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Prolia (denosumab) – Resumo das características do medicamento - M05BX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoProlia
Código ATCM05BX04
Substânciadenosumab
FabricanteAmgen Europe B.V.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Prolia 60 mg solução injetável numa seringa pré-cheia

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 60 mg de denosumab em 1 ml de solução (60 mg/ml).

Denosumab é um anticorpo IgG2 monoclonal humano produzido numa linha celular de mamíferos (CHO) por tecnologia de ADN recombinante.

Excipientes com efeito conhecido:

Cada ml de solução contém 47 mg de sorbitol (E420) (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável).

Solução límpida, incolor a ligeiramente amarela.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa e em homens com um risco aumentado de fraturas. Em mulheres na pós-menopausa Prolia reduz significativamente o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e da anca.

Tratamento da perda óssea associada à ablação hormonal em homens com cancro da próstata com um risco aumentado de fraturas (ver secção 5.1). Nos homens com cancro da próstata a receberem ablação hormonal, Prolia reduz significativamente o risco de fraturas vertebrais.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada de Prolia é de 60 mg administrados na forma de uma injeção subcutânea única, uma vez de 6 em 6 meses na coxa, no abdómen ou na parte superior do braço.

Os doentes devem receber adequadamente suplementos de cálcio e vitamina D (ver secção 4.4).

Devem ser entregues aos doentes tratados com Prolia o folheto informativo e o cartão lembrete.

Não foi ainda estabelecida uma duração total ótima de uma terapêutica anti-reabsortiva para o tratamento da osteoporose (inluindo denosumab e bifosfonatos). A necessidade de tratamento continuado deve ser reavaliada periodicamente, de forma individualizada para cada doente, com base nos beneficios e potenciais riscos do denosumab, particularmente após 5 ou mais anos de utilização (ver secção 4.4).

Doentes com compromisso renal

Não é necessário fazer ajustes da dose em doentes com compromisso renal (ver secção 4.4 para recomendações relacionadas com a monitorização de cálcio).

Doentes com compromisso hepático

A segurança e eficácia de denosumab não foram estudadas em doentes com compromisso hepático (ver secção 5.2).

Doentes idosos (idade 65)

Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes idosos.

População pediátrica

Prolia não é recomendado em doentes pediátricos (idade < 18 anos) dado que a segurança e eficácia de Prolia não foram estabelecidas nestes doentes. Em estudos em animais, a inibição de RANK/ligando RANK (RANKL) tem sido associada à inibição do crescimento do osso e ausência de erupção dentária (ver também secção 5.3).

Modo de administração Via subcutânea.

A administração deve ser efetuada por um indivíduo com formação adequada em técnicas de injeção.

As instruções de utilização, manuseamento e eliminação encontram-se na secção 6.6.

4.3

Contraindicações

-

Hipocalcemia (ver secção 4.4).

-

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Suplementação com Cálcio e Vitamina D

Uma ingestão adequada de cálcio e de vitamina D é importante em todos os doentes.

Precauções de utilização

Hipocalcemia

É importante identificar os doentes em risco de desenvolver hipocalcemia. A hipocalcemia deve ser corrigida através de uma administração adequada de cálcio e vitamina D antes de se iniciar a terapêutica. Recomenda-se uma monitorização clínica dos níveis de cálcio antes de cada dose e, nos doentes com predisposição para a hipocalcemia nas duas semanas após a dose inicial. Se algum doente apresentar quaisquer sintomas suspeitos de hipocalcemia durante o tratamento (ver secção 4.8 sobre sintomas) os níveis de cálcio devem ser medidos. Os doentes devem ser encorajados a notificar sintomas indicadores de hipocalcemia.

Na fase de pós-comercialização, têm sido notificados acontecimentos raros de hipocalcemia sintomática grave (ver secção 4.8), com a maioria dos casos a ocorrer na primeira semana após início da terapia mas pode ocorrer mais tarde.

Infeções na pele

Os doentes a receberem Prolia podem desenvolver infeções na pele (predominantemente celulite) levando à hospitalização (ver secção 4.8). Os doentes devem ser aconselhados a procurar cuidados médicos imediatos se desenvolverem sinais ou sintomas de celulite.

Osteonecrose da Mandíbula (ONM)

ONM tem sido raramente notificada em doentes a receberem Prolia para a osteoporose (ver secção 4.8).

O início/novo ciclo de tratamento deve ser adiado em doentes com feridas abertas, não cicatrizadas, dos tecidos moles na boca. É recomendada uma avaliação dentária com dentisteria preventiva apropriada e uma avaliação individual do risco-benefício antes do tratamento com Prolia em doentes com fatores de risco concomitantes.

Os seguintes fatores de risco devem ser considerados na avaliação de um doente com risco de desenvolver ONM:

potência do medicamento que inibe a reabsorção óssea (maior risco para compostos mais potentes), via de administração (maior risco para administração parenteral) e doses cumulativas de terapia de reabsorção óssea.

cancro, comorbilidades (por exemplo, anemia, coagulopatias, infeção), tabagismo.

terapias concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogénese, radioterapia da cabeça e pescoço.

higiene oral deficiente, doença periodontal, próteses dentárias mal ajustadas, doença dentária pré-existente, procedimentos orais invasivos, por exemplo extração de dentes.

Todos os doentes devem ser encorajados a manter boas práticas de higiene oral, efetuar check-ups dentários de rotina e reportar imediatamente qualquer sintoma oral como mobilidade dentária, dor ou edema ou não cicatrização de feridas ou supuração durante o tratamento com Prolia. Durante o tratamento, procedimentos orais invasivos devem ser realizados apenas após consideração cuidada e ser evitados próximo da administração com Prolia.

O plano de gestão de doentes que desenvolvem ONM deve ser estabelecido em colaboração próxima entre o médico e um dentista ou um cirurgião oral com experiência em ONM. Interrupções temporárias do tratamento devem ser consideradas até a situação estar resolvida e os fatores de risco estarem mitigados sempre que possível.

Osteonecrose do canal auditivo externo

A osteonecrose do canal auditivo externo tem sido notificada associada à utilização de denosumab. Potenciais fatores de risco para a osteonecrose do canal auditivo externo incluem a utilização de esteroides e quimioterapia e/ou fatores de risco locais como infeção ou trauma. A possibilidade de osteonecrose do canal auditivo externo deve ser considerada em doentes em tratamento com denosumab, que apresentem sintomas do ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas atípicas do fémur

Têm sido notificadas fraturas atípicas do fémur em doentes a receber Prolia (ver secção 4.8). As fraturas atípicas do fémur podem ocorrer após um traumatismo ligeiro ou sem traumatismo em regiões femorais subtrocantéricas e diafisárias. Estes acontecimentos são caracterizados por alterações radiográficas específicas. Fraturas atípicas do fémur têm também sido notificadas em doentes com certas comorbilidades (p.e. deficiência em vitamina D, artrite reumatoide, hipofosfatasia) e com a utilização de certos agentes farmacêuticos (bifosfonatos, glucocorticoides, inibidores da bomba de protões). Estes acontecimentos também ocorreram sem terapia anti-reabsortiva. Fraturas semelhantes notificadas em associação com bifosfonatos são frequentemente bilaterais; por isso o fémur contra- lateral deve ser examinado nos doentes tratados com Prolia que têm uma fratura da diáfise do fémur estável. A descontinuação do tratamento com Prolia em doentes com suspeita de terem uma fratura atípica do fémur deve ser considerada após avaliação do doente baseada numa análise individual de risco-benefício. Durante o tratamento com Prolia, os doentes devem ser aconselhados a notificar novas ou raras dores na coxa, anca ou virilha. Os doentes que apresentem estes sintomas devem ser avaliados para uma fratura do fémur incompleta.

Terapia anti-reabsortiva a longo prazo

A terapia anti-reabsortiva a longo prazo (inluindo denosumab e bifosfonatos) pode contribuir para um risco aumentado de reações adversas tais como osteonecrose da mandíbula e fraturas atípicas do fémur, devido a uma supressão significativa da remodelação óssea (ver secção 4.2).

Tratamento concomitante com outros medicamentos contendo denosumab

Os doentes que estão a ser tratados com Prolia não devem ser tratados concomitantemente com outros medicamentos contendo denosumab (para a prevenção de acontecimentos ósseos em adultos com metástases ósseas de tumores sólidos).

Compromisso renal

Os doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou em diálise apresentam um risco maior de desenvolver hipocalcemia. Os riscos de desenvolver hipocalcemia e ao mesmo tempo elevação da hormona paratiroideia aumentam com o aumento do nível de compromisso renal. A administração adequada de cálcio, vitamina D e monitorização regular dos níveis de cálcio é especialmente importante nestes doentes, ver acima.

Borracha natural seca

A tampa da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca (um derivado do látex), a qual pode causar reações alérgicas.

Advertências para Excipientes

Este medicamento contém sorbitol. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem utilizar Prolia.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por 60 mg, i.e., essencialmente ‘isento de sódio’.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Num estudo de interação, Prolia não afetou a farmacocinética do midazolam, que é metabolizado pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Isto indica que Prolia não deve alterar a farmacocinética dos medicamentos metabolizados pelo CYP3A4.

Não existem dados clínicos sobre a administração concomitante de denosumab e de terapêutica hormonal de substituição (estrogénios), contudo o potencial de uma interação farmacodinâmica é considerado baixo.

Com base em dados de um estudo de transição (alendronato para denosumab), a farmacocinética e farmacodinâmica de denosumab não se alteraram devido à terapêutica anterior com alendronato, nas mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de Prolia em mulheres grávidas. Um estudo em macacos cinomolgos, com administrações de denosumab durante a gravidez, demonstrou toxicidade reprodutiva com exposições de AUC (Área sob a curva de concentração plasmática) 119 vezes superiores à dose utilizada em humanos (ver secção 5.3).

Prolia não é recomendado para utilização em mulheres grávidas.

Amamentação

Desconhece-se se denosumab é excretado no leite humano. Estudos com ratinhos geneticamente modificados nos quais o RANKL foi desativado através de remoção de genes (um “rato knockout) sugerem que a ausência do RANKL (o alvo do denosumab, ver secção 5.1) durante a gravidez pode interferir com a maturação da glândula mamária conduzindo a uma alteração do aleitamento no pós- parto (ver secção 5.3). Deve ser tomada uma decisão sobre a descontinuação da amamentação ou a abstenção da terapêutica com Prolia tendo em conta o benefício da amamentação para o recém- nascido/lactente e o benefício da terapêutica com Prolia para a mulher.

Fertilidade

Não existem dados sobre o efeito de denosumab na fertilidade humana. Os estudos em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos diretos ou indiretos no que respeita à fertilidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Prolia sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

A segurança de Prolia foi semelhante em doentes com osteoporose e em doentes com cancro da mama ou da próstata a receber terapia de ablação hormonal em cinco ensaios clínicos de Fase III controlados com placebo.

Os eventos secundários mais frequentes com Prolia (observados em mais de um em cada dez doentes) são a dor musculosquelética e dor nas extremidades. Têm sido observados em doentes tratados com Prolia casos pouco frequentes de celulite; casos raros de hipocalcemia, hipersensibilidade, osteonecrose da mandíbula e de fraturas atípicas do fémur (ver secções 4.4 e secção 4.8 – descrição das reações adversas selecionadas).

Lista em tabela das reações adversas

Os dados na Tabela 1 descrevem as reações adversas de ensaios clínicos de Fase II e III em doentes com osteoporose e com cancro da mama ou da próstata a receber terapia de ablação hormonal; e/ou de notificações espontâneas.

Utilizou-se a seguinte convenção para a classificação das reações adversas (ver tabela 1): muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100),

raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e muito raros (< 1/10.000). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade em cada agrupamento de frequências e classe de sistemas de órgãos.

Tabela 1 Reações adversas notificadas em doentes com osteoporose e em doentes com cancro da mama ou da próstata a receberem ablação hormonal

Classes de sistemas de órgãos

Categoria de frequência

Reações adversas

segundo a base de dados

 

 

MedDRA

 

 

Infeções e infestações

Frequentes

Infeção do trato urinário

 

Frequentes

Infeção das vias respiratórias

 

 

superiores

 

Pouco frequentes

Diverticulite1

 

Pouco frequentes

Celulite1

 

Pouco frequentes

Infeção no ouvido

Doenças do sistema imunitário

Raros

Hipersensibilidade ao

 

 

medicamento1

 

Raros

Reação anafilática1

Doenças do metabolismo e da

Raros

Hipocalcemia1

nutrição

 

 

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

Ciática

Afeções oculares

Frequentes

Cataratas1

Doenças gastrointestinais

Frequentes

Obstipação

 

Frequentes

Desconforto abdominal

Afeções dos tecidos cutâneos e

Frequentes

Erupção cutânea

subcutâneos

Frequentes

Eczema

 

 

Classes de sistemas de órgãos

Categoria de frequência

Reações adversas

segundo a base de dados

 

 

MedDRA

 

 

Afeções musculosqueléticas e

Muito frequentes

Dor nas extremidades

dos tecidos conjuntivos

Muito frequentes

Dor musculosquelética1

 

Raros

Osteonecrose da mandíbula1

 

Raros

Fraturas atípicas do fémur1

 

Desconhecido

Osteonecrose do canal auditivo

 

 

externo2

1Ver secção Descrição de reações adversas selecionadas

2Ver secção 4.4

Numa análise de dados agrupados de todos os estudos de fase II e III controlados com placebo, foi notificada doença tipo gripal com uma taxa de incidência estimada de 1,2% para denosumab e 0,7% para o placebo. Apesar deste desequilíbrio ter sido identificado na análise de dados agrupados, não foi identificado através de uma análise estratificada.

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipocalcemia

Em dois ensaios clínicos de fase III controlados com placebo em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, aproximadamente 0,05% (2 em 4.050) dos doentes tiveram diminuições dos níveis de cálcio sérico (inferior a 1,88 mmol/l) após a administração de Prolia. Não foram referidas diminuições dos níveis de cálcio sérico (inferior a 1,88 mmol/l) em nenhum dos dois ensaios clínicos de fase III controlados com placebo em doentes a receberem ablação hormonal ou no ensaio clínico de fase III controlado com placebo em homens com osteoporose.

Na fase de pós-comercialização, têm sido notificados casos raros de hipocalcemia sintomática grave predominantemente em doentes a receber Prolia com um risco aumentado de hipocalcemia, com a maioria dos casos a ocorrer na primeira semana de início da terapia. Exemplos de manifestações clínicas de hipocalcemia sintomática graves incluem prolongamento do intervalo QT, tetania, convulsões e estado mental alterado (ver secção 4.4). Sintomas de hipocalcemia em estudos clínicos com denosumab incluem parestesias ou rigidez muscular, contração muscular súbita, espasmos ou cãibras musculares.

Infeções cutâneas

Nos ensaios clínicos de fase III controlados com placebo, a incidência global de infeções cutâneas foi similar nos grupos do placebo e de Prolia: nas mulheres na pós-menopausa com osteoporose (placebo [1,2%, 50 em 4.041] versus Prolia [1,5%, 59 em 4.050]); em homens com osteoporose (placebo [0,8%, 1 em 120] versus Prolia [0%, 0 em 120]); nos doentes com cancro da mama ou da próstata a receberem ablação hormonal (placebo [1,7%, 14 em 845] versus Prolia [1,4%, 12 em 860]). Foram notificadas infeções cutâneas que conduziram a hospitalização em 0,1% (3 em 4.041) das mulheres na pós-menopausa com osteoporose a receberem placebo versus 0,4% (16 em 4.050) das mulheres a receberem Prolia. Estes casos foram predominantemente de celulite. As infeções cutâneas referidas como reações adversas graves foram similares nos grupos do placebo (0,6%, 5 em 845) e de Prolia (0,6%, 5 em 860) nos estudos com cancro da mama e da próstata.

Osteonecrose da mandíbula

A ONM tem sido raramente notificada, em 16 doentes, em ensaios clínicos de osteoporose e em doentes com cancro da mama ou da próstata a receberem ablação hormonal incluindo um total de 23.148 doentes (ver secção 4.4). Treze destes casos de ONM ocorreram em mulheres na pós- menopausa com osteoporose durante a fase III do ensaio clínico de extensão, após o tratamento com Prolia até 10 anos. A incidência de ONM foi de 0,04% aos 3 anos, 0,06% aos 5 anos e 0,44% aos 10 anos de tratamento com Prolia. O risco de ONM aumentou com a duração da exposição a Prolia.

Fraturas atípicas do fémur

No programa de ensaios clínicos de osteoporose, foram notificadas raramente fraturas atípicas do fémur em doentes tratados com Prolia (ver secção 4.4).

Cataratas

Num ensaio clínico único de fase III controlado com placebo em doentes com cancro da próstata a receberem terapêutica de privação de androgénios (TPA) observou-se um desequilíbrio nos acontecimentos adversos relacionados com cataratas (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Não se observou qualquer desequilíbrio em mulheres na pós-menopausa ou em homens com osteoporose ou em mulheres a receberem terapêutica de inibição da aromatase para o cancro da mama não metastizado.

Diverticulite

Num ensaio clínico único de fase III controlado com placebo em doentes com cancro da próstata a receberem TPA observou-se um desequilíbrio nos acontecimentos adversos relacionados com a diverticulite (1,2% denosumab, 0% placebo). A incidência de diverticulite foi comparável nos dois grupos de tratamento em mulheres na pós-menopausa ou em homens com osteoporose e em mulheres a receberem terapêutica de inibição da aromatase para o cancro da mama não metastizado.

Reações de hipersensibilidade relacionadas com o medicamento

Na fase de pós-comercialização, acontecimentos raros de hipersensibilidade ao medicamento, incluindo erupção cutânea, urticária, edema da face, eritema e reações anafiláticas têm sido notificados em doentes a receber Prolia.

Dor musculosquelética

Dor musculosquelética, incluindo casos graves, têm sido notificados em doentes a receber Prolia na fase de pós-comercialização. Nos ensaios clínicos, a dor musculosquelética foi muito frequente em ambos os grupos: denosumab e placebo. Foi pouco frequente a dor musculosquelética levar à descontinuação do tratamento em estudo.

Outras populações especiais

Em estudos clínicos, os doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou a receberem diálise apresentaram um risco maior de desenvolverem hipocalcemia na ausência de suplementação com cálcio. Uma toma adequada de cálcio e de vitamina D é importante em doentes com disfunção renal grave ou a receberem diálise (ver secção 4.4).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe experiência com sobredosagem nos estudos clínicos. Denosumab foi administrado em estudos clínicos utilizando doses até 180 mg, a cada 4 semanas (doses cumulativas até 1.080 mg ao longo de 6 meses), e não se observaram reações adversas adicionais.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos para o tratamento de doenças ósseas – Outros medicamentos que afetam a estrutura e mineralização do osso, código ATC: M05BX04

Mecanismo de ação

Denosumab é um anticorpo (IgG2) monoclonal humano que tem por alvo o RANKL, ao qual se liga com elevada afinidade e especificidade, prevenindo a ativação do seu recetor, RANK, na superfície de precursores dos osteoclastos e dos osteoclastos. A prevenção da interação entre RANKL/RANK inibe a formação, função e sobrevivência dos osteoclastos, reduzindo assim a reabsorção óssea no osso cortical e trabecular.

Efeitos farmacodinâmicos

O tratamento com Prolia reduziu rapidamente a taxa de remodelação óssea, atingindo um valor mínimo para o marcador de reabsorção óssea telopéptido C (CTX) sérico do tipo 1 (redução de 85%) ao fim de 3 dias, com as reduções a manterem-se ao longo do intervalo de administração da dose. No final de cada intervalo de administração da dose, as reduções do CTX estavam parcialmente atenuadas de uma redução máxima ≥ 87% para aproximadamente ≥ 45% (intervalo de 45-80%), refletindo a reversibilidade dos efeitos de Prolia na remodelação óssea, assim que os níveis séricos baixam. Estes efeitos mantiveram-se com a continuação do tratamento. Os marcadores de remodelação óssea atingiram geralmente os níveis anteriores ao tratamento num período de 9 meses após a última dose. Com a reiniciação, as reduções de CTX pelo denosumab foram semelhantes às observadas em doentes a iniciar tratamento primário com denosumab.

Imunogenicidade

Não se observaram anticorpos neutralizantes nos estudos clínicos com Prolia. Utilizando um doseamento imunológico sensível, < 1% dos doentes tratados com denosumab até 5 anos apresentaram um teste positivo para anticorpos não neutralizantes de ligação sem qualquer evidência de alteração da farmacocinética, toxicidade ou da resposta clínica.

Tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa

Foi investigada a eficácia e segurança de Prolia administrado uma vez de 6 em 6 meses durante 3 anos em mulheres na pós menopausa (7.808 mulheres com idades entre 60-91 anos, das quais 23,6% apresentavam fraturas vertebrais prevalentes) com índices T para a densidade mineral óssea (DMO) basal entre – 2,5 e – 4,0, ao nível da coluna lombar ou da anca total e uma probabilidade média absoluta de fratura a 10 anos de 18,60% (decis: 7,9-32,4%) para fraturas osteoporóticas graves e 7,22% (decis: 1,4-14,9%) para a fratura da anca. As mulheres com outras doenças ou a fazerem terapêuticas passíveis de afetarem o osso foram excluídas deste estudo. As mulheres receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e de vitamina D (pelo menos 400 UI).

Efeito nas fraturas vertebrais

Prolia reduziu significativamente o risco de novas fraturas vertebrais a 1, 2 e 3 anos (p < 0,0001) (ver tabela 2).

Tabela 2 Efeito de Prolia no risco de novas fraturas vertebrais

 

Proporção de mulheres com fratura (%)

Redução do risco

Redução do risco

 

Placebo

Prolia

absoluto (%)

relativo (%)

 

n = 3.906

n = 3.902

(95% IC)

(95% IC)

0-1 ano

2,2

0,9

1,4 (0,8; 1,9)

(42; 74)**

0-2 anos

5,0

1,4

3,5 (2,7; 4,3)

(61;79)**

0-3 anos

7,2

2,3

4,8 (3,9; 5,8)

(59; 74)*

*p < 0,0001, **p < 0,0001 – análise exploratória

Efeito nas fraturas da anca

Prolia demonstrou ter uma redução de 40% do risco relativo (0,5% redução do risco absoluto) de fratura da anca ao longo de 3 anos (p < 0,05). A incidência de fratura da anca foi de 1,2% no grupo do placebo em comparação com 0,7% no grupo de Prolia aos 3 anos.

Numa análise post-hoc em mulheres com > 75 anos, observou-se uma redução de 62% do risco relativo com Prolia (1,4% redução do risco absoluto, p < 0,01).

Efeito em todas as fraturas clínicas

Prolia reduziu significativamente as fraturas em todos os tipos/grupos de fraturas (ver tabela 3).

Tabela 3 Efeito de Prolia no risco de fraturas clínicas ao longo de 3 anos

 

Proporção de mulheres com fratura

Redução do

Redução do

 

 

(%)+

risco absoluto

risco relativo

 

Placebo

 

Prolia

(%)

(%)

 

n = 3.906

 

n = 3.902

(95% IC)

(95% IC)

Qualquer fratura clínica1

10,2

 

7,2

2,9 (1,6; 4,2)

(19; 41)***

Fratura vertebral clínica

2,6

 

0,8

1,8 (1,2; 2,4)

(53; 80)***

Fratura não vertebral2

8,0

 

6,5

1,5 (0,3; 2,7)

(5; 33)**

Fratura não vertebral

6,4

 

5,2

1,2 (0,1; 2,2)

(3; 34)*

grave3

 

 

 

 

 

 

Fratura osteoporótica

8,0

 

5,3

2,7 (1,6; 3,9)

(22; 45)***

grave4

 

 

 

 

 

 

*p ≤ 0,05; **p = 0,0106 (parâmetro de avaliação secundário incluído no ajuste de multiplicidade),

***p ≤ 0,0001

+ Taxa de acontecimento com base em estimativas de Kaplan-Meier aos 3 anos.

(1)Inclui fraturas vertebrais clínicas e fraturas não vertebrais.

(2)Exclui as das vértebras, crânio, faciais, mandíbula, metacarpo e falanges dos dedos dos pés e das mãos.

(3)Inclui bacia, fémur distal, tíbia proximal, costelas, úmero proximal, antebraço e anca.

(4)Inclui fraturas clínicas vertebrais, da anca, do antebraço e do úmero, conforme definido pela OMS.

Nas mulheres com uma DMO do colo do fémur -2,5 no início do estudo, Prolia reduziu o risco de fraturas não vertebrais (35% redução do risco relativo, 4,1% redução do risco absoluto, p < 0,001, análise exploratória).

A redução na incidência de novas fraturas vertebrais, fraturas da anca e fraturas não vertebrais com Prolia, ao longo de 3 anos, foi consistente independentemente do risco de fratura a 10 anos existente no início do estudo.

Efeito na densidade mineral óssea

Prolia aumentou significativamente a DMO em todos os centros de ensaio avaliados versus placebo aos 1, 2 e 3 anos. Prolia aumentou a DMO em 9,2% na coluna lombar, 6,0% na anca total, 4,8% no colo do fémur, 7,9% no trocânter femoral, 3,5% no 1/3 distal do rádio e 4,1% no corpo total ao longo de 3 anos (todos p < 0,0001).

Em estudos clínicos que analisaram os efeitos da descontinuação de Prolia, a DMO voltou para níveis aproximados dos anteriores ao tratamento e permaneceram acima do placebo, num período de

18 meses após a última dose. Estes dados indicam que a continuação do tratamento com Prolia é necessária para manter o efeito do medicamento. A reiniciação de Prolia resultou num aumento da DMO semelhante ao que se observou quando Prolia foi administrado pela primeira vez.

Estudo de Extensão Sem Ocultação no Tratamento da Osteoporose Pós-menopáusica

Um total de 4.550 mulheres (2.343 em Prolia e 2.207 em placebo) que não falharam mais do que uma dose do medicamento experimental no estudo piloto acima mencionado e que completaram a visita do estudo aos 36 meses concordaram em participar num estudo de extensão com a duração de 7 anos, multinacional, multicêntrico, sem ocultação, com um único braço para avaliar a segurança e eficácia a longo prazo de Prolia. Todas as mulheres neste estudo de extensão receberiam Prolia 60 mg todos os 6 meses, bem como cálcio (pelo menos 1 g) e vitamina D (pelo menos 400 UI) diariamente. Um total de 2.626 doentes (58% das mulheres incluídas no estudo de extensão, i.e. 34% das mulheres incluídas no estudo de registo) completaram o estudo de extensão.

Em doentes tratados com Prolia até 10 anos, a DMO aumentou desde o período de base do estudo de registo até 21,7% na coluna lombar, 9,2% na anca total, 9,0% no colo do fémur, 13,0% no trocânter e 2,8% no 1/3 distal do rádio. O índice T médio para a DMO na coluna lombar no final do estudo foi de -1,3 em doentes tratados durante 10 anos.

A incidência das fraturas foi avaliada como um objetivo de segurança mas a eficácia na prevenção de fratura não pode ser estimada devido a um elevado número de descontinuações e ao desenho do ensaio sem ocultação. A incidência cumulativa de novas fraturas vertebrais e não-vertebrais foi de aproximadamente 6,8% e 13,1% respetivamente, em doentes que permaneceram em tratamento com denosumab por 10 anos (n = 1.278). Os doentes que não completaram o estudo por qualquer razão tiveram taxas mais elevadas de fratura durante o tratamento.

Treze casos adjudicados de osteonecrose da mandíbula (ONM) e dois casos adjudicados de fraturas atípicas do fémur ocorreram durante o estudo de extensão.

Tratamento da osteoporose em homens

Foi investigada a eficácia e segurança de Prolia administrado uma vez de 6 em 6 meses durante 1 ano em 242 homens com idades entre 31-84 anos. Foram excluídos do estudo os indivíduos com uma taxa de filtração glomerular < 30 ml/min/1,73 m2. Todos os homens receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e de vitamina D (pelo menos 800 UI).

A variável primária de eficácia foi a percentagem de mudança na DMO da coluna lombar, a eficácia da fratura não foi avaliada. Prolia aumentou significativamente a DMO em todas as zonas clínicas medidas, em relação ao placebo em 12 meses: 4,8% na coluna lombar, 2,0% na anca total, 2,2% no colo do fémur, de 2,3% em trocânter femoral, e 0,9% no 1/3 distal do rádio (todos p < 0,05). Ao final de 1 ano Prolia aumentou a DMO da coluna lombar a partir do valor de base em 94,7% dos homens. Observaram-se aumentos significativos da DMO ao nível da coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter femoral após 6 meses (p < 0,0001).

Histologia óssea

A histologia óssea foi avaliada em 62 mulheres na pós-menopausa com osteoporose ou com baixa massa óssea que, ou eram naïves a terapias para a osteoporose, ou que transitaram de uma terapêutica anterior com alendronato seguida de 1-3 anos de tratamento com Prolia. Cinquenta e nove mulheres participaram no subestudo de biopsia óssea, no mês 24 (n = 41) e/ou no mês 84 (n = 22) do estudo de extensão em mulheres na pós-menopausa com osteoporose. A histologia óssea foi também avaliada em 17 homens com osteoporose após 1 ano de tratamento com Prolia. Os resultados da biopsia óssea revelaram osso de arquitetura e qualidade normais sem evidência de defeitos de mineralização, osso fibroso ou fibrose da medula. Resultados de histomorfometria no estudo de extensão em mulheres na pós-menopausa com osteoporose demonstraram que os efeitos da terapia anti-reabsortiva de Prolia, tal como avaliado pela frequência de ativação e pela taxa de reabsorção óssea, mantiveram-se ao longo do tempo.

Tratamento da perda óssea associada à privação de androgénios

A eficácia e segurança de Prolia, administrado uma vez a cada 6 meses durante 3 anos, foi investigada em homens com cancro da próstata não metastizado, histologicamente confirmado, a receberem TPA (1.468 homens com 48-97 anos de idade) com um risco elevado de fratura (definido como > 70 anos ou < 70 anos com um índice T para a DMO < -1,0 ao nível da coluna lombar, anca total ou colo do fémur ou com antecedentes de fratura osteoporótica). Todos os homens receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e de vitamina D (pelo menos 400 UI).

Prolia aumentou significativamente a DMO em todos os centros de ensaio avaliados, em relação ao tratamento com placebo aos 3 anos: 7,9% na coluna lombar, 5,7% na anca total, 4,9% no colo do fémur, 6,9% no trocânter femoral, 6,9% no 1/3 distal do rádio e 4,7% no corpo total (todos

p < 0,0001). Numa análise exploratória prospetivamente planeada, observaram-se aumentos

significativos da DMO ao nível da coluna lombar, anca total, colo do fémur e trocânter femoral 1 mês após a dose inicial.

Prolia demonstrou uma redução significativa do risco relativo de novas fraturas vertebrais: 85% (1,6% redução do risco absoluto) ao final de 1 ano, 69% (2,2% redução do risco absoluto) aos 2 anos e 62% (2,4% redução do risco absoluto) aos 3 anos (todos p < 0,01).

Tratamento da perda óssea associada à terapêutica adjuvante inibidora da aromatase

A eficácia e segurança de Prolia, uma vez de 6 em 6 meses durante 2 anos, foi investigada em mulheres com cancro da mama não metastizado (252 mulheres com 35-84 anos de idade) e com um índice T para a DMO no início do estudo entre -1,0 a -2,5 ao nível da coluna lombar, anca total ou colo do fémur. Todas as mulheres receberam suplementos diários de cálcio (pelo menos 1.000 mg) e de vitamina D (pelo menos 400 UI).

A variável de eficácia primária foi a alteração percentual da DMO na coluna lombar; a eficácia na fratura não foi avaliada. Prolia aumentou significativamente a DMO em todos os centros de ensaio avaliados em relação ao tratamento com placebo aos 2 anos: 7,6% na coluna lombar, 4,7% na anca total, 3,6% no colo do fémur, 5,9% no trocânter femoral, 6,1% no 1/3 distal do rádio e 4,2% no corpo total (todos p < 0,0001).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão dos resultados dos estudos com Prolia em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento da perda óssea associada à terapêutica de ablação hormonal, e nos subgrupos da população pediátrica com idade inferior a 2 anos no tratamento da osteoporose. Ver secção 4.2 para informação na utilização pediátrica.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração subcutânea de uma dose de 1,0 mg/kg, que se aproxima da dose aprovada de 60 mg, a exposição com base na AUC foi de 78% em comparação com a administração intravenosa com o mesmo nível de dose. Para uma dose subcutânea de 60 mg, as concentrações séricas máximas de denosumab (Cmax) de 6 μg/ml (intervalo de 1-17 μg/ml) ocorreram em 10 dias (intervalo de

2-28 dias).

Biotransformação

Denosumab é composto unicamente por aminoácidos e hidratos de carbono como imunoglobulina nativa e é improvável que seja eliminado através de mecanismos de metabolismo hepático. É esperado que o seu metabolismo e eliminação sigam as vias de depuração das imunoglobulinas, resultando na degradação em pequenos péptidos e aminoácidos individuais.

Eliminação

Após se ter atingido a Cmax, os níveis séricos diminuíram com uma semivida de 26 dias (intervalo de 6-52 dias) durante um período de 3 meses (intervalo de 1,5-4,5 meses). Cinquenta e três por

cento (53%) dos doentes não apresentaram quantidades mensuráveis de denosumab detetáveis 6 meses após a dose.

Não se observou uma acumulação ou alteração na farmacocinética de denosumab com o tempo, com a administração múltipla da dose de 60 mg, por via subcutânea, uma vez a cada 6 meses. A farmacocinética de denosumab não foi afetada pela formação de anticorpos de ligação ao denosumab e foi semelhante nos homens e nas mulheres. A idade (28-87 anos), raça e estado da doença (massa óssea reduzida ou osteoporose; cancro da próstata ou da mama) não parecem afetar a farmacocinética de denosumab de forma significativa.

Observou-se uma tendência entre um peso corporal mais elevado e uma exposição mais baixa com base na AUC e Cmax. Contudo, a tendência não é considerada clinicamente importante, já que os efeitos farmacodinâmicos com base nos marcadores de remodelação óssea e os aumentos da DMO foram consistentes num intervalo alargado de pesos corporais.

Linearidade/não linearidade

Em estudos de determinação da dose, denosumab exibiu uma farmacocinética não linear, dependente da dose, com uma depuração menor em doses ou concentrações mais elevadas, mas com aumentos aproximadamente proporcionais à dose com exposições a doses de 60 mg ou superiores.

Compromisso renal

Num estudo com 55 doentes com um grau variável da função renal, incluindo doentes a fazerem diálise, o grau de compromisso renal não teve efeito na farmacocinética de denosumab.

Compromisso hepático

Não se efetuou qualquer estudo específico em doentes com compromisso hepático. Em geral, os anticorpos monoclonais não são eliminados através de mecanismos de metabolismo hepático. Não é de se esperar que a farmacocinética de denosumab seja afetada pelo compromisso hepático.

População pediátrica

O perfil farmacocinético não foi avaliado nas populações pediátricas.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade de dose única e de dose repetida em macacos cinomolgos, as doses de denosumab que resultaram em exposições sistémicas 100 a 150 vezes superiores à dose humana recomendada não tiveram impacto na fisiologia cardiovascular, na fertilidade masculina ou feminina, nem produziram toxicidade específica de órgãos alvo.

Não foram avaliados testes padrão para investigar o potencial de genotoxicidade de denosumab já que os referidos testes não são relevantes para esta molécula. Contudo, dada a sua natureza, é improvável que denosumab possua potencial de genotoxicidade.

O potencial carcinogénico de denosumab não foi avaliado em estudos em animais a longo prazo.

Em estudos pré-clínicos conduzidos em ratinhos knockout sem RANK ou RANKL, observou-se uma alteração na formação de gânglios linfáticos no feto. Observou-se ainda a ausência de lactação devido à inibição da maturação das glândulas mamárias (desenvolvimento lóbulo-alveolar da glândula durante a gravidez) em ratinhos knockout com ausência de RANK ou RANKL.

Num estudo com macacos cinomolgos com administração de denosumab durante um período equivalente ao primeiro trimestre com exposições até 99 vezes superiores à AUC da dose humana

(60 mg de 6 em 6 meses), não houve qualquer evidência de danos maternos ou fetais. Neste estudo, os gânglios linfáticos fetais não foram examinados.

Num outro estudo em macacos cinomolgos com exposição a doses de denosumab, durante a gravidez, 119 vezes maiores à AUC da dose em humanos (60 mg de 6 em 6 meses) houve um aumento do número de nados mortos e de mortalidade pós-natal; um crescimento anormal do osso resultando na redução da força do osso, redução da hematopoiese e mau alinhamento da dentição; ausência de gânglios linfáticos periféricos; e redução do crescimento neonatal. Não foi estabelecido um grau de frequência de efeitos adversos para efeitos reprodutores. Depois de um período de 6 meses após o nascimento, as alterações relacionadas com o osso mostraram melhorias e não existiu qualquer efeito na erupção da dentição. No entanto, persistiram os efeitos nos gânglios linfáticos e mau alinhamento dentário, e foi observada num animal mineralização mínima a moderada em tecidos múltiplos (sem certeza de existir relacionamento com o tratamento). Não houve evidência de danos maternos

anteriores ao parto; efeitos adversos maternos ocorreram de uma forma não frequente durante o parto. O desenvolvimento da glândula mamária materna foi normal.

Em estudos pré-clínicos sobre a qualidade do osso em macacos a fazerem tratamento a longo prazo com denosumab, as diminuições da remodelação óssea foram associadas a melhoria da resistência óssea e a histologia normal do osso. Os níveis de cálcio diminuíram temporariamente e os níveis de hormona paratiroide aumentaram temporariamente em macacos ovariectomizados tratados com denosumab.

Em ratinhos macho modificados por engenharia genética de modo a exprimirem o huRANKL (ratinhos knock-in), os quais foram sujeitos a fratura transcortical, denosumab atrasou a remoção de cartilagem e a remodelação do calo da fratura em comparação com os controlos, mas a resistência biomecânica não foi adversamente afetada.

Os ratinhos knockout (ver secção 4.6) com ausência de RANK ou RANKL mostraram um peso corporal reduzido, redução de crescimento ósseo e ausência de erupção dentária. Nos ratinhos recém- nascidos, a inibição do RANKL (alvo da terapêutica com denosumab) com doses elevadas de um composto de osteoprotegerina ligada ao Fc (OPG-Fc) foi associada à inibição do crescimento ósseo e da erupção dentária. Estas alterações foram parcialmente reversíveis neste modelo quando a administração de inibidores do RANKL foi descontinuada. Os primatas adolescentes aos quais se administrou uma dose de denosumab 27 e 150 vezes (dose de 10 e 50 mg/kg) superior à exposição clínica apresentaram placas de crescimento anormais. Logo, o tratamento com denosumab pode comprometer o crescimento ósseo em crianças com placas de crescimento abertas e pode inibir a erupção da dentição.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Ácido acético, glacial*

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)* Sorbitol (E420)

Polissorbato 20

Água para preparações injetáveis

* O tampão de acetato é formado pela mistura de ácido acético com hidróxido de sódio

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

3 anos.

Prolia pode ser conservado até 30 dias à temperatura ambiente (até 25ºC) na embalagem de origem. Uma vez retirado do frigorífico, Prolia deve ser utilizado no prazo de 30 dias.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2°C – 8°C).

Não congelar.

Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Um ml de solução numa seringa pré-cheia, de vidro do tipo I, para utilização única, com uma agulha de aço inoxidável de calibre 27 gauge, com ou sem proteção da agulha.

A tampa da agulha da seringa pré-cheia contém borracha natural seca, a qual é um derivado do látex (ver secção 4.4).

Apresentação de uma unidade, em embalagem blister (seringa pré-cheia com ou sem proteção da agulha) ou embalagem sem blister (seringa pré-cheia apenas).

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A solução deve ser inspecionada antes da administração. Não injetar a solução se esta contiver partículas ou se estiver turva ou descolorada. Não agitar excessivamente. Para evitar desconforto no local de injeção, deixe que a seringa pré-cheia atinja a temperatura ambiente (até 25°C) antes de injetar e injete lentamente. Injete todo o conteúdo da seringa pré-cheia. Elimine quaisquer restos de medicamento existentes na seringa pré-cheia.

Qualquer medicamento não utilizado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Países Baixos

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/10/618/001

EU/1/10/618/002

EU/1/10/618/003

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 26 de maio de 2010

Data da última renovação: 15 de janeiro de 2015

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

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