliminação

A pixantrona apresenta uma depuração plasmática total moderada a alta renal baixa que representa menos de 10% da dose administrada em 0-24

de 72,7 l/h e uma excreção horas. A semivida terminal

variou entre 14,5 e 44,8 horas, com uma média de 23,3 8,0 (n=14, CV=34%) e uma mediana de 21,2 horas. Devido à contribuição limitada da depuração renal, a depuração plasmática é essencialmente não renal. O Pixuvri pode ser metabolizado no fígado e/ou excretado na bílis. Como o metabolismo parece ser limitado, a excreção biliar da pixantrona inalterada pode constituir a via de eliminação principal. A depuração hepática aproxima-se do fluxo plasmático hepático, o que sugere uma relação de extração hepática alta e, por conseguinte, uma eliminação eficiente da substância ativa original. A captação hepática da pixantrona é possivelmente mediada por transportadores ativos OCT1 e a excreção biliar por P-gp e BCRP.

A pixantrona apresentou apenas uma capacidade fraca ou inexistente para inibir o mecanismo de

transporte P-gp, BCRP e BSEP, in vitro.

A pixantrona inibiu o transporte da metformina mediado por OCT1 in vitro, mas não se prevê que iniba OTC1 in vivo em concentrações clinicamente relevantes.

A pixantrona foi um inibidor fraco dos transportadores de captação de OATP1B1 e OATP1B3, in vitro.

Linearidade/não linearidade

Foi demonstrado que a farmacocinética da pixantrona é linear numa ampla gama de doses, de 3 mg/m2 a 105 mg/m2.

Relação(ões) farmacocinética/farmacodinâmica

Foi observada uma relação entre a exposição plasmática à pixantrona e a contagem de neutrófilos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Após uma única administração intravenosa de Pixuvri a 29 mg/kg e 38 mg/kg, observaram-se mortes

imediatas em ratinhos (114 mg/m2, DL10). Observaram-se ainda reduções dos glóbulos brancos e vermelhos e alterações da medula óssea, baço, rim e testículos. Foram notificados achados

semelhantes em ratos e em cães a 116 mg/m2. Em cães, a taquicardia e as alterações eletrocardiográficas (ECG) ocorreram imediatamente após o tratamento.

Nos estudos de dose repetida em ratinhos, ratos e cães, os principais achados incluíram mielotoxicidade, nefrotoxicidade (exceto cães) e lesões testiculares.

Em cães, o Pixuvri administrado em doses de 0,5 a 0,9 mg/kg durante seis ciclos não provocou mortes nem sinais clínicos graves, incluindo alterações do ECG ou do peso corporal. Os machos foram mais sensíveis ao tratamento, em termos de redução da contagem de glóbulos brancos e plaquetas (reversível) e depleção linfoide (baço e timo), bem como de toxicidade marcadas aos órgãos reprodutores, tal como seria de esperar de um agente citotóxico. Excetuando um aumento transitório na exposição em fêmeas após o terceiro ciclo, não se observaram diferenças marcadas nos parâmetros farmacocinéticos. Contudo, os machos apresentaram uma exposição ligeiramente mais elevada do que as fêmeas.

Em cães, o coração não foi afetado pelo tratamento, dado não se terem observado alterações do ECG em diferentes momentos temporais e não se terem detetado alterações cardíacas morfológicas e histopatológicas. De forma semelhante, a função renal e a histologia não foram afetadas, quer nos estudos de 4 semanas quer nos estudos de 26 semanas.

Foi avaliado o potencial cardiotóxico do Pixuvri em comparação com doses equitativas de doxorrubicina e mitoxantrona em ratinhos não anteriormente tratados e ratinhos anteriormente tratados com doxorrubicina. O dimaleato de pixantrona até 27 mg/kg, administrado duas vezes por semana durante 4 semanas, não induziu quaisquer efeitos cardiotóxicos, ao passo que a mitoxantrona, conforme seria de esperar, foi cardiotóxica em todas as doses testadas (0,6, 1,6 e 1,5 mg/kg). O Pixuvri induziu uma ligeira nefropatia. A cardiotoxicidade mínima do Pixuvri foi também demonstrada com ciclos de tratamento repetidos com as mesmas doses.

Os estudos de genotoxicidade confirmaram o potencial de efeitos clastogénicos em células de mamíferos in vitro e in vivo. O Pixuvri foi mutagénico no teste de Ames, aumentou o número de aberrações cromossómicas em linfócitos humanos e aumentou a frequência de micronúcleos in vivo.

O Pixuvri causou toxicidade materna e fetal em ratos e coelhos, mesmo numa dose tão baixa quanto 1,8 mg/kg administrada nos dias 9-11 da gestação, sendo que doses mais altas resultaram em abortos e reabsorção total do embrião. A embriotoxicidade caracterizou-se por um peso fetal médio reduzido, malformações fetais e ossificação fetal incompleta ou retardada. Não foram realizados estudos a longo prazo em animais com o intuito de estabelecer o potencial carcinogénico do Pixuvri. Não foi efetuado qualquer estudo de tolerância local.

Foi demonstrado que o Pixuvri causa efeitos fototóxicos nas células 3T3 in vitro.

Num estudo de determinação no número de unidades formadoras de colónias em ratinhos, a mielotoxicidade do Pixuvri e da mitoxantrona administrados na respetiva DL10 (dimaleato de pixantrona de 38 mg/kg e mitoxantrona de 6,1 mg/kg) foi semelhante.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Lactose mono-hidratada

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH) Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

6.2Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, exceto os mencionados na secção 6.6.

6.3Prazo de validade

Frasco para injetáveis antes da abertura 5 anos.

Solução reconstituída e diluída

A estabilidade química e física durante a utilização foi demonstrada durante 24 horas à temperatura ambiente (15 °C a 25 °C) e exposição à luz do dia, em sacos para perfusão standard de polietileno (PE).

Do ponto vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado de imediato, a duração e as condições de conservação antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e, normalmente, não devem ser superiores a 24 horas, a temperaturas entre 2 e 8 ºC, a não ser que a reconstituição e diluição tenha sido feita em condições asséticas controladas e validadas.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2 °C – 8 °C).

Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.

Condições de conservação do medicamento após reconstituição e diluição,ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro de tipo I com rolha cinzenta de borracha butílica e selo de alumínio com tampa vermelha de plástico, contendo 50 mg de dimaleato de pixantrona (equivalente a 29 mg de pixantrona).

Embalagem de 1 frasco para injetáveis.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Reconstituição e diluição

Cada frasco para injetáveis de 29 mg deve ser reconstituído assepticamente com 5 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis. O pó liofilizado deve ser totalmente dissolvido no espaço de 60 segundos com agitação. Isto produz uma solução azul escura com uma concentração de pixantrona de 5,8 mg/ml.

Extraia assepticamente o volume necessário para a dose requerida (com base numa concentração de

5,8 mg/ml) e transfira para uma saco para perfusão de 250 ml de solução de cloreto de sódio 9 mg/ml (0,9%) para injetáveis. A concentração final de pixantrona no saco para perfusão deve ser inferior a 580 microgramas /ml com base na entrada do medicamento reconstituído. Não foi determinada a compatibilidade com outros diluentes. Após a transferência, misture cuidadosamente

os conteúdos do saco para perfusão. A mistura deve ser uma solução límpida e azul escura.

Os filtros em linha de polietersulfona com 0,2 µm de tamanho dos poros devem ser utilizados durante a administração da solução diluída de Pixuvri.

O Pixuvri é um agente citotóxico. Evitar o contacto com os olhos e a pele. Utilizar luvas, máscaras e óculos de proteção quando manusear o Pixuvri e durante os procedimentos de descontaminação.

Precauções especiais de eliminação

O Pixuvri destina-se a uma utilização única. Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos, incluindo materiais utilizados para reconstituição, diluição e administração, devem ser eliminados de acordo com as exigências locais aplicáveis aos agentes citotóxicos.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

CTI Life Sciences Limited

Highlands House

Basingstoke Road

Spencers Wood, Reading

Berkshire RG7 1NT

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/12/764/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 10 de maio de 2012 Data da última renovação: 22 de março de 2017

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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