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Procysbi (mercaptamine bitartrate) – Resumo das características do medicamento - A16AA04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoProcysbi
Código ATCA16AA04
Substânciamercaptamine bitartrate
FabricanteHorizon Pharma Europe BV

1.NOME DO MEDICAMENTO

PROCYSBI 25 mg cápsulas gastrorresistentes

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 25 mg de cisteamina (sob a forma de bitartrato de mercaptamina).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula gastrorresistente.

Cápsulas de cor azul claro de tamanho 3 com a inscrição «25 mg» impressa a tinta branca e uma cabeça azul clara impressa com o logótipo da Raptor a tinta branca.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

PROCYSBI está indicado no tratamento da cistinose nefropática comprovada. A cisteamina reduz a acumulação de cistina em determinadas células (por exemplo leucócitos, músculo e hepatócitos) nos doentes com cistinose nefropática e, quando o tratamento é iniciado precocemente, atrasa o desenvolvimento de compromisso renal.

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com PROCYSBI deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da cistinose.

Posologia

O objetivo terapêutico dependente do ensaio é manter um nível de cistina leucocitária < 1 nmol de hemicistina/mg de proteína, 30 minutos após a administração, por ajuste da dose. No caso dos doentes que sigam uma dose estável de PROCYSBI, e que não tenham facilidade de acesso a uma instalação adequada para a medição do nível de cistina leucocitária, a terapêutica deve ter por objetivo manter uma concentração de cisteamina plasmática > 0,1 mg/l, 30 minutos após a administração da dose.

Transferir doentes a tomarem cápsulas de libertação imediata de bitartrato de cisteamina

Os doentes com cistinose a tomarem bitartrato de cisteamina de libertação imediata podem ser transferidos para uma dose diária total de PROCYSBI idêntica à dose diária total anterior do bitartrato de cisteamina de libertação imediata. Os níveis de cistina leucocitária dos doentes a serem transferidos do bitartrato de cisteamina de libertação imediata para PROCYSBI devem ser medidos após 2 semanas e, posteriormente, a cada 3 meses, para avaliar a dosagem ótima conforme descrito acima.

Calendário de medição: A determinação da cistina leucocitária e/ou cisteamina plasmática deve ser obtida 12,5 horas após a dose da noite do dia anterior e, portanto, 30 minutos após a administração da dose da manhã seguinte.

Doentes adultos recentemente diagnosticados

Os doentes adultos recentemente diagnosticados devem começar por tomar 1/6 a 1/4 da dose de manutenção pretendida de PROCYSBI. A dose de manutenção pretendida é de 1,3 gramas/m2/dia, em duas doses divididas, administrada a cada 12 horas. A dose deve ser aumentada se a tolerância for adequada e se o nível de cistina leucocitária se mantiver >1 nmol de hemicistina/mg de proteína. A dose máxima recomendada de cisteamina é de 1,95 g/m2/dia. A utilização de doses superiores a 1,95 g//dia não é recomendada (ver secção 4.4).

População pediátrica recentemente diagnosticada

A dose de manutenção pretendida de 1,3 g/m2/dia pode ser aproximada de acordo com a tabela abaixo, a qual toma em consideração tanto a área de superfície como o peso.

Peso em quilogramas

Dose recomendada em mg

Todas as 12 horas

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Populações especiais

Doentes com fraca tolerabilidade

Os doentes com uma tolerabilidade mais fraca continuam a ter um benefício significativo se os níveis de cistina leucocitária forem inferiores a 2 nmol de hemicistina/mg de proteína. A dose de cisteamina pode ser aumentada para um máximo de 1,95 gramas/m2/dia para se atingir este nível. A dose de

1,95 gramas/m2/dia de bitartrato de cisteamina de libertação imediata tem sido associada a uma taxa aumentada de abandono do tratamento devido a intolerância e incidência elevada de acontecimentos adversos. Se, inicialmente, a cisteamina for fracamente tolerada devido a sintomas do trato gastrointestinal (GI) ou erupções cutâneas transitórias, a terapêutica deve ser temporariamente suspensa, reiniciada numa dose mais baixa e gradualmente aumentada para a dose adequada (ver secção 4.4).

Doentes em diálise ou pós-transplante

A experiência demonstrou que algumas formas de cisteamina são menos toleradas (ou seja, provocam mais acontecimentos adversos) nos doentes em diálise. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos níveis de cistina leucocitária nestes doentes.

Doentes com compromisso renal

Normalmente não são necessários ajustamentos da dose; contudo, os níveis de cistina leucocitária devem ser monitorizados.

Doentes com compromisso hepático

Normalmente não são necessários ajustamentos da dose; contudo, os níveis de cistina leucocitária devem ser monitorizados.

Modo de administração

Via oral. O bitartrato de cisteamina não deve ser administrado com alimentos com um teor elevado em gordura ou proteínas nem com alimentos congelados, tal como gelado.

Doses omitidas

Em caso de omissão de uma dose, a dose deve ser tomada o logo que possível. Se o doente estiver a menos de quatro horas da dose seguinte, deve deixar passar a dose em falta e manter o esquema posológico habitual. Não deve ser tomada uma dose a dobrar.

Administração com alimentos

Os doentes devem tentar de forma consistente evitar refeições e produtos lácteos durante pelo menos 1 hora antes e 1 hora depois da administração de PROCYSBI. Se não for possível jejuar durante este

período de tempo, é aceitável comer apenas uma pequena quantidade ( 100 gramas) de alimentos (de preferência hidratos de carbono) durante a hora anterior e seguinte à administração de PROCYSBI. É importante dosear PROCYSBI relativamente à ingestão de alimentos de forma consistente e reproduzível ao longo do tempo (ver secção 5.2)

Em doentes pediátricos em risco de aspiração, com idade igual ou inferior a 6 anos, as cápsulas devem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre os alimentos ou líquidos indicados de seguida.

Polvilhar sobre os alimentos

As cápsulas destinadas à dose da manhã ou da noite devem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre cerca de 100 gramas de compota de maçã ou doce de bagas. Misturar cuidadosamente o conteúdo nos alimentos moles, criando uma mistura de granulado de cisteamina e alimentos. É necessário comer a quantidade inteira da mistura. Esta pode ser seguida por 250 ml de um líquido ácido aceitável, como sumo de frutas (por exemplo, sumo de laranja ou qualquer sumo de frutas ácido). A mistura deve ser ingerida no espaço de 2 horas após a preparação e deve ser refrigerada desde o momento da preparação até ao momento da administração.

Administração por sondas

As cápsulas destinadas à dose da manhã ou da noite devem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre cerca de 100 gramas de compota de maçã ou doce de bagas. Misturar cuidadosamente o conteúdo nos alimentos moles, criando uma mistura de granulado de cisteamina e alimentos moles. A mistura deve, então, ser administrada por meio de uma sonda de gastrostomia, sonda nasogástrica ou sonda de gastrostomia-jejunostomia. A mistura deve ser administrada no espaço de 2 horas após a preparação e pode ser refrigerada desde o momento da preparação até ao momento da administração.

Polvilhar em sumo de laranja ou qualquer sumo de frutas ácido

As cápsulas destinadas à dose da manhã ou da noite devem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre 100 a 150 ml de sumo de frutas ácido. São apresentadas a seguir as opções de administração da dose:

Opção 1 / Seringa: Misturar cuidadosamente durante 5 minutos e, em seguida, aspirar a mistura de granulado de cisteamina e sumo de frutas ácido para uma seringa de dosagem.

Opção 2 / Chávena: Misturar cuidadosamente durante 5 minutos num copo ou agitar

cuidadosamente durante 5 minutos num copo com tampa (por exemplo, um copo «de bebé»). Beber a mistura de granulado de cisteamina e sumo de frutas ácido.

A mistura deve ser administrada (bebida) no espaço de 30 minutos após a preparação e deve ser refrigerada desde o momento da preparação até ao momento da administração.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer forma de cisteamina (mercaptamina) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade à penicilamina.

Amamentação.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

A terapêutica com a cisteamina deve ser iniciada de imediato após a confirmação do diagnóstico (ou seja, aumento da cistina leucocitária), para proporcionar o máximo benefício.

A utilização de doses superiores a 1,9 g/m2/dia não é recomendada (ver secção 4.2).

Observou-se que a administração da cisteamina por via oral não evita o depósito ocular de cristais de cistina. Por conseguinte, quando a solução oftálmica de cisteamina é usada com este propósito, a sua utilização deve prosseguir.

Se a gravidez estiver diagnosticada ou for planeada, o tratamento deverá ser cuidadosamente reconsiderado e a doente deverá ser informada acerca do possível risco teratogénico da cisteamina (ver secção 4.6).

Não devem ser administradas cápsulas inteiras de PROCYSBI às crianças com idade inferior a aproximadamente 6 anos, devido ao risco de aspiração (ver secção 4.2).

Pele

Foram relatados casos de lesões cutâneas graves em doentes tratados com doses elevadas de bitartrato de cisteamina de libertação imediata ou outros sais de cisteamina que apresentaram uma resposta à redução da dose de cisteamina. Os médicos devem monitorizar numa base de rotina a pele e os ossos dos doentes que recebem cisteamina.

Se surgirem anomalias na pele ou nos ossos, a dose da cisteamina deve ser reduzida ou suspensa. O tratamento pode ser reiniciado com uma dose inferior, sob estrita supervisão, e depois lentamente aumentada até à dose terapêutica adequada (ver secções 4.2). No caso de desenvolvimento de uma erupção cutânea grave, como eritema multiforme bolhoso ou necrólise epidérmica tóxica, não deve ser readministrada cisteamina (ver secções 4.8).

Trato gastrointestinal

Foram relatados casos de úlceras e hemorragias gastrointestinais nos doentes a receberem bitartrato de cisteamina de libertação imediata. Os médicos devem permanecer alerta para sinais de úlceras e hemorragias gastrointestinais e devem informar os doentes e/ou cuidadores sobre os sinais e sintomas de toxicidade gastrointestinal grave e as medidas que devem ser tomadas no caso da sua ocorrência.

Os sintomas do trato gastrointestinal, incluindo náuseas, vómitos, anorexia e dor abdominal, foram associados à cisteamina.

As estenoses do íleo-cego e do intestino grosso (colonopatia fibrosante) foram descritas pela primeira vez em doentes com fibrose cística que receberam doses altas de enzimas pancreáticas sob a forma de comprimidos com um revestimento entérico do copolímero ácido metacrílico-acrilato de etilo, um dos excipientes no PROCYSBI. Como precaução, sintomas abdominais invulgares ou alterações nos sintomas abdominais devem ser clinicamente avaliados para excluir a possibilidade de colonopatia fibrosante.

Sistema nervoso central (SNC)

Os sintomas do SNC, como convulsões, letargia, sonolência, depressão e encefalopatia, foram associados à cisteamina. Em caso de desenvolvimento de sintomas do SNC, o doente deve ser cuidadosamente avaliado e a dose ajustada conforme necessário. Os doentes não devem efetuar atividades potencialmente perigosas até se conhecerem os efeitos da cisteamina no desempenho mental (ver secção 4.7).

Leucopenia e função hepática anormal

A cisteamina foi ocasionalmente associada a estudos de leucopenia reversível e função hepática anormal. Por conseguinte, os hemogramas e a função hepática devem ser monitorizados.

Hipertensão intracraniana benigna

Foram relatados casos de hipertensão intracraniana benigna (ou pseudotumor cerebral (PTC)) e/ou papiledema associados ao tratamento com bitartrato de cisteamina, com resolução após a adição de terapêutica diurética (experiência pós-comercialização com o bitartrato de cisteamina de libertação imediata). Os médicos devem instruir os doentes a notificarem qualquer um dos seguintes sintomas: dor de cabeça, zumbidos, tonturas, náuseas, diplopia, visão turva, perda de visão, dor atrás do olho ou dor associada ao movimento ocular. É necessário proceder a um exame ocular periódico de modo a identificar esta patologia de forma precoce e administrar um tratamento atempado quando ocorre e, deste modo, prevenir a perda de visão.

Informações importantes sobre alguns componentes de PROCYSBI

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é essencialmente livre de sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não se pode excluir que a cisteamina seja um indutor clinicamente relevante das enzimas CYP, inibidor da gp-P e da BCRP a nível intestinal e inibidor dos transportadores de captação hepática (OATP1B1, OATP1B3 e OCT1).

Administração concomitante com suplementos de eletrólitos e minerais

A cisteamina pode ser administrada simultaneamente com suplementos de eletrólitos (exceto bicarbonato) e minerais necessários no tratamento do síndroma de Fanconi, assim como vitamina D e hormona tiroideia. O bicarbonato deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou uma hora depois de PROCYSBI, para evitar a potencial libertação precoce de cisteamina

Em alguns doentes utilizou-se cisteamina em simultâneo com indometacina. Em doentes submetidos a transplante renal, foram utilizados tratamentos antirrejeição concomitantemente com a cisteamina.

A administração concomitante do inibidor da bomba de protões omeprazol e PROCYSBI in vivo não demonstrou ter quaisquer efeitos na exposição ao bitartrato de cisteamina.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de cisteamina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo teratogénese (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco

potencial para o ser humano. Desconhece-se também qual a consequência de uma cistinose não tratada durante a gravidez. Por isso, o bitartrato de cisteamina não deve ser utilizado durante a gravidez, sobretudo durante o primeiro trimestre, a menos que tal seja claramente necessário (ver secção 4.4).

Se a gravidez estiver diagnosticada ou for planeada, o tratamento deverá ser cuidadosamente reconsiderado e a doente deverá ser informada acerca do possível risco teratogénico da cisteamina.

Amamentação

Desconhece-se se a cisteamina é excretada no leite humano. No entanto, perante os resultados dos estudos realizados em modelos animais de fêmeas a amamentar e recém-nascidos (ver secção 5.3), o aleitamento está contraindicado nas mulheres sob tratamento com PROCYSBI (ver secção 4.3).

Fertilidade

Observaram-se efeitos na fertilidade em estudos em animais (ver secção 5.3). Foi notificada azoospermia em doentes do sexo masculino com cistinose.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de cisteamina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados.

A cisteamina pode provocar sonolência. Quando se inicia o tratamento, os doentes não devem efetuar atividades potencialmente perigosas, até se conhecer melhor os efeitos do medicamento em cada indivíduo.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

No caso da formulação de bitartrato de cisteamina de libertação imediata, prevê-se que cerca de 35% dos doentes sofra reações adversas. Estas envolvem essencialmente os sistemas gastrointestinal e nervoso central. Se estas reações surgirem no início da terapêutica com cisteamina, a suspensão temporária do tratamento e a sua reintrodução gradual podem melhorar eficazmente a tolerância.

Em estudos clínicos com voluntários saudáveis, as reações adversas mais frequentes foram sintomas gastrointestinais muito frequentes (16%) e que ocorreram essencialmente como episódios únicos de gravidade ligeira ou moderada. O perfil de AA no caso dos indivíduos saudáveis foi semelhante ao perfil de AA nos doentes com doenças gastrointestinais (diarreia e dor abdominal).

Tabela de reações adversas

As reações adversas são enumeradas a seguir, por classe de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a <1/10) e pouco frequentes (≥ 1/1000 a <1/100). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

Doenças do sangue e do sistema

Pouco frequentes: Leucopenia

linfático

 

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes: Reação anafilática

 

 

 

Doenças do metabolismo e da

 

nutrição

Muito frequentes: Anorexia

 

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes: Nervosismo, alucinações

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: Cefaleia, encefalopatia

 

 

 

Pouco frequentes: Sonolência, convulsões

 

 

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: Vómitos, náuseas, diarreia

 

 

 

Frequentes: Dor abdominal, mau hálito, dispepsia,

 

gastrenterite

 

 

 

Pouco frequentes: Úlcera gastrointestinal

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes: Odor cutâneo anormal, erupção cutânea

subcutâneos

Pouco frequentes: Alterações de cor do cabelo,

 

estrias cutâneas, fragilidade cutânea (pseudotumor

 

moluscoide nos cotovelos)

Afeções musculosqueléticas e dos

Pouco frequentes: Hiperextensão das articulações,

tecidos conjuntivos

dores nas pernas, joelho valgo, osteopenia, fratura

 

compressiva, escoliose.

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes: Síndroma nefrótico

Perturbações gerais e alterações no

Muito frequentes: Letargia, pirexia

local de administração

 

Frequentes: Astenia

 

Exames complementares de

Frequentes: Anomalias nas análises da função

diagnóstico

hepática

Descrição de reações adversas selecionadas

Experiência de estudos clínicos com PROCYSBI

Em estudos clínicos que compararam PROCYSBI com o bitartrato de cisteamina de libertação imediata, um terço dos doentes apresentou doenças gastrointestinais muito frequentes (náuseas, vómitos e dor abdominal). Foram igualmente observadas doenças do sistema nervoso frequentes (cefaleia, sonolência e letargia) e perturbações gerais frequentes (astenia).

Experiência-pós comercialização com bitartrato de cisteamina de libertação imediata

Foi notificada a ocorrência de hipertensão intracraniana benigna (ou pseudotumor cerebral (PTC)) com papiledema; lesões cutâneas, pseudotumores musculoides, estrias cutâneas, fragilidade cutânea; hiperextensão das articulações, dores nas pernas, joelho valgo, osteopenia, fratura compressiva e escoliose com bitartrato de cisteamina de libertação imediata (ver secção 4.4).

Dois casos de síndroma nefrótico foram descritos no prazo de 6 meses após início do tratamento, com recuperação progressiva após interrupção do mesmo. O exame histológico revelou glomerulonefrite membranosa do aloenxerto renal em um caso e hipersensibilidade intersticial no outro.

Foram notificados alguns casos de síndroma do tipo Ehlers-Danlos nos cotovelos de crianças tratadas cronicamente com doses elevadas de diversas preparações de cisteamina (cloridrato de cisteamina, cistamina ou bitartrato de cisteamina) na maior parte das vezes acima da dose máxima de 1,95 g/m2/dia. Em alguns casos, estas lesões cutâneas foram associadas a estrias cutâneas e lesões ósseas inicialmente observadas num exame radiográfico. As afeções ósseas relatadas foram joelho valgo, dores nas pernas, hiperextensão das articulações, osteopenia, fraturas compressivas e escoliose. Nos poucos casos em que foi realizado um exame histopatólogico da pele, os resultados sugeriram angioendoteliomatose. Um dos doentes veio posteriormente a falecer de isquemia cerebral aguda com vasculopatia pronunciada. Em alguns doentes, as lesões cutâneas nos cotovelos regrediram após a redução da dose de cisteamina de libertação imediata (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Uma sobredosagem de cisteamina pode causar letargia progressiva.

No caso de se verificar sobredosagem, o sistema respiratório e cardiovascular devem ser mantidos adequadamente. Não se conhece um antídoto específico. Desconhece-se se a cisteamina é eliminada através de hemodiálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outro medicamento do trato alimentar e do metabolismo, código ATC: A16AA04.

A cisteamina é o aminotiol estável mais simples e um produto de degradação do aminoácido cisteína. A cisteamina participa no interior dos lisosomas numa reação de troca tiol-dissulfureto que converte a cistina em cisteína e dissulfureto misto cisteína-cisteamina, sendo que ambos podem sair do lisosoma em doentes com cistinose.

Os indivíduos normais e os sujeitos heterozigóticos para a cistinose apresentam níveis leucocitários de cistina < 0,2, e habitualmente inferiores a 1 nmol hemocistina/mg de proteína, respetivamente. Os indivíduos com cistinose apresentam uma elevação da cistina leucocitária superior a 2 nmol de hemicistina/mg de proteína.

A cistina leucocitária é monitorizada nestes doentes com o propósito de determinar a adequação da dosagem, sendo que os níveis são medidos 30 minutos após a administração da dose quando tratados com PROCYSBI.

Um estudo farmacocinético e farmacodinâmico essencial, de fase 3, aleatorizado e cruzado (o qual foi também o primeiro estudo aleatorizado com bitartrato de cisteamina de libertação imediata) demonstrou que, em estado estacionário, os doentes que receberam PROCYSBI a cada 12 horas (Q12H) mantiveram uma depleção comparável dos níveis de cistina leucocitária em comparação com o bitartrato de cisteamina de libertação imediata a cada 6 horas (Q6H). Foram aleatorizados quarenta e três doentes (43); vinte e sete (27) crianças (com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos), quinze (15) adolescentes (com idades compreendidas entre os 12 e os 21 anos) e um (1) adulto com cistinose e com função renal nativa baseada numa TFG estimada (corrigida relativamente à área de superfície corporal) > 30 ml/minuto/1,73 m2. Desses quarenta e três (43) doentes, dois (2) irmãos abandonaram o estudo no final do primeiro período cruzado devido a uma cirurgia prévia planeada num (1) deles; quarenta e um (41) doentes concluíram o protocolo. Dois (2) doentes foram excluídos da análise por protocolo porque o nível de cistina leucocitária aumentou mais de 2 nmol de hemicistina/mg de proteína durante o período de tratamento com a cisteamina de libertação imediata. Trinta e nove (39) doentes foram incluídos na análise de eficácia final principal por protocolo.

População por protocolo (PP) (N=39)

 

Bitartrato de cisteamina

PROCYSBI

 

de libertação imediata

 

 

Nível de cistina leucocitária

 

 

(Média dos mínimos quadrados ± EP) em

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

nmol de hemicistina/mg de proteína

 

 

Efeito do tratamento

 

 

(Média dos mínimos quadrados ± EP; IC

0,08 ± 0,03; 0,01 a 0,15; < 0,0001

de 95,8%; valor p)

 

 

População todos os

doentes avaliáveis (ITT) (N=41)

 

 

Bitartrato de cisteamina

PROCYSBI

 

de libertação imediata

 

 

Nível de cistina leucocitária

 

 

(Média dos mínimos quadrados ± EP) em

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

nmol de hemicistina/mg de proteína

 

 

Efeito do tratamento

 

 

(Média dos mínimos quadrados ± EP; IC

-0,21 ± 0,14; -0,48 a 0,06; < 0,001

de 95,8%; valor p)

 

 

Quarenta dos quarenta e um (40/41) doentes que concluíram o estudo essencial de fase 3 foram incluídos num estudo prospetivo com PROCYSBI que se manteve aberto enquanto o médico-assistente não podia prescrever PROCYSBI. Neste estudo, a cistina leucocitária esteve sempre em média sob controlo ótimo com < 1 nmol de hemicistina/mg de proteína. A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) não sofreu qualquer alteração para a população do estudo ao longo do tempo.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade relativa é de cerca de 125% em comparação com a cisteamina de libertação imediata.

A ingestão de alimentos reduz a absorção de PROCYSBI a 30 minutos pré-dose (diminuição aproximada de 35% em termos de exposição) e a 30 minutos pós-dose (diminuição aproximada de 16 ou 45% em termos de exposição relativamente às cápsulas inteiras e abertas, respetivamente). A ingestão de alimentos duas horas após a administração não afetou a absorção de PROCYSBI.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas in vitro da cisteamina, sobretudo à albumina, é de cerca de 54% e independente da concentração plasmática da substância ao longo do intervalo terapêutico.

Biotransformação

A eliminação de cisteamina inalterada na urina revelou situar-se entre 0,3 % e 1,7 % da dose diária total em quatro doentes; o grosso da cisteamina é excretado sob a forma de sulfato.

Dados in vitro sugerem a probabilidade de o bitartrato de cisteamina ser metabolizado por várias enzimas CYP, incluindo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. A CYP2A6 e a CYP3A4 não estiveram envolvidas no metabolismo do bitartrato de cisteamina em condições experimentais.

Eliminação

A semivida terminal do bitartrato de cisteamina é de aproximadamente 4 horas.

O bitartrato de cisteamina não é um inibidor da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 in vitro.

In vitro: o bitartrato de cisteamina é um substrato da gp-P e do OCT2, mas não um substrato da BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT1. O bitartrato de cisteamina não é um inibidor do OAT1, OAT3 e OCT2.

Populações especiais

A farmacocinética do bitartrato de cisteamina não foi estudada em populações especiais.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Foram publicados estudos de genotoxicidade em que se utilizou cisteamina, tendo sido descrita indução de aberrações cromossómicas na cultura de linhas de células eucarióticas. Os estudos específicos com cisteamina não revelaram quaisquer efeitos mutagénicos no teste de Ames, nem qualquer efeito clastogénico no teste micronuclear de ratinho. Realizou-se um estudo do ensaio bacteriano de mutação reversa (“teste de Ames”) com o bitartrato de cisteamina utilizado para PROCYSBI, sendo que o bitartrato de cisteamina não apresentou quaisquer efeitos mutagénicos neste teste.

Estudos sobre a reprodução mostraram a existência de efeitos embriofetotóxicos (reabsorções e perdas pós-implante) em ratos com doses de 100 mg/kg/dia e em coelhos que receberam uma dose de cisteamina de 50 mg/kg/dia. Foram descritos efeitos teratogénicos em ratos, após administração de cisteamina durante o período de organogénese, à dose de 100 mg/kg/dia.

Esta dose é equivalente a 0,6 g//dia no rato, o que corresponde a ligeiramente menos do que a dose de manutenção de cisteamina clinicamente recomendada, ou seja, 1,3 g//dia. Observou-se uma redução da fertilidade nos ratos à dose de 375 mg/kg/dia, uma dose à qual se regista um atraso ponderal significativo. À mesma dose, o aumento de peso e a sobrevivência da progenitura durante o aleitamento sofreu igualmente uma redução. A cisteamina em doses elevadas afeta a capacidade de aleitamento das mães para alimentarem as suas crias. Doses únicas da substância inibem a secreção de prolactina em animais.

A administração de cisteamina em ratos recém-nascidos induziu cataratas.

Doses elevadas de cisteamina, tanto por via oral como parentérica, produzem úlceras duodenais em ratos e ratinhos mas não em macacos. A administração experimental do fármaco provoca uma depleção de somatostatina em diversas espécies animais. Desconhecem-se as suas consequências no uso clínico do fármaco.

Não foram realizados estudos carcinogénicos com as cápsulas gastrorresistentes de bitartrato de cisteamina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

celulose microcristalina

copolímero ácido metacrílico-acrilato de etilo hipromelose

talco

citrato trietílico laurilsulfato de sódio

Revestimento da cápsula

gelatina

dióxido de titânio (E171) índigo carmim (E132)

Tinta de impressão

goma-laca povidona

dióxido de titânio (E171)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

18 meses

Prazo de validade em utilização: 30 dias.

6.4Precauções especiais de conservação

Antes de abrir, conservar no frigorífico (2-8ºC). Não congelar.

Após abertura, não conservar acima de 25ºC.

Manter o recipiente bem fechado para proteger da luz e da humidade.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco PEAD branco de 50 ml com 60 cápsulas com um cilindro dessecante 2 em 1 e um cilindro absorvedor de oxigénio, com um fecho de polipropileno resistente a crianças

Cada frasco contém dois cilindros de plástico utilizados para proteção adicional contra a humidade e o ar. Manter os dois cilindros em cada frasco durante a utilização do mesmo. É possível eliminar os cilindros com os frascos após a sua utilização.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/861/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 6 de setembro de 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

1. NOME DO MEDICAMENTO

PROCYSBI 75 mg cápsulas gastrorresistentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada cápsula contém 75 mg de cisteamina (sob a forma de bitartrato de mercaptamina)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula gastrorresistente.

Cápsulas de cor azul claro de tamanho 0 com a inscrição «75 mg» impressa a tinta branca e uma cabeça azul escura impressa com o logótipo da Raptor a tinta branca.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

PROCYSBI está indicado no tratamento da cistinose nefropática comprovada. A cisteamina reduz a acumulação de cistina em determinadas células (por exemplo leucócitos, músculo e hepatócitos) nos doentes com cistinose nefropática e, quando o tratamento é iniciado precocemente, atrasa o desenvolvimento de compromisso renal.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento com PROCYSBI deve ser iniciado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento da cistinose.

Posologia

O objetivo terapêutico dependente do ensaio é manter um nível de cistina leucocitária < 1 nmol de hemicistina/mg de proteína, 30 minutos após a administração, por ajuste da dose. No caso dos doentes que sigam uma dose estável de PROCYSBI, e que não tenham facilidade de acesso a uma instalação adequada para a medição do nível de cistina leucocitária, a terapêutica deve ter por objetivo manter uma concentração de cisteamina plasmática > 0,1 mg/l, 30 minutos após a administração da dose.

Transferir doentes a tomarem cápsulas de libertação imediata de bitartrato de cisteamina

Os doentes com cistinose a tomarem bitartrato de cisteamina de libertação imediata podem ser transferidos para uma dose diária total de PROCYSBI idêntica à dose diária total anterior do bitartrato de cisteamina de libertação imediata. Os níveis de cistina leucocitária dos doentes a serem transferidos do bitartrato de cisteamina de libertação imediata para PROCYSBI devem ser medidos após 2 semanas e, posteriormente, a cada 3 meses, para avaliar a dosagem ótima conforme descrito acima.

Calendário de medição: A determinação da cistina leucocitária e/ou cisteamina plasmática deve ser obtida 12,5 horas após a dose da noite do dia anterior e, portanto, 30 minutos após a administração da dose da manhã seguinte.

Doentes adultos recentemente diagnosticados

Os doentes adultos recentemente diagnosticados devem começar por tomar 1/6 a 1/4 da dose de manutenção pretendida de PROCYSBI. A dose de manutenção pretendida é de 1,3 gramas/m2/dia, em duas doses divididas, administrada a cada 12 horas. A dose deve ser aumentada se a tolerância for adequada e se o nível de cistina leucocitária se mantiver >1 nmol de hemicistina/mg de proteína. A dose máxima recomendada de cisteamina é de 1,95 g/m2/dia. A utilização de doses superiores a 1,95 g//dia não é recomendada (ver secção 4.4).

População pediátrica recentemente diagnosticada

A dose de manutenção pretendida de 1,3 g/m2/dia pode ser aproximada de acordo com a tabela abaixo, a qual toma em consideração tanto a área de superfície como o peso.

Peso em quilogramas

Dose recomendada em mg

Todas as 12 horas

 

0–5

5–10

11–15

16–20

21–25

26–30

31–40

41–50

> 50

Populações especiais

Doentes com fraca tolerabilidade

Os doentes com uma tolerabilidade mais fraca continuam a ter um benefício significativo se os níveis de cistina leucocitária forem inferiores a 2 nmol de hemicistina/mg de proteína. A dose de cisteamina pode ser aumentada para um máximo de 1,95 gramas/m2/dia para se atingir este nível. A dose de

1,95 gramas/m2/dia de bitartrato de cisteamina de libertação imediata tem sido associada a uma taxa aumentada de abandono do tratamento devido a intolerância e incidência elevada de acontecimentos adversos. Se, inicialmente, a cisteamina for fracamente tolerada devido a sintomas do trato gastrointestinal (GI) ou erupções cutâneas transitórias, a terapêutica deve ser temporariamente suspensa, reiniciada numa dose mais baixa e gradualmente aumentada para a dose adequada (ver secção 4.4).

Doentes em diálise ou pós-transplante

A experiência demonstrou que algumas formas de cisteamina são menos toleradas (ou seja, provocam mais acontecimentos adversos) nos doentes em diálise. Recomenda-se uma monitorização rigorosa dos níveis de cistina leucocitária nestes doentes.

Doentes com compromisso renal

Normalmente não são necessários ajustamentos da dose; contudo, os níveis de cistina leucocitária devem ser monitorizados.

Doentes com compromisso hepático

Normalmente não são necessários ajustamentos da dose; contudo, os níveis de cistina leucocitária devem ser monitorizados.

Modo de administração

Via oral. O bitartrato de cisteamina não deve ser administrado com alimentos com um teor elevado em gordura ou proteínas nem com alimentos congelados, tal como gelado.

Doses omitidas

Em caso de omissão de uma dose, a dose deve ser tomada o logo que possível. Se o doente estiver a menos de quatro horas da dose seguinte, deve deixar passar a dose em falta e manter o esquema posológico habitual. Não deve ser tomada uma dose a dobrar.

Administração com alimentos

Os doentes devem tentar de forma consistente evitar refeições e produtos lácteos durante pelo menos 1 hora antes e 1 hora depois da administração de PROCYSBI. Se não for possível jejuar durante este

período de tempo, é aceitável comer apenas uma pequena quantidade ( 100 gramas) de alimentos (de preferência hidratos de carbono) durante a hora anterior e seguinte à administração de PROCYSBI. É importante dosear PROCYSBI relativamente à ingestão de alimentos de forma consistente e reproduzível ao longo do tempo (ver secção 5.2)

Em doentes pediátricos em risco de aspiração, com idade igual ou inferior a 6 anos, as cápsulas devem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre os alimentos ou líquidos indicados de seguida.

Polvilhar sobre os alimentos

As cápsulas destinadas à dose da manhã ou da noite devem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre cerca de 100 gramas de compota de maçã ou doce de bagas. Misturar cuidadosamente o conteúdo nos alimentos moles, criando uma mistura de granulado de cisteamina e alimentos. É necessário comer a quantidade inteira da mistura. Esta pode ser seguida por 250 ml de um líquido ácido aceitável, como sumo de frutas (por exemplo, sumo de laranja ou qualquer sumo de frutas ácido). A mistura deve ser ingerida no espaço de 2 horas após a preparação e deve ser refrigerada desde o momento da preparação até ao momento da administração.

Administração por sondas

As cápsulas destinadas à dose da manhã ou da noite devem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre cerca de 100 gramas de compota de maçã ou doce de bagas. Misturar cuidadosamente o conteúdo nos alimentos moles, criando uma mistura de granulado de cisteamina e alimentos moles. A mistura deve, então, ser administrada por meio de uma sonda de gastrostomia, sonda nasogástrica ou sonda de gastrostomia-jejunostomia. A mistura deve ser administrada no espaço de 2 horas após a preparação e pode ser refrigerada desde o momento da preparação até ao momento da administração.

Polvilhar em sumo de laranja ou qualquer sumo de frutas ácido

As cápsulas destinadas à dose da manhã ou da noite devem ser abertas e o conteúdo polvilhado sobre 100 a 150 ml de sumo de frutas ácido. São apresentadas a seguir as opções de administração da dose:

Opção 1 / Seringa: Misturar cuidadosamente durante 5 minutos e, em seguida, aspirar a mistura de granulado de cisteamina e sumo de frutas ácido para uma seringa de dosagem.

Opção 2 / Chávena: Misturar cuidadosamente durante 5 minutos num copo ou agitar

cuidadosamente durante 5 minutos num copo com tampa (por exemplo, um copo «de bebé»). Beber a mistura de granulado de cisteamina e sumo de frutas ácido.

A mistura deve ser administrada (bebida) no espaço de 30 minutos após a preparação e deve ser refrigerada desde o momento da preparação até ao momento da administração.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa, a qualquer forma de cisteamina (mercaptamina) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Hipersensibilidade à penicilamina.

Amamentação.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A terapêutica com a cisteamina deve ser iniciada de imediato após a confirmação do diagnóstico (ou seja, aumento da cistina leucocitária), para proporcionar o máximo benefício.

A utilização de doses superiores a 1,9 g/m2/dia não é recomendada (ver secção 4.2).

Observou-se que a administração da cisteamina por via oral não evita o depósito ocular de cristais de cistina. Por conseguinte, quando a solução oftálmica de cisteamina é usada com este propósito, a sua utilização deve prosseguir.

Se a gravidez estiver diagnosticada ou for planeada, o tratamento deverá ser cuidadosamente reconsiderado e a doente deverá ser informada acerca do possível risco teratogénico da cisteamina (ver secção 4.6).

Não devem ser administradas cápsulas inteiras de PROCYSBI às crianças com idade inferior a aproximadamente 6 anos, devido ao risco de aspiração (ver secção 4.2).

Pele

Foram relatados casos de lesões cutâneas graves em doentes tratados com doses elevadas de bitartrato de cisteamina de libertação imediata ou outros sais de cisteamina que apresentaram uma resposta à redução da dose de cisteamina. Os médicos devem monitorizar numa base de rotina a pele e os ossos dos doentes que recebem cisteamina.

Se surgirem anomalias na pele ou nos ossos, a dose da cisteamina deve ser reduzida ou suspensa. O tratamento pode ser reiniciado com uma dose inferior, sob estrita supervisão, e depois lentamente aumentada até à dose terapêutica adequada (ver secções 4.2). No caso de desenvolvimento de uma erupção cutânea grave, como eritema multiforme bolhoso ou necrólise epidérmica tóxica, não deve ser readministrada cisteamina (ver secções 4.8).

Trato gastrointestinal

Foram relatados casos de úlceras e hemorragias gastrointestinais nos doentes a receberem bitartrato de cisteamina de libertação imediata. Os médicos devem permanecer alerta para sinais de úlceras e hemorragias gastrointestinais e devem informar os doentes e/ou cuidadores sobre os sinais e sintomas de toxicidade gastrointestinal grave e as medidas que devem ser tomadas no caso da sua ocorrência.

Os sintomas do trato gastrointestinal, incluindo náuseas, vómitos, anorexia e dor abdominal, foram associados à cisteamina.

As estenoses do íleo-cego e do intestino grosso (colonopatia fibrosante) foram descritas pela primeira vez em doentes com fibrose cística que receberam doses altas de enzimas pancreáticas sob a forma de comprimidos com um revestimento entérico do copolímero ácido metacrílico-acrilato de etilo, um dos excipientes no PROCYSBI. Como precaução, sintomas abdominais invulgares ou alterações nos sintomas abdominais devem ser clinicamente avaliados para excluir a possibilidade de colonopatia fibrosante.

Sistema nervoso central (SNC)

Os sintomas do SNC, como convulsões, letargia, sonolência, depressão e encefalopatia, foram associados à cisteamina. Em caso de desenvolvimento de sintomas do SNC, o doente deve ser cuidadosamente avaliado e a dose ajustada conforme necessário. Os doentes não devem efetuar atividades potencialmente perigosas até se conhecerem os efeitos da cisteamina no desempenho mental (ver secção 4.7).

Leucopenia e função hepática anormal

A cisteamina foi ocasionalmente associada a estudos de leucopenia reversível e função hepática anormal. Por conseguinte, os hemogramas e a função hepática devem ser monitorizados.

Hipertensão intracraniana benigna

Foram relatados casos de hipertensão intracraniana benigna (ou pseudotumor cerebral (PTC)) e/ou papiledema associados ao tratamento com bitartrato de cisteamina, com resolução após a adição de terapêutica diurética (experiência pós-comercialização com o bitartrato de cisteamina de libertação imediata). Os médicos devem instruir os doentes a notificarem qualquer um dos seguintes sintomas: dor de cabeça, zumbidos, tonturas, náuseas, diplopia, visão turva, perda de visão, dor atrás do olho ou dor associada ao movimento ocular. É necessário proceder a um exame ocular periódico de modo a identificar esta patologia de forma precoce e administrar um tratamento atempado quando ocorre e, deste modo, prevenir a perda de visão.

Informações importantes sobre alguns componentes de PROCYSBI

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou seja, é essencialmente livre de sódio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não se pode excluir que a cisteamina seja um indutor clinicamente relevante das enzimas CYP, inibidor da gp-P e da BCRP a nível intestinal e inibidor dos transportadores de captação hepática (OATP1B1, OATP1B3 e OCT1).

Administração concomitante com suplementos de eletrólitos e minerais

A cisteamina pode ser administrada simultaneamente com suplementos de eletrólitos (exceto bicarbonato) e minerais necessários no tratamento do síndroma de Fanconi, assim como vitamina D e hormona tiroideia. O bicarbonato deve ser administrado pelo menos uma hora antes ou uma hora depois de PROCYSBI, para evitar a potencial libertação precoce de cisteamina

Em alguns doentes utilizou-se cisteamina em simultâneo com indometacina. Em doentes submetidos a transplante renal, foram utilizados tratamentos antirrejeição concomitantemente com a cisteamina.

A administração concomitante do inibidor da bomba de protões omeprazol e PROCYSBI in vivo não demonstrou ter quaisquer efeitos na exposição ao bitartrato de cisteamina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de cisteamina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, incluindo teratogénese (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Desconhece-se também qual a consequência de uma cistinose não tratada

durante a gravidez. Por isso, o bitartrato de cisteamina não deve ser utilizado durante a gravidez, sobretudo durante o primeiro trimestre, a menos que tal seja claramente necessário (ver secção 4.4).

Se a gravidez estiver diagnosticada ou for planeada, o tratamento deverá ser cuidadosamente reconsiderado e a doente deverá ser informada acerca do possível risco teratogénico da cisteamina.

Amamentação

Desconhece-se se a cisteamina é excretada no leite humano. No entanto, perante os resultados dos estudos realizados em modelos animais de fêmeas a amamentar e recém-nascidos (ver secção 5.3), o aleitamento está contraindicado nas mulheres sob tratamento com PROCYSBI (ver secção 4.3).

Fertilidade

Observaram-se efeitos na fertilidade em estudos em animais (ver secção 5.3). Foi notificada azoospermia em doentes do sexo masculino com cistinose.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de cisteamina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são reduzidos ou moderados.

A cisteamina pode provocar sonolência. Quando se inicia o tratamento, os doentes não devem efetuar atividades potencialmente perigosas, até se conhecer melhor os efeitos do medicamento em cada indivíduo.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

No caso da formulação de bitartrato de cisteamina de libertação imediata, prevê-se que cerca de 35% dos doentes sofra reações adversas. Estas envolvem essencialmente os sistemas gastrointestinal e nervoso central. Se estas reações surgirem no início da terapêutica com cisteamina, a suspensão temporária do tratamento e a sua reintrodução gradual podem melhorar eficazmente a tolerância.

Em estudos clínicos com voluntários saudáveis, as reações adversas mais frequentes foram sintomas gastrointestinais muito frequentes (16%) e que ocorreram essencialmente como episódios únicos de gravidade ligeira ou moderada. O perfil de AA no caso dos indivíduos saudáveis foi semelhante ao perfil de AA nos doentes com doenças gastrointestinais (diarreia e dor abdominal).

Tabela de reações adversas

As reações adversas são enumeradas a seguir, por classe de sistemas de órgãos e por frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a <1/10) e pouco frequentes (≥ 1/1000 a <1/100). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

Doenças do sangue e do sistema

Pouco frequentes: Leucopenia

linfático

 

Doenças do sistema imunitário

Pouco frequentes: Reação anafilática

 

 

 

Doenças do metabolismo e da

 

nutrição

Muito frequentes: Anorexia

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes: Nervosismo, alucinações

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: Cefaleia, encefalopatia

 

 

 

Pouco frequentes: Sonolência, convulsões

 

 

Doenças gastrointestinais

Muito frequentes: Vómitos, náuseas, diarreia

 

 

 

Frequentes: Dor abdominal, mau hálito, dispepsia,

 

gastrenterite

 

 

 

Pouco frequentes: Úlcera gastrointestinal

 

 

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes: Odor cutâneo anormal, erupção cutânea

subcutâneos

Pouco frequentes: Alterações de cor do cabelo,

 

estrias cutâneas, fragilidade cutânea (pseudotumor

 

moluscoide nos cotovelos)

Afeções musculosqueléticas e dos

Pouco frequentes: Hiperextensão das articulações,

tecidos conjuntivos

dores nas pernas, joelho valgo, osteopenia, fratura

 

compressiva, escoliose.

Doenças renais e urinárias

Pouco frequentes: Síndroma nefrótico

Perturbações gerais e alterações no

Muito frequentes: Letargia, pirexia

local de administração

 

Frequentes: Astenia

 

Exames complementares de

Frequentes: Anomalias nas análises da função

diagnóstico

hepática

Descrição de reações adversas selecionadas

Experiência de estudos clínicos com PROCYSBI

Em estudos clínicos que compararam PROCYSBI com o bitartrato de cisteamina de libertação imediata, um terço dos doentes apresentou doenças gastrointestinais muito frequentes (náuseas, vómitos e dor abdominal). Foram igualmente observadas doenças do sistema nervoso frequentes (cefaleia, sonolência e letargia) e perturbações gerais frequentes (astenia).

Experiência-pós comercialização com bitartrato de cisteamina de libertação imediata

Foi notificada a ocorrência de hipertensão intracraniana benigna (ou pseudotumor cerebral (PTC)) com papiledema; lesões cutâneas, pseudotumores musculoides, estrias cutâneas, fragilidade cutânea; hiperextensão das articulações, dores nas pernas, joelho valgo, osteopenia, fratura compressiva e escoliose com bitartrato de cisteamina de libertação imediata (ver secção 4.4).

Dois casos de síndroma nefrótico foram descritos no prazo de 6 meses após início do tratamento, com recuperação progressiva após interrupção do mesmo. O exame histológico revelou glomerulonefrite membranosa do aloenxerto renal em um caso e hipersensibilidade intersticial no outro.

Foram notificados alguns casos de síndroma do tipo Ehlers-Danlos nos cotovelos de crianças tratadas cronicamente com doses elevadas de diversas preparações de cisteamina (cloridrato de cisteamina, cistamina ou bitartrato de cisteamina) na maior parte das vezes acima da dose máxima de 1,95 g/m2/dia. Em alguns casos, estas lesões cutâneas foram associadas a estrias cutâneas e lesões ósseas inicialmente observadas num exame radiográfico. As afeções ósseas relatadas foram joelho valgo, dores nas pernas, hiperextensão das articulações, osteopenia, fraturas compressivas e escoliose. Nos poucos casos em que foi realizado um exame histopatólogico da pele, os resultados sugeriram angioendoteliomatose. Um dos doentes veio posteriormente a falecer de isquemia cerebral aguda com vasculopatia pronunciada. Em alguns doentes, as lesões cutâneas nos cotovelos regrediram após a redução da dose de cisteamina de libertação imediata (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Uma sobredosagem de cisteamina pode causar letargia progressiva.

No caso de se verificar sobredosagem, o sistema respiratório e cardiovascular devem ser mantidos adequadamente. Não se conhece um antídoto específico. Desconhece-se se a cisteamina é eliminada através de hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outro medicamento do trato alimentar e do metabolismo, código ATC: A16AA04.

A cisteamina é o aminotiol estável mais simples e um produto de degradação do aminoácido cisteína. A cisteamina participa no interior dos lisosomas numa reação de troca tiol-dissulfureto que converte a cistina em cisteína e dissulfureto misto cisteína-cisteamina, sendo que ambos podem sair do lisosoma em doentes com cistinose.

Os indivíduos normais e os sujeitos heterozigóticos para a cistinose apresentam níveis leucocitários de cistina < 0,2, e habitualmente inferiores a 1 nmol hemocistina/mg de proteína, respetivamente. Os indivíduos com cistinose apresentam uma elevação da cistina leucocitária superior a 2 nmol de hemicistina/mg de proteína.

A cistina leucocitária é monitorizada nestes doentes com o propósito de determinar a adequação da dosagem, sendo que os níveis são medidos 30 minutos após a administração da dose quando tratados com PROCYSBI.

Um estudo farmacocinético e farmacodinâmico essencial, de fase 3, aleatorizado e cruzado (o qual foi também o primeiro estudo aleatorizado com bitartrato de cisteamina de libertação imediata) demonstrou que, em estado estacionário, os doentes que receberam PROCYSBI a cada 12 horas (Q12H) mantiveram uma depleção comparável dos níveis de cistina leucocitária em comparação com o bitartrato de cisteamina de libertação imediata a cada 6 horas (Q6H). Foram aleatorizados quarenta e três doentes (43); vinte e sete (27) crianças (com idades compreendidas entre os 6 e os 12 anos), quinze (15) adolescentes (com idades compreendidas entre os 12 e os 21 anos) e um (1) adulto com cistinose e com função renal nativa baseada numa TFG estimada (corrigida relativamente à área de superfície corporal) > 30 ml/minuto/1,73 m2. Desses quarenta e três (43) doentes, dois (2) irmãos abandonaram o estudo no final do primeiro período cruzado devido a uma cirurgia prévia planeada num (1) deles; quarenta e um (41) doentes concluíram o protocolo. Dois (2) doentes foram excluídos da análise por protocolo porque o nível de cistina leucocitária aumentou mais de 2 nmol de hemicistina/mg de proteína durante o período de tratamento com a cisteamina de libertação imediata. Trinta e nove (39) doentes foram incluídos na análise de eficácia final principal por protocolo.

População por protocolo (PP) (N=39)

 

Bitartrato de cisteamina

PROCYSBI

 

de libertação imediata

 

 

Nível de cistina leucocitária

 

 

(Média dos mínimos quadrados ± EP) em

0,44 ± 0,05

0,51 ± 0,05

nmol de hemicistina/mg de proteína

 

 

Efeito do tratamento

 

 

(Média dos mínimos quadrados ± EP; IC

0,08 ± 0,03; 0,01 a 0,15; < 0,0001

de 95,8%; valor p)

 

 

População todos os

doentes avaliáveis (ITT) (N=41)

 

 

Bitartrato de cisteamina

PROCYSBI

 

de libertação imediata

 

 

Nível de cistina leucocitária

 

 

(Média dos mínimos quadrados ± EP) em

0,74 ± 0,14

0,53 ± 0,14

nmol de hemicistina/mg de proteína

 

 

Efeito do tratamento

 

 

(Média dos mínimos quadrados ± EP; IC

-0,21 ± 0,14; -0,48 a 0,06; < 0,001

de 95,8%; valor p)

 

 

Quarenta dos quarenta e um (40/41) doentes que concluíram o estudo essencial de fase 3 foram incluídos num estudo prospetivo com PROCYSBI que se manteve aberto enquanto o médico-assistente não podia prescrever PROCYSBI. Neste estudo, a cistina leucocitária esteve sempre em média sob controlo ótimo com < 1 nmol de hemicistina/mg de proteína. A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) não sofreu qualquer alteração para a população do estudo ao longo do tempo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade relativa é de cerca de 125% em comparação com a cisteamina de libertação imediata.

A ingestão de alimentos reduz a absorção de PROCYSBI a 30 minutos pré-dose (diminuição aproximada de 35% em termos de exposição) e a 30 minutos pós-dose (diminuição aproximada de 16 ou 45% em termos de exposição relativamente às cápsulas inteiras e abertas, respetivamente). A ingestão de alimentos duas horas após a administração não afetou a absorção de PROCYSBI.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas in vitro da cisteamina, sobretudo à albumina, é de cerca de 54% e independente da concentração plasmática da substância ao longo do intervalo terapêutico.

Biotransformação

A eliminação de cisteamina inalterada na urina revelou situar-se entre 0,3 % e 1,7 % da dose diária total em quatro doentes; o grosso da cisteamina é excretado sob a forma de sulfato.

Dados in vitro sugerem a probabilidade de o bitartrato de cisteamina ser metabolizado por várias enzimas CYP, incluindo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1. A CYP2A6 e a CYP3A4 não estiveram envolvidas no metabolismo do bitartrato de cisteamina em condições experimentais.

Eliminação

A semivida terminal do bitartrato de cisteamina é de aproximadamente 4 horas.

O bitartrato de cisteamina não é um inibidor da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 in vitro.

In vitro: o bitartrato de cisteamina é um substrato da gp-P e do OCT2, mas não um substrato da BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT1. O bitartrato de cisteamina não é um inibidor do OAT1, OAT3 e OCT2.

Populações especiais

A farmacocinética do bitartrato de cisteamina não foi estudada em populações especiais.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram publicados estudos de genotoxicidade em que se utilizou cisteamina, tendo sido descrita indução de aberrações cromossómicas na cultura de linhas de células eucarióticas. Os estudos específicos com cisteamina não revelaram quaisquer efeitos mutagénicos no teste de Ames, nem qualquer efeito clastogénico no teste micronuclear de ratinho. Realizou-se um estudo do ensaio bacteriano de mutação reversa (“teste de Ames”) com o bitartrato de cisteamina utilizado para PROCYSBI, sendo que o bitartrato de cisteamina não apresentou quaisquer efeitos mutagénicos neste teste.

Estudos sobre a reprodução mostraram a existência de efeitos embriofetotóxicos (reabsorções e perdas pós-implante) em ratos com doses de 100 mg/kg/dia e em coelhos que receberam uma dose de cisteamina de 50 mg/kg/dia. Foram descritos efeitos teratogénicos em ratos, após administração de cisteamina durante o período de organogénese, à dose de 100 mg/kg/dia.

Esta dose é equivalente a 0,6 g//dia no rato, o que corresponde a ligeiramente menos do que a dose de manutenção de cisteamina clinicamente recomendada, ou seja, 1,3 g//dia. Observou-se uma redução da fertilidade nos ratos à dose de 375 mg/kg/dia, uma dose à qual se regista um atraso ponderal significativo. À mesma dose, o aumento de peso e a sobrevivência da progenitura durante o aleitamento sofreu igualmente uma redução. A cisteamina em doses elevadas afeta a capacidade de aleitamento das mães para alimentarem as suas crias. Doses únicas da substância inibem a secreção de prolactina em animais.

A administração de cisteamina em ratos recém-nascidos induziu cataratas.

Doses elevadas de cisteamina, tanto por via oral como parentérica, produzem úlceras duodenais em ratos e ratinhos mas não em macacos. A administração experimental do fármaco provoca uma depleção de somatostatina em diversas espécies animais. Desconhecem-se as suas consequências no uso clínico do fármaco.

Não foram realizados estudos carcinogénicos com as cápsulas gastrorresistentes de bitartrato de cisteamina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

celulose microcristalina

copolímero ácido metacrílico-acrilato de etilo hipromelose

talco

citrato trietílico laurilsulfato de sódio

Revestimento da cápsula

gelatina

dióxido de titânio (E171) índigo carmim (E132)

Tinta de impressão

goma-laca povidona

dióxido de titânio (E171)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

18 meses

Prazo de validade em utilização: 30 dias.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes de abrir, conservar no frigorífico (2-8ºC). Não congelar.

Após abertura, não conservar acima de 25ºC.

Manter o recipiente bem fechado para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco PEAD branco de 400 ml com 250 cápsulas com um cilindro dessecante 2 em 1 e dois cilindros absorvedor de oxigénio, com um fecho de polipropileno resistente a crianças

Cada frasco contém três cilindros de plástico utilizados para proteção adicional contra a humidade e o ar. Manter os três cilindros em cada frasco durante a utilização do mesmo. É possível eliminar os cilindros com os frascos após a sua utilização.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Horizon Pharma Europe B.V.

Naritaweg 165

1043 BW Amsterdam

Países Baixos

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/13/861/002

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 6 de setembro de 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.

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