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Quixidar (fondaparinux sodium) – Resumo das características do medicamento - B01AX05

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoQuixidar
Código ATCB01AX05
Substânciafondaparinux sodium
FabricanteGlaxo Group Ltd.
Solução injectável.
A solução é um líquido transparente e incolor.
1. NOME DO MEDICAMENTO
Quixidar 1,5 mg/0,3 ml solução injectável, seringa pré-cheia.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-cheia (0,3 ml) contém 1,5 mg de fondaparinux sódico.
Excipiente(s): contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

autorizado

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Profilaxia da Doença Tromboembólica Venosa (DTV)nãoem doentes sujeitos a grande cirurgia

ortopédica dos membros inferiores, tais como fractura da anca, grande cirurgia do joelho ou cirurgia protésica da anca.

Profilaxia da Doença Tromboembólica Venosa(DTV) em doentes sujeitos a cirurgia abdominal que Medicamentose julga poderem ter um elevado risco de complicações tromboembólicas, tais como doentes sujeitos a

cirurgia oncológica abdominal (ver secção 5.1).

Profilaxia da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes não cirúrgicos que se julga poderem ter um elevado risco para DTV e que encontram imobilizados devido a doença aguda tal como insuficiência cardíaca e/ou infecções respiratórias agudas, e/ou infecções agudas ou doença inflamatória.

4.2 Posologia e modo de administração

Doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica ou abdominal

A dose recomendada de fondaparinux é de 2,5 mg numa injecção única diária, no pós-operatório, por via subcutânea.

A dose inicial deve ser administrada 6 horas após a cirurgia, logo que a hemostase tenha sido estabelecida.

O tratamento deve ser continuado até que o risco de tromboembolismo venoso tenha diminuído, normalmente até o doente ter alta, pelo menos 5 a 9 dias após cirurgia. A experiência demonstra que o risco de tromboembolismo venoso subsiste para além de 9 dias após a cirurgia, nos doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca. Nestes doentes deve ser considerado o uso de profilaxia prolongada com fondaparinux por mais 24 dias (ver secção 5.1).

Doentes não cirúrgicos com risco potencialmente elevado para complicações tromboembólicas com base na avaliação de risco individual

A dose recomendada de fondaparinux é de 2,5 mg numa injecção única diária administrada por via

subcutânea. A duração do tratamento de 6-14 dias foi clinicamente estudada em doentes não cirúrgicos (ver secção 5.1).

Grupos especiais

Em doentes sujeitos a cirurgia e com idade ≥75 anos e / ou peso corporal <50 kg e/ou com compromisso renal com depuração da creatinina entre 20 a 50 ml/minuto, o tempo de administração da primeira injecção de fondaparinux requer uma adesão estrita por parte do doente.

A primeira administração de fondaparinux deve ser feita 6 horas após o último ponto cirúrgico. A injecção não deve ser administrada até que a hemostase tenha sido estabelecida (ver secção 4.4).

Compromisso renal - Fondaparinux não deve ser utilizado em doentes com depuração da creatinina <20 ml/min (ver secção 4.3). Em doentes com depuração da creatinina entre 20 e 50 ml/min, a dose deve ser reduzida para 1,5 mg, uma vez por dia (ver secções 4.4 e 5.2). Não é necessária redução da dosagem nos doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina >50 ml/min).

Compromisso hepático - Não é necessário ajuste da dose. Em doentesautorizadocom compromisso hepático grave, fondaparinux deve ser utilizado com precaução (ver secção 4.4).

Crianças - Não é recomendada a utilização de fondaparinux em crianças com menos de 17 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração

Fondaparinux é administrado por injecção subcutânea profunda com o doente deitado.

Os locais da injecção devem ser alternados entre as regiões antero-lateral direita e esquerda e as

regiões postero-laterais da parede abdominal. Para evitar desperdício do fármaco durante a utilização,

a bolha de ar existente na seringa pré-cheia não deve ser expelida antes da administração. A agulha da

seringa deve ser totalmente inserida na perpendicular numa prega cutânea formada entre o polegar e o

 

indicador; a prega cutânea deve ser mantida durantenãotodo o tempo de administração da injecção.

Medicamento

Para mais instruções de utilização, manipulação e eliminação, ver a secção 6.6.

4.3

Contra-indicações

-

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes

-

hemorragia activa com relevância clínica

-

endocardite bacteriana aguda

-

compromisso renal grave definido pela depuração da creatinina <20 ml/min.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Fondaparinux deve ser administrado exclusivamente por via subcutânea. Não administrar por via intramuscular.

Hemorragias

Fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como síndromes hemorrágicos congénitos ou adquiridos (por ex.: contagem de plaquetas <50000 /mm3), doença ulcerosa gastrintestinal activa e hemorragia intracraniana recente ou logo após cirurgia oftálmica, da coluna ou cerebral e em grupos de doentes especiais como abaixo descrito.

Os fármacos que potenciem o risco hemorrágico não devem ser administrados concomitantemente com fondaparinux. Nestes estão incluídos a desirudina, fibrinolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinóides ou Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM). Quando for necessária terapêutica concomitante com antagonistas da vitamina K, estes devem ser administrados de acordo com a informação contida na secção 4.5. Outros medicamentos antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina ou clopidogrel) e os AINE’s deverão

ser utilizados com precaução. Se a administração simultânea é essencial, é requerida monitorização clínica.

Anestesia Raquidiana/Epidural

Em doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica, hematomas epidurais ou espinais que podem originar paralisias persistentes ou permanentes não podem ser excluídos com a utilização simultânea de fondaparinux e anestesia raquidiana/epidural ou com a realização de punções lombares. O risco destas situações raras pode aumentar com a utilização pós-operatória de cateteres epidurais ou o uso concomitante de outros medicamentos que interfiram com a hemostase.

Idosos

A população mais idosa tem um risco hemorrágico aumentado. Dado que a função renal geralmente diminui com a idade, os doentes idosos podem apresentar uma eliminação reduzida e maior exposição do fondaparinux (ver secção 5.2). Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nos doentes idosos (ver secção 4.2).

Doentes com baixo peso corporal

autorizado

 

Doentes com peso corporal <50 kg têm um risco hemorrágico aumentado. A eliminação do

fondaparinux diminui com o peso do doente. Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nestes doentes (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Fondaparinux é maioritariamente excretado por via renal. Doentes com depuração da creatinina <50 ml/min apresentam risco acrescido de hemorragia e DTV e devem ser tratados com precaução. (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2). A informação clínica disponível sobre os doentes com depuração da creatinina menor que 30 ml/min é limitada.

Compromisso hepático grave

Não é necessário realizar ajuste de dose de fondaparinux.nãoContudo, a utilização de fondaparinux deve

ser ponderada em virtude do risco aumentado de hemorragias devido à deficiência de factores de

Medicamento

coagulação em doentes com compromisso hepático grave (ver secção 4.2).

Doentes com Trombocitopenia Induzida pela Heparina

Fondaparinux não se liga ao factor plaquetário 4 e não reage cruzadamente com o soro de doentes com Trombocitopenia Induzida pela Heparina (TIH)-tipo II. A eficácia e a segurança de fondaparinux não foram formalmente estudadas em doentes com TIH-tipo II.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O risco hemorrágico está aumentado com a utilização concomitante de fondaparinux e outros fármacos que aumentem a possibilidade de ocorrência de hemorragias. (ver secção 4.4).

Os anticoagulantes orais (varfarina), antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico), AINEs (piroxicam) e digoxina não interagem com a farmacocinética de fondaparinux. A dose de fondaparinux (10 mg) nos estudos de interacção foi superior à dose recomendada na presente indicação. Fondaparinux não influencia o INR da varfarina nem o tempo de hemorragia sob tratamento com ácido acetilsalicílico ou piroxicam, nem a farmacocinética da digoxina no estado de equilíbrio.

Terapêutica de continuação com outro fármaco anticoagulante

Se o tratamento de continuação for iniciado com heparina ou HBPM, a primeira injecção deve, de uma forma geral, ser administrada um dia após a última injecção de fondaparinux.

Se for necessário tratamento de seguimento com antagonistas da vitamina K, o tratamento com fondaparinux deve ser continuado até que se atinja o valor de INR pretendido.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem dados suficientes sobre a utilização de fondaparinux em mulheres grávidas. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto e desenvolvimento pós-natal devido à exposição limitada. Fondaparinux não deve ser prescrito a grávidas excepto se claramente necessário.

Fondaparinux é excretado através do leite em ratos, desconhecendo-se se é excretado no leite materno humano. Não se recomenda o aleitamento durante o tratamento com fondaparinux. No entanto, a absorção oral do produto pela criança é improvável.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança de fondaparinux 2,5 mg foi avaliada em 3595 doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores tratados até 9 dias, em 327 doentes sujeitos a cirurgia da fractura da anca tratados durante 3 semanas após uma profilaxia inicial de 1 semana, em 1407 doentes sujeitos a cirurgia abdominal tratados até 9 dias e em 425 doentes não cirúrgicos que estão em risco de complicações tromboembólicas tratados até 14 dias.

 

As reacções adversas notificadas pelo investigador como, pelo menos, possivelmente relacionadas

 

com fondaparinux, são apresentadas dentro de cada grupo de frequência (muito frequentes 1/10;

 

 

 

autorizado

 

frequentes 1/100, <1/10; pouco frequentes 1/1.000, <1/100; raros 1/10.000, <1/1.000; muito raros

 

≤1/10.000) e em função do sistema de órgãos, por ordem decrescente de gravidade; estas reacções

 

adversas devem ser interpretadas dentro dum contexto cirúrgico e médico.

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

Classificação por classes

Efeitos indesejáveisem doentes sujeitos

 

 

Efeitos indesejáveis em

 

 

 

 

 

de sistemas de órgãos

a grande cirurgia ortopédica dos

 

 

 

doentes não cirúrgicos

 

 

MedDRA

membros inferiores e/ou cirurgia

 

 

 

 

 

 

 

abdominal

 

 

 

 

 

 

Infecções e infestações

Raros: infecção no local da ferida no pós-

 

 

 

 

 

 

operatório

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e do

Frequentes: hemorragia no pós-

 

 

 

Frequentes: hemorragia

 

 

sistema linfático

operatório, anemia

 

 

 

(hematoma, hematúria,

 

 

 

Pouco frequentes: hemorragia (epistaxe,

 

 

haemoptose, hemorragia

 

 

 

gastrintestinal, haemoptose, hematúria,

 

 

gengival)

 

 

 

hematoma), trombocitopenia, púrpura,

 

 

Pouco frequentes: anemia

 

 

 

trombocitemia, alteração das plaquetas,

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

 

 

alteração da coagulação

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Raros: reacções alérgicas

 

 

 

 

 

 

imunitário

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e

Raros: hipocaliemia

 

 

 

 

 

 

da nutrição

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema

Raros: ansiedade, sonolência, vertigens,

 

 

 

 

 

nervoso

tonturas, cefaleias, confusão

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasculopatias

Raros: hipotensão

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

Raros: dispneia, tosse

 

 

 

Pouco frequentes: dispneia

 

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

 

 

 

Doenças gastrintestinais

Pouco frequentes: náuseas, vómitos

 

 

 

Raros: dor abdominal, dispepsia, gastrite,

 

 

obstipação, diarreia

 

 

 

 

 

Afecções hepatobiliares

Pouco frequentes: aumento das enzimas

 

 

hepáticas, alteração da função hepática

 

 

Raros: bilirrubinemia

 

 

 

 

 

Afecções dos tecidos

Pouco frequentes: erupções cutâneas,

Pouco frequentes: erupções

cutâneos e subcutâneas

prurido

 

cutâneas, prurido

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Pouco frequentes: edema, edema

 

Pouco frequentes: dor no

alterações no local de

periférico, febre, secreção no local da

peito

administração

ferida

 

 

 

Raros: dor no peito, fadiga, rubor facial,

autorizado

 

dor na perna, edema genital, rubor,

 

 

 

 

 

sincope

 

 

 

 

 

 

Noutros estudos ou na experiência pós-comercialização foram notificados casos pouco frequentes de hemorragias intracraneanas / intracerebrais e retroperitoneais.

4.9 Sobredosagem

Doses de fondaparinux superiores às recomendadas podem conduzir a um risco aumentado de hemorragia. Não se conhece um antídoto para fondaparinux.

A sobredosagem associada a complicações hemorrágicas deve levar à interrupção do tratamento e

identificação primária da causa. Terapêutica adequadanãotal como, hemostase cirúrgica, transfusões,

plasma fresco ou plasmaferese deve ser equacionada.

Medicamento

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antitrombótico.

Código ATC: B01AX05.

Efeitos farmacodinâmicos

Fondaparinux é um inibidor sintético e específico do Factor X (Xa). A actividade antitrombótica do fondaparinux é o resultado da inibição selectiva do Factor Xa, mediada pela antitrombina III (ATIII). Ao ligar-se selectivamente à ATIII, fondaparinux potencia (cerca de 300 vezes) a neutralização inata do Factor Xa pela ATIII. A neutralização do Factor Xa interrompe a cascata da coagulação e inibe tanto a formação de trombina como o desenvolvimento de trombos. Fondaparinux não inactiva a trombina (Factor II activado) e não tem efeito nas plaquetas.

Na dose de 2,5 mg, fondaparinux não afecta os testes usuais da coagulação tais como, o tempo de activação da tromboplastina parcial (APTT), tempo de coagulação (TC), tempo de protrombina (TP) / rácio normalizado internacional (INR), nem a actividade fibrinolítica ou o tempo de hemorragia.

Fondaparinux não produz reacções cruzadas em doentes com trombocitopenia induzida pela heparina.

Ensaios Clínicos

Prevenção da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores tratados até 9 dias

O programa clínico de fondaparinux foi desenhado para demonstrar a eficácia de fondaparinux na profilaxia da doença tromboembólica venosa (DTV), i.e., trombose venosa profunda proximal e distal (TVP) e embolismo pulmonar (EP) em doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores, tais como fractura da anca, grande cirurgia do joelho ou cirurgia protésica da anca.

Mais de 8000 doentes (fractura da anca - 1711, artroplastia da anca – 5829, grande cirurgia do joelho

– 1367) foram estudados em ensaios clínicos controlados de Fase II e III. Fondaparinux 2,5 mg numa administração diária iniciada 6-8 horas após a operação, foi comparado com enoxaparina 40 mg numa administração diária iniciada 12 horas antes da cirurgia, ou duas administrações diárias de 30 mg iniciadas 12-24 horas após a cirurgia.

Na análise agrupada destes estudos, o esquema terapêutico recomendado de fondaparinux versus

enoxaparina foi associado com uma diminuição significativa (54%autorizado- 95% IC, 44%; 63%) na taxa de

DTV avaliada até ao dia 11 após cirurgia, independentemente do tipo de cirurgia efectuado. A maioria dos parâmetros de avaliação foram diagnosticados através de uma venografia pré-agendada e consistiram principalmente na TVP distal, mas a incidência da TVP proximal foi também significativamente reduzida. A incidência de DTV sintomática, incluindo EP não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento.

Nos estudos versus enoxaparina 40 mg numa administração diária iniciada 12 horas antes da cirurgia, foi observada hemorragia major em 2,8% dos doentes com fondaparinux tratados com a dose recomendada, comparada com 2,6% com enoxaparina.

Prevenção de Doença Tromboembólica Venosa (DTV)nãoem doentes sujeitos a cirurgia da fractura da anca tratados até 24 dias após profilaxia inicial de 1 semana

Num ensaio clínico em dupla ocultação, 737doentes foram aleatorizados para serem tratados com

fondaparinux 2,5 mg numa administração única diária durante 7 +/- 1 dia após cirurgia da fractura da Medicamentoanca. No final deste período, 656 doentes foram aleatorizados para receber fondaparinux 2,5 mg numa

administração única diária ou placebo, por um período adicional de 21 +/- 2 dias. Fondaparinux originou uma redução muito significativa na taxa global de tromboembolismo venoso comparativamente ao placebo [3 doentes (1,4%) versus 77 (35%), respectivamente]. A maioria (70/80) dos eventos de tromboembolismo venoso registados foi detectada através de venografia em casos não sintomáticos de TVP. Fondaparinux também originou uma diminuição profunda na taxa de tromboembolismo venosos sintomática (TVP e/ou EP) [1 (0,3%) versus 9 (2,7%) doentes, respectivamente], incluindo dois casos fatais de EP referidos no grupo placebo. Ocorreram hemorragias major, todas no local cirúrgico e não fatais, em 8 doentes (2,4%) tratados com fondaparinux 2,5 mg comparativamente a 2 (0,6%) com placebo.

Profilaxia da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes sujeitos a cirurgia abdominal que se julga poderem ter um elevado risco de complicações tromboembólicas, tais como doentes sujeitos a cirurgia oncológica abdominal

Num ensaio clínico em dupla ocultação, 2927 doentes foram aleatorizados para receber fondaparinux 2,5 mg uma vez por dia ou 5000 UI de dalteparina uma vez por dia, com uma administração de 2500 UI no pré-operatório e a primeira administração de 2500 UI no pós-operatório, durante 7 ± 2 dias. Os principais tipos de cirurgia foram cólon/rectal, gástrica, hepática, colecistectomia ou outra biliar. 69% dos doentes foram submetidos à cirurgia por cancro. Os doentes submetidos a cirurgia urológica (diferente do rim) ou ginecológica, laparoscopia ou cirurgia vascular não foram incluídos no ensaio clínico.

Neste ensaio clínico, a incidência total de DTV foi de 4,6% (47/1027) com fondaparinux, versus 6,1% (62/1021) com dalteparina: redução da taxa de probabilidade [IC 95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. A diferença nos índices totais de DTV entre os grupos em tratamento, que não foi estatisticamente

significativa, foi principalmente devida a uma redução de TVP distal assintomática. A incidência de TVP sintomática foi semelhante entre os grupos em tratamento: 6 doentes (0,4%) no grupo de fondaparinux vs 5 doentes (0,3%) no grupo de dalteparina. No grande subgrupo dos doentes sujeitos a cirurgia oncológica (69% da população dos doentes), o índice de DTV foi de 4,7% no grupo de fondaparinux, versus 7,7% no grupo de dalteparina.

Foram observadas grandes hemorragias em 3,4% dos doentes no grupo de fondaparinux e em 2,4% dos do grupo de dalteparina.

Prevenção de Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes não cirúrgicos com risco potencialmente elevado para complicações tromboembólicas devido a mobilidade restrita durante doença aguda

Num ensaio clínico em dupla ocultação, 839 doentes foram aleatorizados para serem tratados com fondaparinux 2,5 mg uma vez ao dia ou com placebo durante 6 a 14 dias. Este estudo incluiu doentes não cirúrgicos com doença aguda, com idade ≥ 60 anos, que necessitavam de repouso absoluto pelo

menos durante 4 dias, e doentes hospitalizados com falência cardíacaautorizadocongestiva classes NYHA III/IV e/ou doença respiratória aguda e/ou infecção aguda ou doença inflamatória. Fondaparinux reduziu

significativamente a taxa global de DTV quando comparado com o placebo [18 doentes (5,6%) vs 34 doentes (10,5%), respectivamente]. A maioria dos eventos TVP distal foi assintomática. Fondaparinux também reduziu significativamente a taxa do EP fatal [0 doentes (0,0%) vs 5 doentes (1,2%), respectivamente]. Foram observadas grandes hemorragias em 1 doente (0,2%) de cada grupo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração de uma dose subcutânea, fondaparinuxnãoé completa e rapidamente absorvido (biodisponibilidade absoluta de 100%). Após uma única injecção subcutânea de 2,5 mg de

fondaparinux em indivíduos jovens e saudáveis, o pico de concentração plasmática (C média =

0,34 mg/l) é obtido 2 horas após a administração. A concentração plasmática correspondente a metade

max

do valor médio da Cmax é atingido 25 minutos após a administração. MedicamentoNuma população idosa saudável, a farmacocinética de fondaparinux é linear nas doses de 2 a 8 mg

por via subcutânea. Após a administração de uma dose diária, o estado estacionário dos níveis plasmáticos é obtido entre o 3º e 4º dias com um aumento de 1,3 vezes na Cmax e AUC.

Os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) estimados no estado estacionário, nos doentes sujeitos a artroplastia da anca e que receberam 2,5 mg de fondaparinux diário são: Cmax (mg/l)-0,39 (31%), Tmax(h)-2,8 (18%) e Cmin (mg/l)-0,14 (56%). Em doentes com fractura da anca, associado à sua idade mais elevada, as concentrações plasmáticas de fondaparinux no estado estacionário são as seguintes: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

Distribuição

O volume de distribuição de fondaparinux é limitado (7-11 litros). In vitro, fondaparinux liga-se de forma significativa e específica à proteína antitrombina com ligação dose-dependente da concentração plasmática (98,6% a 97,0% no intervalo de concentração 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux não se liga de modo significativo a outras proteínas plasmáticas, incluindo o factor 4 plaquetário (FP4).

Uma vez que fondaparinux não se liga significativamente às proteínas plasmáticas para além da ATIII, não se espera interacção com outros medicamentos por deslocação da ligação proteica.

Metabolismo

Apesar de ainda não estar completamente estudado, não há evidência que fondaparinux seja metabolizado, e em particular que origine metabolitos activos.

Fondaparinux não inibe in vitro os CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4). Deste modo, não se espera que fondaparinux interaja com outros

medicamentos in vivo por inibição do metabolismo mediado pelo CYP.

Excreção/Eliminação

O tempo de semi-vida de eliminação (t½) é de cerca de 17 horas em indivíduos jovens saudáveis, e de cerca de 21 horas em idosos saudáveis. Fondaparinux é excretado por via renal como composto inalterado (64-77%).

Grupos especiais:

Crianças - Fondaparinux não foi investigado neste grupo.

Idosos - A função renal pode diminuir com a idade e, consequentemente, a capacidade de eliminação de fondaparinux pode estar diminuída nos idosos. Em doentes com idade >75 anos submetidos a cirurgia ortopédica, a depuração plasmática estimada foi de 1,2 a 1,4 vezes menor do que em doentes com <65 anos.

ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 ml/min) e em média 2 vezes inferior em doentes com

Compromisso renal - Comparados com doentes com função renal normalautorizado(depuração da creatinina > 80 ml/min), a depuração plasmática é 1,2 a 1,4 vezes inferior em doentes com compromisso renal

compromisso renal moderada (depuração da creatinina 30 a 50 ml/min). No compromisso renal grave

(depuração da creatinina <30 ml/min), a depuração plasmática é cerca de 5 vezes inferior à da função

renal normal. Os valores do tempo de semi-vida associados foram de 29 horas no compromisso renal moderado e 72 horas em doentes com compromisso renal grave.

Sexo - Não foram observadas diferenças após ajuste de dose ao peso corporal.

Raça - Não foram realizados estudos farmacocinéticos prospectivos relativos à raça. No entanto,

ensaios realizados em indivíduos asiáticos saudáveis (japoneses) não revelaram um perfil

 

farmacocinético diferente em comparação com indivíduosnãocaucasianos saudáveis. De igual modo, não

se observaram diferenças na depuração plasmática entre doentes de raça caucasiana e negra sujeitos a

Medicamento

cirurgia ortopédica.

 

Peso Corporal - A depuração plasmática do fondaparinux aumenta com o peso corporal (9% por cada 10 kg de peso).

Compromisso hepático - A farmacocinética do fondaparinux não foi avaliada no compromisso hepático.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na toxicidade na reprodução devido à exposição limitada.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista de excipientes

Cloreto de sódio

Água para preparações injectáveis. Ácido clorídrico

Hidróxido de sódio

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, fondaparinux não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não congelar.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Corpo de vidro tipo I (1 ml) com uma agulha de 27 gauge x 12,7 mm incorporada, e com um êmbolo de elastómero bromobutilo ou clorobutilo.

Quixidar está disponível em embalagens de 2, 7, 10 e 20 seringas pré-cheias com um sistema de segurança automático amarelo. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

autorizado

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A injecção subcutânea é administrada do mesmo modo que com uma seringa clássica.

As soluções parentéricas devem ser inspeccionadas nãovisualmente antes da administração para detectar partículas em suspensão e / ou descoloração.

Instruções para auto administração estão mencionadasno folheto informativo.

MedicamentoO sistema de protecção da agulha da seringa pré-cheia de Quixidar foi equipado com um sistema automático de segurança para proteger de picadas acidentais posteriores à administração.

Qualquer produto não usado ou material desperdiçado deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/207/005-008

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Março de 2002

Data da última renovação: 21 de Março de 2007

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

1. NOME DO MEDICAMENTO
Quixidar 2,5 mg/0,5 ml solução injectável, seringa pré-cheia.
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada seringa pré-cheia (0,5 ml) contém 2,5 mg de fondaparinux sódico.
Excipiente(s): contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.

FORMA FARMACÊUTICA

autorizado

Solução injectável.

A solução é um líquido transparente e incolor.

4.

INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

 

 

Profilaxia da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes sujeitos a grande cirurgia

ortopédica dos membros inferiores, tais como fractura da anca, grande cirurgia do joelho ou cirurgia

 

protésica da anca.

não

Medicamento

Profilaxia da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes sujeitos a cirurgia abdominal que se julga poderem ter um elevado risco de complicações tromboembólicas, tais como doentes sujeitos a cirurgia oncológica abdominal (ver secção 5.1).

Profilaxia da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes não cirúrgicos que se julga poderem ter um elevado risco para DTV e que encontram imobilizados devido a doença aguda tal como insuficiência cardíaca e/ou infecções respiratórias agudas, e/ou infecções agudas ou doença inflamatória.

Tratamento da angina instável ou enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/NSTEMI) em doentes para os quais uma intervenção urgente (<120 min) invasiva (ICP) não está indicada (ver secção 4.4 e 5.1).

Tratamento do enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI) em doentes tratados com trombolíticos ou aqueles que inicialmente não irão receber outra forma de tratamento de reperfusão.

4.2 Posologia e modo de administração

Doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica ou abdominal

A dose recomendada de fondaparinux é de 2,5 mg numa injecção única diária, no pós-operatório, por via subcutânea.

A dose inicial deve ser administrada 6 horas após a cirurgia, logo que a hemostase tenha sido estabelecida.

O tratamento deve ser continuado até que o risco de tromboembolismo venoso tenha diminuído,

normalmente até o doente ter alta, pelo menos 5 a 9 dias após cirurgia. A experiência demonstra que o risco de tromboembolismo venoso subsiste para além de 9 dias após a cirurgia, nos doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca. Nestes doentes deve ser considerado o uso de profilaxia prolongada com fondaparinux por mais 24 dias (ver secção 5.1).

Doentes não cirúrgicos com risco potencialmente elevado para complicações tromboembólicas com base na avaliação de risco individual

A dose recomendada de fondaparinux é de 2,5 mg numa injecção única diária administrada por via subcutânea. A duração do tratamento de 6-14 dias foi clinicamente estudada em doentes não cirúrgicos (ver secção 5.1).

Tratamento da angina instável /enfarte do miocárdio sem elevação do segmento ST (AI/NSTEMI)

A dose recomendada de fondaparinux é de 2,5 mg numa injecção única diária administrada por via subcutânea. O tratamento deve ser iniciado logo que possível após o diagnóstico e continuado até um máximo de 8 dias ou até alta hospitalar, se ocorrer mais cedo.

conta o risco potencial do doente para hemorragia, incluindo o tempo decorrido desde a última dose de fondaparinux (ver secção 4.4). A altura adequada para recomeçar a administração por via subcutânea de fondaparinux após a remoção da baínha de segurança deve ser determinada com base na avaliação clínica. No ensaio clínicoprincipal para AI/NSTEMI, o tratamento com fondaparinux não foi reiniciado antes de decorridas 2 horas após a remoção da bainha de segurança.

No caso de um doente ir ser submetido a uma intervenção coronáriaautorizadopercutânea (ICP), deverá ser administrada heparina não fraccionada (HNF) de acordo com a prática local durante a ICP, tendo em

Tratamento do enfarte do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI)

A dose recomendada de fondaparinux é de 2,5 mg numanãoinjecção única diária. A primeira dose de fondaparinux é administrada por via intravenosa e as doses subsequentes são administradas por injecção por via subcutânea. O tratamento deve ser iniciado logo que possível após o diagnóstico e continuado até um máximo de 8 dias ou atéalta hospitalar, se ocorrer mais cedo.

MedicamentoNo caso de um doente ir ser submetido a ICP não-primária, deverá ser administrada heparina não fraccionada (HNF) de acordo com a prática local, a nível local durante a ICP, tendo em conta o risco

potencial do doente para hemorragia, incluindo o tempo decorrido desde a última dose de fondaparinux (ver secção 4.4). A altura adequada para recomeçar a administração por via subcutânea de fondaparinux após a remoção da baínha de segurança deve ser determinada com base na avaliação clínica. No ensaio clínico pivot para STEMI, o tratamento com fondaparinux não foi reiniciado antes de decorridas 3 horas após a remoção da baínha de segurança.

Em doentes com STEMI ou AI/NSTEMI que irão ser sujeitos a cirurgia de bypass aorto-coronário (CABG), fondaparinux, quando possível, não deve ser administrado nas 24 horas anteriores à cirurgia e pode ser reiniciado 48 horas após-cirurgia.

Grupos especiais

Prevenção de DTV após Cirurgia

Em doentes sujeitos a cirurgia e com idade ≥75 anos e / ou peso corporal <50 kg e/ou com compromisso renal com depuração da creatinina entre 20 a 50 ml/minuto, o tempo de administração da primeira injecção de fondaparinux requer uma adesão estrita por parte do doente.

A primeira administração de fondaparinux deve ser feita 6 horas após o último ponto cirúrgico. A injecção não deve ser administrada até que a hemostase tenha sido estabelecida (ver secção 4.4).

Compromisso renal

Profilaxia de DTV - Fondaparinux não deve ser utilizado em doentes com depuração da creatinina <20 ml/min. (ver secção 4.3). Em doentes com depuração da creatinina entre 20 e 50 ml/min, a dose deve ser reduzida para 1,5 mg, uma vez por dia (ver secções 4.4 e 5.2). Não

é necessária redução da dosagem nos doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina >50 ml/min).

Tratamento de AI/NSTEMI e STEMI – fondaparinux não deve ser administrado em doentes com depuração de creatinina < 20 ml/min (ver secção 4.3). Não é necessária a redução da dose nos doentes com depuração de creatinina > 20 ml/min.

Compromisso hepático - Não é necessário ajuste da dose. Em doentes com compromisso hepático grave, fondaparinux deve ser utilizado com precaução (ver secção 4.4).

Crianças - Não é recomendada a utilização de fondaparinux em crianças com menos de 17 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração

Administração por via subcutânea

Fondaparinux é administrado por injecção subcutânea profundaautorizadocom o doente deitado.

Os locais da injecção devem ser alternados entre as regiões antero-lateral direita e esquerda e as regiões postero-laterais da parede abdominal. Para evitar desperdício do fármaco durante a utilização, a bolha de ar existente na seringa pré-cheia não deve ser expelida antes da administração. A agulha da seringa deve ser totalmente inserida na perpendicular numa prega cutânea formada entre o polegar e o indicador; a prega cutânea deve ser mantida durante todo o tempo de administração da injecção.

Administração por via intravenosa (apenas para a primeira dose em doentes com STEMI)

A administração por via intravenosa deve sernãoefectuada através de uma linha intravenosa já existente quer directamente quer usando um pequeno volume (25 ou 50 ml) de um minibag salino a 0,9%. Para evitar a perda do fármaco durante a utilização da seringa pré-cheia, a

bolha de ar existente na seringa não deve ser expelida antes da adminstração. O tubo intravenoso deve ser bem enxaguadocom a solução salina após a administração para garantir que todo o fármaco foi administrado. Se administrado por meio de um minibag, a perfusão deve ser efectuada durante mais 1 a 2 minutos.

Para mais instruções de utilização, manipulação e eliminação, ver a secção 6.6

4.3

Contra-indicações

-

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes

-

hemorragia activa com relevância clínica

-

endocardite bacteriana aguda

-Medicamentocompromisso renal grave definido pela depuração da creatinina <20 ml/min.

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

Fondaparinux não pode ser administrado por via intramuscular.

Hemorragias

Fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como síndromes hemorrágicos congénitos ou adquiridos (por ex.: contagem de plaquetas < 50000 /mm3), doença ulcerosa gastrintestinal activa e hemorragia intracraniana recente ou logo após cirurgia oftálmica, da coluna ou cerebral e em grupos de doentes especiais como abaixo descrito.

Na profilaxia da DTV, os fármacos que potenciem o risco hemorrágico não devem ser administrados concomitantemente com fondaparinux. Nestes estão incluídos a desirudina, fibrinolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinóides ou Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM). Quando for necessária terapêutica concomitante com antagonistas da vitamina K, estes devem ser administrados de acordo com a informação contida na secção 4.5. Outros medicamentos

antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina ou clopidogrel) e os AINE’s deverão ser utilizados com precaução. Se a administração simultânea é essencial, é requerida monitorização clínica.

No tratamento da AI/NSTEMI e STEMI, fondaparinux deve ser utilizado com precaução nos doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com outros fármacos que possam aumentar o risco de hemorragia (tal como inibidores GPIIb/IIIa ou trombolíticos).

ICP e risco de desenvolver trombos no cateter

Em doentes STEMI que irão ser sujeitos a uma ICP primária, a utilização de fondaparinux antes ou durante a ICP não é recomendada. Igualmente, em doentes com AI/NSTEMI com condições de risco de vida que necessitem de revascularização urgente, a utilização de fondaparinux antes e durante a ICP não é recomendada. Estes são os doentes com angina de peito refractária ou recorrente associada a desvios ST dinâmicos, insuficiência cardíaca, arritmias com risco de vida ou instabilidade

hemodinâmica.

autorizado

 

Nos doentes com AI/NSTEMI e STEMI que irão ser sujeitos a uma ICP não-primária, a utilização de fondaparinux como único anticoagulante durante a ICP não é recomendada, assim a HNF deve ser administrada de acordo com a prática local (ver secção 4.2).

Existe informação limitada sobre a utilização de HNF durante a ICP não-primária em doentes a administrar fondaparinux (ver secção 5.1). Nestes doentes que foram sujeitos a uma ICP não-primária 6-24 horas após a última dose de fondaparinux, a dose média de HNF foi de 8000 UI e a incidência de hemorragia grave foi de 2% (2/98). Nos doentes que foram sujeitos a ICP não-primária <6 horas após a última dose de fondaparinux, a dose média de HNFnãofoi 5000 UI e a incidência de hemorragia grave foi 4,1% (2/49).

Os ensaios clínicos têm demonstrado um baixorisco mas aumentado de desenvolver trombos no

catéter nos doentes tratados com fondaparinux como anticoagulante durante a ICP, comparativamente Medicamentocom o controlo. A incidência na ICP não-primária e na AI/NSTEMI foi de 1,0% vs 0,3%

(fondaparinux vs. enoxaparina) e na ICP primária nos STEMI foi de 1,2% vs 0% (fondaparinux vs. controlo).

Anestesia Raquidiana/Epidural

Em doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica, hematomas epidurais ou espinais que podem originar paralisias persistentes ou permanentes não podem ser excluídos com a utilização simultânea de fondaparinux e anestesia raquidiana/epidural ou com a realização de punções lombares. O risco destas situações raras pode aumentar com a utilização pós-operatória de cateteres epidurais ou o uso concomitante de outros medicamentos que interfiram com a hemostase.

Idosos

A população mais idosa tem um risco hemorrágico aumentado. Dado que a função renal geralmente diminui com a idade, os doentes idosos podem apresentar uma eliminação reduzida e maior exposição do fondaparinux (ver secção 5.2). Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nos doentes idosos (ver secção 4.2).

Doentes com baixo peso corporal:

Doentes com peso corporal <50 kg têm um risco hemorrágico aumentado. A eliminação do fondaparinux diminui com o peso do doente. Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nestes doentes. (ver secção 4.2).

Compromisso renal

Fondaparinux é maioritariamente excretado por via renal.

Profilaxia do DTV- Doentes com depuração da creatinina <50 ml/min apresentam risco

acrescido de hemorragia e DTV e devem ser tratados com precaução (ver secção 4.2, 4.3 e 5.2). Existe informação clínica limitada para doentes com depuração de creatinina inferior a 30 ml/min.

Tratamento da AI/NSTEMI e STEMI - Para o tratamento da AI/NSTEMI e STEMI, existe informação clínica limitada disponível sobre o uso de fondaparinux 2,5mg em dose única diária em doentes com depuração de creatinina entre 20 e 30 ml/min. Assim o médico deverá determinar se o benefício do tratamento supera o risco (ver secção 4.2 e 4.3).

Compromisso hepático grave

Não é necessário realizar ajuste de dose de fondaparinux. Contudo, a utilização de fondaparinux deve ser ponderada em virtude do risco aumentado de hemorragias devido à deficiência de factores de coagulação em doentes com compromisso hepático grave. (ver secção 4.2).

Doentes com Trombocitopenia Induzida pela Heparina

Fondaparinux não se liga ao factor plaquetário 4 e não reage cruzadamente com o soro de doentes com Trombocitopenia Induzida pela Heparina (TIH)-tipo II. A eficácia e a segurança de fondaparinux não foram formalmente estudadas em doentes com TIH-tipo II.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O risco hemorrágico está aumentado com a utilização concomitante de fondaparinux e outros

fármacos que aumentem a possibilidade de ocorrência de hemorragias. (ver secção 4.4).

Os anticoagulantes orais (varfarina), antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico), AINEs

 

autorizado

(piroxicam) e digoxina não interagem com a farmacocinética de fondaparinux. A dose de f

fondaparinux (10 mg) nos estudos de interacção foi superior à dose recomendada na presente

indicação. Fondaparinux não influencia o INR da varfarina nem o tempo de hemorragia sob

tratamento com ácido acetilsalicílico ou piroxicam, nemnãoa farmacocinética da digoxina no estado de

equilíbrio.

 

Terapêutica de continuação com outro fármaco anticoagulante

Medicamento

Se o tratamento de continuação for iniciado com heparina ou HBPM, a primeira injecção deve, de uma forma geral, ser administrada um dia após a última injecção de fondaparinux.

Se for necessário tratamento de seguimento com antagonistas da vitamina K, o tratamento com fondaparinux deve ser continuado até que se atinja o valor de INR pretendido.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem dados suficientes sobre a utilização de fondaparinux em mulheres grávidas. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto e desenvolvimento pós-natal devido à exposição limitada. Fondaparinux não deve ser prescrito a grávidas excepto se claramente necessário.

Fondaparinux é excretado através do leite em ratos, desconhecendo-se se é excretado no leite materno humano. Não se recomenda o aleitamento durante o tratamento com fondaparinux. No entanto, a absorção oral do produto pela criança é improvável.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança de fondaparinux 2,5 mg foi avaliada em:

-3595 doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores tratados até 9 dias

-327 doentes sujeitos a cirurgia da fractura da anca tratados durante 3 semanas após uma profilaxia inicial de 1 semana

-1407 doentes sujeitos a cirurgia abdominal tratados até 9 dias

-425 doentes não cirúrgicos que estão em risco de complicações tromboembólicas tratados até 14 dias

-10057 doentes sujeitos a tratamento de sindromas coronários agudos AI ou NSTEMI

-6036 doentes sujeitos a tratamento de sindromas coronários agudos STEMI.

Na profilaxia de DTV, as reacções adversas notificadas pelo investigador como, pelo menos, possivelmente relacionadas com fondaparinux, são apresentadas dentro de cada grupo de frequência (muito frequentes ≥1/10; frequentes ≥1/100, <1/10; pouco frequentes ≥1/1.000, <1/100; raros ≥1/10.000, <1/1.000; muito raros ≤1/10.000) e em função do sistema de órgãos, por ordem decrescente de gravidade; estas reacções adversas devem ser interpretadas dentro dum contexto cirúrgico e médico.

 

 

 

 

 

Classificação por classes

Efeitos indesejáveis em doentes sujeitos

autorizado

 

Efeitos indesejáveis em

 

de sistemas de órgãos

a grande cirurgia ortopédica dos

doentes não cirúrgicos

 

MedDRA

membros inferiores e/ou cirurgia

 

 

 

abdominal

 

 

Infecções e infestações

Raros: infecção no local da ferida no pós-

 

 

 

operatório

 

 

 

 

 

 

Doenças do sangue e do

Frequentes: hemorragia no pós-

Frequentes: hemorragia

 

sistema linfático

operatório, anemia

(hematoma, hematúria,

 

 

Pouco frequentes: hemorragia (epistaxe,

haemoptose, hemorragia

 

 

gastrintestinal, haemoptose, hematúria,

gengival)

 

 

hematoma), trombocitopenia, púrpura,

Pouco frequentes: anemia

 

 

trombocitemia, alteraçãonãodas plaquetas,

 

 

 

alteração da coagulação

 

 

Medicamento

 

 

Doenças do sistema

Raros: reacções alérgicas

 

 

imunitário

 

 

 

Doenças do metabolismo e

Raros: hipocaliemia

 

 

da nutrição

 

 

 

Doenças do sistema

Raros: ansiedade, sonolência, vertigens,

 

 

nervoso

tonturas, cefaleias, confusão

 

 

Vasculopatias

Raros: hipotensão

 

 

 

 

 

 

Doenças respiratórias,

Raros: dispneia, tosse

Pouco frequentes: dispneia

 

torácicas e do mediastino

 

 

 

Doenças gastrintestinais

Pouco frequentes: náuseas, vómitos

 

 

 

Raros: dor abdominal, dispepsia, gastrite,

 

 

 

obstipação, diarreia

 

 

 

 

 

 

Afecções hepatobiliares

Pouco frequentes: aumento das enzimas

 

 

 

hepáticas, alteração da função hepática

 

 

 

Raros: bilirrubinemia

 

 

 

 

 

 

Afecções dos tecidos

Pouco frequentes: erupções cutâneas,

Pouco frequentes: erupções

 

cutâneos e subcutâneas

prurido

cutâneas, prurido

 

 

 

 

Perturbações gerais e

Pouco frequentes: edema, edema

Pouco frequentes: dor no

alterações no local de

periférico, febre, secreção no local da

peito

administração

ferida

 

 

Raros: dor no peito, fadiga, rubor facial,

 

 

dor na perna, edema genital, rubor,

 

 

sincope

 

 

 

 

Noutros estudos ou na experiência pós-comercialização foram notificados casos pouco frequentes de hemorragias intracraneanas / intracerebrais e retroperitoneais.

O perfil de acontecimentos adversos notificado no programa dos sindromas coronários agudos é consistente com as reacções adversas do medicamento identificadas para a profilaxia da DTV.

A hemorragia foi um acontecimento adverso frequente notificado nos doentes com AI/NSTEMI e

associada pelo critério modificado de Trombólise no Enfarte do Miocárdio (TIMI) foi 1,1% (fondaparinux) vs. 1,4% (controlo [HNF/placebo]) até e incluindo o Dia 9 no estudo de Fase III de STEMI.

STEMI. A incidência de hemorragia grave associada foi 2,1% (fondaparinux)autorizadovs. 4,1% (enoxaparina) até e incluindo o Dia 9 no estudo de Fase III de AI/NSTEMI, e a incidência de hemorragia grave

No estudo de Fase III de AI/NSTEMI os acontecimentos adversos não hemorrágicos mais frequentes

(notificados em pelo menos 1% dos indivíduos com fondaparinux) foram dor de cabeça, dor no peito e fibrilhação auricular.

No estudo de Fase III nos doentes com STEMI, os acontecimentos adversos mais frequentes

notificados não hemorrágicos (notificados em pelo menos 1% dos indivíduos com fondaparinux)

foram fibrilhação auricular, pirexia, dor no peito, dor de cabeça, taquicardia ventricular, vómitos e

 

hipotensão.

não

Medicamento

4.9 Sobredosagem

 

Doses de fondaparinux superiores às recomendadas podem conduzir a um risco aumentado de hemorragia. Não se conhece um antídoto para fondaparinux.

A sobredosagem associada a complicações hemorrágicas deve levar à interrupção do tratamento e identificação primária da causa. Terapêutica adequada tal como, hemostase cirúrgica, transfusões, plasma fresco ou plasmaferese deve ser equacionada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antitrombótico.

Código ATC: B01AX05.

Efeitos farmacodinâmicos

Fondaparinux é um inibidor sintético e específico do Factor X (Xa). A actividade antitrombótica do fondaparinux é o resultado da inibição selectiva do Factor Xa, mediada pela antitrombina III (ATIII). Ao ligar-se selectivamente à ATIII, fondaparinux potencia (cerca de 300 vezes) a neutralização inata do Factor Xa pela ATIII. A neutralização do Factor Xa interrompe a cascata da coagulação e inibe tanto a formação de trombina como o desenvolvimento de trombos. Fondaparinux não inactiva a trombina (Factor II activado) e não tem efeito nas plaquetas.

Na dose de 2,5 mg, fondaparinux não afecta os testes usuais da coagulação tais como, o tempo de activação da tromboplastina parcial (APTT), tempo de coagulação (TC), tempo de protrombina (TP) / rácio normalizado internacional (INR), nem a actividade fibrinolítica ou o tempo de hemorragia.

Fondaparinux não produz reacções cruzadas em doentes com trombocitopenia induzida pela heparina.

Ensaios Clínicos

Prevenção da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores tratados até 9 dias

O programa clínico de fondaparinux foi desenhado para demonstrar a eficácia de fondaparinux na profilaxia da doença tromboembólica venosa (DTV), i.e., trombose venosa profunda proximal e distal (TVP) e embolismo pulmonar (EP) em doentes sujeitos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores, tais como fractura da anca, grande cirurgia do joelho ou cirurgia protésica da anca.

Mais de 8000 doentes (fractura da anca - 1711, artroplastia da ancaautorizado– 5829, grande cirurgia do joelho

– 1367) foram estudados em ensaios clínicos controlados de Fase II e III. Fondaparinux 2,5 mg numa administração diária iniciada 6-8 horas após a operação, foi comparado com enoxaparina 40 mg numa administração diária iniciada 12 horas antes da cirurgia, ou duas administrações diárias de 30 mg iniciadas 12-24 horas após a cirurgia.

Na análise agrupada destes estudos, o esquema terapêutico recomendado de fondaparinux versus enoxaparina foi associado com uma diminuição significativa (54% - 95% IC, 44%; 63%) na taxa de DTV avaliada até ao dia 11 após cirurgia, independentemente do tipo de cirurgia efectuado. A maioria dos parâmetros de avaliação foram diagnosticados através de uma venografia pré-agendada e consistiram principalmente na TVP distal, mas a incidêncianãoda TVP proximal foi também significativamente reduzida. A incidência de DTV sintomática, incluindo EP não foi significativamente diferente entre os grupos de tratamento.

Nos estudos versus enoxaparina 40 mg numaadministração diária iniciada 12 horas antes da cirurgia, Medicamentofoi observada hemorragia grave em 2,8% dos doentes com fondaparinux tratados com a dose

recomendada, comparada com 2,6% com enoxaparina.

Prevenção de Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes sujeitos a cirurgia da fractura da anca tratados até 24 dias após profilaxia inicial de 1 semana

Num ensaio clínico em dupla ocultação, 737 doentes foram aleatorizados para serem tratados com fondaparinux 2,5 mg numa administração única diária durante 7 +/- 1 dia após cirurgia da fractura da anca. No final deste período, 656 doentes foram aleatorizados para receber fondaparinux 2,5 mg numa administração única diária ou placebo, por um período adicional de 21 +/- 2 dias. Fondaparinux originou uma redução muito significativa na taxa global de tromboembolismo venoso comparativamente ao placebo [3 doentes (1,4%) versus 77 (35%), respectivamente]. A maioria (70/80) dos eventos de tromboembolismo venoso registados foi detectada através de venografia em casos não sintomáticos de TVP. Fondaparinux também originou uma diminuição profunda na taxa de tromboembolismo venosos sintomática (TVP e/ou EP) [1 (0,3%) versus 9 (2,7%) doentes, respectivamente], incluindo dois casos fatias de EP referidos no grupo placebo. Ocorreram hemorragias graves, todas no local cirúrgico e não fatais, em 8 doentes (2,4%) tratados com fondaparinux 2,5 mg comparativamente a 2 (0,6%) com placebo.

Profilaxia da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes sujeitos a cirurgia abdominal que se julga poderem ter um elevado risco de complicações tromboembólicas, tais como doentes sujeitos a cirurgia oncológica abdominal

Num ensaio clínico em dupla ocultação, 2927 doentes foram aleatorizados para receber fondaparinux 2,5 mg uma vez por dia ou 5000 UI de dalteparina uma vez por dia, com uma administração de 2500 UI no pré-operatório e a primeira administração de 2500 UI no pós-operatório, durante 7 ± 2 dias. Os principais tipos de cirurgia foram cólon/rectal, gástrica, hepática, colecistectomia ou outra biliar. 69%

dos doentes foram submetidos à cirurgia por cancro. Os doentes submetidos a cirurgia urológica (diferente do rim) ou ginecológica, laparoscopia ou cirurgia vascular não foram incluídos no ensaio clínico.

Neste ensaio clínico, a incidência total de DTV foi de 4,6% (47/1027) com fondaparinux, versus 6,1% (62/1021) com dalteparina: redução da taxa de probabilidade [IC 95%] = -25,8% [-49,7%, 9,5%]. A diferença nos índices totais de DTV entre os grupos em tratamento, que não foi estatisticamente significativa, foi principalmente devida a uma redução de TVP distal assintomática. A incidência de TVP sintomática foi semelhante entre os grupos em tratamento: 6 doentes (0,4%) no grupo de fondaparinux vs 5 doentes (0,3%) no grupo de dalteparina. No grande subgrupo dos doentes sujeitos a cirurgia oncológica (69% da população dos doentes), o índice de DTV foi de 4,7% no grupo de fondaparinux, versus 7,7% no grupo de dalteparina.

Foram observadas grandes hemorragias em 3,4% dos doentes no grupo de fondaparinux e em 2,4% dos do grupo de dalteparina.

significativamente a taxa global de DTV quando comparado com oautorizadoplacebo [18 doentes (5,6%) vs 34 doentes (10,5%), respectivamente]. A maioria dos eventos TVP distal foi assintomática.

Prevenção de Doença Tromboembólica Venosa (DTV) em doentes não cirúrgicos com risco potencialmente elevado para complicações tromboembólicas devido a mobilidade restrita

durante doença aguda

Num ensaio clínico em dupla ocultação, 839 doentes foram aleatorizados para serem tratados com fondaparinux 2,5 mg uma vez ao dia ou com placebo durante 6 a 14 dias. Este estudo incluiu doentes

não cirúrgicos com doença aguda, com idade ≥ 60 anos, que necessitavam de repouso absoluto pelo

menos durante 4 dias, e doentes hospitalizados com falência cardíaca congestiva classes NYHA III/IV e/ou doença respiratória aguda e/ou infecção aguda ou doença inflamatória. Fondaparinux reduziu

Fondaparinux também reduziu significativamente a taxa do EP fatal [0 doentes (0,0%) vs 5 doentes

(1,2%), respectivamente]. Foram observadas grandes hemorragias em 1 doente (0,2%) de cada grupo.

 

não

Tratamento da angina instável ou enfarte de miocárdio sem elevação do segmento ST

(AI/NSTEMI)

 

O OASIS 5 foi um estudo de dupla ocultação, aleatorizado, de não-inferioridade com 2,5 mg de

Medicamento

fondaparinux por via subcutânea em dose única diária versus 1 mg/kg de enoxaparina por via subcutânea, duas vezes por dia, realizado em aproximadamente 20000 doentes com AI/NSTEMI. Todos os doentes receberam tratamento médico padrão para a AI/NSTEMI, com 34% dos doentes sujeitos a ICP e 9% sujeitos a CABG. A duração média do tratamento foi de 5,5 dias no grupo do fondaparinux e 5,2 dias no grupo da enoxaparina. Caso fosse realizada a ICP, os doentes recebiam fondaparinux por via intravenosa (doentes fondaparinux) ou HNF por via intravenosa com ajuste por peso (doentes enoxaparina) como terapêutica adjuvante, dependendo da altura desde a última dose por via subcutânea e da utilização planeada do inibidor da GP IIb/IIIa. A idade média dos doentes foi 67 anos, e aproximadamente 60% tinham pelo menos 65 anos de idade. Aproximadamente 40% e 17% dos doentes tinham compromisso renal ligeiro (depuração de creatinina ≥50 a <80 ml/min) ou moderado (depuração de creatinina ≥30 a <50 ml/min), respectivamente.

Os indicadores primários definidos compostos por morte, enfarte do miocárdio (EM) e isquémia refractária (IR) dentro dos 9 dias de randomização. Dos doentes no grupo de fondaparinux, 5,8% manifestou um efeito no Dia 9, em comparação com 5,7% para os doentes tratados com enoxaprina (taxa de risco 1,01, IC 95%, 0,90, 1,13, valor de p unilateral não-inferior = 0,003).

Cerca do Dia 30, a incidência de todas as causas de mortalidade foi significativamente reduzida desde 3,5% na enoxaparina para 2,9% no fondaparinux (taxa de risco 0,83, IC 95%, 0,71; 0,97, p = 0,02). Os efeitos na incidência do EM e IR não foram estatisticamente diferentes nos grupos de tratamento com fondaparinux e enoxaparina.

No Dia 9 a incidência de hemorragia grave com fondaparinux e enoxaparina foi de 2,1% e 4,1%, respectivamente (taxa de risco 0,52, IC 95%, 0,44; 0,61, p < 0,001).

Os resultados de eficácia e resultados na hemorragia grave foram consistentes através dos subgrupos pré-especificados tais como idosos, doentes com compromisso renal, tipo de medicação de inibidores da agregação plaquetária concomitante (aspirina, tienopiridinas ou inibidores da GP IIb/IIIa).

No subgrupo dos doentes tratados com fondaparinux ou enoxaparina que foram submetidos a ICP, 8,8% e 8,2% dos doentes respectivamente, sofreram morte/EM/IR dentro dos 9 dias da randomização (taxa de risco 1,08, IC 95%, 0,92; 1,27). Neste subgrupo, a incidência de hemorragia grave com fondaparinux e enoxaparina no Dia 9 foi de 2,2% e 5,0% respectivamente (taxa de risco 0,43, IC 95%, 0,33; 0,57).

Tratamento do enfarte de miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI)

O OASIS 6 foi um ensaio clínico com dupla ocultação, randomizado realizado para avaliar a segurança e eficácia de fondaparinux 2,5 mg em dose única diária, versus tratamento usual (placebo (47%) ou HNF (53%)) em aproximadamente 12000 doentes com STEMI. Todos os doentes

específico não-fibrinolítico (principalmente estreptoquinase). A duração média do tratamento foi de

receberam tratamento padrão para STEMI, incluindo ICP primáriaautorizado(31%), trombolíticos (45%) ou sem reperfusão (24%). Dos doentes tratados com trombolíticos, 84% foram tratados com um fármaco

6,2 dias com fondaparinux. A idade média dos doentes foi de 61 anos, e aproximadamente 40% tinha pelo menos 65 anos de idade. Aproximadamente 40% e 14% dos doentes tinha compromisso renal ligeiro (depuração de creatinina ≥50 a <80 ml/min) ou moderado (depuração de creatinina ≥30 a <50 ml/min), respectivamente.

O objectivo primário foi um objectivo composto por morte e EM recorrente (re-EM) dentro dos 30 dias de randomização. A incidência de morte/re-EM no Dia 30 foi significativamente reduzida desde 11,1% para o grupo controlo até 9,7% para o grupo nãode fondaparinux (taxa de risco 0,86, IC 95%, 0,77, 0,96, p = 0,008). No estrato predefinido, comparando fondaparinux com o placebo (i.e. doentes tratados com fibrinolíticos não específicos (77,3%), sem reperfusão (22%), fibrinolíticos específicos (0,3%), ICP primária (0,4%)), a incidênciade morte/re-EM no Dia 30 foi significativamente reduzida

de 14,0% para o placebo para 11,3% (taxa de risco 0,80, IC 95%, 0,69, 0,93, p = 0,003). No estrato Medicamentopredefinido, comparando fondaparinux com HNF (doentes tratados com ICP primária (58,5%),

fibrinolíticos específicos (13%), fibrinolíticos não específicos (2,6%) e sem reperfusão (25,9%)), os efeitos de fondaparinux e HNF na incidência de morte/re-EM no Dia 30 não foram estatisticamente diferentes: respectivamente, 8,3% vs 8,7% (taxa de risco 0,94, IC 95%, 0,79, 1,11 p = 0,460).

Contudo, neste estrato, no subgrupo de população submetida a trombólise ou sem reperfusão (i.e. doentes que não irão ser sujeitos a IPC primária), a incidência de morte/re-EM no Dia 30 foi significativamente reduzida de 14,3% com HNF para 11,5% com fondaparinux (taxa de risco 0,75, IC 95%, 0,64, 0,98, p = 0,03).

A incidência de todas as causas de mortalidade no Dia 30 foi também significativamente reduzida de 8,9% para o grupo controlo para 7,8% no grupo de fondaparinux (taxa de risco 0,87, IC 95%, 0,77; 0,98, p = 0,02). A diferença na mortalidade foi estatisticamente significativa no estrato 1 (comparador placebo) mas não no estrato 2 (comparador HNF). Os benefícios na mortalidade demonstrados para fondaparinux mantiveram-se até ao fim do seguimento no Dia 180.

Nos doentes revascularizados com um trombolítico, fondaparinux reduziu significativamente a incidência de morte/re-EM no Dia 30 desde 13,6% no grupo controlo para 10,9% (taxa de risco 0,79, IC 95%, 0,68; 0,93, p = 0,003). Entre os doentes inicialmente não sujeitos a reperfusão, a incidência de morte/re-EM no Dia 30 foi significativamente reduzida de 15% no grupo controlo para 12,1% no grupo de fondaparinux (taxa de risco 0,79, IC 95%, 0,65; 0,97, p = 0,023). Nos doentes tratados com ICP primária, a incidência de morte/re-EM no Dia 30 não foi estatisticamente diferente entre os dois grupos:[ 6,0% no grupo do fondaparinux vs 4,8% no grupo controlo (taxa de risco 1,26, IC 95%, 0,96, 1,66)].

No Dia 9, 1,1% dos doentes tratados com fondaparinux e 1,4% dos doentes controlo manifestaram hemorragia severa. Nos doentes que administraram um trombolítico, ocorreu hemorragia grave em

1,3% dos doentes fondaparinux e em 2,0% dos controlos. Nos doentes que inicialmente não foram sujeitos a reperfusão, a incidência de hemorragia grave foi de 1,2% para fondaparinux vs 1,5% para os controlos. Dos doentes submetidos a ICP primária, a incidência de hemorragia grave foi de 1,0% para fondaparinux e 0,4% para os controlos.

Os resultados de eficácia e os resultados para hemorragia grave foram consistentes através dos subgrupos pré-especificados tais como os idosos, doentes com compromisso renal, tipo de inibidores de agregação plaquetária concomitantes (aspirina, tienopiridinas).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração de uma dose subcutânea, fondaparinux é completa e rapidamente absorvido (biodisponibilidade absoluta de 100%). Após uma única injecção subcutânea de 2,5 mg de fondaparinux em indivíduos jovens e saudáveis, o pico de concentração plasmática (Cmax média =

Numa população idosa saudável, a farmacocinética de fondaparinux é linear nas doses de 2 a 8 mg por via subcutânea. Após a administração de uma dose diária, o estado estacionário dos níveis plasmáticos é obtido entre o 3º e 4º dias com um aumento de 1,3 vezes na Cmax e AUC.

0,34 mg/l) é obtido 2 horas após a administração. A concentração plasmáticaautorizadocorrespondente a metade do valor médio da Cmax é atingido 25 minutos após a administração.

Os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) estimados no estado estacionário, nos doentes sujeitos a artroplastia da anca e que receberam 2,5 mg de fondaparinux diário são: Cmax (mg/l)-0,39 (31%), Tmax(h)-2,8 (18%) e Cmin (mg/l)-0,14 (56%). Em doentes com fractura da anca, associado à sua idade mais elevada, as concentrações plasmáticas de fondaparinux no estado estacionário são as seguintes: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

 

Distribuição

não

O volume de distribuição de fondaparinux é limitado (7-11 litros). In vitro, fondaparinux liga-se de

Medicamento

forma significativa e específica à proteína antitrombina com ligação dose-dependente da concentração plasmática (98,6% a 97,0% no intervalo de concentração 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux não se liga de modo significativo a outras proteínas plasmáticas, incluindo o factor 4 plaquetário (FP4).

Uma vez que fondaparinux não se liga significativamente às proteínas plasmáticas para além da ATIII, não se espera interacção com outros medicamentos por deslocação da ligação proteica.

Metabolismo

Apesar de ainda não estar completamente estudado, não há evidência que fondaparinux seja metabolizado, e em particular que origine metabolitos activos.

Fondaparinux não inibe in vitro os CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4). Deste modo, não se espera que fondaparinux interaja com outros medicamentos in vivo por inibição do metabolismo mediado pelo CYP.

Excreção/Eliminação

O tempo de semi-vida de eliminação (t½) é de cerca de 17 horas em indivíduos jovens saudáveis, e de cerca de 21 horas em idosos saudáveis. Fondaparinux é excretado por via renal como composto inalterado (64-77%).

Grupos especiais

Crianças - Fondaparinux não foi investigado neste grupo.

Idosos - A função renal pode diminuir com a idade e, consequentemente, a capacidade de eliminação de fondaparinux pode estar diminuída nos idosos. Em doentes com idade >75 anos submetidos a

cirurgia ortopédica, a depuração plasmática estimada foi de 1,2 a 1,4 vezes menor do que em doentes com <65 anos.

Compromisso renal - Comparados com doentes com função renal normal (depuração da creatinina > 80 ml/min), a depuração plasmática é 1,2 a 1,4 vezes inferior em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 ml/min) e em média 2 vezes inferior em doentes com compromisso renal moderada (depuração da creatinina 30 a 50 ml/min). No compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min), a depuração plasmática é cerca de 5 vezes inferior à da função renal normal. Os valores do tempo de semi-vida associados foram de 29 horas no compromisso renal moderado e 72 horas em doentes com compromisso renal grave.

Sexo - Não foram observadas diferenças após ajuste de dose ao peso corporal.

Raça - Não foram realizados estudos farmacocinéticos prospectivos relativos à raça.

No entanto, ensaios realizados em indivíduos asiáticos saudáveis (japoneses) não revelaram um perfil

farmacocinético diferente em comparação com indivíduos caucasianosautorizadosaudáveis. De igual modo, não

se observaram diferenças na depuração plasmática entre doentes de raça caucasiana e negra sujeitos a cirurgia ortopédica.

Peso Corporal - A depuração plasmática do fondaparinux aumenta com o peso corporal (9% por cada 10 kg de peso).

Compromisso hepático - A farmacocinética do fondaparinux não foi avaliada no compromisso hepático.

5.3 Dados de segurança

pré-clínica

Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de

 

farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetidanãoe genotoxicidade. Os estudos em animais são

insuficientes no que respeita aos efeitos na toxicidade na reprodução devido à exposição limitada.

Medicamento

6.

INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1

Lista de excipientes

Cloreto de sódio

Água para preparações injectáveis. Ácido clorídrico

Hidróxido de sódio

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, fondaparinux não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

2 anos

Se o fondaparinux sódico for adicionado a um minibag salino 0,9% a perfusão deve ser preferencialmente administrada imediatamente, mas pode ser armazenado à temperatura ambiente até 24 horas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não congelar.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Corpo de vidro tipo I (1 ml) com uma agulha de 27 gauge x 12,7 mm incorporada, e com um êmbolo de elastómero bromobutilo ou clorobutilo.

Quixidar está disponível em embalagens de 2, 7, 10 e 20 seringas pré-cheias com um sistema de segurança automático azul. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

administração por via intravenosa deve ser realizada através de uma linha intravenosa existente, quer directamente ou utilizando um pequeno volume (25 ou 50ml) de um minibag salino 0,9%.

A injecção subcutânea é administrada do mesmo modo que com umaautorizadoseringa clássica. . A

As soluções parentéricas devem ser inspeccionadas visualmente antes da administração para detectar partículas em suspensão e / ou descoloração.

As instruções para auto-administração por injecção por via subcutânea estão incluídas no folheto informativo.não

O sistema de protecção da agulha da seringa pré-cheia de Quixidar foi equipado com um sistema automático de segurança para proteger de picadasacidentais posteriores à administração.

MedicamentoQualquer produto não usado ou material desperdiçado deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/207/001-004

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Março de 2002

Data da última renovação:21 Março 2007

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

1. NOME DO MEDICAMENTO

Quixidar 5 mg/0,4 ml solução injectável, seringa pré-cheia.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 5 mg de fondaparinux sódico em 0,4 ml de solução injectável.

Excipiente(s): contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injectável.

A solução é um líquido transparente e incolor a ligeiramente amarelo.

autorizado

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da Trombose Venosa Profunda (TVP) aguda e tratamento de Embolia Pulmonar (EP)

aguda, excepto em doentes hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitem de trombólise ou

 

embolectomia pulmonar.

 

não

Medicamento

 

4.2 Posologia e modo de administração

 

A dose recomendada de fondaparinux é de 7,5 mg (para doentes com peso corporal 50, 100 kg) uma vez por dia administrada por via subcutânea. Para doentes com peso corporal <50 kg, a dose recomendada é de 5 mg. Para doentes com peso corporal >100 kg, a dose recomendada é de 10 mg.

O tratamento deve ser mantido pelo menos durante 5 dias e até anticoagulantes orais adequados sejam estabelecidos (Ratio Internacional Normalizado de 2 a 3). A administração concomitante de anticoagulantes orais deverá ser iniciada o mais depressa possível e é normalmente iniciada até 72 horas. A duração média de tratamento nos ensaios clínicos foi de 7 dias e a experiência clínica para além de 10 dias é limitada.

Grupos especiais:

Idosos - Não é necessário ajuste da dose. Em doentes com idade 75 anos deve-se utilizar fondaparinux com precaução uma vez que a função renal diminui com a idade (ver secção 4.4).

Compromisso renal - Fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal moderado (ver secção 4.4).

Não existe experiência em doentes do subgrupo com peso corporal elevado (>100 kg) e compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). Neste subgrupo, após uma dose inicial de 10 mg diários, uma diminuição da dose diária para 7,5 mg pode ser considerada tendo por base o modelo farmacocinético (ver secção 4.4).

Fondaparinux não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da

creatinina <30 ml/min) (ver secção 4.3).

Compromisso hepático - Não é necessário ajuste da dose. Em doentes com compromisso hepático grave, fondaparinux deve ser utilizado com precaução (ver secção 4.4).

Crianças - Não é recomendada a utilização de fondaparinux em crianças com menos de 17 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração

Fondaparinux é administrado por injecção subcutânea profunda com o doente deitado.

Os locais da injecção devem ser alternados entre as regiões antero-lateral direita e esquerda e as regiões postero-laterais da parede abdominal. Para evitar desperdício do fármaco durante a utilização, a bolha de ar existente na seringa pré-cheia não deve ser expelida antes da administração. A agulha da seringa deve ser totalmente inserida na perpendicular numa prega cutânea formada entre o polegar e o indicador; a prega cutânea deve ser mantida durante todo o tempo de administração da injecção.

Para mais instruções de utilização, manipulação e eliminação, ver a secção 6.6

4.3 Contra-indicações

-

 

autorizado

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes

-

hemorragia activa com relevância clínica

 

-

endocardite bacteriana aguda

 

-

insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

 

Fondaparinux deve ser administrado exclusivamente por via subcutânea. Não administrar por via

 

intramuscular.

não

Medicamento

A experiência na utilização de fondaparinux no tratamento de doentes hemodinamicamente instáveis é limitada e não existe experiência em doentes que necessitem de inserção de filtro na veia cava, embolectomia ou trombólise.

Hemorragias

Fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como síndromes hemorrágicos congénitos ou adquiridos (por ex.: contagem de plaquetas <50 000 /mm3), doença ulcerosa gastrintestinal activa e hemorragia intracraneana recente ou logo após cirurgia oftálmica, da coluna ou cerebral e em grupos de doentes especiais como abaixo descrito.

Tal como outros anticoagulantes, fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes que foram recentemente submetidos a cirurgia (< 3 dias) e tenha sido estabelecida apenas uma única vez hemostase cirúrgica.

Os fármacos que potenciem o risco hemorrágico não devem ser administrados concomitantemente com fondaparinux. Nestes estão incluídos a desirudina, fibrinolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinóides ou Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM). Durante o tratamento da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) deve ser administrada terapêutica concomitante com antagonistas da vitamina K de acordo com a informação contida na secção 4.5. Outros medicamentos antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina ou clopidogrel) e os AINE’s deverão ser utilizados com precaução. Se a administração simultânea é essencial, é requerida monitorização clínica.

Anestesia Raquidiana/Epidural

Em doentes a administrar tratamento para Doença Tromboembólica Venosa (DTV), em vez de profilaxia, não deve ser utilizada anestesia raquidiana/epidural em caso de procedimentos cirúrgicos.

Idosos

A população mais idosa tem um risco hemorrágico aumentado. Dado que a função renal geralmente diminui com a idade, os doentes idosos podem apresentar uma eliminação reduzida e maior exposição do fondaparinux. (ver secção 5.2). Verificaram-se incidentes de hemorragia em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de DTV ou EP e com idade <65 anos, 65-75 e >75 anos de 3,0%, 4,5% e 6,5% respectivamente. A incidência de doentes tratados com o regime posológico recomendado de enoxaparina no tratamento de DTV foi de 2,5%, 3,6% e 8,3% respectivamente, enquanto que a incidência em doentes tratados com o regime posológico recomendado de HNF no tratamento de EP foi de 5,5%, 6,6% e 7,4%, respectivamente. Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nos doentes idosos (ver secção 4.2).

Doentes com baixo peso corporal

A experiência clínica em doentes com peso corporal <50 kg é limitada. Fondaparinux deve ser utilizado com precaução na dose diária de 5 mg nesta população (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso renal

autorizado

 

O risco de hemorragia aumenta com o aumento do compromisso renal. Fondaparinux é conhecido por ser excretado maioritariamente pelo rim. A incidência de episódios hemorrágicos em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de DTV e EP com função renal normal, insuficiência renal ligeira, moderada ou grave foi de 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) respectivamente. A incidência de doentes tratados com o regime posológico recomendado de enoxaparina no tratamento de DTV foi de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) respectivamente, e em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de EP com heparina não fraccionada foi de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28), respectivamente.não

Fondaparinux está contra-indicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) e deverá ser utilizadocom precaução em doentes com compromisso renal

moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). A duração do tratamento não deverá exceder o Medicamentoavaliado durante os ensaios clínicos (média 7 dias) (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).

Não existe experiência no subgrupo de doentes com peso corporal elevado (>100 kg) e compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Após uma dose inicial de 10 mg diários, uma diminuição da dose diária para 7,5 mg pode ser considerada tendo por base o modelo farmacocinético (ver secção 4.2).

Compromisso hepático grave

A utilização de fondaparinux deve ser feita com precaução dado o risco aumentado de hemorragias devido à deficiência de factores de coagulação em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.2).

Doentes com Trombocitopenia Induzida por Heparina

Fondaparinux não se liga ao factor plaquetário 4 e não produz reacções cruzadas com soro de doentes com Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH) tipo II. A eficácia e a segurança de fondaparinux não foram formalmente estudadas em doentes com TIH tipo II.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O risco hemorrágico está aumentado com a utilização concomitante de fondaparinux e outros fármacos que aumentem a possibilidade de ocorrência de hemorragias (ver secção 4.4).

Em ensaios clínicos efectuados com fondaparinux, os anticoagulantes orais (varfarina) não interagiram com a farmacocinética de fondaparinux; nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou a monitorização da actividade anticoagulante (INR) da varfarina.

4.8 Efeitos indesejáveis

Inibidores da agregação plaquetária (ácido acetilsalicílico), AINE’s (piroxicam) e digoxina não interagiram com a farmacocinética de fondaparinux. Nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou nem o tempo de hemorragia com tratamento de ácido acetilsalicílico ou piroxicam, nem a farmacocinética da digoxina no estado de equilíbrio.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem dados disponíveis sobre exposição na gravidez. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto e desenvolvimento pós- natal devido à exposição limitada. Fondaparinuxnão deve ser prescrito a grávidas excepto se claramente necessário.

Fondaparinux é excretado através do leite em ratos, desconhecendo-se se é excretado no leite materno humano. Não se recomenda o aleitamento durante o tratamento com fondaparinux. No entanto, a

absorção oral do produto pela criança é improvável.

autorizado

 

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

A segurança de fondaparinux foi avaliada em 2 517 doentes tratados para o trombo-embolismo venoso e a quem foram administrados fondaparinux numa média de 7 dias. As reacções adversas mais comuns foram as complicações hemorrágicas (ver secçãonão4.4).

As reacções adversas notificadas pelo investigador como, pelo menos, possivelmente relacionadas com fondaparinux, são apresentadas dentrode cada grupo de frequência (muito frequentes ≥1/10;

frequentes ≥1/100, <1/10; pouco frequentes ≥1/1.000, <1/100; raros ≥1/10.000, <1/1.000; muito raros Medicamento≤1/10.000) e em função do sistema de órgãos, por ordem decrescente de gravidade.

 

Classificação por classes de sistemas de

Efeitos indesejáveis em doentes tratados para

 

 

órgãos

DTV1

 

 

MedDRA

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: hemorragia (gastrintestinal,

 

 

 

hematúria, hematoma, epistaxis, haemoptisis,

 

 

 

hemorragia útero-vaginal, hemartrose, ocular,

 

 

 

púrpura, equimoses)

 

 

 

Pouco frequentes: anemia, trombocitopenia

 

 

 

Raros: outras hemorragias (hepática,

 

 

 

retroperitoneal, intracraniana/intracerebral),

 

 

 

trombocitose.

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

Raros: reacções alérgicas

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

Raros: aumento do nitrogénio-não-proteico (Nnp)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes: cefaleias

 

 

 

Raros: tonturas

 

 

 

autorizado

 

 

Doenças gastrintestinais

Pouco frequentes: náuseas e vómitos

 

 

 

 

 

 

Afecções hepatobiliares

Pouco frequentes: alteração da função hepática

 

 

 

não

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Raros: erupções cutâneas eritematosas

 

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

Pouco frequentes: dor e edema

 

 

administração

 

 

 

Medicamento

Raros: reacção no local da injecção

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) casos isolados de efeitos adversos não foram considerados excepto os medicamente relevantes.

(2) Nnp significa nitrogénio-não-proteico tais como ureia, ácido úrico, aminoácidos, etc..

4.9 Sobredosagem

Doses de fondaparinux superiores às recomendadas podem conduzir a um risco aumentado de hemorragia. Não existe antídoto conhecido para fondaparinux.

A sobredosagem associada a complicações hemorrágicas deve levar à interrupção do tratamento e identificação primária da causa. Terapêutica adequada tal como, hemostase cirúrgica, transfusões, plasma fresco ou plasmaferese deve ser equacionada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antitrombótico.

Código ATC: B01AX05.

Ensaios Clínicos

Efeitos farmacodinâmicos

Fondaparinux é um inibidor sintético e específico do Factor X (Xa). A actividade antitrombótica do fondaparinux é o resultado da inibição selectiva do Factor Xa, mediada pela antitrombina III (antitrombina). Ao ligar-se selectivamente à antitrombina, o fondaparinux potencia (cerca de 300 vezes) a neutralização inata do Factor Xa pela antitrombina. A neutralização do Factor Xa interrompe a cascata da coagulação e inibe tanto a formação de trombina como o desenvolvimento de trombos. O Fondaparinux não inactiva a trombina (Factor II activado) e não tem efeito nas plaquetas.

Nas doses utilizadas no tratamento, fondaparinux não afecta, numa amplitude clinicamente relevante, os testes usuais da coagulação tais como, o tempo de activação da tromboplastina parcial (APTT), tempo de coagulação (TC), tempo de protrombina (TP) / rácio normalizado internacional (INR), nem a actividade fibrinolítica ou o tempo de hemorragia. A doses superiores alterações moderadas na APTT podem ocorrer. Nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou significativamente a actividade anticoagulante (INR) da varfarina.

Fondaparinux não produz reacções cruzadas em doentes com trombocitopeniaautorizadoinduzida pela heparina.

O programa clínico de fondaparinux para tratamento de Tromboembolismo Venoso foi elaborado para demonstrar a eficácia de fondaparinux no tratamento de Trombose Venosa Profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP). Mais de 4874 doentes foram seguidos em estudos de fase II e fase III de ensaios clínicos.

Tratamento da Trombose Venosa Profunda não

Num ensaio clínico randomizado, em dupla ocultação, em doentes com diagnóstico confirmado de Trombose Venosa Profunda (TVP) sintomática aguda comparou-se fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal 50 kg, 100kg) ou 10 mg (peso corporal >100 kg) SC uma vez ao

dia com enoxaparina sódica 1 mg/kg SC duas vezes ao dia. Um total de 2192 doentes foi tratado; em Medicamentoambos os grupos os doentes foram tratados durante pelo menos 5 dias até um máximo de 26 dias

(média 7 dias). Em ambos os grupos foi instaurada uma terapêutica com antagonistas da Vitamina K, normalmente num período até 72 horas após a primeira administração de fármaco em estudo e continuada por 90 ±7 dias, com ajustes de posologia regulares para atingir um INR de 2-3. A avaliação primária de eficácia foi feita pelo conjunto de DTV não-fatal sintomática confirmada recorrente e DTV fatal notificada até ao dia 97. O tratamento com fondaparinux demonstrou não ser inferior à enoxaparina (taxas de DTV de 3,9% e 4,1% respectivamente).

Foram observadas grandes hemorragias durante o tratamento inicial com fondaparinux em 1,1% dos doentes, comparando com os 1,2% dos tratados com enoxaparina.

Tratamento de Embolia Pulmonar

Um ensaio clínico randomizado, aberto, foi realizado em doentes com EP aguda sintomática. O diagnóstico foi confirmado com testes objectivos (cintigrafia pulmonar, angiografia pulmonar ou TAC espiral). Foram excluídos os doentes que necessitem de inserção de filtro na veia cava, embolectomia ou trombólise. Os doentes randomizados poderão ter sido tratados previamente com HNF durante a fase de inclusão, mas doentes tratados durante mais de 24 horas com doses terapêuticas de anticoagulantes ou com hipertensão não controlada foram excluídos. Comparou-se fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal > 50 kg, 100 kg) ou 10 mg (peso corporal >100 kg) SC uma vez ao dia com heparina não fraccionada IV bólus (5 000 U.I.) seguida de perfusão ajustada para manter um valor controlo de APTT de 1.5-2.5. Um total de 2 184 doentes foram tratados; em ambos os grupos os doentes foram tratados durante pelo menos 5 dias até um máximo de 22 dias (média 7 dias). Em ambos os grupos foi instaurada uma terapêutica com antagonistas da Vitamina K, normalmente num período até 72 horas após a primeira administração de fármaco em estudo e continuada por 90±7 dias, com ajustes de posologia regulares para atingir um

INR de 2-3. A avaliação primária de eficácia foi feita pelo conjunto de DTV não-fatal sintomática confirmada recorrente e DTV fatal notificada até ao dia 97. O tratamento com fondaparinux demonstrou não ser inferior à heparina não fraccionada (taxas de DTV de 3,8% e 5,0% respectivamente).

Foram observadas grandes hemorragias durante o tratamento inicial com fondaparinux em 1,3% dos doentes, comparando com os 1,1% dos tratados com heparina não fraccionada.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do fondaparinux sódico deriva das concentrações plasmáticas quantificadas através da actividade do factor anti-Xa. Apenas fondaparinux pode ser utilizado para calibrar o ensaio anti-Xa (os parâmetros internacionais de heparina ou HBPM não são adequados para este fim). Como consequência a concentração de fondaparinux é expressa em miligramas (mg).

Absorção

autorizado

 

Após administração de uma dose subcutânea, fondaparinux é completa e rapidamente absorvido (biodisponibilidade absoluta de 100%). Após uma única injecção subcutânea de 2,5 mg de fondaparinux em indivíduos jovens e saudáveis, o pico de concentração plasmática (Cmax média = 0,34 mg/l) é obtido 2 horas após a administração. A concentração plasmática correspondente a metade do valor médio da Cmax é atingido 25 minutos após a administração.

Numa população idosa saudável, a farmacocinética de fondaparinux é linear nas doses de 2 a 8 mg por via subcutânea. Após a administração de uma dose diária, o estado de equilíbrio dos níveis

plasmáticos é obtido entre o 3º e 4º dias com um aumento de 1,3 vezes na C e AUC.

Os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) estimados no estado de equilíbrio, nos doentes

sujeitos a artroplastia da anca e que receberam 2,5 mg de fondaparinux diário são: C (mg/l)-0,39

(31%), Tmax(h)-2,8 (18%) e Cmin (mg/l)-0,14 (56%). Em doentes com fractura da anca, associado à sua

não max

max

idade mais elevada, as concentrações plasmáticas de fondaparinux no estado de equilíbrio são as Medicamentoseguintes: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

No tratamento de TVP e EP os doentes tratados com fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal 50-100 kg inclusive) e 10 mg (peso corporal >100 kg) uma vez por ida, o ajuste posológico ao peso corporal promove exposição similar em todas as categorias de peso corporal. Os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de fondaparinux estimados no estado de equilíbrio nos doentes com DTV tratados com regime de dose diária são: Cmax (mg/l) – 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) e Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Os percentis associados de 5 e 95 são, respectivamente, 0,97 e 1,92 para Cmax (mg/l), e 0,24 e 0,95 para Cmin (mg/l).

Distribuição

O volume de distribuição de fondaparinux é limitado (7-11 litros). In vitro, fondaparinux liga-se de forma significativa e específica à proteína antitrombina com ligação dose-dependente da concentração plasmática (98,6% a 97,0% no intervalo de concentração 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux não se liga de modo significativo a outras proteínas plasmáticas, incluindo o factor 4 plaquetário (FP4).

Uma vez que fondaparinux não se liga significativamente às proteínas plasmáticas para além da antitrombina, não se espera interacção com outros medicamentos por deslocação da ligação proteica.

Metabolismo

Apesar de ainda não estar completamente estudado, não há evidência que fondaparinux seja metabolizado, e em particular que origine metabolitos activos.

Fondaparinux não inibe in vitro os CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4). Deste modo, não se espera que fondaparinux interaja com outros medicamentos in vivo por inibição do metabolismo mediado pelo CYP.

Excreção/Eliminação

O tempo de semi-vida de eliminação (t½) é de cerca de 17 horas em indivíduos jovens saudáveis, e de cerca de 21 horas em idosos saudáveis. Fondaparinux é excretado por via renal como composto inalterado (64-77%).

Grupos especiais:

Crianças- Fondaparinux não foi investigado neste grupo.

Idosos - A função renal pode diminuir com a idade e, consequentemente, a capacidade de eliminação de fondaparinux pode estar diminuída nos idosos. Em doentes com idade >75 anos, submetidos a cirurgia ortopédica e a receber fondaparinux 2,5 mg uma vez ao dia a depuração plasmática estimada foi de 1,2 a 1,4 vezes menor do que em doentes com <65 anos. Um modelo similar é observado em doentes tratados com TVP e EP.

Compromisso renal - Comparados com doentes com função renal normal (depuração da creatinina > 80 ml/min), e submetidos a cirurgia ortopédica e a receber fondaparinux 2,5 mg uma vez ao dia a depuração plasmática é 1,2 a 1,4 vezes inferior em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 ml/min) e em média 2 vezes inferior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30 a 50 ml/min). No compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), a depuração plasmática é cerca de 5 vezes inferior à da função renal normal. Os valores do tempo de semi-vida associados foram de 29 horas no compromisso renal moderado e 72 horas em doentes com compromisso renal grave. Um modelo similar é observado em doentes tratados

com TVP e EP.

autorizado

jánão Sexo - Não foram observadas diferenças após ajuste de dose ao peso corporal.

Peso Corporal - A depuração plasmática do fondaparinux aumenta com o peso corporal (9% por cada 10 kg de peso).

MedicamentoRaça: não foram realizados estudos farmacocinéticos prospectivos relativos à raça.

No entanto, ensaios realizados em indivíduos asiáticos saudáveis (japoneses) não revelaram um perfil farmacocinético diferente em comparação com indivíduos caucasianos saudáveis. De igual modo, não se observaram diferenças na depuração plasmática entre doentes de raça caucasiana e negra sujeitos a cirurgia ortopédica.

Compromisso hepático - A farmacocinética do fondaparinux não foi avaliada no compromisso hepática.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na toxicidade na reprodução devido à exposição limitada.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Cloreto de sódio

Água para preparações injectáveis. Ácido clorídrico

Hidróxido de sódio

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não congelar.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Corpo de vidro tipo I (1 ml) com uma agulha de 27 gauge x 12,7 mm incorporada, e com um êmbolo de elastómero bromobutilo ou clorobutilo.

Quixidar 5 mg/0,4 ml está disponível em embalagens de 2, 7,10 e 20 seringas pré-cheias com um sistema de segurança automático cor-de-laranja. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

autorizado

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A injecção subcutânea é administrada do mesmo modo que com uma seringa clássica.

As soluções parentéricas devem ser inspeccionadas nãovisualmente antes da administração para detectar partículas em suspensão e / ou descoloração.

Instruções para auto administração estão mencionadasno folheto informativo. MedicamentoAs seringas pré-cheias com Quixidar foram desenhadas com um sistema de protecção de seringa

automática para evitar injecções acidentais posteriores à administração.

Qualquer produto não usado ou material desperdiçado deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais.

Este medicamento destina-se apenas para administração única.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/207/009-011, 018

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Março de 2002

Data da última renovação: 21 de Março de 2007

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

1. NOME DO MEDICAMENTO

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml solução injectável, seringa pré-cheia.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 7,5 mg de fondaparinux sódico em 0,6 ml de solução injectável.

Excipiente(s): contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injectável.

A solução é um líquido transparente e incolor a ligeiramente amarelo.

autorizado

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da Trombose Venosa Profunda (TVP) aguda e tratamento de Embolia Pulmonar aguda,

excepto em doentes hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitem de trombólise ou

 

embolectomia pulmonar.

 

não

Medicamento

 

4.2 Posologia e modo de administração

 

A dose recomendada de fondaparinux é de 7,5 mg (para doentes com peso corporal 50, 100 kg) uma vez por dia administrada por via subcutânea. Para doentes com peso corporal <50 kg, a dose recomendada é de 5 mg. Para doentes com peso corporal >100 kg, a dose recomendada é de 10 mg.

O tratamento deve ser mantido pelo menos durante 5 dias e até anticoagulantes orais adequados sejam estabelecidos (Ratio Internacional Normalizado de 2 a 3). A administração concomitante de anticoagulantes orais deverá ser iniciada o mais depressa possível e é normalmente iniciada até 72 horas. A duração média de tratamento nos ensaios clínicos foi de 7 dias e a experiência clínica para além de 10 dias é limitada.

Grupos especiais:

Idosos - Não é necessário ajuste da dose. Em doentes com idade 75 anos deve-se utilizar fondaparinux com precaução uma vez que a função renal diminui com a idade (ver secção 4.4).

Compromisso renal - Fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal moderado (ver secção 4.4).

Não existe experiência em doentes do subgrupo com peso corporal elevado (>100 kg) e compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). Neste subgrupo, após uma dose inicial de 10 mg diários, uma diminuição da dose diária para 7,5 mg pode ser considerada tendo por base o modelo farmacocinético (ver secção 4.4).

Fondaparinux não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da

creatinina <30 ml/min) (ver secção 4.3).

Compromisso hepático - Não é necessário ajuste da dose. Em doentes com compromisso hepático grave, fondaparinux deve ser utilizado com precaução (ver secção 4.4).

Crianças - Não é recomendada a utilização de fondaparinux em crianças com menos de 17 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração

Fondaparinux é administrado por injecção subcutânea profunda com o doente deitado.

Os locais da injecção devem ser alternados entre as regiões antero-lateral direita e esquerda e as regiões postero-laterais da parede abdominal. Para evitar desperdício do fármaco durante a utilização, a bolha de ar existente na seringa pré-cheia não deve ser expelida antes da administração. A agulha da seringa deve ser totalmente inserida na perpendicular numa prega cutânea formada entre o polegar e o indicador; a prega cutânea deve ser mantida durante todo o tempo de administração da injecção.

Para mais instruções de utilização, manipulação e eliminação, ver a secção 6.6

4.3 Contra-indicações

-

 

autorizado

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes

-

hemorragia activa com relevância clínica

 

-

endocardite bacteriana aguda

 

-

insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

 

Fondaparinux deve ser administrado exclusivamente por via subcutânea. Não administrar por via

 

intramuscular.

não

Medicamento

A experiência na utilização de fondaparinux no tratamento de doentes hemodinamicamente instáveis é limitada e não existe experiência em doentes que necessitem de inserção de filtro na veia cava, embolectomia ou trombólise.

Hemorragias

Fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como síndromes hemorrágicos congénitos ou adquiridos (por ex.: contagem de plaquetas <50 000 /mm3), doença ulcerosa gastrintestinal activa e hemorragia intracraneana recente ou logo após cirurgia oftálmica, da coluna ou cerebral e em grupos de doentes especiais como abaixo descrito.

Tal como outros anticoagulantes, fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes que foram recentemente submetidos a cirurgia (< 3 dias) e tenha sido estabelecida apenas uma única vez hemostase cirúrgica.

Os fármacos que potenciem o risco hemorrágico não devem ser administrados concomitantemente com fondaparinux. Nestes estão incluídos a desirudina, fibrinolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinóides ou Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM). Durante o tratamento da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) deve ser administrada terapêutica concomitante com antagonistas da vitamina K de acordo com a informação contida na secção 4.5. Outros medicamentos antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina ou clopidogrel) e os AINE’s deverão ser utilizados com precaução. Se a administração simultânea é essencial, é requerida monitorização clínica.

Anestesia Raquidiana/Epidural

Em doentes a administrar tratamento para Doença Tromboembólica Venosa (DTV), em vez de profilaxia, não deve ser utilizada anestesia raquidiana/epidural em caso de procedimentos cirúrgicos.

Idosos

A população mais idosa tem um risco hemorrágico aumentado. Dado que a função renal geralmente diminui com a idade, os doentes idosos podem apresentar uma eliminação reduzida e maior exposição do fondaparinux. (ver secção 5.2). Verificaram-se incidentes de hemorragia em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de DTV ou EP e com idade <65 anos, 65-75 e >75 anos de 3,0%, 4,5% e 6,5% respectivamente. A incidência de doentes tratados com o regime posológico recomendado de enoxaparina no tratamento de DTV foi de 2,5%, 3,6% e 8,3% respectivamente, enquanto que a incidência em doentes tratados com o regime posológico recomendado de HNF no tratamento de EP foi de 5,5%, 6,6% e 7,4%, respectivamente. Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nos doentes idosos (ver secção 4.2).

Doentes com baixo peso corporal

A experiência clínica em doentes com peso corporal <50 kg é limitada. Fondaparinux deve ser utilizado com precaução na dose diária de 5 mg nesta população (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso renal

autorizado

 

O risco de hemorragia aumenta com o aumento do compromisso renal. Fondaparinux é conhecido por ser excretado maioritariamente pelo rim. A incidência de episódios hemorrágicos em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de DTV e EP com função renal normal, insuficiência renal ligeira, moderada ou grave foi de 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) respectivamente. A incidência de doentes tratados com o regime posológico recomendado de enoxaparina no tratamento de DTV foi de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) respectivamente, e em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de EP com heparina não fraccionada foi de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28), respectivamente.não

Fondaparinux está contra-indicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) e deverá ser utilizadocom precaução em doentes com compromisso renal

moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). A duração do tratamento não deverá exceder o Medicamentoavaliado durante os ensaios clínicos (média 7 dias) (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).

Não existe experiência no subgrupo de doentes com peso corporal elevado (>100 kg) e compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Após uma dose inicial de 10 mg diários, uma diminuição da dose diária para 7,5 mg pode ser considerada tendo por base o modelo farmacocinético (ver secção 4.2).

Compromisso hepático grave

A utilização de fondaparinux deve ser feita com precaução dado o risco aumentado de hemorragias devido à deficiência de factores de coagulação em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.2).

Doentes com Trombocitopenia Induzida por Heparina

Fondaparinux não se liga ao factor plaquetário 4 e não produz reacções cruzadas com soro de doentes com Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH) tipo II. A eficácia e a segurança de fondaparinux não foram formalmente estudadas em doentes com TIH tipo II.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O risco hemorrágico está aumentado com a utilização concomitante de fondaparinux e outros fármacos que aumentem a possibilidade de ocorrência de hemorragias (ver secção 4.4).

Em ensaios clínicos efectuados com fondaparinux, os anticoagulantes orais (varfarina) não interagiram com a farmacocinética de fondaparinux; nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou a monitorização da actividade anticoagulante (INR) da varfarina.

4.8 Efeitos indesejáveis

Inibidores da agregação plaquetária (ácido acetilsalicílico), AINE’s (piroxicam) e digoxina não interagiram com a farmacocinética de fondaparinux. Nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou nem o tempo de hemorragia com tratamento de ácido acetilsalicílico ou piroxicam, nem a farmacocinética da digoxina no estado de equilíbrio.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem dados disponíveis sobre exposição na gravidez. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto e desenvolvimento pós- natal devido à exposição limitada. Fondaparinuxnão deve ser prescrito a grávidas excepto se claramente necessário.

Fondaparinux é excretado através do leite em ratos, desconhecendo-se se é excretado no leite materno humano. Não se recomenda o aleitamento durante o tratamento com fondaparinux. No entanto, a

absorção oral do produto pela criança é improvável.

autorizado

 

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

A segurança de fondaparinux foi avaliada em 2 517 doentes tratados para o trombo-embolismo venoso e a quem foram administrados fondaparinux numa média de 7 dias. As reacções adversas mais comuns foram as complicações hemorrágicas (ver secçãonão4.4).

As reacções adversas notificadas pelo investigador como, pelo menos, possivelmente relacionadas com fondaparinux, são apresentadas dentrode cada grupo de frequência (muito frequentes ≥1/10;

frequentes ≥1/100, <1/10; pouco frequentes ≥1/1.000, <1/100; raros ≥1/10.000, <1/1.000; muito raros Medicamento≤1/10.000) e em função do sistema de órgãos, por ordem decrescente de gravidade.

 

Classificação por classes de sistemas de

Efeitos indesejáveis em doentes tratados para

 

 

órgãos

DTV1

 

 

MedDRA

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: hemorragia (gastrintestinal,

 

 

 

hematúria, hematoma, epistaxis, haemoptisis,

 

 

 

hemorragia útero-vaginal, hemartrose, ocular,

 

 

 

púrpura, equimoses)

 

 

 

Pouco frequentes: anemia, trombocitopenia

 

 

 

Raros: outras hemorragias (hepática,

 

 

 

retroperitoneal, intracraniana/intracerebral),

 

 

 

trombocitose.

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

Raros: reacções alérgicas

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

Raros: aumento do nitrogénio-não-proteico (Nnp)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes: cefaleias

 

 

 

Raros: tonturas

 

 

 

autorizado

 

 

Doenças gastrintestinais

Pouco frequentes: náuseas e vómitos

 

 

 

 

 

 

Afecções hepatobiliares

Pouco frequentes: alteração da função hepática

 

 

 

não

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Raros: erupções cutâneas eritematosas

 

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

Pouco frequentes: dor e edema

 

 

administração

 

 

 

Medicamento

Raros: reacção no local da injecção

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) casos isolados de efeitos adversos não foram considerados excepto os medicamente relevantes.

(2) Nnp significa nitrogénio-não-proteico tais como ureia, ácido úrico, aminoácidos, etc..

4.9 Sobredosagem

Doses de fondaparinux superiores às recomendadas podem conduzir a um risco aumentado de hemorragia.

Não existe antídoto conhecido para fondaparinux.

A sobredosagem associada a complicações hemorrágicas deve levar à interrupção do tratamento e identificação primária da causa. Terapêutica adequada tal como, hemostase cirúrgica, transfusões, plasma fresco ou plasmaferese deve ser equacionada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antitrombótico.

Código ATC: B01AX05.

Ensaios Clínicos

Efeitos farmacodinâmicos

Fondaparinux é um inibidor sintético e específico do Factor X (Xa). A actividade antitrombótica do fondaparinux é o resultado da inibição selectiva do Factor Xa, mediada pela antitrombina III (antitrombina). Ao ligar-se selectivamente à antitrombina, fondaparinux potencia (cerca de 300 vezes) a neutralização inata do Factor Xa pela antitrombina. A neutralização do Factor Xa interrompe a cascata da coagulação e inibe tanto a formação de trombina como o desenvolvimento de trombos. Fondaparinux não inactiva a trombina (Factor II activado) e não tem efeito nas plaquetas.

Nas doses utilizadas no tratamento, fondaparinux não afecta, numa amplitude clinicamente relevante, os testes usuais da coagulação tais como, o tempo de activação da tromboplastina parcial (APTT), tempo de coagulação (TC), tempo de protrombina (TP) / rácio normalizado internacional (INR), nem a actividade fibrinolítica ou o tempo de hemorragia. A doses superiores alterações moderadas na APTT podem ocorrer. Nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou significativamente a actividade anticoagulante (INR) da varfarina.

Fondaparinux não produz reacções cruzadas em doentes com trombocitopeniaautorizadoinduzida pela heparina.

O programa clínico de fondaparinux para tratamento de Tromboembolismo Venoso foi elaborado para demonstrar a eficácia de fondaparinux no tratamento de Trombose Venosa Profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP). Mais de 4 874 doentes foram seguidos em estudos de fase II e fase III de ensaios clínicos.

Tratamento da Trombose Venosa Profunda não

Num ensaio clínico randomizado, em dupla ocultação, em doentes com diagnóstico confirmado de Trombose Venosa Profunda (TVP) sintomática aguda comparou-se fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal 50 kg, 100kg) ou 10 mg (peso corporal >100 kg) SC uma vez ao

dia com enoxaparina sódica 1 mg/kg SC duas vezes ao dia. Um total de 2 192 doentes foi tratado; em Medicamentoambos os grupos os doentes foram tratados durante pelo menos 5 dias até um máximo de 26 dias

(média 7 dias). Em ambos os grupos foi instaurada uma terapêutica com antagonistas da Vitamina K, normalmente num período até 72 horas após a primeira administração de fármaco em estudo e continuada por 90 ±7 dias, com ajustes de posologia regulares para atingir um INR de 2-3. A avaliação primária de eficácia foi feita pelo conjunto de DTV não-fatal sintomática confirmada recorrente e DTV fatal notificada até ao dia 97. O tratamento com fondaparinux demonstrou não ser inferior à enoxaparina (taxas de DTV de 3,9% e 4,1% respectivamente).

Foram observadas grandes hemorragias durante o tratamento inicial com fondaparinux em 1,1% dos doentes, comparando com os 1,2% dos tratados com enoxaparina.

Tratamento de Embolia Pulmonar

Um ensaio clínico randomizado, aberto, foi realizado em doentes com EP aguda sintomática. O diagnóstico foi confirmado com testes objectivos (cintigrafia pulmonar, angiografia pulmonar ou TAC espiral). Foram excluídos os doentes que necessitem de inserção de filtro na veia cava, embolectomia ou trombólise. Os doentes randomizados poderão ter sido tratados previamente com HNF durante a fase de inclusão, mas doentes tratados durante mais de 24 horas com doses terapêuticas de anticoagulantes ou com hipertensão não controlada foram excluídos. Comparou-se fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal > 50 kg, 100 kg) ou 10 mg (peso corporal >100 kg) SC uma vez ao dia com heparina não fraccionada IV bólus (5 000 U.I.) seguida de perfusão ajustada para manter um valor controlo de APTT de 1.5-2.5. Um total de 2 184 doentes foram tratados; em ambos os grupos os doentes foram tratados durante pelo menos 5 dias até um máximo de 22 dias (média 7 dias). Em ambos os grupos foi instaurada uma terapêutica com antagonistas da Vitamina K, normalmente num período até 72 horas após a primeira administração de fármaco em estudo e continuada por 90±7 dias, com ajustes de posologia regulares para atingir um

INR de 2-3. A avaliação primária de eficácia foi feita pelo conjunto de DTV não-fatal sintomática confirmada recorrente e DTV fatal notificada até ao dia 97. O tratamento com fondaparinux demonstrou não ser inferior à heparina não fraccionada (taxas de DTV de 3,8% e 5,0% respectivamente).

Foram observadas grandes hemorragias durante o tratamento inicial com fondaparinux em 1,3% dos doentes, comparando com os 1,1% dos tratados com heparina não fraccionada.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do fondaparinux sódico deriva das concentrações plasmáticas quantificadas através da actividade do factor anti-Xa. Apenas fondaparinux pode ser utilizado para calibrar o ensaio anti-Xa (os parâmetros internacionais de heparina ou HBPM não são adequados para este fim). Como consequência a concentração de fondaparinux é expressa em miligramas (mg).

Absorção

autorizado

 

Após administração de uma dose subcutânea, fondaparinux é completa e rapidamente absorvido (biodisponibilidade absoluta de 100%). Após uma única injecção subcutânea de 2,5 mg de fondaparinux em indivíduos jovens e saudáveis, o pico de concentração plasmática (Cmax média = 0,34 mg/l) é obtido 2 horas após a administração. A concentração plasmática correspondente a metade do valor médio da Cmax é atingido 25 minutos após a administração.

Numa população idosa saudável, a farmacocinética de fondaparinux é linear nas doses de 2 a 8 mg por via subcutânea. Após a administração de uma dose diária, o estado de equilíbrio dos níveis

plasmáticos é obtido entre o 3º e 4º dias com um aumento de 1,3 vezes na C e AUC.

Os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) estimados no estado de equilíbrio, nos doentes

sujeitos a artroplastia da anca e que receberam 2,5 mg de fondaparinux diário são: C (mg/l)-

0,39(31%), Tmax(h)-2,8 (18%) e Cmin (mg/l)-0,14 (56%). Em doentes com fractura da anca, associado à

não max

max

sua idade mais elevada, as concentrações plasmáticas de fondaparinux no estado de equilíbrio são as Medicamentoseguintes: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

No tratamento de TVP e EP os doentes tratados com fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal 50-100 kg inclusive) e 10 mg (peso corporal >100 kg) uma vez por ida, o ajuste posológico ao peso corporal promove exposição similar em todas as categorias de peso corporal. Os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de fondaparinux estimados no estado de equilíbrio nos doentes com DTV tratados com regime de dose diária são: Cmax (mg/l) – 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) e Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Os percentis associados de 5 e 95 são, respectivamente, 0,97 e 1,92 para Cmax (mg/l), e 0,24 e 0,95 para Cmin (mg/l).

Distribuição

O volume de distribuição de fondaparinux é limitado (7-11 litros). In vitro, fondaparinux liga-se de forma significativa e específica à proteína antitrombina com ligação dose-dependente da concentração plasmática (98,6% a 97,0% no intervalo de concentração 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux não se liga de modo significativo a outras proteínas plasmáticas, incluindo o factor 4 plaquetário (FP4).

Uma vez que fondaparinux não se liga significativamente às proteínas plasmáticas para além da antitrombina, não se espera interacção com outros medicamentos por deslocação da ligação proteica.

Metabolismo

Apesar de ainda não estar completamente estudado, não há evidência que fondaparinux seja metabolizado, e em particular que origine metabolitos activos.

Fondaparinux não inibe in vitro os CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4). Deste modo, não se espera que fondaparinux interaja com outros medicamentos in vivo por inibição do metabolismo mediado pelo CYP.

Excreção/Eliminação

O tempo de semi-vida de eliminação (t½) é de cerca de 17 horas em indivíduos jovens saudáveis, e de cerca de 21 horas em idosos saudáveis. Fondaparinux é excretado por via renal como composto inalterado (64-77%).

Grupos especiais:

Crianças- Fondaparinux não foi investigado neste grupo.

Idosos - A função renal pode diminuir com a idade e, consequentemente, a capacidade de eliminação de fondaparinux pode estar diminuída nos idosos. Em doentes com idade >75 anos, submetidos a cirurgia ortopédica e a receber fondaparinux a 2,5 mg uma vez ao dia a depuração plasmática estimada foi de 1,2 a 1,4 vezes menor do que em doentes com <65 anos. Um modelo similar é observado em doentes tratados com TVP e EP.

Compromisso renal - Comparados com doentes com função renal normal (depuração da creatinina > 80 ml/min), e submetidos a cirurgia ortopédica e a receber fondaparinux 2,5 mg uma vez ao dia a depuração plasmática é 1,2 a 1,4 vezes inferior em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 ml/min) e em média 2 vezes inferior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30 a 50 ml/min). No compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), a depuração plasmática é cerca de 5 vezes inferior à da função renal normal. Os valores do tempo de semi-vida associados foram de 29 horas no compromisso renal moderado e 72 horas em doentes com compromisso renal grave. Um modelo similar é observado em doentes tratados

com TVP e EP.

autorizado

jánão Sexo - Não foram observadas diferenças após ajuste de dose ao peso corporal.

Peso Corporal - A depuração plasmática do fondaparinux aumenta com o peso corporal (9% por cada 10 kg de peso).

MedicamentoRaça: não foram realizados estudos farmacocinéticos prospectivos relativos à raça.

No entanto, ensaios realizados em indivíduos asiáticos saudáveis (japoneses) não revelaram um perfil farmacocinético diferente em comparação com indivíduos caucasianos saudáveis. De igual modo, não se observaram diferenças na depuração plasmática entre doentes de raça caucasiana e negra sujeitos a cirurgia ortopédica.

Compromisso hepático - A farmacocinética do fondaparinux não foi avaliada no compromisso hepática.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na toxicidade na reprodução devido à exposição limitada.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Cloreto de sódio

Água para preparações injectáveis. Ácido clorídrico

Hidróxido de sódio

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não congelar.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Corpo de vidro tipo I (1 ml) com uma agulha de 27 gauge x 12,7 mm incorporada, e com um êmbolo de elastómero bromobutilo ou clorobutilo.

Quixidar 7,5 mg/0,6 ml está disponível em embalagens de 2, 7, 10 e 20 seringas pré-cheias com um sistema de segurança automático magenta. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

autorizado

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A injecção subcutânea é administrada do mesmo modo que com uma seringa clássica.

As soluções parentéricas devem ser inspeccionadas nãovisualmente antes da administração para detectar partículas em suspensão e / ou descoloração.

Instruções para auto administração estão mencionadasno folheto informativo. MedicamentoAs seringas pré-cheias com Quixidar foram desenhadas com um sistema de protecção de seringa

automática para evitar injecções acidentais posteriores à administração.

Qualquer produto não usado ou material desperdiçado deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais.

Este medicamento destina-se apenas para administração única.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/207/012-014, 019

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Março de 2002

Data da última renovação: 21 de Março de 2007

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

1. NOME DO MEDICAMENTO

Quixidar 10 mg/0,8 ml solução injectável, seringa pré-cheia.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia contém 10 mg de fondaparinux sódico em 0,8 ml de solução injectável.

Excipiente(s): contém menos de 1 mmol (23 mg) de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injectável.

A solução é um líquido transparente e incolor a ligeiramente amarelo.

autorizado

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Tratamento da Trombose Venosa Profunda (TVP) aguda e tratamento de Embolia Pulmonar aguda,

excepto em doentes hemodinamicamente instáveis ou doentes que necessitem de trombólise ou

 

embolectomia pulmonar.

 

não

Medicamento

 

4.2 Posologia e modo de administração

 

A dose recomendada de fondaparinux é de 7,5 mg (para doentes com peso corporal 50, 100 kg) uma vez por dia administrada por via subcutânea. Para doentes com peso corporal <50 kg, a dose recomendada é de 5 mg. Para doentes com peso corporal >100 kg, a dose recomendada é de 10 mg.

O tratamento deve ser mantido pelo menos durante 5 dias e até anticoagulantes orais adequados sejam estabelecidos (Ratio Internacional Normalizado de 2 a 3). A administração concomitante de anticoagulantes orais deverá ser iniciada o mais depressa possível e é normalmente iniciada até 72 horas. A duração média de tratamento nos ensaios clínicos foi de 7 dias e a experiência clínica para além de 10 dias é limitada.

Grupos especiais:

Idosos - Não é necessário ajuste da dose. Em doentes com idade 75 anos deve-se utilizar fondaparinux com precaução uma vez que a função renal diminui com a idade (ver secção 4.4).

Compromisso renal - Fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal moderado (ver secção 4.4).

Não existe experiência em doentes do subgrupo com peso corporal elevado (>100 kg) e compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). Neste subgrupo, após uma dose inicial de 10 mg diários, uma diminuição da dose diária para 7,5 mg pode ser considerada tendo por base o modelo farmacocinético (ver secção 4.4).

Fondaparinux não deve ser utilizado em doentes com compromisso renal grave (depuração da

creatinina < 30 ml/min) (ver secção 4.3).

Compromisso hepático - Não é necessário ajuste da dose. Em doentes com compromisso hepático grave, fondaparinux deve ser utilizado com precaução (ver secção 4.4).

Crianças - Não é recomendada a utilização de fondaparinux em crianças com menos de 17 anos de idade devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Modo de administração

Fondaparinux é administrado por injecção subcutânea profunda com o doente deitado.

Os locais da injecção devem ser alternados entre as regiões antero-lateral direita e esquerda e as regiões postero-laterais da parede abdominal. Para evitar desperdício do fármaco durante a utilização, a bolha de ar existente na seringa pré-cheia não deve ser expelida antes da administração. A agulha da seringa deve ser totalmente inserida na perpendicular numa prega cutânea formada entre o polegar e o indicador; a prega cutânea deve ser mantida durante todo o tempo de administração da injecção.

Para mais instruções de utilização, manipulação e eliminação, ver a secção 6.6

4.3 Contra-indicações

-

 

autorizado

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes

-

hemorragia activa com relevância clínica

 

-

endocardite bacteriana aguda

 

-

insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min).

4.4

Advertências e precauções especiais de utilização

 

Fondaparinux deve ser administrado exclusivamente por via subcutânea. Não administrar por via

 

intramuscular.

não

Medicamento

A experiência na utilização de Fondaparinux no tratamento de doentes hemodinamicamente instáveis é limitada e não existe experiência em doentes que necessitem de inserção de filtro na veia cava, embolectomia ou trombólise.

Hemorragias

Fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como síndromes hemorrágicos congénitos ou adquiridos (por ex.: contagem de plaquetas <50000 /mm3), doença ulcerosa gastrintestinal activa e hemorragia intracraneana recente ou logo após cirurgia oftálmica, da coluna ou cerebral e em grupos de doentes especiais como abaixo descrito.

Tal como outros anticoagulantes, fondaparinux deve ser utilizado com precaução em doentes que foram recentemente submetidos a cirurgia (< 3 dias) e tenha sido estabelecida apenas uma única vez hemostase cirúrgica.

Os fármacos que potenciem o risco hemorrágico não devem ser administrados concomitantemente com fondaparinux. Nestes estão incluídos a desirudina, fibrinolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, heparina, heparinóides ou Heparinas de Baixo Peso Molecular (HBPM). Durante o tratamento da Doença Tromboembólica Venosa (DTV) deve ser administrada terapêutica concomitante com antagonistas da vitamina K de acordo com a informação contida na secção 4.5. Outros medicamentos antiagregantes plaquetários (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, sulfinpirazona, ticlopidina ou clopidogrel) e os AINE’s deverão ser utilizados com precaução. Se a administração simultânea é essencial, é requerida monitorização clínica.

Anestesia Raquidiana/Epidural

Em doentes a administrar tratamento para Doença Tromboembólica Venosa (DTV), em vez de profilaxia, não deve ser utilizada anestesia raquidiana/epidural em caso de procedimentos cirúrgicos.

Idosos

A população mais idosa tem um risco hemorrágico aumentado. Dado que a função renal geralmente diminui com a idade, os doentes idosos podem apresentar uma eliminação reduzida e maior exposição do fondaparinux. (ver secção 5.2). Verificaram-se incidentes de hemorragia em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de DTV ou EP e com idade <65 anos, 65-75 e >75 anos de 3,0%, 4,5% e 6,5% respectivamente. A incidência de doentes tratados com o regime posológico recomendado de enoxaparina no tratamento de DTV foi de 2,5%, 3,6% e 8,3% respectivamente, enquanto que a incidência em doentes tratados com o regime posológico recomendado de HNF no tratamento de EP foi de 5,5%, 6,6% e 7,4%, respectivamente. Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nos doentes idosos (ver secção 4.2).

Doentes com baixo peso corporal

A experiência clínica em doentes com peso corporal <50 kg é limitada. Fondaparinux deve ser utilizado com precaução na dose diária de 5 mg nesta população (ver secções 4.2 e 5.2).

Compromisso renal

autorizado

 

O risco de hemorragia aumenta com o aumento do compromisso renal. Fondaparinux é conhecido por ser excretado maioritariamente pelo rim. A incidência de episódios hemorrágicos em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de DTV e EP com função renal normal, insuficiência renal ligeira, moderada ou grave foi de 3,0% (34/1132), 4,4% (32/733), 6,6% (21/318) e 14,5% (8/55) respectivamente. A incidência de doentes tratados com o regime posológico recomendado de enoxaparina no tratamento de DTV foi de 2,3% (13/559), 4,6% (17/368), 9,7% (14/145) e 11,1% (2/18) respectivamente, e em doentes tratados com o regime posológico recomendado para o tratamento de EP com heparina não fraccionada foi de 6,9% (36/523), 3,1% (11/352), 11,1% (18/162) e 10,7% (3/28), respectivamente.não

Fondaparinux está contra-indicado em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) e deverá ser utilizadocom precaução em doentes com compromisso renal

moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). A duração do tratamento não deverá exceder o Medicamentoavaliado durante os ensaios clínicos (média 7 dias) (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).

Não existe experiência no subgrupo de doentes com peso corporal elevado (>100 kg) e compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min). Fondaparinux deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Após uma dose inicial de 10 mg diários, uma diminuição da dose diária para 7,5 mg pode ser considerada tendo por base o modelo farmacocinético (ver secção 4.2).

Compromisso hepático grave

A utilização de fondaparinux deve ser feita com precaução dado o risco aumentado de hemorragias devido à deficiência de factores de coagulação em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.2).

Doentes com Trombocitopenia Induzida por Heparina

Fondaparinux não se liga ao factor plaquetário 4 e não produz reacções cruzadas com soro de doentes com Trombocitopenia Induzida por Heparina (TIH) tipo II. A eficácia e a segurança de fondaparinux não foram formalmente estudadas em doentes com TIH tipo II.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

O risco hemorrágico está aumentado com a utilização concomitante de fondaparinux e outros fármacos que aumentem a possibilidade de ocorrência de hemorragias (ver secção 4.4).

Em ensaios clínicos efectuados com fondaparinux, os anticoagulantes orais (varfarina) não interagiram com a farmacocinética de fondaparinux; nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou a monitorização da actividade anticoagulante (INR) da varfarina.

4.8 Efeitos indesejáveis

Inibidores da agregação plaquetária (ácido acetilsalicílico), AINE’s (piroxicam) e digoxina não interagiram com a farmacocinética de fondaparinux. Nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou nem o tempo de hemorragia com tratamento de ácido acetilsalicílico ou piroxicam, nem a farmacocinética da digoxina no estado de equilíbrio.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não existem dados disponíveis sobre exposição na gravidez. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na gravidez, desenvolvimento embrio-fetal, parto e desenvolvimento pós- natal devido à exposição limitada. Fondaparinuxnão deve ser prescrito a grávidas excepto se claramente necessário.

Fondaparinux é excretado através do leite em ratos, desconhecendo-se se é excretado no leite materno humano. Não se recomenda o aleitamento durante o tratamento com fondaparinux. No entanto, a

absorção oral do produto pela criança é improvável.

autorizado

 

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

A segurança de fondaparinux foi avaliada em 2 517 doentes tratados para o trombo-embolismo venoso e a quem foram administrados fondaparinux numa média de 7 dias. As reacções adversas mais comuns foram as complicações hemorrágicas (ver secçãonão4.4).

As reacções adversas notificadas pelo investigador como, pelo menos, possivelmente relacionadas com fondaparinux, são apresentadas dentrode cada grupo de frequência (muito frequentes ≥1/10;

frequentes ≥1/100, <1/10; pouco frequentes ≥1/1.000, <1/100; raros ≥1/10.000, <1/1.000; muito raros Medicamento≤1/10.000) e em função do sistema de órgãos, por ordem decrescente de gravidade.

 

Classificação por classes de sistemas de

Efeitos indesejáveis em doentes tratados para

 

 

órgãos

DTV1

 

 

MedDRA

 

 

 

Doenças do sangue e do sistema linfático

Frequentes: hemorragia (gastrintestinal,

 

 

 

hematúria, hematoma, epistaxis, haemoptisis,

 

 

 

hemorragia útero-vaginal, hemartrose, ocular,

 

 

 

púrpura, equimoses)

 

 

 

Pouco frequentes: anemia, trombocitopenia

 

 

 

Raros: outras hemorragias (hepática,

 

 

 

retroperitoneal, intracraniana/intracerebral),

 

 

 

trombocitose.

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema imunitário

Raros: reacções alérgicas

 

 

 

 

 

 

Doenças do metabolismo e da nutrição

Raros: aumento do nitrogénio-não-proteico (Nnp)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes: cefaleias

 

 

 

Raros: tonturas

 

 

 

autorizado

 

 

Doenças gastrintestinais

Pouco frequentes: náuseas e vómitos

 

 

 

 

 

 

Afecções hepatobiliares

Pouco frequentes: alteração da função hepática

 

 

 

não

 

 

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Raros: erupções cutâneas eritematosas

 

 

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de

Pouco frequentes: dor e edema

 

 

administração

 

 

 

Medicamento

Raros: reacção no local da injecção

 

 

 

 

 

 

 

 

(1) casos isolados de efeitos adversos não foram considerados excepto os medicamente relevantes.

(2) Nnp significa nitrogénio-não-proteico tais como ureia, ácido úrico, aminoácidos, etc.

4.9 Sobredosagem

Doses de fondaparinux superiores às recomendadas podem conduzir a um risco aumentado de hemorragia.

Não existe antídoto conhecido para fondaparinux.

A sobredosagem associada a complicações hemorrágicas deve levar à interrupção do tratamento e identificação primária da causa. Terapêutica adequada tal como, hemostase cirúrgica, transfusões, plasma fresco ou plasmaferese deve ser equacionada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antitrombótico.

Código ATC: B01AX05.

Ensaios Clínicos

Efeitos farmacodinâmicos

Fondaparinux é um inibidor sintético e específico do Factor X (Xa). A actividade antitrombótica do fondaparinux é o resultado da inibição selectiva do Factor Xa, mediada pela antitrombina III (antitrombina). Ao ligar-se selectivamente à antitrombina, o fondaparinux potencia (cerca de 300 vezes) a neutralização inata do Factor Xa pela antitrombina. A neutralização do Factor Xa interrompe a cascata da coagulação e inibe tanto a formação de trombina como o desenvolvimento de trombos. O Fondaparinux não inactiva a trombina (Factor II activado) e não tem efeito nas plaquetas.

Nas doses utilizadas no tratamento, fondaparinux não afecta, numa amplitude clinicamente relevante, os testes usuais da coagulação tais como, o tempo de activação da tromboplastina parcial (APTT), tempo de coagulação (TC), tempo de protrombina (TP) / rácio normalizado internacional (INR), nem a actividade fibrinolítica ou o tempo de hemorragia. A doses superiores alterações moderadas na APTT podem ocorrer. Nos estudos de interacção realizados com a dosagem de 10 mg, fondaparinux não influenciou significativamente a actividade anticoagulante (INR) da varfarina.

Fondaparinux não produz reacções cruzadas em doentes com trombocitopeniaautorizadoinduzida pela heparina.

O programa clínico de fondaparinux para tratamento de Tromboembolismo Venoso foi elaborado para demonstrar a eficácia de fondaparinux no tratamento de Trombose Venosa Profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP). Mais de 4 874 doentes foram seguidos em estudos de fase II e fase III de ensaios clínicos.

Tratamento da Trombose Venosa Profunda não

Num ensaio clínico randomizado, em dupla ocultação, em doentes com diagnóstico confirmado de Trombose Venosa Profunda (TVP) sintomática aguda comparou-se fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal 50 kg, 100kg) ou 10 mg (peso corporal >100 kg) SC uma vez ao

dia com enoxaparina sódica 1 mg/kg SC duas vezes ao dia. Um total de 2192 doentes foi tratado; em Medicamentoambos os grupos os doentes foram tratados durante pelo menos 5 dias até um máximo de 26 dias

(média 7 dias). Em ambos os grupos foi instaurada uma terapêutica com antagonistas da Vitamina K, normalmente num período até 72 horas após a primeira administração de fármaco em estudo e continuada por 90 ±7 dias, com ajustes de posologia regulares para atingir um INR de 2-3. A avaliação primária de eficácia foi feita pelo conjunto de DTV não-fatal sintomática confirmada recorrente e DTV fatal notificada até ao dia 97. O tratamento com fondaparinux demonstrou não ser inferior à enoxaparina (taxas de DTV de 3,9% e 4,1% respectivamente).

Foram observadas grandes hemorragias durante o tratamento inicial com fondaparinux em 1,1% dos doentes, comparando com os 1,2% dos tratados com enoxaparina.

Tratamento de Embolia Pulmonar

Um ensaio clínico randomizado, aberto, foi realizado em doentes com EP aguda sintomática. O diagnóstico foi confirmado com testes objectivos (cintigrafia pulmonar, angiografia pulmonar ou TAC espiral). Foram excluídos os doentes que necessitem de inserção de filtro na veia cava, embolectomia ou trombólise. Os doentes randomizados poderão ter sido tratados previamente com HNF durante a fase de inclusão, mas doentes tratados durante mais de 24 horas com doses terapêuticas de anticoagulantes ou com hipertensão não controlada foram excluídos. Comparou-se fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal > 50 kg, 100 kg) ou 10 mg (peso corporal >100 kg) SC uma vez ao dia com heparina não fraccionada IV bólus (5 000 U.I.) seguida de perfusão ajustada para manter um valor controlo de APTT de 1.5-2.5. Um total de 2 184 doentes foram tratados; em ambos os grupos os doentes foram tratados durante pelo menos 5 dias até um máximo de 22 dias (média 7 dias). Em ambos os grupos foi instaurada uma terapêutica com antagonistas da Vitamina K, normalmente num período até 72 horas após a primeira administração de fármaco em estudo e continuada por 90±7 dias, com ajustes de posologia regulares para atingir um

INR de 2-3. A avaliação primária de eficácia foi feita pelo conjunto de DTV não-fatal sintomática confirmada recorrente e DTV fatal notificada até ao dia 97. O tratamento com fondaparinux demonstrou não ser inferior à heparina não fraccionada (taxas de DTV de 3,8% e 5,0% respectivamente).

Foram observadas grandes hemorragias durante o tratamento inicial com fondaparinux em 1,3% dos doentes, comparando com os 1,1% dos tratados com heparina não fraccionada.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do fondaparinux sódico deriva das concentrações plasmáticas quantificadas através da actividade do factor anti-Xa. Apenas fondaparinux pode ser utilizado para calibrar o ensaio anti-Xa (os parâmetros internacionais de heparina ou HBPM não são adequados para este fim). Como consequência a concentração de fondaparinux é expressa em miligramas (mg).

Absorção

autorizado

 

Após administração de uma dose subcutânea, fondaparinux é completa e rapidamente absorvido (biodisponibilidade absoluta de 100%). Após uma única injecção subcutânea de 2,5 mg de fondaparinux em indivíduos jovens e saudáveis, o pico de concentração plasmática (Cmax média = 0,34 mg/l) é obtido 2 horas após a administração. A concentração plasmática correspondente a metade do valor médio da Cmax é atingido 25 minutos após a administração.

Numa população idosa saudável, a farmacocinética de fondaparinux é linear nas doses de 2 a 8 mg por via subcutânea. Após a administração de uma dose diária, o estado de equilíbrio dos níveis

plasmáticos é obtido entre o 3º e 4º dias com um aumento de 1,3 vezes na C e AUC.

Os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) estimados no estado de equilíbrio, nos doentes

sujeitos a artroplastia da anca e que receberam 2,5 mg de fondaparinux diário são: C (mg/l)-0,39

(31%), Tmax(h)-2,8 (18%) e Cmin (mg/l)-0,14 (56%). Em doentes com fractura da anca, associado à sua

não max

max

idade mais elevada, as concentrações plasmáticas de fondaparinux no estado de equilíbrio são as Medicamentoseguintes: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).

No tratamento de TVP e EP os doentes tratados com fondaparinux 5 mg (peso corporal <50 kg), 7,5 mg (peso corporal 50-100 kg inclusive) e 10 mg (peso corporal >100 kg) uma vez por ida, o ajuste posológico ao peso corporal promove exposição similar em todas as categorias de peso corporal. Os parâmetros farmacocinéticos médios (CV%) de fondaparinux estimados no estado de equilíbrio nos doentes com DTV tratados com regime de dose diária são: Cmax (mg/l) – 1,41 (23%), Tmax (h) – 2,4 (8%) e Cmin (mg/l) – 0,52 (45%). Os percentis associados de 5 e 95 são, respectivamente, 0,97 e 1,92 para Cmax (mg/l), e 0,24 e 0,95 para Cmin (mg/l).

Distribuição

O volume de distribuição de fondaparinux é limitado (7-11 litros). In vitro, fondaparinux liga-se de forma significativa e específica à proteína antitrombina com ligação dose-dependente da concentração plasmática (98,6% a 97,0% no intervalo de concentração 0,5 a 2 mg/l). Fondaparinux não se liga de modo significativo a outras proteínas plasmáticas, incluindo o factor 4 plaquetário (FP4).

Uma vez que fondaparinux não se liga significativamente às proteínas plasmáticas para além da antitrombina, não se espera interacção com outros medicamentos por deslocação da ligação proteica.

Metabolismo

Apesar de ainda não estar completamente estudado, não há evidência que fondaparinux seja metabolizado, e em particular que origine metabolitos activos.

Fondaparinux não inibe in vitro os CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4). Deste modo, não se espera que fondaparinux interaja com outros medicamentos in vivo por inibição do metabolismo mediado pelo CYP.

Excreção/Eliminação

O tempo de semi-vida de eliminação (t½) é de cerca de 17 horas em indivíduos jovens saudáveis, e de cerca de 21 horas em idosos saudáveis. Fondaparinux é excretado por via renal como composto inalterado 64-77%.

Grupos especiais

Crianças - Fondaparinux não foi investigado neste grupo.

Idosos - A função renal pode diminuir com a idade e, consequentemente, a capacidade de eliminação de fondaparinux pode estar diminuída nos idosos. Em doentes com idade >75 anos, submetidos a cirurgia ortopédica e a receber fondaparinux 2,5 mg uma vez ao dia a depuração plasmática estimada foi de 1,2 a 1,4 vezes menor do que em doentes com <65 anos. Um modelo similar é observado em doentes tratados com TVP e EP.

Compromisso renal - Comparados com doentes com função renal normal (depuração da creatinina > 80 ml/min), e submetidos a cirurgia ortopédica e a receber fondaparinux 2,5 mg uma vez ao dia a depuração plasmática é 1,2 a 1,4 vezes inferior em doentes com compromisso renal ligeiro (depuração da creatinina 50 a 80 ml/min) e em média 2 vezes inferior em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina 30 a 50 ml/min). No compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min), a depuração plasmática é cerca de 5 vezes inferior à da função renal normal. Os valores do tempo de semi-vida associados foram de 29 horas no compromisso renal moderado e 72 horas em doentes com compromisso renal grave. Um modelo similar é observado em doentes tratados

com TVP e EP.

autorizado

jánão Sexo - Não foram observadas diferenças após ajuste de dose ao peso corporal.

Peso Corporal - A depuração plasmática do fondaparinux aumenta com o peso corporal (9% por cada 10 kg de peso).

MedicamentoRaça: não foram realizados estudos farmacocinéticos prospectivos relativos à raça.

No entanto, ensaios realizados em indivíduos asiáticos saudáveis (japoneses) não revelaram um perfil farmacocinético diferente em comparação com indivíduos caucasianos saudáveis. De igual modo, não se observaram diferenças na depuração plasmática entre doentes de raça caucasiana e negra sujeitos a cirurgia ortopédica.

Compromisso hepático - A farmacocinética do fondaparinux não foi avaliada no compromisso hepática.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Os estudos em animais são insuficientes no que respeita aos efeitos na toxicidade na reprodução devido à exposição limitada.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Cloreto de sódio

Água para preparações injectáveis. Ácido clorídrico

Hidróxido de sódio

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não congelar.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Corpo de vidro tipo I (1 ml) com uma agulha de 27 gauge x 12,7 mm incorporada, e com um êmbolo de elastómero bromobutilo ou clorobutilo.

Quixidar 10 mg/0,8 ml está disponível em embalagens de 2, 7, 10 e 20 seringas pré-cheias com um sistema de segurança automático violeta. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

autorizado

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A injecção subcutânea é administrada do mesmo modo que com uma seringa clássica.

As soluções parentéricas devem ser inspeccionadas nãovisualmente antes da administração para detectar partículas em suspensão e / ou descoloração.

Instruções para auto administração estão mencionadasno folheto informativo. MedicamentoAs seringas pré-cheias com Quixidar foram desenhadas com um sistema de protecção de seringa

automática para evitar injecções acidentais posteriores à administração.

Qualquer produto não usado ou material desperdiçado deve ser eliminado de acordo com os requisitos locais.

Este medicamento destina-se apenas para administração única.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Group Ltd

Greenford

Middlesex

UB6 0NN

Reino Unido

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/02/207/015-017, 020

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 de Março de 2002

Data da última renovação: 21 de Março de 2007

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

não

autorizado

 

 

Medicamento

 

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