Portuguese
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Rapamune (sirolimus) – Resumo das características do medicamento - L04AA10

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoRapamune
Código ATCL04AA10
Substânciasirolimus
FabricantePfizer Limited

1.NOME DO MEDICAMENTO

Rapamune 1 mg/ml solução oral

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada ml contém 1 mg de sirolímus.

Cada frasco de 60 ml contém 60 mg de sirolímus.

Excipientes com efeito conhecido

Cada ml contém 20 mg de etanol e 20 mg de óleo de soja.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução oral.

Solução amarela pálida a amarela.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

O Rapamune é indicado em doentes adultos para a profilaxia da rejeição de órgãos, em transplantados renais com um risco imunológico ligeiro a moderado. Recomenda-se que o Rapamune seja usado inicialmente em associação com uma microemulsão de ciclosporina e corticosteroides, durante 2 a

3 meses. O Rapamune pode manter-se como terapêutica de manutenção com corticosteroides caso a microemulsão de ciclosporina possa ser progressivamente descontinuada (ver secções 4.2 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento deve iniciar-se e manter-se sob a orientação de um especialista devidamente qualificado em transplantação.

Posologia

Terapêutica Inicial (2 a 3 meses após a transplantação)

O regime posológico habitual para o Rapamune é de uma dose de sobrecarga oral única de 6 mg, logo que possível após a transplantação, seguida de 2 mg uma vez por dia, até que estejam disponíveis os resultados da monitorização terapêutica do medicamento (ver Monitorização terapêutica do medicamento e ajuste de dose). Em seguida a dose de Rapamune deve ser individualizada de modo a obter níveis mínimos no sangue total entre 4 e 12 ng/ml (doseamento cromatográfico). A terapêutica com Rapamune deve ser otimizada com o regime de esteroides e microemulsão de ciclosporina. Nos primeiros 2-3 meses após a transplantação, sugere-se um intervalo de concentrações mínimas de ciclosporina entre 150-400 ng/ml (doseamento monoclonal ou técnica equivalente) (ver secção 4.5).

De modo a reduzir a variabilidade, o Rapamune deve ser tomado à mesma hora relativamente à toma da ciclosporina, ou seja, 4 horas após a dose de ciclosporina, e sempre da mesma forma, com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

Terapêutica de Manutenção

A ciclosporina deve ser descontinuada progressivamente, durante 4 a 8 semanas e a dose de Rapamune deve ser ajustada de forma a obter níveis mínimos no sangue total de 12 a 20 ng/ml

(doseamento cromatográfico; ver Monitorização terapêutica do medicamento e ajuste de dose). O Rapamune deve ser administrado com corticosteroides. Nos doentes em que a descontinuação de ciclosporina não é bem sucedida ou não pode ser experimentada, a associação de ciclosporina e Rapamune não pode ser mantida para além de 3 meses após a transplantação. Nestes doentes, quando clinicamente adequado, o Rapamune deve ser descontinuado e deve instituir-se um regime imunossupressor alternativo.

Monitorização terapêutica do medicamento e ajuste de dose

Os níveis de sirolímus no sangue total devem ser monitorizados cuidadosamente nas populações seguintes:

(1)doentes com compromisso hepático

(2)em caso de administração simultânea de indutores ou inibidores da CYP3A4 e após a sua interrupção (ver secção 4.5) e/ou

(3)se a dose de ciclosporina foi consideravelmente reduzida ou descontinuada, uma vez que estas populações terão, provavelmente, necessidades posológicas especiais.

A monitorização do fármaco não deve ser o único critério para o ajuste da terapêutica com sirolímus. Deve prestar-se especial atenção aos sinais/sintomas clínicos, biópsias tecidulares e parâmetros laboratoriais.

A maioria dos doentes tratados com 2 mg de Rapamune 4 horas após a ciclosporina apresentaram concentrações mínimas de sirolímus no sangue total no intervalo pretendido de 4 a 12 ng/ml (expressas como valores de doseamento cromatográfico). Para otimizar a terapêutica é necessária a monitorização das concentrações do medicamento em todos os doentes.

Os ajustes posológicos de Rapamune devem basear-se, de preferência, em mais de um nível mínimo de concentração obtido, mais de 5 dias após uma alteração posológica prévia.

Os doentes podem mudar de Rapamune solução oral para comprimidos, com base numa conversão de mg por mg. Recomenda-se que a concentração sanguínea mínima seja medida 1 ou 2 semanas após a mudança de formulação ou de dosagem dos comprimidos para confirmar que se encontra dentro do intervalo pretendido.

Após interrupção da terapêutica com ciclosporina recomenda-se um intervalo de concentrações mínimas de 12 a 20 ng/ml (doseamento cromatográfico). A ciclosporina inibe o metabolismo do sirolímus, pelo que os níveis do sirolímus diminuem quando a ciclosporina é descontinuada, a menos que a dose de sirolímus seja aumentada. Em média, será necessário um aumento de 4 vezes na dose de sirolímus para compensar, por um lado a ausência de interação farmacocinética (aumento 2 vezes), e por outro a necessidade de aumentar a imunossupressão devido à ausência de ciclosporina (aumento

2 vezes). O aumento da dose de sirolímus deve ser efetuado proporcionalmente à taxa de eliminação da ciclosporina.

Se for necessário efetuar ajuste(s) adicional(ais) de dose durante a terapêutica de manutenção (após interrupção da ciclosporina), na maioria dos doentes estes ajustes podem ser baseados numa simples proporção: nova dose de Rapamune = dose atual x (concentração pretendida/concentração atual). Deve ser considerada uma dose de sobrecarga em adição à nova dose de manutenção quando é necessário aumentar consideravelmente as concentrações mínimas de sirolímus: dose de sobrecarga de Rapamune = 3 x (nova dose de manutenção - dose de manutenção atual). A dose máxima de Rapamune administrada em qualquer dia não deve exceder os 40 mg. Se uma dose diária estimada exceder os 40 mg devido à adição de uma dose de sobrecarga, a dose de sobrecarga deve ser administrada durante 2 dias. As concentrações mínimas de sirolímus devem ser monitorizadas pelo menos 3 a 4 dias após a dose(s) de sobrecarga.

Os intervalos de concentrações mínimas de 24 horas recomendados para o sirolímus baseiam-se em métodos cromatográficos. Várias metodologias de doseamento têm sido utilizadas para determinar as concentrações de sirolímus no sangue total. Na prática clínica corrente as concentrações de sirolímus

no sangue total têm sido determinadas por metodologias cromatográficas e imunoensaio. Os valores de concentração obtidos por estas diferentes metodologias não são interconvertíveis. Todas as concentrações de sirolímus relatadas neste Resumo das Características do Medicamento foram determinadas por métodos cromatográficos ou convertidas para equivalentes do método cromatográfico. Devem efetuar-se ajustes no intervalo de concentração pretendido em função do método de doseamento a ser utilizado para determinar as concentrações mínimas de sirolímus. Dado que os resultados dependem do método de doseamento e do laboratório, e que os resultados podem variar ao longo do tempo, devem efetuar-se ajustes no intervalo terapêutico pretendido com base no conhecimento detalhado do método de doseamento específico do laboratório. Desta forma, os médicos devem manter-se permanentemente informados pelos representantes responsáveis do laboratório local quanto à realização do método de determinação da concentração de sirolímus utilizado localmente.

Populações especiais

População de raça negra

A informação que sugere a necessidade de doses mais elevadas e níveis mínimos mais elevados de sirolímus para obter a mesma eficácia nos transplantados renais de raça negra (predominantemente Afro-Americanos), comparativamente aos de outras raças, é limitada. Os dados de eficácia e de segurança atualmente disponíveis são muito limitados para permitir recomendações de utilização específicas do sirolímus em transplantados de raça negra.

IdososOs estudos clínicos realizados com o Rapamune solução oral não incluíram um número de doentes com mais de 65 anos que permita determinar se estes respondem de forma diferente comparativamente com os doentes mais jovens (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

A depuração do sirolímus pode estar reduzida em doentes com função hepática comprometida (ver secção 5.2). Em doentes com compromisso hepático grave, recomenda-se que a dose de manutenção de Rapamune seja reduzida para aproximadamente metade.

Nos doentes com compromisso hepático, recomenda-se que os níveis mínimos do sirolímus no sangue total sejam monitorizados cuidadosamente (ver Monitorização terapêutica do medicamento e ajuste de dose). Não é necessário modificar a dose de sobrecarga de Rapamune.

Nos doentes com compromisso hepático grave, deve efetuar-se a monitorização a cada 5 a 7 dias, até que 3 valores mínimos consecutivos demonstrem concentrações estáveis de sirolímus, após o ajuste da dose ou após a dose de sobrecarga, devido ao atraso em atingir o estado estacionário por causa da semivida prolongada.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Rapamune em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

O Rapamune destina-se apenas a administração oral.

De modo a reduzir a variabilidade, o Rapamune deve ser tomado sempre da mesma forma, com ou sem alimentos.

Deve ser evitado o consumo de sumo de toranja (ver secção 4.5).

Para instruções acerca da diluição do medicamento antes da administração, ver secção 6.6.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Rapamune solução oral contém óleo de soja. Doentes alérgicos ao amendoim ou à soja não devem tomar este medicamento.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

O Rapamune não foi suficientemente estudado nos doentes com alto risco imunológico e, portanto, não se recomenda a sua utilização neste grupo de doentes (ver secção 5.1).

O sirolímus pode atrasar a recuperação da função renal em doentes com atraso na função do transplante.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactoides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite de hipersensibilidade foram associadas à administração de sirolímus (ver secção 4.8).

Terapêutica concomitante

Imunossupressores

Em estudos clínicos, o sirolímus foi administrado concomitantemente com os seguintes fármacos: tacrolímus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetil, corticosteroides e anticorpos citotóxicos. A associação do sirolímus com outros imunossupressores não foi significativamente investigada.

A função renal deve ser monitorizada durante a administração concomitante de Rapamune e ciclosporina. Deve efetuar-se um ajuste adequado do regime de imunossupressão nos doentes com níveis elevados de creatinina sérica. Recomenda-se precaução na utilização concomitante de outros agentes que apresentem efeitos nocivos sobre a função renal.

Os doentes tratados com ciclosporina e Rapamune para além dos 3 meses apresentam níveis superiores de creatinina sérica e valores inferiores da taxa de filtração glomerular comparativamente aos doentes tratados com ciclosporina e placebo ou aos de controlo que tomaram azatioprina. Os doentes em que a ciclosporina foi descontinuada com sucesso apresentaram níveis inferiores de creatinina sérica e valores superiores da taxa de filtração glomerular, bem como uma menor incidência de neoplasia, comparativamente aos doentes que continuaram o tratamento com ciclosporina. A administração concomitante e continuada de ciclosporina e Rapamune como terapêutica de manutenção não pode ser recomendada.

Com base em informação de estudos clínicos subsequentes, a utilização de Rapamune, micofenolato de mofetil e corticosteroides, em combinação com IL-2 na indução de anticorpos do recetor

(IL2R Ab), não é recomendada em situações de transplante renal de novo (ver secção 5.1).

Recomenda-se a monitorização quantitativa periódica da excreção proteica urinária. Num estudo de avaliação da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção, observou-se frequentemente o aumento da excreção proteica urinária aos 6 a

24 meses após conversão para Rapamune (ver secção 5.1). Em 2% dos doentes no estudo foi também notificado novo aparecimento de nefrose (síndrome nefrótico) (ver secção 4.8). Com base na informação de um estudo aberto aleatorizado, a conversão precoce do inibidor da calcineurina

tracrolímus para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção foi associada a um perfil de segurança desfavorável sem benefício da eficácia e, por conseguinte, não pode ser recomendada (ver secção 5.1).

O uso concomitante de Rapamune com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de síndrome hemolítico urémico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatia trombótica (HUS/TTP/TMA) induzido pelo inibidor da calcineurina.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Em ensaios clínicos a administração concomitante de Rapamune e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos foi bem tolerada. Durante o tratamento com Rapamune, com ou sem CsA, os doentes devem ser monitorizados relativamente aos níveis elevados de lípidos, e os doentes tratados com inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos, devem ser monitorizados relativamente ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas referidas nos respetivos Resumos das Características do Medicamento destes medicamentos.

Isoenzimas do citocromo P450

Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e potentes inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina ou rifabutina) (ver secção 4.5).

AngioedemaA administração concomitante de Rapamune e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) resultou em reações tipo edema angioneurótico. Elevados níveisde sirolímus, por exemplo, devido à interação com inibidores potentes da CYP3A4 (com/sem IECA concomitantes), podem igualmente potenciar o angioedema (ver secção 4.5). Em alguns casos, o angioedena ficou resolvido com a descontinuação ou a redução da dose de Rapamune.

Foi observada uma maior taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia (RACB) com o uso concomitante de sirolímus com IECAs (ver secção 5.1). Os doentes que recebem sirolímus devem ser monitorizados atentamente quando tomam IECAs em simultâneo.

Vacinação

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune, a vacinação pode ser menos eficaz. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada durante o tratamento com Rapamune.

Neoplasias malignas

O aumento da suscetibilidade à infeção e a possibilidade de se desenvolver linfoma e outras neoplasias malignas, particularmente cutâneas, pode ser uma consequência da imunossupressão (ver secção 4.8). Como é habitual, nos doentes com risco aumentado de cancro de pele, a exposição à luz solar e à luz ultravioleta (UV) deve ser evitada, utilizando vestuário protetor, bem como um protetor solar com um fator de proteção elevado.

Infeções

A imunossupressão acentuada pode igualmente aumentar a suscetibilidade às infeções, incluindo infeções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e por protozoários), infeções fatais e septicemia.

Entre estas incluem-se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infeções estão frequentemente relacionadas com uma carga imunossupressora total elevada e podem conduzir a um estado grave ou fatal, que os médicos devem tomar em consideração no diagnóstico diferencial dos doentes com imunossupressão que apresentem sintomas de deterioração da função renal ou neurológica.

Foram notificados casos de pneumonia por Pneumocystis carinii em doentes não submetidos a profilaxia antimicrobiana. Por isso, deve ser administrada profilaxia antimicrobiana para a pneumonia por Pneumocystis carinii durante os primeiros 12 meses após a transplantação.

Recomenda-se a profilaxia da infeção por citomegalovírus (CMV) nos primeiros 3 meses após a transplantação, particularmente nos doentes que apresentem um risco aumentado de infeção por CMV.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático, recomenda-se que os níveis mínimos do sirolímus no sangue total sejam monitorizados cuidadosamente. Em doentes com compromisso hepático grave, recomenda-se a redução para metade da dose de manutenção com base na depuração diminuída (ver secções 4.2 e 5.2). Uma vez que a semivida está prolongada nestes doentes, deve efetuar-se a monitorização terapêutica do medicamento por um período de tempo prolongado, após uma dose de sobrecarga ou uma alteração da dose, até que se atinjam concentrações estáveis (ver secções 4.2 e 5.2).

Populações com transplantes hepáticos ou pulmonares

A segurança e eficácia de Rapamune como terapêutica imunossupressora não foram estabelecidas em doentes transplantados hepáticos ou pulmonares, pelo que esta utilização não é recomendada.

Em dois estudos clínicos em doentes com transplante hepático de novo a utilização de sirolímus com ciclosporina ou com tacrolímus foi relacionada com um aumento de trombose da artéria hepática, que na maior parte dos casos levou à perda do transplante ou à morte.

Um estudo clínico efetuado em doentes transplantados hepáticos, distribuídos aleatoriamente, para conversão de um regime com base em inibidores da calcineurina (CNI) para um regime com base em sirolímus versus a continuação do regime com base em CNI, 6 a 144 meses após o transplante hepático, não demonstrou a superioridade da taxa de filtração glomerular (GFR) ajustada aos valores iniciais, aos 12 meses (-4,45 ml/min e -3,07 ml/min, respetivamente). O estudo também não demonstrou a não inferioridade das taxas combinadas de perda do transplante, dados de sobrevivência ou mortalidade no grupo de conversão para o sirolímus comparativamente com o grupo de continuação com os CNI. A taxa de mortalidade no grupo de conversão para o sirolímus foi superior à do grupo de continuação dos CNI, embora as taxas não fossem significativamente diferentes. As taxas de abandono prematuro do estudo, acontecimentos adversos totais (e de infeções, especificamente) e rejeições agudas do transplante hepático comprovadas por biópsia aos 12 meses, foram todas significativamente superiores no grupo de conversão para o sirolímus comparativamente com o grupo de continuação com os CNI.

Foram notificados casos de deiscência anastomótica brônquica, a maioria fatais, em doentes transplantados pulmonares de novo quando o sirolímus foi utilizado como parte de um regime imunossupressor.

Efeitos sistémicos

Foram notificados casos de atraso na cicatrização da ferida ou compromisso da mesma em doentes tratados com Rapamune, incluindo linfocelo e deiscência da ferida. Doentes com um índice de massa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 podem ter um risco aumentado de cicatrização anómala da ferida de acordo com dados de literatura médica.

Foram também notificados casos de acumulação de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos) em doentes tratados com Rapamune.

A utilização do Rapamune em doentes transplantados renais esteve associada a níveis séricos aumentados de colesterol e triglicéridos, o que pode requerer tratamento médico. Nos doentes sob terapêutica com Rapamune a hiperlipidémia deve ser monitorizada com exames laboratoriais e se esta

for detetada deverão iniciar-se as medidas adequadas, tais como dieta, exercício físico e fármacos que diminuam a concentração lipídica. Nos doentes que apresentem hiperlipidémia a relação risco/benefício deve ser avaliada antes do início de um regime imunossupressor que inclua o Rapamune. A relação risco/benefício da terapêutica continuada com Rapamune deve igualmente ser reavaliada nos doentes com hiperlipidémia refratária grave.

Etanol

Rapamune solução oral contém até 2,5 vol % de etanol (álcool). Uma dose de carga de 6 mg contém até 150 mg de álcool, equivalente a 3 ml de cerveja ou 1,25 ml de vinho. Esta dose pode ser, potencialmente, prejudicial para quem sofre de alcoolismo e deve ser tida em consideração em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças e grupos de alto risco tais como doentes com doença hepática ou epilepsia.

Doses de manutenção de 4 mg ou inferiores contêm pequenas quantidades de etanol (100 mg ou menos), sendo provável que estas doses sejam demasiado baixas para serem prejudiciais.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

O sirolímus é extensamente metabolizado na parede do intestino e no fígado pela isoenzima CYP3A4. O sirolímus é também um substrato da bomba de efluxo de multifármacos, glicoproteína P (P-gp), localizada no intestino delgado. Portanto, a absorção e subsequente eliminação do sirolímus podem ser afetadas por substâncias que interferem com essas proteínas. Os inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) diminuem o metabolismo do sirolímus e aumentam os níveis de sirolímus. Os indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina ou rifabutina) aumentam o metabolismo do sirolímus e diminuem os níveis de sirolímus. Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus com potentes inibidores da CYP3A4 ou indutores da CYP3A4 (ver secção 4.4).

Rifampicina (indutor da CYP3A4)

A administração de doses repetidas de rifampicina diminuiu a concentração do sirolímus no sangue total após a administração de uma dose única de 10 mg de Rapamune solução oral. A rifampicina aumentou a depuração do sirolímus cerca de 5,5 vezes e diminuiu a AUC e Cmax em 82% e 71%, respetivamente. Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e rifampicina (ver secção 4.4).

Cetoconazol (inibidor da CYP3A4)

A administração de doses repetidas de cetoconazol afetou significativamente a taxa de absorção, a extensão da absorção e a exposição ao sirolímus do Rapamune solução oral como se pode demonstrar pelo aumento da Cmax, tmax e AUC em 4,4 vezes, 1,4 vezes e 10,9 vezes, respetivamente. Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e cetoconazol (ver secção 4.4).

Voriconazol (inibidor da CYP3A4)

Foi relatado que a administração simultânea de sirolímus (2 mg dose única) com a administração oral de doses múltiplas de voriconazol (400 mg de 12 em 12 h no 1º dia, seguido de 100 mg de 12 em 12 h durante 8 dias) em indivíduos saudáveis provocou um aumento da Cmax e da AUC do sirolímus, em média, de 7 vezes e 11 vezes, respetivamente. Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e voriconazol (ver secção 4.4).

Diltiazem (inibidor da CYP3A4)

A administração oral simultânea de solução oral de Rapamune 10 mg e de 120 mg de diltiazem afetou significativamente a biodisponibilidade do sirolímus. A Cmax, tmax e AUC do sirolímus aumentaram respetivamente 1,4 vezes, 1,3 vezes e 1,6 vezes. O sirolímus não afetou a farmacocinética do diltiazem

nem dos seus metabolitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. No caso de administração concomitante de diltiazem, deve fazer-se a monitorização dos níveis sanguíneos do sirolímus e pode ser necessário ajuste posológico.

Verapamilo (inibidor da CYP3A4)

A administração de doses múltiplas de verapamilo e solução oral de sirolímus afetou significativamente a taxa e extensão da absorção de ambos os medicamentos. A Cmax, a tmax e a AUC do sirolímus no sangue total aumentaram 2,3 vezes, 1,1 vezes e 2,2 vezes, respetivamente. A Cmax e a AUC do verapamilo S-(-) no plasma aumentaram ambas 1,5 vezes e a tmax diminuiu 24%. Os níveis de sirolímus devem ser monitorizados e devem considerar-se as reduções adequadas das doses de ambos os medicamentos.

Eritromicina (inibidor da CYP3A4)

A administração de doses múltiplas de eritromicina e solução oral de sirolímus aumentou significativamente a taxa e extensão da absorção de ambos os medicamentos. A Cmax, a tmax e a AUC do sirolímus no sangue total aumentaram 4,4 vezes, 1,4 vezes e 4,2 vezes, respetivamente. A Cmax, a tmax e a AUC da eritromicina base no plasma aumentaram 1,6 vezes, 1,3 vezes e 1,7 vezes, respetivamente. Os níveis de sirolímus devem ser monitorizados e devem considerar-se as reduções adequadas das doses de ambos os medicamentos.

Ciclosporina (substrato da CYP3A4)

A taxa e extensão da absorção do sirolímus foi significativamente aumentada pela ciclosporina A (CsA). A administração simultânea de sirolímus (5 mg) e ao fim de 2 horas (5 mg) e de 4 horas

(10 mg) após a ciclosporina (300 mg) teve como consequência um aumento da AUC do sirolímus de aproximadamente 183%, 141% e 80%, respetivamente. O efeito da ciclosporina refletiu-se igualmente no aumento da Cmax e da tmax do sirolímus. Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina, a Cmax e a AUC do sirolímus não foram afetadas. O sirolímus em dose única não afetou a farmacocinética da ciclosporina (microemulsão) em voluntários saudáveis, quando administrados simultaneamente ou com 4 horas de intervalo. Recomenda-se que o Rapamune seja administrado

4 horas após a ciclosporina (microemulsão).

Contracetivos orais

Não se observou nenhuma interação farmacocinética significativa entre o Rapamune solução oral e a formulação de 0,3 mg de norgestrel/ 0,03 mg de etinilestradiol. Embora os resultados de um estudo de interação de dose única com um contracetivo oral sugiram a ausência de interação farmacocinética, não se pode excluir a possibilidade de ocorrerem alterações farmacocinéticas suscetíveis de alterar a eficácia do contracetivo oral durante o tratamento crónico com Rapamune.

Outras interações possíveis

Os inibidores da CYP3A4 podem diminuir o metabolismo do sirolímus e aumentar os seus níveis sanguíneos. Estes inibidores incluem alguns antifúngicos (por exemplo, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), alguns antibióticos (por exemplo, troleandomicina, telitromicina, claritromicina), alguns inibidores da protease (por exemplo, ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipina, bromocriptina, cimetidina e danazol.

Os indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do sirolímus e reduzir os seus níveis sanguíneos (e.g. chá de hipericão (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).

Embora o sirolímus iniba o citocromo microsomal hepático humano P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 in vitro, não se prevê que a substância ativa iniba estas isoenzimas in vivo, dado que as concentrações de sirolímus necessárias para provocar inibição são muito superiores às

observadas nos doentes tratados com as doses terapêuticas de Rapamune. Os inibidores da P-gp podem diminuir o efluxo do sirolímus das células da parede intestinal e assim aumentar os níveis circulantes do sirolímus.

O sumo de toranja afeta o metabolismo mediado pela CYP3A4 e deve por isso ser evitado.

Podem observar-se interações farmacocinéticas com fármacos procinéticos gastrointestinais tais como cisapride e metoclopramida.

Não foi detetada nenhuma interação farmacocinética com significado clínico entre o sirolímus e os seguintes fármacos: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipina, prednisolona e trimetoprim/sulfametoxazole.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Deve ser utilizada contraceção eficaz durante a terapêutica com Rapamune e durante 12 semanas após a descontinuação da terapêutica com Rapamune (ver secção 4.5).

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de sirolímus em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O Rapamune não deve ser usado durante a gravidez, salvo se for claramente necessário. Deve ser usada contraceção eficaz durante o tratamento com Rapamune e durante 12 semanas após a sua interrupção.

Amamentação

Após a administração de sirolímus marcado com isótopo radioativo em ratos, a radioatividade foi excretada no leite. Desconhece-se se o sirolímus é excretado no leite materno humano. Dado o potencial de reações adversas do sirolímus em recém-nascidos amamentados, durante o tratamento com Rapamune deve suspender-se a amamentação.

Fertilidade

Tem sido observado em alguns doentes tratados com Rapamune o compromisso dos parâmetros do esperma. Estes efeitos têm sido reversíveis com a descontinuação de Rapamune na maioria dos casos (ver secção 5.3).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O Rapamune não tem influência conhecida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

As reações adversas mais frequentemente notificadas (que ocorrem em >10% dos doentes) são trombocitopenia, anemia, pirexia, hipertensão, hipocaliemia, hipofosfatemia, infeções do trato urinário, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, dor abdominal, linfocelo, edema periférico, artralgia, acne, diarreia, dor, obstipação, náuseas, cefaleias, creatinina sanguínea aumentada e lactato desidrogenase (LDH) sanguínea aumentada.

A incidência de qualquer reação(s) adversa(s) pode aumentar à medida que os níveis mínimos de sirolímus aumentam.

A seguinte lista de reações adversas baseia-se na experiência em ensaios clínicos e na experiência pós- comercialização.

Dentro das classes de sistemas de órgãos, as reações adversas estão listadas por frequência (número de doentes em que se espera que ocorra a reação), usando as seguintes categorias: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

A maioria dos doentes encontrava-se em regimes imunossupressores que incluíam Rapamune em associação com outros agentes imunossupressores.

Classes de

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Frequência

sistemas de

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

(≥1/1.000 a

(≥1/10.000 a

desconhecida

órgãos

 

 

<1/100)

<1/1.000)

(não pode ser

 

 

 

 

 

calculada a

 

 

 

 

 

partir dos

 

 

 

 

 

dados

 

 

 

 

 

disponíveis)

Infeções e

Pneumonia

Septicemia

Colite por

 

 

infestações

Infeção fúngica

Pielonefrite

Clostridium

 

 

 

Infeção viral

Infeção por

difficile

 

 

 

Infeção bacteriana

citomegalovírus

Infeção

 

 

 

Infeção por

Herpes zoster

micobacteriana

 

 

 

Herpes simplex

causado pelo

(incluindo

 

 

 

Infeções do trato

vírus da varicela-

tuberculose)

 

 

 

urinário

zoster

Infeção por vírus

 

 

 

 

 

Epstein-Barr

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

Cancro da pele

Linfoma*

 

Carcinoma

benignas,

 

não melanoma*

Melanoma

 

neuroendócrin

malignas e

 

 

maligno*

 

o da pele*

não

 

 

Doença

 

 

especificadas

 

 

linfoproliferativa

 

 

(incluindo

 

 

pós-

 

 

quistos e

 

 

transplantação

 

 

polipos)

 

 

 

 

 

Doenças do

Trombocitopenia

Síndrome

Pancitopenia

 

 

sangue e do

Anemia

hemolítico

Púrpura

 

 

sistema

Leucopenia

urémico

trombocitopénica

 

 

linfático

 

Neutropenia

trombótica

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Hipersensibilidad

 

 

 

sistema

 

e (incluindo

 

 

 

imunitário

 

angioedema,

 

 

 

 

 

reação anafilática

 

 

 

 

 

e reação

 

 

 

 

 

anafilactoide)

 

 

 

Classes de

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Frequência

sistemas de

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

(≥1/1.000 a

(≥1/10.000 a

desconhecida

órgãos

 

 

<1/100)

<1/1.000)

(não pode ser

 

 

 

 

 

calculada a

 

 

 

 

 

partir dos

 

 

 

 

 

dados

 

 

 

 

 

disponíveis)

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Hipocaliemia

 

 

 

 

metabolismo

Hipofosfatemia

 

 

 

 

e da nutrição

Hiperlipidemia

 

 

 

 

 

(incluindo

 

 

 

 

 

hipercolesterole-

 

 

 

 

 

mia)

 

 

 

 

 

Hiperglicemia

 

 

 

 

 

Hipertrigliceride-

 

 

 

 

 

mia

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Doenças do

Cefaleias

 

 

 

Síndrome de

sistema

 

 

 

 

encefalopatia

nervoso

 

 

 

 

posterior

 

 

 

 

 

reversível

Cardiopatias

Taquicardia

Derrames

 

 

 

 

 

pericárdicos

 

 

 

Vasculopatias

Linfocelo

Trombose venosa

Linfedema

 

 

 

Hipertensão

(incluindo

 

 

 

 

 

trombose venosa

 

 

 

 

 

profunda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças

 

Embolia

Hemorragia

Proteinose

 

respiratórias,

 

pulmonar

pulmonar

alveolar

 

torácicas e do

 

Pneumonite*

 

 

 

mediastino

 

Derrame pleural

 

 

 

 

 

Epistaxe

 

 

 

Doenças

Dor abdominal

Pancreatite

 

 

 

gastrointesti-

Diarreia

Estomatite

 

 

 

nais

Obstipação

Ascite

 

 

 

 

Náuseas

 

 

 

 

Afeções

 

 

Insuficiência

 

 

hepatobilia-

 

 

hepática*

 

 

res

 

 

 

 

 

Afeções dos

Erupção cutânea

 

Dermatite

Vasculite por

 

tecidos

Acne

 

exfoliativa

hipersensibilid

 

cutâneos e

 

 

 

ade

 

subcutâneas

 

 

 

 

 

Afeções

Artralgia

Osteonecrose

 

 

 

musculosque-

 

 

 

 

 

léticas e dos

 

 

 

 

 

tecidos

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

Doenças

Proteinúria

 

Síndrome

 

 

renais e

 

 

nefrótico (ver

 

 

urinárias

 

 

secção 4.4)

 

 

 

 

 

Glomeruloesclero

 

 

 

 

 

se focal e

 

 

Classes de

Muito frequentes

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Frequência

sistemas de

(≥1/10)

(≥1/100 a <1/10)

(≥1/1.000 a

(≥1/10.000 a

desconhecida

órgãos

 

 

<1/100)

<1/1.000)

(não pode ser

 

 

 

 

 

calculada a

 

 

 

 

 

partir dos

 

 

 

 

 

dados

 

 

 

 

 

disponíveis)

 

 

 

segmentar*

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças dos

Perturbações

Quistos do ovário

 

 

 

órgãos

menstruais

 

 

 

 

genitais e da

(incluindo

 

 

 

 

mama

amenorreia e

 

 

 

 

 

menorragia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações

Edema

 

 

 

 

gerais e

Edema periférico

 

 

 

 

alterações no

Pirexia

 

 

 

 

local de

Dor

 

 

 

 

administra-

Cicatrização

 

 

 

 

ção

deficiente*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Exames

Lactato

 

 

 

 

complemen-

desidrogenase

 

 

 

 

tares de

sanguínea

 

 

 

 

diagnóstico

aumentada

 

 

 

 

 

Creatinina

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

 

aumentada

 

 

 

 

 

Testes da função

 

 

 

 

 

hepática com

 

 

 

 

 

resultados

 

 

 

 

 

anómalos

 

 

 

 

 

(incluindo alanina

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

aumentada e

 

 

 

 

 

aspartato

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

aumentada)

 

 

 

 

* Ver secção abaixo.

Descrição das reações adversas assinaladas

A imunossupressão aumenta a suscetibilidade ao desenvolvimento de linfoma e outras neoplasias, particularmente cutâneas (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de nefropatia associada a vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada a vírus JC em doentes tratados com imunossupressores, incluindo o Rapamune.

Tem sido notificada hepatotoxicidade. O risco pode aumentar com o aumento dos níveis mínimos de sirolímus. Foram notificados casos raros de necrose hepática fatal com níveis mínimos de sirolímus elevados.

Ocorreram casos de doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonite e, com pouca frequência, pneumonia organizada como bronquiolite obliterante (BOOP) e fibrose pulmonar), por vezes fatal, sem identificação da etiologia infeciosa, em doentes tratados com regimes imunossupressores que

incluíam Rapamune. Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu-se com a interrupção ou redução da dose de Rapamune. O risco pode aumentar à medida que os níveis mínimos de sirolímus aumentam.

Foram notificados casos de cicatrização diminuída após cirurgia de transplante, incluindo deiscência fascial, hérnia incisional e rotura anastomótica (por exemplo, ferida, vascular, vias aéreas, ureteral, biliar).

Tem sido observado em alguns doentes tratados com Rapamune o compromisso dos parâmetros do esperma. Estes efeitos têm sido reversíveis com a descontinuação de Rapamune na maioria dos casos (ver secção 5.3).

O sirolímus pode atrasar a recuperação da função renal em doentes com atraso na função do transplante.

O uso concomitante de sirolímus com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de HUS/TTP/TMA induzido pelo inibidor da calcineurina.

Foi notificada glomeruloesclerose segmentar focal.

Foram também notificados casos de acumulação de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos) em doentes tratados com Rapamune.

Num estudo para avaliar a eficácia e segurança da conversão de inibidores da calcineurina para sirolímus (níveis alvo de 12 - 20 ng/ml) como terapêutica de manutenção em doentes transplantados renais, o recrutamento foi suspenso no subgrupo de doentes (n=90) com valores basais de taxa de filtração glomerular inferiores a 40 ml/min (ver secção 5.1). Observou-se uma taxa superior de acontecimentos adversos graves incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda do transplante e morte neste braço de tratamento com sirolímus (n=60, mediana do tempo após transplantação de 36 meses).

Foram notificados quistos do ovário e perturbações menstruais (incluindo amenorreia e menorragia). As doentes com quistos do ovário sintomáticos devem ser encaminhadas para avaliação. A incidência de quistos do ovário pode ser maior em mulheres pré-menopáusicas do que em mulheres pós- menopáusicas. Nalguns casos, os quistos do ovário e estas perturbações menstruais resolveram-se após a interrupção de Rapamune.

População pediátrica

Não foram realizados em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade ensaios clínicos controlados com uma posologia comparável à indicada correntemente para utilização de Rapamune em adultos.

A segurança foi avaliada num ensaio clínico controlado que incluiu doentes transplantados renais com menos de 18 anos de idade considerados de elevado risco imunológico, definido pela história de um ou mais episódios de rejeição aguda do transplante homólogo e/ou por apresentarem nefropatia crónica do transplante homólogo determinada por biópsia renal (ver secção 5.1). A utilização de Rapamune com inibidores da calcineurina e corticosteroides esteve associada a um risco aumentado de deterioração da função renal, anomalias dos lípidos séricos (incluindo, mas não limitado a, triglicéridos e colesterol séricos aumentados) e infeções do trato urinário. O regime terapêutico estudado (utilização continuada de Rapamune em associação com um inibidor da calcineurina) não está indicado em doentes adultos ou pediátricos (ver secção 4.1).

Num outro ensaio, realizado em doentes transplantados renais com 20 anos ou idade inferior, que teve como objetivo avaliar a segurança da descontinuação progressiva de corticosteroides (a partir dos seis meses após o transplante) de um regime terapêutico imunossupressor iniciado durante o transplante, e que incluiu imunossupressão com dose total de Rapamune e um inibidor da calcineurina associados a

indução com basiliximab, foram notificados, entre os 274 doentes incluídos, 19 (6,9%) casos de desenvolvimento de doença linfoproliferativa após o transplante (DLAT). Entre os 89 doentes que reconhecidamente eram seronegativos relativamente ao vírus Epstein-Barr (EBV) antes do transplante, foram notificados 13 (15,6%) casos de desenvolvimento de DLAT. Todos os doentes que desenvolveram DLAT tinham menos de 18 anos de idade.

A experiência para recomendar a utilização de Rapamune em crianças e adolescentes é insuficiente (ver secção 4.2).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Até ao momento, a experiência com sobredosagem é mínima. Um doente sofreu um episódio de fibrilhação auricular após a ingestão de 150 mg de Rapamune. De um modo geral, os acontecimentos adversos resultantes de sobredosagem estão de acordo com os referidos na secção 4.8. Em todos os casos de sobredosagem devem ser iniciadas as medidas gerais de suporte. Baseado na fraca solubilidade aquosa e na elevada ligação do Rapamune aos eritrócitos e proteínas plasmáticas, é de esperar que o Rapamune não seja significativamente dialisável.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, imunossupressores seletivos. Código ATC: L04AA10

O sirolímus inibe a ativação das células T induzida pela maioria dos estímulos, por bloqueio do sinal intracelular de transdução dependente e independente do cálcio. Os estudos demonstraram que os seus efeitos são mediados por um mecanismo diferente do da ciclosporina, do tacrolímus e de outros imunossupressores. A evidência experimental sugere que o sirolímus se liga a uma proteína citosólica específica, a FKPB-12, e que o complexo FKPB 12-sirolímus inibe a ativação do Alvo da Rapamicina de mamífero (mTOR), uma quinase crítica para a progressão do ciclo celular. A inibição da mTOR tem como consequência o bloqueio de numerosos sinais específicos das vias de transdução. O resultado final é a inibição da ativação dos linfócitos, que provoca imunossupressão.

Nos animais, o sirolímus tem um efeito direto na ativação das células T e B suprimindo as reações mediadas pelo sistema imunitário tais como a rejeição de transplantes homólogos.

Ensaios clínicos

No ensaio de fase 3 de eliminação da ciclosporina - manutenção do Rapamune foram estudados doentes com um risco imunológico ligeiro a moderado, incluindo doentes transplantados renais de dadores vivos ou cadáveres. Foram ainda incluídos doentes retransplantados cujos transplantes prévios sobreviveram durante pelo menos 6 meses após a transplantação. A ciclosporina não foi retirada em doentes que apresentaram episódios de rejeição aguda de grau 3 da classificação de Banff, dependentes de diálise, com valores de creatinina sérica superior a 400 µmol/l ou com função renal inadequada para permitir a retirada da ciclosporina. Não foi estudado um número suficiente de doentes com alto risco imunológico de perda do transplante nos ensaios de eliminação da ciclosporina - manutenção do Rapamune e não se recomenda este regime de tratamento nestes doentes.

Aos 12, 24 e 36 meses a sobrevivência do transplante e do doente foi semelhante em ambos os grupos. Aos 48 meses houve uma diferença estatisticamente significativa na sobrevivência do transplante, com vantagem para o Rapamune, no seguimento do grupo de eliminação da ciclosporina comparativamente ao grupo tratado com Rapamune e ciclosporina (incluindo e excluindo perdas para follow-up). No grupo de eliminação da ciclosporina houve uma taxa significativamente mais elevada de primeira rejeição provada por biopsia, comparativamente ao grupo de manutenção com ciclosporina, durante o período após a aleatorização aos 12 meses (9,8% vs 4,2%, respetivamente). Posteriormente a diferença entre os dois grupos não foi significativa.

A média da taxa de filtração glomerular (GFR) calculada aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses foi significativamente mais elevada em doentes tratados com Rapamune após eliminação de ciclosporina, do que para aqueles no grupo de tratamento de Rapamune com ciclosporina. Com base na análise de dados aos 36 meses e do período posterior, a qual mostrou uma diferença crescente na sobrevivência do transplante e da função renal, bem como uma pressão arterial significativamente mais baixa, no grupo de eliminação da ciclosporina, decidiu-se descontinuar os indivíduos do grupo de Rapamune com ciclosporina. Aos 60 meses, a incidência de neoplasias não cutâneas foi significativamente mais elevada na coorte que continuou a ciclosporina quando comparada com a coorte que descontinuou a ciclosporina (8,4% vs 3,8%, respetivamente). O tempo médio de aparecimento do primeiro carcinoma cutâneo foi significativamente maior.

A segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção (6-120 meses após transplantação) foram avaliadas num estudo controlado, multicêntrico, aleatorizado, estratificado por um valor calculado de base da GFR

(20-40 ml/min vs superior a 40 ml/min). Foram incluídos os fármacos imunossupressores concomitantes micofenolato de mofetil, azatioprina e corticosteroides. O recrutamento de doentes no estrato com um valor calculado de base da GFR inferior a 40 ml/min foi descontinuado devido a um desequilíbrio nos acontecimentos de segurança (ver secção 4.8).

No estrato de doentes com um valor calculado de base da GFR superior a 40 ml/min, a função renal não melhorou na sua globalidade. As taxas de rejeição aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes nos anos 1 e 2. Os acontecimentos adversos emergentes do tratamento ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses após conversão para Rapamune. No estrato com um valor calculado de base da GFR superior a 40 ml/min, a média e a mediana da razão da proteína urinária e creatinina foram significativamente mais elevadas no grupo de conversão para Rapamune quando comparadas com as do grupo de continuação com inibidores da calcineurina aos 24 meses (ver secção 4.4). Foi também notificado o aparecimento de novo de nefrose (síndrome nefrótico) (ver secção 4.8).

Aos 2 anos, a taxa de neoplasias cutâneas não melanoma foi significativamente mais baixa no grupo de conversão para Rapamune quando comparado com o grupo de continuação dos inibidores da calcineurina (1,8% e 6,9%). Num subgrupo de doentes do estudo com um valor calculado de base da GFR superior a 40 ml/min e excreção proteica urinária normal, a GFR calculada foi mais elevada ao ano 1 e 2 em doentes convertidos para Rapamune do que no subgrupo correspondente de doentes que continuaram com inibidores da calcineurina. As taxas de rejeição aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes, mas a excreção proteica urinária aumentou no braço de tratamento com Rapamune neste subgrupo.

Num estudo aberto, aleatorizado, comparativo e multicêntrico no qual os doentes transplantados renais foram submetidos a uma conversão de tacrolímus para sirolímus 3 a 5 meses após o transplante ou continuaram a terapêutica com tacrolímus, não foi observada uma diferença significativa na função renal aos 2 anos. Verificou-se uma ocorrência significativamente superior de acontecimentos adversos (99,2% vs. 91,1%, p=0,002*) e mais descontinuações do tratamento devido a acontecimentos adversos (26,7% vs. 4,1%, p=0,001*) no grupo convertido para sirolímus comparativamente ao grupo de tacrolímus. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi significativamente superior (p=0,020*) para os doentes no grupo de sirolímus (11; 8,4%) em comparação com o grupo de tacrolímus (2; 1,6%) durante 2 anos; a maioria das rejeições foi ligeira em termos de gravidade (8 de 9 [89%] RACB de células T, 2 de 4 [50%] RACB mediada por anticorpos) no grupo de sirolímus. Os

doentes que apresentaram rejeição mediada por anticorpos e rejeição mediada por células T na mesma biópsia foram contabilizados uma vez para cada categoria. Mais doentes convertidos para sirolímus desenvolveram diabetes mellitus “de novo”, definido como um período igual ou superior a 30 dias de utilização contínua ou, no mínimo, de 25 dias seguidos (sem interrupção) de qualquer tratamento para a diabetes após a aleatorização, níveis de glucose em jejum ≥126 mg/dl ou níveis de glucose pós- prandial ≥200 mg/dl após a aleatorização (18,3% vs 5,6%, p=0,025*). Foi observada uma menor incidência de carcinoma pavimentocelular da pele no grupo de sirolímus (0% vs. 4,9%). *Nota: valores de p não controlados para testes múltiplos.

Em dois estudos clínicos multicêntricos, doentes transplantados renais de novo tratados com sirolímus, micofenolato de mofetil (MMF), corticosteroides e um antagonista do recetor IL-2 tiveram taxas de rejeição aguda significativamente mais elevadas e valores numéricos de taxas de mortalidade mais elevados comparativamente com os doentes tratados com um inibidor da calcineurina, MMF, corticosteroides e um antagonista do recetor IL-2 (ver secção 4.4). A função renal não melhorou nos braços de tratamento com sirolímus de novo sem um inibidor da calcineurina. Um plano posológico abreviado de daclizumab foi utilizado num dos estudos.

Numa avaliação randomizada e comparativa de ramipril versus placebo para a prevenção de proteinúria em doentes de transplante renal com conversão de inibidores da calcineurina para sirolímus, foi observada uma diferença no número de doentes com RACB ao longo de 52 semanas [13 (9,5%) vs. 5 (3,2%), respetivamente; p = 0,073]. Os doentes que iniciaram tratamento com ramipril 10 mg apresentaram uma maior taxa de RACB (15%) em comparação com os doentes que iniciaram tratamento com ramipril 5 mg (5%). A maioria das rejeições ocorreu nos primeiros seis meses após a conversão e foram de gravidade ligeira; não foram notificadas perdas do enxerto durante o estudo (ver secção 4.4).

População pediátrica

Rapamune foi avaliado num ensaio clínico controlado de 36 meses que incluiu doentes transplantados renais com menos de 18 anos de idade considerados de elevado risco imunológico, definido pela história de um ou mais episódios de rejeição aguda do transplante homólogo e/ou por apresentarem nefropatia crónica do transplante homólogo determinada por biópsia renal. Os doentes receberam Rapamune (concentrações pretendidas de sirolímus de 5 a 15 ng/ml) em associação com um inibidor da calcineurina e corticosteroides, ou um regime de imunossupressão com base num inibidor da calcineurina sem Rapamune. O grupo que recebeu Rapamune não demonstrou superioridade comparativamente com o grupo controlo no que se refere à primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do transplante, ou morte. Ocorreu uma morte em cada grupo. A utilização de Rapamune concomitantemente com inibidores da calcineurina e corticosteroides esteve associada com um risco aumentado de deterioração da função renal, anomalias dos lípidos séricos (incluindo, mas não limitado a, triglicéridos e colesterol total séricos aumentados) e infeções do trato urinário (ver secção 4.8).

Num estudo clínico realizado em doentes pediátricos transplantados verificou-se uma frequência elevada inaceitável de DLAT quando a dose total de Rapamune foi administrada a crianças e a adolescentes em adição à dose total de inibidores da calcineurina com basiliximab e corticosteroides (ver secção 4.8).

Numa revisão retrospetiva da doença veno-oclusiva (DVO) hepática em doentes submetidos a transplantação de células estaminais mioeloablativa utilizando a ciclofosfamida e irradiação corporal total, observou-se um aumento da incidência de DVO hepática em doentes tratados com Rapamune, principalmente com a utilização concomitante de metotrexato.

5.2Propriedades farmacocinéticas

Solução oral

Após a administração de Rapamune solução oral, o sirolímus é rapidamente absorvido com um tempo para atingir a concentração máxima de 1 hora em indivíduos saudáveis que tomaram doses únicas e

2 horas em transplantados renais estáveis que tomaram doses múltiplas. A disponibilidade sistémica do sirolímus, quando administrado em simultâneo com a ciclosporina (Sandimmun), é de aproximadamente 14%. Após administração repetida, a concentração sanguínea média do sirolímus aumenta aproximadamente 3 vezes. A semivida terminal em doentes transplantados renais estáveis após doses orais múltiplas foi de 62+16 horas. No entanto, a semivida efetiva é menor e as concentrações médias no estado estacionário atingem-se após 5 a 7 dias. A razão sangue/plasma (S/P) de 36 indica que o sirolímus é largamente fracionado para o interior dos componentes sanguíneos diferenciados.

O sirolímus é um substrato do citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) e da glicoproteína P. O sirolímus é extensamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. Sete dos seus principais metabolitos incluindo hidroxilo, desmetilo e hidroxidesmetilo, são identificáveis no sangue total. O sirolímus é o maior componente na circulação e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora. Após uma dose única de sirolímus 14C em voluntários saudáveis, a maioria (91,1%) da radioatividade foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade mínima (2,2%) foi excretada na urina.

O número de doentes com mais de 65 anos incluídos nos estudos clínicos com Rapamune é insuficiente para concluir se nestes doentes a resposta ao sirolímus é diferente da obtida em doentes mais jovens. As concentrações sanguíneas mínimas do sirolímus de 35 doentes transplantados renais com mais de 65 anos foram idênticas às concentrações sanguíneas nos doentes adultos (n=822) com idades entre os 18 e os 65 anos.

Em doentes pediátricos dialisados (redução de 30% a 50% na taxa de filtração glomerular), com idades compreendidas entre os 5 e 11 anos e os 12 e 18 anos, a média da CL/F normalizada com o peso foi maior em doentes pediátricos mais jovens (580 ml/h/kg) do que em doentes pediátricos mais velhos (450 ml/h/kg) comparativamente aos adultos (287 ml/h/kg). Existe uma grande variabilidade individual dentro dos grupos etários.

Determinaram-se as concentrações de sirolímus em ensaios com controlo da concentração realizados em doentes pediátricos transplantados renais medicados também com ciclosporina e corticosteroides. As concentrações mínimas a atingir eram de 10-20 ng/ml. No estado estacionário, 8 crianças com idades entre os 6-11 anos receberam doses médias ± desvio padrão de 1,75 ± 0,71 mg/dia

(0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) enquanto que 14 adolescentes com idades entre os 12-18 anos receberam doses médias ± desvio padrão de 2,79 ± 1,25 mg/dia (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). As crianças mais novas apresentaram um valor de CL/F (214 ml/h/kg) normalizado pelo peso mais elevado comparativamente com os adolescentes (136 ml/h/kg). Estes dados indicam que as crianças mais novas poderão necessitar de doses ajustadas pelo peso mais elevadas do que os adolescentes e os adultos para atingir as concentrações pretendidas semelhantes.

Contudo, o desenvolvimento de recomendações posológicas específicas para as crianças requer dados adicionais para que possam ser definitivamente confirmadas.

Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (classificação de Child-Pugh A ou B), os valores médios da AUC e do t1/2 do sirolímus aumentaram 61% e 43%, respetivamente, e a CL/F diminuiu 33% comparativamente a indivíduos normais e saudáveis. Em doentes com compromisso hepático grave (classificação de Child-Pugh C), os valores médios para a AUC e t1/2 do sirolímus aumentaram 210% e 170%, respetivamente, e a CL/F diminuiu 67% comparativamente a indivíduos normais e saudáveis. As semividas mais longas observadas nos doentes hepaticamente comprometidos atrasam o estabelecimento do estado estacionário.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A farmacocinética do sirolímus foi semelhante em várias populações com função renal que varia de normal até ausente (doentes dialisados).

5.3Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica, e com eventual relevância para a utilização clínica, foram os seguintes: vacuolização celular dos ilhéus pancreáticos, degeneração dos túbulos testiculares, ulceração gastrointestinal, fraturas ósseas e calosas, hematopoiese hepática e fosfolipidose pulmonar.

O sirolímus não se revelou mutagénico nos ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de aberração cromossómica da célula do Ovário do Hamster Chinês, no ensaio de mutação da célula do linfoma do rato ou no ensaio in vivo do micronúcleo no rato.

Estudos de carcinogenicidade efetuados em ratinhos e ratos mostraram aumento na incidência de linfomas (ratinho macho e fêmea), adenoma e carcinoma hepatocelulares (ratinho macho) e leucemia granulocítica (ratinho fêmea). Sabe-se que existe a possibilidade de ocorrerem doenças malignas (linfomas) secundárias ao uso crónico de imunossupressores, tendo sido notificados casos raros em doentes. No ratinho as lesões cutâneas ulcerosas crónicas aumentaram. As alterações podem estar relacionadas com a imunossupressão crónica. No rato os adenomas celulares intersticiais testiculares foram provavelmente devidos a uma resposta, relacionada com a espécie, aos níveis de hormona luteínica e normalmente são considerados como tendo pouco significado clínico.

Nos estudos toxicológicos sobre a reprodução, observou-se a diminuição da fertilidade de ratos machos. Num estudo de 13 semanas no rato registaram-se reduções parcialmente reversíveis na contagem de espermatozoides. Foram observadas reduções nos pesos testiculares e/ou lesões histológicas (p.e., atrofia tubular e células tubulares gigantes) em ratos e num estudo em macacos. O sirolímus provocou embrio/fetotoxicidade em ratos, que se manifestou sob a forma de mortalidade e diminuição dos pesos fetais (acompanhada de atrasos na ossificação do esqueleto) (ver secção 4.6).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Polissorbato 80 (E433)

Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, propilenoglicol, mono e diglicéridos, etanol, ácidos gordos de soja e palmitato de ascorbilo).

6.2Incompatibilidades

O Rapamune não deve ser diluído em sumo de toranja ou qualquer outro líquido que não seja água ou sumo de laranja (ver secção 6.6).

Rapamune solução oral contém polissorbato 80, conhecido por aumentar a taxa de extração de di-(2-etilhexil)ftalato (DEHP) a partir do cloreto de polivinilo (PVC). É importante seguir as instruções para beber Rapamune solução oral de imediato quando é utilizado um recipiente de plástico para a diluição e/ou administração (ver secção 6.6).

6.3Prazo de validade

3 anos

30 dias após abertura do frasco.

24 horas na seringa doseadora (à temperatura ambiente, mas não acima de 25ºC).

Após a diluição (ver secção 6.6), a preparação deve ser usada imediatamente.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar no frigorífico (2ºC – 8ºC).

Conservar no frasco de origem para proteger da luz.

Se necessário, o doente pode conservar os frascos à temperatura ambiente até 25ºC durante períodos curtos (24 horas).

Para as condições de conservação após diluição do medicamento, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Cada embalagem contém: um frasco (vidro âmbar) contendo 60 ml de Rapamune solução, um adaptador para a seringa, 30 seringas doseadoras (polipropileno âmbar) e um estojo da seringa.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Instruções de utilização e manipulação:

Para retirar a quantidade prescrita de Rapamune do frasco deve ser usada a seringa doseadora. Retire a quantidade correta de Rapamune da seringa apenas para um copo de vidro ou plástico que contenha pelo menos 60 ml de água ou sumo de laranja. Quaisquer outros líquidos, incluindo o sumo de toranja, não devem ser usados para a diluição. Agite vigorosamente e beba de uma só vez. Encha novamente o copo com um volume adicional (mínimo 120 ml) de água ou sumo de laranja, agite vigorosamente e beba de imediato.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/01/171/001

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de março de 2001

Data da última renovação: 13 de março de 2011

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rapamune 0,5 mg comprimidos revestidos

Rapamune 1 mg comprimidos revestidos

Rapamune 2 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Rapamune 0,5 mg comprimidos revestidos

Cada comprimido revestido contém 0,5 mg de sirolímus.

Rapamune 1 mg comprimidos revestidos

Cada comprimido revestido contém 1 mg de sirolímus.

Rapamune 2 mg comprimidos revestidos

Cada comprimido revestido contém 2 mg de sirolímus.

Excipientes com efeito conhecido

Rapamune 0,5 mg comprimidos revestidos

Cada comprimido contém 86,4 mg de lactose mono-hidratada e 215,7 mg de sacarose.

Rapamune 1 mg comprimidos revestidos

Cada comprimido contém 86,4 mg de lactose mono-hidratada e 215,8 mg de sacarose.

Rapamune 2 mg comprimidos revestidos

Cada comprimido contém 86,4 mg de lactose mono-hidratada e 214,4 mg de sacarose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido (comprimido).

Rapamune 0,5 mg comprimidos revestidos

Comprimido revestido de cor castanho dourado, de forma triangular, marcado com “RAPAMUNE 0,5 mg” num dos lados.

Rapamune 1 mg comprimidos revestidos

Comprimido revestido branco, de forma triangular, marcado com “RAPAMUNE 1 mg” num dos lados.

Rapamune 2 mg comprimidos revestidos

Comprimido revestido bege, de forma triangular, marcado com “RAPAMUNE 2 mg” num dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

O Rapamune é indicado em doentes adultos para a profilaxia da rejeição de órgãos, em transplantados renais com um risco imunológico ligeiro a moderado. Recomenda-se que o Rapamune seja usado inicialmente em associação com uma microemulsão de ciclosporina e corticosteroides, durante 2 a

3 meses. O Rapamune pode manter-se como terapêutica de manutenção com corticosteroides caso a microemulsão de ciclosporina possa ser progressivamente descontinuada (ver secções 4.2 e 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve iniciar-se e manter-se sob a orientação de um especialista devidamente qualificado em transplantação.

Posologia

Terapêutica Inicial (2 a 3 meses após a transplantação)

O regime posológico habitual para o Rapamune é de uma dose de sobrecarga oral única de 6 mg, logo que possível após a transplantação, seguida de 2 mg uma vez por dia, até que estejam disponíveis os resultados da monitorização terapêutica do medicamento (ver Monitorização terapêutica do medicamento e ajuste de dose). Em seguida a dose de Rapamune deve ser individualizada de modo a obter níveis mínimos no sangue total entre 4 e 12 ng/ml (doseamento cromatográfico). A terapêutica com Rapamune deve ser otimizada com o regime de esteroides e microemulsão de ciclosporina. Nos primeiros 2-3 meses após a transplantação, sugere-se um intervalo de concentrações mínimas de ciclosporina entre 150-400 ng/ml (doseamento monoclonal ou técnica equivalente) (ver secção 4.5).

De modo a reduzir a variabilidade, o Rapamune deve ser tomado à mesma hora relativamente à toma da ciclosporina, ou seja, 4 horas após a dose de ciclosporina, e sempre da mesma forma, com ou sem alimentos (ver secção 5.2).

Terapêutica de Manutenção

A ciclosporina deve ser descontinuada progressivamente, durante 4 a 8 semanas e a dose de Rapamune deve ser ajustada de forma a obter níveis mínimos no sangue total de 12 a 20 ng/ml (doseamento cromatográfico; ver Monitorização terapêutica do medicamento e ajuste de dose). O Rapamune deve ser administrado com corticosteroides. Nos doentes em que a descontinuação de ciclosporina não é bem sucedida ou não pode ser experimentada, a associação de ciclosporina e Rapamune não pode ser mantida para além de 3 meses após a transplantação. Nestes doentes, quando clinicamente adequado, o Rapamune deve ser descontinuado e deve instituir-se um regime imunossupressor alternativo.

Monitorização terapêutica do medicamento e ajuste de dose

Os níveis de sirolímus no sangue total devem ser monitorizados cuidadosamente nas populações seguintes:

(1)doentes com compromisso hepático

(2)em caso de administração simultânea de indutores ou inibidores da CYP3A4 e após a sua interrupção (ver secção 4.5) e/ou

(3)se a dose de ciclosporina foi consideravelmente reduzida ou descontinuada, uma vez que estas populações terão, provavelmente, necessidades posológicas especiais.

A monitorização do fármaco não deve ser o único critério para o ajuste da terapêutica com sirolímus. Deve prestar-se especial atenção aos sinais/sintomas clínicos, biópsias tecidulares e parâmetros laboratoriais.

A maioria dos doentes tratados com 2 mg de Rapamune 4 horas após a ciclosporina apresentaram concentrações mínimas de sirolímus no sangue total no intervalo pretendido de 4 a 12 ng/ml (expressas como valores de doseamento cromatográfico). Para otimizar a terapêutica é necessária a monitorização das concentrações do medicamento em todos os doentes.

Os ajustes posológicos de Rapamune devem basear-se, de preferência, em mais de um nível mínimo de concentração obtido, mais de 5 dias após uma alteração posológica prévia.

Os doentes podem mudar de Rapamune solução oral para comprimidos, com base numa conversão de mg por mg. Recomenda-se que a concentração sanguínea mínima seja medida 1 ou 2 semanas após a mudança de formulação ou de dosagem dos comprimidos para confirmar que se encontra dentro do intervalo pretendido.

Após interrupção da terapêutica com ciclosporina recomenda-se um intervalo de concentrações mínimas de 12 a 20 ng/ml (doseamento cromatográfico). A ciclosporina inibe o metabolismo do sirolímus, pelo que os níveis do sirolímus diminuem quando a ciclosporina é descontinuada, a menos que a dose de sirolímus seja aumentada. Em média, será necessário um aumento de 4 vezes na dose de sirolímus para compensar, por um lado a ausência de interação farmacocinética (aumento 2 vezes), e por outro a necessidade de aumentar a imunossupressão devido à ausência de ciclosporina (aumento

2 vezes). O aumento da dose de sirolímus deve ser efetuado proporcionalmente à taxa de eliminação da ciclosporina.

Se for necessário efetuar ajuste(s) adicional(ais) de dose durante a terapêutica de manutenção (após interrupção da ciclosporina), na maioria dos doentes estes ajustes podem ser baseados numa simples proporção: nova dose de Rapamune = dose atual x (concentração pretendida/ concentração atual).

Deve ser considerada uma dose de sobrecarga em adição à nova dose de manutenção quando é necessário aumentar consideravelmente as concentrações mínimas de sirolímus: dose de sobrecarga de Rapamune = 3 x (nova dose de manutenção-dose de manutenção atual). A dose máxima de Rapamune administrada em qualquer dia não deve exceder os 40 mg. Se uma dose diária estimada exceder os

40 mg devido à adição de uma dose de sobrecarga, a dose de sobrecarga deve ser administrada durante dois dias. As concentrações mínimas de sirolímus devem ser monitorizadas pelo menos 3 a 4 dias após a dose(s) de sobrecarga.

Os intervalos de concentrações mínimas de 24 horas recomendados para o sirolímus baseiam-se em métodos cromatográficos. Várias metodologias de doseamento têm sido utilizadas para determinar as concentrações de sirolímus no sangue total. Na prática clínica corrente as concentrações de sirolímus no sangue total têm sido determinadas por metodologias cromatográficas e imunoensaio. Os valores de concentração obtidos por estas diferentes metodologias não são interconvertíveis. Todas as concentrações de sirolímus relatadas neste Resumo das Características do Medicamento foram determinadas por métodos cromatográficos ou convertidas para equivalentes do método cromatográfico. Devem efetuar-se ajustes no intervalo de concentração pretendido em função do método de doseamento a ser utilizado para determinar as concentrações sanguíneas mínimas de sirolímus. Dado que os resultados dependem do método de doseamento e do laboratório, e que os resultados podem variar ao longo do tempo, devem efetuar-se ajustes no intervalo terapêutico pretendido com base no conhecimento detalhado do método de doseamento específico do laboratório. Desta forma, os médicos devem manter-se permanentemente informados pelos representantes responsáveis do laboratório local quanto à realização do método de determinação da concentração de sirolímus utilizado localmente.

Populações especiais

População de raça negra

A informação que sugere a necessidade de doses mais elevadas e níveis mínimos mais elevados de sirolímus para obter a mesma eficácia nos transplantados renais de raça negra (predominantemente Afro-Americanos), comparativamente aos de outras raças, é limitada. Os dados de eficácia e de segurança atualmente disponíveis são muito limitados para permitir recomendações de utilização específicas do sirolímus em transplantados de raça negra.

Idosos

Os estudos clínicos realizados com o Rapamune solução oral não incluíram um número de doentes com mais de 65 anos que permita determinar se estes respondem de forma diferente comparativamente com os doentes mais jovens (ver secção 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico (ver secção 5.2).

Compromisso hepático

A depuração do sirolímus pode estar reduzida em doentes com função hepática comprometida (ver secção 5.2). Em doentes com compromisso hepático grave, recomenda-se que a dose de manutenção de Rapamune seja reduzida para aproximadamente metade.

Nos doentes com compromisso hepático, recomenda-se que os níveis mínimos do sirolímus no sangue total sejam monitorizados cuidadosamente (ver Monitorização terapêutica do medicamento e ajuste de dose). Não é necessário modificar a dose de sobrecarga de Rapamune.

Nos doentes com compromisso hepático grave, deve efetuar-se a monitorização a cada 5 a 7 dias até que 3 valores mínimos consecutivos demonstrem concentrações estáveis de sirolímus após o ajuste da dose ou após a dose de sobrecarga devido ao atraso em atingir o estado estacionário por causa da semivida prolongada.

População pediátrica

A segurança e eficácia de Rapamune em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Os dados atualmente disponíveis estão descritos nas secções 4.8, 5.1 e 5.2 mas não pode ser feita qualquer recomendação posológica.

Modo de administração

O Rapamune destina-se apenas a administração oral.

A biodisponibilidade dos comprimidos após estes terem sido esmagados, mastigados ou partidos não foi determinada pelo que tal não é recomendado.

De modo a reduzir a variabilidade, o Rapamune deve ser tomado sempre da mesma forma, com ou sem alimentos.

Deve ser evitado o consumo de sumo de toranja (ver secção 4.5).

Não devem ser utilizados múltiplos dos comprimidos de 0,5 mg como substitutos dos comprimidos de 1 mg ou de outras dosagens (ver secção 5.2).

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O Rapamune não foi suficientemente estudado nos doentes com alto risco imunológico e, portanto, não se recomenda a sua utilização neste grupo de doentes (ver secção 5.1).

O sirolímus pode atrasar a recuperação da função renal em doentes com atraso na função do transplante.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas/anafilactoides, angioedema, dermatite exfoliativa e vasculite de hipersensibilidade foram associadas à administração de sirolímus (ver secção 4.8).

Terapêutica concomitante

Imunossupressores

Em estudos clínicos, o sirolímus foi administrado concomitantemente com os seguintes fármacos: tacrolímus, ciclosporina, azatioprina, micofenolato de mofetil, corticosteroides e anticorpos citotóxicos. A associação do sirolímus com outros imunossupressores não foi significativamente investigada.

A função renal deve ser monitorizada durante a administração concomitante de Rapamune e ciclosporina. Deve efetuar-se um ajuste adequado do regime de imunossupressão nos doentes com níveis elevados de creatinina sérica. Recomenda-se precaução na utilização concomitante de outros agentes que apresentem efeitos nocivos sobre a função renal.

Os doentes tratados com ciclosporina e Rapamune para além dos 3 meses apresentam níveis superiores de creatinina sérica e valores inferiores da taxa de filtração glomerular comparativamente aos doentes tratados com ciclosporina e placebo ou aos de controlo que tomaram azatioprina. Os doentes em que a ciclosporina foi descontinuada com sucesso apresentaram níveis inferiores de creatinina sérica e valores superiores da taxa de filtração glomerular, bem como uma menor incidência de neoplasia, comparativamente aos doentes que continuaram o tratamento com ciclosporina. A administração concomitante e continuada de ciclosporina e Rapamune como terapêutica de manutenção não pode ser recomendada.

Com base em informação de estudos clínicos subsequentes, a utilização de Rapamune, micofenolato de mofetil e corticosteroides, em combinação com IL-2 na indução de anticorpos do recetor

(IL2R Ab), não é recomendada em situações de transplante renal de novo (ver secção 5.1).

Recomenda-se a monitorização quantitativa periódica da excreção proteica urinária. Num estudo de avaliação da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção, observou-se frequentemente o aumento da excreção proteica urinária aos 6 a

24 meses após conversão para Rapamune (ver secção 5.1). Em 2% dos doentes no estudo foi também notificado novo aparecimento de nefrose (síndrome nefrótico) (ver secção 4.8). Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção. Com base na informação de um estudo aberto aleatorizado, a conversão precoce do inibidor da calcineurina tracrolímus para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção foi associada a um perfil de segurança desfavorável sem benefício da eficácia e, por conseguinte, não pode ser recomendada (ver secção 5.1).

O uso concomitante de Rapamune com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de síndrome hemolítico urémico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatia trombótica (HUS/TTP/TMA) induzido pelo inibidor da calcineurina.

Inibidores da HMG-CoA redutase

Em ensaios clínicos a administração concomitante de Rapamune e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos foi bem tolerada. Durante o tratamento com Rapamune, com ou sem CsA, os doentes devem ser monitorizados relativamente aos níveis elevados de lípidos, e os doentes tratados com inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos, devem ser monitorizados relativamente ao possível desenvolvimento de rabdomiólise e outras reações adversas referidas nos respetivos Resumos das Características do Medicamento destes medicamentos.

Isoenzimas do citocromo P450

Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e potentes inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) ou indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina ou rifabutina) (ver secção 4.5).

Angioedema

A administração concomitante de Rapamune e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) resultou em reações tipo edema angioneurótico. Elevados níveis de sirolímus, por exemplo,

devido à interação com inibidores potentes da CYP3A4 (com/sem IECA concomitantes), podem igualmente potenciar o angioedema (ver secção 4.5). Em alguns casos, o angioedena ficou resolvido com a descontinuação ou a redução da dose de Rapamune.

Foi observada uma maior taxa de rejeição aguda confirmada por biópsia (RACB) com o uso concomitante de sirolímus com IECAs (ver secção 5.1). Os doentes que recebem sirolímus devem ser monitorizados atentamente quando tomam IECAs em simultâneo.

Vacinação

Os imunossupressores podem afetar a resposta à vacinação. Durante o tratamento com imunossupressores, incluindo o Rapamune, a vacinação pode ser menos eficaz. A utilização de vacinas vivas deve ser evitada durante o tratamento com Rapamune.

Neoplasias malignas

O aumento da suscetibilidade à infeção e a possibilidade de se desenvolver linfoma e outras neoplasias malignas, particularmente cutâneas, pode ser uma consequência da imunossupressão (ver secção 4.8). Como é habitual, nos doentes com risco aumentado de cancro de pele, a exposição à luz solar e à luz ultravioleta (UV) deve ser evitada, utilizando vestuário protetor, bem como um protetor solar com um fator de proteção elevado.

Infeções

A imunossupressão acentuada pode igualmente aumentar a suscetibilidade às infeções, incluindo infeções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais e por protozoários), infeções fatais e septicemia.

Entre estas incluem-se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infeções estão frequentemente relacionadas com uma carga imunossupressora total elevada e podem conduzir a um estado grave ou fatal, que os médicos devem tomar em consideração no diagnóstico diferencial dos doentes com imunossupressão que apresentem sintomas de deterioração da função renal ou neurológica.

Foram notificados casos de pneumonia por Pneumocystis carinii em doentes não submetidos a profilaxia antimicrobiana. Por isso, deve ser administrada profilaxia antimicrobiana para a pneumonia por Pneumocystis carinii durante os primeiros 12 meses após a transplantação.

Recomenda-se a profilaxia da infeção por citomegalovírus (CMV) nos primeiros 3 meses após a transplantação, particularmente nos doentes que apresentem um risco aumentado de infeção por CMV.

Compromisso hepático

Em doentes com compromisso hepático, recomenda-se que os níveis mínimos do sirolímus no sangue total sejam monitorizados cuidadosamente. Em doentes com compromisso hepático grave, recomenda-se a redução para metade da dose de manutenção com base na depuração diminuída (ver secções 4.2 e 5.2). Uma vez que a semivida está prolongada nestes doentes, deve efetuar-se a monitorização terapêutica do medicamento por um período de tempo prolongado, após uma dose de sobrecarga ou uma alteração da dose, até que se atinjam concentrações estáveis (ver secções 4.2 e 5.2).

Populações com transplantes hepáticos ou pulmonares

A segurança e eficácia de Rapamune como terapêutica imunossupressora não foram estabelecidas em doentes transplantados hepáticos ou pulmonares, pelo que esta utilização não é recomendada.

Em dois estudos clínicos em doentes com transplante hepático de novo a utilização de sirolímus com ciclosporina ou com tacrolímus foi relacionada com um aumento de trombose da artéria hepática, que na maior parte dos casos levou à perda do transplante ou à morte.

Um estudo clínico efetuado em doentes transplantados hepáticos, distribuídos aleatoriamente, para conversão de um regime com base em inibidores da calcineurina (CNI) para um regime com base em sirolímus versus a continuação do regime com base em CNI, 6 a 144 meses após o transplante hepático, não demonstrou a superioridade da taxa de filtração glomerular (GFR) ajustada aos valores iniciais, aos 12 meses (-4,45 ml/min e -3,07 ml/min, respetivamente). O estudo também não demonstrou a não inferioridade das taxas combinadas de perda do transplante, dados de sobrevivência ou mortalidade no grupo de conversão para o sirolímus comparativamente com o grupo de continuação com os CNI. A taxa de mortalidade no grupo de conversão para o sirolímus foi superior à do grupo de continuação dos CNI, embora as taxas não fossem significativamente diferentes. As taxas de abandono prematuro do estudo, acontecimentos adversos totais (e de infeções, especificamente) e rejeições agudas do transplante hepático comprovadas por biópsia aos 12 meses, foram todas significativamente superiores no grupo de conversão para o sirolímus comparativamente com o grupo de continuação com os CNI.

Foram notificados casos de deiscência anastomótica brônquica, a maioria fatais, em doentes transplantados pulmonares de novo quando o sirolímus foi utilizado como parte de um regime imunossupressor.

Efeitos sistémicos

Foram notificados casos de atraso na cicatrização da ferida ou compromisso da mesma em doentes tratados com Rapamune, incluindo linfocelo e deiscência da ferida. Doentes com um índice de massa corporal (IMC) superior a 30 kg/m2 podem ter um risco aumentado de cicatrização anómala da ferida de acordo com dados de literatura médica.

Foram também notificados casos de acumulação de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos) em doentes tratados com Rapamune.

A utilização do Rapamune em doentes transplantados renais esteve associada a níveis séricos aumentados de colesterol e triglicéridos, o que pode requerer tratamento médico. Nos doentes sob terapêutica com Rapamune a hiperlipidémia deve ser monitorizada com exames laboratoriais e se esta for detetada deverão iniciar-se as medidas adequadas, tais como dieta, exercício físico e fármacos que diminuam a concentração lipídica. Nos doentes que apresentem hiperlipidémia a relação risco/benefício deve ser avaliada antes do início de um regime imunossupressor que inclua o Rapamune. A relação risco/benefício da terapêutica continuada com Rapamune deve igualmente ser reavaliada nos doentes com hiperlipidémia refratária grave.

Sacarose e lactose

Sacarose

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Lactose

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O sirolímus é extensamente metabolizado na parede do intestino e no fígado pela isoenzima CYP3A4. O sirolímus é também um substrato da bomba de efluxo de multifármacos, glicoproteína P (P-gp), localizada no intestino delgado. Portanto, a absorção e subsequente eliminação do sirolímus podem ser afetadas por substâncias que interferem com essas proteínas. Os inibidores da CYP3A4 (tais como cetoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina ou claritromicina) diminuem o metabolismo do sirolímus e aumentam os níveis de sirolímus. Os indutores da CYP3A4 (tais como rifampicina ou rifabutina) aumentam o metabolismo do sirolímus e diminuem os níveis de sirolímus. Não se

recomenda a administração simultânea de sirolímus com potentes inibidores da CYP3A4 ou indutores da CYP3A4 (ver secção 4.4).

Rifampicina (indutor da CYP3A4)

A administração de doses repetidas de rifampicina diminuiu a concentração do sirolímus no sangue total após a administração de uma dose única de 10 mg de Rapamune solução oral. A rifampicina aumentou a depuração do sirolímus cerca de 5,5 vezes e diminuiu a AUC e Cmax em 82% e 71%, respetivamente. Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e rifampicina (ver secção 4.4).

Cetoconazol (inibidor da CYP3A4)

A administração de doses repetidas de cetoconazol afetou significativamente a taxa de absorção, a extensão da absorção e a exposição ao sirolímus do Rapamune solução oral como se pode demonstrar pelo aumento da Cmax, tmax e AUC em 4,4 vezes, 1,4 vezes e 10,9 vezes, respetivamente. Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e cetoconazol (ver secção 4.4).

Voriconazol (inibidor da CYP3A4)

Foi relatado que a administração simultânea de sirolímus (2 mg dose única) com a administração oral de doses múltiplas de voriconazol (400 mg de 12 em 12 h no 1º dia, seguido de 100 mg de 12 em 12 h durante 8 dias) em indivíduos saudáveis provocou um aumento da Cmax e da AUC do sirolímus, em média, de 7 vezes e 11 vezes, respetivamente. Não se recomenda a administração simultânea de sirolímus e voriconazol (ver secção 4.4).

Diltiazem (inibidor da CYP3A4)

A administração oral simultânea de solução oral de Rapamune 10 mg e de 120 mg de diltiazem afetou significativamente a biodisponibilidade do sirolímus. A Cmax, tmax e AUC do sirolímus aumentaram respetivamente 1,4 vezes, 1,3 vezes e 1,6 vezes. O sirolímus não afetou a farmacocinética do diltiazem nem dos seus metabolitos desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. No caso de administração concomitante de diltiazem, deve fazer-se a monitorização dos níveis sanguíneos do sirolímus e pode ser necessário ajuste posológico.

Verapamilo (inibidor da CYP3A4)

A administração de doses múltiplas de verapamilo e solução oral de sirolímus afetou significativamente a taxa e extensão da absorção de ambos os medicamentos. A Cmax, a tmax e a AUC do sirolímus no sangue total aumentaram 2,3 vezes, 1,1 vezes e 2,2 vezes, respetivamente. A Cmax e a AUC do verapamilo S-(-) no plasma aumentaram ambas 1,5 vezes e a tmax diminuiu 24%. Os níveis de sirolímus devem ser monitorizados e devem considerar-se as reduções adequadas das doses de ambos os medicamentos.

Eritromicina (inibidor da CYP3A4)

A administração de doses múltiplas de eritromicina e solução oral de sirolímus aumentou significativamente a taxa e extensão da absorção de ambos os medicamentos. A Cmax, a tmax e a AUC do sirolímus no sangue total aumentaram 4,4 vezes, 1,4 vezes e 4,2 vezes, respetivamente. A Cmax, a tmax e a AUC da eritromicina base no plasma aumentaram 1,6 vezes, 1,3 vezes e 1,7 vezes, respetivamente. Os níveis de sirolímus devem ser monitorizados e devem considerar-se as reduções adequadas das doses de ambos os medicamentos.

Ciclosporina (substrato da CYP3A4)

A taxa e extensão da absorção do sirolímus foi significativamente aumentada pela ciclosporina A (CsA). A administração simultânea de sirolímus (5 mg) e ao fim de 2 horas (5 mg) e de 4 horas

(10 mg) após a ciclosporina (300 mg) teve como consequência um aumento da AUC do sirolímus de aproximadamente 183%, 141% e 80%, respetivamente. O efeito da ciclosporina refletiu-se igualmente no aumento da Cmax e da tmax do sirolímus. Quando administrado 2 horas antes da administração de ciclosporina, a Cmax e a AUC do sirolímus não foram afetadas. A administração de uma dose única de sirolímus não afetou a farmacocinética da ciclosporina (microemulsão) em voluntários saudáveis quando administrados simultaneamente ou com 4 horas de intervalo. Recomenda-se que o Rapamune seja administrado 4 horas após a ciclosporina (microemulsão).

Contracetivos orais

Não se observou nenhuma interação farmacocinética significativa entre o Rapamune solução oral e a formulação de 0,3 mg de norgestrel/ 0,03 mg de etinilestradiol. Embora os resultados de um estudo de interação de dose única com um contracetivo oral sugiram a ausência de interação farmacocinética, não se pode excluir a possibilidade de ocorrerem alterações farmacocinéticas suscetíveis de alterar a eficácia do contracetivo oral durante o tratamento crónico com Rapamune.

Outras interações possíveis

Os inibidores da CYP3A4 podem diminuir o metabolismo do sirolímus e aumentar os seus níveis sanguíneos. Estes inibidores incluem alguns antifúngicos (por exemplo, clotrimazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), alguns antibióticos (por exemplo, troleandomicina, telitromicina, claritromicina), alguns inibidores da protease (por exemplo, ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), nicardipina, bromocriptina, cimetidina e danazol.

Os indutores da CYP3A4 podem aumentar o metabolismo do sirolímus e reduzir os seus níveis sanguíneos (e.g. chá de hipericão (Hypericum perforatum), anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital e fenitoína).

Embora o sirolímus iniba o citocromo microsomal hepático humano P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 in vitro, não se prevê que a substância ativa iniba estas isoenzimas in vivo, dado que as concentrações de sirolímus necessárias para provocar inibição são muito superiores às observadas nos doentes tratados com as doses terapêuticas de Rapamune. Os inibidores da P-gp podem diminuir o efluxo do sirolímus das células da parede intestinal e assim aumentar os níveis circulantes do sirolímus.

O sumo de toranja afeta o metabolismo mediado pela CYP3A4 e deve por isso ser evitado.

Podem observar-se interações farmacocinéticas com fármacos procinéticos gastrointestinais tais como cisapride e metoclopramida.

Não foi detetada nenhuma interação farmacocinética com significado clínico entre o sirolímus e os seguintes fármacos: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida, metilprednisolona, nifedipina, prednisolona e trimetoprim/sulfametoxazole.

População pediátrica

Os estudos de interação só foram realizados em adultos.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar

Deve ser utilizada contraceção eficaz durante a terapêutica com Rapamune e durante 12 semanas após a descontinuação da terapêutica com Rapamune (ver secção 4.5).

Gravidez

A quantidade de dados sobre a utilização de sirolímus em mulheres grávidas é limitada ou inexistente. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. O Rapamune não deve ser usado durante a gravidez, salvo se for claramente necessário. Deve ser usada contraceção eficaz durante o tratamento com Rapamune e durante 12 semanas após a sua interrupção.

Amamentação

Após a administração de sirolímus marcado com isótopo radioativo em ratos, a radioatividade foi excretada no leite. Desconhece-se se o sirolímus é excretado no leite materno humano. Dado o potencial de reações adversas do sirolímus em recém-nascidos amamentados, durante o tratamento com Rapamune deve suspender-se a amamentação.

Fertilidade

Tem sido observado em alguns doentes tratados com Rapamune o compromisso dos parâmetros do esperma. Estes efeitos têm sido reversíveis com a descontinuação de Rapamune na maioria dos casos (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O Rapamune não tem influência conhecida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reações adversas mais frequentemente notificadas (que ocorrem em >10% dos doentes) são trombocitopenia, anemia, pirexia, hipertensão, hipocaliemia, hipofosfatemia, infeções do trato urinário, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia, dor abdominal, linfocelo, edema periférico, artralgia, acne, diarreia, dor, obstipação, náuseas, cefaleias, creatinina sanguínea aumentada e lactato desidrogenase (LDH) sanguínea aumentada.

A incidência de qualquer reação(s) adversa(s) pode aumentar à medida que os níveis mínimos de sirolímus aumentam.

A seguinte lista de reações adversas baseia-se na experiência em ensaios clínicos e na experiência pós- comercialização.

Dentro das classes de sistemas de órgãos, as reações adversas estão listadas por frequência (número de doentes em que se espera que ocorra a reação), usando as seguintes categorias: muito frequentes ( 1/10); frequentes ( 1/100 a <1/10); pouco frequentes ( 1/1.000 a <1/100); raras

( 1/10.000 a <1/1.000); desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

A maioria dos doentes encontrava-se em regimes imunossupressores que incluíam Rapamune em associação com outros agentes imunossupressores.

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Frequência

sistemas de

frequentes

( 1/100 a <1/10)

( 1/1.000 a

( 1/10.000 a

desconhecida

órgãos

( 1/10)

 

<1/100)

<1/1.000)

(não pode ser

 

 

 

 

 

calculada a

 

 

 

 

 

partir dos

 

 

 

 

 

dados

 

 

 

 

 

disponíveis)

Infeções e

Pneumonia

Septicemia

Colite por

 

 

infestações

Infeção fúngica

Pielonefrite

Clostridium

 

 

 

Infeção viral

Infeção por

difficile

 

 

 

Infeção

citomegalovírus

Infeção

 

 

 

bacteriana

Herpes zoster

micobacteriana

 

 

 

Infeção por

causado pelo vírus

(incluindo

 

 

 

Herpes simplex

da varicela-zoster

tuberculose)

 

 

 

Infeções do trato

 

Infeção por vírus

 

 

 

urinário

 

Epstein-Barr

 

 

 

 

 

 

 

 

Neoplasias

 

Cancro da pele não

Linfoma*

 

Carcinoma

benignas,

 

melanoma*

Melanoma

 

neuroendócrin

malignas e

 

 

maligno*

 

o da pele*

não

 

 

Doença

 

 

especificadas

 

 

linfoproliferativa

 

 

(incluindo

 

 

pós-transplantação

 

 

quistos e

 

 

 

 

 

polipos)

 

 

 

 

 

Doenças do

Trombocitopenia

Síndrome

Pancitopenia

 

 

sangue e do

Anemia

hemolítico urémico

Púrpura

 

 

sistema

Leucopenia

Neutropenia

trombocitopénica

 

 

linfático

 

 

trombótica

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

 

Hipersensibilidade

 

 

 

sistema

 

(incluindo

 

 

 

imunitário

 

angioedema, reação

 

 

 

 

 

anafilática e reação

 

 

 

 

 

anafilactoide)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças do

Hipocaliemia

 

 

 

 

metabolismo

Hipofosfatemia

 

 

 

 

e da nutrição

Hiperlipidemia

 

 

 

 

 

(incluindo

 

 

 

 

 

hipercolestero-

 

 

 

 

 

lemia)

 

 

 

 

 

Hiperglicemia

 

 

 

 

 

Hipertrigliceri-

 

 

 

 

 

demia

 

 

 

 

 

Diabetes mellitus

 

 

 

 

Doenças do

Cefaleias

 

 

 

Síndrome de

sistema

 

 

 

 

encefalopatia

nervoso

 

 

 

 

posterior

 

 

 

 

 

reversível

Cardiopatias

Taquicardia

Derrames

 

 

 

 

 

pericárdicos

 

 

 

Vasculopatias

Linfocelo

Trombose venosa

Linfedema

 

 

 

Hipertensão

(incluindo

 

 

 

 

 

trombose venosa

 

 

 

 

 

profunda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Frequência

sistemas de

frequentes

( 1/100 a <1/10)

( 1/1.000 a

( 1/10.000 a

desconhecida

órgãos

( 1/10)

 

<1/100)

<1/1.000)

(não pode ser

 

 

 

 

 

calculada a

 

 

 

 

 

partir dos

 

 

 

 

 

dados

 

 

 

 

 

disponíveis)

Doenças

 

Embolia pulmonar

Hemorragia

Proteinose

 

respiratórias,

 

Pneumonite*

pulmonar

alveolar

 

torácicas e do

 

Derrame pleural

 

 

 

mediastino

 

Epistaxe

 

 

 

Doenças

Dor abdominal

Pancreatite

 

 

 

gastrointesti-

Diarreia

Estomatite

 

 

 

nais

Obstipação

Ascite

 

 

 

 

Náuseas

 

 

 

 

Afeções

 

 

Insuficiência

 

 

hepatobiliares

 

 

hepática*

 

 

Afeções dos

Erupção cutânea

 

Dermatite

Vasculite por

 

tecidos

Acne

 

exfoliativa

hipersensibili

 

cutâneos e

 

 

 

dade

 

subcutâneas

 

 

 

 

 

Afeções

Artralgia

Osteonecrose

 

 

 

musculosque-

 

 

 

 

 

léticas e dos

 

 

 

 

 

tecidos

 

 

 

 

 

conjuntivos

 

 

 

 

 

Doenças

Proteinúria

 

Síndrome

 

 

renais e

 

 

nefrótico (ver

 

 

urinárias

 

 

secção 4.4)

 

 

 

 

 

Glomeruloescleros

 

 

 

 

 

e focal e

 

 

 

 

 

segmentar*

 

 

 

 

 

 

 

 

Doenças dos

Perturbações

Quistos do ovário

 

 

 

órgãos

menstruais

 

 

 

 

genitais e da

(incluindo

 

 

 

 

mama

amenorreia e

 

 

 

 

 

menorragia)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perturbações

Edema

 

 

 

 

gerais e

Edema periférico

 

 

 

 

alterações no

Pirexia

 

 

 

 

local de

Dor

 

 

 

 

administração

Cicatrização

 

 

 

 

 

deficiente*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classes de

Muito

Frequentes

Pouco frequentes

Raras

Frequência

sistemas de

frequentes

( 1/100 a <1/10)

( 1/1.000 a

( 1/10.000 a

desconhecida

órgãos

( 1/10)

 

<1/100)

<1/1.000)

(não pode ser

 

 

 

 

 

calculada a

 

 

 

 

 

partir dos

 

 

 

 

 

dados

 

 

 

 

 

disponíveis)

Exames

Lactato

 

 

 

 

complemen-

desidrogenase

 

 

 

 

tares de

sanguínea

 

 

 

 

diagnóstico

aumentada

 

 

 

 

 

Creatinina

 

 

 

 

 

sanguínea

 

 

 

 

 

aumentada

 

 

 

 

 

Testes da função

 

 

 

 

 

hepática com

 

 

 

 

 

resultados

 

 

 

 

 

anómalos

 

 

 

 

 

(incluindo

 

 

 

 

 

alanina

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

aumentada e

 

 

 

 

 

aspartato

 

 

 

 

 

aminotransferase

 

 

 

 

 

aumentada)

 

 

 

 

* Ver secção abaixo.

Descrição das reações adversas assinaladas

A imunossupressão aumenta a suscetibilidade ao desenvolvimento de linfoma e outras neoplasias, particularmente cutâneas (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de nefropatia associada a vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada a vírus JC em doentes tratados com imunossupressores, incluindo o Rapamune.

Tem sido notificada hepatotoxicidade. O risco pode aumentar com o aumento dos níveis mínimos de sirolímus. Foram notificados casos raros de necrose hepática fatal com níveis mínimos de sirolímus elevados.

Ocorreram casos de doença pulmonar intersticial (incluindo pneumonite e, com pouca frequência, pneumonia organizada como bronquiolite obliterante (BOOP) e fibrose pulmonar), por vezes fatal, sem identificação da etiologia infeciosa, em doentes tratados com regimes imunossupressores que incluíam Rapamune. Em alguns casos, a doença pulmonar intersticial resolveu-se com a interrupção ou redução da dose de Rapamune. O risco pode aumentar à medida que os níveis mínimos de sirolímus aumentam.

Foram notificados casos de cicatrização diminuída após cirurgia de transplante, incluindo deiscência fascial, hérnia incisional e rotura anastomótica (por exemplo, ferida, vascular, vias aéreas, ureteral, biliar).

Tem sido observado em alguns doentes tratados com Rapamune o compromisso dos parâmetros do esperma. Estes efeitos têm sido reversíveis com a descontinuação de Rapamune na maioria dos casos (ver secção 5.3).

O sirolímus pode atrasar a recuperação da função renal em doentes com atraso na função do transplante.

O uso concomitante de sirolímus com um inibidor da calcineurina pode aumentar o risco de HUS/TTP/TMA induzido pelo inibidor da calcineurina.

Foi notificada glomeruloesclerose segmentar focal.

Foram também notificados casos de acumulação de fluidos, incluindo edema periférico, linfedema, derrame pleural e derrame pericárdico (incluindo derrames hemodinamicamente significativos em crianças e adultos) em doentes tratados com Rapamune.

Num estudo para avaliar a eficácia e segurança da conversão de inibidores da calcineurina para sirolímus (níveis alvo de 12 - 20 ng/ml) como terapêutica de manutenção em doentes transplantados renais, o recrutamento foi suspenso no subgrupo de doentes (n=90) com valores basais de taxa de filtração glomerular inferiores a 40 ml/min (ver secção 5.1). Observou-se uma taxa superior de acontecimentos adversos graves incluindo pneumonia, rejeição aguda, perda do transplante e morte neste braço de tratamento com sirolímus (n=60, mediana do tempo após transplantação de 36 meses).

Foram notificados quistos do ovário e perturbações menstruais (incluindo amenorreia e menorragia). As doentes com quistos do ovário sintomáticos devem ser encaminhadas para avaliação. A incidência de quistos do ovário pode ser maior em mulheres pré-menopáusicas do que em mulheres pós- menopáusicas. Nalguns casos, os quistos do ovário e estas perturbações menstruais resolveram-se após a interrupção de Rapamune.

População pediátrica

Não foram realizados em crianças ou adolescentes com menos de 18 anos de idade ensaios clínicos controlados com uma posologia comparável à indicada correntemente para utilização de Rapamune em adultos.

A segurança foi avaliada num ensaio clínico controlado que incluiu doentes transplantados renais com menos de 18 anos de idade considerados de elevado risco imunológico, definido pela história de um ou mais episódios de rejeição aguda do transplante homólogo e/ou por apresentarem nefropatia crónica do transplante homólogo determinada por biópsia renal (ver secção 5.1). A utilização de Rapamune com inibidores da calcineurina e corticosteroides esteve associada a um risco aumentado de deterioração da função renal, anomalias dos lípidos séricos (incluindo, mas não limitado a, triglicéridos e colesterol séricos aumentados) e infeções do trato urinário. O regime terapêutico estudado (utilização continuada de Rapamune em associação com um inibidor da calcineurina) não está indicado em doentes adultos ou pediátricos (ver secção 4.1).

Num outro ensaio, realizado em doentes transplantados renais com 20 anos ou idade inferior, que teve como objetivo avaliar a segurança da descontinuação progressiva de corticosteroides (a partir dos seis meses após o transplante) de um regime terapêutico imunossupressor iniciado durante o transplante, e que incluiu imunossupressão com dose total de Rapamune e um inibidor da calcineurina associados a indução com basiliximab, foram notificados, entre os 274 doentes incluídos, 19 (6,9%) casos de desenvolvimento de doença linfoproliferativa após o transplante (DLAT). Entre os 89 doentes que reconhecidamente eram seronegativos relativamente ao vírus Epstein-Barr (EBV) antes do transplante, foram notificados 13 (15,6%) casos de desenvolvimento de DLAT. Todos os doentes que desenvolveram DLAT tinham menos de 18 anos de idade.

A experiência para recomendar a utilização de Rapamune em crianças e adolescentes é insuficiente (ver secção 4.2).

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Até ao momento, a experiência com sobredosagem é mínima. Um doente sofreu um episódio de fibrilhação auricular após a ingestão de 150 mg de Rapamune. De um modo geral, os acontecimentos adversos resultantes de sobredosagem estão de acordo com os referidos na secção 4.8. Em todos os casos de sobredosagem devem ser iniciadas as medidas gerais de suporte. Baseado na fraca solubilidade aquosa e na elevada ligação do Rapamune aos eritrócitos e proteínas plasmáticas, é de esperar que o Rapamune não seja significativamente dialisável.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Imunossupressores, imunossupressores seletivos. Código ATC: L04AA10

O sirolímus inibe a ativação das células T induzida pela maioria dos estímulos, por bloqueio do sinal intracelular de transdução dependente e independente do cálcio. Os estudos demonstraram que os seus efeitos são mediados por um mecanismo diferente do da ciclosporina, do tacrolímus e de outros imunossupressores. A evidência experimental sugere que o sirolímus se liga a uma proteína citosólica específica, a FKPB-12, e que o complexo FKPB 12-sirolímus inibe a ativação do Alvo da Rapamicina de mamífero (mTOR), uma quinase crítica para a progressão do ciclo celular. A inibição da mTOR tem como consequência o bloqueio de numerosos sinais específicos das vias de transdução. O resultado final é a inibição da ativação dos linfócitos, que provoca imunossupressão.

Nos animais, o sirolímus tem um efeito direto na ativação das células T e B suprimindo as reações mediadas pelo sistema imunitário tais como a rejeição de transplantes homólogos.

Ensaios clínicos

No ensaio de fase 3 de eliminação da ciclosporina - manutenção do Rapamune foram estudados doentes com um risco imunológico ligeiro a moderado, incluindo doentes transplantados renais de dadores vivos ou cadáveres. Foram ainda incluídos doentes retransplantados cujos transplantes prévios sobreviveram durante pelo menos 6 meses após a transplantação. A ciclosporina não foi retirada em doentes que apresentaram episódios de rejeição aguda de grau 3 da classificação de Banff, dependentes de diálise, com valores de creatinina sérica superior a 400 µmol/l ou com função renal inadequada para permitir a retirada da ciclosporina. Não foi estudado um número suficiente de doentes com alto risco imunológico de perda do transplante nos ensaios de eliminação da ciclosporina - manutenção do Rapamune e não se recomenda este regime de tratamento nestes doentes.

Aos 12, 24 e 36 meses a sobrevivência do transplante e do doente foi semelhante em ambos os grupos. Aos 48 meses houve uma diferença estatisticamente significativa na sobrevivência do transplante, com vantagem para o Rapamune, no seguimento do grupo de eliminação da ciclosporina comparativamente ao grupo tratado com Rapamune e ciclosporina (incluindo e excluindo perdas para follow-up). No grupo de eliminação da ciclosporina houve uma taxa significativamente mais elevada de primeira rejeição provada por biopsia, comparativamente ao grupo de manutenção com ciclosporina, durante o período após a aleatorização aos 12 meses (9,8% vs 4,2%, respetivamente). Posteriormente a diferença entre os dois grupos não foi significativa.

A média da taxa de filtração glomerular (GFR) calculada aos 12, 24, 36, 48 e 60 meses foi significativamente mais elevada em doentes tratados com Rapamune após eliminação de ciclosporina, do que para aqueles no grupo de tratamento de Rapamune com ciclosporina. Com base na análise de dados aos 36 meses e do período posterior, a qual mostrou uma diferença crescente na sobrevivência do transplante e da função renal, bem como uma pressão arterial significativamente mais baixa no

grupo de eliminação da ciclosporina, decidiu-se descontinuar os indivíduos do grupo de Rapamune com ciclosporina. Aos 60 meses, a incidência de neoplasias não cutâneas foi significativamente mais elevada na coorte que continuou a ciclosporina quando comparada com a coorte que descontinuou a ciclosporina (8,4% vs 3,8%, respetivamente). O tempo médio de aparecimento do primeiro carcinoma cutâneo foi significativamente maior.

A segurança e a eficácia da conversão de inibidores da calcineurina para Rapamune em doentes transplantados renais em manutenção (6-120 meses após transplantação) foram avaliadas num estudo controlado, multicêntrico, aleatorizado, estratificado por um valor calculado de base da GFR

(20-40 ml/min vs superior a 40 ml/min). Foram incluídos os fármacos imunossupressores concomitantes micofenolato de mofetil, azatioprina e corticosteroides. O recrutamento de doentes no estrato com um valor calculado de base da GFR inferior a 40 ml/min foi descontinuado devido a um desequilíbrio nos acontecimentos de segurança (ver secção 4.8).

No estrato de doentes com um valor calculado de base da GFR superior a 40 ml/min, a função renal não melhorou na sua globalidade. As taxas de rejeição aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes nos anos 1 e 2. Os acontecimentos adversos emergentes do tratamento ocorreram mais frequentemente durante os primeiros 6 meses após conversão para Rapamune. No estrato com um valor calculado de base da GFR superior a 40 ml/min, a média e a mediana da razão da proteína urinária e creatinina foram significativamente mais elevadas no grupo de conversão para Rapamune quando comparadas com as do grupo de continuação com inibidores da calcineurina aos 24 meses (ver secção 4.4). Foi também notificado o aparecimento de novo de nefrose (síndrome nefrótico) (ver secção 4.8).

Aos 2 anos, a taxa de neoplasias cutâneas não melanoma foi significativamente mais baixa no grupo de conversão para Rapamune quando comparado com o grupo de continuação dos inibidores da calcineurina (1,8% e 6,9%). Num subgrupo de doentes do estudo com um valor calculado de base da GFR superior a 40 ml/min e excreção proteica urinária normal, a GFR calculada foi mais elevada ao ano 1 e 2 em doentes convertidos para Rapamune do que no subgrupo correspondente de doentes que continuaram com inibidores da calcineurina. As taxas de rejeição aguda, perda do transplante e morte foram semelhantes, mas a excreção proteica urinária aumentou no braço de tratamento com Rapamune neste subgrupo.

Num estudo aberto, aleatorizado, comparativo e multicêntrico no qual os doentes transplantados renais foram submetidos a uma conversão de tacrolímus para sirolímus 3 a 5 meses após o transplante ou continuaram a terapêutica com tacrolímus, não foi observada uma diferença significativa na função renal a 2 anos. Verificou-se uma ocorrência significativamente superior de acontecimentos adversos (99,2% vs. 91,1%, p=0,002*) e mais descontinuações do tratamento devido aos acontecimentos adversos (26,7% vs. 4,1%, p=0,001*) no grupo convertido para sirolímus comparativamente ao grupo de tacrolímus. A incidência de rejeição aguda confirmada por biópsia foi significativamente superior (p=0,020*) para os doentes no grupo de sirolímus (11, 8,4%) em comparação com o grupo de tacrolímus (2, 1,6%) durante 2 anos; a maioria das rejeições foi ligeira em termos de gravidade (8 de 9 [89%] RACB de células T, 2 de 4 [50%] RACB mediada por anticorpos) no grupo de sirolímus. Os doentes que apresentaram rejeição mediada por anticorpos e rejeição mediada por células T na mesma biópsia foram contabilizados uma vez para cada categoria. Mais doentes convertidos para sirolímus desenvolveram um novo aparecimento de diabetes mellitus, definido como um período igual ou superior a 30 dias de utilização contínua ou, no mínimo, de 25 dias seguidos (sem interrupção) de qualquer tratamento para a diabetes após a aleatorização, com níveis de glucose em jejum ≥126 mg/dl ou níveis de glucose pós-prandial ≥200 mg/dl após a aleatorização (18,3% vs 5,6%, p=0,025*). Foi observada uma menor incidência de carcinoma pavimentocelular da pele no grupo de sirolímus (0% vs. 4,9%). *Nota: valores de p não controlados para testes múltiplos.

Em dois estudos clínicos multicêntricos, doentes transplantados renais de novo tratados com sirolímus, micofenolato de mofetil (MMF), corticosteroides e um antagonista do recetor IL-2 tiveram taxas de rejeição aguda significativamente mais elevadas e valores numéricos de taxas de mortalidade mais elevados comparativamente com os doentes tratados com um inibidor da calcineurina, MMF, corticosteroides e um antagonista do recetor IL-2 (ver secção 4.4). A função renal não melhorou nos

braços de tratamento com sirolímus de novo sem um inibidor da calcineurina. Um plano posológico abreviado de daclizumab foi utilizado num dos estudos.

Numa avaliação randomizada e comparativa de ramipril versus placebo para a prevenção de proteinúria em doentes de transplante renal com conversão de inibidores da calcineurina para sirolímus, foi observada uma diferença no número de doentes com RACB ao longo de 52 semanas [13 (9,5%) vs. 5 (3,2%), respetivamente; p = 0,073]. Os doentes que iniciaram tratamento com ramipril 10 mg apresentaram uma maior taxa de RACB (15%) em comparação com os doentes que iniciaram tratamento com ramipril 5 mg (5%). A maioria das rejeições ocorreu nos primeiros seis meses após a conversão e foram de gravidade ligeira; não foram notificadas perdas do enxerto durante o estudo (ver secção 4.4).

População pediátrica

Rapamune foi avaliado num ensaio clínico controlado de 36 meses que incluiu doentes transplantados renais com menos de 18 anos de idade considerados de elevado risco imunológico, definido pela história de um ou mais episódios de rejeição aguda do transplante homólogo e/ou por apresentarem nefropatia crónica do transplante homólogo determinada por biópsia renal. Os doentes receberam Rapamune (concentrações pretendidas de sirolímus de 5 a 15 ng/ml) em associação com um inibidor da calcineurina e corticosteroides, ou um regime de imunossupressão com base num inibidor da calcineurina sem Rapamune. O grupo que recebeu Rapamune não demonstrou superioridade comparativamente com o grupo controlo no que se refere à primeira ocorrência de rejeição aguda confirmada por biópsia, perda do transplante, ou morte. Ocorreu uma morte em cada grupo. A utilização de Rapamune concomitantemente com inibidores da calcineurina e corticosteroides esteve associada com um risco aumentado de deterioração da função renal, anomalias dos lípidos séricos (incluindo, mas não limitado a, triglicéridos e colesterol total séricos aumentados) e infeções do trato urinário (ver secção 4.8).

Num estudo clínico realizado em doentes pediátricos transplantados verificou-se uma frequência elevada inaceitável de DLAT quando a dose total de Rapamune foi administrada a crianças e a adolescentes em adição à dose total de inibidores da calcineurina com basiliximab e corticosteroides (ver secção 4.8).

Numa revisão retrospetiva da doença veno-oclusiva (DVO) hepática em doentes submetidos a transplantação de células estaminais mioeloablativa utilizando a ciclofosfamida e irradiação corporal total, observou-se um aumento da incidência de DVO hepática em doentes tratados com Rapamune, principalmente com a utilização concomitante de metotrexato.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Grande parte da informação geral sobre a farmacocinética foi obtida utilizando Rapamune solução oral, a qual se resume em seguida. A informação relativa aos comprimidos resume-se especificamente na secção Comprimidos orais.

Solução oral

Após a administração de Rapamune solução oral, o sirolímus é rapidamente absorvido com um tempo para atingir a concentração máxima de 1 hora em indivíduos saudáveis que tomaram doses únicas e

2 horas em transplantados renais estáveis que tomaram doses múltiplas. A disponibilidade sistémica do sirolímus, quando administrado em simultâneo com a ciclosporina (Sandimmun), é de aproximadamente 14%. Após administração repetida, a concentração sanguínea média do sirolímus aumenta aproximadamente 3 vezes. A semivida terminal em doentes transplantados renais estáveis após doses orais múltiplas foi de 62 16 horas. No entanto, a semivida efetiva é menor e as concentrações médias no estado estacionário atingem-se após 5 a 7 dias. A razão sangue/plasma (S/P) de 36 indica que o sirolímus é largamente fracionado para o interior dos componentes sanguíneos diferenciados.

O sirolímus é um substrato do citocromo P450 IIIA4 (CYP3A4) e da glicoproteína P. O sirolímus é extensamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. Sete dos seus principais metabolitos incluindo hidroxilo, desmetilo e hidroxidesmetilo, são identificáveis no sangue total. O sirolímus é o maior componente na circulação e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora. Após uma dose única de sirolímus 14C em voluntários saudáveis, a

maioria (91,1%) da radioatividade foi recuperada nas fezes e apenas uma quantidade mínima (2,2%) foi excretada na urina.

O número de doentes com mais de 65 anos incluídos nos estudos clínicos com Rapamune é insuficiente para concluir se nestes doentes a resposta ao sirolímus é diferente da obtida em doentes mais jovens. As concentrações sanguíneas mínimas do sirolímus de 35 doentes transplantados renais com mais de 65 anos foram idênticas às concentrações sanguíneas nos doentes adultos (n=822) com idades entre os 18 e os 65 anos.

Em doentes pediátricos dialisados (redução de 30% a 50% na taxa de filtração glomerular), com idades compreendidas entre os 5 e 11 anos e os 12 e 18 anos, a média da CL/F normalizada com o peso foi maior em doentes pediátricos mais jovens (580 ml/h/kg) do que em doentes pediátricos mais velhos (450 ml/h/kg) comparativamente aos adultos (287 ml/h/kg). Existe uma grande variabilidade individual dentro dos grupos etários.

Determinaram-se as concentrações de sirolímus em ensaios com controlo da concentração realizados em doentes pediátricos transplantados renais medicados também com ciclosporina e corticosteroides. As concentrações mínimas a atingir eram de 10-20 ng/ml. No estado estacionário, 8 crianças com idades entre os 6-11 anos receberam doses médias ± desvio padrão de 1,75 ± 0,71 mg/dia

(0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m2) enquanto que 14 adolescentes com idades entre os 12-18 anos receberam doses médias ± desvio padrão de 2,79 ± 1,25 mg/dia (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m2). As crianças mais novas apresentaram um valor de CL/F (214 ml/h/kg) normalizado pelo peso mais elevado comparativamente com os adolescentes (136 ml/h/kg). Estes dados indicam que as crianças mais novas poderão necessitar de doses ajustadas pelo peso mais elevadas do que os adolescentes e os adultos para atingir as concentrações pretendidas semelhantes.

Contudo, o desenvolvimento de recomendações posológicas específicas para as crianças requer dados adicionais para que possam ser definitivamente confirmadas.

Em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (classificação de Child-Pugh A ou B), os valores médios da AUC e do t1/2 do sirolímus aumentaram 61% e 43%, respetivamente, e a CL/F diminuiu 33% comparativamente a indivíduos normais e saudáveis. Em doentes com compromisso hepático grave (classificação de Child-Pugh C), os valores médios para a AUC e t1/2 do sirolímus aumentaram 210% e 170%, respetivamente, e a CL/F diminuiu 67% comparativamente a indivíduos normais e saudáveis. As semividas mais longas observadas nos doentes hepaticamente comprometidos atrasam o estabelecimento do estado estacionário.

Relação farmacocinética/farmacodinâmica

A farmacocinética do sirolímus foi semelhante em várias populações com função renal que varia de normal até ausente (doentes dialisados).

Comprimidos orais

Os comprimidos de 0,5 mg não são totalmente bioequivalentes aos de 1 mg, 2 mg e 5 mg comparativamente à Cmax. Não devem ser utilizados múltiplos dos comprimidos de 0,5 mg como substituição dos comprimidos de outras dosagens.

Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade média do sirolímus após administração de uma dose única de comprimidos é cerca de 27% superior, relativamente à solução oral. A Cmax média diminuiu 35% e o tmax médio aumentou 82%. A diferença na biodisponibilidade foi menor no estado estacionário, após administração a doentes transplantados renais, tendo sido demonstrada equivalência terapêutica num estudo aleatório com 477 doentes. Quando se muda a terapêutica de solução oral para

comprimidos, recomenda-se a administração da mesma dose e confirmação do valor da concentração mínima de sirolímus no sangue após 1 ou 2 semanas, para assegurar que o mesmo se mantém no intervalo pretendido. Quando se altera a dosagem dos comprimidos é igualmente recomendável efetuar-se o controlo da concentração mínima.

Em 24 voluntários saudáveis que tomaram Rapamune comprimidos com uma refeição de alto teor lipídico, a Cmax, tmax e AUC apresentaram aumentos de 65%, 32% e 23%, respetivamente. De modo a reduzir a variabilidade, recomenda-se tomar o Rapamune sempre da mesma forma com ou sem alimentos. O sumo de toranja afeta o metabolismo mediado pela CYP3A4 e deve por isso ser evitado.

Após administração de dose única de Rapamune comprimidos (5 mg) a voluntários saudáveis, as concentrações de sirolímus são proporcionais à dose entre 5 e 40 mg.

Os ensaios clínicos com Rapamune não incluíram um número suficiente de doentes com mais de 65 anos para determinar se respondem de forma diferente em relação a doentes mais novos. Com a administração de Rapamune comprimidos a 12 doentes transplantados renais com mais de 65 anos obtiveram-se resultados semelhantes a doentes adultos (n= 167) com idades entre 18 e 65 anos.

Terapêutica inicial (2-3 meses após transplantação): na maioria dos doentes tratados com Rapamune comprimidos com uma dose de sobrecarga de 6 mg seguida de dose de manutenção inicial de 2 mg, as concentrações mínimas de sirolímus no sangue total atingiram rapidamente as concentrações no estado estacionário dentro do intervalo pretendido (4 a 12 ng/ml, doseamento cromatográfico). Os parâmetros farmacocinéticos do sirolímus após a administração de doses diárias de 2 mg de Rapamune comprimidos, em associação com a microemulsão de ciclosporina (4 horas antes do Rapamune comprimidos) e corticosteroides em 13 doentes transplantados renais, com base nos dados obtidos 1 e

3 meses após transplantação foram: Cmin,ss 7,39 2,18 ng/ml; Cmax,ss 15,0 4,9 ng/ml; tmax,ss

3,46 2,40 horas; AUC ,ss 230 67 ng.h/ml; CL/F/WT 139 63 ml/h/kg (parâmetros calculados com base nos resultados do doseamento por LC-MS/MS). Os resultados correspondentes para a solução

oral no mesmo ensaio clínico foram Cmin,ss 5,40 2,50 ng/ml, Cmax,ss 14,4 5,3 ng/ml,

tmax,ss 2,12 0,84 horas, AUC ,ss 194 78 ng.h/ml, CL/F/W 173 50 ml/h/kg. As concentrações sanguíneas mínimas do sirolímus, doseadas por LC-MS/MS, estão significativamente correlacionadas

(r2=0,85) com a AUC ,ss.

Baseado na monitorização de todos os doentes durante o período de terapêutica concomitante com a ciclosporina, as médias (percentis 10, 90) das concentrações mínimas (expressas como valores de doseamento cromatográfico) e as doses diárias foram de 8,6 3,0 ng/ml (5,0 a 13 ng/ml) e

2,1 0,70 mg (1,5 a 2,7 mg), respetivamente (ver secção 4.2).

Terapêutica de manutenção: do 3º ao 12º mês após a interrupção da ciclosporina, as médias (percentis 10, 90) das concentrações mínimas (expressas como valores de doseamento cromatográfico) e as doses diárias foram de 19 4,1 ng/ml (14 a 24 ng/ml) e 8,2 4,2 mg (3,6 a 13,6 mg), respetivamente (ver secção 4.2). Por consequência, a dose de sirolímus foi cerca de 4 vezes superior para compensar a ausência de interação com a ciclosporina (aumento para o dobro) e a necessidade de aumentar a imunossupressão na ausência da ciclosporina (aumento para o dobro).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

As reações adversas não observadas durante os estudos clínicos, mas constatadas nos animais sujeitos a níveis de exposição análogos aos níveis de exposição clínica e com eventual relevância para a utilização clínica, foram os seguintes: vacuolização celular dos ilhéus pancreáticos, degeneração dos túbulos testiculares, ulceração gastrointestinal, fraturas ósseas e calosas, hematopoiese hepática e fosfolipidose pulmonar.

O sirolímus não se revelou mutagénico nos ensaios de mutação reversa bacteriana in vitro, no ensaio de aberração cromossómica da célula do Ovário do Hamster Chinês, no ensaio de mutação da célula do linfoma do rato ou no ensaio in vivo do micronúcleo no rato.

Estudos de carcinogenicidade efetuados em ratinhos e ratos mostraram aumento na incidência de linfomas (ratinho macho e fêmea), adenoma e carcinoma hepatocelulares (ratinho macho) e leucemia granulocítica (ratinho fêmea). Sabe-se que existe a possibilidade de ocorrerem doenças malignas (linfomas) secundárias ao uso crónico de imunossupressores, tendo sido notificados casos raros em doentes. No ratinho as lesões cutâneas ulcerosas crónicas aumentaram. As alterações podem estar relacionadas com a imunossupressão crónica. No rato os adenomas celulares intersticiais testiculares foram provavelmente devidos a uma resposta, relacionada com a espécie, aos níveis de hormona luteínica e normalmente são considerados como tendo pouco significado clínico.

Nos estudos toxicológicos sobre a reprodução, observou-se a diminuição da fertilidade de ratos machos. Num estudo de 13 semanas no rato registaram-se reduções parcialmente reversíveis na contagem de espermatozoides. Foram observadas reduções nos pesos testiculares e/ou lesões histológicas (p.e., atrofia tubular e células tubulares gigantes) em ratos e num estudo em macacos. O sirolímus provocou embrio/fetotoxicidade em ratos, que se manifestou sob a forma de mortalidade e diminuição dos pesos fetais (acompanhada de atrasos na ossificação do esqueleto). (ver secção 4.6).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo dos comprimidos:

Lactose mono-hidratada

Macrogol

Estearato de magnésio

Talco

Revestimento dos comprimidos:

Rapamune 0,5 mg comprimidos revestidos Macrogol

Mono-oleato de glicerol Verniz farmacêutico (shellac) Sulfato de cálcio

Celulose microcristalina Sacarose

Dióxido de titânio

Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro castanho (E172) Poloxamero 188

-tocoferol Povidona

Cera de carnaúba

Tinta de impressão (goma-laca, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol, hidróxido de amónio, simeticone)

Rapamune 1 mg comprimidos revestidos Macrogol

Mono-oleato de glicerol Verniz farmacêutico (shellac) Sulfato de cálcio

Celulose microcristalina Sacarose

Dióxido de titânio Poloxamero 188-tocoferol

Povidona

Cera de carnaúba

Tinta de impressão (goma-laca, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol, hidróxido de amónio, simeticone)

Rapamune 2 mg comprimidos revestidos Macrogol

Mono-oleato de glicerol Verniz farmacêutico (shellac) Sulfato de cálcio

Celulose microcristalina Sacarose

Dióxido de titânio

Óxido de ferro amarelo (E172) Óxido de ferro castanho (E172) Poloxamero 188

-tocoferol Povidona

Cera de carnaúba

Tinta de impressão (goma-laca, óxido de ferro vermelho, propilenoglicol, hidróxido de amónio, simeticone)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

Rapamune 0,5 mg comprimidos revestidos 2 anos.

Rapamune 1 mg comprimidos revestidos 3 anos.

Rapamune 2 mg comprimidos revestidos 3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Manter o blister dentro da embalagem exterior, para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de cloreto de polivinilo (PVC) transparente/polietileno (PE)/policlorotrifluoroetileno (Aclar) e alumínio em embalagens de 30 e de 100 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent, CT13 9NJ

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Rapamune 0,5 mg comprimidos revestidos

EU/1/01/171/013-14

Rapamune 1 mg comprimidos revestidos

Rapamune 2 mg comprimidos revestidos

EU/1/01/171/009-010

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 13 de março de 2001

Data da última renovação: 13 de março de 2011

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da Internet da Agência Europeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu

Comentários

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajuda
  • Get it on Google Play
  • Acerca
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    Medicamentos para prescrição listados