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Qtern (saxagliptin / dapagliflozin propanediol...) – Resumo das características do medicamento - A10BD21

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoQtern
Código ATCA10BD21
Substânciasaxagliptin / dapagliflozin propanediol monohydrate
FabricanteAstra Zeneca AB

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Qtern 5 mg/10 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido contém cloridrato de saxagliptina equivalente a 5 mg de saxagliptina e dapagliflozina propanodiol mono-hidratada equivalente a 10 mg de dapagliflozina.

Excipiente com efeito conhecido

Cada comprimido contém 40 mg de lactose (sob a forma anidra).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película (comprimido).

Comprimido revestido por película, redondo 0,8 cm, biconvexo, castanho claro a castanho, com a impressão “5/10” numa face e impressão “1122” na outra face, em tinta azul.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Qtern, associação de dose fixa de saxagliptina e dapagliflozina, é indicado em adultos com idade igual e superior a 18 anos com diabetes mellitus tipo 2:

-para melhorar o controlo da glicemia quando metformina e/ou sulfonilureia (SU) e um dos monocomponentes de Qtern, não proporcionam o controlo adequado da glicemia,

-quando já estão a ser tratados com a associação livre de dapagliflozina e saxagliptina. (Ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1 para informação disponível sobre as associações estudadas).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

A dose recomendada é um comprimido de 5 mg saxagliptina/10 mg dapagliflozina uma vez por dia (ver secções 4.5 e 4.8).

Populações especiais

Compromisso renal

Qtern pode ser utilizado em doentes com compromisso renal ligeiro.

Este medicamento não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal moderado a grave (doentes com depuração da creatinina [ClCr] < 60 ml/min ou taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] < 60 ml/min/1,73m2, ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2). Também não deve ser utilizado em doentes com doença renal terminal (DRT) (ver secções 4.4, 4.8 e 5.2).

Compromisso hepático

Este medicamento pode ser utilizado em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Doentes com compromisso hepático moderado devem ser avaliados antes do início e durante o tratamento.

Não é recomendado para utilização em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.4).

Idosos

Não existe nenhuma restrição com base apenas na idade. Contudo, a função renal e o risco de depleção de volume devem ser tidos em consideração em doentes idosos (≥ 65 anos de idade). Com base na experiência muito limitada em doentes com idade igual e superior a 75 anos, não é recomendado o início da terapêutica com Qtern nesta população (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátrica

A segurança e eficácia deste medicamento em crianças e adolescentes entre 0 a < 18 anos de idade não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Qtern é tomado oralmente uma vez por dia. Pode ser tomado em qualquer altura do dia, com ou sem alimentos. O comprimido é para ser ser engolido inteiro.

Se uma dose não for tomada e faltarem ≥ 12 horas para a dose seguinte, a dose deve ser tomada. Se uma dose não for tomada e faltarem < 12 horas para a dose seguinte, a dose não tomada deve ser ignorada e a próxima dose deve ser tomada à hora habitual.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1, ou história de uma reação grave de hipersensibilidade, incluindo reação anafilática, choque anafilático e angioedema, a qualquer inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) ou a qualquer inibidor do co-transportador sódio-glucose 2 (SGLT-2) (ver secções 4.4, 4.8 e 6.1).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Qtern não deve ser utilizado em doentes com diabetes mellitus tipo 1 ou para o tratamento da cetoacidose diabética.

Pancreatite aguda

A utilização de inibidores da DPP-4 tem sido associada a um risco de desenvolvimento de pancreatite aguda. Os doentes devem ser informados dos sintomas característicos da pancreatite aguda; dor abdominal grave e persistente. Se houver suspeita de pancreatite, este medicamento deve ser descontinuado; caso se confirme a pancreatite aguda, não deve ser reiniciado. Recomenda-se precaução em doentes com uma história de pancreatite.

Durante a experiência de pós-comercialização da saxagliptina, foram notificadas espontaneamente reações adversas de pancreatite aguda.

Monitorização da função renal

A eficácia de dapagliflozina é dependente da função renal, e a eficácia é reduzida em doentes com compromisso renal moderado e provavelmente ausente em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.2). Em indivíduos com compromisso renal moderado (doentes com ClCr < 60 ml/min ou TFGe < 60 ml/min/1,73m2), uma proporção maior de indivíduos tratados com dapagliflozina teve reações adversas de aumento de creatinina, fósforo, hormona paratiroide (HPT) e hipotensão, comparados com placebo. Qtern não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal moderado a grave (doentes com ClCr < 60 ml/min ou TFGe < 60 ml/min/1,73m2). Este medicamento não foi estudado em doentes com compromisso renal grave (ClCr < 30 ml/min ou TFGe < 30 ml/min/1,73m2) ou doença renal terminal (DRT).

Recomenda-se monitorização da função renal da seguinte forma:

Antes de iniciar este medicamento e depois, pelo menos, uma vez por ano (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Antes de iniciar medicação concomitante que pode reduzir a função renal e depois periodicamente.

Para função renal próxima de compromisso renal moderado, pelo menos 2 a 4 vezes por ano. Se a função renal diminuir abaixo de ClCr < 60 ml/min ou TFGe < 60 ml/min/1,73m2, o tratamento com Qtern deve ser descontinuado.

Utilização em doentes com risco de depleção de volume, hipotensão e/ou desequilíbrios eletrolíticos Devido ao mecanismo de ação de dapagliflozina, Qtern aumenta a diurese associada a uma diminuição modesta na tensão arterial (ver secção 5.1), que pode ser mais pronunciada em doentes com concentrações muito elevadas de glucose no sangue.

Não é recomendada a utilização deste medicamento em doentes com risco de depleção de volume (p.ex. a receber diuréticos da ansa) (ver secção 4.5) ou com depleção de volume, p.ex., devido a doença aguda (como a doença gastrointestinal aguda com náuseas, vómitos ou diarreia).

Recomenda-se precaução em doentes para os quais a diminuição da tensão arterial induzida pela dapagliflozina pode representar um risco, tais como doentes com doença cardiovascular conhecida, doentes a fazer terapêutica anti-hipertensora com uma história de hipotensão ou doentes idosos.

No caso de intercorrências, em doentes a receber Qtern, que possam levar à depleção de volume, recomenda-se monitorização cuidadosa do estado do volume (p.ex. exame físico, medições da tensão arterial, análises laboratoriais incluindo hematócrito) e dos eletrólitos. Recomenda-se a interrupção temporária do tratamento com este medicamento em doentes que desenvolvem depleção de volume até esta condição ser corrigida (ver secção 4.8).

Utilização em doentes com compromisso hepático

A experiência em ensaios clínicos em doentes com compromisso hepático é limitada. A exposição à dapagliflozina e à saxagliptina é aumentada em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2 e 5.2). Qtern pode ser utilizado em doentes com compromisso hepático ligeiro ou moderado. Doentes com compromisso hepático moderado devem ser avaliados antes do início e durante o tratamento. Este medicamento não é recomendado para utilização em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.2).

Cetoacidose diabética

Foram notificados casos raros de cetoacidose diabética (CAD), incluindo casos apresentando risco de vida, em doentes tratados com inibidores do SGLT-2, incluindo dapagliflozina, em ensaios clínicos e pós-comercialização. Em alguns dos casos a condição apresentada foi atípica observando-se um aumento apenas moderado dos níveis glicémicos, abaixo de 14 mmol/litro (250 mg/dl). Desconhece-se se é mais provável ocorrer CAD com doses mais elevadas de dapagliflozina.

Deverá ser considerado risco de cetoacidose diabética no caso de ocorrerem sintomas inespecíficos como náuseas, vómitos, anorexia, dor abdominal, sede excessiva, dificuldade respiratória, confusão, fadiga ou sonolência invulgares. Se ocorrerem estes sintomas os doentes devem ser imediatamente avaliados para cetoacidose, independentemente do nível de glicemia.

Nos doentes em que se suspeita ou se confirma CAD, o tratamento com Qtern deve ser imediatamente descontinuado.

O tratamento deve ser interrompido em doentes hospitalizados para realizar procedimentos cirúrgicos major ou no caso de doenças agudas graves. Em ambos os casos, o tratamento com dapagliflozina pode ser reiniciado uma vez estabilizada a condição do doente.

Antes de iniciar Qtern, devem ser tidos em consideração na história clínica do doente os fatores que possam predispor a cetoacidose.

Os doentes que podem estar em maior risco de CAD incluem doentes com uma baixa reserva funcional da célula-beta (p.ex. doentes com diabetes tipo 2 com péptido-C diminuído ou diabetes latente autoimune do adulto (LADA) ou doentes com história de pancreatite), doentes com condições que conduzam a restrição de ingestão alimentar ou desidratação grave, doentes para os quais as doses de insulina são reduzidas e doentes com aumentos nas necessidades de insulina devido a doença aguda, cirurgia ou abuso de álcool. Os inibidores do SGLT-2 devem ser utilizados com precaução nestes doentes.

Não se recomenda reiniciar o tratamento com inibidores do SGLT-2 em doentes com CAD prévia enquanto tomavam inibidor do SGLT-2, a menos que claramente se identifique e se resolva outro fator precipitante.

A segurança e a eficácia de dapagliflozina em doentes com diabetes tipo 1 não foram estabelecidas e Qtern não deve ser utilizado para o tratamento de doentes com diabetes tipo 1. Dados limitados de ensaios clínicos com dapagliflozina sugerem que a CAD ocorre com frequência quando doentes com diabetes tipo 1 são tratados com inibidores do SGLT2.

Reações de hipersensibilidade

Qtern não pode ser utilizado em doentes que já tiveram uma reação de hipersensibilidade grave a um inibidor da DPP-4 ou a um inibidor do SGLT-2 (ver secção 4.3).

Durante a experiência pós-comercialização com saxagliptina, incluindo notificações espontâneas e ensaios clínicos, foram notificadas as seguintes reações adversas com a utilização da saxagliptina: reações de hipersensibilidade graves incluindo reação anafilática, choque anafilático, e angioedema. Qtern deverá ser descontinuado se se suspeitar de uma reação de hipersensibilidade grave. O acontecimento deverá ser avaliado e deverá ser instituído tratamento alternativo para a diabetes (ver secção 4.8).

Infeções das vias urinárias

Nos dados de segurança agregados, foram notificadas frequentemente infeções das vias urinárias nos 3 grupos de tratamento: 5,7% no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, 7,4% no grupo saxagliptina mais metformina e 5,6% no grupo dapagliflozina mais metformina, às 52 semanas (ver secção 4.8). Adicionalmente foram frequentemente notificadas infeções das vias urinárias nos programas clínicos da saxagliptina e dapagliflozina.

Urosepsis e pielonefrite

Houve notificações pós-comercialização de infeções graves das vias urinárias incluindo urosepsis e pielonefrite com necessidade de hospitalização em doentes a receber dapagliflozina e outros inibidores do SGLT-2. O tratamento com inibidores do SGLT-2 aumenta o risco para infeções das vias urinárias. Os doentes devem ser avaliados para sinais e sintomas de infeções das vias urinárias e imediatamente tratados, se indicado (ver secção 4.8).

Idosos

Os doentes idosos são mais suscetíveis de ter compromisso da função renal, e podem ter maior risco de depleção de volume. Adicionalmente, os doentes idosos são mais suscetíveis de serem tratados com medicamentos anti-hipertensores que podem causar depleção de volume e/ou alterações na função renal [p.ex. inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e bloqueadores tipo 1 do recetor da angiotensina II (ARA)]. Assim, a função renal e o risco de depleção de volume devem ser tidos em consideração antes de iniciar o tratamento com Qtern. As recomendações são idênticas às da monitorização da função renal e aplicam-se a doentes idosos bem como a todos os doentes (ver secções 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Em indivíduos com ≥ 65 anos de idade, uma proporção maior de indivíduos tratados com dapagliflozina teve reações adversas relacionadas com depleção de volume e compromisso ou insuficiência renal em comparação com placebo (ver secção 4.8). As reações adversas notificadas com

mais frequência e relacionadas com a função renal foram os aumentos de creatinina sérica, a maioria dos quais foram transitórios e reversíveis (ver secção 4.8).

A experiência terapêutica com Qtern em doentes com idade igual e superior a 65 anos é limitada, e muito limitada em doentes com idade igual e superior a 75 anos. Não se recomenda iniciar a terapêutica com este medicamento nesta população (> 75 anos) (ver secções 4.2, 4.8 e 5.2).

Afeções cutâneas

Foram notificadas lesões ulcerativas e necróticas na pele das extremidades de macacos em estudos toxicológicos não-clínicos com saxagliptina (ver secção 5.3). Em ensaios clínicos com saxagliptina não foram observadas lesões cutâneas com maior incidência. Foram descritas erupções cutâneas em notificações pós-comercialização na classe dos inibidores da DPP-4. A erupção cutânea foi também observada como uma reação adversa para este medicamento (ver secção 4.8). Por conseguinte, e em linha com a rotina de avaliação do doente diabético, recomenda-se a monitorização de afeções da pele, tais como vesículas, ulcerações ou erupções cutâneas.

Insuficiência cardíaca

A experiência com dapagliflozina na classe I-II da New York Heart Association (NYHA) é limitada. Não existe experiência com a dapagliflozina em ensaios clínicos nas classes III-IV da NYHA. A experiência nas classes III-IV da NYHA com a saxagliptina é limitada.

No ensaio SAVOR, foi observado um pequeno aumento na taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca nos doentes tratados com saxagliptina em comparação com placebo, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal (ver secção 5.1). Uma análise adicional não evidenciou um efeito de diferenciação entre as classes da NYHA.

Recomenda-se precaução se Qtern for utilizado em doentes que têm fatores de risco conhecidos para hospitalização por insuficiência cardíaca, tais como história de insuficiência cardíaca ou compromisso renal moderado a grave. Os doentes devem ser informados sobre os sintomas característicos de insuficiência cardíaca e devem notificar imediatamente esses sintomas.

Artralgia

Em relatórios pós-comercialização para inibidores da DPP-4, tem sido notificada dor articular, que pode ser grave (ver secção 4.8). Os doentes sentiram alívio dos sintomas após descontinuação do medicamento e alguns sentiram recorrência dos sintomas com a reintrodução do mesmo ou de outro inibidor da DPP-4. O aparecimento de sintomas após o início da terapêutica pode ser rápido ou pode ocorrer após longos períodos de tratamento. Se um doente apresentar dor articular grave, a continuação da terapêutica deve ser avaliada individualmente.

Utilização em doentes tratados com pioglitazona

Embora a relação de causalidade entre a dapagliflozina e o cancro da bexiga seja pouco provável (ver secções 4.8 e 5.3) não se recomenda, como medida de precaução, a utilização de Qtern em doentes tratados concomitantemente com pioglitazona. Os dados epidemiológicos disponíveis para a pioglitazona sugerem um pequeno aumento do risco de cancro da bexiga em doentes diabéticos tratados com pioglitazona.

Doentes imunocomprometidos

Os doentes imunocomprometidos, tais como doentes que foram submetidos a transplante de órgãos ou doentes diagnosticados com a síndrome da imunodeficiência humana, não foram estudados no programa clínico da saxagliptina. O perfil de eficácia e segurança de Qtern não foi estabelecido nestes doentes.

Hematócrito elevado

Durante o tratamento com dapagliflozina foi observado aumento do hematócrito (ver secção 4.8); assim, recomenda-se precaução em doentes com hematócrito já elevado.

Utilização com medicamentos conhecidos por causarem hipoglicemia

Tanto a saxagliptina como a dapagliflozina podem individualmente aumentar o risco de hipoglicemia quando utilizadas em associação com um secretagogo de insulina. Se Qtern for utilizado em combinação com um secretagogo de insulina (sulfonilureia), pode ser necessária uma redução da dose de sulfonilureia para minimizar o risco de hipoglicemia (ver secção 4.8).

Avaliações laboratoriais de urina

Devido ao seu mecanismo de ação, doentes a tomar Qtern irão apresentar testes positivos para a glucose na sua urina.

Utilização com indutores potentes do CYP3A4

A utilização de indutores do CYP3A4 como a carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, e rifampicina podem diminuir o efeito redutor glicémico de Qtern. O controlo glicémico deverá ser avaliado quando Qtern é utilizado concomitantemente com um indutor potente do CYP3A4/5 (ver secção 4.5).

Lactose

Os comprimidos contêm lactose anidra. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Interações farmacodinâmicas

Diuréticos

A dapagliflozina pode aumentar o efeito diurético da tiazida e dos diuréticos da ansa e pode aumentar o risco de desidratação e hipotensão (ver secção 4.4).

Utilização com medicamentos conhecidos por causarem hipoglicemia

Se Qtern for utilizado em combinação com um secretagogo de insulina (sulfonilureia), pode ser necessária uma redução da dose de sulfonilureia para reduzir o risco de hipoglicemia (ver secção 4.4).

Interações farmacocinéticas

Saxagliptina: O metabolismo da saxagliptina é mediado principalmente pelo citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5).

Dapagliflozina: O metabolismo da dapagliflozina é feito principalmente através de conjugação do glucuronido mediado pela UDP glucuroniltransferase 1A9 (UGT1A9).

Interações com outros antidiabéticos orais ou medicamentos cardiovasculares

Saxagliptina: A saxagliptina não alterou significativamente a farmacocinética de dapagliflozina, metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, diltiazem ou sinvastatina. Estes medicamentos não alteraram a farmacocinética da saxagliptina ou do seu metabolito ativo principal.

Dapagliflozina: A dapagliflozina não alterou significativamente a farmacocinética de saxagliptina, metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, voglibose, hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan ou sinvastatina. Estes medicamentos não alteraram a farmacocinética da dapagliflozina.

Efeito de outros medicamentos sobre a saxagliptina ou a dapagliflozina

Saxagliptina: A administração concomitante de saxagliptina com o diltiazem, um inibidor moderado do CYP3A4/5, aumentou a Cmax e a AUC de saxagliptina cerca de 63% e 2,1-vezes, respetivamente, e os valores correspondentes para o metabolito ativo diminuíram cerca de 44% e 34%, respetivamente. Estes efeitos farmacocinéticos não são clinicamente significativos e não requerem ajuste de dose.

A administração concomitante de saxagliptina com o cetoconazol, um inibidor potente do CYP3A4/5, aumentou a Cmax e a AUC de saxagliptina em cerca de 62% e 2,5-vezes, respetivamente, e os valores correspondentes para o metabolito ativo diminuíram em cerca de 95% e 88%, respetivamente. Estes efeitos farmacocinéticos não são clinicamente significativos e não requerem ajuste de dose.

A administração concomitante de saxagliptina com a rifampicina, um indutor potente do CYP3A4/5, reduziu a Cmax e a AUC de saxagliptina em cerca de 53% e 76%, respetivamente. A exposição do metabolito ativo e a inibição da atividade plasmática da DPP-4 num intervalo de dose não foram influenciadas pela rifampicina (ver secção 4.4).

A administração concomitante de saxagliptina e indutores do CYP3A4/5, que não a rifampicina (tais como a carbamazepina, dexametasona, fenobarbital e fenitoína) não foi estudada e pode resultar numa concentração plasmática reduzida de saxagliptina e numa concentração aumentada do seu metabolito principal. O controlo glicémico deverá ser cuidadosamente avaliado quando a saxagliptina é utilizada concomitantemente com um indutor potente do CYP3A4/5.

Em estudos realizados em indivíduos saudáveis, nem a farmacocinética de saxagliptina nem do seu metabolito principal foram significativamente alterados pela metformina, glibenclamida, pioglitazona, digoxina, sinvastatina, omeprazol, antiácidos ou famotidina.

Dapagliflozina: Após administração concomitante de dapagliflozina com rifampicina (um indutor de vários transportadores ativos e enzimas metabolizadoras de fármacos) foi observada uma redução de 22% na exposição sistémica (AUC) de dapagliflozina, mas sem efeito clinicamente significativo na excreção urinária de glucose nas 24-horas. Não se recomenda qualquer ajuste posológico. Não é esperado um efeito clinicamente relevante com outros indutores (p.ex. carbamazepina, fenitoína, fenobarbital).

Após administração concomitante de dapagliflozina com ácido mefenâmico (um inibidor do UGT1A9), foi observado um aumento de 55% na exposição sistémica de dapagliflozina, mas sem efeito clinicamente significativo na excreção urinária de glucose nas 24-horas.

Efeito de saxagliptina ou dapagliflozina sobre outros medicamentos

Saxagliptina: A saxagliptina não alterou significativamente a farmacocinética da metformina, glibenclamida (um substrato do CYP2C9), pioglitazona [um substrato do CYP2C8 (major) e CYP3A4 (minor)], digoxina (um substrato da P-gp), sinvastatina (um substrato do CYP3A4), dos componentes ativos de um contracetivo oral combinado (etinilestradiol e norgestimato), diltiazem ou cetoconazol.

Dapagliflozina: Em estudos de interação realizados em indivíduos saudáveis, nos quais se utilizou principalmente o esquema de dose única, a dapagliflozina não alterou a farmacocinética da metformina, pioglitazona [um substrato do CYP2C8 (major) e CYP3A4 (minor)], sitagliptina, glimepirida (um substrato do CYP2C9), hidroclorotiazida, bumetanida, valsartan, digoxina (um substrato da P-gp) ou varfarina (S-varfarina, um substrato do CYP2C9), ou os efeitos anticoagulantes da varfarina medidos pela Razão Normalizada Internacional (RNI). A associação de uma dose única de dapagliflozina 20 mg e sinvastatina (um substrato do CYP3A4) resultou num aumento de 19% na AUC de sinvastatina e num aumento de 31% na AUC do ácido de sinvastatina. O aumento da exposição de sinvastatina e do ácido de sinvastatina não foram considerados clinicamente relevantes.

Outras interações

Os efeitos do tabagismo, dieta, produtos à base de plantas e consumo de álcool na farmacocinética de saxagliptina, dapagliflozina ou comprimido de associação de dose fixa não foram estudados.

Interferência com o teste 1,5-anidroglucitol (1,5-AG)

Não se recomenda a monitorização do controlo glicémico com o teste 1,5-AG dado que as determinações do 1,5-AG não são fiáveis na avaliação do controlo glicémico em doentes a tomar inibidores SGLT2. Utilize métodos alternativos para monitorizar o controlo glicémico.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados sobre a utilização de saxagliptina e dapagliflozina em mulheres grávidas. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva com saxagliptina em doses elevadas (ver

secção 5.3). Os estudos com dapagliflozina em ratos revelaram toxicidade no desenvolvimento dos rins no período de tempo correspondente ao segundo e terceiro trimestres de gravidez humana (ver secção 5.3). Por conseguinte, Qtern não deve ser utilizado durante a gravidez. Se for detetada gravidez, o tratamento com Qtern deve ser descontinuado.

Amamentação

Desconhece-se se a saxagliptina e a dapagliflozina e/ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Estudos em animais revelaram que a saxagliptina e/ou o metabolito são excretados no leite. Os dados farmacodinâmicos/toxicológicos disponíveis em animais revelaram a excreção de dapagliflozina/metabolitos no leite, bem como efeitos mediados farmacologicamente na descendência em amamentação (ver secção 5.3). Não pode ser excluído o risco em recém-nascidos/lactentes. Qtern não deve ser utilizado durante a amamentação.

Fertilidade

Não foi estudado o efeito de saxagliptina e dapagliflozina na fertilidade em humanos. A dapagliflozina não teve efeitos sobre a fertilidade de ratos machos e fêmeas com as doses testadas. Foram observados efeitos na fertilidade de ratos machos e fêmeas utilizando saxagliptina em doses elevadas provocando sinais evidentes de toxicidade (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Qtern sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezáveis. Quando conduzir ou utilizar máquinas, deve ter em consideração que foram notificadas tonturas em estudos com utilização combinada de saxagliptina e dapagliflozina. Adicionalmente, os doentes devem ser alertados para o risco de hipoglicemia se utilizarem em associação com outros medicamentos antidiabéticos conhecidos por causarem hipoglicemia (p.ex. sulfonilureias).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança de saxagliptina mais dapagliflozina

A associação de saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg em 1.169 adultos com diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e inadequado controlo da glicemia com metformina foi comparada em três ensaios clínicos de Fase 3, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com substância ativa/placebo, em grupos paralelos, multicêntricos durante 52 semanas (ver secção 5.1). A análise agrupada de segurança incluiu 3 grupos de tratamento: saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina (492 indivíduos), saxagliptina mais metformina (336 indivíduos), e dapagliflozina mais metformina (341 indivíduos). O perfil de segurança de utilização combinada de saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina foi comparável às reações adversas identificadas para as respetivas substâncias ativas isoladas.

Em indivíduos do grupo tratado com saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina a incidência de hipoglicemia foi baixa (1,4%). Não foram notificados episódios major de hipoglicemia, e nenhum indivíduo descontinuou o tratamento do estudo devido a hipoglicemia.

Lista tabelada de reações adversas

As reações adversas de Qtern são apresentadas na tabela 1 baseadas nos dados de segurança agrupados de ensaios clínicos com a associação de saxagliptina/dapagliflozina. As reações adversas estão listadas por classes de sistemas de órgãos (CSO) e frequência. As categorias de frequência foram definidas de acordo com muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100 a ˂ 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000 a

˂ 1/100), e raros ( 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabela 1. Compilação de reações adversas notificadas para Qtern

Classes de Sistemas

Muito

Frequentes

A

Pouco

Raros

de Órgãos

frequentes

 

frequentesB

Infeções e infestações

Infeção das

Infeção das vias

Infeção fúngica

 

 

vias

urinárias2, vulvovaginite,

 

 

 

respiratórias

balanite e infeção genital

 

 

 

 

 

 

 

 

 

superiores1

relacionada3,

 

 

 

 

gastroenteriteD

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

 

 

Reações de

Reações

imunitário

 

 

hipersensibilidadeC

anafiláticas

 

 

 

 

incluindo

 

 

 

 

choque

 

 

 

 

anafiláticoC

Doenças do

HipoglicemiaD

Dislipidemia4

Depleção de

Cetoacidose

metabolismo e da

(quando

 

volumeF, sede

diabéticaC

nutrição

utilizado com

 

 

 

 

SU)

 

 

 

Doenças do sistema

 

Cefaleias, tonturas

 

 

nervoso

 

 

 

 

Doenças

 

Dor abdominalC, diarreia,

Obstipação,

 

gastrointestinais

 

dispepsiaD, gastriteD,

boca seca,

 

 

 

náuseasD, vómitosD

pancreatiteC

 

Doenças renais e

 

Disúria, poliúriaD,5

Noctúria,

 

urinárias

 

 

compromisso renalF

 

Afeções dos tecidos

 

Erupção cutânea6

DermatiteC,

AngioedemaC

cutâneos e

 

 

pruridoC, urticáriaC

 

subcutâneos

 

 

 

 

Afeções

 

Artralgia, dorsalgia,

 

 

musculosqueléticas e

 

mialgiaD

 

 

dos tecidos

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

Doenças dos órgãos

 

 

Disfunção erétil,

 

genitais e da mama

 

 

prurido genital,

 

 

 

 

prurido vulvovaginal

 

Perturbações gerais e

 

FadigaD, edema

 

 

alterações no local de

 

periféricoD

 

 

administração

 

 

 

 

Exames

 

Depuração renal da

Creatininemia

 

complementares de

 

creatina diminuídaF,

aumentadaF, ureia

 

diagnóstico

 

Hematócrito aumentadoE

sérica aumentada,

 

 

 

 

peso diminuído

 

AReações adversas notificadas em ≥ 2% dos indivíduos tratados com a associação de saxagliptina + dapagliflozina numa análise de segurança agrupada, ou se notificadas em < 2% na análise de segurança agrupada, com base nos dados individuais dos monocomponentes.

BAs frequências de todas as reações adversas pouco frequentes foram baseadas nos dados individuais dos monocomponentes.

CReação adversa originada a partir dos dados de monitorização pós-comercialização de saxagliptina ou dapagliflozina.

DReações adversas foram notificadas em ≥ 2% dos indivíduos com qualquer um dos monocomponentes e > 1% do que em placebo, mas não na análise agrupada.

EForam notificados valores de hematócrito > 55% em 1,3% dos indivíduos tratados com dapagliflozina 10 mg versus 0,4% de indivíduos em placebo.

FVer subsecções correspondentes no programa de dapagliflozina para acontecimentos.

1Infeção das vias respiratórias superiores inclui os seguintes termos preferenciais notificados: nasofaringite, gripe, infeção das vias respiratórias superiores, faringite, rinite, sinusite, faringite bacteriana, amigdalite, amigdalite aguda, laringite, faringite viral, e infeção viral das vias respiratórias superiores.

2Infeção das vias urinárias inclui os seguintes termos preferenciais: infeção do trato urinário, infeção das vias urinárias por Escherichia, pielonefrite e prostatite.

3Vulvovaginite, balanite e infeção genital relacionada inclui os seguintes termos preferenciais notificados: infeção vulvovaginal micótica, balanopostite, infeção fúngica genital, infeção vaginal e vulvovaginite.

4Dislipidemia inclui os seguintes termos preferenciais: dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e trigliceridemia.

5Poliúria inclui os seguintes termos preferenciais: poliúria e poliaquiúria.

6Durante a utilização de saxagliptina e dapagliflozina pós-comercialização foi notificada erupção cutânea. Nos ensaios clínicos de dapagliflozina foram notificados os seguintes termos preferidos, incluídos por ordem de frequência: erupção cutânea, erupção cutânea generalizada, erupção pruriginosa, erupção maculosa, erupção máculopapulosa, erupção pustulosa, erupção vesiculosa, e erupção eritematosa.

SU = sulfonilureia

Descrição de reações adversas selecionadas

Hipoglicemia

Associação saxagliptina/dapagliflozina: A incidência de hipoglicemia foi baixa (1,4%) no grupo de tratamento com saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, 0,3% no grupo de tratamento saxagliptina mais metformina e 1,8% no grupo de tratamento dapagliflozina mais metformina. Não foram notificados episódios major de hipoglicemia, e nenhum indivíduo descontinuou o tratamento do estudo devido a hipoglicemia (ver secções 4.4 e 4.5).

Depleção de volume

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Acontecimentos relacionados com a depleção de volume (hipotensão, desidratação e hipovolemia) foram reflexo dos acontecimentos adversos com a dapagliflozina e foram notificados em dois indivíduos (0,4%) do grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina (acontecimento adverso grave [SAE] de síncope e um acontecimento adverso [AA] de débito urinário diminuído, e 3 indivíduos (0,9%) no grupo dapagliflozina mais metformina (2 AAs de síncope e 1 de hipotensão).

Acontecimentos relacionados com a diminuição da função renal

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Na análise de segurança agrupada, a incidência de acontecimentos adversos relacionados com a diminuição da função renal foi 2,0% indivíduos no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, 1,8% indivíduos no grupo saxagliptina mais metformina, e 0,6% indivíduos no grupo dapagliflozina mais metformina. Indivíduos com acontecimentos adversos de compromisso renal tiveram valores médios TFGe iniciais de

61,8 ml/min/1,73m2 em comparação com 93,6 ml/min/1,73m2 na população total. A maioria dos acontecimentos foram considerados não graves, e de intensidade ligeira ou moderada, e resolvidos. A variação na média da TFGe desde o início na Semana 24 foi de -1,17 ml/min/1,73m2 no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, -0,46 ml/min/1,73m2 no grupo saxagliptina mais metformina, e 0,81 ml/min/1,73m2 no grupo dapagliflozina mais metformina.

Dapagliflozina: No estudo-13, de curta duração, grupo controlado com placebo, os termos notificados referentes a acontecimentos relacionados com diminuição da função renal foram agrupados (p.ex. depuração da creatinina renal diminuída, compromisso renal, creatininemia aumentada e taxa de filtração glomerular diminuída). Este grupo de acontecimentos foi notificado em 3,2% e 1,8% dos doentes que receberam dapagliflozina 10 mg e placebo, respetivamente. Em doentes com função renal normal ou compromisso renal ligeiro (TFGe inicial ≥ 60 ml/min/1,73m2), acontecimentos relacionados com diminuição da função renal foram notificados em 1,3% e 0,8% dos doentes que receberam dapagliflozina 10 mg e placebo, respetivamente. Em doentes com TFGe inicial ≥ 30 e

< 60 ml/min/1,73m2 estes acontecimentos foram notificados em 18,5% e 9,3% de doentes com dapagliflozina 10 mg ou placebo. A creatinina sérica foi ainda avaliada nos doentes com acontecimentos relacionados com a diminuição da função renal, e em muitos foram observados aumentos na creatinina ≤ 0,5 mg/dl desde o início. Os aumentos na creatinina foram geralmente transitórios durante tratamento contínuo ou reversíveis após descontinuação do tratamento.

Vulvovaginite, balanite e infeções genitais relacionadas

Associação saxagliptina/dapagliflozina: As notificações de acontecimentos adversos de vulvovaginite, balanite e infeções genitais relacionadas na análise de segurança agrupada refletiram o perfil de segurança da dapagliflozina. Acontecimentos adversos de infeção genital foram notificados em 3,0% no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, 0,9% no grupo saxagliptina mais metformina e 5,9% dos indivíduos no grupo dapagliflozina mais metformina. A maioria dos acontecimentos adversos de infeção genital foram notificados em mulheres (84% de indivíduos com uma infeção genital), foi de intensidade ligeira ou moderada, de ocorrência única e a maioria dos doentes continuou a terapêutica.

Infeções das vias urinárias

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Nos dados de segurança agrupados, as infeções das vias urinárias (IVUs) foram balanceadas nos 3 grupos de tratamento: 5,7% no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, 7,4% no grupo saxagliptina mais metformina e 5,6% no grupo dapagliflozina mais metformina. Um doente, no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina descontinuou o tratamento devido a um acontecimento adverso (AA) grave de

pielonefrite. A maioria dos acontecimentos adversos de infeções das vias urinárias foi notificada em mulheres (81% dos indivíduos com IVUs), foram de intensidade ligeira ou moderada, de ocorrência única, e a maioria dos doentes continuou a terapêutica.

Segurança Cardiovascular

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Acontecimentos cardiovasculares (CV) que foram adjudicados e confirmados como acontecimentos CV foram notificados num total de 1,0% dos indivíduos no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina, 0,6% no grupo saxagliptina mais metformina, e 0,9% no grupo dapagliflozina mais metformina.

Neoplasias malignas

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Nos dados de segurança agrupados foram notificadas neoplasias malignas e não especificadas em 3 indivíduos. Estes incluíram acontecimentos adversos de neoplasia gástrica, cancro do pâncreas com metástases hepáticas e carcinoma ductal invasivo de mama no grupo saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina. Considerando a curta latência entre a primeira exposição ao fármaco e o diagnóstico de tumor, uma relação causal com qualquer tipo específico de tumor é considerada improvável.

Dapagliflozina: Nos dados agrupados de 21 estudos controlados com substância ativa e placebo, a proporção global de indivíduos com tumores malignos ou não especificados foi semelhante entre os tratados com dapagliflozina (1,50%) e placebo/comparador (1,50%), e nos dados em animais não existiram sinais de carcinogenicidade ou mutagenicidade (ver secção 5.3). Considerando os casos de tumores que ocorrem nos diferentes sistemas de órgãos, o risco relativo associado a dapagliflozina foi superior a 1 para alguns tumores (bexiga, próstata, mama) e inferior a 1 para outros (p.ex. sangue e sistema linfático, ovários, trato renal), não resultando num aumento global de risco de tumor associado à dapagliflozina. O aumento/diminuição do risco não foi estatisticamente significativo em qualquer um dos sistemas de órgãos. Considerando a falta de dados tumorais em estudos não clínicos, bem como a curta latência entre a primeira exposição ao fármaco e o diagnóstico de tumor, uma relação causal é considerada improvável. O desequilíbrio numérico de tumores da mama, bexiga e próstata tem que ser considerado com precaução; irá ser investigado em mais profundidade em estudos pós-autorização.

Exames complementares de diagnóstico Descida na contagem de linfócitos

Saxagliptina: Nos dados agrupados dos 5 estudos controlados com placebo, foi observada uma pequena descida na contagem absoluta de linfócitos, aproximadamente de 100 células/ l relativamente a placebo. As contagens médias absolutas de linfócitos mantiveram-se estáveis, num período até

102 semanas, com uma administração diária. Esta descida na contagem média absoluta de linfócitos não foi associada a reações adversas clinicamente relevantes.

Lípidos

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Dados dos braços de tratamento saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina de 3 ensaios de Fase 3, demonstraram tendência para aumentos da percentagem média desde o início (arredondado para o décimo mais próximo) do colesterol total (C- Total), (variação entre 0,4% a 3,8%), C-LDL (variação entre 2,1% a 6,9%) e C-HDL (variação entre 2,3% a 5,2%), juntamente com reduções da percentagem média desde o início nos triglicéridos (variação entre -3,0% a -10,8%).

Populações especiais

Idosos

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Dos 1.169 indivíduos tratados nos dados de segurança agrupados dos 3 ensaios clínicos, 1.007 indivíduos (86,1%) tinham idade < 65 anos, 162 indivíduos (13,9%) tinham idade ≥ 65 anos e 9 indivíduos (0,8%) tinham idade ≥ 75 anos. De modo geral, as reações adversas notificadas mais frequentemente em doentes com ≥ 65 anos foram semelhantes às de doentes com < 65 anos. A experiência terapêutica em doentes com idade igual e superior a 65 anos é limitada e muito limitada em doentes com idade igual e superior a 75 anos.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Não existe informação disponível de sobredosagem com Qtern. Em caso de sobredosagem devem ser iniciadas medidas de suporte adequadas de acordo com o estado clínico do doente. A saxagliptina e o seu metabolito principal são removidos por hemodiálise (23% da dose durante 4 horas). Não foi estudada a remoção de dapagliflozina por hemodiálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na diabetes, associações de fármacos hipoglicemiantes orais, código ATC: A10BD21

Mecanismo de ação para Qtern

Qtern combina saxagliptina e dapagliflozina com mecanismos de ação distintos e complementares tendo em vista a melhoria do controlo glicémico. A saxagliptina, através da inibição seletiva da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), aumenta a secreção de insulina mediada por glucose (efeito incretina). A dapagliflozina, um inibidor seletivo do co-transportador de sódio e glucose 2 (SGLT-2), inibe a reabsorção renal da glucose independentemente da insulina. As ações de ambos os medicamentos são reguladas pelos níveis plasmáticos de glucose.

Mecanismo de ação para saxagliptina

A saxagliptina é um inibidor altamente potente (Ki: 1,3 nM), seletivo, reversível e competitivo da DPP-4, uma enzima responsável pela degradação das hormonas incretinas. Isto resulta num aumento da secreção de insulina dependente de glucose, reduzindo assim as concentrações glicémicas em jejum e pós-prandial.

Mecanismo de ação para dapagliflozina

A dapagliflozina é um inibidor altamente potente (Ki: 0,55 nM), seletivo e reversível, do co- transportador de sódio e glucose 2 (SGLT-2). A dapagliflozina bloqueia a reabsorção da glucose filtrada pelo segmento S1 do túbulo renal, reduzindo eficazmente a concentração da glicemia de forma independente da glucose e da insulina. A dapagliflozina melhora ambos os níveis de glucose plasmática em jejum e pós-prandial ao reduzir a reabsorção renal da glucose, o que conduz à excreção urinária da glucose. O aumento da excreção de glucose na urina com a inibição do SGLT-2 produz uma diurese osmótica e pode resultar numa redução da tensão arterial sistólica.

Efeitos farmacodinâmicos

Em doentes com diabetes tipo 2, a administração de saxagliptina inibiu a atividade da enzima DPP-4 durante um período de 24 horas. A inibição da atividade plasmática da DPP-4 pela saxagliptina durante pelo menos 24 horas após a administração oral de saxagliptina, deve-se à elevada potência, elevada afinidade e prolongada ligação ao centro ativo. Após uma sobrecarga oral de glucose, verificou-se um aumento entre 2-3 vezes os níveis circulantes do peptídeo tipo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e do polipeptídeo insulinotrópico dependente da glucose (GIP), uma diminuição das concentrações de glucagon e aumento da capacidade de resposta das células beta, resultando em concentrações superiores de insulina e peptídeo-C. O aumento de insulina das células beta-pancreáticas e a diminuição de glucagon das células alfa-pancreáticas foram associados a baixas concentrações de glucose em jejum e a uma redução na resposta de glucose após uma sobrecarga oral de glucose ou uma refeição.

O efeito glicosúrico da dapagliflozina é observado após a primeira dose, é contínuo ao longo do intervalo de administração de 24 horas e mantém-se durante o tratamento. Em indivíduos saudáveis e em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2, foi observado um aumento da quantidade de glucose excretada na urina após administração de dapagliflozina. Em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 com uma dose de dapagliflozina 10 mg/dia durante 12 semanas, foram excretadas aproximadamente 70 g de glucose na urina por dia (correspondentes a 280 kcal/dia). Foi observada evidência sustentada de excreção de glucose em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 aos quais foi administrado

10 mg/dia de dapagliflozina até 2 anos. A excreção urinária de ácido úrico também aumentou transitoriamente (durante 3-7 dias) e foi acompanhada por uma redução sustentada na concentração de ácido úrico sérico. Às 24 semanas, as reduções na concentração de ácido úrico sérico variaram

entre -48,3 a -18,3 micromoles/l (-0,87 a -0,33 mg/dl).

Eficácia e segurança clínicas

A segurança e eficácia da associação de doses fixas de 5 mg saxagliptina/10 mg dapagliflozina foram avaliadas em três ensaios clínicos de fase 3, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados por substância ativa/placebo em 1.169 indivíduos adultos com diabetes mellitus tipo 2. Um ensaio com saxagliptina e dapagliflozina adicionadas concomitantemente à metformina foi realizado durante

24 semanas. Dois ensaios de associação terapêutica, em que foi adicionada dapagliflozina a saxagliptina mais metformina ou saxagliptina a dapagliflozina mais metformina, foram também realizados durante 24 semanas seguidos de um período de extensão do tratamento de 28 semanas. O perfil de segurança da utilização da associação saxagliptina mais dapagliflozina nestes ensaios até 52 semanas foi comparável aos perfis de segurança para os monocomponentes.

Controlo glicémico

Terapêutica concomitante com saxagliptina e dapagliflozina em doentes não controlados de forma adequada com metformina

Um total de 534 doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2 e controlo inadequado da glicemia com metformina em monoterapia (HbA1c ≥ 8% e ≤ 12%), participaram neste ensaio de superioridade de 24 semanas, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado com substância ativa, para comparar a associação de saxagliptina e dapagliflozina adicionadas concomitantemente à metformina, versus saxagliptina (inibidor da DPP-4) ou dapagliflozina (inibidor do SGLT-2) adicionadas à metformina. Os doentes foram aleatorizados para um de três grupos de tratamento em dupla ocultação para receber saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg adicionadas à metformina, saxagliptina 5 mg e placebo adicionados à metformina, ou dapagliflozina 10 mg e placebo adicionados à metformina.

O grupo de saxagliptina e dapagliflozina atingiu reduções na HbA1c significativamente superiores versus o grupo de saxagliptina ou o grupo de dapagliflozina às 24 semanas (ver tabela 2).

Tabela 2. HbA1c na semana 24 num estudo controlado com substância ativa comparando a associação de saxagliptina e dapagliflozina adicionadas simultaneamente à metformina com saxagliptina ou dapagliflozina adicionadas à metformina

 

Saxagliptina

 

 

 

5 mg

 

 

Parâmetro de eficácia

+ dapagliflozina

Saxagliptina

Dapagliflozina

10 mg

5 mg

10 mg

 

 

+ metformina

+ metformina

+ metformina

 

N=1792

N=1762

N=1792

HbA1c (%) na semana 241

 

 

 

 

 

 

 

Valor inicial (média)

8,93

9,03

8,87

 

 

 

 

Variação desde o início (média

 

 

 

ajustada3)

−1,47

−0,88

−1,20

(Intervalo de confiança [IC] 95%)

(−1,62; −1,31)

(−1,03; −0,72)

(−1,35; −1,04)

 

 

 

 

Diferença de saxagliptina +

 

 

 

metformina (média ajustada3)

−0,594

 

 

(IC 95%)

(−0,81; −0,37)

-

-

 

 

 

 

Diferença de dapagliflozina +

 

 

 

metformina (média ajustada3)

−0,275

 

 

(IC 95%)

(−0,48; −0,05)

-

-

1.LRM = análise longitudinal de medidas repetidas (utilizando valores anteriores ao resgate).

2.Doentes aleatorizados e tratados, com avaliação de eficácia no início e pelo menos 1 avaliação pós-início.

3.Média dos mínimos quadrados ajustada para valor inicial.

4.valor-p <0,0001.

5.valor-p=0,0166.

A maioria dos doentes neste estudo tinha um valor inicial de HbA1c > 8% (ver tabela 3). A associação de saxagliptina e dapagliflozina adicionadas à metformina demonstrou reduções superiores de HbA1c, de forma consistente, independentemente do seu valor inicial de HbA1c, quando comparada com saxagliptina ou dapagliflozina adicionadas à metformina isoladamente. Numa análise distinta de subgrupos pré-definidos, as reduções médias desde o valor inicial de HbA1c foram geralmente maiores para doentes com valores iniciais de HbA1c mais elevados.

Tabela 3. Análise do subgrupo HbA1c por valor inicial de HbA1c na semana 24 em indivíduos aleatorizados

 

Variação média desde o início por valor inicial de

 

 

HbA1c

 

Terapêuticas

 

 

 

< 8,0%

≥ 8% a < 9,0%

≥ 9,0%

 

 

 

 

 

Saxagliptina + Dapagliflozina +

 

 

 

Metformina

 

 

 

Variação média ajustada desde valor

–0,80

–1,17

–2,03

inicial

(n=37)

(n=56)

(n=65)

 

(IC 95%)

(–1,12; –0,47)

(–1,44; –0,90)

(–2,27; –1,80)

 

 

 

 

Saxagliptina + Metformina

 

 

 

Variação média ajustada desde valor

–0,69

–0,51

–1,32

inicial

(n=29)

(n=51)

(n=63)

 

(IC 95%)

(–1,06; –0,33)

(–0,78; –0,25)

(–1,56; –1,09)

Dapagliflozina + Metformina

 

 

 

Variação média ajustada desde valor

–0,45

–0,84

–1,87

inicial

(n=37)

(n=52)

(n=62)

 

(IC 95%)

(–0,77; –0,13)

(–1,11; –0,57)

(–2,11; –1,63)

 

 

 

n = número de indivíduos com os dados disponíveis de valor inicial e da semana 24.

Proporção de doentes que atingiram HbA1c < 7%

Quarenta e um vírgula quatro por cento (41,4%) (IC 95% [34,5; 48,2]) dos doentes no grupo da associação de saxagliptina e dapagliflozina atingiram níveis de HbA1c inferiores a 7% comparativamente com 18,3% (IC 95% [13,0; 23,5]) dos doentes no grupo da saxagliptina e 22,2% (IC 95% [16,1; 28,3]) dos doentes no grupo da dapagliflozina.

Terapêutica de associação com dapagliflozina em doentes não controlados de forma adequada com saxagliptina mais metformina

Um estudo aleatorizado de 24 semanas, em dupla ocultação, controlado por placebo, comparou a adição sequencial de dapagliflozina 10 mg a saxagliptina 5 mg e metformina com a adição de placebo a saxagliptina (inibidor da DPP-4) 5 mg e metformina em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e controlo inadequado da glicemia (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10,5%). Trezentos e vinte (320) indivíduos foram

igualmente aleatorizados para o grupo de tratamento com dapagliflozina adicionada a saxagliptina mais metformina ou para grupo de tratamento com placebo mais saxagliptina mais metformina. Os doentes que completaram o período inicial de 24 semanas de estudo foram elegíveis para entrar numa extensão (52 semanas) controlada do estudo a longo prazo de 28 semanas.

O grupo com dapagliflozina adicionada de forma sequencial a saxagliptina e metformina atingiu reduções da HbA1c estatisticamente significativas (valor-p < 0,0001) superiores versus o grupo com placebo adicionado de forma sequencial a saxagliptina mais metformina às 24 semanas (ver tabela 4). O efeito sobre a HbA1c observado na semana 24 manteve-se até à semana 52.

Terapêutica de associação com saxagliptina em doentes não controlados de forma adequada com dapagliflozina mais metformina

Um estudo aleatorizado de 24 semanas, em dupla ocultação, controlado com placebo, em doentes com diabetes mellitus tipo 2 e controlo inadequado de glicemia (HbA1c ≥ 7% e ≤ 10,5%) com metformina e dapagliflozina isoladamente, comparou a adição sequencial de saxagliptina 5 mg a dapagliflozina 10 mg e metformina, à adição de placebo a dapagliflozina 10 mg e metformina. 153 doentes foram aleatorizados para o grupo de tratamento com saxagliptina adicionada a dapagliflozina mais metformina e 162 doentes foram aleatorizados para o grupo de tratamento com placebo adicionado a dapagliflozina mais metformina. Os doentes que completaram o período inicial de 24 semanas de estudo foram elegíveis para entrar numa extensão (52 semanas) controlada do estudo a longo prazo de 28 semanas. O perfil de segurança de saxagliptina adicionada a dapagliflozina mais metformina no período de tratamento a longo prazo foi consistente com o anteriormente observado na experiência em ensaios clínicos para o estudo da terapêutica concomitante e com o observado no período de tratamento de 24 semanas neste estudo.

O grupo com saxagliptina adicionada de forma sequencial a dapagliflozina e metformina atingiu reduções da HbA1c estatisticamente significativas (valor-p < 0,0001) superiores versus o grupo com placebo adicionado de forma sequencial a dapagliflozina mais metformina às 24 semanas (ver tabela 4). O efeito sobre a HbA1c observado na semana 24 manteve-se até à semana 52.

Tabela 4. Variação da HbA1c desde valor inicial à semana 24 excluindo dados após resgate para indivíduos aleatorizados – estudos MB102129 e CV181168

 

 

Ensaios clínicos de associações sequenciais

 

 

 

 

 

 

 

Estudo MB102129

 

Estudo CV181168

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozina

 

 

 

 

Parâmetro de

10 mg

 

 

Saxagliptina

 

eficácia

adicionada a

Placebo +

 

5 mg adicionada

Placebo +

 

saxagliptina

saxagliptina

 

a dapagliflozina

dapagliflozina

 

5 mg +

5 mg +

 

10 mg +

10 mg +

 

metformina

metformina

 

metformina

metformina

 

(N=160)

(N=160)

 

(N=153)

(N=162)

HbA1c (%) na semana 24*

 

 

 

 

Valor inicial

8,24

8,16

 

7,95

7,85

(média)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variação desde

 

 

 

 

 

o início (média

−0,82

−0,10

 

−0,51

−0,16

ajustada)

 

(IC 95%)

(−0,96; 0,69)

(−0,24; 0,04)

 

(−0,63; −0,39)

(−0,28; −0,04)

 

 

 

 

 

 

Diferença no

 

 

efeito HbA1c

 

 

Média ajustada

−0,72

−0,35

(IC 95%)

(−0,91; −0,53)

(−0,52; −0,18)

valor-p

< 0,0001

< 0,0001

*LRM = análise longitudinal de medidas repetidas (utilizando valores anteriores ao resgate).

N é o número de doentes aleatorizados e tratados, com avaliação de eficácia no início e pelo menos 1 avaliação pós-

início

Média dos mínimos quadrados ajustada para valor inicial

 

saxa= saxagliptina; dapa=dapagliflozina; met=metformina

Proporção de doentes que atingiram HbA1c < 7%

No ensaio de terapêutica de associação com dapagliflozina a saxagliptina mais metformina a proporção de doentes que atingiram HbA1c < 7,0% na Semana 24 foi mais elevada no grupo dapagliflozina mais saxagliptina mais metformina 38,0% (IC 95% [30,9; 45,1]) comparativamente ao grupo placebo mais saxagliptina mais metformina 12,4% (IC 95% [7,0; 17,9]). O efeito observado na HbA1c na semana 24 manteve-se até à Semana 52. A proporção de doentes que atingiram

HbA1c < 7,0% na semana 24 no ensaio de terapêutica de associação de saxagliptina a dapagliflozina mais metformina foi mais elevada no grupo de saxagliptina mais dapagliflozina mais metformina 35,3% (IC 95% [28,2; 42,2]) comparativamente ao grupo de placebo mais dapagliflozina mais metformina 23,1% (IC 95% [16,9; 29,3]). O efeito observado na HbA1c na Semana 24 manteve-se até à Semana 52.

Peso corporal

No estudo concomitante, a variação média ajustada desde o valor inicial no peso corporal na Semana 24 (excluindo valores após resgate) foi −2,05 kg (IC 95% [−2,52; −1,58]) no grupo de

saxagliptina 5 mg mais dapagliflozina 10 mg mais metformina e −2,39 kg (IC 95% [−2,87; −1,91]) no grupo dapagliflozina 10 mg mais metformina, enquanto no grupo de saxagliptina 5 mg mais metformina não houve variação (0,00 kg) (IC 95% [−0,48; 0,49]).

Tensão arterial

O tratamento com Qtern resultou numa alteração desde o valor inicial para a tensão arterial sistólica entre -1,3 e -2,2 mmHg e para a tensão arterial diastólica entre -0,5 e -1,2 mmHg devido ao ligeiro efeito diurético de Qtern. Os efeitos modestos na redução da TA foram consistentes ao longo do tempo e um número semelhante de indivíduos apresentou TA sistólica < 130 mmHg ou TA diastólica

< 80 mmHg na Semana 24 entre os grupos de tratamento.

Segurança cardiovascular

Dapagliflozina: Foi realizada uma meta-análise de acontecimentos cardiovasculares no programa clínico. No programa clínico, 34,4% dos indivíduos tinha história inicial de doença cardiovascular (excluindo hipertensão) e 67,9% tinham hipertensão. A taxa de risco (hazard ratio) entre a dapagliflozina e o comparador foi de 0,79 (IC 95%: 0,58; 1,07), indicando que nesta análise a dapagliflozina não está associada a um aumento do risco cardiovascular em doentes com diabetes mellitus tipo 2. A morte cardiovascular, EM e acidente vascular cerebral (AVC) foram observados com uma taxa de risco (hazard ratio) de 0,77 (IC 95%: 0,54; 1,10).

Estudo da avaliação dos resultados vasculares de saxagliptina registados em doentes com diabetes mellitus - trombólise no enfarte do miocárdio (SAVOR)

O SAVOR foi um ensaio de resultados CV em 16.492 doentes com HbA1c ≥ 6,5% e < 12% (12.959 com doença CV estabelecida; apenas 3.533 com múltiplos fatores de risco), que foram aleatorizados para saxagliptina (n=8.280) ou placebo (n=8.212) em adição aos padrões de cuidados

regionais para a HbA1c e fatores de risco CV. A população do estudo incluiu os que tinham ≥ 65 anos (n=8.561) e ≥ 75 anos (n=2.330), com função renal normal ou compromisso renal ligeiro (n=13.916) bem como compromisso renal moderado (n=2.240) ou grave (n=336).

O objetivo primário de segurança (não-inferioridade) e eficácia (superioridade) foi um objetivo composto que consistiu no período de tempo até à ocorrência de qualquer um dos seguintes acontecimentos adversos CV major (MACE): morte CV, enfarte do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral isquémico não fatal.

Após um seguimento médio de 2 anos, o ensaio atingiu o seu objetivo de segurança primário demonstrando que a saxagliptina não aumenta o risco cardiovascular em doentes com diabetes tipo 2 comparativamente ao placebo quando adicionado à terapêutica de base presente.

Não foi observado nenhum benefício para MACE ou mortalidade por todas as causas.

Um dos componentes do objetivo secundário composto, a hospitalização por insuficiência cardíaca, ocorreu numa taxa superior no grupo saxagliptina (3,5%) comparado com o grupo placebo (2,8%), com significado estatístico nominal favorecendo o placebo [HR=1,27; (IC 95% 1,07; 1,51); p=0,007]. Não foi possível identificar definitivamente os fatores preditivos clinicamente relevantes do aumento do risco relativo com o tratamento de saxagliptina. Indivíduos em risco elevado para hospitalização por insuficiência cardíaca, independentemente do tratamento atribuído, podem ser identificados pelos fatores de risco conhecidos para a insuficiência cardíaca como sejam a história inicial de insuficiência cardíaca ou compromisso da função renal. No entanto, indivíduos a fazer saxagliptina com uma história de insuficiência cardíaca ou compromisso da função renal no início do estudo não apresentaram um risco aumentado em relação ao placebo para os objetivos compostos primários ou secundários ou mortalidade por todas as causas.

Outro objetivo secundário, mortalidade por todas as causas, ocorreu a uma taxa de 5,1% no grupo saxagliptina e 4,6% no grupo placebo. As mortes CVs foram distribuídas pelos grupos de tratamento. Houve um desequilíbrio numérico na morte não-CV, com mais acontecimentos na saxagliptina (1,8%) do que no placebo (1,4%) [HR=1,27; (IC 95% 1,00; 1,62); p=0,051]. No entanto, uma análise detalhada não sustentou uma relação causal.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Qtern em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da diabetes tipo 2 (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Associação saxagliptina/dapagliflozina: De um modo geral, a farmacocinética da saxagliptina e da dapagliflozina não foi afetada de forma clinicamente significativa quando administradas como Qtern comparativamente com doses independentes de saxagliptina e dapagliflozina.

A informação que se segue reflete as propriedades farmacocinéticas de Qtern, a menos que seja indicado que os dados apresentados se referem à administração de saxagliptina ou dapagliflozina.

Foi confirmada a bioequivalência entre Qtern comprimidos 5 mg/10 mg e comprimidos individuais de saxagliptina 5 mg e dapagliflozina 10 mg após administração de uma dose única em jejum em indivíduos saudáveis. A farmacocinética da dapagliflozina, da saxagliptina e do seu metabolito principal foi semelhante em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes tipo 2.

A administração de Qtern com uma refeição rica em gordura diminuiu a Cmax da dapagliflozina até 35% e prolongou o tmax em aproximadamente 1,5 horas, mas não alterou a AUC em comparação com a administração em jejum. Estas alterações não são consideradas clinicamente significativas. Não foram observados efeitos dos alimentos sobre a saxagliptina. Qtern pode ser administrado com ou sem alimentos.

Interações medicamentosas:

Associação saxagliptina/dapagliflozina: Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com Qtern e outros medicamentos. Estes estudos foram realizados com as substâncias ativas isoladamente.

Saxagliptina: Em estudos in vitro, a saxagliptina e o seu principal metabolito não inibiram o CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram o CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4.

Dapagliflozina: Em estudos in vitro, a dapagliflozina não inibiu o citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, nem induziu o CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Assim, não é esperado que a dapagliflozina altere a depuração metabólica de medicamentos administrados concomitantemente que são metabolizados por estas enzimas.

Absorção

Saxagliptina: A saxagliptina foi rapidamente absorvida após administração oral em jejum, com as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de saxagliptina e do seu metabolito principal atingidas entre 2 e 4 horas (tmax), respetivamente. Os valores de Cmax e AUC de saxagliptina e do seu metabolito principal aumentaram proporcionalmente com o aumento da dose de saxagliptina e esta proporcionalidade de dose foi observada em doses até 400 mg. Após a administração oral de uma dose única de 5 mg de saxagliptina em indivíduos saudáveis, os valores médios de AUC plasmática de saxagliptina e do seu metabolito principal foram de 78 ng·h/ml e de 214 ng·h/ml, respetivamente. Os valores correspondentes de Cmax plasmática foram de 24 ng/ml e 47 ng/ml, respetivamente. Os coeficientes de variação entre indivíduos para a Cmax e AUC de saxagliptina foram inferiores a 12%.

Dapagliflozina: A dapagliflozina foi rapidamente e bem absorvida após administração oral. As concentrações plasmáticas máximas (Cmax) de dapagliflozina foram geralmente atingidas num período de 2 horas após administração em jejum. Em estado estacionário, a média geométrica dos valores de Cmax e AUC de dapagliflozina após administração única de doses de 10 mg de dapagliflozina foi de 158 ng/ml e 628 ng h/ml, respetivamente. A biodisponibilidade oral absoluta de dapagliflozina após a administração de uma dose de 10 mg é de 78%.

Distribuição

Saxagliptina: In vitro a ligação às proteínas do soro humano da saxagliptina e do seu metabolito principal é desprezável. Assim, não é esperado que alterações nos níveis sanguíneos de proteínas nos vários estadios da doença (p.ex. compromisso renal ou hepático) modifiquem a distribuição da saxagliptina. O volume de distribuição da saxagliptina foi 205 l.

Dapagliflozina: A dapagliflozina liga-se às proteínas em aproximadamente 91%. A ligação às proteínas não é alterada nos vários estadios da doença (p.ex. compromisso hepático ou renal). A média em estado estacionário do volume de distribuição da dapagliflozina foi 118 l.

Biotransformação

Saxagliptina: A biotransformação da saxagliptina é mediada primariamente pelo citocromo

P450 3A4/5 (CYP3A4/5). O metabolito principal da saxagliptina, 5-OH-saxagliptina, é também um inibidor competitivo da DPP-4, seletivo e reversível, com metade da potência da saxagliptina.

Dapagliflozina: A dapagliflozina é extensamente metabolizada, primariamente para produzir 3-O-glucuronido dapagliflozina, que é um metabolito inativo. O 3-O-glucuronido dapagliflozina ou outros metabolitos não contribuem para os efeitos hipoglicemiantes. A formação de 3-O-glucuronido dapagliflozina é mediada pela UGT1A9, uma enzima presente no fígado e rim, e o metabolismo mediado pelo CYP foi uma via menor de depuração nos humanos.

Eliminação

Saxagliptina: Os valores médios de semivida (t1/2) plasmática terminal para saxagliptina e para o seu metabolito principal são de 2,5 horas e 3,1 horas, respetivamente, e o valor t1/2 médio da inibição plasmática da DPP-4 foi de 26,9 horas. A saxagliptina é eliminada tanto pela via renal como hepática. Após a administração oral de uma dose única de 50 mg de saxagliptina-14C, 24%, 36%, e 75% da dose foi excretada na urina como saxagliptina, o seu metabolito ativo, e de radioatividade total, respetivamente. A depuração renal média de saxagliptina (~230 ml/min) foi

maior do que a taxa de filtração glomerular média estimada (~120 ml/min), sugerindo alguma excreção renal ativa.

Dapagliflozina: A semivida (t1/2) plasmática terminal média para dapagliflozina foi de 12,9 horas após uma dose oral única de dapagliflozina 10 mg em indivíduos saudáveis. A depuração sistémica total média de dapagliflozina administrada por via intravenosa foi de 207 ml/min. A dapagliflozina e os metabolitos relacionados são eliminados principalmente por excreção pelas vias urinárias, sendo menos de 2% na forma de dapagliflozina inalterada.

Linearidade

Saxagliptina: A Cmax e a AUC de saxagliptina e do seu metabolito principal aumentaram proporcionalmente com a dose de saxagliptina. Não se observou acumulação apreciável quer de saxagliptina quer do seu metabolito principal com tomas únicas diárias repetidas em qualquer das doses. Não se observou dependência de tempo ou de dose na depuração de saxagliptina e do seu metabolito principal ao longo de 14 dias de tomas únicas diárias com saxagliptina em doses compreendidas entre 2,5 mg e 400 mg.

Dapagliflozina: A exposição à dapagliflozina aumentou proporcionalmente com o aumento da dose de dapagliflozina ao longo do intervalo de 0,1 a 500 mg e a sua farmacocinética não sofreu alterações ao longo do tempo após doses diárias repetidas até 24 semanas.

Populações especiais

Compromisso renal

Saxagliptina: Após uma dose única de saxagliptina em indivíduos com compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (ou DRT) classificados com base na depuração da creatinina os valores médios de AUC para saxagliptina foram 1,2, até 2,1 e 4,5 vezes mais elevados, respetivamente, que os valores de AUC em indivíduos com função renal normal. Os valores de AUC de 5-OH-saxagliptina também aumentaram. O grau de compromisso renal não afetou a Cmax de saxagliptina ou do seu metabolito principal.

Dapagliflozina: Em estado estacionário (dapagliflozina 20 mg, uma vez dia, durante 7 dias), indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 e compromisso renal ligeiro, moderado ou grave (determinado por depuração plasmática do io-hexol) tinham médias superiores de exposição sistémica da dapagliflozina de 32%, 60% e 87%, respetivamente, do que os indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 e função renal normal. Em estado estacionário, a excreção urinária de glucose nas 24 horas foi altamente dependente da função renal e foram excretadas 85, 52, 18 e 11 g de glucose/dia em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 e função renal normal ou compromisso renal ligeiro, moderado ou grave, respetivamente. O impacto da hemodiálise na exposição à dapagliflozina não é conhecido.

Compromisso hepático

Saxagliptina: Em indivíduos com compromisso hepático ligeiro (classe A da escala Child-Pugh), moderado (classe B da escala Child-Pugh) ou grave (classe C da escala Child-Pugh), as exposições à saxagliptina foram 1,1; 1,4 e 1,8 vezes mais elevadas, respetivamente, e as exposições ao BMS-510849 (metabolito da saxagliptina) foram 22%, 7% e 33% menos elevadas, respetivamente, do que as observadas em indivíduos saudáveis.

Dapagliflozina: Em indivíduos com compromisso hepático ligeiro ou moderado (classes A e B Child- Pugh), a média de Cmax e AUC de dapagliflozina era mais elevada em 12% e 36%, respetivamente, em comparação com os indivíduos saudáveis do grupo controlo. Estas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Em indivíduos com compromisso hepático grave (classe C Child-Pugh), as médias de Cmax e AUC de dapagliflozina foram 40% e 67% superiores às dos indivíduos saudáveis do grupo controlo, respetivamente.

Idosos

Saxagliptina: Os doentes idosos (65-80 anos) apresentaram uma AUC de saxagliptina superior em 60% comparativamente a doentes mais novos (18-40 anos). Este facto não é considerado clinicamente significativo, pelo que, não se recomenda ajuste posológico de saxagliptina apenas com base na idade.

Dapagliflozina: Não existe aumento clinicamente significativo na exposição baseado apenas na idade em indivíduos até aos 70 anos de idade. Contudo, um aumento na exposição devido à diminuição da função renal relacionado com a idade pode ser esperado. Não existem dados suficientes para permitir conclusões relativamente à exposição em doentes com idade > 70 anos.

Género

Saxagliptina: Nas mulheres, foram observados valores de exposição sistémica à saxagliptina aproximadamente 25% superiores. Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de saxagliptina entre homens e mulheres.

Dapagliflozina: Calcula-se que a AUCss média da dapagliflozina em mulheres seja 22% mais elevada do que nos homens.

Raça

Saxagliptina: A raça não foi identificada como co-variável estatisticamente significativa para a depuração aparente de saxagliptina e do seu metabolito.

Dapagliflozina: Não existiram diferenças clinicamente relevantes nas exposições sistémicas entre as raças Caucasiana, Negra ou Asiática.

Peso corporal

Dapagliflozina: Foi observada diminuição da exposição à dapagliflozina com o aumento do peso. Consequentemente, doentes com baixo peso podem de alguma forma sofrer um aumento da exposição e doentes com peso elevado podem de alguma forma sofrer diminuição da exposição. Contudo, as diferenças na exposição não foram consideradas clinicamente significativas.

Saxagliptina: O peso corporal teve um impacto pequeno e clinicamente não significativo sobre a exposição à saxagliptina. Nas mulheres, foram observados valores de exposição sistémica à saxagliptina aproximadamente 25% superiores, esta diferença é considerada clinicamente não relevante.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os estudos não clínicos de saxagliptina como de dapagliflozina não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, genotoxicidade e carcinogenicidade.

Em macacos cynomolgus, a saxagliptina produziu lesões reversíveis na pele (descamação, ulceração e necrose) das extremidades (cauda, dedos, escroto e/ou nariz). O nível sem efeito (NOEL) observado para as lesões corresponde a 1 e 2 vezes a exposição humana para a saxagliptina e o seu principal metabolito, respetivamente, na dose humana recomendada (DHR) de 5 mg/dia. A relevância clínica das lesões da pele é desconhecida e não foram observadas lesões da pele em humanos.

Em todas as espécies estudadas, em exposições a partir de 7 vezes a DHR, foram observados efeitos relacionados com a imunidade, hiperplasia linfoide mínima não-progressiva no baço, nódulos linfáticos e medula óssea sem sequelas adversas.

A saxagliptina originou toxicidade gastrointestinal em cães, incluindo fezes sanguinolentas/mucoides e enteropatia em doses mais elevadas com um NOEL correspondente a 4 e 2 vezes a exposição humana na DHR para a saxagliptina e o seu metabolito, respetivamente. O efeito no peso corporal das crias foi observado até ao dia 92 e 120 pós-nascimento em fêmeas e machos, respetivamente.

Toxicidade reprodutiva e desenvolvimento

Foram observados efeitos na fertilidade em ratos machos e fêmeas com doses elevadas causando sinais evidentes de toxicidade. A saxagliptina não foi teratogénica em quaisquer doses avaliadas em

ratos e coelhos. Em doses elevadas em ratos, a saxagliptina causou ossificação reduzida (um atraso no desenvolvimento) da pélvis fetal e redução do peso corporal fetal (na presença de toxicidade materna) com um NOEL correspondente a 303 e 30 vezes a exposição humana para a saxagliptina e o metabolito principal, respetivamente, na DHR. Nos coelhos, os efeitos da saxagliptina limitaram-se a alterações esqueléticas menores somente observadas em doses materno-tóxicas (NOEL de 158 e

224 vezes a exposição humana para a saxagliptina e o metabolito principal, respetivamente, na DHR). Num estudo de desenvolvimento pré e pós-nascimento em ratos, a saxagliptina causou redução do peso das crias em doses materno-tóxicas, com NOEL de 488 e 45 vezes a exposição humana para a saxagliptina e o metabolito principal, respetivamente, na DHR. O efeito no peso corporal das crias foi observado até ao dia 92 e 120 pós-nascimento em fêmeas e machos, respetivamente.

A administração direta de dapagliflozina a ratos jovens recém-desmamados, e a exposição indireta durante o fim da gravidez (período de tempo correspondente ao segundo e terceiro trimestres de gravidez no que respeita a maturação renal humana) e aleitamento, estão associados a um aumento da incidência e/ou gravidade da ectasia pélvica e tubular renal nos descendentes.

Num estudo em jovens, quando a dapagliflozina foi diretamente doseada em ratos jovens desde o dia 21 pós-nascimento até ao dia 90 pós-nascimento, foram notificadas ectasias pélvicas e tubulares renais (com aumentos, relacionados com a dose, no peso do rim e aumento renal macroscópico) para

todos os níveis de dose; a exposição das crias à dose mais baixa testada foi ≥ 15 vezes a dose humana máxima recomendada. As ectasias pélvicas e tubulares renais observadas em animais juvenis não foram completamente reversíveis no período de recuperação de aproximadamente 1 mês.

Dapagliflozina foi administrada a ratos reprodutores desde o dia 6 de gestação até ao dia 21 pós- nascimento, e as crias foram expostas indiretamente in utero e ao longo do aleitamento. Um aumento da incidência ou gravidade da ectasia pélvica renal foi observado na descendência adulta das mães tratadas embora apenas na dose mais elevada testada (com exposições à dapagliflozina das mães e crias de 1.415 vezes e 137 vezes, respetivamente, o valor da dose humana máxima recomendada (DHMR)). Adicionalmente, a toxicidade no desenvolvimento foi limitada a reduções relacionadas com a dose no peso corporal da ninhada, e apenas observadas para doses ≥ 15 mg/kg/dia (exposições da ninhada ≥ 29 vezes os valores humanos na DHMR). Toxicidade materna foi evidente apenas para a dose mais elevada testada, e limitada a reduções transitórias no peso corporal e consumo de alimentos com a dose. O nível em que não foram observados efeitos adversos (NOAEL) na toxicidade de desenvolvimento está associado a uma exposição sistémica materna de 19 vezes os valores humanos na DHMR.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em coelhos, a dapagliflozina não causou nem toxicidade materna nem no desenvolvimento em qualquer dose testada; a dose máxima testada correspondeu a uma exposição sistémica de 1.191 vezes o valor da DHMR. Em ratos, a dapagliflozina não foi nem embrioletal, nem teratogénica para exposições até 1.441 vezes os valores humanos na DHMR.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina (E460i)

Croscarmelose sódica (E468)

Lactose, anidra

Estearato de magnésio (E470b)

Sílica para uso dental (E551)

Revestimento

Álcool polivinílico (E1203) Macrogol 3350

Dióxido de titânio (E171)

Talco (E553b)

Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro vermelho (E 172)

Tinta de impressão

Shellac

Laca de alumínio de indigotina (E132)

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos

6.4Precauções especiais de conservação

Este medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blister PA/Alu/PVC-Alu

Embalagens de 14, 28 e 98 comprimidos revestidos por película em blisters calendário Embalagens de 30 comprimidos revestidos por película em blisters

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suécia

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/16/1108/001 14 comprimidos revestidos por película

EU/1/16/1108/002 28 comprimidos revestidos por película

EU/1/16/1108/003 98 comprimidos revestidos por película

EU/1/16/1108/004 30 comprimidos revestidos por película

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 15 de julho de 2016

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

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