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Provenge (autologous peripheral-blood mononuclear...) – Resumo das características do medicamento - L03AX17

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoProvenge
Código ATCL03AX17
Substânciaautologous peripheral-blood mononuclear cells including a minimum of 50 million autologous CD54 cells activated with prostatic acid phosphatase granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
FabricanteDendreon UK Ltd

▼ Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Provenge 50 x 106 células CD54+/250 ml dispersão para perfusão.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

2.1 Descrição geral

Células mononucleares autólogas de sangue periférico ativadas com PAP-GM-CSF (Sipuleucel-T).

2.2 Composição qualitativa e quantitativa

(fator estimulador de colónias de macrófagos e granulócitos ligado à fosfatase ácida prostática), incluindo um mínimo de 50 x 106 células CD54+ autólogas.

A composição celular e o número de células presentes por dose de Provenge irá variar de acordo com a leucaferese realizada ao doente. Para além das células apresent dor s de antigénio (APC), o produto final irá então conter células T, células B, células natural killer (NK) e outras células.

Um saco contém células mononucleares autólogas de sangue periféricoautorizadoativadas com PAP-GM-CSF

Excipientes com efeito conhecido

Este medicamento contém cerca de 800 mg de sódio e 45 mg de potássio por perfusão.

 

não

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

Medicamento

 

 

3. FORMA FARMACÊUTICA

 

 

Dispersão para perfusão.

A dispersão é ligeiramente turva, com uma cor creme a rosa.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Provenge stá indicado para o tratamento do cancro da próstata metastizado resistente à castração, assintomático ou minimamente sintomático (não visceral), em doentes adultos do sexo masculino para quem a quimioterapia ainda não está clinicamente indicada.

4.2 Posologia e modo de administração

Provenge tem de ser administrado sob supervisão de um médico com experiência no tratamento clínico do cancro da próstata e em locais onde a disponibilidade de equipamento de reanimação esteja assegurada.

Posologia

Uma dose de Provenge contém um mínimo de 50 x 106 células CD54+ autólogas ativadas com PAP-GM-CSF, suspensas em 250 ml de uma solução para injetáveis de Lactato de Ringer, num saco selado de poliolefina, específico do doente.

O curso de tratamento recomendado é de 3 doses com intervalos de cerca de 2 semanas. Cada dose de Provenge é precedida de um procedimento padrão de leucaferese realizado cerca de 3 dias antes da data programada para a perfusão. Antes do primeiro procedimento de leucaferese, deverá ser realizado um hemograma completo que deverá estar dentro dos valores aceitáveis para as instalações locais. Poderão ser realizados hemogramas adicionais de acordo com os requisitos locais.

Se, por qualquer razão, o doente não puder receber a perfusão de Provenge na data agendada, será necessário submetê-lo a um novo procedimento de leucaferese caso se pretenda continuar o tratamento. Os doentes devem ser alertados para esta possibilidade antes de iniciarem o tratamento. Em ensaios clínicos controlados, 25,4% dos doentes tratados com Provenge necessitaram de mais de 3 procedimentos de leucaferese para receberem 3 perfusões. Na experiência pós-comercialização com

mais de 5.000 doentes tratados, esta incidência é de aproximadamente 19% (ver secção 4.4). Em

ensaios clínicos controlados, o intervalo entre as administrações foi de 1 a 15 semanas (ver

secção 5.1).

autorizado

 

Medicação prévia

Nos estudos clínicos, foram observadas frequentemente reações agudas à perfusão, como rrepios, fadiga, pirexia, náuseas e artralgia. Nos estudos clínicos, com vista a atenuar estas re ções, foi administrada medicação prévia antes da perfusão, que consistiu em paracetamol e um anti-histamínico.

De modo a minimizar potenciais reações agudas à perfusão, como arrepi s e/ u pirexia, recomenda-se que os doentes sejam pré-medicados oralmente com paracetamol e m an i-histamínico cerca de

30 minutos antes da administração de Provenge. As doses de p r cet mol e anti-histamínico a administrar devem estar de acordo com a prática local.

No caso de uso de pré-medicação, devem ser tidos emnãoconsideração o estado do doente e as possíveis contraindicações/interações.

Ajustes posológicos

No caso de ocorrência de uma reação aguda àperfusão, a perfusão pode ser interrompida ou

diminuída a velocidade de perfusão, dependendo da gravidade da reação. Deverá ser administrado tratamentoMedicamentomédico adequado, o que p derá incluir paracetamol, bloqueadores H1 e/ou H2 por via intravenosa, e uma dose baixa de pe idina p r via intravenosa, conforme necessário.

Em ensaios clínicos controlados, 23,8% dos doentes tratados com Provenge necessitaram de opioides (uma dose única de petidina) no dia da perfusão devido a reações à perfusão (ver secções 4.4 e 4.8).

Se a perfusão de Provenge tiver que ser interrompida, não deverá ser retomada se o saco de perfusão tiver permanecido à temper tura ambiente (25°C) durante mais de 3 horas (ver secção 6.3).

Populações Espec a s

Doentes idosos

Não é necessário qualquer ajuste de dose na população idosa.

Doentes com afeção hepática

Provenge não foi estudado em doentes com afeção hepática. Não pode ser recomendada uma dose específica para estes doentes.

Doentes com compromisso renal e/ou hipercalemia e/ou dieta com restrição de potássio

Provenge não foi estudado em doentes com compromisso renal. O teor de potássio por perfusão deverá ser tomado em consideração se administrado a doentes com compromisso renal e/ou doentes submetidos a dieta com restrição de potássio. A hipercalemia deverá ser corrigida antes da administração de Provenge (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Provenge na população pediátrica de crianças e adolescentes com menos de 18 anos, na indicação de cancro da próstata metastizado resistente à castração, assintomático ou minimamente sintomático (não visceral), em doentes adultos do sexo masculino para quem a quimioterapia ainda não está indicada.

Modo de administração

Provenge destina-se apenas a utilização autóloga por perfusão intravenosa.

Provenge deve ser administrado por perfusão intravenosa durante um período de cerca de 60 minutos. Deve ser usado todo o volume do saco de perfusão. Não deve ser usado um filtro celular. Os sinais vitais devem ser avaliados pelo menos 30 minutos antes e 30 minutos após cada perfusão. Os doentes

devem ser observados durante pelo menos 30 minutos após cada perfusão. Para os doentes com

 

 

 

autorizado

s

doença cardiovascular ou em risco de isquémia cardíaca, os médicos devem considerar observar

 

doentes durante pelo menos 60 minutos após cada perfusão, avaliando os sinais vitais 30 minut

s e

60 minutos após a perfusão.

 

 

 

Se a perfusão de Provenge tiver que ser interrompida, não deverá ser retomada se o s co de perfusão tiver permanecido à temperatura ambiente (25°C) durante mais de 3 horas.

Precauções antes do manuseamento ou administração do medicamen

Provenge não é testado relativamente a doenças infecciosas transmissíveis e, por isso, pode apresentar risco de transmissão de doenças infecciosas para os profission is de s úde que manuseiam o produto. Devem ser tomadas precauções adequadas ao manusear Provenge (ver secção 4.4).

Deverá assegurar-se de que o Certificado de Libertaç o Final do Produto APROVADO foi recebido

do titular da autorização de introdução no mercado e que o produto está dentro do prazo de validade

(ver secção 6.6).

 

Antes da perfusão, deve ser confirmado que a identidadenãodo doente coincide com a informação única

e essencial do doente mencionada no saco de Provenge e no Certificado de Libertação Final do

Medicamento

Produto.

O saco deve ser retirado do recipie e isolado com poliuterano e inspecionado relativamente a fugas,

danos exteriores, partículas

stra has ou aglomerados/coágulos.

O conteúdo do saco é ligeira

ente turvo, com uma cor creme a rosa. Misturar cuidadosamente e

voltar a suspender o conteúdo do saco, verificando se tem partículas, aglomerados ou coágulos. Os pequenos aglomerados de m terial celular devem dispersar-se ao misturar manualmente com cuidado.

Não administrar se o saco apresentar fugas durante o manuseamento ou se permanecerem partículas ou aglom ra os no saco.

Para instruções completas sobre a preparação e manuseamento de Provenge, ver secção 6.6.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Provenge destina-se apenas a utilização autóloga e, em nenhuma circunstância, deve ser administrado a outros doentes. Antes da perfusão, deverá ser confrmado se a identidade do doente corresponde à informação única e essencial do doente indicada no saco Provenge e no Certificado de Libertação Final do Produto (ver secções 4.2 e 6.6).

Reações agudas à perfusão

Foram observadas reações agudas à perfusão em doentes tratados com Provenge. As reações agudas à perfusão (notificadas no período de 1 dia após a perfusão) incluíram, mas não se limitaram a, pirexia, arrepios, acontecimentos respiratórios (dispneia, hipóxia e broncoespasmo), náuseas, vómitos, fadiga, hipertensão e taquicardia. No caso de uma reação aguda à perfusão, pode-se diminuir a velocidade de perfusão ou interromper a perfusão, dependendo da gravidade da reação. Deverá ser administrado tratamento médico adequado, conforme necessário.

Em ensaios clínicos controlados, 23,8% dos doentes tratados com Provenge necessitaram de opioides (uma dose única de petidina) no dia da perfusão devido a reações à perfusão (ver secções 4.2 e 4.8).

Os doentes com condições cardíacas ou pulmonares devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.8).

Infeção

autorizado

 

Os doentes com testes serológicos positivos para o vírus da imunodeficiência humana [VIH] 1 e 2, vírus linfotrópico das células T humanas [HTLV] tipo 1 e para a hepatite B e C for m excluídos dos ensaios clínicos controlados. Não existem dados disponíveis nestes doentes.

A administração de Provenge deve ser adiada em doentes com infeção sistémica ativa até à sua resolução. Foram observadas infeções graves, incluindo sepsia, em doen es ratados com Provenge. Algumas infeções graves e sepsias estiveram relacionadas com a tilização de cateteres venosos centrais (CVC). Para reduzir o risco de infeções relacionadas com o c teter, os CVC devem ser

Acontecimentos embólicos e trombóticos

considerados apenas em doentes com difícil acesso venoso periférico. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados relativamente a sinaisnãoe sint mas de infeção.

Provenge deve ser usado com precaução em doentes com história de perturbações trombóticas ou embólicas.

Doença cerebrovascular

 

EnsaiosMedicamentomicrobiológicos

Em ensaios clínicos controlados, foram

bservadosacontecimentos cerebrovasculares (acidentes

vasculares cerebrais hemorrágicos e isquémicos) em 3,5% dos doentes no grupo Provenge

comparativamente a 2,6% dos doe tes

o grupo controlo. O significado clínico é incerto.

Doenças cardiovasculares

Em ensaios clínicos controlados, foram observados enfartes do miocárdio em 0,8% dos doentes no grupo Provenge em co p r ção com 0,3% dos doentes no grupo controlo. O significado clínico é desconhecido.

Doentes imunocomprometidos

Provenge d ve s r usado com precaução em doentes imunocomprometidos em geral, incluindo doentes a faz r t rapêutica imunossupressora sistémica, após cuidadosa avaliação individual dos potenciais riscos e benefícios. Não existem dados disponíveis nesta população de doentes.

Provenge é libertado para perfusão com base nos resultados microbianos e de esterilidade obtidos em vários ensaios: determinação da contaminação microbiana por coloração de Gram, conteúdo em endotoxinas e esterilidade em processo com um período de incubação de 2 dias para determinar a ausência de crescimento microbiano. Os resultados finais (7 dias de incubação) dos ensaios de esterilidade não estarão disponíveis no momento da perfusão. Se os resultados de esterilidade forem positivos para a contaminação microbiana após Provenge ter sido aprovado para perfusão, o titular da autorização de introdução no mercado notificará o médico responsável pelo tratamento e poderá solicitar informação adicional ao médico, com vista a determinar a fonte de contaminação. O médico deve monitorizar e/ou tratar o doente, conforme adequado.

Precauções de manuseamento para o controlo de doenças infecciosas

Provenge é preparado a partir de sangue humano do doente específico e não é testado relativamente a agentes infecciosos transmissíveis. O material resultante da leucaferese do doente é testado relativamente a agentes infecciosos transmissíveis em conformidade com os requisitos aplicáveis nos Estados-Membros. No entanto, dado que Provenge é um produto autólogo, um resultado positivo não impede que o produto seja fabricado. Assim, o material resultante da leucaferese do doente e Provenge poderão apresentar risco de transmissão de vírus infecciosos (VIH 1 e 2, hepatite B e C) para os profissionais de saúde que manuseiem o produto. Consequentemente, os profissionais de saúde devem tomar precauções adequadas ao manusear o material de leucaferese ou o Provenge.

Para além disso, existe uma pequena possibilidade/risco de transmissão de vírus infecciosos a um doente caso este não seja o destinatário pretendido do produto. É, portanto, importante que os procedimentos de manuseamento e administração do produto sejam rigorosamente seguidos (ver secção 6.6). É fortemente recomendado que, após terminada cada perfusão de Provenge, a etiqueta específica do doente que se encontra no saco de perfusão e que contém o nome do doente, n me do produto e a cadeia de identidade com o número do lote do produto, seja removida e cola a no processo do doente de modo a manter a ligação entre o doente e o lote do produto.

Casos em que a perfusão de Provenge não pode ser realizada

Em alguns casos, poderá não ser possível realizar uma perfusão agendada de P venge. Isto poderá dever-se ao facto dos critérios para libertação do produto não terem sido cumpridos durante o fabrico, o prazo de validade ter expirado ou o doente não conseguir cumprir a hora agendada para a perfusão. Nestes casos, o doente poderá ter que ser submetido a um novo procedimento de leucaferese, caso se pretenda continuar o tratamento. Recomenda-se que o intervalo mínimo entre os procedimentos de

leucaferese não seja inferior a 2 semanas. Em ensaios clínic s c

 

ntrolados, 25,4% dos doentes

tratados com Provenge necessitaram de mais de 3 procediment

 

autorizado

s de leucaferese para receber 3

 

não

 

perfusões. Na experiência pós-comercialização com mais de 5.000 doentes tratados, a incidência é de

cerca de 19% (ver secção 4.2).

 

 

 

Imunizações

Materiais educacionais

Todos os médicos que pretendam pr screver Provenge devem rever os materiais educacionais e assinar o formulário de verificação da formação. Os médicos devem fornecer os materiais educacionais aos doentes, ssim como o folheto informativo e o Cartão de Alerta do Doente.

Os riscos e benefícios de vacinar os doentes durante o curso do tratamento com Provenge não foram estudados.MedicamentoPor esta razão, a vacinação c m vacinas de vírus vivos atenuados ou inativados durante o tratamento com Provenge deve ser cuidad samente avaliada.

Conteúdo de sód o e potássio

Este medicamento contém cerca de 800 mg de sódio por perfusão. Este facto deverá ser tomado em consideração m oentes submetidos a dieta com restrição de sódio. Este medicamento também contém c rca de 45 mg de potássio por perfusão. Este facto deverá ser tomado em consideração em doentes com função renal reduzida ou submetidos a dieta com restrição de potássio.

Doentes com compromisso renal e/ou hipercalemia

O teor de sódio e potássio por perfusão deverá ser tomado em consideração se administrado a doentes com doenças cardiovasculares e/ou compromisso renal. A hipercalemia deverá ser corrigida antes da administração de Provenge (ver secção 4.2).

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação com Provenge.

Provenge é concebido para estimular o sistema imunitário. Os doentes imunocomprometidos e os doentes submetidos a terapêutica imunossupressora sistémica foram excluídos dos ensaios clínicos controlados. A utilização concomitante de agentes imunossupressores (como os corticosteroides

4.8 Efeitos indesejáveis

Fertilidade
O efeito na fertilidade masculina é desconhecido.

sistémicos) pode alterar a sua eficácia e/ou segurança. Consequentemente, a utilização concomitante de agentes imunossupressores (como os corticosteroides sistémicos) deverá ser evitada durante o tratamento com Provenge. Os doentes devem ser cuidadosamente avaliados para se determinar se é clinicamente adequado suspender os agentes imunossupressores antes do tratamento com Provenge (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Provenge não se destina a ser utilizado em indivíduos do sexo feminino.

Amamentação

Provenge não se destina a ser utilizado em indivíduos do sexo feminino.

Estudos convencionais de toxicidade reprodutiva e desenvolvimentoautorizadonão são cons der dos relevantes dada a natureza e a utilização clínica pretendida deste produto de terapia de células autólogas.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Provenge sobre a capacidade de conduzir e utiliz r máq inas são moderados, uma vez que pode causar fadiga, tonturas, síncope, arrepios e cefaleias. Os doentes devem ser aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas se tiverem estes sintomasnãoapós a perfusão.

Resumo do perfil de segurança

A avaliação de segurança de Provenge é baseadanos dados de 601 doentes com cancro da próstata em

As reações adversas graves inclu m r ações agudas à perfusão, sepsia de cateter, bacteremia estafilocócica, enfarte do miocárdio acontecimentos cerebrovasculares.

As reações adversas notific das ais frequentemente são arrepios, fadiga, pirexia, náuseas, artralgia, cefaleias e vómitos.

No estudo aleator zado e controlado de registo (D9902B, IMPACT, ver secção 5.1), Provenge foi descontinua o m 1,5% dos doentes devido a reações adversas. Alguns doentes desenvolveram infeção, incluindo sepsia. Também ocorreram infeções devido a produto contaminado em alguns doentes. Como consequência, um pequeno número desses doentes descontinuou o tratamento.

quarto ensaios clínicos controlados e aleatorizados (3 estudos no cancro da próstata metastizado resistenteMedicamentoà castração e 1 estudo no cancro da próstata androgeno-dependente) e durante a vigilância pós-comercialização.

Lista de reações adversas em forma tabular

A lista de reações adversas que se segue é baseada na experiência de ensaios clínicos e na experiência pós-comercialização e as reações são apresentadas por classe de sistema de órgãos e frequência de ocorrência: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1,000 a

< 1/100), raros (≥ 1/10.000 a < 1/1,000), muito raros (< 1/10.000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada classe de frequência, as reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1

Reações adversas de notificações de estudos clínicos e de pós-comercialização

 

 

 

 

Classe de sistema de órgãos

Frequência

 

Reações adversas

Infeções e infestações

Frequentes

 

Bacteremia

 

 

Pouco frequentes

Sepsia de cateter

 

 

 

 

Infeção relacionada com o cateter

 

 

 

 

Infeção no local do cateter

 

 

 

 

Sepsia

Doenças do sangue e do sistema

Muito frequentes

Anemia*

linfático

 

Frequentes

 

Trombocitopenia*

 

 

Pouco frequentes

Eosinofilia

Doenças do sistema nervoso

Muito frequentes

Tonturas

 

 

 

 

Parestesia*

 

 

 

 

autorizadoIsquémia do miocárdio

 

 

 

 

Parestesia oral*

 

 

 

 

Cefaleias

 

 

Frequentes

 

Acidente cerebrovascular

 

 

 

 

Acidente isquémico transitório

 

 

 

 

Tremor

 

 

 

 

Hipoestes a

 

 

 

 

C mp essão da espinal medula

 

 

 

 

Sínc pe

 

 

Pouco frequentes

Enfarte cerebral

Cardiopatias

 

Frequentes

 

Fibrilhação auricular

 

 

Pouco frequentes

Enfarte do miocárdio

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

Vasculopatias

 

Frequentes

 

Hipertensão

 

 

 

 

Hipotensão

Doenças respiratórias,

Frequentes

 

Hipoxia

torácicas e do mediastino

 

Sibilos

 

 

administraçãoMedicamento

 

Dispneia

 

Pirexia

 

 

P uco frequentes

Broncoespasmo

Doenças gastrointestinais

Mui frequentes

Vómitos

 

 

 

 

Náuseas

 

 

Frequentes

 

Dor abdominal

Afeções dos tecidos cutâneos

Frequentes

 

Erupção cutânea

subcutâneos

 

 

 

Hiperidrose

 

 

 

 

Prurido

 

 

 

 

Urticária

Afeções musculoesqueléticas e

Muito frequentes

Artralgia

dos tecidos conjunt vos

 

 

Mialgia

 

 

Frequentes

 

Espasmos musculares*

Doenças r nais

urinárias

Frequentes

 

Hematúria

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Arrepios

alterações no local de

 

 

Fadiga

 

 

 

 

Dor

 

 

 

 

Astenia

 

 

Frequentes

 

Síndrome gripal

 

 

 

 

Mal-estar torácico

 

 

Pouco frequentes

Reação no local da perfusão

Complicações de intervenções

Muito frequentes

Toxicidade de citrato*

relacionadas com lesões e

 

 

 

intoxicações

 

 

 

 

* Primariamente associadas ao procedimento de leucaferese

Descrição de reações adversas selecionadas

Reações agudas à perfusão

Em ensaios clínicos controlados, 71,2% dos doentes no grupo Provenge desenvolveu uma reação aguda à perfusão. As reações mais frequentes (≥ 20%) foram arrepios, pirexia e fadiga. Em 95,1% dos doentes que sofreram reações agudas à perfusão, os acontecimentos foram ligeiros ou moderados. A febre e os arrepios foram, geralmente, resolvidos em 2 dias (71,9% e 89,0%, respetivamente).

Em ensaios clínicos controlados, as reações agudas à perfusão graves (Grau 3) foram notificadas em 3,5% dos doentes no grupo Provenge. As reações incluíram arrepios, pirexia, fadiga, astenia, dispneia, hipóxia, broncoespasmo, tonturas, cefaleias, hipertensão, dor muscular, náuseas e vómitos. A incidência de reações graves foi maior após a segunda perfusão (2,1% vs. 0,8% após a primeira perfusão), e diminuiu para 1,3% após a terceira perfusão. Alguns (1,2%) doentes no grupo Provenge foram hospitalizados no 1º dia de perfusão para tratamento de reações agudas à perfusão. Não f ram notificadas reações agudas à perfusão de Grau 4 ou 5 nos doentes do grupo Provenge.

Em ensaios clínicos controlados, 23,8% dos doentes no grupo Provenge necessitar m de opioides (uma dose única de petidina) no dia da perfusão devido a reações à perfusão, em comp r ção com 2,4% dos doentes no grupo controlo (ver secções 4.2 e 4.4).

No período pós-comercialização, foram notificadas reações agudas à perfusão graves que envolveram hipotensão e síncope. Algumas resultaram em hospitalização.

Os doentes devem ser informados sobre a possibilidade de reações com início tardio e instruídos para

contactar o seu médico se ocorrerem sintomas de dispneia, br ncautorizadoespasmo, tonturas, erupção cutânea

ou pirexia.

não

 

Infeção

Em ensaios clínicos controlados, ocorreu infecção em 27,5% dos indivíduos do grupo Provenge e 27,7% dos indivíduos do grupo controlo. Ocorreraminfeções graves em 4,7% dos indivíduos do

grupo Provenge e 4,0% dos indivíduos do grupo controlo. As infeções graves que ocorreram mais frequentementeMedicamentono grupo Provenge foram sepsia de cateter (0,7%), bacteremia estafilocócica (0,7%), sepsia (0,7%), sepsia estafilocócica (0,5%) e pneumonia (0,5%).

Foram notificados casos de inf ção grave durante a vigilância pós-comercialização, incluindo infeção relacionada com o dispositivo, s psia relacionada com o dispositivo, pneumonia, sepsia, bacteremia e infeção do trato urinário.

Reações adversas asso i d s à leucaferese

Cada dose de Provenge implica um procedimento padrão de leucaferese cerca de 3 dias antes da perfusão. O citrato é, normalmente, o anticoagulante preferido usado durante a leucaferese e pode resultar m hipocalcemia. As reações adversas que foram notificadas mais frequentemente ≤ 1 dia após um proc dimento de leucaferese em ensaios clínicos controlados incluíram toxicidade de citrato (14,6%), parestesia oral (12,0%) e parestesia (11,1%). As outras reações adversas que foram observadas frequentemente ≤ 1 dia após um procedimento de leucaferese em ensaios clínicos controlados incluíram fadiga (5,5%), espasmos musculares (4,0%), arrepios (3,0%), tonturas (2,8%) e anemia (2,8%). Adicionalmente, foram notificados casos de trombocitopenia em notificações espontâneas pós-comercialização que foram temporalmente associados à leucaferese.

Notificação de suspeita de reações adversas

A notificação de suspeita de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação nacional mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Cada perfusão de Provenge inclui o número máximo de células que podem ser fabricadas a partir de um único procedimento de leucaferese. O número de células no Provenge não ultrapassa o número de células proveniente da leucaferese. Não existem casos conhecidos de sobredosagem com uma única perfusão ou um curso completo de tratamento com Provenge.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunoestimulantes outros imunoestimulantes, Código ATC: L03AX17.

Mecanismo de ação

Provenge é uma imunoterapia celular autóloga concebida para induzirautorizadouma resposta imune dirigida

contra a fosfatase ácida prostática (PAP), um antigénio expresso na maioria dos cancros a próstata. As células mononucleares de sangue periférico colhidas dos doentes são cultivadas com PAP-GM- CSF, uma proteína de fusão que consiste na PAP ligada ao fator estimulante de colóni s de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), um ativador das células imunitárias. Durante cultura ex vivo com PAP-GM-CSF, as APC (células apresentadoras de antigénio) ativadas captam e processam o antigénio recombinante alvo em peptídeos que são então apresentados às células T. A caracterização do produto mostra que a PAP e as células T específicas ligadas à proteína de fusão PAP-GM-CSF são geradas durante o tratamento e são detetadas no sangue periférico dos doen es após o tratamento com Provenge.

Efeitos farmacodinâmicosnão

Como parte do processo de libertação do lote, cada produto é avaliado relativamente à ativação de células apresentadoras de antigénio (APC), em resultado do aumento da expressão de CD54 de superfície após cultura com PAP-GM-CSF. A CD54 é uma molécula de adesão e co-estimuladora essencial na formação da sinapse imunológica entre uma APC e uma célula T. Nos ensaios clínicos controlados e aleatorizados realizados com Provengeno cancro da próstata metastizado resistente à

gama (γIFN) ELISPOT) para os a tigé ios alvo na linha de base e nas Semanas 6, 14 e 26. Foram observadas respostas dos anticorpos (IgM e IgG) contra ambos os antigénios PAP-GM-CSF e PAP no grupo Provenge durante o período de seguimento. Foram observadas respostas proliferativas das células T e γIFN ELISPOT à PAP e PAP-GM-CSF nas células colhidas do sangue periférico dos doentes ao longo do período de seguimento no grupo de tratamento com Provenge mas não nos controlos. Foi observ da uma correlação entre as respostas celulares ou de anticorpos à PAP ou PAP- GM-CSF no grupo Provenge e uma melhoria da sobrevivência. As respostas de anticorpos neutralizantes em relação ao GM-CSF foram transitórias.

castração, o grau de upregulation das CD54 foi correlacionado com a sobrevivência global. No estudo clínicoMedicamentoD9902B (IMPACT), 237 dos 512 d entes aleatorizados foram avaliados relativamente ao desenvolvimento de respostas imunes hum rais ou celulares (proliferação de células T e interferão-

Segurança ficácia clínica

A eficácia e segurança de Provenge em doentes com cancro da próstata metastizado resistente à castração, assintomático ou minimamente sintomático, foram estudadas em três ensaios semelhantes de Fase III, multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação e controlados: D9902B (IMPACT), D9901 e D9902A. Os doentes incluídos nestes ensaios tinham tido falência do tratamento de castração cirúrgica ou médica (por ex: agonistas da hormona libertadora da hormona luteinizante [LHRH] ou antagonistas da hormona libertadora de gonadotrofinas [GnRh]) e doença metastizada nos tecidos moles e/ou osso. Os doentes não necessitaram de analgésicos opioides para a dor e a maioria deles não tinha recebido quimioterapia prévia.

Após a aleatorização, os doentes de ambos os grupos de tratamento foram submetidos a uma série de 3 procedimentos de leucaferese (em intervalos de cerca de 2 semanas, intervalo de 1 a 15 semanas). Cada leucaferese foi seguida cerca de 3 dias depois pela perfusão de Provenge ou controlo. O controlo consistia em células mononucleares autólogas não ativadas de sangue periférico. Após progressão da doença, os doentes foram tratados de acordo com o critério médico com outras intervenções

anticancerígenas. Os doentes no grupo controlo puderam entrar num protocolo aberto e receber uma terapia celular autóloga experimental fabricada a partir de células criopreservadas no momento em que o produto controlo foi preparado.

Estudo IMPACT

O estudo IMPACT foi um ensaio multicêntrico, aleatorizado, controlado, em dupla ocultação, realizado em doentes com cancro da próstata metastizado, resistente à castração, assintomático ou minimamente sintomático. Os doentes elegíveis tinham doença metastizada nos tecidos moles e/ou osso com evidência atual ou passada de progressão da doença concomitante com castração médica ou cirúrgica, tal como evidenciado pela progressão do antigénio sérico específico da próstata (PSA) e/ou doença dos tecidos moles ou óssea e um estado de desempenho do Grupo Oncológico Cooperativo do Leste (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Os critérios de exclusão incluíram

metástases viscerais (fígado, pulmão ou cérebro), derrame pleural maligno ou ascites malignas,

 

tinham recebido um bloqueio androgénico combinado. T d s sautorizadodoentes tinham valores basais de

fraturas patológicas dos ossos longos, fraturas patológicas iminentes dos ossos longos (er

são c

rtical

na radiografia >50%), compressão da espinal medula, dor moderada a grave relaciona a c

m

cancro

da próstata e utilização de narcóticos para a dor relacionada com o cancro e tratamento com

 

quimioterapia nos 3 meses anteriores à aleatorização. O parâmetro de avaliação primário foi a

 

sobrevivência global. Os parâmetros de avaliação secundários incluíram o tempo té à progressão objetiva da doença, o tempo até à progressão clínica e o tempo de duplicação do PSA (PSADT).

No total, 512 doentes foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 2:1 para receber Provenge (n=341) ou controlo (n=171). A idade média foi de 71 anos, 90% dos doen es eram caucasianos e todos tinham uma esperança de vida de pelo menos 6 meses. Trinta e cinco por cento dos doentes tinham sido submetidos a prostatectomia radical, 54% tinham recebido radioterapia local e 82%

testosterona < 50 ng/mL. Quarenta e oito por cento dos d entes estavam a receber bifosfonatos e 18% tinham recebido quimioterapia prévia, incluindo docetaxel. Oitenta e dois por cento dos doentes tinham um ECOG de 0; 75% tinham uma pontuação Gleason ≤ 7; 44% tinham doença óssea e dos

tecidos moles; 48% tinham doença só óssea; 7% ti ham doença só dos tecidos moles e 43% tinham

mais de dez metástases ósseas.

não

Foi observada uma melhoria estatisticamentesignificativa na sobrevivência global em doentes

tratados com Provenge, com uma redução de 22,5% no risco de morte em comparação com o controlo

(ver Tabela 2 e Figura 1). Dos doe es do braço controlo, 64% foram cruzados para receber uma

imunoterapiaMedicamentocelular autóloga xp rime tal fabricada a partir de células criopreservadas no momento que o controlo foi fabricado. Os do ntes não foram aleatorizados para imunoterapia celular autóloga

subsequente.

Figura 1 Curva de sobrevivência global de Kaplan-Meier, estudo IMPACT

 

 

 

 

Controlo (N=171)

 

 

 

 

 

 

 

Percentagem de sobrevivência

 

 

autorizado

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tempo desde a aleatorização (meses)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

não

 

 

 

Uma análise retrospetiva de subgrupo sugeriu um maior efeito do tratamento com Provenge em

doentes com um valor basal de PSA < 22,1 ng/ml [HR= 0,521 (95% IC: 0,309, 0,879)]. Foram

observados resultados intermédios em doentes com um valor basal de PSA > 22,1 a 50,1 ng/ml [HR=0,685 (95% IC: 0,431, 1,088)] e doentes com um valor basal de PSA > 50,1 a 134,1 ng/ml

[HR=0,819 (95% IC: 0,532, 1,262)]. Foi observadoum menor efeito do tratamento nos doentes com um valor basal de PSA > 134,1 ng/ml [HR=0,853 (95% IC: 0,554, 1,315)].

análiseMedicamentopré-especificada. Os doentes tratados com Provenge tiveram uma vantagem estatisticamente significativa m comparação com os controlos.

As análises do tempo até à progressão obje iva da doença, tempo até à progressão clínica ou tempo de duplicação do PSA (PSADT) não ati giram significado estatístico.

Estudos de suporte

O estudo D9901 foi um ensaio ulticêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado, em doentes com cancro da próst ta metastizado resistente à castração e sem dor relacionada com o cancro.

O parâmetro de aval

ção primário foi o tempo até à progressão da doença, o qual não atingiu

significado estatíst

o. A sobrevivência global não foi um parâmetro de avaliação do estudo mas uma

Um terceiro estudo, D9902A, com um desenho semelhante ao do estudo D9901, foi terminado antes de atingir o número de doentes previsto, com base nos resultados do tempo até à progressão da doença no estudo D9901. O parâmetro de avaliação primário foi o tempo até à progressão da doença e o secundário foi a sobrevivência global. Nenhum dos parâmetros de avaliação atingiu significado estatístico.

Resumo dos resultados do estudo

A tabela 2 apresenta os resultados de sobrevivência global observados nos estudos IMPACT, D9901 e D9902A.

Tabela 2

Resumo da sobrevivência global (todos os doentes aleatorizados)

 

IMPACT

D9901

D9902A

 

Provenge

Controlo

Provenge

Controlo

Provenge

Controlo

 

(N=341)

(N=171)

(N=82)

(N=45)

(N=65)

(N=33)

Sobrevivência

 

 

 

 

 

 

Global

 

 

 

 

 

 

Mediana, meses

25,8

21,7

25,9

21,4

19,0

15,7

(IC 95%)

(22,8; 27,7)

(17,7; 23,8)

(20,0; 32,4)

(12,3; 25,8)

(13,6; 31,9)

(12,8; 25,4)

Hazard ratio

0,775a (0,614; 0,979)

0,586b (0,388; 0,884)

0,786b (0,484; 1,278)

(IC 95%)

 

 

0,010c

 

0,331 c

 

Valor p

0,032ª

 

 

 

Sobrevivência

32%

23%

34%

11%

32%

21%

36meses

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

a Hazard ratio e valor p baseados no Modelo de Cox ajustado para PSA (ln) e LDH (ln) e estratificado por utilização de bifosfonatos, número de metástases ósseas e grau de Gleason primário.

b Hazard ratio com base no Modelo de Cox não ajustado. c Valor p baseado num teste log-rank.

Abreviaturas: IC = intervalo de confiança.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de presentação dos resultados dos

estudos com Provenge em todos os subgrupos da população pediátrica no tratamento do cancro da

 

 

 

autorizado

próstata (ver secção 4.2 para informação sobre utilizaç o pediátrica).

5.2

Propriedades farmacocinéticas

não

 

 

 

 

Provenge é uma terapia celular autóloga. Dada a sua natureza, os estudos convencionais de

farmacocinética, absorção, distribuição, metabolismo e eliminação não se aplicam.

 

 

 

5.3

Dados de segurança pré-clínica

 

 

CloretoMedicamentode sódio

Lactato de sódio

Não foram realizados estudos co v cio ais de toxicidade de dose repetida, potencial carcinogénico, potencial mutagénico e toxicológicos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista os excipientes

Cloreto de potássio

Cloreto de cálcio

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

No recipiente isolado 18 horas.

Após remoção do recipiente isolado

O medicamento deve ser usado imediatamente. Se não for usado imediatamente, os tempos de conservação e as condições durante o processo não deverão ultrapassar as 3 horas à temperatura ambiente 25ºC).

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar o saco no recipiente isolado de modo a manter a temperatura de conservação correta (2ºC- 8ºC) até à perfusão. Não refrigerar ou congelar o recipiente.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente e equipamento especial para utilização, administração ou implante

Dispersão de 250 ml fornecida num saco (poliolefina trilaminada e respirável com 3 entradas (2 entradas para medicação e 1 entrada com tubo selado)).

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

requisitos aplicáveis nos Estados-Membros. No entanto, c mo Prautorizadovenge é um produto autólogo, um resultado positivo não impede que o produto seja fabricado. Assim, o material de leucaferese do

Provenge destina-se apenas a utilização autóloga. É necessário confirmar que a dentidade do doente coincide com a informação única e essencial do doente mencionada no saco de pe fusão e no Certificado de Libertação Final do Produto antes de se iniciar a perfusão.

Provenge não é testado relativamente a agentes infecciosos transmissíveis. O material de leucaferese

do doente é testado relativamente a agentes infecciosos transmissíveis em conformidade com os

doente e Provenge poderão apresentar risco de transmiss o de doenças infecciosas para os

profissionais de saúde que manuseiem o produto. Assim, os profissionais de saúde devem tomar

precauções adequadas ao manusear o material de leucaferese ou o Provenge (ver secção 4.4).

 

 

 

não

Instruções de manuseamento

Antes de manusear ou administrar Pr venge

 

Provenge é enviado diretame te para o centro médico onde a perfusão vai ser administrada.

 

O saco de perfusão é colocado dentro de um recipiente isolado com poliuretano e embalado

 

numa caixa de transporte. O recipiente isolado e as embalagens de gel foram desenhados

 

para manter o transporte adequado e a temperatura de conservação do Provenge até à

 

perfusão. Não irr diar.

 

A caixa de

rtão de transporte deverá ser aberta para verificar o produto e as etiquetas

 

específ as do doente, localizadas na parte superior do recipiente isolado. Não retirar o

 

recip ente

solado da caixa de transporte nem abrir a tampa do recipiente isolado até que o

 

do nte esteja pronto para a perfusão.

Medicamento

 

Preparar a perfusão

Tome as precauções necessárias para garantir a preparação assética da perfusão.

O que deve verificar antes da perfusão

Deve assegurar que o Certificado de Libertação Final do Produto contendo os dados de identificação do doente, a data e hora de validade e a classificação do produto (aprovado ou rejeitado para prefusão), foi recebido do titular da autorização de introdução no mercado.

Deve assegurar que a identidade do doente coincide com a informação única e essencial do doente mencionada no saco de Provenge e no Certificado de Libertação Final do Produto.

Assim que o doente estiver preparado para a perfusão e o Certificado de Libertação Final do Produto APROVADO tiver sido recebido, o saco de Provenge deve ser retirado do recipiente isolado e inspecionado relativamente a fugas, danos exteriores, partículas estranhas ou aglomerados/coágulos.

O conteúdo do saco será ligeiramente turvo, com uma cor creme a rosa. Misturar cuidadosamente e voltar a suspender o conteúdo do saco, verificando se tem aglomerados ou coágulos. Pequenos aglomerados de material celular devem dispersar-se ao misturar manualmente com cuidado.

Se o saco Provenge apresentar fugas, estiver danificado ou se as partículas ou os aglomerados permanecerem no saco após misturar manualmente com cuidado, o produto não deve ser usado.

Administração

A perfusão deverá ter início antes da data e hora de validade indicadas no Certificado de Libertação Final do Produto e na etiqueta do saco. Não iniciar a perfusão se tiver expirado a data de validade de Provenge.

Deverá ser usada apenas uma das 2 entradas para medicação e não deverá ser aberta antes da administração de modo a evitar contaminação. autorizado Provenge é perfundido durante um período de cerca de 60 minutos através e uma agulha de largo calibre adequada para transfusão de glóbulos vermelhos. Este sistema e administração periférico é frequentemente utilizado na prática clínica p ra tr nsfusão de

componentes sanguíneos. Não usar um filtro celular para a perfusão. Deve ser usado

todo o volume do saco de perfusão.

Se a perfusão de Provenge tiver que ser interrompida, não deverá ser etomada se o saco de perfusão tiver permanecido à temperatura ambiente (25°C) duran e mais de 3 horas.

Após a perfusão

Após terminada a perfusão, a etiqueta específica do doente que se encontra no saco de perfusão deverá ser removida e colada no processo do doente.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

London, NW1 1JD

Reino Unido

DendreonMedicamentoUK Limited

41 Chalton Street

Tel: (0)20 7554 2222

Fax: (0)20 7554 2201 dendreonuk@dendreon. om

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

UE/1/13/867/001

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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