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Rasitrio (aliskiren / amlodipine / hydrochlorothiazide) – Resumo das características do medicamento - C09XA54

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoRasitrio
Código ATCC09XA54
Substânciaaliskiren / amlodipine / hydrochlorothiazide
FabricanteNovartis Europharm Ltd.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rasitrio 150 mg/5 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de aliscireno (como hemifumarato), 5 mg de amlodipina (como besilato) e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película, branco-violeta, ovalóide,autorizadoconvexo com b rd s biselados, com “YIY” gravado em baixo relevo numa face e “NVR” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Rasitrio é indicado para tratamento da hipertensão essencial como terapêutica de substituição em

doentes adultos cuja pressão arterial esteja adequadamente controlada com a associação de aliscireno,

amlodipina e hidroclorotiazida administradas em simultâneo com o mesmo nível de dose da

associação.

não

 

4.2 Posologia e modoMedicamentode administração

Posologia

A dose recomendada de Rasitrio é um comprimido por dia.

Os doentes a tomar aliscireno, amlodipina hidroclorotiazida em comprimidos separados mas concomitantemente à mesma hora do dia podem ser transferidos para os comprimidos da associação fixa de Rasitrio contendo as mesmas doses dos componentes.

A associação fixa deve apenas ser utilizada depois de ter sido atingido um efeito estável com os componentes individualmente após a titulação da dose. A dose deve ser individualizada e ajustada em função da resposta clínica do doente.

Populações especiais

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Existem indícios de um risco aumentado de acontecimentos adversos relacionados com hipotensão em doentes com 65 anos de idade ou mais tratados com Rasitrio. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais.

A dose inicial recomendada de aliscireno neste grupo de doentes é de 150 mg. Não se observa uma redução adicional clinicamente significativa da pressão arterial pelo aumento da dose para 300 mg na maioria dos doentes idosos.

Idosos (com 75 anos de idade ou mais)

Existem muito poucos dados disponíveis sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais (ver secção 5,2). A utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais deve ser restringida a doentes que tenham atingido o controlo da pressão arterial com a associação livre de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida administradas concomitantemente, sem questões de segurança associadas, particularmente hipotensão. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (taxa estimada de filtração glomerular (TFG) 89-60 ml/min/1,73 m2 e 59-30 ml/min/1,73 m2 respetivamente) (ver secções 4.4 e 5.2). Devido ao componente hidroclorotiazida, o uso de Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria e em doentes com compromisso renal grave (TFG

<30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de Rasitrio com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARA) ou Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave. Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada ou em doentes com doença hepática progressiva, Ras trio deve ser administrado

com precaução. Não foram determinadas recomendações de dosagem pa

amlodipina em doentes

com afeção hepática ligeira a moderada (ver secções 4.3 e 4.4).

 

População pediátrica

 

 

A segurança e eficácia de Rasitrio em crianças e adolescentesautorizadocom idade inferior a 18 anos não foram

ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

não

 

 

 

Via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de água. Rasitrio deve ser

 

AngioedemaMedicamentohereditário ou idiopático.

 

tomado, com uma refeição ligeira uma vez p r dia, de preferência todos os dias à mesma hora.

Rasitrio não deve ser tomado com sumo de toranja (ver secção 4.5).

4.3

Contraindicações

 

 

 

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1, outros erivados da

-hidropiridina, ou a outras substâncias derivadas das

 

sulfonamidas.

 

 

 

História de angioedema com aliscireno.

 

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).

Anúria.

Compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2).

Hiponatremia, hipercalcemia hiperuricemia sintomática e hipocaliemia refractária.

Afeção hepática grave.

O uso concomitante de aliscireno com ciclosporina e itraconazol, dois inibidores muito potentes da glicoproteína-P (gp-P), e outros inibidores potentes da glicoproteína –P (gp-P) (p. ex. quinidina), é contraindicado (ver secção 4.5).

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Hipotensão grave.

Choque (incluindo choque cardiogénico).

Obstrução do fluxo ventricular esquerdo (p.ex. estenose aórtica de grau elevado).

Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte agudo do miocárdio.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Em caso de diarreia grave e persistente, deve interromper-se a terapêutica com Rasitrio (ver secção 4.8).

Tal como com outro medicamento antihipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cardiovascular isquémica pode resultar em enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes mas estas são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

Lúpus eritematoso sistémicoautorizado

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazid , exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso sistémico.

A segurança e eficácia da amlodipina em crises hipertensivas não f ram estabelecidas.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Foi notificada hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercaliemia e alterações da função

renal (incluindo insuficiência renal aguda) em indíviduos suscetíveis, especialmente em associação

com medicamentos que afetam este sistema (ver secção 5.1). Consequentemente, o duplo bloqueio do

 

sistema renina-angiotensina-aldosterona através da associaçãonão

de aliscireno com um inibidor da

O uso de aliscireno em associação com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso ren l (TFG<60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou de um antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) não é recomendadoMedicamento. Se coadminis ração for considerada absolutamente necessária, deverá ser efetuada uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e eletrolitos.

Doentes geriátricos com 65 anos de idade ou mais

Recomenda-se especial pr caução ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais. Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida. Doentes com 65 anos de idade ou mais, são mais suscetíveis a reações adversas relacionadas com hipotensão após tratamento com Rasitrio (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais

Existem muito poucos dados disponíveis, de eficácia e segurança, sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais idosos. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, uma vez que podem aumentar o risco de futuros acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Não existem dados sobre mortalidade e morbilidade cardiovascular para Rasitrio em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 5.1).

Aliscireno deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca tratados com furosemida ou torasemida (ver secção 4.5).

Risco de hipotensão sintomática

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Rasitrio nos seguintes casos:

Doentes com depleção de volume acentuada ou doentes com depleção de sódio (p. ex. doentes a tomar doses elevadas de diuréticos) ou

Uso associado de aliscireno com outros medicamentos que atuam no SRAA.

A depleção de volume ou de sódio deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Rasitrio, ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica adequada.

Alterações dos eletrólitos séricos

O tratamento com Rasitrio deve apenas começar após correção de hipocaliemia e alguma hipomagnesemia coexistente. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo episódio de hipocaliemia ou exacerbar hipocaliemia pré-existente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com precaução em doentes com condições que envolvem o aumento de perda de

A hipocaliemia pode estar associada à utilização de diuréticos tiazídicos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, doentes com diurese intensa, entes com ingestão oral

potássio, por exemplo nefropatias com perda de sal e compromisso pré-renal (cardiogénico) da função renal. Se ocorrer hipocaliemia durante a terapêutica com hidroclorotiazida,autorizadoo tratamento com Rasitrio deve ser interrompido até correção estável do equilíbrio de potássio.

inadequada de eletrólitos e doentes com terapêutica concomitante com corticosteroides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver secções 4.5 e 4.8).

Por outro lado, foram observados aumentos de potássio sérico com aliscireno durante a experiência

pós-comercialização e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com

 

 

ação no SRAA ou por fármacos anti-inflamatórios nãoesteroides (AINE). De acordo com a prática

médica padrão, se a coadministração for considerada necessária, aconselha-se a determinação

natremia.

Medicamento

 

periódica da função renal incluindo dos elec r litos séricos. O uso concomitante de aliscireno com

IECA ou ARA é contraindicado em doe tes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.5 e 4.8).

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hiponatremia e alcalose hipoclorémica ou exacerbar hiponatremia pré-ex stente. Foi observada hiponatremia acompanhada por sintomas neurológicos (náuseas, esorientação progressiva, apatia). O tratamento com hidroclorotiazida deve apenas ser iniciado após correção de hiponatremia pré-existente. Caso ocorra hiponatremia grave ou rápida durante a terapêutica com Rasitrio, tratamento deve ser interrompido até à normalização da

Todos os doentes em tratamento com diuréticos tiazídicos devem ser periodicamente monitorizados para determinação de desequilíbrios de eletrólitos, particularmente potássio, sódio e magnésio.

As tiazidas reduzem a excreção de cálcio na urina e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Hipercalciemia elevada pode ser evidência de hiperparatiroidismo oculto. A administração de tiazidas deve ser interrompida antes de serem efetuados testes à função paratiroide.

Não há evidência de que o Rasitrio possa reduzir ou evitar a hiponatremia provocada por diuréticos. O deficit de cloreto é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

Compromisso renal e transplante renal

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar azotemia em doentes com doença renal crónica. Quando Rasitrio é utilizado em doentes com compromisso renal, recomenda-se, monitorização periódica dos electrolitos séricos incluindo os níveis de potássio, creatinina e ácido úrico. Não existem dados em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (creatinina sérica ≥150 μmol/l ou 1,70 mg/dl em mulheres e ≥177 μmol/l ou 2,00 mg/dl nos homens e/ou taxa de filtração glomerular calculada (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), antecedentes de diálise, síndroma nefrótico ou hipertensão renovascular. Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (GFR

<30 ml/min/1,73 m2) ou anúria (ver secções 4.2. e 4.3). Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.

Tal como com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, deve ter-se precaução quando Rasitrio é administrado na presença de condições que predisponham a disfunção renal tais como hipovolemia (p.ex.: devido a hemorragia, diarreia grave ou prolongada, vómitos prolongados, etc.), doença cardíaca, doença hepática, diabetes mellitus ou doença renal. O uso concomitante de aliscireno com IECA ou ARA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2). Foi notificada insuficiência renal aguda, reversível após interrupção da terapêutica, em doentes de risco a tomar aliscireno durante a experiência após a comercialização. Caso se observem quaisquer sinais de insuficiência renal, a administração de aliscireno deve ser imediatamente interr mpida.

Não existe experiência sobre a administração de Rasitrio em doentes que tenham sido recentemente submetidos a transplante renal, pelo que se recomenda precaução com estes doentes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com afeção hepática grave (ver secções 4.3 e 5.2).

Recomenda-se precaução ao administrar Rasitrio a doentes cautorizadom afeção hepática ligeira a moderada ou

doença hepática progressiva (ver secções 4.2 e 5.2).

 

não

A semivida da amlodipina é prolongada e os valores da AUC são superiores nos doentes com afeção

da função hepática; não foram determinadas recomendações de dosagem.

 

Estenose aórtica ouMedicamentomitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Tal como com outros vasodilatador s, r comenda-se especial cuidado ao utilizar amlodipina em doentes com estenose aórtica ou itral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos endó r nos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol e triglicéridos e ácido úrico. Em doentes diabéticos, durante o tratamento com Rasitrio, pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou fármacos hipoglicemiantes orais. O uso concomitante de Rasitrio com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus (ver secção 4.3).

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em hiperuricemia sintomática (ver secção 4.3). A hidroclorotiazida poderá aumentar os níveis de ácido úrico sérico devido à redução da depuração de ácido úrico e poderá causar ou exacerbar hiperuricemia bem como precipitar a gota em doentes suscetíveis.

As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Uma marcada hipercalcemia pode ser sintoma de hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida antes de se efetuarem testes à função paratiroideia.

Estenose da artéria renal

Não estão disponíveis dados clínicos controlados sobre a utilização de Rasitrio em doentes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal ou com estenose em caso de rim único. No entanto, tal como com outros agentes com ação sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe um risco acrescido de insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda quando doentes com estenose da artéria renal são tratados com aliscireno. Assim, deve ter-se precaução nestes doentes. Se ocorrer insuficiência renal o tratamento deve ser interrompido.

Reações anafiláticas e angioedema

Na experiência após comercialização observaram-se reações anafiláticas durante o tratamento com aliscireno (ver secção 4.8). Tal como com outros medicamentos com ação sobre o sistema renina- angiotensina-aldosterona, foram notificados angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) em doentes tratados com aliscireno.

Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas

dos recetores da angiotensina) (ver secção 4.8).

secção 4.8).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casosautorizadode angioe ema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA (ver

É necessário especial cuidado em doentes com predisposição hipersensibilidade.

Doentes com antecedentes de angioedema podem ternãoum risco aumentado de angioedema durante o tratamento com aliscireno (ver secções 4.3 e 4.8). A prescrição de aliscireno a doentes com

antecedentes de angioedema deve ser feita com precaução e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento (ver secção4.8), especialmente no início do tratamento.

Se ocorrer reação anafiláticaMedicamentoou angioedema, a terapêutica com Rasitrio deve ser imediatamente interrompida e deve ser inciada terapêutica adequada e monitorização até à resolução total e

permanente dos sinais e dos sintomas. Os doentes devem ser informados que devem comunicar ao médico quaisquer sinais sugestivos de reações alérgicas, particularmente dificuldade em respirar ou engolir, edema da face, extremid des, olhos, lábios ou língua. Se a língua, a glote ou a laringe tiverem sido afetadas deve ser adm strada adrenalina. Além disso, devem ser tomadas medidas para manter as vias respiratórias desobstruídas.

Fotosensibilidade

Foram notificados casos de reação de fotosensibilidade com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotosensibilidade durante a terapêutica com Rasitrio recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração de um diurético recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a utilização de raios ultravioleta (UVA) artificiais.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, tem sido associada com uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem o aparecimento agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre normalmente horas a semanas após o início do tratamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado poderá originar perda de visão permanente. O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rapidamente possível. Poderá ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado poderão incluir história de alergia a penicilina ou sulfonamida.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Informação sobre interações com Rasitrio

A análise farmacocinética populacional de doentes com hipertensão não revelou quaisquer alterações clinicamente relevantes durante a exposição no estado de equilíbrio (AUC) e Cmax de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida comparativamente com as terapêuticas duplas correspondentes.

Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico: o efeito de depleção de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do aliscireno. No entanto, seria de esperar que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos associados a perdas de potássio e hipocaliemia (p. ex. outros diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados de ácido salicílico). Por outro lado, o uso concomitante de outros agentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a comedicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compr misso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

Medicamentos afetados por desequilíbrios do potássio sérico: recomenda-se monitorização periódica do potássio sérico quando Rasitrio é administrado com med camentos afetados por desequilíbrios de potássio sérico (p. ex.glicosidos digitálicos, an iarrítmicos).

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-

 

autorizado

2), ácido acetilsalicílico e AINEs não seletivos: tal como c m outros agentes com ação sobre o

sistema renina-angiotensina, os AINEs podem reduzir

efeito anti-hipertensor de aliscireno. Os

AINEs podem também reduzir a atividade diurética e a

tihipertensora da hidroclorotiazida.

não

Em alguns doentes com compromisso da funçãorenal (doentes desidratados ou doentes idosos),

aliscireno e hidroclorotiazidaMedicamentoadministrad s simultaneamente com AINEs pode resultar em

deterioração adicional da função renal, cluindo possível insuficiência renal aguda, que é geralmente reversível. Assim, a associação de Rasitrio com um AINE requer precaução sobretudo em doentes idosos.

Informação sobre interações om aliscireno

Contraindicado (ver secção 4.3)

- Duplo bloqueio do SRAA

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Inibidores potentes da glicoproteína-P (gp-P)

Um estudo de interação medicamentosa com administração única em indivíduos saudáveis demonstrou que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a Cmax de 75 mg de aliscireno aproximadamente 2,5 vezes e a AUC aproximadamente 5 vezes. O aumento pode ser maior com doses superiores de aliscireno. Em indivíduos saudáveis, o itraconazol (100 mg) aumenta a AUC e a Cmax de aliscireno (150 mg) 6,5 vezes e 5,8 vezes, respetivamente. Assim, o uso concomitante de aliscireno e inibidores potentes da gp-P é contraindicado (ver secção 4.3).

Não recomendado (ver secção 4.2)

-Sumo de toranja

A administração de sumo de toranja com aliscireno resultou num decréscimo da AUC e Cmax de aliscireno. A coadministração com aliscireno 150 mg resultou num decréscimo de 61% na AUC de aliscireno e a coadministração com aliscireno 300 mg resultou num decréscimo de 38% na AUC de aliscireno. Este decréscimo é provavelmente devido ao efeito que o sumo de toranja tem na inibição da captação de aliscireno, no trato gastrointestinal, devido a inibição do polipeptídeo mediador do transporte do anião orgânico. Deste modo, devido ao risco de insuficiência terapêutica o sumo de toranja não deve ser tomado com Rasitrio.

Precaução necessária com uso concomitante

-Interações com a gp-P

Identificou-se MDR1/ Mdr1a/1b (gp-P) como sendo o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de aliscireno nos estudos pré-clínicos. Num ensaio clínico, a rifampicina, que é um indutor da gp-P, reduziu a biodisponibilidade de aliscireno em aproximadamente em 50%. Outros indutores da gp-P (hipericão) podem diminuir a biodisponibilidade

de aliscireno. Apesar de não ter sido estudado para o aliscireno, sabe-se que a gp-P também controla a absorção pelos tecidos de uma variedade de substratos e inibidoresautorizadoda gp-P e p de aumentar as razões de concentração dos tecidos para o plasma. Assim, os inibidores da gp-P po em aumentar os níveis

nos tecidos mais do que no plasma. O potencial para interações medicamentosas no ponto de absorção de gp-P irá depender do grau de inibição deste transportador.

-Inibidores moderados da gp-P

A coadministração de cetoconazol (200 mg) ou verapamilo (240 mg) com aliscireno (300 mg)

limites que seriam atingidos se a dose de aliscireno fosse duplicada; doses de aliscireno até 600 mg,

resultou no aumento de 76% ou 97% na AUC de aliscireno, respetivamente. Espera-se que a variação dos níveis plasmáticos de aliscireno na presença de nãocet c nazol ou verapamilo se encontre dentro dos

ou duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada, foram bem toleradas em ensaios clínicos controlados. Os estudos pré-clínicos indicam quea coadministração de aliscireno e cetoconazol

- Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico

aumenta a absorção gastrointestinal do aliscireno e reduz a excreção biliar. Assim, deve ter-se precaução ao administrarMedicamentoaliscireno com ce c nazol, verapamilo ou outros inibidores moderados da gp-P (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

O uso concomitante de outros gentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal conten potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a com dicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Furosemida e torasemida

A coadministração oral de aliscireno e furosemida não teve efeito na farmacocinética do aliscireno mas reduziu a exposição à furosemida em 20-30% (não foi investigado o efeito do aliscireno na furosemida administrada por via intramuscular ou via intravenosa). Após a coadministração de doses múltiplas de furosemida (60 mg/dia) com aliscireno (300 mg/dia) a doentes com insuficiência cardíaca, a excreção urinária de sódio e o volume de urina foram reduzidos durante as primeiras

4 horas em 31% e 24%, respetivamente, quando comparados a furosemida em monoterapia. O peso médio dos doentes tratados com furosemida e aliscireno 300 mg (84,6 kg) foi superior que o peso médio de doentes tratados apenas com furosemida (83,4 kg). Foram observadas alterações inferiores na farmacocinética e eficácia com aliscireno 150 mg/dia.

Os dados clínicos disponíveis não indicam que tenham sido utilizadas doses mais elevadas de torasemida após a coadministração com aliscireno. A excreção renal de torasemida é conhecida por ser mediada por transportadores de aniões orgânicos (TAO). Aliscireno é excretado minimamente por via renal, e apenas 0,6% da dose de aliscireno é recuperada na urina após administração oral (ver secção 5.2). No entanto, uma vez que foi demonstrado que aliscireno é um substrato para o polipéptido transportador de aniões orgânicos 1A2 (PTAO1A2) (ver interação com inibidores do polipéptido transportador de aniões orgânicos (PTAO)), existe um potencial para aliscireno reduzir a exposição plasmática de torasemida por uma interferência com o processo de absorção.

Em doentes tratados com aliscireno e furosemida oral ou torasemida, é portanto recomendável que os efeitos da furosemida ou torasemida sejam monitorizados quando se inicia ou se ajusta a terapêutica com furosemida, torasemida ou aliscireno, para evitar possíveis alterações no volume de fluído extracelular e possíveis situações de sobrecarga de volume (ver secção 4.4).

-Varfarina

Os efeitos de aliscireno sobre a farmacocinética da varfarina não foram avaliados.

-Interação com alimentos

 

 

 

autorizado

As refeições (com teor de gordura baixo ou elevado) demonstraram reduzir substancialmente a

absorção de aliscireno (ver secção 4.2).

 

Sem interações

 

 

-

Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética com aliscireno

 

incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5-

 

isossorbido e hidroclorotiazida. Não foram identific d s interações.

-

A coadministração de aliscireno quer com metformina (↓28%), amlodipina (↑29%) quer com

 

cimetidina (↑19%) resultou numa variação da Cmax ou AUC de aliscireno entre 20% e 30%.

 

 

 

 

Quando administrado com atorvastatina, o estadonãoestacionário da AUC de aliscireno e a Cmax

 

aumentaram em 50%.A coadministração de aliscireno não teve impacto significativo sobre a

 

 

Medicamento

 

 

farmacocinética da atorvastatina, me f rmina ou amlodipina. Consequentemente, não é

 

necessário ajuste de dose de aliscire o ou destes medicamentos coadministrados.

-

A biodisponibilidade da digoxina e de verapamilo pode ser ligeiramente reduzida por

 

aliscireno.

 

 

-

Interações com CYP450

 

O aliscireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). O aliscireno não induz CYP3A4. Assim não se espera que o aliscireno afete a exposição sistémica de substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas por estas enzimas. O aliscireno é pouco metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Assim, não são de esperar interações devidas a inibição ou indução das isoenzimas do citocromo CYP450. No entanto, os inibidores CYP3A4 também afetam frequentemente a gp-P. Pode portanto esperar-se um aumento da exposição ao aliscireno durante a coadministração de inibidores CYP3A4 que também inibem a gp-P (ver outras referências à gp-P na secção 4.5).

-Substratos da gp-P ou inibidores fracos

Não se observaram interações clinicamente relevantes com atenolol, digoxina ou cimetidina. Quando administrado com atorvastatina (80 mg), a AUC e Cmax na fase estacionária de aliscireno (300 mg) aumentaram em 50%. Em estudos com animais, demonstrou-se que a glicoproteína-P (gp-P) é um determinante principal da biodisponibilidade de aliscireno. Desta forma, indutores de gp-P (hipericão, rifampicina) podem diminuir a biodisponibilidade de aliscireno.

-Inibidores do polipeptídeo de transporte do anião orgânico (OAPT)

Estudos pré-clínicos indicam que o aliscireno pode ser um substrato de polipeptídeo de transporte do anião orgânico. Assim, existe potencial de interações entre inibidores de OAPT e aliscireno quando administrados concomitantemente (ver interação com sumo de toranja).

Informação sobre interações com amlodipina

Efeitos de outros medicamentos sobre a amlodipina

Precaução requerida com a utilização concomitante

-Inibidores do CYP3A4

A utilização concomitante de amlodipina com inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores das proteases, antifúngicos azóis, macrólidos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamil e diltiazem) podem conduzir a um aumento significativo da exposição à amlodipina. A tradução clínica destas variações farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos. Monitorização clínica e ajuste de dose poderão assim, ser necessários.

-Indutores do CYP3A4

Não existem dados disponíveis sobre o efeito dos indutores da CYP3A4 na amlodipina. O uso concomitante de indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, Hypericum perforatum) pode originar concentrações plasmáticas mais baixas de amlodipina. A amlodipina eve ser utilizada com precaução quando administrada simultaneamente com indutores da CYP3A4.

-Sumo de toranja

A administração de amlodipina com toranja ou sumo de toranjaautorizadonão é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode aumentar nalguns doentes, resultando em aumento efeito de redução da

pressão arterial.

-Dantroleno (perfusão)

Em animais, foram observadas fibrilhação ventricularnãoletal e colapso cardiovascular em associação com hipercaliemia, após administração de verapamile dantroleno intravenoso. Devido ao risco de

hipercaliemia, é recomendada que a administração concomitante de bloqueadores de canais de cálcio,

-

O efeito de redução da pressão arterial da amlodipina acresce ao efeito de redução da pressão

-

A administração concomitante de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de

 

sinvastatina resultou num aumento de 77% na exposição à sinvastatina comparativamente com

 

a sinvastatinaMedicamentoisoladamente. Recomenda-se limitar a dose diária de sinvastatina a 20 mg em

 

doentes a tomar amlodipina.

Sem interações

-Em estudos clínicos de interação a amlodipina não afetou a farmacocinética da atorvastatina, digoxina, varfarina ou ciclosporina.

Informação adicional sobre interações com hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com diuréticos tiazídicos:

Não recomendado

-Lítio

A depuração renal do lítio é diminuída pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado pela hidroclorotiazida. A administração concomitante de lítio e hidroclorotiazida não é recomendada. Se esta associação for realmente necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis de lítio sérico durante o uso concomitante.

Precauções com utilização concomitante

-Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com substâncias que também têm um efeito de redução da pressão arterial (p. ex. através da redução da atividade simpática do sistema nervoso central ou de vasodilatação direta) podem potenciar hipotensão ortostática.

-Amantadina

As tiazidas , incluindo a hidroclorotiazida,podem aumentar o risco de reações adversas provocadas por amantadina.

-Fármacos antidiabéticos (p. ex. insulina e fármacos antidiabéticos orais)

As tiazidas podem alterar a tolerância à glucose. Pode ser necessário ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4). A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência renal funcional relacionada com a hidroclorotiazida.

- Fármacos anticolinérgicos e outros medicamentos que afetem a motilidade gástrica

A biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode serautorizadoaumentada por fármacos hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. P de ser necessário aumento da

anticolinérgicos (p. ex. atropina, biperideno) aparentemente devido a uma re ução da motilidade gastrointestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. Por outro lado, prevê-se que substâncias procinéticas tais como cisaprida podem diminuir a biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos.

-

Medicamentos usados no tratamento da gota

Pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos uricosúricos uma vez que a

 

não

posologia de probenecida ou da sulfimpirazona. A administração concomitante de diuréticos

tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aume tar a incidência de reações de hipersensibilidade

ao alopurinol.

Medicamento

 

 

 

 

-

Medicamentos que podem induzir rsades de pointes

Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deverá ser administrada com precaução quando associada com medicamentos que possam induzir torsades de pointes, em particular antiarrítmicos

Classe Ia e Classe III

alguns antipsicóticos.

-

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

O efeito hiponatrémico

os iuréticos pode ser intensificado através da administração concomitante

de medicamentos tais como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. É necessária precaução na administração prolongada destes medicamentos.

- Bloqueadores beta e diazóxido

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com bloqueadores beta, pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

-Resinas de troca de iões

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida por colestiramina ou colestipol. Isto pode resultar em efeitos sub-terapêuticos dos diuréticos tiazídicos. Porém, o escalonamento da dosagem de hidroclorotiazida e resina de forma a que a hidroclorotiazida seja administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas irá potencialmente minimizar a interação.

-Vitamina D e sais de cálcio

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos poderá levar a hipercalcemia em doentes predispostos a hipercalcemia (p. ex. hiperparatiroidismo, doenças mediadas pela vitamina D ou malígnas) através do aumento de reabsorção tubular de cálcio.

-Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a ação de relaxantes musculares tais como os derivados do curare.

-Fármacos citotóxicos

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (p. ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

-Digoxina ou outros glicosidos digitálicos

A hipocaliemia ou a hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas favorecem o aparecimento de arritmias

cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4).

autorizado

-

Metildopa

 

Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica que ocorreram com utilização concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.

-Agentes iodados de contraste

Em caso de desidratação induzida por diuréticos, existe risco crescido de insuficiência renal aguda

 

 

 

não

especialmente com doses altas do produto iodado. Os d entes devem ser rehidratados antes da

administração.

 

 

 

 

-

Aminas pressoras (p. ex. noradrenalina, adrenalina)

4.6 Fertilidade, gravidez aleitam nto

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras tais como noradrenalina. O significado clínico desteMedicamentoefeito é incerto e não é suficiente para impedir a sua utilização.

Mulheres com potencial para engr vidar/contraceção masculina e feminina

Os profissionais de saúde que prescrevem Rasitrio devem informar as mulheres com potencial para engravidar sobre o potencial risco durante a gravidez. Deve ser iniciada terapêutica anti-hipertensora alternativa antes de plan ar engravidar dado que Rasitrio não deve ser utilizado em mulheres que planeiem engravidar.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de aliscireno em mulheres grávidas. Aliscireno não foi teratogénico em ratos e coelhos (ver secção 5.3). Outras substâncias com ação direta sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona estiveram associadas a malformações fetais graves e mortalidade neonatal. Tal como para qualquer outro medicamento que atue diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona aliscireno não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez e é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

A segurança da amlodipina na gravidez humana não foi determinada. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram toxicidade à exceção de atraso na data de parto e aumento da duração do parto nas doses 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para o ser humano. (ver secção 5.3). A utilização na gravidez é apenas recomendada na ausência de alternativa mais segura e quando a própria doença representar um risco maior para a mãe e o feto.

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes.

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré- eclampsia devido ao risco de redução do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem um efeito benéfico sobre o curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada na hipertensão essencial em mulheres grávidas exceto em situações raras em que não seja possível utilizar outro tratamento.

Rasitrio não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez. Rasitrio é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

Se for detetada gravidez durante a terapêutica, Rasitrio deve ser interrompido, o mais rapidamente possível.

Amamentação

 

 

 

autorizado

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas q antidades. As tiazidas em doses

elevadas originando diurese intensa podem inibir a produção de leite.

 

 

não

 

Não se recomenda o uso de Rasitrio durante a amamentaç o. Se Rasitrio for utilizado durante a

amamentação, as doses devem ser mantidas o mais baixo possível.

Fertilidade

 

 

Desconhece-se se o aliscireno e/ou amlodipina são excretados no leite materno. Aliscireno foi excretado no leite de ratos lactantes.

Não existem dados Medicamentoclínicos sobre fertilidade c m a utilização de Rasitrio.

Foram notificados casos de alteraçõ s bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides em alguns doentes tratados com bloqueadores de canais de cálcio. Os dados clínicos sobre o potencial efeito da amlodipina na fertilid de são insuficientes. Num estudo efetuado em ratos, foram detetadas reações adversas na fertilidade de ratos machos (ver secção 5.3). A fertilidade em ratos não foi afetada com doses de aliscireno até 250 mg/kg/dia e de hidroclorotiazida 4 mg/kg/dia (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, ao conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou alteração da capacidade de concentração, enquanto estiver a tomar Rasitrio.

Os efeitos de amlodipina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas podem ser reduzidos ou moderados. Se os doentes a tomar amlodipina sentirem tonturas, sonolência, dores de cabeça, fadiga ou náuseas a capacidade de reação pode ser comprometida.

Informação sobre Rasitrio

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

O perfil de segurança de Rasitrio apresentado abaixo é baseado em estudos clínicos realizados com Rasitrio e no perfil de segurança conhecido dos componentes individuais aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida. A informação de segurança de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais é limitada.

As reações adversas mais frequentes observadas com Rasitrio são hipotensão e tonturas. As reações adversas anteriormente notificadas com um dos componentes individuais de Rasitrio (aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida) e listadas nos respetivos parágrafos dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio.

Tabela de reações adversas:

As reações adversas com aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida são apresentadas abaixo por

ordem de frequência, sendo a mais frequente em primeiro lugar, utilizando seguinte convenção:

Doenças do sistema nervoso

autorizado

muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser c lculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Frequentes

Tonturas

 

não

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipotensão

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Edema periférico é uma reação adv rsa conhecida da amlodipina, relacionada com a dose, e tem sido notificada em terapêutica com aliscireno na experiência após a comercialização. A incidência de edema periférico com Rasitrio num estudo de curta duração, duplamente controlado com fármaco ativo foi 7,1% comparativamente com 8,0% com associações duplas de aliscireno/amlodipina, 4,1% de amlodipina/hidroclorotiazida 2,0% de aliscireno/hidroclorotiazida.

Frequentes MedicamentoEdema periférico

A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com hipotensão num estudo de curta duração controlado com fármaco ativo foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

Informação adicional sobre os componentes individuais

Outras reações adversas notificadas anteriormente com cada um dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio mesmo se não observadas nos ensaios clínicos.

Aliscireno

As reações adversas graves incluem reação anafilática e angioedema que foram notificados na experiência pós-comercialização e podem ocorrer raramente (menos de 1 caso por 1.000 doentes). A reação adversa mais frequente é diarreia.

Lista tabelada de reações adversas:

As reações adversas conhecidas de aliscireno estão incluídas na tabela abaixo utilizando a mesma convenção descrita anteriormente para a associação fixa.

Doenças do sistema inumitário

 

Raros

Reações anafiláticas, reações de hipersensibilidade

Cardiopatias

 

 

Frequentes:

Tonturas

 

Pouco frequentes

Palpitações, edema periférico

Vasculopatias

 

 

Pouco frequentes

Hipotensão

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Tosse

 

Doenças gastrointestinais

 

 

Frequentes

Diarreia

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Desconhecido:

Afeção hepática*, icterícia, hepatite, insuficiência hepática**

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Pouco frequentes

Reações adversas cutâneas graves (RACG) incluindo síndrome de

 

Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (NEP), reações da

Pouco frequentes

mucosa oral, erupção cutânea, prurido, urticária

Aumento das enzimas hepáticasautorizado

Raros

Angioedema, eritema

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Artralgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

Pouco frequentes

Insuficiência renal aguda, compromisso renal

Exames complementares de diagnóstico

 

Frequentes

Hipercaliemia

não

 

 

Raros

Diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, aumento dos

 

níveis de creatinina o sa gue

 

 

*Casos isolados de afeção hepática com sintomas clínicos e evidência laboratorial de disfunção

hepática mais grave.

Descrição de reações adversas selecionadas:

**Incluindo um casoMedicamentode ‘insuficiência hepá ica fulminante’ notificado após a comercialização, para o qual a relação de causalidade com aliscire o não pode ser excluída.

Observou-se reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas e angioedema durante a terapêutica com aliscireno.

Em ensaios clínicos controlados, angioedema e as reações de hipersensibilidade ocorreram raramente durante a terapêutica com aliscireno com taxas comparáveis às do tratamento com placebo ou comparadores.

Foram também notificados casos de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) durante a experiência pós-comercialização. Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (IECA ou ARA).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casos de angioedema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA.

Reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas foram também notificadas na experiência após comercialização (ver secção 4.4).

Na eventualidade de quaisquer sinais sugestivos de uma reação de hipersensibilidade/angioedema (em particular dificuldade em respirar ou engolir, erupção cutânea, prurido, urticária ou edema da face, extremidades, olhos, lábios e/ou língua, tonturas) os doentes devem interromper o tratamento e contactar o médico (ver secção 4.4).

Foi comunicada artralgia na experiência após comercialização. Nalguns casos ocorreu como parte de uma reação de hipersensibilidade.

Foram notificados casos de disfunção renal e insuficiência renal aguda na experiência pós- comercialização em doentes em risco (ver secção 4.4).

Resultados laboratoriais: Em ensaios clínicos controlados, a administração de aliscireno raramente esteve associada a alterações dos parâmetros laboratoriais normais. Em ensaios clínicos com doentes hipertensos, aliscireno não teve efeitos clinicamente importantes no colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos em jejum, glucose em jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito: Observaram-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito

(reduções médias de aproximadamente 0,05 mmol/l e 0,16% de volume, respetivamente). Nenhum doente interrompeu a terapêutica devido a anemia. Este efeito é também observa com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, tais como IECA e ARA.

acordo com a prática médica padrão, se a coadministração forautorizadoconsiderada necessária, aconselha-se a determinação periódica da função renal incluindo dos eletrólitos séricos. O uso concomitante de

Potássio sérico: Foram observados aumentos no potássio sérico com al scireno e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com ação s bre SRAA ou por AINE. De

aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes c m diabetes mellitus ou compromisso

renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

 

não

População pediátrica: Com base na quantidade limitada de dados de segurança disponíveis a partir de

 

um estudo farmacocinético de tratamento com aliscireno em 39 crianças hipertensas com 6-17 anos de

idade, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas esperadas em crianças são semelhantes ao observado em adultos hipertensos. Qua to a outros inibidores do SRAA, cefaleia é um acontecimento adverso frequente em crianças tratadas com aliscireno.

Amlodipina

Doenças do sangue

do sistema linfático

Muito raros

 

 

Leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

Muito raros

 

 

Reações alérgicas

 

Medicamento

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito raros

 

 

Hiperglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes

 

 

Insónia, alterações de humor (incluindo ansiedade), depressão

Raros

 

 

Confusão

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

 

Sonolência, cefaleias (especialmente no início do tratamento)

Pouco frequentes

 

 

Tremor, disgeusia, síncope, hipostesia, parestesia

Muito raros

 

 

Hipertonia, neuropatia periférica

Afeções oculares

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alteração da visão (incluindo diplopia)

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

 

 

Acufenos

Cardiopatias

Frequentes

 

 

Palpitações

 

 

 

Muito raros

 

 

Enfarte do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia

 

 

 

ventricular, e fibrilhação atrial)

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Rubor

 

 

 

Muito raros

 

 

Vasculite

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dispneia, rinite

 

 

Muito raros

 

 

Tosse

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Dor abdominal, náuseas

 

Pouco frequentes

 

 

Vómitos, dispepsia, alterações do trânsito intestinal (incluindo

 

 

 

diarreia e obstipação), boca seca

Muito raros

 

 

Pancreatite, gastrite, hiperplasia gengival

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Muito raros

 

 

Hepatite, icterícia, aumento das enzimas hepáticas (principalmente

 

 

 

consistente com colestase)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alopécia, púrpura, descoloração da pele, hiperidrose, prurido,

 

 

 

erupção cutânea, exantema

Muito raros

 

 

Angioedema, eritema multiforme, urticária, dermatite exfoliativa,

 

 

 

síndroma de Stevens-Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidade

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

autorizado

Frequentes

 

 

Edema dos tornozelos

 

Pouco frequentes

 

 

Artralgia, mialgia, cãibras, lombalgia

 

 

 

 

não

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Distúrbios de micção, nictúria, aumento da frequência urinária

 

 

 

 

 

 

Doenças dos órgãos genitais

da mama

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Impotê cia, ginecomastia

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

 

 

Ede a, fadiga

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dor no tórax, astenia, dor, mal-estar

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Aumento de peso, perda de peso

 

Medicamento

 

 

 

Foram notificados casos excecionais de síndrome extrapiramidal.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida tem sido extensivamente prescrita há muitos anos, frequentemente em doses superiores às incluídas em Rasitrio. As seguintes reações adversas têm sido notificadas em doentes tratados com diuréticos tíazidicos isoladamente, incluindo hidroclorotiazida:

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Raros

 

Trombocitopenia, por vezes com púrpura

Muito raros

Agranulocitose, depressão da medula óssea, anemia hemolítica,

 

 

leucopenia

 

 

Desconhecido

Anemia aplástica

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

Muito raros

Hypersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Hipocalemia

 

Frequentes

 

Hiperuricemia, hipomagnesemia, hiponatremia

Raros

 

Hipercalcaemia, hiperglicemia, deterioração do estado metabólico do

 

 

diabético

 

 

Muito raros

Alcalose hipoclorémica

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

Raros

 

Depressão, perturbações do sono

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Raros

 

Tonturas, cefaleias, parestesia

Afeções oculares

 

Dificuldade respiratória (incluindoautorizadopneumonite e edema pulmonar)

Muito raros

Raros

 

Alterações da visão

Desconhecido

Glaucoma agudo do ângulo fechado

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Raros

 

Arritmias cardíacas

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Hipotensão ortostática

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Frequentes

 

Perda de apetite, náuseas ligeiras e vómitos

 

 

 

 

 

Raros

 

Desconforto abdominal,nãoobstipação, diarreia

Muito raros

Pancreatite

 

 

 

Medicamento

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

Raros

 

Colestase

trahepática, icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos

subcutâneos

Frequentes

 

Urticária

outras formas de erupção cutânea

Raros

 

Re ções de fotosensibilidade

Muito raros

Reações do tipo lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso

 

 

cutâneo, vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica

Desconhecido

Eritema multiforme

Afeções musculoesqueléticas

dos tecidos conjuntivos

Desconhecido

Espasmos musculares

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

Desconhecido

Disfunção renal, insuficiência renal aguda

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Frequentes

 

Impotência

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Desconhecido

Astenia, pirexia

 

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes

Aumento do colesterol e dos triglicéridos

Raros

 

Glicosúria

 

 

4.9Sobredosagem

Sintomas

As manifestações mais prováveis de sobredosagem com Rasitrio seriam hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor da associação de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida.

Com aliscireno, a manifestação mais provável de sobredosagem seria hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor do aliscireno.

Com amlodipina, os dados disponíveis sugerem que uma sobredosagem poderia resultar em vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foram descritas hipotensão sistémica acentuada e potencialmente prolongada até e incluindo, choque com desfecho fatal.

A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada com depleção de eletrólitos (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação como resultado de diurese excessiva. Os sinais mais frequentes e sintomas de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode provocar espasmos musculares e/ou arritmias cardíacas acentuadas associadas ao uso concomitante de glicosidos digitálicos ou certos medicamentos antiarrítmicos.

Tratamento

Se ocorrer hipotensão sintomática com Rasitrio, deve iniciar-se terapêutica de suporte.

A hipotensão clinicamente significativa devida a sobredosagem de amlodipina requer suporte cardiovascular ativo incluindo monitorização cardíaca frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades e atenção ao volume de líquidos circulante e débito urinário.

Um vasoconstritor pode auxiliar a restabelecer o tónus vascular e pressão arterial desde que não existam contraindicações à sua utilização. A administração intravenosa de gluconato de cálcio pode ser benéfica para reverter os efeitos do bloqueio dos canais do cálcio.

A lavagem gástrica pode justificar-se nalguns casos. A administr ção de carvão ativado a voluntários

saudáveis imediatamente ou até duas horas após a ingestão deautorizado10 mg de amlodipina demonstrou

diminuir significativamente a absorção de amlodipina.

 

 

não

Dado que a amlodipina é fortemente ligada às proteínas plasmáticas, não é provável que a amlodipina

seja eliminada por hemodiálise.

 

 

 

tratamento de sobre-exposição aliscireno.

Num estudo efetuadoMedicamentoem doentes com doe ça renal terminal (DRT) em hemodiálise, a eliminação de aliscireno através da diálise foi baixa (<2% da eliminação oral). Assim, a diálise não é adequada para

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina, inibidor da renina; código ATC: C09XA54

Rasitrio combina três substâncias ativas anti-hipertensoras com mecanismos complementares de controlo da pressão arterial em doentes com hipertensão essencial: aliscireno pertence à classe de inibidores diretos da renina, amlodipina à classe dos antagonistas do cálcio e hidroclorotiazida à classe dos diuréticos tiazidicos. Quando associados, os efeitos consolidados de inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, da vasodilatação mediada pelos canais do cálcio e da excreção do cloreto de sódio resultam numa redução da pressão arterial arterial superior às correspondentes associações duplas.

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Em doentes hipertensos, a administração única diária de Rasitrio produziu reduções clinicamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas. A maior redução da pressão arterial para Rasitrio, em relação a cada uma das associações duplas, foi observada em todas as horas, incluindo as primeiras horas da manhã, com a monitorização ambulatória da pressão arterial durante 24 horas.

Rasitrio foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com fármaco ativo, sob dupla ocultação em 1.181 doentes dos quais 773 foram classificados com hipertensão moderada (msSBP 160-180 mmHg) e 408 com hipertensão grave (msSBP >180 mmHg) no início do estudo. Um elevado número de doentes eram obesos (49%) e mais de 14% da população total tinha diabetes. Durante as primeiras

4 semanas de tratamento sob dupla ocultação, os doentes receberam associação tripla aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida (HCTZ) 150/5/12,5 mg (N=308), ou associações duplas de aliscireno/HCTZ 150/12,5 mg (N=295), aliscireno/amlodipina 150/5 mg (N=282) e amlodipina/HCTZ 5/12,5 mg (N=295). Os doentes foram sujeitos a um aumento forçado da dose após 4 semanas durante um período adicional de 4 semanas de tratamento sob dupla ocultação para aliscireno/amlodipina/HCTZ 300/10/25 mg, aliscireno/HCTZ 300/25 mg, aliscireno/amlodipina

300/10 mg e amlodipina/HCTZ 10/25 mg.

Neste estudo, Rasitrio na dose de 300/10/25 mg provocou reduçõesautorizadomédi s na pressão arterial estatisticamente significativas (sistólica/diastólica) face ao valor inic al de 37,9/20,6 mmHg

comparativamente com 31,4/18,0 mmHg com a associação de alisci eno/amlodipina (300/10 mg), 28,0/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 30,8/17,0 mmHg com

amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) em doentes com hipertensão moderada grave. Em doentes

com hipertensão grave (SBP ≥180 mmHg), a redução na pressão arterial face ao valor inicial para

38,1/17,6 mmHg com a associação aliscireno/amlodipinanão(300/10 mg), 33,2/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 39,9/17,8 mmHg com amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg). Num subgrupo de 588 doentes em que doentes >65 anos de idade estiveram pouco

Rasitrio e associações duplas respetivamente foi 49,5/22,5 mmHg comparativamente com

31,3/18,74 mmHg para aliscireno/amlodipina (300/10 mg), 25,5/12,5 mmHg para

representados e doentes com >75 anos de idade estiveram muito pouco representados, a associação de aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazidaMedicamento(300/10/25 mg) resultou numa redução média da pressão arterial sistólica/diastólica de 39,7/21,1 mmHg face aos valores iniciais, comparativamente com

aliscireno/hidrocloritiazida (300/25 g) e 29,2/16,4 mmHg para amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) (o subgrupo é constituído por doentes sem leituras aberrantes, definidas como uma diferença na leitura da pressão arterial sistólica (PAS) ≥10 mmHg no início ou no final do estudo). O

efeito de Rasitrio foi observa logo uma semana após o início do tratamento. O efeito de redução da

pressão arterial em do nt s com hipertensão moderada a grave foi independente da idade, género, raça, índice de massa corporal distúrbios associados ao excesso de peso (síndrome metabólica e

diabetes).

Rasitrio esteve associado a uma redução significativa da atividade da renina plasmática (ARP) (-34%) face ao valor inicial enquanto a associação dupla de amlodipina com hidroclorotiazida aumentou a ARP (+170%). As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP são atualmente desconhecidas.

Num estudo aberto de segurança de 28 a 54 semanas, a eficácia foi avaliada como objetivo secundário e Rasitrio numa dose de 300/10/25 mg provocou reduções médias da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 37,3/21,8 mmHg durante 28 a 54 semanas de tratamento. A eficácia de Rasitrio manteve-se ao longo de um ano de tratamento sem evidência de perda de efeito.

Num estudo de 36 semanas aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com fármaco ativo em doentes idosos com pressão arterial não controlada com aliscireno/HCTZ 300/25 mg (SBP ≥140 mmHg), observaram-se reduções adicionais de PA, clinicamente significativas, no final do estudo na semana 36 nos doentes que receberam Rasitrio na dose de 300/10/25 mg (de reduções

msSBP/msDBP de 15,0/8,6 mmHg na semana 22 a reduções de 30,8/14,1 mmHg no final do estudo na semana 36).

Rasitrio foi administrado a mais de 1.155 doentes em estudos clínicos finalizados, incluindo 182 doentes durante um ano ou mais. O tratamento com Rasitrio foi bem tolerado em doses até 300 mg/10 mg/25 mg com uma incidência global de acontecimentos adversos semelhante à das associações duplas correspondentes exceto a hipotensão sintomática. A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com a hipotensão num estudo controlado de curta

duração foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

A incidência de acontecimentos adversos não revelou qualquer relação com género, idade (com exceção da hipotensão sintomática), índice de massa corporal, raça ou etnia. Os acontecimentos

tratamento devida a um acontecimento clínico adverso ocorreu em 3,6% dos oentes tratados com

adversos foram ligeiros e de natureza transitória. Existem poucos dados de segurança disponíveis em doentes com >75 anos de idade com comorbilidades cardiovascularesautorizadoimportantes. A interrupção do

Rasitrio versus 2,4% com aliscireno/amlodipina, 0,7% com aliscireno/h droclorotiazida e 2,7% com amlodipina/hidroclorotiazida.

Aliscireno

O aliscireno é um inibidor direto, ativo por via oral, não-péptido, potente e seletivo da renina humana.

do angiotensinogénio em angiotensina I e reduzindonãoos íveis de angiotensina I e angiotensina II. Enquanto outros medicamentos com ação sobreo SRAA (IECA e antagonistas dos receptores da

Ao inibir a enzima renina, o aliscireno inibe o SRAA no ponto de ativação, bloqueando a conversão

angiotensina II (ARA II)) originam um aumento compensatório da atividade da renina plasmática (ARP), a terapêuticaMedicamentocom aliscireno reduz a ARP em doentes hipertensos entre 50 a 80%. Reduções

semelhantes foram observadas quando o aliscireno foi associado a outros medicamentos. Atualmente desconhecem-se as implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP.

Hipertensão

Em doentes hipertensos, administração única diária de aliscireno nas doses de 150 mg e de 300 mg, produziu reduções relaciona as com a dose, tanto na pressão sistólica como na pressão diastólica, que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas (mantendo o benefício na madrugada), com uma relação vale-pico média para resposta diastólica até 98%, para a dose de 300 mg. 85 a 90% do efeito máximo na redução da pressão arterial foi observado após 2 semanas. O efeito de redução da pressão arterial manteve-se durante um tratamento prolongado e independentemente da idade, sexo, índice de massa corporal e etnia. Aliscireno foi estudado em 1.864 doentes com idade igual ou superior a

65 anos, e em 426 doentes com 75 anos de idade ou mais.

Os estudos com aliscireno em monoterapia demonstraram efeito na redução da pressão arterial, comparativamente com outras classes de medicamentos incluindo IECA e ARA-II. Quando comparado com um diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), aliscireno 300 mg reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 17,0/12,3 mmHg, comparativamente com 14,4/10,5 mmHg obtidos com a HCTZ na dose de 25 mg, após 12 semanas de tratamento.

Estão disponíveis estudos com terapêuticas de associação para aliscireno associado ao diurético - hidroclorotiazida, ao bloqueador da entrada do cálcio - amlodipina e ao bloqueador dos recetores beta-adrenéricos – atenolol. Estas associações foram bem toleradas. Aliscireno provocou um efeito aditivo na redução da pressão arterial quando associado a hidroclorotiazida.

A eficácia e a segurança da terapêutica com aliscireno foram comparadas com a terapêutica com ramipril num estudo de não-inferioridade com duração de 9 meses em 901 doentes idosos (≥65 anos) com hipertensão sistólica essencial. Foram administrados aliscireno 150 mg ou 300 mg por dia ou ramipril 5 mg e 10 mg por dia durante 36 semanas com associação opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) na semana 12 e amlodipina (5 mg ou 10 mg) na semana 22. Durante o período de 12 semanas, a monoterapia com aliscireno reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em

14,0/5,1 mmHg, comparativamente com 11,6/3,6 mmHg para ramipril consistente com a não- inferioridade de aliscireno face ao ramipril nas doses escolhidas e as diferenças na pressão arterial sistólica e diastólica foram estatisticamente significativas. A tolerabilidade foi comparável nos dois grupos de tratamento no entanto, a tosse foi notificada mais frequentemente com o tratamento com ramipril do que com o tratamento com aliscireno (14,2% vs 4,4%) enquanto a diarreia foi mais frequente com o tratamento com aliscireno do que com ramipril (6,6% vs 5,0%).

Num estudo de 8 semanas em 754 doentes geriátricos hipertensos com 65 anos de idade ou mais e doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais (30%) as doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg originaram reduções superiores estatisticamente significativas na pressão arterial (tanto sistólica como

Não houve evidência de hipotensão após a primeira dose nem de efeitos sobre frequência cardíaca

diastólica) comparativamente com placebo. Não foi detetado efeito de redução adicional na pressão arterial com 300 mg de aliscireno comparativamente com 150autorizadomg de aliscireno. As três doses foram bem toleradas pelos doentes idosos e pelos doentes muito idosos.

em doentes tratados em ensaios clínicos controlados. Foi raramente obse vada hipotensão marcada (0,1%) em doentes com hipertensão não complicada, tratados com aliscireno em monoterapia. A

hipotensão foi também pouco frequente (<1%) durante a terapê tica associada com outros

medicamentos. Com a interrupção do tratamento, a pressão rterial voltou gradualmente aos valores de base após algumas semanas, sem evidência de efeito de rebound na pressão arterial ou APR.

Num estudo de 36 semanas envolvendo 820 doentesnãocom disfunção ventricular esquerda isquémica, não foram detetadas alterações na remodelaçãoventricular, avaliadas pelo volume final sistólico

ventricular esquerdo, com aliscireno comparativamente com placebo associado a terapêutica de base. As taxas combinadasMedicamentode morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, acidente vascular c rebral e paragem cardíaca com ressuscitação foram

semelhantes no grupo de aliscireno e no grupo de placebo. Contudo, em doentes que receberam aliscireno observou-se uma taxa significativamente superior de hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal comparativamente com grupo de placebo.

O benefício cardiovascular e/ou renal de aliscireno foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, em 8.606 doentes com diabetes tipo 2 e doença crónica renal (evidenciada por proteinúria e/ou TFG <60 ml/min/1,73 m2) com ou sem doença cardíaca. Na maioria dos doentes a pressão arterial encontrava-se bem controlada no início do estudo. O objetivo primário foi um conjunto de complicações renais e cardiovasculares.

Neste estudo, 300 mg de aliscireno foi comparado com placebo quando adicionado a terapêutica padrão que incluía um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um antagonista dos recetores da angiotensina. O estudo foi interrompido antecipadamente por não ser expectável benefício do aliscireno para os participantes. Os resultados do estudo indicaram uma taxa de risco para o objetivo primário de 1,11 a favor do placebo (Intervalo de Confiança 95%: entre 1,00, 1,23, bilateral p=0,05). Além disso, observou-se um aumento de incidência de reações adversas com aliscireno comparativamente com placebo (37,9% versus 30,2%). Em particular, aumentou a incidência de disfunção renal (14,0% versus 12,1%), hipercaliemia (38,9% versus 28,8%), reações associadas a hipotensão (19,7% versus 16,2%) e indicadores de acidente vascular cerebral (3,4% versus 2,6%). O aumento da incidência de acidente vascular cerebral foi maior em doentes com compromisso renal.

São ainda desconhecidos os efeitos de aliscireno na mortalidade e morbilidade cardiovasculares.

Não existem atualmente dados disponíveis de eficácia de longa duração de aliscireno em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 4.4).

Eletrofisiologia cardíaca

Não foram relatadas alterações do intervalo QT num ensaio aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com placebo e com fármaco ativo, utilizando eletrocardiograma convencional e de Holter.

Amlodipina

O componente amlodipina de Rasitrio inibe a entrada transmembranar de iões de cálcio na musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo da amlodipina deve-se a um efeito relaxante direto no músculo liso vascular, que provoca reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos os locais de ligação da di-hidropiridina e não-di-hidropiridina.

O processo contráctil do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares para estas células através de canais iónicos específicos.

As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeitoautorizadoq er em doentes jovens, quer em idosos.

Após a administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, aml ipina produz

vasodilatação, resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática. Com a

administração crónica, estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis de plasmáticos de catecolaminas.

diminuição na resistência vascular renal e num aumenãoto da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo, sem alteração na fraçãode filtração ou proteinúria.

Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa

animais intactos ouMedicamentoem seres humanos. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados

Tais como com outros bloqueadores da en rada do cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal

tratados com amlodipina demonstraram g ralmente um pequeno aumento no índice cardíaco, sem influência significativa na dP/dt (delta pressure/delta time) ou na pressão ou volume ventricular esquerda diastólica. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais ou a seres

humanos, mesmo quando

ministrada simultaneamente com bloqueadores beta a seres humanos.

A amlodipina não altera

função do nodo sinoauricular ou a condução auriculo-ventricular em

efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.

Amlodipina demonstrou efeitos clínicos benéficos em doentes com angina crónica estável, angina vasospática e doença das artérias coronárias diagnosticada angiograficamente.

Utilização em doentes com insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, dado que podem aumentar o risco de acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Utilização em doentes com hipertensão

Um estudo de morbilidade-mortalidade, em dupla ocultação, aleatorizado, denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) foi realizado para comparar terapêuticas mais recentes: amlodipina 2,5-10 mg/por dia (antagonista dos canais do cálcio) ou lisinopril 10-40 mg/dia (inibidor da ECA) como terapêuticas de primeira linha com diuréticos tiazídicos, clortalidona 12,5-25 mg por dia na hipertensão ligeira a moderada.

Um total de 33.357 doentes hipertensos com idade igual ou superior a 55 anos foram aleatorizados e acompanhados durante uma média de 4,9 anos. Os doentes tinham pelo menos um fator de risco adicional de doença coronária, incluindo: enfarte do miocárdio anterior ou acidente vascular cerebral (>6 meses antes da inclusão) ou outra doença cardiovascular aterosclerótica documentada (global 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol - lipoproteína de alta densidade <35 mg/dl ou

<0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por eletrocardiograma ou ecocardiografia (20,9%), fumador atual (21,9%).

O objetivo primário foi um conjunto de doença coronária fatal ou enfarte do miocárdio não-fatal. Não houve diferença significativa no objetivo primário entre a terapêutica baseada em amlodipina e a

terapêutica baseada em clortalidona: razão do risco (RR) 0,98; 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Entre os

Hidroclorotiazidaautorizado

objetivos secundários, a incidência de insuficiência cardíaca (componente

e um bjetivo

cardiovascular composto) foi significativamente superior no grupo da amlo

ipina comparativamente

com o grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). No entanto, não

houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas ent e terapêutica baseada em amlodipina e a terapêutica baseada em clortalidona RR 0,96; 95% IC [0,89-1,02] p=0,20.

principal para a ação diurética da tiazida e inibição donãotransporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação das tiazidas processa-se por inibição do cotransporte de Na+Cl- competindo para o local de ligação do Cl-, afetando assim os mecanismos de reabsorção dos eletrólitos: diretamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e indiretamente, pela redução do volume plasmático por esta ação diurética com aumentos

O local de ação dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distal renal. Foi demonstrado que existe um recetor de elevada afinidade no cortex renal, como local de ligação

estudos com RasitrioMedicamentom todos os subgrupos da população pediátrica em hipertensão essencial (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

consequentes da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico.

População pediátrica

 

A Agência Europeia de

icamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Após administração oral de um comprimido da associação fixa de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida, as concentrações máximas de aliscireno foram atingidas em 1-2 horas, de amlodipina em 8 horas e de hidroclorotiazida em 2-3 horas. A taxa e a extensão da absorção de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida após administração de um comprimido da associação fixa são semelhantes às obtidas quando as dosagens são administradas em monoterapia.

Os resultados de um estudo sobre o efeito dos alimentos utilizando uma refeição padrão com alto teor de gordura com o comprimido da associação fixa 300/10/25 mg mostraram que os alimentos reduzem a taxa e a extensão da absorção de aliscireno no comprimido de associação fixa com uma magnitude de efeito semelhante à de aliscireno em monoterapia. A refeição não teve efeitos sobre a farmacocinética de amlodipina ou hidroclorotiazida no comprimido de associação fixa.

Aliscireno

Absorção

Após absorção oral, o pico de concentração plasmática de aliscireno atinge-se após 1-3 horas. A biodisponibilidade absoluta de aliscireno é aproximadamente 2-3%. Refeições com elevado teor de gordura reduzem a Cmax em 85% e a AUC em 70%. No estado estacionário, refeições com baixo teor

de gordura reduziram a Cmax em 76% e a AUC0-tau em 67% em doentes hipertensos. O estado estacionário das concentrações plasmáticas é atingido em 5-7 dias após administração única diária e

os níveis estacionários são aproximadamente 2 vezes maiores do que a dose inicial.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 135 litros, indicando que o aliscireno se distribui extensamente pelo espaço extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas do aliscireno é moderada (47-51%) e independente da concentração.

Biotransformação e eliminação

A semivida média é de cerca de 40 horas (intervalo entre 34-41 horas). O aliscireno é eliminado principalmente como composto inalterado nas fezes (78%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4. Apr ximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intr venosa, a depuração plasmática média é de aproximadamente 9 l/h.

Linearidade

O aumento da exposição ao aliscireno foi superior ao aumento proporcional da dose. Após

administração única de doses de 75 a 600 mg, a duplicação da dose resulta num aumento da AUC e

Cmax de ~2,3 e 2,6-vezes, respetivamente. No estado estaci nárioautorizadonão linearidade pode ser mais

pronunciada. Os mecanismos responsáveis pela não linearidade não foram identificados. Um

mecanismo possível é a saturação dos veículos no po to de absorção ou na via de eliminação

hepatobiliar.

não

 

 

 

População pediátricaMedicamento

Num estudo farmacocinético de tratame to com aliscireno em 39 doentes pediátricos hipertensos (com idade 6-17 anos) que receberam doses diárias de aliscireno de 2 mg/kg ou 6 mg/kg administradas como granulado (3,125 g/comprimido), os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes aos dos adultos. Os dos disponíveis não sugerem que a idade, peso corporal ou género tenham qualquer efeito sign f ativo na exposição sistémica a aliscireno (ver secção 4.2).

Amlodipina

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina isoladamente, as concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas em 6-12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro com amlodipina demonstraram que em doentes hipertensos aproximadamente 97,5% do fármaco em circulação está ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação e eliminação

A amlodipina é amplamente (aproximadamente 90%) metabolizada pelo fígado em metabolitos inativos, com 10% do composto original e 60% dos metabolitos excretados na urina.

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são alcançados após a administração contínua durante 7-8 dias.

Linearidade

A amlodipina exibe uma farmacocinética linear entre o intervalo de dose terapêutica de 5 mg e 10 mg.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (Tmax de aproximadamente 2 h).

O efeito dos alimentos na absorção da hidroclorotiazida, se existir, tem pouco significado clínico. A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 70% após a administração oral.

Distribuição

O volume de distribuição aparente é de 4-8 l/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrocitos, aproximadamente 3 vezes o nível plasmático.

Biotransformação e eliminação

autorizado

 

Linearidade

 

A hidroclorotiazida é predominantemente eliminada como composto inaltera

. A hidroclorotiazida é

eliminada do plasma com uma semivida média de 6 a 15 horas na fase termin l

 

excreção. Não

existem alterações na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é miníma quando administrada uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada na urina sob a forma de composto inalterado. A depuração renal é composta por fil ração passiva e secreção ativa para o túbulo renal.

O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos.

Populações especiais

não

 

Compromisso renal

Rasitrio é um tratamento anti-hipertensor de uso diário eficaz em doentes adultos, independentemente do género, idade, índiceMedicamentode massa corporal etnia.

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria ou compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3). Não é necessário ajuste posológico inicial em doentes om compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4).

A farmacocinética do aliscireno foi estudada em doentes com diferentes graus de compromisso renal. A AUC e Cmax relativas de aliscireno em indivíduos com compromisso renal variaram entre

0,8 a 2 vezes relativamente aos níveis em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única e no estado estacionário. Estas alterações observadas não estiveram relacionadas com a gravidade do compromisso renal. Não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4). Aliscireno não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno foi avaliada em doentes com doença renal terminal em hemodiálise. A administração de uma dose oral única de 300 mg de aliscireno esteve associada a alterações muito pequenas na farmacocinética de aliscireno (alterações na Cmax inferiores a 1,2 vezes; aumento na AUC até 1,6 vezes) comparativamente com indivíduos saudáveis equiparados. O momento da hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética do aliscireno em doentes com DRT. Assim, se a administração de aliscireno a doentes com DRT em hemodiálise for considerada necessária, não é necessário ajuste de dose nestes doentes. Contudo, a utilização de aliscireno não é recomendada em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal.

Conforme seria de esperar de um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética da hidroclorotiazida. Na presença de compromisso renal, os picos plasmáticos médios e os valores AUC de hidroclorotiazida estão aumentados e a taxa de excreção urinária está diminuída. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, observou-se um aumento de 3 vezes na AUC de hidroclorotiazida. Em doentes com compromisso renal grave observou-se um aumento na AUC de 8 vezes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno não foi significativamente afetada em doentes com afeção hepática ligeira a grave. Consequentemente não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com afeção hepática ligeira a moderada.

A informação clínica disponível sobre a administração da amlodipina em doentes com afeção hepática

Doentes geriátricos

é muito limitada. Os doentes com afeção hepática apresentam uma depuração reduzida da amlodipina, com o consequente aumento da AUC de aproximadamente 40autorizado-60%. Recomen -se, portanto, precaução em doentes com afeção hepática.

Não existem dados disponíveis sobre a exposição sistémica após administração de Rasitrio em

doentes geriátricos. Quando administrado isoladamente, a AUC de aliscireno em indivíduos geriátricos (>65 anos) é 50% maior do que em indivíduos jovens. O tempo até às concentrações

65 anos de idade ou mais, e extrema precaução em doentesnãocom 75 anos de idade ou mais (ver

plasmáticas máximas de amlodipina é semelhante em indivíduos idosos e jovens. A depuração de

amlodipina tende a ser reduzida, com consequentes aumentos na AUC e semivida de eliminação, em

doentes geriátricos. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com

secções 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Dados limitados sugeremMedicamentoque a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma redução tanto nos

idosos saudáveis como nos idosos hip rt nsos, quando comparados com voluntários saudáveis jovens. Não existem dados específicos sobre efeito da hidroclorotiazida em doentes idosos.

População pediátrica (idade nferior a 18 anos)

A farmacocinética de Rasitrio não foi estudada. Um estudo de farmacocinética populacional foi realizado em 74 crianças hipertensas com idades entre 1 e 17 anos (com 34 doentes com idade entre 6 e 12 anos e 28 doentes com idades entre 13 17 anos) que receberam entre 1,25 e 20 mg de amlodipina administrada uma vez ou duas vezes por dia. Em crianças de 6 a 12 anos e em adolescentes de 13 a 17 anos de idade a depuração oral tipica (CL/F) foi de 22,5 e 27,4 l/h, respetivamente, em homens e 16,4 e 21,3 l/h,respetivamente, nas mulheres. Uma grande variabilidade na exposição entre indivíduos foi observada. Os dados observados em crianças com idade inferior a 6 anos são limitados.

5.3 Dados de segurança

pré-clínica

Aliscireno/hidroclorotiazida e aliscireno/amlodipina

Não foram efetuados estudos toxicológicos não clínicos com Rasitrio dado que estes estudos foram efetuados com os componentes individualmente.

Os perfis toxiciológicos das associações de aliscireno/hidroclorotiazida e de aliscireno/amlodipina foram bem caracterizados em estudos pré-clínicos. Ambas as associações foram bem toleradas por ratos. As observações dos estudos de toxicidade oral de 2 e 13 semanas foram consistentes com as dos componentes individualmente.

Aliscireno

O potencial carcinogénico foi avaliado num estudo de 2 anos, realizado em ratos, e num estudo de

6 meses, realizado em ratinhos transgénicos. Não foi observado potencial carcinogénico. Um adenoma do cólon e um adenocarcinoma do cego registados em ratos, aos quais foi administrada uma dose de 1.500 mg/kg/dia, não tiveram significado estatístico. Apesar de o aliscireno ter conhecido potencial irritativo, as margens de segurança obtidas no ser humano na dose de 300 mg durante um estudo em voluntários saudáveis foram consideradas adequados a 9-11 vezes com base nas concentrações fecais ou 6 vezes com base nas concentrações na mucosa, comparativamente com 250 mg/kg/dia no estudo de carcinogenicidade em ratos.

O aliscireno não revelou qualquer potencial mutagénico nos estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo. Os estudos incluíram análises in vitro em bactérias e células de mamíferos e testes in vivo em ratos.

Os estudos de toxicidade reprodutiva com aliscireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade embrio-fetal ou teratogenicidade com doses até 600 mg/kg/dia, em ratos, ou 100 mg/kg/dia, em coelhos. A fertilidade, o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram afetados em ratos com

doses até 250 mg/kg/dia. As doses em ratos e coelhos originaram exposições sistémicas de 1 a 4 e 5 vezes superiores, respetivamente, à dose máxima recomendada em seres human s (300 mg).

Os estudos farmacológicos de segurança não revelaram quaisquer efe tos sobre função nervosa central, respiratória ou cardiovascular. Os resultados durante os estudos de toxicidade repetida em animais foram consistentes com o conhecido potencial de irritação l cal ou os efeitos farmacológicos esperados do aliscireno.

Amlodipina

 

 

 

autorizado

Os dados de segurança da amlodipina, tanto clínicos como não clínicos, encontram-se bem

estabelecidos.

 

não

 

 

 

 

Toxicologia reprodutiva

 

 

 

Estudos de reprodução em ratos ratinhos

 

 

 

straram um atraso na data do parto, duração prolongada

Medicamento

 

 

 

do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para humanos, com base nas mg/kg.

Compromisso da fertilidade

Não houve efeito na fertil dade de ratos tratados com amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para o humano de 10 mg com base nas mg/m2). Noutro estudo com ratos, no qual os ratos machos eram tratados com besilato de amlodipina durante 30 dias com uma dose comparável à dose humana com base nas mg/kg, foi observada uma diminuição da hormona folículo-estimulante e da testosterona assim como uma diminuição da densidade do esperma e do número de espermatídeos maduros e células de Sertoli.

Carcinogénese, mutagénese

Ratos e ratinhos tratados com amlodipina na dieta, durante dois anos, em concentrações calculadas para fornecerem níveis de dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia não mostraram evidência de carcinogenicidade. A dose mais elevada (para ratinhos, semelhante à, e para os ratos a duplicar*, dose máxima recomendada de 10 mg com base nas mg/m2) foi próxima da dose máxima tolerada para os ratinhos mas não para os ratos.

Estudos de mutagénese não demonstraram efeitos relacionados com o medicamento tanto a nível dos genes como dos cromossomas.

*Baseado num peso de doente de 50 kg.

Hidroclorotiazida

Os estudos pré-clínicos que sustentam a administração de hidrocloroti7azida em seres humanos incluíram ensaios in vitro de genotoxicidade e toxicidade na reprodução e estudos de carcinogenecidade em roedores. Está disponível extensa informação clínica sobre hidroclorotiazida e esta informação encontra-se refletida nas respetivas secções.

Hidroclorotiazida não teve efeitos adversos sobre a fertilidade de ratinhos e ratos de ambos os sexos em estudos onde estas espécies foram expostas, através da alimentação, a doses até 100 e 4 mg/kg/dia respetivamente, antes do acasalamento e durante a gestação. Estas doses de hidroclorotiazida em ratinhos e ratos representam 19 e 1,5 vezes, respetivamente, a dose humana máxima recomendada numa base de mg/m2. (Os cálculos assumiram uma dose oral de 25 mg/dia e um doente de 60 kg.)

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Crospovidona

Povidona

Estearato de magnésio

Sílica coloidal anidra

Blisters calendário de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Revestimento

 

 

não

autorizado

Hipromelose

 

 

Dióxido de titânio (E171)

 

 

Macrogol

 

 

Talco

 

 

 

Óxido de ferro vermelho (E172)

 

 

Óxido de ferro negro (E172)

 

 

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

 

Não aplicável.

 

 

 

 

6.3

Prazo de valida

 

 

 

2 anos

Medicamento

 

 

 

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: 2 anos

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu: 18 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade e da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters calendário de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56, 98 comprimidos

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: Embalagem individual contendo 30, 90 comprimidos

Embalagem de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo 56x1 comprimido Embalagens múltiplas de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo

98x1 comprimido (2 embalagens de 49x1)

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56 comprimidos

Embalagens múltiplas contendo 98 comprimidos (2 embalagens de 49)

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reino Unido

autorizado

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/730/001-012

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:Medicamento22 de novembro de 2011

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rasitrio 300 mg/5 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de aliscireno (como hemifumarato), 5 mg de amlodipina (como besilato) e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película, cor-de-rosa claro, ovalóide,autorizadoconvexo com b rdos biselados, com

“LIL” gravado em baixo relevo numa face e “NVR” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Rasitrio é indicado para tratamento da hipertensão essencial como terapêutica de substituição em

doentes adultos cuja pressão arterial esteja adequadamente controlada com a associação de aliscireno,

amlodipina e hidroclorotiazida administradas em simultâneo com o mesmo nível de dose da

associação.

não

 

4.2 Posologia e modoMedicamentode administração

Posologia

A dose recomendada de Rasitrio é um comprimido por dia.

Os doentes a tomar aliscireno, amlodipina hidroclorotiazida em comprimidos separados mas concomitantemente à mesma hora do dia podem ser transferidos para os comprimidos da associação fixa de Rasitrio contendo as mesmas doses dos componentes.

A associação fixa deve apenas ser utilizada depois de ter sido atingido um efeito estável com os componentes individualmente após a titulação da dose. A dose deve ser individualizada e ajustada em função da resposta clínica do doente.

Populações especiais

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Existem indícios de um risco aumentado de acontecimentos adversos relacionados com hipotensão em doentes com 65 anos de idade ou mais tratados com Rasitrio. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais.

A dose inicial recomendada de aliscireno neste grupo de doentes é de 150 mg. Não se observa uma redução adicional clinicamente significativa da pressão arterial pelo aumento da dose para 300 mg na maioria dos doentes idosos.

Idosos (com 75 anos de idade ou mais)

Existem muito poucos dados disponíveis sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais (ver secção 5,2). A utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais deve ser restringida a doentes que tenham atingido o controlo da pressão arterial com a associação livre de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida administradas concomitantemente, sem questões de segurança associadas, particularmente hipotensão. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (taxa estimada de filtração glomerular (TFG) 89-60 ml/min/1,73 m2 e 59-30 ml/min/1,73 m2 respetivamente) (ver secções 4.4 e 5.2). Devido ao componente hidroclorotiazida, o uso de Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria e em doentes com compromisso renal grave (TFG

<30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de Rasitrio com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARA) ou Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátricaautorizado

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave. Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada ou em doentes com doença hepática progressiva, Ras trio deve ser administrado

com precaução. Não foram determinadas recomendações de dosagem pa

amlodipina em doentes

com afeção hepática ligeira a moderada (ver secções 4.3 e 4.4).

 

Modo de administração

não

 

 

 

Via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de água. Rasitrio deve ser

 

AngioedemaMedicamentohereditário ou idiopático.

 

tomado, com uma refeição ligeira uma vez p r dia, de preferência todos os dias à mesma hora.

Rasitrio não deve ser tomado com sumo de toranja (ver secção 4.5).

4.3

Contraindicações

 

 

 

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1, outros erivados da

-hidropiridina, ou a outras substâncias derivadas das

 

sulfonamidas.

 

 

 

História de angioedema com aliscireno.

 

A segurança e eficácia de Rasitrio em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).

Anúria.

Compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2).

Hiponatremia, hipercalcemia hiperuricemia sintomática e hipocaliemia refractária.

Afeção hepática grave.

O uso concomitante de aliscireno com ciclosporina e itraconazol, dois inibidores muito potentes da glicoproteína-P (gp-P), e outros inibidores potentes da glicoproteína –P (gp-P) (p. ex. quinidina), é contraindicado (ver secção 4.5).

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Hipotensão grave.

Choque (incluindo choque cardiogénico).

Obstrução do fluxo ventricular esquerdo (p.ex. estenose aórtica de grau elevado).

Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte agudo do miocárdio.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Em caso de diarreia grave e persistente, deve interromper-se a terapêutica com Rasitrio (ver secção 4.8).

Tal como com outro medicamento antihipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cardiovascular isquémica pode resultar em enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes mas estas são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

Lúpus eritematoso sistémicoautorizado

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazid , exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso sistémico.

A segurança e eficácia da amlodipina em crises hipertensivas não f ram estabelecidas.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Foi notificada hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercaliemia e alterações da função

renal (incluindo insuficiência renal aguda) em indíviduos suscetíveis, especialmente em associação

com medicamentos que afetam este sistema (ver secção 5.1). Consequentemente, o duplo bloqueio do

 

sistema renina-angiotensina-aldosterona através da associaçãonão

de aliscireno com um inibidor da

O uso de aliscireno em associação com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso ren l (TFG<60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou de um antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) não é recomendadoMedicamento. Se coadminis ração for considerada absolutamente necessária, deverá ser efetuada uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e eletrolitos.

Doentes geriátricos com 65 anos de idade ou mais

Recomenda-se especial pr caução ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais. Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida. Doentes com 65 anos de idade ou mais, são mais suscetíveis a reações adversas relacionadas com hipotensão após tratamento com Rasitrio (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais

Existem muito poucos dados disponíveis, de eficácia e segurança, sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais idosos. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, uma vez que podem aumentar o risco de futuros acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Não existem dados sobre mortalidade e morbilidade cardiovascular para Rasitrio em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 5.1).

Aliscireno deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca tratados com furosemida ou torasemida (ver secção 4.5).

Risco de hipotensão sintomática

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Rasitrio nos seguintes casos:

Doentes com depleção de volume acentuada ou doentes com depleção de sódio (p. ex. doentes a tomar doses elevadas de diuréticos) ou

Uso associado de aliscireno com outros medicamentos que atuam no SRAA.

A depleção de volume ou de sódio deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Rasitrio, ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica adequada.

Alterações dos eletrólitos séricos

O tratamento com Rasitrio deve apenas começar após correção de hipocaliemia e alguma hipomagnesemia coexistente. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo episódio de hipocaliemia ou exacerbar hipocaliemia pré-existente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com precaução em doentes com condições que envolvem o aumento de perda de

A hipocaliemia pode estar associada à utilização de diuréticos tiazídicos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, doentes com diurese intensa, entes com ingestão oral

potássio, por exemplo nefropatias com perda de sal e compromisso pré-renal (cardiogénico) da função renal. Se ocorrer hipocaliemia durante a terapêutica com hidroclorotiazida,autorizadoo tratamento com Rasitrio deve ser interrompido até correção estável do equilíbrio de potássio.

inadequada de eletrólitos e doentes com terapêutica concomitante com corticosteroides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver secções 4.5 e 4.8).

Por outro lado, foram observados aumentos de potássio sérico com aliscireno durante a experiência

pós-comercialização e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com

 

 

ação no SRAA ou por fármacos anti-inflamatórios nãoesteroides (AINE). De acordo com a prática

médica padrão, se a coadministração for considerada necessária, aconselha-se a determinação

natremia.

Medicamento

 

periódica da função renal incluindo dos elec r litos séricos. O uso concomitante de aliscireno com

IECA ou ARA é contraindicado em doe tes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.5 e 4.8).

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hiponatremia e alcalose hipoclorémica ou exacerbar hiponatremia pré-ex stente. Foi observada hiponatremia acompanhada por sintomas neurológicos (náuseas, esorientação progressiva, apatia). O tratamento com hidroclorotiazida deve apenas ser iniciado após correção de hiponatremia pré-existente. Caso ocorra hiponatremia grave ou rápida durante a terapêutica com Rasitrio, tratamento deve ser interrompido até à normalização da

Todos os doentes em tratamento com diuréticos tiazídicos devem ser periodicamente monitorizados para determinação de desequilíbrios de eletrólitos, particularmente potássio, sódio e magnésio.

As tiazidas reduzem a excreção de cálcio na urina e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Hipercalciemia elevada pode ser evidência de hiperparatiroidismo oculto. A administração de tiazidas deve ser interrompida antes de serem efetuados testes à função paratiroide.

Não há evidência de que o Rasitrio possa reduzir ou evitar a hiponatremia provocada por diuréticos. O deficit de cloreto é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

Compromisso renal e transplante renal

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar azotemia em doentes com doença renal crónica. Quando Rasitrio é utilizado em doentes com compromisso renal, recomenda-se, monitorização periódica dos electrolitos séricos incluindo os níveis de potássio, creatinina e ácido úrico. Não existem dados em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (creatinina sérica ≥150 μmol/l ou 1,70 mg/dl em mulheres e ≥177 μmol/l ou 2,00 mg/dl nos homens e/ou taxa de filtração glomerular calculada (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), antecedentes de diálise, síndroma nefrótico ou hipertensão renovascular. Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (GFR

<30 ml/min/1,73 m2) ou anúria (ver secções 4.2. e 4.3). Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.

Tal como com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, deve ter-se precaução quando Rasitrio é administrado na presença de condições que predisponham a disfunção renal tais como hipovolemia (p.ex.: devido a hemorragia, diarreia grave ou prolongada, vómitos prolongados, etc.), doença cardíaca, doença hepática, diabetes mellitus ou doença renal. O uso concomitante de aliscireno com IECA ou ARA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2). Foi notificada insuficiência renal aguda, reversível após interrupção da terapêutica, em doentes de risco a tomar aliscireno durante a experiência após a comercialização. Caso se observem quaisquer sinais de insuficiência renal, a administração de aliscireno deve ser imediatamente interr mpida.

Não existe experiência sobre a administração de Rasitrio em doentes que tenham sido recentemente submetidos a transplante renal, pelo que se recomenda precaução com estes doentes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com afeção hepática grave (ver secções 4.3 e 5.2).

Recomenda-se precaução ao administrar Rasitrio a doentes cautorizadom afeção hepática ligeira a moderada ou

doença hepática progressiva (ver secções 4.2 e 5.2).

 

não

A semivida da amlodipina é prolongada e os valores da AUC são superiores nos doentes com afeção

da função hepática; não foram determinadas recomendações de dosagem.

 

Estenose aórtica ouMedicamentomitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Tal como com outros vasodilatador s, r comenda-se especial cuidado ao utilizar amlodipina em doentes com estenose aórtica ou itral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos endó r nos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol e triglicéridos e ácido úrico. Em doentes diabéticos, durante o tratamento com Rasitrio, pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou fármacos hipoglicemiantes orais. O uso concomitante de Rasitrio com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus (ver secção 4.3).

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em hiperuricemia sintomática (ver secção 4.3). A hidroclorotiazida poderá aumentar os níveis de ácido úrico sérico devido à redução da depuração de ácido úrico e poderá causar ou exacerbar hiperuricemia bem como precipitar a gota em doentes suscetíveis.

As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Uma marcada hipercalcemia pode ser sintoma de hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida antes de se efetuarem testes à função paratiroideia.

Estenose da artéria renal

Não estão disponíveis dados clínicos controlados sobre a utilização de Rasitrio em doentes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal ou com estenose em caso de rim único. No entanto, tal como com outros agentes com ação sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe um risco acrescido de insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda quando doentes com estenose da artéria renal são tratados com aliscireno. Assim, deve ter-se precaução nestes doentes. Se ocorrer insuficiência renal o tratamento deve ser interrompido.

Reações anafiláticas e angioedema

Na experiência após comercialização observaram-se reações anafiláticas durante o tratamento com aliscireno (ver secção 4.8). Tal como com outros medicamentos com ação sobre o sistema renina- angiotensina-aldosterona, foram notificados angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) em doentes tratados com aliscireno.

Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas

dos recetores da angiotensina) (ver secção 4.8).

secção 4.8).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casosautorizadode angioe ema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA (ver

É necessário especial cuidado em doentes com predisposição hipersensibilidade.

Doentes com antecedentes de angioedema podem ternãoum risco aumentado de angioedema durante o tratamento com aliscireno (ver secções 4.3 e 4.8). A prescrição de aliscireno a doentes com

antecedentes de angioedema deve ser feita com precaução e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento (ver secção4.8), especialmente no início do tratamento.

Se ocorrer reação anafiláticaMedicamentoou angioedema, a terapêutica com Rasitrio deve ser imediatamente interrompida e deve ser inciada terapêutica adequada e monitorização até à resolução total e

permanente dos sinais e dos sintomas. Os doentes devem ser informados que devem comunicar ao médico quaisquer sinais sugestivos de reações alérgicas, particularmente dificuldade em respirar ou engolir, edema da face, extremid des, olhos, lábios ou língua. Se a língua, a glote ou a laringe tiverem sido afetadas deve ser adm strada adrenalina. Além disso, devem ser tomadas medidas para manter as vias respiratórias desobstruídas.

Fotosensibilidade

Foram notificados casos de reação de fotosensibilidade com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotosensibilidade durante a terapêutica com Rasitrio recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração de um diurético recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a utilização de raios ultravioleta (UVA) artificiais.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, tem sido associada com uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem o aparecimento agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre normalmente horas a semanas após o início do tratamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado poderá originar perda de visão permanente. O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rapidamente possível. Poderá ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado poderão incluir história de alergia a penicilina ou sulfonamida.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Informação sobre interações com Rasitrio

A análise farmacocinética populacional de doentes com hipertensão não revelou quaisquer alterações clinicamente relevantes durante a exposição no estado de equilíbrio (AUC) e Cmax de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida comparativamente com as terapêuticas duplas correspondentes.

Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico: o efeito de depleção de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do aliscireno. No entanto, seria de esperar que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos associados a perdas de potássio e hipocaliemia (p. ex. outros diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados de ácido salicílico). Por outro lado, o uso concomitante de outros agentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a comedicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compr misso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

Medicamentos afetados por desequilíbrios do potássio sérico: recomenda-se monitorização periódica do potássio sérico quando Rasitrio é administrado com med camentos afetados por desequilíbrios de potássio sérico (p. ex.glicosidos digitálicos, an iarrítmicos).

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-

 

autorizado

2), ácido acetilsalicílico e AINEs não seletivos: tal como c m outros agentes com ação sobre o

sistema renina-angiotensina, os AINEs podem reduzir

efeito anti-hipertensor de aliscireno. Os

AINEs podem também reduzir a atividade diurética e a

tihipertensora da hidroclorotiazida.

não

Em alguns doentes com compromisso da funçãorenal (doentes desidratados ou doentes idosos),

aliscireno e hidroclorotiazidaMedicamentoadministrad s simultaneamente com AINEs pode resultar em

deterioração adicional da função renal, cluindo possível insuficiência renal aguda, que é geralmente reversível. Assim, a associação de Rasitrio com um AINE requer precaução sobretudo em doentes idosos.

Informação sobre interações om aliscireno

Contraindicado (ver secção 4.3)

- Duplo bloqueio do SRAA

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Inibidores potentes da glicoproteína-P (gp-P)

Um estudo de interação medicamentosa com administração única em indivíduos saudáveis demonstrou que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a Cmax de 75 mg de aliscireno aproximadamente 2,5 vezes e a AUC aproximadamente 5 vezes. O aumento pode ser maior com doses superiores de aliscireno. Em indivíduos saudáveis, o itraconazol (100 mg) aumenta a AUC e a Cmax de aliscireno (150 mg) 6,5 vezes e 5,8 vezes, respetivamente. Assim, o uso concomitante de aliscireno e inibidores potentes da gp-P é contraindicado (ver secção 4.3).

Não recomendado (ver secção 4.2)

-Sumo de toranja

A administração de sumo de toranja com aliscireno resultou num decréscimo da AUC e Cmax de aliscireno. A coadministração com aliscireno 150 mg resultou num decréscimo de 61% na AUC de aliscireno e a coadministração com aliscireno 300 mg resultou num decréscimo de 38% na AUC de aliscireno. Este decréscimo é provavelmente devido ao efeito que o sumo de toranja tem na inibição da captação de aliscireno, no trato gastrointestinal, devido a inibição do polipeptídeo mediador do transporte do anião orgânico. Deste modo, devido ao risco de insuficiência terapêutica o sumo de toranja não deve ser tomado com Rasitrio.

Precaução necessária com uso concomitante

-Interações com a gp-P

Identificou-se MDR1/ Mdr1a/1b (gp-P) como sendo o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de aliscireno nos estudos pré-clínicos. Num ensaio clínico, a rifampicina, que é um indutor da gp-P, reduziu a biodisponibilidade de aliscireno em aproximadamente em 50%. Outros indutores da gp-P (hipericão) podem diminuir a biodisponibilidade

de aliscireno. Apesar de não ter sido estudado para o aliscireno, sabe-se que a gp-P também controla a absorção pelos tecidos de uma variedade de substratos e inibidoresautorizadoda gp-P e p de aumentar as razões de concentração dos tecidos para o plasma. Assim, os inibidores da gp-P po em aumentar os níveis

nos tecidos mais do que no plasma. O potencial para interações medicamentosas no ponto de absorção de gp-P irá depender do grau de inibição deste transportador.

-Inibidores moderados da gp-P

A coadministração de cetoconazol (200 mg) ou verapamilo (240 mg) com aliscireno (300 mg)

limites que seriam atingidos se a dose de aliscireno fosse duplicada; doses de aliscireno até 600 mg,

resultou no aumento de 76% ou 97% na AUC de aliscireno, respetivamente. Espera-se que a variação dos níveis plasmáticos de aliscireno na presença de nãocet c nazol ou verapamilo se encontre dentro dos

ou duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada, foram bem toleradas em ensaios clínicos controlados. Os estudos pré-clínicos indicam quea coadministração de aliscireno e cetoconazol

- Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico

aumenta a absorção gastrointestinal do aliscireno e reduz a excreção biliar. Assim, deve ter-se precaução ao administrarMedicamentoaliscireno com ce c nazol, verapamilo ou outros inibidores moderados da gp-P (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

O uso concomitante de outros gentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal conten potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a com dicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Furosemida e torasemida

A coadministração oral de aliscireno e furosemida não teve efeito na farmacocinética do aliscireno mas reduziu a exposição à furosemida em 20-30% (não foi investigado o efeito do aliscireno na furosemida administrada por via intramuscular ou via intravenosa). Após a coadministração de doses múltiplas de furosemida (60 mg/dia) com aliscireno (300 mg/dia) a doentes com insuficiência cardíaca, a excreção urinária de sódio e o volume de urina foram reduzidos durante as primeiras

4 horas em 31% e 24%, respetivamente, quando comparados a furosemida em monoterapia. O peso médio dos doentes tratados com furosemida e aliscireno 300 mg (84,6 kg) foi superior que o peso médio de doentes tratados apenas com furosemida (83,4 kg). Foram observadas alterações inferiores na farmacocinética e eficácia com aliscireno 150 mg/dia.

Os dados clínicos disponíveis não indicam que tenham sido utilizadas doses mais elevadas de torasemida após a coadministração com aliscireno. A excreção renal de torasemida é conhecida por ser mediada por transportadores de aniões orgânicos (TAO). Aliscireno é excretado minimamente por via renal, e apenas 0,6% da dose de aliscireno é recuperada na urina após administração oral (ver secção 5.2). No entanto, uma vez que foi demonstrado que aliscireno é um substrato para o polipéptido transportador de aniões orgânicos 1A2 (PTAO1A2) (ver interação com inibidores do polipéptido transportador de aniões orgânicos (PTAO)), existe um potencial para aliscireno reduzir a exposição plasmática de torasemida por uma interferência com o processo de absorção.

Em doentes tratados com aliscireno e furosemida oral ou torasemida, é portanto recomendável que os efeitos da furosemida ou torasemida sejam monitorizados quando se inicia ou se ajusta a terapêutica com furosemida, torasemida ou aliscireno, para evitar possíveis alterações no volume de fluído extracelular e possíveis situações de sobrecarga de volume (ver secção 4.4).

-Varfarina

Os efeitos de aliscireno sobre a farmacocinética da varfarina não foram avaliados.

-Interação com alimentos

 

 

 

autorizado

As refeições (com teor de gordura baixo ou elevado) demonstraram reduzir substancialmente a

absorção de aliscireno (ver secção 4.2).

 

Sem interações

 

 

-

Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética com aliscireno

 

incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5-

 

isossorbido e hidroclorotiazida. Não foram identific d s interações.

-

A coadministração de aliscireno quer com metformina (↓28%), amlodipina (↑29%) quer com

 

cimetidina (↑19%) resultou numa variação da Cmax ou AUC de aliscireno entre 20% e 30%.

 

 

 

 

Quando administrado com atorvastatina, o estadonãoestacionário da AUC de aliscireno e a Cmax

 

aumentaram em 50%.A coadministração de aliscireno não teve impacto significativo sobre a

 

 

Medicamento

 

 

farmacocinética da atorvastatina, me f rmina ou amlodipina. Consequentemente, não é

 

necessário ajuste de dose de aliscire o ou destes medicamentos coadministrados.

-

A biodisponibilidade da digoxina e de verapamilo pode ser ligeiramente reduzida por

 

aliscireno.

 

 

-

Interações com CYP450

 

O aliscireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). O aliscireno não induz CYP3A4. Assim não se espera que o aliscireno afete a exposição sistémica de substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas por estas enzimas. O aliscireno é pouco metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Assim, não são de esperar interações devidas a inibição ou indução das isoenzimas do citocromo CYP450. No entanto, os inibidores CYP3A4 também afetam frequentemente a gp-P. Pode portanto esperar-se um aumento da exposição ao aliscireno durante a coadministração de inibidores CYP3A4 que também inibem a gp-P (ver outras referências à gp-P na secção 4.5).

-Substratos da gp-P ou inibidores fracos

Não se observaram interações clinicamente relevantes com atenolol, digoxina ou cimetidina. Quando administrado com atorvastatina (80 mg), a AUC e Cmax na fase estacionária de aliscireno (300 mg) aumentaram em 50%. Em estudos com animais, demonstrou-se que a glicoproteína-P (gp-P) é um determinante principal da biodisponibilidade de aliscireno. Desta forma, indutores de gp-P (hipericão, rifampicina) podem diminuir a biodisponibilidade de aliscireno.

-Inibidores do polipeptídeo de transporte do anião orgânico (OAPT)

Estudos pré-clínicos indicam que o aliscireno pode ser um substrato de polipeptídeo de transporte do anião orgânico. Assim, existe potencial de interações entre inibidores de OAPT e aliscireno quando administrados concomitantemente (ver interação com sumo de toranja).

Informação sobre interações com amlodipina

Efeitos de outros medicamentos sobre a amlodipina

Precaução requerida com a utilização concomitante

-Inibidores do CYP3A4

A utilização concomitante de amlodipina com inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores das proteases, antifúngicos azóis, macrólidos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamil e diltiazem) podem conduzir a um aumento significativo da exposição à amlodipina. A tradução clínica destas variações farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos. Monitorização clínica e ajuste de dose poderão assim, ser necessários.

-Indutores do CYP3A4

Não existem dados disponíveis sobre o efeito dos indutores da CYP3A4 na amlodipina. O uso concomitante de indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, Hypericum perforatum) pode originar concentrações plasmáticas mais baixas de amlodipina. A amlodipina eve ser utilizada com precaução quando administrada simultaneamente com indutores da CYP3A4.

-Sumo de toranja

A administração de amlodipina com toranja ou sumo de toranjaautorizadonão é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode aumentar nalguns doentes, resultando em aumento efeito de redução da

pressão arterial.

-Dantroleno (perfusão)

Em animais, foram observadas fibrilhação ventricularnãoletal e colapso cardiovascular em associação com hipercaliemia, após administração de verapamile dantroleno intravenoso. Devido ao risco de

hipercaliemia, é recomendada que a administração concomitante de bloqueadores de canais de cálcio,

-

O efeito de redução da pressão arterial da amlodipina acresce ao efeito de redução da pressão

-

A administração concomitante de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de

 

sinvastatina resultou num aumento de 77% na exposição à sinvastatina comparativamente com

 

a sinvastatinaMedicamentoisoladamente. Recomenda-se limitar a dose diária de sinvastatina a 20 mg em

 

doentes a tomar amlodipina.

Sem interações

-Em estudos clínicos de interação a amlodipina não afetou a farmacocinética da atorvastatina, digoxina, varfarina ou ciclosporina.

Informação adicional sobre interações com hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com diuréticos tiazídicos:

Não recomendado

-Lítio

A depuração renal do lítio é diminuída pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado pela hidroclorotiazida. A administração concomitante de lítio e hidroclorotiazida não é recomendada. Se esta associação for realmente necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis de lítio sérico durante o uso concomitante.

Precauções com utilização concomitante

-Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com substâncias que também têm um efeito de redução da pressão arterial (p. ex. através da redução da atividade simpática do sistema nervoso central ou de vasodilatação direta) podem potenciar hipotensão ortostática.

-Amantadina

As tiazidas , incluindo a hidroclorotiazida,podem aumentar o risco de reações adversas provocadas por amantadina.

-Fármacos antidiabéticos (p. ex. insulina e fármacos antidiabéticos orais)

As tiazidas podem alterar a tolerância à glucose. Pode ser necessário ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4). A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência renal funcional relacionada com a hidroclorotiazida.

- Fármacos anticolinérgicos e outros medicamentos que afetem a motilidade gástrica

A biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode serautorizadoaumentada por fármacos hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. P de ser necessário aumento da

anticolinérgicos (p. ex. atropina, biperideno) aparentemente devido a uma re ução da motilidade gastrointestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. Por outro lado, prevê-se que substâncias procinéticas tais como cisaprida podem diminuir a biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos.

-

Medicamentos usados no tratamento da gota

Pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos uricosúricos uma vez que a

 

não

posologia de probenecida ou da sulfimpirazona. A administração concomitante de diuréticos

tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aume tar a incidência de reações de hipersensibilidade

ao alopurinol.

Medicamento

 

 

 

 

-

Medicamentos que podem induzir rsades de pointes

Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deverá ser administrada com precaução quando associada com medicamentos que possam induzir torsades de pointes, em particular antiarrítmicos

Classe Ia e Classe III

alguns antipsicóticos.

-

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

O efeito hiponatrémico

os iuréticos pode ser intensificado através da administração concomitante

de medicamentos tais como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. É necessária precaução na administração prolongada destes medicamentos.

- Bloqueadores beta e diazóxido

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com bloqueadores beta, pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

-Resinas de troca de iões

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida por colestiramina ou colestipol. Isto pode resultar em efeitos sub-terapêuticos dos diuréticos tiazídicos. Porém, o escalonamento da dosagem de hidroclorotiazida e resina de forma a que a hidroclorotiazida seja administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas irá potencialmente minimizar a interação.

-Vitamina D e sais de cálcio

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos poderá levar a hipercalcemia em doentes predispostos a hipercalcemia (p. ex. hiperparatiroidismo, doenças mediadas pela vitamina D ou malígnas) através do aumento de reabsorção tubular de cálcio.

-Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a ação de relaxantes musculares tais como os derivados do curare.

-Fármacos citotóxicos

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (p. ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

-Digoxina ou outros glicosidos digitálicos

A hipocaliemia ou a hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas favorecem o aparecimento de arritmias

cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4).

autorizado

-

Metildopa

 

Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica que ocorreram com utilização concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.

-Agentes iodados de contraste

Em caso de desidratação induzida por diuréticos, existe risco crescido de insuficiência renal aguda

 

 

 

não

especialmente com doses altas do produto iodado. Os d entes devem ser rehidratados antes da

administração.

 

 

 

 

-

Aminas pressoras (p. ex. noradrenalina, adrenalina)

4.6 Fertilidade, gravidez aleitam nto

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras tais como noradrenalina. O significado clínico desteMedicamentoefeito é incerto e não é suficiente para impedir a sua utilização.

Mulheres com potencial para engr vidar/contraceção masculina e feminina

Os profissionais de saúde que prescrevem Rasitrio devem informar as mulheres com potencial para engravidar sobre o potencial risco durante a gravidez. Deve ser iniciada terapêutica anti-hipertensora alternativa antes de plan ar engravidar dado que Rasitrio não deve ser utilizado em mulheres que planeiem engravidar.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de aliscireno em mulheres grávidas. Aliscireno não foi teratogénico em ratos e coelhos (ver secção 5.3). Outras substâncias com ação direta sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona estiveram associadas a malformações fetais graves e mortalidade neonatal. Tal como para qualquer outro medicamento que atue diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona aliscireno não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez e é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

A segurança da amlodipina na gravidez humana não foi determinada. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram toxicidade à exceção de atraso na data de parto e aumento da duração do parto nas doses 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para o ser humano. (ver secção 5.3). A utilização na gravidez é apenas recomendada na ausência de alternativa mais segura e quando a própria doença representar um risco maior para a mãe e o feto.

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes.

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré- eclampsia devido ao risco de redução do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem um efeito benéfico sobre o curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada na hipertensão essencial em mulheres grávidas exceto em situações raras em que não seja possível utilizar outro tratamento.

Rasitrio não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez. Rasitrio é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

Se for detetada gravidez durante a terapêutica, Rasitrio deve ser interrompido, o mais rapidamente possível.

Amamentação

 

 

 

autorizado

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas q antidades. As tiazidas em doses

elevadas originando diurese intensa podem inibir a produção de leite.

 

 

não

 

Não se recomenda o uso de Rasitrio durante a amamentaç o. Se Rasitrio for utilizado durante a

amamentação, as doses devem ser mantidas o mais baixo possível.

Fertilidade

 

 

Desconhece-se se o aliscireno e/ou amlodipina são excretados no leite materno. Aliscireno foi excretado no leite de ratos lactantes.

Não existem dados Medicamentoclínicos sobre fertilidade c m a utilização de Rasitrio.

Foram notificados casos de alteraçõ s bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides em alguns doentes tratados com bloqueadores de canais de cálcio. Os dados clínicos sobre o potencial efeito da amlodipina na fertilid de são insuficientes. Num estudo efetuado em ratos, foram detetadas reações adversas na fertilidade de ratos machos (ver secção 5.3). A fertilidade em ratos não foi afetada com doses de aliscireno até 250 mg/kg/dia e de hidroclorotiazida 4 mg/kg/dia (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, ao conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou alteração da capacidade de concentração, enquanto estiver a tomar Rasitrio.

Os efeitos de amlodipina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas podem ser reduzidos ou moderados. Se os doentes a tomar amlodipina sentirem tonturas, sonolência, dores de cabeça, fadiga ou náuseas a capacidade de reação pode ser comprometida.

Informação sobre Rasitrio

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

O perfil de segurança de Rasitrio apresentado abaixo é baseado em estudos clínicos realizados com Rasitrio e no perfil de segurança conhecido dos componentes individuais aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida. A informação de segurança de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais é limitada.

As reações adversas mais frequentes observadas com Rasitrio são hipotensão e tonturas. As reações adversas anteriormente notificadas com um dos componentes individuais de Rasitrio (aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida) e listadas nos respetivos parágrafos dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio.

Tabela de reações adversas:

As reações adversas com aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida são apresentadas abaixo por

ordem de frequência, sendo a mais frequente em primeiro lugar, utilizando seguinte convenção:

Doenças do sistema nervoso

autorizado

muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser c lculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Frequentes

Tonturas

 

não

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipotensão

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Edema periférico é uma reação adv rsa conhecida da amlodipina, relacionada com a dose, e tem sido notificada em terapêutica com aliscireno na experiência após a comercialização. A incidência de edema periférico com Rasitrio num estudo de curta duração, duplamente controlado com fármaco ativo foi 7,1% comparativamente com 8,0% com associações duplas de aliscireno/amlodipina, 4,1% de amlodipina/hidroclorotiazida 2,0% de aliscireno/hidroclorotiazida.

Frequentes MedicamentoEdema periférico

A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com hipotensão num estudo de curta duração controlado com fármaco ativo foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

Informação adicional sobre os componentes individuais

Outras reações adversas notificadas anteriormente com cada um dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio mesmo se não observadas nos ensaios clínicos.

Aliscireno

As reações adversas graves incluem reação anafilática e angioedema que foram notificados na experiência pós-comercialização e podem ocorrer raramente (menos de 1 caso por 1.000 doentes). A reação adversa mais frequente é diarreia.

Lista tabelada de reações adversas:

As reações adversas conhecidas de aliscireno estão incluídas na tabela abaixo utilizando a mesma convenção descrita anteriormente para a associação fixa.

Doenças do sistema inumitário

 

Raros

Reações anafiláticas, reações de hipersensibilidade

Cardiopatias

 

 

Frequentes:

Tonturas

 

Pouco frequentes

Palpitações, edema periférico

Vasculopatias

 

 

Pouco frequentes

Hipotensão

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Tosse

 

Doenças gastrointestinais

 

 

Frequentes

Diarreia

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Desconhecido:

Afeção hepática*, icterícia, hepatite, insuficiência hepática**

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Pouco frequentes

Reações adversas cutâneas graves (RACG) incluindo síndrome de

 

Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (NEP), reações da

Pouco frequentes

mucosa oral, erupção cutânea, prurido, urticária

Aumento das enzimas hepáticasautorizado

Raros

Angioedema, eritema

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Artralgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

Pouco frequentes

Insuficiência renal aguda, compromisso renal

Exames complementares de diagnóstico

 

Frequentes

Hipercaliemia

não

 

 

Raros

Diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, aumento dos

 

níveis de creatinina o sa gue

 

 

*Casos isolados de afeção hepática com sintomas clínicos e evidência laboratorial de disfunção

hepática mais grave.

Descrição de reações adversas selecionadas:

**Incluindo um casoMedicamentode ‘insuficiência hepá ica fulminante’ notificado após a comercialização, para o qual a relação de causalidade com aliscire o não pode ser excluída.

Observou-se reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas e angioedema durante a terapêutica com aliscireno.

Em ensaios clínicos controlados, angioedema e as reações de hipersensibilidade ocorreram raramente durante a terapêutica com aliscireno com taxas comparáveis às do tratamento com placebo ou comparadores.

Foram também notificados casos de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) durante a experiência pós-comercialização. Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (IECA ou ARA).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casos de angioedema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA.

Reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas foram também notificadas na experiência após comercialização (ver secção 4.4).

Na eventualidade de quaisquer sinais sugestivos de uma reação de hipersensibilidade/angioedema (em particular dificuldade em respirar ou engolir, erupção cutânea, prurido, urticária ou edema da face, extremidades, olhos, lábios e/ou língua, tonturas) os doentes devem interromper o tratamento e contactar o médico (ver secção 4.4).

Foi comunicada artralgia na experiência após comercialização. Nalguns casos ocorreu como parte de uma reação de hipersensibilidade.

Foram notificados casos de disfunção renal e insuficiência renal aguda na experiência pós- comercialização em doentes em risco (ver secção 4.4).

Resultados laboratoriais: Em ensaios clínicos controlados, a administração de aliscireno raramente esteve associada a alterações dos parâmetros laboratoriais normais. Em ensaios clínicos com doentes hipertensos, aliscireno não teve efeitos clinicamente importantes no colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos em jejum, glucose em jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito: Observaram-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito

(reduções médias de aproximadamente 0,05 mmol/l e 0,16% de volume, respetivamente). Nenhum doente interrompeu a terapêutica devido a anemia. Este efeito é também observa com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, tais como IECA e ARA.

acordo com a prática médica padrão, se a coadministração forautorizadoconsiderada necessária, aconselha-se a determinação periódica da função renal incluindo dos eletrólitos séricos. O uso concomitante de

Potássio sérico: Foram observados aumentos no potássio sérico com al scireno e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com ação s bre SRAA ou por AINE. De

aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes c m diabetes mellitus ou compromisso

renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

 

não

População pediátrica: Com base na quantidade limitada de dados de segurança disponíveis a partir de

 

um estudo farmacocinético de tratamento com aliscireno em 39 crianças hipertensas com 6-17 anos de

idade, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas esperadas em crianças são semelhantes ao observado em adultos hipertensos. Qua to a outros inibidores do SRAA, cefaleia é um acontecimento adverso frequente em crianças tratadas com aliscireno.

Amlodipina

Doenças do sangue

do sistema linfático

Muito raros

 

 

Leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

Muito raros

 

 

Reações alérgicas

 

Medicamento

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito raros

 

 

Hiperglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes

 

 

Insónia, alterações de humor (incluindo ansiedade), depressão

Raros

 

 

Confusão

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

 

Sonolência, cefaleias (especialmente no início do tratamento)

Pouco frequentes

 

 

Tremor, disgeusia, síncope, hipostesia, parestesia

Muito raros

 

 

Hipertonia, neuropatia periférica

Afeções oculares

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alteração da visão (incluindo diplopia)

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

 

 

Acufenos

Cardiopatias

Frequentes

 

 

Palpitações

 

 

 

Muito raros

 

 

Enfarte do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia

 

 

 

ventricular, e fibrilhação atrial)

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Rubor

 

 

 

Muito raros

 

 

Vasculite

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dispneia, rinite

 

 

Muito raros

 

 

Tosse

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Dor abdominal, náuseas

 

Pouco frequentes

 

 

Vómitos, dispepsia, alterações do trânsito intestinal (incluindo

 

 

 

diarreia e obstipação), boca seca

Muito raros

 

 

Pancreatite, gastrite, hiperplasia gengival

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Muito raros

 

 

Hepatite, icterícia, aumento das enzimas hepáticas (principalmente

 

 

 

consistente com colestase)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alopécia, púrpura, descoloração da pele, hiperidrose, prurido,

 

 

 

erupção cutânea, exantema

Muito raros

 

 

Angioedema, eritema multiforme, urticária, dermatite exfoliativa,

 

 

 

síndroma de Stevens-Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidade

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

autorizado

Frequentes

 

 

Edema dos tornozelos

 

Pouco frequentes

 

 

Artralgia, mialgia, cãibras, lombalgia

 

 

 

 

não

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Distúrbios de micção, nictúria, aumento da frequência urinária

 

 

 

 

 

 

Doenças dos órgãos genitais

da mama

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Impotê cia, ginecomastia

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

 

 

Ede a, fadiga

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dor no tórax, astenia, dor, mal-estar

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Aumento de peso, perda de peso

 

Medicamento

 

 

 

Foram notificados casos excecionais de síndrome extrapiramidal.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida tem sido extensivamente prescrita há muitos anos, frequentemente em doses superiores às incluídas em Rasitrio. As seguintes reações adversas têm sido notificadas em doentes tratados com diuréticos tíazidicos isoladamente, incluindo hidroclorotiazida:

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Raros

 

Trombocitopenia, por vezes com púrpura

Muito raros

Agranulocitose, depressão da medula óssea, anemia hemolítica,

 

 

leucopenia

 

 

Desconhecido

Anemia aplástica

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

Muito raros

Hypersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Hipocalemia

 

Frequentes

 

Hiperuricemia, hipomagnesemia, hiponatremia

Raros

 

Hipercalcaemia, hiperglicemia, deterioração do estado metabólico do

 

 

diabético

 

 

Muito raros

Alcalose hipoclorémica

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

Raros

 

Depressão, perturbações do sono

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Raros

 

Tonturas, cefaleias, parestesia

Afeções oculares

 

Dificuldade respiratória (incluindoautorizadopneumonite e edema pulmonar)

Muito raros

Raros

 

Alterações da visão

Desconhecido

Glaucoma agudo do ângulo fechado

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Raros

 

Arritmias cardíacas

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Hipotensão ortostática

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Frequentes

 

Perda de apetite, náuseas ligeiras e vómitos

 

 

 

 

 

Raros

 

Desconforto abdominal,nãoobstipação, diarreia

Muito raros

Pancreatite

 

 

 

Medicamento

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

Raros

 

Colestase

trahepática, icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos

subcutâneos

Frequentes

 

Urticária

outras formas de erupção cutânea

Raros

 

Re ções de fotosensibilidade

Muito raros

Reações do tipo lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso

 

 

cutâneo, vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica

Desconhecido

Eritema multiforme

Afeções musculoesqueléticas

dos tecidos conjuntivos

Desconhecido

Espasmos musculares

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

Desconhecido

Disfunção renal, insuficiência renal aguda

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Frequentes

 

Impotência

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Desconhecido

Astenia, pirexia

 

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes

Aumento do colesterol e dos triglicéridos

Raros

 

Glicosúria

 

 

4.9Sobredosagem

Sintomas

As manifestações mais prováveis de sobredosagem com Rasitrio seriam hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor da associação de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida.

Com aliscireno, a manifestação mais provável de sobredosagem seria hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor do aliscireno.

Com amlodipina, os dados disponíveis sugerem que uma sobredosagem poderia resultar em vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foram descritas hipotensão sistémica acentuada e potencialmente prolongada até e incluindo, choque com desfecho fatal.

A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada com depleção de eletrólitos (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação como resultado de diurese excessiva. Os sinais mais frequentes e sintomas de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode provocar espasmos musculares e/ou arritmias cardíacas acentuadas associadas ao uso concomitante de glicosidos digitálicos ou certos medicamentos antiarrítmicos.

Tratamento

Se ocorrer hipotensão sintomática com Rasitrio, deve iniciar-se terapêutica de suporte.

A hipotensão clinicamente significativa devida a sobredosagem de amlodipina requer suporte cardiovascular ativo incluindo monitorização cardíaca frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades e atenção ao volume de líquidos circulante e débito urinário.

Um vasoconstritor pode auxiliar a restabelecer o tónus vascular e pressão arterial desde que não existam contraindicações à sua utilização. A administração intravenosa de gluconato de cálcio pode ser benéfica para reverter os efeitos do bloqueio dos canais do cálcio.

A lavagem gástrica pode justificar-se nalguns casos. A administr ção de carvão ativado a voluntários

saudáveis imediatamente ou até duas horas após a ingestão deautorizado10 mg de amlodipina demonstrou

diminuir significativamente a absorção de amlodipina.

 

 

não

Dado que a amlodipina é fortemente ligada às proteínas plasmáticas, não é provável que a amlodipina

seja eliminada por hemodiálise.

 

 

 

tratamento de sobre-exposição aliscireno.

Num estudo efetuadoMedicamentoem doentes com doe ça renal terminal (DRT) em hemodiálise, a eliminação de aliscireno através da diálise foi baixa (<2% da eliminação oral). Assim, a diálise não é adequada para

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina, inibidor da renina; código ATC: C09XA54

Rasitrio combina três substâncias ativas anti-hipertensoras com mecanismos complementares de controlo da pressão arterial em doentes com hipertensão essencial: aliscireno pertence à classe de inibidores diretos da renina, amlodipina à classe dos antagonistas do cálcio e hidroclorotiazida à classe dos diuréticos tiazidicos. Quando associados, os efeitos consolidados de inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, da vasodilatação mediada pelos canais do cálcio e da excreção do cloreto de sódio resultam numa redução da pressão arterial arterial superior às correspondentes associações duplas.

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Em doentes hipertensos, a administração única diária de Rasitrio produziu reduções clinicamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas. A maior redução da pressão arterial para Rasitrio, em relação a cada uma das associações duplas, foi observada em todas as horas, incluindo as primeiras horas da manhã, com a monitorização ambulatória da pressão arterial durante 24 horas.

Rasitrio foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com fármaco ativo, sob dupla ocultação em 1.181 doentes dos quais 773 foram classificados com hipertensão moderada (msSBP 160-180 mmHg) e 408 com hipertensão grave (msSBP >180 mmHg) no início do estudo. Um elevado número de doentes eram obesos (49%) e mais de 14% da população total tinha diabetes. Durante as primeiras

4 semanas de tratamento sob dupla ocultação, os doentes receberam associação tripla aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida (HCTZ) 150/5/12,5 mg (N=308), ou associações duplas de aliscireno/HCTZ 150/12,5 mg (N=295), aliscireno/amlodipina 150/5 mg (N=282) e amlodipina/HCTZ 5/12,5 mg (N=295). Os doentes foram sujeitos a um aumento forçado da dose após 4 semanas durante um período adicional de 4 semanas de tratamento sob dupla ocultação para aliscireno/amlodipina/HCTZ 300/10/25 mg, aliscireno/HCTZ 300/25 mg, aliscireno/amlodipina

300/10 mg e amlodipina/HCTZ 10/25 mg.

Neste estudo, Rasitrio na dose de 300/10/25 mg provocou reduçõesautorizadomédi s na pressão arterial estatisticamente significativas (sistólica/diastólica) face ao valor inic al de 37,9/20,6 mmHg

comparativamente com 31,4/18,0 mmHg com a associação de alisci eno/amlodipina (300/10 mg), 28,0/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 30,8/17,0 mmHg com

amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) em doentes com hipertensão moderada grave. Em doentes

com hipertensão grave (SBP ≥180 mmHg), a redução na pressão arterial face ao valor inicial para

38,1/17,6 mmHg com a associação aliscireno/amlodipinanão(300/10 mg), 33,2/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 39,9/17,8 mmHg com amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg). Num subgrupo de 588 doentes em que doentes >65 anos de idade estiveram pouco

Rasitrio e associações duplas respetivamente foi 49,5/22,5 mmHg comparativamente com

31,3/18,74 mmHg para aliscireno/amlodipina (300/10 mg), 25,5/12,5 mmHg para

representados e doentes com >75 anos de idade estiveram muito pouco representados, a associação de aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazidaMedicamento(300/10/25 mg) resultou numa redução média da pressão arterial sistólica/diastólica de 39,7/21,1 mmHg face aos valores iniciais, comparativamente com

aliscireno/hidrocloritiazida (300/25 g) e 29,2/16,4 mmHg para amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) (o subgrupo é constituído por doentes sem leituras aberrantes, definidas como uma diferença na leitura da pressão arterial sistólica (PAS) ≥10 mmHg no início ou no final do estudo). O

efeito de Rasitrio foi observa logo uma semana após o início do tratamento. O efeito de redução da

pressão arterial em do nt s com hipertensão moderada a grave foi independente da idade, género, raça, índice de massa corporal distúrbios associados ao excesso de peso (síndrome metabólica e

diabetes).

Rasitrio esteve associado a uma redução significativa da atividade da renina plasmática (ARP) (-34%) face ao valor inicial enquanto a associação dupla de amlodipina com hidroclorotiazida aumentou a ARP (+170%). As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP são atualmente desconhecidas.

Num estudo aberto de segurança de 28 a 54 semanas, a eficácia foi avaliada como objetivo secundário e Rasitrio numa dose de 300/10/25 mg provocou reduções médias da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 37,3/21,8 mmHg durante 28 a 54 semanas de tratamento. A eficácia de Rasitrio manteve-se ao longo de um ano de tratamento sem evidência de perda de efeito.

Num estudo de 36 semanas aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com fármaco ativo em doentes idosos com pressão arterial não controlada com aliscireno/HCTZ 300/25 mg (SBP ≥140 mmHg), observaram-se reduções adicionais de PA, clinicamente significativas, no final do estudo na semana 36 nos doentes que receberam Rasitrio na dose de 300/10/25 mg (de reduções

msSBP/msDBP de 15,0/8,6 mmHg na semana 22 a reduções de 30,8/14,1 mmHg no final do estudo na semana 36).

Rasitrio foi administrado a mais de 1.155 doentes em estudos clínicos finalizados, incluindo 182 doentes durante um ano ou mais. O tratamento com Rasitrio foi bem tolerado em doses até 300 mg/10 mg/25 mg com uma incidência global de acontecimentos adversos semelhante à das associações duplas correspondentes exceto a hipotensão sintomática. A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com a hipotensão num estudo controlado de curta

duração foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

A incidência de acontecimentos adversos não revelou qualquer relação com género, idade (com exceção da hipotensão sintomática), índice de massa corporal, raça ou etnia. Os acontecimentos

tratamento devida a um acontecimento clínico adverso ocorreu em 3,6% dos oentes tratados com

adversos foram ligeiros e de natureza transitória. Existem poucos dados de segurança disponíveis em doentes com >75 anos de idade com comorbilidades cardiovascularesautorizadoimportantes. A interrupção do

Rasitrio versus 2,4% com aliscireno/amlodipina, 0,7% com aliscireno/h droclorotiazida e 2,7% com amlodipina/hidroclorotiazida.

Aliscireno

O aliscireno é um inibidor direto, ativo por via oral, não-péptido, potente e seletivo da renina humana.

do angiotensinogénio em angiotensina I e reduzindonãoos íveis de angiotensina I e angiotensina II. Enquanto outros medicamentos com ação sobreo SRAA (IECA e antagonistas dos receptores da

Ao inibir a enzima renina, o aliscireno inibe o SRAA no ponto de ativação, bloqueando a conversão

angiotensina II (ARA II)) originam um aumento compensatório da atividade da renina plasmática (ARP), a terapêuticaMedicamentocom aliscireno reduz a ARP em doentes hipertensos entre 50 a 80%. Reduções

semelhantes foram observadas quando o aliscireno foi associado a outros medicamentos. Atualmente desconhecem-se as implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP.

Hipertensão

Em doentes hipertensos, administração única diária de aliscireno nas doses de 150 mg e de 300 mg, produziu reduções relaciona as com a dose, tanto na pressão sistólica como na pressão diastólica, que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas (mantendo o benefício na madrugada), com uma relação vale-pico média para resposta diastólica até 98%, para a dose de 300 mg. 85 a 90% do efeito máximo na redução da pressão arterial foi observado após 2 semanas. O efeito de redução da pressão arterial manteve-se durante um tratamento prolongado e independentemente da idade, sexo, índice de massa corporal e etnia. Aliscireno foi estudado em 1.864 doentes com idade igual ou superior a

65 anos, e em 426 doentes com 75 anos de idade ou mais.

Os estudos com aliscireno em monoterapia demonstraram efeito na redução da pressão arterial, comparativamente com outras classes de medicamentos incluindo IECA e ARA-II. Quando comparado com um diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), aliscireno 300 mg reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 17,0/12,3 mmHg, comparativamente com 14,4/10,5 mmHg obtidos com a HCTZ na dose de 25 mg, após 12 semanas de tratamento.

Estão disponíveis estudos com terapêuticas de associação para aliscireno associado ao diurético - hidroclorotiazida, ao bloqueador da entrada do cálcio - amlodipina e ao bloqueador dos recetores beta-adrenéricos – atenolol. Estas associações foram bem toleradas. Aliscireno provocou um efeito aditivo na redução da pressão arterial quando associado a hidroclorotiazida.

A eficácia e a segurança da terapêutica com aliscireno foram comparadas com a terapêutica com ramipril num estudo de não-inferioridade com duração de 9 meses em 901 doentes idosos (≥65 anos) com hipertensão sistólica essencial. Foram administrados aliscireno 150 mg ou 300 mg por dia ou ramipril 5 mg e 10 mg por dia durante 36 semanas com associação opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) na semana 12 e amlodipina (5 mg ou 10 mg) na semana 22. Durante o período de 12 semanas, a monoterapia com aliscireno reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em

14,0/5,1 mmHg, comparativamente com 11,6/3,6 mmHg para ramipril consistente com a não- inferioridade de aliscireno face ao ramipril nas doses escolhidas e as diferenças na pressão arterial sistólica e diastólica foram estatisticamente significativas. A tolerabilidade foi comparável nos dois grupos de tratamento no entanto, a tosse foi notificada mais frequentemente com o tratamento com ramipril do que com o tratamento com aliscireno (14,2% vs 4,4%) enquanto a diarreia foi mais frequente com o tratamento com aliscireno do que com ramipril (6,6% vs 5,0%).

Num estudo de 8 semanas em 754 doentes geriátricos hipertensos com 65 anos de idade ou mais e doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais (30%) as doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg originaram reduções superiores estatisticamente significativas na pressão arterial (tanto sistólica como

Não houve evidência de hipotensão após a primeira dose nem de efeitos sobre frequência cardíaca

diastólica) comparativamente com placebo. Não foi detetado efeito de redução adicional na pressão arterial com 300 mg de aliscireno comparativamente com 150autorizadomg de aliscireno. As três doses foram bem toleradas pelos doentes idosos e pelos doentes muito idosos.

em doentes tratados em ensaios clínicos controlados. Foi raramente obse vada hipotensão marcada (0,1%) em doentes com hipertensão não complicada, tratados com aliscireno em monoterapia. A

hipotensão foi também pouco frequente (<1%) durante a terapê tica associada com outros

medicamentos. Com a interrupção do tratamento, a pressão rterial voltou gradualmente aos valores de base após algumas semanas, sem evidência de efeito de rebound na pressão arterial ou APR.

Num estudo de 36 semanas envolvendo 820 doentesnãocom disfunção ventricular esquerda isquémica, não foram detetadas alterações na remodelaçãoventricular, avaliadas pelo volume final sistólico

ventricular esquerdo, com aliscireno comparativamente com placebo associado a terapêutica de base. As taxas combinadasMedicamentode morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, acidente vascular c rebral e paragem cardíaca com ressuscitação foram

semelhantes no grupo de aliscireno e no grupo de placebo. Contudo, em doentes que receberam aliscireno observou-se uma taxa significativamente superior de hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal comparativamente com grupo de placebo.

O benefício cardiovascular e/ou renal de aliscireno foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, em 8.606 doentes com diabetes tipo 2 e doença crónica renal (evidenciada por proteinúria e/ou TFG <60 ml/min/1,73 m2) com ou sem doença cardíaca. Na maioria dos doentes a pressão arterial encontrava-se bem controlada no início do estudo. O objetivo primário foi um conjunto de complicações renais e cardiovasculares.

Neste estudo, 300 mg de aliscireno foi comparado com placebo quando adicionado a terapêutica padrão que incluía um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um antagonista dos recetores da angiotensina. O estudo foi interrompido antecipadamente por não ser expectável benefício do aliscireno para os participantes. Os resultados do estudo indicaram uma taxa de risco para o objetivo primário de 1,11 a favor do placebo (Intervalo de Confiança 95%: entre 1,00, 1,23, bilateral p=0,05). Além disso, observou-se um aumento de incidência de reações adversas com aliscireno comparativamente com placebo (37,9% versus 30,2%). Em particular, aumentou a incidência de disfunção renal (14,0% versus 12,1%), hipercaliemia (38,9% versus 28,8%), reações associadas a hipotensão (19,7% versus 16,2%) e indicadores de acidente vascular cerebral (3,4% versus 2,6%). O aumento da incidência de acidente vascular cerebral foi maior em doentes com compromisso renal.

São ainda desconhecidos os efeitos de aliscireno na mortalidade e morbilidade cardiovasculares.

Não existem atualmente dados disponíveis de eficácia de longa duração de aliscireno em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 4.4).

Eletrofisiologia cardíaca

Não foram relatadas alterações do intervalo QT num ensaio aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com placebo e com fármaco ativo, utilizando eletrocardiograma convencional e de Holter.

Amlodipina

O componente amlodipina de Rasitrio inibe a entrada transmembranar de iões de cálcio na musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo da amlodipina deve-se a um efeito relaxante direto no músculo liso vascular, que provoca reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos os locais de ligação da di-hidropiridina e não-di-hidropiridina.

O processo contráctil do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares para estas células através de canais iónicos específicos.

As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeitoautorizadoq er em doentes jovens, quer em idosos.

Após a administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, aml ipina produz

vasodilatação, resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática. Com a

administração crónica, estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis de plasmáticos de catecolaminas.

diminuição na resistência vascular renal e num aumenãoto da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo, sem alteração na fraçãode filtração ou proteinúria.

Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa

animais intactos ouMedicamentoem seres humanos. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados

Tais como com outros bloqueadores da en rada do cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal

tratados com amlodipina demonstraram g ralmente um pequeno aumento no índice cardíaco, sem influência significativa na dP/dt (delta pressure/delta time) ou na pressão ou volume ventricular esquerda diastólica. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais ou a seres

humanos, mesmo quando

ministrada simultaneamente com bloqueadores beta a seres humanos.

A amlodipina não altera

função do nodo sinoauricular ou a condução auriculo-ventricular em

efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.

Amlodipina demonstrou efeitos clínicos benéficos em doentes com angina crónica estável, angina vasospática e doença das artérias coronárias diagnosticada angiograficamente.

Utilização em doentes com insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, dado que podem aumentar o risco de acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Utilização em doentes com hipertensão

Um estudo de morbilidade-mortalidade, em dupla ocultação, aleatorizado, denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) foi realizado para comparar terapêuticas mais recentes: amlodipina 2,5-10 mg/por dia (antagonista dos canais do cálcio) ou lisinopril 10-40 mg/dia (inibidor da ECA) como terapêuticas de primeira linha com diuréticos tiazídicos, clortalidona 12,5-25 mg por dia na hipertensão ligeira a moderada.

Um total de 33.357 doentes hipertensos com idade igual ou superior a 55 anos foram aleatorizados e acompanhados durante uma média de 4,9 anos. Os doentes tinham pelo menos um fator de risco adicional de doença coronária, incluindo: enfarte do miocárdio anterior ou acidente vascular cerebral (>6 meses antes da inclusão) ou outra doença cardiovascular aterosclerótica documentada (global 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol - lipoproteína de alta densidade <35 mg/dl ou

<0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por eletrocardiograma ou ecocardiografia (20,9%), fumador atual (21,9%).

O objetivo primário foi um conjunto de doença coronária fatal ou enfarte do miocárdio não-fatal. Não houve diferença significativa no objetivo primário entre a terapêutica baseada em amlodipina e a

terapêutica baseada em clortalidona: razão do risco (RR) 0,98; 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Entre os

Hidroclorotiazidaautorizado

objetivos secundários, a incidência de insuficiência cardíaca (componente e um bjetivo cardiovascular composto) foi significativamente superior no grupo da amlo ipina comparativamente

com o grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). No entanto, não

houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas ent e terapêutica baseada em amlodipina e a terapêutica baseada em clortalidona RR 0,96; 95% IC [0,89-1,02] p=0,20.

principal para a ação diurética da tiazida e inibição donãotransporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação das tiazidas processa-se por inibição do cotransporte de Na+Cl- competindo para o local de ligação do Cl-, afetando assim os mecanismos de reabsorção dos eletrólitos: diretamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e indiretamente, pela redução do volume plasmático por esta ação diurética com aumentos

O local de ação dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distal renal. Foi demonstrado que existe um recetor de elevada afinidade no cortex renal, como local de ligação

estudos com RasitrioMedicamentom todos os subgrupos da população pediátrica em hipertensão essencial (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

consequentes da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico.

População pediátrica

 

A Agência Europeia de

icamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Após administração oral de um comprimido da associação fixa de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida, as concentrações máximas de aliscireno foram atingidas em 1-2 horas, de amlodipina em 8 horas e de hidroclorotiazida em 2-3 horas. A taxa e a extensão da absorção de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida após administração de um comprimido da associação fixa são semelhantes às obtidas quando as dosagens são administradas em monoterapia.

Os resultados de um estudo sobre o efeito dos alimentos utilizando uma refeição padrão com alto teor de gordura com o comprimido da associação fixa 300/10/25 mg mostraram que os alimentos reduzem a taxa e a extensão da absorção de aliscireno no comprimido de associação fixa com uma magnitude de efeito semelhante à de aliscireno em monoterapia. A refeição não teve efeitos sobre a farmacocinética de amlodipina ou hidroclorotiazida no comprimido de associação fixa.

Aliscireno

Absorção

Após absorção oral, o pico de concentração plasmática de aliscireno atinge-se após 1-3 horas. A biodisponibilidade absoluta de aliscireno é aproximadamente 2-3%. Refeições com elevado teor de gordura reduzem a Cmax em 85% e a AUC em 70%. No estado estacionário, refeições com baixo teor

de gordura reduziram a Cmax em 76% e a AUC0-tau em 67% em doentes hipertensos. O estado estacionário das concentrações plasmáticas é atingido em 5-7 dias após administração única diária e

os níveis estacionários são aproximadamente 2 vezes maiores do que a dose inicial.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 135 litros, indicando que o aliscireno se distribui extensamente pelo espaço extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas do aliscireno é moderada (47-51%) e independente da concentração.

Biotransformação e eliminação

A semivida média é de cerca de 40 horas (intervalo entre 34-41 horas). O aliscireno é eliminado principalmente como composto inalterado nas fezes (78%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4. Apr ximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intr venosa, a depuração plasmática média é de aproximadamente 9 l/h.

Linearidade

O aumento da exposição ao aliscireno foi superior ao aumento proporcional da dose. Após

administração única de doses de 75 a 600 mg, a duplicação da dose resulta num aumento da AUC e

Cmax de ~2,3 e 2,6-vezes, respetivamente. No estado estaci nárioautorizadonão linearidade pode ser mais

pronunciada. Os mecanismos responsáveis pela não linearidade não foram identificados. Um

mecanismo possível é a saturação dos veículos no po to de absorção ou na via de eliminação

hepatobiliar.

não

 

 

 

População pediátricaMedicamento

Num estudo farmacocinético de tratame to com aliscireno em 39 doentes pediátricos hipertensos (com idade 6-17 anos) que receberam doses diárias de aliscireno de 2 mg/kg ou 6 mg/kg administradas como granulado (3,125 g/comprimido), os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes aos dos adultos. Os dos disponíveis não sugerem que a idade, peso corporal ou género tenham qualquer efeito sign f ativo na exposição sistémica a aliscireno (ver secção 4.2).

Amlodipina

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina isoladamente, as concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas em 6-12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro com amlodipina demonstraram que em doentes hipertensos aproximadamente 97,5% do fármaco em circulação está ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação e eliminação

A amlodipina é amplamente (aproximadamente 90%) metabolizada pelo fígado em metabolitos inativos, com 10% do composto original e 60% dos metabolitos excretados na urina.

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são alcançados após a administração contínua durante 7-8 dias.

Linearidade

A amlodipina exibe uma farmacocinética linear entre o intervalo de dose terapêutica de 5 mg e 10 mg.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (Tmax de aproximadamente 2 h).

O efeito dos alimentos na absorção da hidroclorotiazida, se existir, tem pouco significado clínico. A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 70% após a administração oral.

Distribuição

O volume de distribuição aparente é de 4-8 l/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrocitos, aproximadamente 3 vezes o nível plasmático.

Biotransformação e eliminação

autorizado

 

Linearidade

 

A hidroclorotiazida é predominantemente eliminada como composto inaltera

. A hidroclorotiazida é

eliminada do plasma com uma semivida média de 6 a 15 horas na fase termin l

 

excreção. Não

existem alterações na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é miníma quando administrada uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada na urina sob a forma de composto inalterado. A depuração renal é composta por fil ração passiva e secreção ativa para o túbulo renal.

O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos.

Populações especiais

não

 

Compromisso renal

Rasitrio é um tratamento anti-hipertensor de uso diário eficaz em doentes adultos, independentemente do género, idade, índiceMedicamentode massa corporal etnia.

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria ou compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3). Não é necessário ajuste posológico inicial em doentes om compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4).

A farmacocinética do aliscireno foi estudada em doentes com diferentes graus de compromisso renal. A AUC e Cmax relativas de aliscireno em indivíduos com compromisso renal variaram entre

0,8 a 2 vezes relativamente aos níveis em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única e no estado estacionário. Estas alterações observadas não estiveram relacionadas com a gravidade do compromisso renal. Não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4). Aliscireno não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno foi avaliada em doentes com doença renal terminal em hemodiálise. A administração de uma dose oral única de 300 mg de aliscireno esteve associada a alterações muito pequenas na farmacocinética de aliscireno (alterações na Cmax inferiores a 1,2 vezes; aumento na AUC até 1,6 vezes) comparativamente com indivíduos saudáveis equiparados. O momento da hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética do aliscireno em doentes com DRT. Assim, se a administração de aliscireno a doentes com DRT em hemodiálise for considerada necessária, não é necessário ajuste de dose nestes doentes. Contudo, a utilização de aliscireno não é recomendada em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal.

Conforme seria de esperar de um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética da hidroclorotiazida. Na presença de compromisso renal, os picos plasmáticos médios e os valores AUC de hidroclorotiazida estão aumentados e a taxa de excreção urinária está diminuída. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, observou-se um aumento de 3 vezes na AUC de hidroclorotiazida. Em doentes com compromisso renal grave observou-se um aumento na AUC de 8 vezes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno não foi significativamente afetada em doentes com afeção hepática ligeira a grave. Consequentemente não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com afeção hepática ligeira a moderada.

A informação clínica disponível sobre a administração da amlodipina em doentes com afeção hepática

Doentes geriátricos

é muito limitada. Os doentes com afeção hepática apresentam uma depuração reduzida da amlodipina, com o consequente aumento da AUC de aproximadamente 40autorizado-60%. Recomen -se, portanto, precaução em doentes com afeção hepática.

Não existem dados disponíveis sobre a exposição sistémica após administração de Rasitrio em

doentes geriátricos. Quando administrado isoladamente, a AUC de aliscireno em indivíduos geriátricos (>65 anos) é 50% maior do que em indivíduos jovens. O tempo até às concentrações

65 anos de idade ou mais, e extrema precaução em doentesnãocom 75 anos de idade ou mais (ver

plasmáticas máximas de amlodipina é semelhante em indivíduos idosos e jovens. A depuração de

amlodipina tende a ser reduzida, com consequentes aumentos na AUC e semivida de eliminação, em

doentes geriátricos. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com

secções 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Dados limitados sugeremMedicamentoque a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma redução tanto nos

idosos saudáveis como nos idosos hip rt nsos, quando comparados com voluntários saudáveis jovens. Não existem dados específicos sobre efeito da hidroclorotiazida em doentes idosos.

População pediátrica (idade nferior a 18 anos)

A farmacocinética de Rasitrio não foi estudada. Um estudo de farmacocinética populacional foi realizado em 74 crianças hipertensas com idades entre 1 e 17 anos (com 34 doentes com idade entre 6 e 12 anos e 28 doentes com idades entre 13 17 anos) que receberam entre 1,25 e 20 mg de amlodipina administrada uma vez ou duas vezes por dia. Em crianças de 6 a 12 anos e em adolescentes de 13 a 17 anos de idade a depuração oral tipica (CL/F) foi de 22,5 e 27,4 l/h, respetivamente, em homens e 16,4 e 21,3 l/h,respetivamente, nas mulheres. Uma grande variabilidade na exposição entre indivíduos foi observada. Os dados observados em crianças com idade inferior a 6 anos são limitados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Aliscireno/hidroclorotiazida e aliscireno/amlodipina

Não foram efetuados estudos toxicológicos não clínicos com Rasitrio dado que estes estudos foram efetuados com os componentes individualmente.

Os perfis toxiciológicos das associações de aliscireno/hidroclorotiazida e de aliscireno/amlodipina foram bem caracterizados em estudos pré-clínicos. Ambas as associações foram bem toleradas por ratos. As observações dos estudos de toxicidade oral de 2 e 13 semanas foram consistentes com as dos componentes individualmente.

Aliscireno

O potencial carcinogénico foi avaliado num estudo de 2 anos, realizado em ratos, e num estudo de

6 meses, realizado em ratinhos transgénicos. Não foi observado potencial carcinogénico. Um adenoma do cólon e um adenocarcinoma do cego registados em ratos, aos quais foi administrada uma dose de 1.500 mg/kg/dia, não tiveram significado estatístico. Apesar de o aliscireno ter conhecido potencial irritativo, as margens de segurança obtidas no ser humano na dose de 300 mg durante um estudo em voluntários saudáveis foram consideradas adequados a 9-11 vezes com base nas concentrações fecais ou 6 vezes com base nas concentrações na mucosa, comparativamente com 250 mg/kg/dia no estudo de carcinogenicidade em ratos.

O aliscireno não revelou qualquer potencial mutagénico nos estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo. Os estudos incluíram análises in vitro em bactérias e células de mamíferos e testes in vivo em ratos.

Os estudos de toxicidade reprodutiva com aliscireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade embrio-fetal ou teratogenicidade com doses até 600 mg/kg/dia, em ratos, ou 100 mg/kg/dia, em coelhos. A fertilidade, o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram afetados em ratos com

doses até 250 mg/kg/dia. As doses em ratos e coelhos originaram exposições sistémicas de 1 a 4 e 5 vezes superiores, respetivamente, à dose máxima recomendada em seres human s (300 mg).

Os estudos farmacológicos de segurança não revelaram quaisquer efe tos sobre função nervosa central, respiratória ou cardiovascular. Os resultados durante os estudos de toxicidade repetida em animais foram consistentes com o conhecido potencial de irritação l cal ou os efeitos farmacológicos esperados do aliscireno.

Amlodipina

 

 

 

autorizado

Os dados de segurança da amlodipina, tanto clínicos como não clínicos, encontram-se bem

estabelecidos.

 

não

 

 

 

 

Toxicologia reprodutiva

 

 

 

Estudos de reprodução em ratos ratinhos

 

 

 

straram um atraso na data do parto, duração prolongada

Medicamento

 

 

 

do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para humanos, com base nas mg/kg.

Compromisso da fertilidade

Não houve efeito na fertil dade de ratos tratados com amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para o humano de 10 mg com base nas mg/m2). Noutro estudo com ratos, no qual os ratos machos eram tratados com besilato de amlodipina durante 30 dias com uma dose comparável à dose humana com base nas mg/kg, foi observada uma diminuição da hormona folículo-estimulante e da testosterona assim como uma diminuição da densidade do esperma e do número de espermatídeos maduros e células de Sertoli.

Carcinogénese, mutagénese

Ratos e ratinhos tratados com amlodipina na dieta, durante dois anos, em concentrações calculadas para fornecerem níveis de dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia não mostraram evidência de carcinogenicidade. A dose mais elevada (para ratinhos, semelhante à, e para os ratos a duplicar*, dose máxima recomendada de 10 mg com base nas mg/m2) foi próxima da dose máxima tolerada para os ratinhos mas não para os ratos.

Estudos de mutagénese não demonstraram efeitos relacionados com o medicamento tanto a nível dos genes como dos cromossomas.

*Baseado num peso de doente de 50 kg.

Hidroclorotiazida

Os estudos pré-clínicos que sustentam a administração de hidrocloroti7azida em seres humanos incluíram ensaios in vitro de genotoxicidade e toxicidade na reprodução e estudos de carcinogenecidade em roedores. Está disponível extensa informação clínica sobre hidroclorotiazida e esta informação encontra-se refletida nas respetivas secções.

Hidroclorotiazida não teve efeitos adversos sobre a fertilidade de ratinhos e ratos de ambos os sexos em estudos onde estas espécies foram expostas, através da alimentação, a doses até 100 e 4 mg/kg/dia respetivamente, antes do acasalamento e durante a gestação. Estas doses de hidroclorotiazida em ratinhos e ratos representam 19 e 1,5 vezes, respetivamente, a dose humana máxima recomendada numa base de mg/m2. (Os cálculos assumiram uma dose oral de 25 mg/dia e um doente de 60 kg.)

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Crospovidona

Povidona

Estearato de magnésio

Sílica coloidal anidra

Blisters calendário de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Revestimento

 

 

não

autorizado

Hipromelose

 

 

Dióxido de titânio(E171)

 

 

Macrogol

 

 

Talco

 

 

 

Óxido de ferro vermelho (E172)

 

 

Óxido de ferro negro (E172)

 

 

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

 

Não aplicável.

 

 

 

 

6.3

Prazo de valida

 

 

 

2 anos

Medicamento

 

 

 

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: 2 anos

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu: 18 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters calendário de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56, 98 comprimidos

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: Embalagem individual contendo 30, 90 comprimidos

Embalagem de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo 56x1 comprimido Embalagens múltiplas de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo

98x1 comprimido (2 embalagens de 49x1)

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56 comprimidos

Embalagens múltiplas contendo 98 comprimidos (2 embalagens de 49)

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de cor com as exigências

locais.

 

 

 

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

 

não

autorizado

Wimblehurst Road

 

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Reino Unido

 

 

 

 

 

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/730/013-024Medicamento

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de novembro de 2011

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rasitrio 300 mg/5 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de aliscireno (como hemifumarato), 5 mg de amlodipina (como besilato) e 25 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película, castanho-alaranjado claro,autorizadoovalóide, convexo com bordos biselados, com “OIO” gravado em baixo relevo numa face e “NVR” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Rasitrio é indicado para tratamento da hipertensão essencial como terapêutica de substituição em

doentes adultos cuja pressão arterial esteja adequadamente controlada com a associação de aliscireno,

amlodipina e hidroclorotiazida administradas em simultâneo com o mesmo nível de dose da

associação.

não

 

4.2 Posologia e modoMedicamentode administração

Posologia

A dose recomendada de Rasitrio é um comprimido por dia.

Os doentes a tomar aliscireno, amlodipina hidroclorotiazida em comprimidos separados mas concomitantemente à mesma hora do dia podem ser transferidos para os comprimidos da associação fixa de Rasitrio contendo as mesmas doses dos componentes.

A associação fixa deve apenas ser utilizada depois de ter sido atingido um efeito estável com os componentes individualmente após a titulação da dose. A dose deve ser individualizada e ajustada em função da resposta clínica do doente.

Populações especiais

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Existem indícios de um risco aumentado de acontecimentos adversos relacionados com hipotensão em doentes com 65 anos de idade ou mais tratados com Rasitrio. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais.

A dose inicial recomendada de aliscireno neste grupo de doentes é de 150 mg. Não se observa uma redução adicional clinicamente significativa da pressão arterial pelo aumento da dose para 300 mg na maioria dos doentes idosos.

Idosos (com 75 anos de idade ou mais)

Existem muito poucos dados disponíveis sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais (ver secção 5,2). A utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais deve ser restringida a doentes que tenham atingido o controlo da pressão arterial com a associação livre de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida administradas concomitantemente, sem questões de segurança associadas, particularmente hipotensão. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (taxa estimada de filtração glomerular (TFG) 89-60 ml/min/1,73 m2 e 59-30 ml/min/1,73 m2 respetivamente) (ver secções 4.4 e 5.2). Devido ao componente hidroclorotiazida, o uso de Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria e em doentes com compromisso renal grave (TFG

<30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de Rasitrio com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARA) ou Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátricaautorizado

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave. Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada ou em doentes com doença hepática progressiva, Ras trio deve ser administrado

com precaução. Não foram determinadas recomendações de dosagem pa

amlodipina em doentes

com afeção hepática ligeira a moderada (ver secções 4.3 e 4.4).

 

Modo de administração

não

 

 

 

Via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de água. Rasitrio deve ser

 

AngioedemaMedicamentohereditário ou idiopático.

 

tomado, com uma refeição ligeira uma vez p r dia, de preferência todos os dias à mesma hora.

Rasitrio não deve ser tomado com sumo de toranja (ver secção 4.5).

4.3

Contraindicações

 

 

 

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1, outros erivados da

-hidropiridina, ou a outras substâncias derivadas das

 

sulfonamidas.

 

 

 

História de angioedema com aliscireno.

 

A segurança e eficácia de Rasitrio em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).

Anúria.

Compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2).

Hiponatremia, hipercalcemia hiperuricemia sintomática e hipocaliemia refractária.

Afeção hepática grave.

O uso concomitante de aliscireno com ciclosporina e itraconazol, dois inibidores muito potentes da glicoproteína-P (gp-P), e outros inibidores potentes da glicoproteína –P (gp-P) (p. ex. quinidina), é contraindicado (ver secção 4.5).

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Hipotensão grave.

Choque (incluindo choque cardiogénico).

Obstrução do fluxo ventricular esquerdo (p.ex. estenose aórtica de grau elevado).

Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte agudo do miocárdio.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Em caso de diarreia grave e persistente, deve interromper-se a terapêutica com Rasitrio (ver secção 4.8).

Tal como com outro medicamento antihipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cardiovascular isquémica pode resultar em enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes mas estas são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

Lúpus eritematoso sistémicoautorizado

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazid , exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso sistémico.

A segurança e eficácia da amlodipina em crises hipertensivas não f ram estabelecidas.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Foi notificada hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercaliemia e alterações da função

renal (incluindo insuficiência renal aguda) em indíviduos suscetíveis, especialmente em associação

com medicamentos que afetam este sistema (ver secção 5.1). Consequentemente, o duplo bloqueio do

 

sistema renina-angiotensina-aldosterona através da associaçãonão

de aliscireno com um inibidor da

O uso de aliscireno em associação com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso ren l (TFG<60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou de um antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) não é recomendadoMedicamento. Se coadminis ração for considerada absolutamente necessária, deverá ser efetuada uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e eletrolitos.

Doentes geriátricos com 65 anos de idade ou mais

Recomenda-se especial pr caução ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais. Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida. Doentes com 65 anos de idade ou mais, são mais suscetíveis a reações adversas relacionadas com hipotensão após tratamento com Rasitrio (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais

Existem muito poucos dados disponíveis, de eficácia e segurança, sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais idosos. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, uma vez que podem aumentar o risco de futuros acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Não existem dados sobre mortalidade e morbilidade cardiovascular para Rasitrio em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 5.1).

Aliscireno deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca tratados com furosemida ou torasemida (ver secção 4.5).

Risco de hipotensão sintomática

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Rasitrio nos seguintes casos:

Doentes com depleção de volume acentuada ou doentes com depleção de sódio (p. ex. doentes a tomar doses elevadas de diuréticos) ou

Uso associado de aliscireno com outros medicamentos que atuam no SRAA.

A depleção de volume ou de sódio deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Rasitrio, ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica adequada.

Alterações dos eletrólitos séricos

O tratamento com Rasitrio deve apenas começar após correção de hipocaliemia e alguma hipomagnesemia coexistente. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo episódio de hipocaliemia ou exacerbar hipocaliemia pré-existente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com precaução em doentes com condições que envolvem o aumento de perda de

A hipocaliemia pode estar associada à utilização de diuréticos tiazídicos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, doentes com diurese intensa, entes com ingestão oral

potássio, por exemplo nefropatias com perda de sal e compromisso pré-renal (cardiogénico) da função renal. Se ocorrer hipocaliemia durante a terapêutica com hidroclorotiazida,autorizadoo tratamento com Rasitrio deve ser interrompido até correção estável do equilíbrio de potássio.

inadequada de eletrólitos e doentes com terapêutica concomitante com corticosteroides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver secções 4.5 e 4.8).

Por outro lado, foram observados aumentos de potássio sérico com aliscireno durante a experiência

pós-comercialização e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com

 

 

ação no SRAA ou por fármacos anti-inflamatórios nãoesteroides (AINE). De acordo com a prática

médica padrão, se a coadministração for considerada necessária, aconselha-se a determinação

natremia.

Medicamento

 

periódica da função renal incluindo dos elec r litos séricos. O uso concomitante de aliscireno com

IECA ou ARA é contraindicado em doe tes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.5 e 4.8).

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hiponatremia e alcalose hipoclorémica ou exacerbar hiponatremia pré-ex stente. Foi observada hiponatremia acompanhada por sintomas neurológicos (náuseas, esorientação progressiva, apatia). O tratamento com hidroclorotiazida deve apenas ser iniciado após correção de hiponatremia pré-existente. Caso ocorra hiponatremia grave ou rápida durante a terapêutica com Rasitrio, tratamento deve ser interrompido até à normalização da

Todos os doentes em tratamento com diuréticos tiazídicos devem ser periodicamente monitorizados para determinação de desequilíbrios de eletrólitos, particularmente potássio, sódio e magnésio.

As tiazidas reduzem a excreção de cálcio na urina e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Hipercalciemia elevada pode ser evidência de hiperparatiroidismo oculto. A administração de tiazidas deve ser interrompida antes de serem efetuados testes à função paratiroide.

Não há evidência de que o Rasitrio possa reduzir ou evitar a hiponatremia provocada por diuréticos. O deficit de cloreto é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

Compromisso renal e transplante renal

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar azotemia em doentes com doença renal crónica. Quando Rasitrio é utilizado em doentes com compromisso renal, recomenda-se, monitorização periódica dos electrolitos séricos incluindo os níveis de potássio, creatinina e ácido úrico. Não existem dados em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (creatinina sérica ≥150 μmol/l ou 1,70 mg/dl em mulheres e ≥177 μmol/l ou 2,00 mg/dl nos homens e/ou taxa de filtração glomerular calculada (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), antecedentes de diálise, síndroma nefrótico ou hipertensão renovascular. Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (GFR

<30 ml/min/1,73 m2) ou anúria (ver secções 4.2. e 4.3). Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.

Tal como com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, deve ter-se precaução quando Rasitrio é administrado na presença de condições que predisponham a disfunção renal tais como hipovolemia (p.ex.: devido a hemorragia, diarreia grave ou prolongada, vómitos prolongados, etc.), doença cardíaca, doença hepática, diabetes mellitus ou doença renal. O uso concomitante de aliscireno com IECA ou ARA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2). Foi notificada insuficiência renal aguda, reversível após interrupção da terapêutica, em doentes de risco a tomar aliscireno durante a experiência após a comercialização. Caso se observem quaisquer sinais de insuficiência renal, a administração de aliscireno deve ser imediatamente interr mpida.

Não existe experiência sobre a administração de Rasitrio em doentes que tenham sido recentemente submetidos a transplante renal, pelo que se recomenda precaução com estes doentes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com afeção hepática grave (ver secções 4.3 e 5.2).

Recomenda-se precaução ao administrar Rasitrio a doentes cautorizadom afeção hepática ligeira a moderada ou

doença hepática progressiva (ver secções 4.2 e 5.2).

 

não

A semivida da amlodipina é prolongada e os valores da AUC são superiores nos doentes com afeção

da função hepática; não foram determinadas recomendações de dosagem.

 

Estenose aórtica ouMedicamentomitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Tal como com outros vasodilatador s, r comenda-se especial cuidado ao utilizar amlodipina em doentes com estenose aórtica ou itral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos endó r nos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol e triglicéridos e ácido úrico. Em doentes diabéticos, durante o tratamento com Rasitrio, pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou fármacos hipoglicemiantes orais. O uso concomitante de Rasitrio com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus (ver secção 4.3).

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em hiperuricemia sintomática (ver secção 4.3). A hidroclorotiazida poderá aumentar os níveis de ácido úrico sérico devido à redução da depuração de ácido úrico e poderá causar ou exacerbar hiperuricemia bem como precipitar a gota em doentes suscetíveis.

As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Uma marcada hipercalcemia pode ser sintoma de hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida antes de se efetuarem testes à função paratiroideia.

Estenose da artéria renal

Não estão disponíveis dados clínicos controlados sobre a utilização de Rasitrio em doentes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal ou com estenose em caso de rim único. No entanto, tal como com outros agentes com ação sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe um risco acrescido de insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda quando doentes com estenose da artéria renal são tratados com aliscireno. Assim, deve ter-se precaução nestes doentes. Se ocorrer insuficiência renal o tratamento deve ser interrompido.

Reações anafiláticas e angioedema

Na experiência após comercialização observaram-se reações anafiláticas durante o tratamento com aliscireno (ver secção 4.8). Tal como com outros medicamentos com ação sobre o sistema renina- angiotensina-aldosterona, foram notificados angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) em doentes tratados com aliscireno.

Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas

dos recetores da angiotensina) (ver secção 4.8).

secção 4.8).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casosautorizadode angioe ema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA (ver

É necessário especial cuidado em doentes com predisposição hipersensibilidade.

Doentes com antecedentes de angioedema podem ternãoum risco aumentado de angioedema durante o tratamento com aliscireno (ver secções 4.3 e 4.8). A prescrição de aliscireno a doentes com

antecedentes de angioedema deve ser feita com precaução e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento (ver secção4.8), especialmente no início do tratamento.

Se ocorrer reação anafiláticaMedicamentoou angioedema, a terapêutica com Rasitrio deve ser imediatamente interrompida e deve ser inciada terapêutica adequada e monitorização até à resolução total e

permanente dos sinais e dos sintomas. Os doentes devem ser informados que devem comunicar ao médico quaisquer sinais sugestivos de reações alérgicas, particularmente dificuldade em respirar ou engolir, edema da face, extremid des, olhos, lábios ou língua. Se a língua, a glote ou a laringe tiverem sido afetadas deve ser adm strada adrenalina. Além disso, devem ser tomadas medidas para manter as vias respiratórias desobstruídas.

Fotosensibilidade

Foram notificados casos de reação de fotosensibilidade com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotosensibilidade durante a terapêutica com Rasitrio recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração de um diurético recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a utilização de raios ultravioleta (UVA) artificiais.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, tem sido associada com uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem o aparecimento agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre normalmente horas a semanas após o início do tratamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado poderá originar perda de visão permanente. O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rapidamente possível. Poderá ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado poderão incluir história de alergia a penicilina ou sulfonamida.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Informação sobre interações com Rasitrio

A análise farmacocinética populacional de doentes com hipertensão não revelou quaisquer alterações clinicamente relevantes durante a exposição no estado de equilíbrio (AUC) e Cmax de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida comparativamente com as terapêuticas duplas correspondentes.

Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico: o efeito de depleção de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do aliscireno. No entanto, seria de esperar que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos associados a perdas de potássio e hipocaliemia (p. ex. outros diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados de ácido salicílico). Por outro lado, o uso concomitante de outros agentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a comedicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compr misso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

Medicamentos afetados por desequilíbrios do potássio sérico: recomenda-se monitorização periódica do potássio sérico quando Rasitrio é administrado com med camentos afetados por desequilíbrios de potássio sérico (p. ex.glicosidos digitálicos, an iarrítmicos).

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-

 

autorizado

2), ácido acetilsalicílico e AINEs não seletivos: tal como c m outros agentes com ação sobre o

sistema renina-angiotensina, os AINEs podem reduzir

efeito anti-hipertensor de aliscireno. Os

AINEs podem também reduzir a atividade diurética e a

tihipertensora da hidroclorotiazida.

não

Em alguns doentes com compromisso da funçãorenal (doentes desidratados ou doentes idosos),

aliscireno e hidroclorotiazidaMedicamentoadministrad s simultaneamente com AINEs pode resultar em

deterioração adicional da função renal, cluindo possível insuficiência renal aguda, que é geralmente reversível. Assim, a associação de Rasitrio com um AINE requer precaução sobretudo em doentes idosos.

Informação sobre interações om aliscireno

Contraindicado (ver secção 4.3)

- Duplo bloqueio do SRAA

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Inibidores potentes da glicoproteína-P (gp-P)

Um estudo de interação medicamentosa com administração única em indivíduos saudáveis demonstrou que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a Cmax de 75 mg de aliscireno aproximadamente 2,5 vezes e a AUC aproximadamente 5 vezes. O aumento pode ser maior com doses superiores de aliscireno. Em indivíduos saudáveis, o itraconazol (100 mg) aumenta a AUC e a Cmax de aliscireno (150 mg) 6,5 vezes e 5,8 vezes, respetivamente. Assim, o uso concomitante de aliscireno e inibidores potentes da gp-P é contraindicado (ver secção 4.3).

Não recomendado (ver secção 4.2)

-Sumo de toranja

A administração de sumo de toranja com aliscireno resultou num decréscimo da AUC e Cmax de aliscireno. A coadministração com aliscireno 150 mg resultou num decréscimo de 61% na AUC de aliscireno e a coadministração com aliscireno 300 mg resultou num decréscimo de 38% na AUC de aliscireno. Este decréscimo é provavelmente devido ao efeito que o sumo de toranja tem na inibição da captação de aliscireno, no trato gastrointestinal, devido a inibição do polipeptídeo mediador do transporte do anião orgânico. Deste modo, devido ao risco de insuficiência terapêutica o sumo de toranja não deve ser tomado com Rasitrio.

Precaução necessária com uso concomitante

-Interações com a gp-P

Identificou-se MDR1/ Mdr1a/1b (gp-P) como sendo o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de aliscireno nos estudos pré-clínicos. Num ensaio clínico, a rifampicina, que é um indutor da gp-P, reduziu a biodisponibilidade de aliscireno em aproximadamente em 50%. Outros indutores da gp-P (hipericão) podem diminuir a biodisponibilidade

de aliscireno. Apesar de não ter sido estudado para o aliscireno, sabe-se que a gp-P também controla a absorção pelos tecidos de uma variedade de substratos e inibidoresautorizadoda gp-P e p de aumentar as razões de concentração dos tecidos para o plasma. Assim, os inibidores da gp-P po em aumentar os níveis

nos tecidos mais do que no plasma. O potencial para interações medicamentosas no ponto de absorção de gp-P irá depender do grau de inibição deste transportador.

-Inibidores moderados da gp-P

A coadministração de cetoconazol (200 mg) ou verapamilo (240 mg) com aliscireno (300 mg)

limites que seriam atingidos se a dose de aliscireno fosse duplicada; doses de aliscireno até 600 mg,

resultou no aumento de 76% ou 97% na AUC de aliscireno, respetivamente. Espera-se que a variação dos níveis plasmáticos de aliscireno na presença de nãocet c nazol ou verapamilo se encontre dentro dos

ou duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada, foram bem toleradas em ensaios clínicos controlados. Os estudos pré-clínicos indicam quea coadministração de aliscireno e cetoconazol

- Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico

aumenta a absorção gastrointestinal do aliscireno e reduz a excreção biliar. Assim, deve ter-se precaução ao administrarMedicamentoaliscireno com ce c nazol, verapamilo ou outros inibidores moderados da gp-P (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

O uso concomitante de outros gentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal conten potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a com dicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Furosemida e torasemida

A coadministração oral de aliscireno e furosemida não teve efeito na farmacocinética do aliscireno mas reduziu a exposição à furosemida em 20-30% (não foi investigado o efeito do aliscireno na furosemida administrada por via intramuscular ou via intravenosa). Após a coadministração de doses múltiplas de furosemida (60 mg/dia) com aliscireno (300 mg/dia) a doentes com insuficiência cardíaca, a excreção urinária de sódio e o volume de urina foram reduzidos durante as primeiras

4 horas em 31% e 24%, respetivamente, quando comparados a furosemida em monoterapia. O peso médio dos doentes tratados com furosemida e aliscireno 300 mg (84,6 kg) foi superior que o peso médio de doentes tratados apenas com furosemida (83,4 kg). Foram observadas alterações inferiores na farmacocinética e eficácia com aliscireno 150 mg/dia.

Os dados clínicos disponíveis não indicam que tenham sido utilizadas doses mais elevadas de torasemida após a coadministração com aliscireno. A excreção renal de torasemida é conhecida por ser mediada por transportadores de aniões orgânicos (TAO). Aliscireno é excretado minimamente por via renal, e apenas 0,6% da dose de aliscireno é recuperada na urina após administração oral (ver secção 5.2). No entanto, uma vez que foi demonstrado que aliscireno é um substrato para o polipéptido transportador de aniões orgânicos 1A2 (PTAO1A2) (ver interação com inibidores do polipéptido transportador de aniões orgânicos (PTAO)), existe um potencial para aliscireno reduzir a exposição plasmática de torasemida por uma interferência com o processo de absorção.

Em doentes tratados com aliscireno e furosemida oral ou torasemida, é portanto recomendável que os efeitos da furosemida ou torasemidasejam monitorizados quando se inicia ou se ajusta a terapêutica com furosemida, torasemida ou aliscireno, para evitar possíveis alterações no volume de fluído extracelular e possíveis situações de sobrecarga de volume (ver secção 4.4).

-Varfarina

Os efeitos de aliscireno sobre a farmacocinética da varfarina não foram avaliados.

-Interação com alimentos

 

 

 

autorizado

As refeições (com teor de gordura baixo ou elevado) demonstraram reduzir substancialmente a

absorção de aliscireno (ver secção 4.2).

 

Sem interações

 

 

-

Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética com aliscireno

 

incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5-

 

isossorbido e hidroclorotiazida. Não foram identific d s interações.

-

A coadministração de aliscireno quer com metformina (↓28%), amlodipina (↑29%) quer com

 

cimetidina (↑19%) resultou numa variação da Cmax ou AUC de aliscireno entre 20% e 30%.

 

 

 

 

Quando administrado com atorvastatina, o estadonãoestacionário da AUC de aliscireno e a Cmax

 

aumentaram em 50%.A coadministração de aliscireno não teve impacto significativo sobre a

 

 

Medicamento

 

 

farmacocinética da atorvastatina, me f rmina ou amlodipina. Consequentemente, não é

 

necessário ajuste de dose de aliscire o ou destes medicamentos coadministrados.

-

A biodisponibilidade da digoxina e de verapamilo pode ser ligeiramente reduzida por

 

aliscireno.

 

 

-

Interações com CYP450

 

O aliscireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). O aliscireno não induz CYP3A4. Assim não se espera que o aliscireno afete a exposição sistémica de substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas por estas enzimas. O aliscireno é pouco metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Assim, não são de esperar interações devidas a inibição ou indução das isoenzimas do citocromo CYP450. No entanto, os inibidores CYP3A4 também afetam frequentemente a gp-P. Pode portanto esperar-se um aumento da exposição ao aliscireno durante a coadministração de inibidores CYP3A4 que também inibem a gp-P (ver outras referências à gp-P na secção 4.5).

-Substratos da gp-P ou inibidores fracos

Não se observaram interações clinicamente relevantes com atenolol, digoxina ou cimetidina. Quando administrado com atorvastatina (80 mg), a AUC e Cmax na fase estacionária de aliscireno (300 mg) aumentaram em 50%. Em estudos com animais, demonstrou-se que a glicoproteína-P (gp-P) é um determinante principal da biodisponibilidade de aliscireno. Desta forma, indutores de gp-P (hipericão, rifampicina) podem diminuir a biodisponibilidade de aliscireno.

-Inibidores do polipeptídeo de transporte do anião orgânico (OAPT)

Estudos pré-clínicos indicam que o aliscireno pode ser um substrato de polipeptídeo de transporte do anião orgânico. Assim, existe potencial de interações entre inibidores de OAPT e aliscireno quando administrados concomitantemente (ver interação com sumo de toranja).

Informação sobre interações com amlodipina

Efeitos de outros medicamentos sobre a amlodipina

Precaução requerida com a utilização concomitante

-Inibidores do CYP3A4

A utilização concomitante de amlodipina com inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores das proteases, antifúngicos azóis, macrólidos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamil e diltiazem) podem conduzir a um aumento significativo da exposição à amlodipina. A tradução clínica destas variações farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos. Monitorização clínica e ajuste de dose poderão assim, ser necessários.

-Indutores do CYP3A4

Não existem dados disponíveis sobre o efeito dos indutores da CYP3A4 na amlodipina. O uso concomitante de indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, Hypericum perforatum) pode originar concentrações plasmáticas mais baixas de amlodipina. A amlodipina eve ser utilizada com precaução quando administrada simultaneamente com indutores da CYP3A4.

-Sumo de toranja

A administração de amlodipina com toranja ou sumo de toranjaautorizadonão é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode aumentar nalguns doentes, resultando em aumento efeito de redução da

pressão arterial.

-Dantroleno (perfusão)

Em animais, foram observadas fibrilhação ventricularnãoletal e colapso cardiovascular em associação com hipercaliemia, após administração de verapamile dantroleno intravenoso. Devido ao risco de

hipercaliemia, é recomendada que a administração concomitante de bloqueadores de canais de cálcio,

-

O efeito de redução da pressão arterial da amlodipina acresce ao efeito de redução da pressão

-

A administração concomitante de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de

 

sinvastatina resultou num aumento de 77% na exposição à sinvastatina comparativamente com

 

a sinvastatinaMedicamentoisoladamente. Recomenda-se limitar a dose diária de sinvastatina a 20 mg em

 

doentes a tomar amlodipina.

Sem interações

-Em estudos clínicos de interação a amlodipina não afetou a farmacocinética da atorvastatina, digoxina, varfarina ou ciclosporina.

Informação adicional sobre interações com hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com diuréticos tiazídicos:

Não recomendado

-Lítio

A depuração renal do lítio é diminuída pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado pela hidroclorotiazida. A administração concomitante de lítio e hidroclorotiazida não é recomendada. Se esta associação for realmente necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis de lítio sérico durante o uso concomitante.

Precauções com utilização concomitante

-Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com substâncias que também têm um efeito de redução da pressão arterial (p. ex. através da redução da atividade simpática do sistema nervoso central ou de vasodilatação direta) podem potenciar hipotensão ortostática.

-Amantadina

As tiazidas , incluindo a hidroclorotiazida,podem aumentar o risco de reações adversas provocadas por amantadina.

-

Fármacos antidiabéticos (p. ex. insulina e fármacos antidiabéticos orais)

anticolinérgicos (p. ex. atropina, biperideno) aparentemente devidoautorizadoa uma redução da motilidade

As tiazidas podem alterar a tolerância à glucose. Pode ser necessário ajuste p

s lógico do

medicamento antidiabético (ver secção 4.4). A metformina deve ser utiliz

com precaução devido

ao risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência renal func onal relacionada com a hidroclorotiazida.

-

Fármacos anticolinérgicos e outros medicamentos que afetem motilidade gástrica

A biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode ser umentada por fármacos

 

já não

gastrointestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. Por outro lado, prevê-se que substâncias

procinéticas tais como cisaprida podem diminuir a biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos.

- Medicamentos usados no tratamento da gota

posologia de probenecida ou da sulfimpirazona. A administração concomitante de diuréticos

Pode ser necessárioMedicamentoo ajuste posológico d s medicamentos uricosúricos uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. Pode ser necessário o aumento da

tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol.

- Medicamentos que po em induzir torsades de pointes

Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deverá ser administrada com precaução quando associada com medicamentos que possam induzir torsades de pointes, em particular antiarrítmicos Classe Ia e Classe III alguns antipsicóticos.

-Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

O efeito hiponatrémico dos diuréticos pode ser intensificado através da administração concomitante de medicamentos tais como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. É necessária precaução na administração prolongada destes medicamentos.

-Bloqueadores beta e diazóxido

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com bloqueadores beta, pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

-Resinas de troca de iões

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida por colestiramina ou colestipol. Isto pode resultar em efeitos sub-terapêuticos dos diuréticos tiazídicos. Porém, o escalonamento da dosagem de hidroclorotiazida e resina de forma a que a hidroclorotiazida seja administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas irá potencialmente minimizar a interação.

-Vitamina D e sais de cálcio

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos poderá levar a hipercalcemia em doentes predispostos a hipercalcemia (p. ex. hiperparatiroidismo, doenças mediadas pela vitamina D ou malígnas) através do aumento de reabsorção tubular de cálcio.

-Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a ação de relaxantes musculares tais como os derivados do curare.

- Fármacos citotóxicos

autorizado

 

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção ren l e fármacos citotóxicos (p. ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

-Digoxina ou outros glicosidos digitálicos

A hipocaliemia ou a hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas favorecem aparecimento de arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4).

- Metildopa

Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica que ocorreram com a utilização concomitante

de hidroclorotiazida e metildopa.

não

 

- Agentes iodadosMedicamentode contraste

Em caso de desidratação induzida por diuréticos, existe risco acrescido de insuficiência renal aguda especialmente com doses altas do produto iodado. Os doentes devem ser rehidratados antes da administração.

- Aminas pressoras (p. ex. noradrenalina, adrenalina)

A hidroclorotiazida pode re uzir a resposta às aminas pressoras tais como noradrenalina. O

significado clínico deste f ito é incerto e não é suficiente para impedir a sua utilização.

4.6 Fertilidade, gravidez aleitamento

Mulheres com potencial para engravidar/contraceção masculina e feminina

Os profissionais de saúde que prescrevem Rasitrio devem informar as mulheres com potencial para engravidar sobre o potencial risco durante a gravidez. Deve ser iniciada terapêutica anti-hipertensora alternativa antes de planear engravidar dado que Rasitrio não deve ser utilizado em mulheres que planeiem engravidar.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de aliscireno em mulheres grávidas. Aliscireno não foi teratogénico em ratos e coelhos (ver secção 5.3). Outras substâncias com ação direta sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona estiveram associadas a malformações fetais graves e mortalidade neonatal. Tal como para qualquer outro medicamento que atue diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona aliscireno não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez e é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

A segurança da amlodipina na gravidez humana não foi determinada. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram toxicidade à exceção de atraso na data de parto e aumento da duração do parto nas doses 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para o ser humano. (ver secção 5.3). A utilização na gravidez é apenas recomendada na ausência de alternativa mais segura e quando a própria doença representar um risco maior para a mãe e o feto.

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes.

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré- eclampsia devido ao risco de redução do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem um efeito benéfico sobre o curso da doença.

Rasitrio não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez. Rasitrio é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada na hipertensão essencialautorizadoem mulheres grávidas exceto em situações raras em que não seja possível utilizar outro tratamento.

Se for detetada gravidez durante a terapêutica, Rasitrio deve ser interrompido, mais rapidamente

possível.

Amamentação

 

 

 

Desconhece-se se o aliscireno e/ou amlodipina são excretadosnão

no leite materno. Aliscireno foi

excretado no leite de ratos lactantes.

A hidroclorotiazidaMedicamentoé excretada no leite humano em pequenas quantidades. As tiazidas em doses elevadas originando diurese intensa pod m inibir a produção de leite.

Não se recomenda uso de R sitrio durante a amamentação. Se Rasitrio for utilizado durante a amamentação, as doses devem ser mantidas o mais baixo possível.

Fertilidade

Não existem dados clínicos sobre fertilidade com a utilização de Rasitrio.

Foram notificados casos de alterações bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides em alguns doentes tratados com bloqueadores de canais de cálcio. Os dados clínicos sobre o potencial efeito da amlodipina na fertilidade são insuficientes. Num estudo efetuado em ratos, foram detetadas reações adversas na fertilidade de ratos machos (ver secção 5.3). A fertilidade em ratos não foi afetada com doses de aliscireno até 250 mg/kg/dia e de hidroclorotiazida 4 mg/kg/dia (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, ao conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou alteração da capacidade de concentração, enquanto estiver a tomar Rasitrio.

Os efeitos de amlodipina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas podem ser reduzidos ou moderados. Se os doentes a tomar amlodipina sentirem tonturas, sonolência, dores de cabeça, fadiga ou náuseas a capacidade de reação pode ser comprometida.

Informação sobre Rasitrio

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

O perfil de segurança de Rasitrio apresentado abaixo é baseado em estudos clínicos realizados com Rasitrio e no perfil de segurança conhecido dos componentes individuais aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida. A informação de segurança de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais é limitada.

As reações adversas mais frequentes observadas com Rasitrio são hipotensão e tonturas. As reações adversas anteriormente notificadas com um dos componentes individuais de Rasitrio (aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida) e listadas nos respetivos parágrafos dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio.

Tabela de reações adversas:

As reações adversas com aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida são apresentadas abaixo por

ordem de frequência, sendo a mais frequente em primeiro lugar, utilizando seguinte convenção:

Doenças do sistema nervoso

autorizado

muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser c lculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Frequentes

Tonturas

 

não

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipotensão

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Edema periférico é uma reação adv rsa conhecida da amlodipina, relacionada com a dose, e tem sido notificada em terapêutica com aliscireno na experiência após a comercialização. A incidência de edema periférico com Rasitrio num estudo de curta duração, duplamente controlado com fármaco ativo foi 7,1% comparativamente com 8,0% com associações duplas de aliscireno/amlodipina, 4,1% de amlodipina/hidroclorotiazida 2,0% de aliscireno/hidroclorotiazida.

Frequentes MedicamentoEdema periférico

A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com hipotensão num estudo de curta duração controlado com fármaco ativo foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

Informação adicional sobre os componentes individuais

Outras reações adversas notificadas anteriormente com cada um dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio mesmo se não observadas nos ensaios clínicos.

Aliscireno

As reações adversas graves incluem reação anafilática e angioedema que foram notificados na experiência pós-comercialização e podem ocorrer raramente (menos de 1 caso por 1.000 doentes). A reação adversa mais frequente é diarreia.

Lista tabelada de reações adversas:

As reações adversas conhecidas de aliscireno estão incluídas na tabela abaixo utilizando a mesma convenção descrita anteriormente para a associação fixa.

Doenças do sistema inumitário

 

Raros

Reações anafiláticas, reações de hipersensibilidade

Cardiopatias

 

 

Frequentes:

Tonturas

 

Pouco frequentes

Palpitações, edema periférico

Vasculopatias

 

 

Pouco frequentes

Hipotensão

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Tosse

 

Doenças gastrointestinais

 

 

Frequentes

Diarreia

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Desconhecido:

Afeção hepática*, icterícia, hepatite, insuficiência hepática**

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Pouco frequentes

Reações adversas cutâneas graves (RACG) incluindo síndrome de

 

Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (NEP), reações da

Pouco frequentes

mucosa oral, erupção cutânea, prurido, urticária

Aumento das enzimas hepáticasautorizado

Raros

Angioedema, eritema

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Artralgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

Pouco frequentes

Insuficiência renal aguda, compromisso renal

Exames complementares de diagnóstico

 

Frequentes

Hipercaliemia

não

 

 

Raros

Diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, aumento dos

 

níveis de creatinina o sa gue

 

 

*Casos isolados de afeção hepática com sintomas clínicos e evidência laboratorial de disfunção

hepática mais grave.

Descrição de reações adversas selecionadas:

**Incluindo um casoMedicamentode ‘insuficiência hepá ica fulminante’ notificado após a comercialização, para o qual a relação de causalidade com aliscire o não pode ser excluída.

Observou-se reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas e angioedema durante a terapêutica com aliscireno.

Em ensaios clínicos controlados, angioedema e as reações de hipersensibilidade ocorreram raramente durante a terapêutica com aliscireno com taxas comparáveis às do tratamento com placebo ou comparadores.

Foram também notificados casos de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) durante a experiência pós-comercialização. Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (IECA ou ARA).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casos de angioedema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA.

Reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas foram também notificadas na experiência após comercialização (ver secção 4.4).

Na eventualidade de quaisquer sinais sugestivos de uma reação de hipersensibilidade/angioedema (em particular dificuldade em respirar ou engolir, erupção cutânea, prurido, urticária ou edema da face, extremidades, olhos, lábios e/ou língua, tonturas) os doentes devem interromper o tratamento e contactar o médico (ver secção 4.4).

Foi comunicada artralgia na experiência após comercialização. Nalguns casos ocorreu como parte de uma reação de hipersensibilidade.

Foram notificados casos de disfunção renal e insuficiência renal aguda na experiência pós- comercialização em doentes em risco (ver secção 4.4).

Resultados laboratoriais: Em ensaios clínicos controlados, a administração de aliscireno raramente esteve associada a alterações dos parâmetros laboratoriais normais. Em ensaios clínicos com doentes hipertensos, aliscireno não teve efeitos clinicamente importantes no colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos em jejum, glucose em jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito: Observaram-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito

(reduções médias de aproximadamente 0,05 mmol/l e 0,16% de volume, respetivamente). Nenhum doente interrompeu a terapêutica devido a anemia. Este efeito é também observa com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, tais como IECA e ARA.

acordo com a prática médica padrão, se a coadministração forautorizadoconsiderada necessária, aconselha-se a determinação periódica da função renal incluindo dos eletrólitos séricos. O uso concomitante de

Potássio sérico: Foram observados aumentos no potássio sérico com al scireno e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com ação s bre SRAA ou por AINE. De

aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes c m diabetes mellitus ou compromisso

renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

 

não

População pediátrica: Com base na quantidade limitada de dados de segurança disponíveis a partir de

 

um estudo farmacocinético de tratamento com aliscireno em 39 crianças hipertensas com 6-17 anos de

idade, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas esperadas em crianças são semelhantes ao observado em adultos hipertensos. Qua to a outros inibidores do SRAA, cefaleia é um acontecimento adverso frequente em crianças tratadas com aliscireno.

Amlodipina

Doenças do sangue

do sistema linfático

Muito raros

 

 

Leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

Muito raros

 

 

Reações alérgicas

 

Medicamento

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito raros

 

 

Hiperglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes

 

 

Insónia, alterações de humor (incluindo ansiedade), depressão

Raros

 

 

Confusão

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

 

Sonolência, cefaleias (especialmente no início do tratamento)

Pouco frequentes

 

 

Tremor, disgeusia, síncope, hipostesia, parestesia

Muito raros

 

 

Hipertonia, neuropatia periférica

Afeções oculares

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alteração da visão (incluindo diplopia)

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

 

 

Acufenos

Cardiopatias

Frequentes

 

 

Palpitações

 

 

 

Muito raros

 

 

Enfarte do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia

 

 

 

ventricular, e fibrilhação atrial)

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Rubor

 

 

 

Muito raros

 

 

Vasculite

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dispneia, rinite

 

 

Muito raros

 

 

Tosse

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Dor abdominal, náuseas

 

Pouco frequentes

 

 

Vómitos, dispepsia, alterações do trânsito intestinal (incluindo

 

 

 

diarreia e obstipação), boca seca

Muito raros

 

 

Pancreatite, gastrite, hiperplasia gengival

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Muito raros

 

 

Hepatite, icterícia, aumento das enzimas hepáticas (principalmente

 

 

 

consistente com colestase)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alopécia, púrpura, descoloração da pele, hiperidrose, prurido,

 

 

 

erupção cutânea, exantema

Muito raros

 

 

Angioedema, eritema multiforme, urticária, dermatite exfoliativa,

 

 

 

síndroma de Stevens-Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidade

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

autorizado

Frequentes

 

 

Edema dos tornozelos

 

Pouco frequentes

 

 

Artralgia, mialgia, cãibras, lombalgia

 

 

 

 

não

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Distúrbios de micção, nictúria, aumento da frequência urinária

 

 

 

 

 

 

Doenças dos órgãos genitais

da mama

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Impotê cia, ginecomastia

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

 

 

Ede a, fadiga

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dor no tórax, astenia, dor, mal-estar

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Aumento de peso, perda de peso

 

Medicamento

 

 

 

Foram notificados casos excecionais de síndrome extrapiramidal.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida tem sido extensivamente prescrita há muitos anos, frequentemente em doses superiores às incluídas em Rasitrio. As seguintes reações adversas têm sido notificadas em doentes tratados com diuréticos tíazidicos isoladamente, incluindo hidroclorotiazida:

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Raros

 

Trombocitopenia, por vezes com púrpura

Muito raros

Agranulocitose, depressão da medula óssea, anemia hemolítica,

 

 

leucopenia

 

 

Desconhecido

Anemia aplástica

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

Muito raros

Hypersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Hipocalemia

 

Frequentes

 

Hiperuricemia, hipomagnesemia, hiponatremia

Raros

 

Hipercalcaemia, hiperglicemia, deterioração do estado metabólico do

 

 

diabético

 

 

Muito raros

Alcalose hipoclorémica

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

Raros

 

Depressão, perturbações do sono

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Raros

 

Tonturas, cefaleias, parestesia

Afeções oculares

 

Dificuldade respiratória (incluindoautorizadopneumonite e edema pulmonar)

Muito raros

Raros

 

Alterações da visão

Desconhecido

Glaucoma agudo do ângulo fechado

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Raros

 

Arritmias cardíacas

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Hipotensão ortostática

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Frequentes

 

Perda de apetite, náuseas ligeiras e vómitos

 

 

 

 

 

Raros

 

Desconforto abdominal,nãoobstipação, diarreia

Muito raros

Pancreatite

 

 

 

Medicamento

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

Raros

 

Colestase

trahepática, icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos

subcutâneos

Frequentes

 

Urticária

outras formas de erupção cutânea

Raros

 

Re ções de fotosensibilidade

Muito raros

Reações do tipo lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso

 

 

cutâneo, vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica

Desconhecido

Eritema multiforme

Afeções musculoesqueléticas

dos tecidos conjuntivos

Desconhecido

Espasmos musculares

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

Desconhecido

Disfunção renal, insuficiência renal aguda

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Frequentes

 

Impotência

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Desconhecido

Astenia, pirexia

 

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes

Aumento do colesterol e dos triglicéridos

Raros

 

Glicosúria

 

 

4.9Sobredosagem

Sintomas

As manifestações mais prováveis de sobredosagem com Rasitrio seriam hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor da associação de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida.

Com aliscireno, a manifestação mais provável de sobredosagem seria hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor do aliscireno.

Com amlodipina, os dados disponíveis sugerem que uma sobredosagem poderia resultar em vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foram descritas hipotensão sistémica acentuada e potencialmente prolongada até e incluindo, choque com desfecho fatal.

A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada com depleção de eletrólitos (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação como resultado de diurese excessiva. Os sinais mais frequentes e sintomas de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode provocar espasmos musculares e/ou arritmias cardíacas acentuadas associadas ao uso concomitante de glicosidos digitálicos ou certos medicamentos antiarrítmicos.

Tratamento

Se ocorrer hipotensão sintomática com Rasitrio, deve iniciar-se terapêutica de suporte.

A hipotensão clinicamente significativa devida a sobredosagem de amlodipina requer suporte cardiovascular ativo incluindo monitorização cardíaca frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades e atenção ao volume de líquidos circulante e débito urinário.

Um vasoconstritor pode auxiliar a restabelecer o tónus vascular e pressão arterial desde que não existam contraindicações à sua utilização. A administração intravenosa de gluconato de cálcio pode ser benéfica para reverter os efeitos do bloqueio dos canais do cálcio.

A lavagem gástrica pode justificar-se nalguns casos. A administr ção de carvão ativado a voluntários

saudáveis imediatamente ou até duas horas após a ingestão deautorizado10 mg de amlodipina demonstrou

diminuir significativamente a absorção de amlodipina.

 

 

não

Dado que a amlodipina é fortemente ligada às proteínas plasmáticas, não é provável que a amlodipina

seja eliminada por hemodiálise.

 

 

 

tratamento de sobre-exposição aliscireno.

Num estudo efetuadoMedicamentoem doentes com doe ça renal terminal (DRT) em hemodiálise, a eliminação de aliscireno através da diálise foi baixa (<2% da eliminação oral). Assim, a diálise não é adequada para

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina, inibidor da renina; código ATC: C09XA54

Rasitrio combina três substâncias ativas anti-hipertensoras com mecanismos complementares de controlo da pressão arterial em doentes com hipertensão essencial: aliscireno pertence à classe de inibidores diretos da renina, amlodipina à classe dos antagonistas do cálcio e hidroclorotiazida à classe dos diuréticos tiazidicos. Quando associados, os efeitos consolidados de inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, da vasodilatação mediada pelos canais do cálcio e da excreção do cloreto de sódio resultam numa redução da pressão arterial arterial superior às correspondentes associações duplas.

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Em doentes hipertensos, a administração única diária de Rasitrio produziu reduções clinicamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas. A maior redução da pressão arterial para Rasitrio, em relação a cada uma das associações duplas, foi observada em todas as horas, incluindo as primeiras horas da manhã, com a monitorização ambulatória da pressão arterial durante 24 horas.

Rasitrio foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com fármaco ativo, sob dupla ocultação em 1.181 doentes dos quais 773 foram classificados com hipertensão moderada (msSBP 160-180 mmHg) e 408 com hipertensão grave (msSBP >180 mmHg) no início do estudo. Um elevado número de doentes eram obesos (49%) e mais de 14% da população total tinha diabetes. Durante as primeiras

4 semanas de tratamento sob dupla ocultação, os doentes receberam associação tripla aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida (HCTZ) 150/5/12,5 mg (N=308), ou associações duplas de aliscireno/HCTZ 150/12,5 mg (N=295), aliscireno/amlodipina 150/5 mg (N=282) e amlodipina/HCTZ 5/12,5 mg (N=295). Os doentes foram sujeitos a um aumento forçado da dose após 4 semanas durante um período adicional de 4 semanas de tratamento sob dupla ocultação para aliscireno/amlodipina/HCTZ 300/10/25 mg, aliscireno/HCTZ 300/25 mg, aliscireno/amlodipina

300/10 mg e amlodipina/HCTZ 10/25 mg.

Neste estudo, Rasitrio na dose de 300/10/25 mg provocou reduçõesautorizadomédi s na pressão arterial estatisticamente significativas (sistólica/diastólica) face ao valor inic al de 37,9/20,6 mmHg

comparativamente com 31,4/18,0 mmHg com a associação de alisci eno/amlodipina (300/10 mg), 28,0/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 30,8/17,0 mmHg com

amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) em doentes com hipertensão moderada grave. Em doentes

com hipertensão grave (SBP ≥180 mmHg), a redução na pressão arterial face ao valor inicial para

38,1/17,6 mmHg com a associação aliscireno/amlodipinanão(300/10 mg), 33,2/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 39,9/17,8 mmHg com amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg). Num subgrupo de 588 doentes em que doentes >65 anos de idade estiveram pouco

Rasitrio e associações duplas respetivamente foi 49,5/22,5 mmHg comparativamente com

31,3/18,74 mmHg para aliscireno/amlodipina (300/10 mg), 25,5/12,5 mmHg para

representados e doentes com >75 anos de idade estiveram muito pouco representados, a associação de aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazidaMedicamento(300/10/25 mg) resultou numa redução média da pressão arterial sistólica/diastólica de 39,7/21,1 mmHg face aos valores iniciais, comparativamente com

aliscireno/hidrocloritiazida (300/25 g) e 29,2/16,4 mmHg para amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) (o subgrupo é constituído por doentes sem leituras aberrantes, definidas como uma diferença na leitura da pressão arterial sistólica (PAS) ≥10 mmHg no início ou no final do estudo). O

efeito de Rasitrio foi observa logo uma semana após o início do tratamento. O efeito de redução da

pressão arterial em do nt s com hipertensão moderada a grave foi independente da idade, género, raça, índice de massa corporal distúrbios associados ao excesso de peso (síndrome metabólica e

diabetes).

Rasitrio esteve associado a uma redução significativa da atividade da renina plasmática (ARP) (-34%) face ao valor inicial enquanto a associação dupla de amlodipina com hidroclorotiazida aumentou a ARP (+170%). As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP são atualmente desconhecidas.

Num estudo aberto de segurança de 28 a 54 semanas, a eficácia foi avaliada como objetivo secundário e Rasitrio numa dose de 300/10/25 mg provocou reduções médias da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 37,3/21,8 mmHg durante 28 a 54 semanas de tratamento. A eficácia de Rasitrio manteve-se ao longo de um ano de tratamento sem evidência de perda de efeito.

Num estudo de 36 semanas aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com fármaco ativo em doentes idosos com pressão arterial não controlada com aliscireno/HCTZ 300/25 mg (SBP ≥140 mmHg), observaram-se reduções adicionais de PA, clinicamente significativas, no final do estudo na semana 36 nos doentes que receberam Rasitrio na dose de 300/10/25 mg (de reduções

msSBP/msDBP de 15,0/8,6 mmHg na semana 22 a reduções de 30,8/14,1 mmHg no final do estudo na semana 36).

Rasitrio foi administrado a mais de 1.155 doentes em estudos clínicos finalizados, incluindo 182 doentes durante um ano ou mais. O tratamento com Rasitrio foi bem tolerado em doses até 300 mg/10 mg/25 mg com uma incidência global de acontecimentos adversos semelhante à das associações duplas correspondentes exceto a hipotensão sintomática. A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com a hipotensão num estudo controlado de curta

duração foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

A incidência de acontecimentos adversos não revelou qualquer relação com género, idade (com exceção da hipotensão sintomática), índice de massa corporal, raça ou etnia. Os acontecimentos

tratamento devida a um acontecimento clínico adverso ocorreu em 3,6% dos oentes tratados com

adversos foram ligeiros e de natureza transitória. Existem poucos dados de segurança disponíveis em doentes com >75 anos de idade com comorbilidades cardiovascularesautorizadoimportantes. A interrupção do

Rasitrio versus 2,4% com aliscireno/amlodipina, 0,7% com aliscireno/h droclorotiazida e 2,7% com amlodipina/hidroclorotiazida.

Aliscireno

O aliscireno é um inibidor direto, ativo por via oral, não-péptido, potente e seletivo da renina humana.

do angiotensinogénio em angiotensina I e reduzindonãoos íveis de angiotensina I e angiotensina II. Enquanto outros medicamentos com ação sobreo SRAA (IECA e antagonistas dos receptores da

Ao inibir a enzima renina, o aliscireno inibe o SRAA no ponto de ativação, bloqueando a conversão

angiotensina II (ARA II)) originam um aumento compensatório da atividade da renina plasmática (ARP), a terapêuticaMedicamentocom aliscireno reduz a ARP em doentes hipertensos entre 50 a 80%. Reduções

semelhantes foram observadas quando o aliscireno foi associado a outros medicamentos. Atualmente desconhecem-se as implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP.

Hipertensão

Em doentes hipertensos, administração única diária de aliscireno nas doses de 150 mg e de 300 mg, produziu reduções relaciona as com a dose, tanto na pressão sistólica como na pressão diastólica, que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas (mantendo o benefício na madrugada), com uma relação vale-pico média para resposta diastólica até 98%, para a dose de 300 mg. 85 a 90% do efeito máximo na redução da pressão arterial foi observado após 2 semanas. O efeito de redução da pressão arterial manteve-se durante um tratamento prolongado e independentemente da idade, sexo, índice de massa corporal e etnia. Aliscireno foi estudado em 1.864 doentes com idade igual ou superior a

65 anos, e em 426 doentes com 75 anos de idade ou mais.

Os estudos com aliscireno em monoterapia demonstraram efeito na redução da pressão arterial, comparativamente com outras classes de medicamentos incluindo IECA e ARA-II. Quando comparado com um diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), aliscireno 300 mg reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 17,0/12,3 mmHg, comparativamente com 14,4/10,5 mmHg obtidos com a HCTZ na dose de 25 mg, após 12 semanas de tratamento.

Estão disponíveis estudos com terapêuticas de associação para aliscireno associado ao diurético - hidroclorotiazida, ao bloqueador da entrada do cálcio - amlodipina e ao bloqueador dos recetores beta-adrenéricos – atenolol. Estas associações foram bem toleradas. Aliscireno provocou um efeito aditivo na redução da pressão arterial quando associado a hidroclorotiazida.

A eficácia e a segurança da terapêutica com aliscireno foram comparadas com a terapêutica com ramipril num estudo de não-inferioridade com duração de 9 meses em 901 doentes idosos (≥65 anos) com hipertensão sistólica essencial. Foram administrados aliscireno 150 mg ou 300 mg por dia ou ramipril 5 mg e 10 mg por dia durante 36 semanas com associação opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) na semana 12 e amlodipina (5 mg ou 10 mg) na semana 22. Durante o período de 12 semanas, a monoterapia com aliscireno reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em

14,0/5,1 mmHg, comparativamente com 11,6/3,6 mmHg para ramipril consistente com a não- inferioridade de aliscireno face ao ramipril nas doses escolhidas e as diferenças na pressão arterial sistólica e diastólica foram estatisticamente significativas. A tolerabilidade foi comparável nos dois grupos de tratamento no entanto, a tosse foi notificada mais frequentemente com o tratamento com ramipril do que com o tratamento com aliscireno (14,2% vs 4,4%) enquanto a diarreia foi mais frequente com o tratamento com aliscireno do que com ramipril (6,6% vs 5,0%).

Num estudo de 8 semanas em 754 doentes geriátricos hipertensos com 65 anos de idade ou mais e doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais (30%) as doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg originaram reduções superiores estatisticamente significativas na pressão arterial (tanto sistólica como

Não houve evidência de hipotensão após a primeira dose nem de efeitos sobre frequência cardíaca

diastólica) comparativamente com placebo. Não foi detetado efeito de redução adicional na pressão arterial com 300 mg de aliscireno comparativamente com 150autorizadomg de aliscireno. As três doses foram bem toleradas pelos doentes idosos e pelos doentes muito idosos.

em doentes tratados em ensaios clínicos controlados. Foi raramente obse vada hipotensão marcada (0,1%) em doentes com hipertensão não complicada, tratados com aliscireno em monoterapia. A

hipotensão foi também pouco frequente (<1%) durante a terapê tica associada com outros

medicamentos. Com a interrupção do tratamento, a pressão rterial voltou gradualmente aos valores de base após algumas semanas, sem evidência de efeito de rebound na pressão arterial ou APR.

Num estudo de 36 semanas envolvendo 820 doentesnãocom disfunção ventricular esquerda isquémica, não foram detetadas alterações na remodelaçãoventricular, avaliadas pelo volume final sistólico

ventricular esquerdo, com aliscireno comparativamente com placebo associado a terapêutica de base. As taxas combinadasMedicamentode morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, acidente vascular c rebral e paragem cardíaca com ressuscitação foram

semelhantes no grupo de aliscireno e no grupo de placebo. Contudo, em doentes que receberam aliscireno observou-se uma taxa significativamente superior de hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal comparativamente com grupo de placebo.

O benefício cardiovascular e/ou renal de aliscireno foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, em 8.606 doentes com diabetes tipo 2 e doença crónica renal (evidenciada por proteinúria e/ou TFG <60 ml/min/1,73 m2) com ou sem doença cardíaca. Na maioria dos doentes a pressão arterial encontrava-se bem controlada no início do estudo. O objetivo primário foi um conjunto de complicações renais e cardiovasculares.

Neste estudo, 300 mg de aliscireno foi comparado com placebo quando adicionado a terapêutica padrão que incluía um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um antagonista dos recetores da angiotensina. O estudo foi interrompido antecipadamente por não ser expectável benefício do aliscireno para os participantes. Os resultados do estudo indicaram uma taxa de risco para o objetivo primário de 1,11 a favor do placebo (Intervalo de Confiança 95%: entre 1,00, 1,23, bilateral p=0,05). Além disso, observou-se um aumento de incidência de reações adversas com aliscireno comparativamente com placebo (37,9% versus 30,2%). Em particular, aumentou a incidência de disfunção renal (14,0% versus 12,1%), hipercaliemia (38,9% versus 28,8%), reações associadas a hipotensão (19,7% versus 16,2%) e indicadores de acidente vascular cerebral (3,4% versus 2,6%). O aumento da incidência de acidente vascular cerebral foi maior em doentes com compromisso renal.

São ainda desconhecidos os efeitos de aliscireno na mortalidade e morbilidade cardiovasculares.

Não existem atualmente dados disponíveis de eficácia de longa duração de aliscireno em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 4.4).

Eletrofisiologia cardíaca

Não foram relatadas alterações do intervalo QT num ensaio aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com placebo e com fármaco ativo, utilizando eletrocardiograma convencional e de Holter.

Amlodipina

O componente amlodipina de Rasitrio inibe a entrada transmembranar de iões de cálcio na musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo da amlodipina deve-se a um efeito relaxante direto no músculo liso vascular, que provoca reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos os locais de ligação da di-hidropiridina e não-di-hidropiridina.

O processo contráctil do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares para estas células através de canais iónicos específicos.

As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeitoautorizadoq er em doentes jovens, quer em idosos.

Após a administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, aml ipina produz

vasodilatação, resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática. Com a

administração crónica, estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis de plasmáticos de catecolaminas.

diminuição na resistência vascular renal e num aumenãoto da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo, sem alteração na fraçãode filtração ou proteinúria.

Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa

animais intactos ouMedicamentoem seres humanos. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados

Tais como com outros bloqueadores da en rada do cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal

tratados com amlodipina demonstraram g ralmente um pequeno aumento no índice cardíaco, sem influência significativa na dP/dt (delta pressure/delta time) ou na pressão ou volume ventricular esquerda diastólica. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais ou a seres

humanos, mesmo quando

ministrada simultaneamente com bloqueadores beta a seres humanos.

A amlodipina não altera

função do nodo sinoauricular ou a condução auriculo-ventricular em

efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.

Amlodipina demonstrou efeitos clínicos benéficos em doentes com angina crónica estável, angina vasospática e doença das artérias coronárias diagnosticada angiograficamente.

Utilização em doentes com insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, dado que podem aumentar o risco de acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Utilização em doentes com hipertensão

Um estudo de morbilidade-mortalidade, em dupla ocultação, aleatorizado, denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) foi realizado para comparar terapêuticas mais recentes: amlodipina 2,5-10 mg/por dia (antagonista dos canais do cálcio) ou lisinopril 10-40 mg/dia (inibidor da ECA) como terapêuticas de primeira linha com diuréticos tiazídicos, clortalidona 12,5-25 mg por dia na hipertensão ligeira a moderada.

Um total de 33.357 doentes hipertensos com idade igual ou superior a 55 anos foram aleatorizados e acompanhados durante uma média de 4,9 anos. Os doentes tinham pelo menos um fator de risco adicional de doença coronária, incluindo: enfarte do miocárdio anterior ou acidente vascular cerebral (>6 meses antes da inclusão) ou outra doença cardiovascular aterosclerótica documentada (global 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol - lipoproteína de alta densidade <35 mg/dl ou

<0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por eletrocardiograma ou ecocardiografia (20,9%), fumador atual (21,9%).

O objetivo primário foi um conjunto de doença coronária fatal ou enfarte do miocárdio não-fatal. Não houve diferença significativa no objetivo primário entre a terapêutica baseada em amlodipina e a

terapêutica baseada em clortalidona: razão do risco (RR) 0,98; 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Entre os

Hidroclorotiazidaautorizado

objetivos secundários, a incidência de insuficiência cardíaca (componente e um bjetivo cardiovascular composto) foi significativamente superior no grupo da amlo ipina comparativamente

com o grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). No entanto, não

houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas ent e terapêutica baseada em amlodipina e a terapêutica baseada em clortalidona RR 0,96; 95% IC [0,89-1,02] p=0,20.

principal para a ação diurética da tiazida e inibição donãotransporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação das tiazidas processa-se por inibição do cotransporte de Na+Cl- competindo para o local de ligação do Cl-, afetando assim os mecanismos de reabsorção dos eletrólitos: diretamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e indiretamente, pela redução do volume plasmático por esta ação diurética com aumentos

O local de ação dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distal renal. Foi demonstrado que existe um recetor de elevada afinidade no cortex renal, como local de ligação

estudos com RasitrioMedicamentom todos os subgrupos da população pediátrica em hipertensão essencial (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

consequentes da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico.

População pediátrica

 

A Agência Europeia de

icamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Após administração oral de um comprimido da associação fixa de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida, as concentrações máximas de aliscireno foram atingidas em 1-2 horas, de amlodipina em 8 horas e de hidroclorotiazida em 2-3 horas. A taxa e a extensão da absorção de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida após administração de um comprimido da associação fixa são semelhantes às obtidas quando as dosagens são administradas em monoterapia.

Os resultados de um estudo sobre o efeito dos alimentos utilizando uma refeição padrão com alto teor de gordura com o comprimido da associação fixa 300/10/25 mg mostraram que os alimentos reduzem a taxa e a extensão da absorção de aliscireno no comprimido de associação fixa com uma magnitude de efeito semelhante à de aliscireno em monoterapia. A refeição não teve efeitos sobre a farmacocinética de amlodipina ou hidroclorotiazida no comprimido de associação fixa.

Aliscireno

Absorção

Após absorção oral, o pico de concentração plasmática de aliscireno atinge-se após 1-3 horas. A biodisponibilidade absoluta de aliscireno é aproximadamente 2-3%. Refeições com elevado teor de gordura reduzem a Cmax em 85% e a AUC em 70%. No estado estacionário, refeições com baixo teor

de gordura reduziram a Cmax em 76% e a AUC0-tau em 67% em doentes hipertensos. O estado estacionário das concentrações plasmáticas é atingido em 5-7 dias após administração única diária e

os níveis estacionários são aproximadamente 2 vezes maiores do que a dose inicial.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 135 litros, indicando que o aliscireno se distribui extensamente pelo espaço extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas do aliscireno é moderada (47-51%) e independente da concentração.

Biotransformação e eliminação

A semivida média é de cerca de 40 horas (intervalo entre 34-41 horas). O aliscireno é eliminado principalmente como composto inalterado nas fezes (78%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4. Apr ximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intr venosa, a depuração plasmática média é de aproximadamente 9 l/h.

Linearidade

O aumento da exposição ao aliscireno foi superior ao aumento proporcional da dose. Após

administração única de doses de 75 a 600 mg, a duplicação da dose resulta num aumento da AUC e

Cmax de ~2,3 e 2,6-vezes, respetivamente. No estado estaci nárioautorizadonão linearidade pode ser mais

pronunciada. Os mecanismos responsáveis pela não linearidade não foram identificados. Um

mecanismo possível é a saturação dos veículos no po to de absorção ou na via de eliminação

hepatobiliar.

não

 

 

 

População pediátricaMedicamento

Num estudo farmacocinético de tratame to com aliscireno em 39 doentes pediátricos hipertensos (com idade 6-17 anos) que receberam doses diárias de aliscireno de 2 mg/kg ou 6 mg/kg administradas como granulado (3,125 g/comprimido), os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes aos dos adultos. Os dos disponíveis não sugerem que a idade, peso corporal ou género tenham qualquer efeito sign f ativo na exposição sistémica a aliscireno (ver secção 4.2).

Amlodipina

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina isoladamente, as concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas em 6-12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro com amlodipina demonstraram que em doentes hipertensos aproximadamente 97,5% do fármaco em circulação está ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação e eliminação

A amlodipina é amplamente (aproximadamente 90%) metabolizada pelo fígado em metabolitos inativos, com 10% do composto original e 60% dos metabolitos excretados na urina.

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são alcançados após a administração contínua durante 7-8 dias.

Linearidade

A amlodipina exibe uma farmacocinética linear entre o intervalo de dose terapêutica de 5 mg e 10 mg.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (Tmax de aproximadamente 2 h).

O efeito dos alimentos na absorção da hidroclorotiazida, se existir, tem pouco significado clínico. A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 70% após a administração oral.

Distribuição

O volume de distribuição aparente é de 4-8 l/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrocitos, aproximadamente 3 vezes o nível plasmático.

Biotransformação e eliminação

autorizado

 

Linearidade

 

A hidroclorotiazida é predominantemente eliminada como composto inaltera

. A hidroclorotiazida é

eliminada do plasma com uma semivida média de 6 a 15 horas na fase termin l

 

excreção. Não

existem alterações na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é miníma quando administrada uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada na urina sob a forma de composto inalterado. A depuração renal é composta por fil ração passiva e secreção ativa para o túbulo renal.

O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos.

Populações especiais

não

 

Compromisso renal

Rasitrio é um tratamento anti-hipertensor de uso diário eficaz em doentes adultos, independentemente do género, idade, índiceMedicamentode massa corporal etnia.

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria ou compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3). Não é necessário ajuste posológico inicial em doentes om compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4).

A farmacocinética do aliscireno foi estudada em doentes com diferentes graus de compromisso renal. A AUC e Cmax relativas de aliscireno em indivíduos com compromisso renal variaram entre

0,8 a 2 vezes relativamente aos níveis em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única e no estado estacionário. Estas alterações observadas não estiveram relacionadas com a gravidade do compromisso renal. Não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4). Aliscireno não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno foi avaliada em doentes com doença renal terminal em hemodiálise. A administração de uma dose oral única de 300 mg de aliscireno esteve associada a alterações muito pequenas na farmacocinética de aliscireno (alterações na Cmax inferiores a 1,2 vezes; aumento na AUC até 1,6 vezes) comparativamente com indivíduos saudáveis equiparados. O momento da hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética do aliscireno em doentes com DRT. Assim, se a administração de aliscireno a doentes com DRT em hemodiálise for considerada necessária, não é necessário ajuste de dose nestes doentes. Contudo, a utilização de aliscireno não é recomendada em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal.

Conforme seria de esperar de um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética da hidroclorotiazida. Na presença de compromisso renal, os picos plasmáticos médios e os valores AUC de hidroclorotiazida estão aumentados e a taxa de excreção urinária está diminuída. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, observou-se um aumento de 3 vezes na AUC de hidroclorotiazida. Em doentes com compromisso renal grave observou-se um aumento na AUC de 8 vezes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno não foi significativamente afetada em doentes com afeção hepática ligeira a grave. Consequentemente não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com afeção hepática ligeira a moderada.

A informação clínica disponível sobre a administração da amlodipina em doentes com afeção hepática

Doentes geriátricos

é muito limitada. Os doentes com afeção hepática apresentam uma depuração reduzida da amlodipina, com o consequente aumento da AUC de aproximadamente 40autorizado-60%. Recomen -se, portanto, precaução em doentes com afeção hepática.

Não existem dados disponíveis sobre a exposição sistémica após administração de Rasitrio em

doentes geriátricos. Quando administrado isoladamente, a AUC de aliscireno em indivíduos geriátricos (>65 anos) é 50% maior do que em indivíduos jovens. O tempo até às concentrações

65 anos de idade ou mais, e extrema precaução em doentesnãocom 75 anos de idade ou mais (ver

plasmáticas máximas de amlodipina é semelhante em indivíduos idosos e jovens. A depuração de

amlodipina tende a ser reduzida, com consequentes aumentos na AUC e semivida de eliminação, em

doentes geriátricos. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com

secções 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Dados limitados sugeremMedicamentoque a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma redução tanto nos

idosos saudáveis como nos idosos hip rt nsos, quando comparados com voluntários saudáveis jovens. Não existem dados específicos sobre efeito da hidroclorotiazida em doentes idosos.

População pediátrica (idade nferior a 18 anos)

A farmacocinética de Rasitrio não foi estudada. Um estudo de farmacocinética populacional foi realizado em 74 crianças hipertensas com idades entre 1 e 17 anos (com 34 doentes com idade entre 6 e 12 anos e 28 doentes com idades entre 13 17 anos) que receberam entre 1,25 e 20 mg de amlodipina administrada uma vez ou duas vezes por dia. Em crianças de 6 a 12 anos e em adolescentes de 13 a 17 anos de idade a depuração oral tipica (CL/F) foi de 22,5 e 27,4 l/h, respetivamente, em homens e 16,4 e 21,3 l/h,respetivamente, nas mulheres. Uma grande variabilidade na exposição entre indivíduos foi observada. Os dados observados em crianças com idade inferior a 6 anos são limitados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Aliscireno/hidroclorotiazida e aliscireno/amlodipina

Não foram efetuados estudos toxicológicos não clínicos com Rasitrio dado que estes estudos foram efetuados com os componentes individualmente.

Os perfis toxiciológicos das associações de aliscireno/hidroclorotiazida e de aliscireno/amlodipina foram bem caracterizados em estudos pré-clínicos. Ambas as associações foram bem toleradas por ratos. As observações dos estudos de toxicidade oral de 2 e 13 semanas foram consistentes com as dos componentes individualmente.

Aliscireno

O potencial carcinogénico foi avaliado num estudo de 2 anos, realizado em ratos, e num estudo de

6 meses, realizado em ratinhos transgénicos. Não foi observado potencial carcinogénico. Um adenoma do cólon e um adenocarcinoma do cego registados em ratos, aos quais foi administrada uma dose de 1.500 mg/kg/dia, não tiveram significado estatístico. Apesar de o aliscireno ter conhecido potencial irritativo, as margens de segurança obtidas no ser humano na dose de 300 mg durante um estudo em voluntários saudáveis foram consideradas adequados a 9-11 vezes com base nas concentrações fecais ou 6 vezes com base nas concentrações na mucosa, comparativamente com 250 mg/kg/dia no estudo de carcinogenicidade em ratos.

O aliscireno não revelou qualquer potencial mutagénico nos estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo. Os estudos incluíram análises in vitro em bactérias e células de mamíferos e testes in vivo em ratos.

Os estudos de toxicidade reprodutiva com aliscireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade embrio-fetal ou teratogenicidade com doses até 600 mg/kg/dia, em ratos, ou 100 mg/kg/dia, em coelhos. A fertilidade, o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram afetados em ratos com

doses até 250 mg/kg/dia. As doses em ratos e coelhos originaram exposições sistémicas de 1 a 4 e 5 vezes superiores, respetivamente, à dose máxima recomendada em seres human s (300 mg).

Os estudos farmacológicos de segurança não revelaram quaisquer efe tos sobre função nervosa central, respiratória ou cardiovascular. Os resultados durante os estudos de toxicidade repetida em animais foram consistentes com o conhecido potencial de irritação l cal ou os efeitos farmacológicos esperados do aliscireno.

Amlodipina

 

 

 

autorizado

Os dados de segurança da amlodipina, tanto clínicos como não clínicos, encontram-se bem

estabelecidos.

 

não

 

 

 

 

Toxicologia reprodutiva

 

 

 

Estudos de reprodução em ratos ratinhos

 

 

 

straram um atraso na data do parto, duração prolongada

Medicamento

 

 

 

do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para humanos, com base nas mg/kg.

Compromisso da fertilidade

Não houve efeito na fertil dade de ratos tratados com amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para o humano de 10 mg com base nas mg/m2). Noutro estudo com ratos, no qual os ratos machos eram tratados com besilato de amlodipina durante 30 dias com uma dose comparável à dose humana com base nas mg/kg, foi observada uma diminuição da hormona folículo-estimulante e da testosterona assim como uma diminuição da densidade do esperma e do número de espermatídeos maduros e células de Sertoli.

Carcinogénese, mutagénese

Ratos e ratinhos tratados com amlodipina na dieta, durante dois anos, em concentrações calculadas para fornecerem níveis de dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia não mostraram evidência de carcinogenicidade. A dose mais elevada (para ratinhos, semelhante à, e para os ratos a duplicar*, dose máxima recomendada de 10 mg com base nas mg/m2) foi próxima da dose máxima tolerada para os ratinhos mas não para os ratos.

Estudos de mutagénese não demonstraram efeitos relacionados com o medicamento tanto a nível dos genes como dos cromossomas.

*Baseado num peso de doente de 50 kg.

Hidroclorotiazida

Os estudos pré-clínicos que sustentam a administração de hidrocloroti7azida em seres humanos incluíram ensaios in vitro de genotoxicidade e toxicidade na reprodução e estudos de carcinogenecidade em roedores. Está disponível extensa informação clínica sobre hidroclorotiazida e esta informação encontra-se refletida nas respetivas secções.

Hidroclorotiazida não teve efeitos adversos sobre a fertilidade de ratinhos e ratos de ambos os sexos em estudos onde estas espécies foram expostas, através da alimentação, a doses até 100 e 4 mg/kg/dia respetivamente, antes do acasalamento e durante a gestação. Estas doses de hidroclorotiazida em ratinhos e ratos representam 19 e 1,5 vezes, respetivamente, a dose humana máxima recomendada numa base de mg/m2. (Os cálculos assumiram uma dose oral de 25 mg/dia e um doente de 60 kg.)

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo do comprimido

 

 

autorizado

Hipromelose

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Crospovidona

 

 

 

Povidona

 

 

 

Estearato de magnésio

 

 

 

Sílica coloidal anidra

 

 

 

Revestimento

 

não

 

Talco

 

 

 

Dióxido de titânio(E171)

 

 

 

Macrogol

 

 

Óxido de ferro vermelho (E172)

 

 

Blisters calendário Medicamentode PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Óxido de ferro negro (E172)

 

 

 

Óxido de ferro amarelo (E172)

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

 

Não aplicável.

 

 

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

2 anos

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: 2 anos

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu: 18 meses

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters calendário de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56, 98 comprimidos

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: Embalagem individual contendo 30, 90 comprimidos

Embalagem de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo 56x1 comprimido Embalagens múltiplas de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo

98x1 comprimido (2 embalagens de 49x1)

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56 comprimidos

Embalagens múltiplas contendo 98 comprimidos (2 embalagens de 49)

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de cor com as exigências

locais.

 

 

 

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

 

não

autorizado

Wimblehurst Road

 

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Reino Unido

 

 

 

 

 

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/730/025-036Medicamento

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de novembro de 2011

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rasitrio 300 mg/10 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de aliscireno (como hemifumarato), 10 mg de amlodipina (como besilato) e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película, vermelho claro, ovalóide,autorizadoconvexo com b rd s biselados, com

“UIU” gravado em baixo relevo numa face e “NVR” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Rasitrio é indicado para tratamento da hipertensão essencial como terapêutica de substituição em

doentes adultos cuja pressão arterial esteja adequadamente controlada com a associação de aliscireno,

amlodipina e hidroclorotiazida administradas em simultâneo com o mesmo nível de dose da

associação.

não

 

4.2 Posologia e modoMedicamentode administração

Posologia

A dose recomendada de Rasitrio é um comprimido por dia.

Os doentes a tomar aliscireno, amlodipina hidroclorotiazida em comprimidos separados mas concomitantemente à mesma hora do dia podem ser transferidos para os comprimidos da associação fixa de Rasitrio contendo as mesmas doses dos componentes.

A associação fixa deve apenas ser utilizada depois de ter sido atingido um efeito estável com os componentes individualmente após a titulação da dose. A dose deve ser individualizada e ajustada em função da resposta clínica do doente.

Populações especiais

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Existem indícios de um risco aumentado de acontecimentos adversos relacionados com hipotensão em doentes com 65 anos de idade ou mais tratados com Rasitrio. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais.

A dose inicial recomendada de aliscireno neste grupo de doentes é de 150 mg. Não se observa uma redução adicional clinicamente significativa da pressão arterial pelo aumento da dose para 300 mg na maioria dos doentes idosos.

Idosos (com 75 anos de idade ou mais)

Existem muito poucos dados disponíveis sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais (ver secção 5,2). A utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais deve ser restringida a doentes que tenham atingido o controlo da pressão arterial com a associação livre de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida administradas concomitantemente, sem questões de segurança associadas, particularmente hipotensão. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (taxa estimada de filtração glomerular (TFG) 89-60 ml/min/1,73 m2 e 59-30 ml/min/1,73 m2 respetivamente) (ver secções 4.4 e 5.2). Devido ao componente hidroclorotiazida, o uso de Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria e em doentes com compromisso renal grave (TFG

<30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de Rasitrio com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARA) ou Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátricaautorizado

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave. Em doentes com afeção hepática ligeira a moderada ou em doentes com doença hepática progressiva, Ras trio deve ser administrado

com precaução. Não foram determinadas recomendações de dosagem pa

amlodipina em doentes

com afeção hepática ligeira a moderada (ver secções 4.3 e 4.4).

 

Modo de administração

não

 

 

 

Via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de água. Rasitrio deve ser

 

AngioedemaMedicamentohereditário ou idiopático.

 

tomado, com uma refeição ligeira uma vez p r dia, de preferência todos os dias à mesma hora.

Rasitrio não deve ser tomado com sumo de toranja (ver secção 4.5).

4.3

Contraindicações

 

 

 

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1, outros erivados da

-hidropiridina, ou a outras substâncias derivadas das

 

sulfonamidas.

 

 

 

História de angioedema com aliscireno.

 

A segurança e eficácia de Rasitrio em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).

Anúria.

Compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2).

Hiponatremia, hipercalcemia hiperuricemia sintomática e hipocaliemia refractária.

Afeção hepática grave.

O uso concomitante de aliscireno com ciclosporina e itraconazol, dois inibidores muito potentes da glicoproteína-P (gp-P), e outros inibidores potentes da glicoproteína –P (gp-P) (p. ex. quinidina), é contraindicado (ver secção 4.5).

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Hipotensão grave.

Choque (incluindo choque cardiogénico).

Obstrução do fluxo ventricular esquerdo (p.ex. estenose aórtica de grau elevado).

Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte agudo do miocárdio.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Em caso de diarreia grave e persistente, deve interromper-se a terapêutica com Rasitrio (ver secção 4.8).

Tal como com outro medicamento antihipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cardiovascular isquémica pode resultar em enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes mas estas são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

Lúpus eritematoso sistémicoautorizado

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazid , exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso sistémico.

A segurança e eficácia da amlodipina em crises hipertensivas não f ram estabelecidas.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Foi notificada hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercaliemia e alterações da função

renal (incluindo insuficiência renal aguda) em indíviduos suscetíveis, especialmente em associação

com medicamentos que afetam este sistema (ver secção 5.1). Consequentemente, o duplo bloqueio do

 

sistema renina-angiotensina-aldosterona através da associaçãonão

de aliscireno com um inibidor da

O uso de aliscireno em associação com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso ren l (TFG<60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou de um antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) não é recomendadoMedicamento. Se coadminis ração for considerada absolutamente necessária, deverá ser efetuada uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e eletrolitos.

Doentes geriátricos com 65 anos de idade ou mais

Recomenda-se especial pr caução ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais. Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida. Doentes com 65 anos de idade ou mais, são mais suscetíveis a reações adversas relacionadas com hipotensão após tratamento com Rasitrio (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais

Existem muito poucos dados disponíveis, de eficácia e segurança, sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais idosos. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, uma vez que podem aumentar o risco de futuros acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Não existem dados sobre mortalidade e morbilidade cardiovascular para Rasitrio em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 5.1).

Aliscireno deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca tratados com furosemida ou torasemida (ver secção 4.5).

Risco de hipotensão sintomática

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Rasitrio nos seguintes casos:

Doentes com depleção de volume acentuada ou doentes com depleção de sódio (p. ex. doentes a tomar doses elevadas de diuréticos) ou

Uso associado de aliscireno com outros medicamentos que atuam no SRAA.

A depleção de volume ou de sódio deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Rasitrio, ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica adequada.

Alterações dos eletrólitos séricos

O tratamento com Rasitrio deve apenas começar após correção de hipocaliemia e alguma hipomagnesemia coexistente. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo episódio de hipocaliemia ou exacerbar hipocaliemia pré-existente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com precaução em doentes com condições que envolvem o aumento de perda de

A hipocaliemia pode estar associada à utilização de diuréticos tiazídicos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, doentes com diurese intensa, entes com ingestão oral

potássio, por exemplo nefropatias com perda de sal e compromisso pré-renal (cardiogénico) da função renal. Se ocorrer hipocaliemia durante a terapêutica com hidroclorotiazida,autorizadoo tratamento com Rasitrio deve ser interrompido até correção estável do equilíbrio de potássio.

inadequada de eletrólitos e doentes com terapêutica concomitante com corticosteroides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver secções 4.5 e 4.8).

Por outro lado, foram observados aumentos de potássio sérico com aliscireno durante a experiência

pós-comercialização e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com

 

 

ação no SRAA ou por fármacos anti-inflamatórios nãoesteroides (AINE). De acordo com a prática

médica padrão, se a coadministração for considerada necessária, aconselha-se a determinação

natremia.

Medicamento

 

periódica da função renal incluindo dos elec r litos séricos. O uso concomitante de aliscireno com

IECA ou ARA é contraindicado em doe tes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.5 e 4.8).

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hiponatremia e alcalose hipoclorémica ou exacerbar hiponatremia pré-ex stente. Foi observada hiponatremia acompanhada por sintomas neurológicos (náuseas, esorientação progressiva, apatia). O tratamento com hidroclorotiazida deve apenas ser iniciado após correção de hiponatremia pré-existente. Caso ocorra hiponatremia grave ou rápida durante a terapêutica com Rasitrio, tratamento deve ser interrompido até à normalização da

Todos os doentes em tratamento com diuréticos tiazídicos devem ser periodicamente monitorizados para determinação de desequilíbrios de eletrólitos, particularmente potássio, sódio e magnésio.

As tiazidas reduzem a excreção de cálcio na urina e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Hipercalciemia elevada pode ser evidência de hiperparatiroidismo oculto. A administração de tiazidas deve ser interrompida antes de serem efetuados testes à função paratiroide.

Não há evidência de que o Rasitrio possa reduzir ou evitar a hiponatremia provocada por diuréticos. O deficit de cloreto é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

Compromisso renal e transplante renal

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar azotemia em doentes com doença renal crónica. Quando Rasitrio é utilizado em doentes com compromisso renal, recomenda-se, monitorização periódica dos electrolitos séricos incluindo os níveis de potássio, creatinina e ácido úrico. Não existem dados em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (creatinina sérica ≥150 μmol/l ou 1,70 mg/dl em mulheres e ≥177 μmol/l ou 2,00 mg/dl nos homens e/ou taxa de filtração glomerular calculada (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), antecedentes de diálise, síndroma nefrótico ou hipertensão renovascular. Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (GFR

<30 ml/min/1,73 m2) ou anúria (ver secções 4.2. e 4.3). Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.

Tal como com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, deve ter-se precaução quando Rasitrio é administrado na presença de condições que predisponham a disfunção renal tais como hipovolemia (p.ex.: devido a hemorragia, diarreia grave ou prolongada, vómitos prolongados, etc.), doença cardíaca, doença hepática, diabetes mellitus ou doença renal. O uso concomitante de aliscireno com IECA ou ARA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2). Foi notificada insuficiência renal aguda, reversível após interrupção da terapêutica, em doentes de risco a tomar aliscireno durante a experiência após a comercialização. Caso se observem quaisquer sinais de insuficiência renal, a administração de aliscireno deve ser imediatamente interr mpida.

Não existe experiência sobre a administração de Rasitrio em doentes que tenham sido recentemente submetidos a transplante renal, pelo que se recomenda precaução com estes doentes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com afeção hepática grave (ver secções 4.3 e 5.2).

Recomenda-se precaução ao administrar Rasitrio a doentes cautorizadom afeção hepática ligeira a moderada ou

doença hepática progressiva (ver secções 4.2 e 5.2).

 

não

A semivida da amlodipina é prolongada e os valores da AUC são superiores nos doentes com afeção

da função hepática; não foram determinadas recomendações de dosagem.

 

Estenose aórtica ouMedicamentomitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Tal como com outros vasodilatador s, r comenda-se especial cuidado ao utilizar amlodipina em doentes com estenose aórtica ou itral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos endó r nos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol e triglicéridos e ácido úrico. Em doentes diabéticos, durante o tratamento com Rasitrio, pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou fármacos hipoglicemiantes orais. O uso concomitante de Rasitrio com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus (ver secção 4.3).

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em hiperuricemia sintomática (ver secção 4.3). A hidroclorotiazida poderá aumentar os níveis de ácido úrico sérico devido à redução da depuração de ácido úrico e poderá causar ou exacerbar hiperuricemia bem como precipitar a gota em doentes suscetíveis.

As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Uma marcada hipercalcemia pode ser sintoma de hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida antes de se efetuarem testes à função paratiroideia.

Estenose da artéria renal

Não estão disponíveis dados clínicos controlados sobre a utilização de Rasitrio em doentes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal ou com estenose em caso de rim único. No entanto, tal como com outros agentes com ação sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe um risco acrescido de insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda quando doentes com estenose da artéria renal são tratados com aliscireno. Assim, deve ter-se precaução nestes doentes. Se ocorrer insuficiência renal o tratamento deve ser interrompido.

Reações anafiláticas e angioedema

Na experiência após comercialização observaram-se reações anafiláticas durante o tratamento com aliscireno (ver secção 4.8). Tal como com outros medicamentos com ação sobre o sistema renina- angiotensina-aldosterona, foram notificados angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) em doentes tratados com aliscireno.

Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas

dos recetores da angiotensina) (ver secção 4.8).

secção 4.8).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casosautorizadode angioe ema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA (ver

É necessário especial cuidado em doentes com predisposição hipersensibilidade.

Doentes com antecedentes de angioedema podem ternãoum risco aumentado de angioedema durante o tratamento com aliscireno (ver secções 4.3 e 4.8). A prescrição de aliscireno a doentes com

antecedentes de angioedema deve ser feita com precaução e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento (ver secção4.8), especialmente no início do tratamento.

Se ocorrer reação anafiláticaMedicamentoou angioedema, a terapêutica com Rasitrio deve ser imediatamente interrompida e deve ser inciada terapêutica adequada e monitorização até à resolução total e

permanente dos sinais e dos sintomas. Os doentes devem ser informados que devem comunicar ao médico quaisquer sinais sugestivos de reações alérgicas, particularmente dificuldade em respirar ou engolir, edema da face, extremid des, olhos, lábios ou língua. Se a língua, a glote ou a laringe tiverem sido afetadas deve ser adm strada adrenalina. Além disso, devem ser tomadas medidas para manter as vias respiratórias desobstruídas.

Fotosensibilidade

Foram notificados casos de reação de fotosensibilidade com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotosensibilidade durante a terapêutica com Rasitrio recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração de um diurético recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a utilização de raios ultravioleta (UVA) artificiais.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, tem sido associada com uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem o aparecimento agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre normalmente horas a semanas após o início do tratamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado poderá originar perda de visão permanente. O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rapidamente possível. Poderá ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado poderão incluir história de alergia a penicilina ou sulfonamida.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Informação sobre interações com Rasitrio

A análise farmacocinética populacional de doentes com hipertensão não revelou quaisquer alterações clinicamente relevantes durante a exposição no estado de equilíbrio (AUC) e Cmax de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida comparativamente com as terapêuticas duplas correspondentes.

Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico: o efeito de depleção de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do aliscireno. No entanto, seria de esperar que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos associados a perdas de potássio e hipocaliemia (p. ex. outros diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados de ácido salicílico). Por outro lado, o uso concomitante de outros agentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a comedicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compr misso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

Medicamentos afetados por desequilíbrios do potássio sérico: recomenda-se monitorização periódica do potássio sérico quando Rasitrio é administrado com med camentos afetados por desequilíbrios de potássio sérico (p. ex.glicosidos digitálicos, an iarrítmicos).

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-

 

autorizado

2), ácido acetilsalicílico e AINEs não seletivos: tal como c m outros agentes com ação sobre o

sistema renina-angiotensina, os AINEs podem reduzir

efeito anti-hipertensor de aliscireno. Os

AINEs podem também reduzir a atividade diurética e a

tihipertensora da hidroclorotiazida.

não

Em alguns doentes com compromisso da funçãorenal (doentes desidratados ou doentes idosos),

aliscireno e hidroclorotiazidaMedicamentoadministrad s simultaneamente com AINEs pode resultar em

deterioração adicional da função renal, cluindo possível insuficiência renal aguda, que é geralmente reversível. Assim, a associação de Rasitrio com um AINE requer precaução sobretudo em doentes idosos.

Informação sobre interações om aliscireno

Contraindicado (ver secção 4.3)

- Duplo bloqueio do SRAA

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Inibidores potentes da glicoproteína-P (gp-P)

Um estudo de interação medicamentosa com administração única em indivíduos saudáveis demonstrou que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a Cmax de 75 mg de aliscireno aproximadamente 2,5 vezes e a AUC aproximadamente 5 vezes. O aumento pode ser maior com doses superiores de aliscireno. Em indivíduos saudáveis, o itraconazol (100 mg) aumenta a AUC e a Cmax de aliscireno (150 mg) 6,5 vezes e 5,8 vezes, respetivamente. Assim, o uso concomitante de aliscireno e inibidores potentes da gp-P é contraindicado (ver secção 4.3).

Não recomendado (ver secção 4.2)

-Sumo de toranja

A administração de sumo de toranja com aliscireno resultou num decréscimo da AUC e Cmax de aliscireno. A coadministração com aliscireno 150 mg resultou num decréscimo de 61% na AUC de aliscireno e a coadministração com aliscireno 300 mg resultou num decréscimo de 38% na AUC de aliscireno. Este decréscimo é provavelmente devido ao efeito que o sumo de toranja tem na inibição da captação de aliscireno, no trato gastrointestinal, devido a inibição do polipeptídeo mediador do transporte do anião orgânico. Deste modo, devido ao risco de insuficiência terapêutica o sumo de toranja não deve ser tomado com Rasitrio.

Precaução necessária com uso concomitante

-Interações com a gp-P

Identificou-se MDR1/ Mdr1a/1b (gp-P) como sendo o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de aliscireno nos estudos pré-clínicos. Num ensaio clínico, a rifampicina, que é um indutor da gp-P, reduziu a biodisponibilidade de aliscireno em aproximadamente em 50%. Outros indutores da gp-P (hipericão) podem diminuir a biodisponibilidade

de aliscireno. Apesar de não ter sido estudado para o aliscireno, sabe-se que a gp-P também controla a absorção pelos tecidos de uma variedade de substratos e inibidoresautorizadoda gp-P e p de aumentar as razões de concentração dos tecidos para o plasma. Assim, os inibidores da gp-P po em aumentar os níveis

nos tecidos mais do que no plasma. O potencial para interações medicamentos s no ponto de absorção de gp-P irá depender do grau de inibição deste transportador.

-Inibidores moderados da gp-P

A coadministração de cetoconazol (200 mg) ou verapamilo (240 mg) com aliscireno (300 mg)

limites que seriam atingidos se a dose de aliscireno fosse duplicada; doses de aliscireno até 600 mg,

resultou no aumento de 76% ou 97% na AUC de aliscireno, respetivamente. Espera-se que a variação dos níveis plasmáticos de aliscireno na presença de nãocet c nazol ou verapamilo se encontre dentro dos

ou duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada, foram bem toleradas em ensaios clínicos controlados. Os estudos pré-clínicos indicam quea coadministração de aliscireno e cetoconazol

- Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico

aumenta a absorção gastrointestinal do aliscireno e reduz a excreção biliar. Assim, deve ter-se precaução ao administrarMedicamentoaliscireno com ce c nazol, verapamilo ou outros inibidores moderados da gp-P (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

O uso concomitante de outros gentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal conten potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a com dicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Furosemida e torasemida

A coadministração oral de aliscireno e furosemida não teve efeito na farmacocinética do aliscireno mas reduziu a exposição à furosemida em 20-30% (não foi investigado o efeito do aliscireno na furosemida administrada por via intramuscular ou via intravenosa). Após a coadministração de doses múltiplas de furosemida (60 mg/dia) com aliscireno (300 mg/dia) a doentes com insuficiência cardíaca, a excreção urinária de sódio e o volume de urina foram reduzidos durante as primeiras

4 horas em 31% e 24%, respetivamente, quando comparados a furosemida em monoterapia. O peso médio dos doentes tratados com furosemida e aliscireno 300 mg (84,6 kg) foi superior que o peso médio de doentes tratados apenas com furosemida (83,4 kg). Foram observadas alterações inferiores na farmacocinética e eficácia com aliscireno 150 mg/dia.

Os dados clínicos disponíveis não indicam que tenham sido utilizadas doses mais elevadas de torasemida após a coadministração com aliscireno. A excreção renal de torasemida é conhecida por ser mediada por transportadores de aniões orgânicos (TAO). Aliscireno é excretado minimamente por via renal, e apenas 0,6% da dose de aliscireno é recuperada na urina após administração oral (ver secção 5.2). No entanto, uma vez que foi demonstrado que aliscireno é um substrato para o polipéptido transportador de aniões orgânicos 1A2 (PTAO1A2) (ver interação com inibidores do polipéptido transportador de aniões orgânicos (PTAO)), existe um potencial para aliscireno reduzir a exposição plasmática de torasemida por uma interferência com o processo de absorção.

Em doentes tratados com aliscireno e furosemida oral ou torasemida, é portanto recomendável que os efeitos da furosemida ou torasemida sejam monitorizados quando se inicia ou se ajusta a terapêutica com furosemida, torasemida ou aliscireno, para evitar possíveis alterações no volume de fluído extracelular e possíveis situações de sobrecarga de volume (ver secção 4.4).

-Varfarina

Os efeitos de aliscireno sobre a farmacocinética da varfarina não foram avaliados.

-Interação com alimentos

 

 

 

autorizado

As refeições (com teor de gordura baixo ou elevado) demonstraram reduzir substancialmente a

absorção de aliscireno (ver secção 4.2).

 

Sem interações

 

 

-

Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética com aliscireno

 

incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5-

 

isossorbido e hidroclorotiazida. Não foram identific d s interações.

-

A coadministração de aliscireno quer com metformina (↓28%), amlodipina (↑29%) quer com

 

cimetidina (↑19%) resultou numa variação da Cmax ou AUC de aliscireno entre 20% e 30%.

 

 

 

 

Quando administrado com atorvastatina, o estadonãoestacionário da AUC de aliscireno e a Cmax

 

aumentaram em 50%.A coadministração de aliscireno não teve impacto significativo sobre a

 

 

Medicamento

 

 

farmacocinética da atorvastatina, me f rmina ou amlodipina. Consequentemente, não é

 

necessário ajuste de dose de aliscire o ou destes medicamentos coadministrados.

-

A biodisponibilidade da digoxina e de verapamilo pode ser ligeiramente reduzida por

 

aliscireno.

 

 

-

Interações com CYP450

 

O aliscireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). O aliscireno não induz CYP3A4. Assim não se espera que o aliscireno afete a exposição sistémica de substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas por estas enzimas. O aliscireno é pouco metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Assim, não são de esperar interações devidas a inibição ou indução das isoenzimas do citocromo CYP450. No entanto, os inibidores CYP3A4 também afetam frequentemente a gp-P. Pode portanto esperar-se um aumento da exposição ao aliscireno durante a coadministração de inibidores CYP3A4 que também inibem a gp-P (ver outras referências à gp-P na secção 4.5).

-Substratos da gp-P ou inibidores fracos

Não se observaram interações clinicamente relevantes com atenolol, digoxina ou cimetidina. Quando administrado com atorvastatina (80 mg), a AUC e Cmax na fase estacionária de aliscireno (300 mg) aumentaram em 50%. Em estudos com animais, demonstrou-se que a glicoproteína-P (gp-P) é um determinante principal da biodisponibilidade de aliscireno. Desta forma, indutores de gp-P (hipericão, rifampicina) podem diminuir a biodisponibilidade de aliscireno.

-Inibidores do polipeptídeo de transporte do anião orgânico (OAPT)

Estudos pré-clínicos indicam que o aliscireno pode ser um substrato de polipeptídeo de transporte do anião orgânico. Assim, existe potencial de interações entre inibidores de OAPT e aliscireno quando administrados concomitantemente (ver interação com sumo de toranja).

Informação sobre interações com amlodipina

Efeitos de outros medicamentos sobre a amlodipina

Precaução requerida com a utilização concomitante

-Inibidores do CYP3A4

A utilização concomitante de amlodipina com inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores das proteases, antifúngicos azóis, macrólidos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamil e diltiazem) podem conduzir a um aumento significativo da exposição à amlodipina. A tradução clínica destas variações farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos. Monitorização clínica e ajuste de dose poderão assim, ser necessários.

-Indutores do CYP3A4

Não existem dados disponíveis sobre o efeito dos indutores da CYP3A4 na amlodipina. O uso concomitante de indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, Hypericum perforatum) pode originar concentrações plasmáticas mais baixas de amlodipina. A amlodipina eve ser utilizada com precaução quando administrada simultaneamente com indutores da CYP3A4.

-Sumo de toranja

A administração de amlodipina com toranja ou sumo de toranjaautorizadonão é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode aumentar nalguns doentes, resultando em aumento efeito de redução da

pressão arterial.

-Dantroleno (perfusão)

Em animais, foram observadas fibrilhação ventricularnãoletal e colapso cardiovascular em associação com hipercaliemia, após administração de verapamile dantroleno intravenoso. Devido ao risco de

hipercaliemia, é recomendada que a administração concomitante de bloqueadores de canais de cálcio,

-

O efeito de redução da pressão arterial da amlodipina acresce ao efeito de redução da pressão

-

A administração concomitante de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de

 

sinvastatina resultou num aumento de 77% na exposição à sinvastatina comparativamente com

 

a sinvastatinaMedicamentoisoladamente. Recomenda-se limitar a dose diária de sinvastatina a 20 mg em

 

doentes a tomar amlodipina.

Sem interações

-Em estudos clínicos de interação a amlodipina não afetou a farmacocinética da atorvastatina, digoxina, varfarina ou ciclosporina.

Informação adicional sobre interações com hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com diuréticos tiazídicos:

Não recomendado

-Lítio

A depuração renal do lítio é diminuída pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado pela hidroclorotiazida. A administração concomitante de lítio e hidroclorotiazida não é recomendada. Se esta associação for realmente necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis de lítio sérico durante o uso concomitante.

Precauções com utilização concomitante

-Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com substâncias que também têm um efeito de redução da pressão arterial (p. ex. através da redução da atividade simpática do sistema nervoso central ou de vasodilatação direta) podem potenciar hipotensão ortostática.

-Amantadina

As tiazidas , incluindo a hidroclorotiazida,podem aumentar o risco de reações adversas provocadas por amantadina.

-Fármacos antidiabéticos (p. ex. insulina e fármacos antidiabéticos orais)

As tiazidas podem alterar a tolerância à glucose. Pode ser necessário ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4). A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência renal funcional relacionada com a hidroclorotiazida.

- Fármacos anticolinérgicos e outros medicamentos que afetem a motilidade gástrica

A biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode serautorizadoaumentada por fármacos hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. P de ser necessário aumento da

anticolinérgicos (p. ex. atropina, biperideno) aparentemente devido a uma re ução da motilidade gastrointestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. Por outro lado, prevê-se que substâncias procinéticas tais como cisaprida podem diminuir a biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos.

-

Medicamentos usados no tratamento da gota

Pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos uricosúricos uma vez que a

 

não

posologia de probenecida ou da sulfimpirazona. A administração concomitante de diuréticos

tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aume tar a incidência de reações de hipersensibilidade

ao alopurinol.

Medicamento

 

 

 

 

-

Medicamentos que podem induzir rsades de pointes

Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deverá ser administrada com precaução quando associada com medicamentos que possam induzir torsades de pointes, em particular antiarrítmicos

Classe Ia e Classe III

alguns antipsicóticos.

-

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

O efeito hiponatrémico

os iuréticos pode ser intensificado através da administração concomitante

de medicamentos tais como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. É necessária precaução na administração prolongada destes medicamentos.

- Bloqueadores beta e diazóxido

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com bloqueadores beta, pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

-Resinas de troca de iões

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida por colestiramina ou colestipol. Isto pode resultar em efeitos sub-terapêuticos dos diuréticos tiazídicos. Porém, o escalonamento da dosagem de hidroclorotiazida e resina de forma a que a hidroclorotiazida seja administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas irá potencialmente minimizar a interação.

-Vitamina D e sais de cálcio

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos poderá levar a hipercalcemia em doentes predispostos a hipercalcemia (p. ex. hiperparatiroidismo, doenças mediadas pela vitamina D ou malígnas) através do aumento de reabsorção tubular de cálcio.

-Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a ação de relaxantes musculares tais como os derivados do curare.

-Fármacos citotóxicos

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (p. ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

-Digoxina ou outros glicosidos digitálicos

A hipocaliemia ou a hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas favorecem o aparecimento de arritmias

cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4).

autorizado

-

Metildopa

 

Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica que ocorreram com utilização concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.

-Agentes iodados de contraste

Em caso de desidratação induzida por diuréticos, existe risco crescido de insuficiência renal aguda

 

 

 

não

especialmente com doses altas do produto iodado. Os d entes devem ser rehidratados antes da

administração.

 

 

 

 

-

Aminas pressoras (p. ex. noradrenalina, adrenalina)

4.6 Fertilidade, gravidez aleitam nto

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras tais como noradrenalina. O significado clínico desteMedicamentoefeito é incerto e não é suficiente para impedir a sua utilização.

Mulheres com potencial para engr vidar/contraceção masculina e feminina

Os profissionais de saúde que prescrevem Rasitrio devem informar as mulheres com potencial para engravidar sobre o potencial risco durante a gravidez. Deve ser iniciada terapêutica anti-hipertensora alternativa antes de plan ar engravidar dado que Rasitrio não deve ser utilizado em mulheres que planeiem engravidar.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de aliscireno em mulheres grávidas. Aliscireno não foi teratogénico em ratos e coelhos (ver secção 5.3). Outras substâncias com ação direta sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona estiveram associadas a malformações fetais graves e mortalidade neonatal. Tal como para qualquer outro medicamento que atue diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona aliscireno não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez e é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

A segurança da amlodipina na gravidez humana não foi determinada. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram toxicidade à exceção de atraso na data de parto e aumento da duração do parto nas doses 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para o ser humano. (ver secção 5.3). A utilização na gravidez é apenas recomendada na ausência de alternativa mais segura e quando a própria doença representar um risco maior para a mãe e o feto.

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes.

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré- eclampsia devido ao risco de redução do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem um efeito benéfico sobre o curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada na hipertensão essencial em mulheres grávidas exceto em situações raras em que não seja possível utilizar outro tratamento.

Rasitrio não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez. Rasitrio é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

Se for detetada gravidez durante a terapêutica, Rasitrio deve ser interrompido, o mais rapidamente possível.

Amamentação

 

 

 

autorizado

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas q antidades. As tiazidas em doses

elevadas originando diurese intensa podem inibir a produção de leite.

 

 

não

 

Não se recomenda o uso de Rasitrio durante a amamentaç o. Se Rasitrio for utilizado durante a

amamentação, as doses devem ser mantidas o mais baixo possível.

Fertilidade

 

 

Desconhece-se se o aliscireno e/ou amlodipina são excretados no leite materno. Aliscireno foi excretado no leite de ratos lactantes.

Não existem dados Medicamentoclínicos sobre fertilidade c m a utilização de Rasitrio.

Foram notificados casos de alteraçõ s bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides em alguns doentes tratados com bloqueadores de canais de cálcio. Os dados clínicos sobre o potencial efeito da amlodipina na fertilid de são insuficientes. Num estudo efetuado em ratos, foram detetadas reações adversas na fertilidade de ratos machos (ver secção 5.3). A fertilidade em ratos não foi afetada com doses de aliscireno até 250 mg/kg/dia e de hidroclorotiazida 4 mg/kg/dia (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, ao conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou alteração da capacidade de concentração, enquanto estiver a tomar Rasitrio.

Os efeitos de amlodipina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas podem ser reduzidos ou moderados. Se os doentes a tomar amlodipina sentirem tonturas, sonolência, dores de cabeça, fadiga ou náuseas a capacidade de reação pode ser comprometida.

Informação sobre Rasitrio

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

O perfil de segurança de Rasitrio apresentado abaixo é baseado em estudos clínicos realizados com Rasitrio e no perfil de segurança conhecido dos componentes individuais aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida. A informação de segurança de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais é limitada.

As reações adversas mais frequentes observadas com Rasitrio são hipotensão e tonturas. As reações adversas anteriormente notificadas com um dos componentes individuais de Rasitrio (aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida) e listadas nos respetivos parágrafos dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio.

Tabela de reações adversas:

As reações adversas com aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida são apresentadas abaixo por

ordem de frequência, sendo a mais frequente em primeiro lugar, utilizando seguinte convenção:

Doenças do sistema nervoso

autorizado

muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser c lculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Frequentes

Tonturas

 

não

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipotensão

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Edema periférico é uma reação adv rsa conhecida da amlodipina, relacionada com a dose, e tem sido notificada em terapêutica com aliscireno na experiência após a comercialização. A incidência de edema periférico com Rasitrio num estudo de curta duração, duplamente controlado com fármaco ativo foi 7,1% comparativamente com 8,0% com associações duplas de aliscireno/amlodipina, 4,1% de amlodipina/hidroclorotiazida 2,0% de aliscireno/hidroclorotiazida.

Frequentes MedicamentoEdema periférico

A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com hipotensão num estudo de curta duração controlado com fármaco ativo foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

Informação adicional sobre os componentes individuais

Outras reações adversas notificadas anteriormente com cada um dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio mesmo se não observadas nos ensaios clínicos.

Aliscireno

As reações adversas graves incluem reação anafilática e angioedema que foram notificados na experiência pós-comercialização e podem ocorrer raramente (menos de 1 caso por 1.000 doentes). A reação adversa mais frequente é diarreia.

Lista tabelada de reações adversas:

As reações adversas conhecidas de aliscireno estão incluídas na tabela abaixo utilizando a mesma convenção descrita anteriormente para a associação fixa.

Doenças do sistema inumitário

 

Raros

Reações anafiláticas, reações de hipersensibilidade

Cardiopatias

 

 

Frequentes:

Tonturas

 

Pouco frequentes

Palpitações, edema periférico

Vasculopatias

 

 

Pouco frequentes

Hipotensão

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Tosse

 

Doenças gastrointestinais

 

 

Frequentes

Diarreia

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Desconhecido:

Afeção hepática*, icterícia, hepatite, insuficiência hepática**

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Pouco frequentes

Reações adversas cutâneas graves (RACG) incluindo síndrome de

 

Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (NEP), reações da

Pouco frequentes

mucosa oral, erupção cutânea, prurido, urticária

Aumento das enzimas hepáticasautorizado

Raros

Angioedema, eritema

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Artralgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

Pouco frequentes

Insuficiência renal aguda, compromisso renal

Exames complementares de diagnóstico

 

Frequentes

Hipercaliemia

não

 

 

Raros

Diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, aumento dos

 

níveis de creatinina o sa gue

 

 

*Casos isolados de afeção hepática com sintomas clínicos e evidência laboratorial de disfunção

hepática mais grave.

Descrição de reações adversas selecionadas:

**Incluindo um casoMedicamentode ‘insuficiência hepá ica fulminante’ notificado após a comercialização, para o qual a relação de causalidade com aliscire o não pode ser excluída.

Observou-se reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas e angioedema durante a terapêutica com aliscireno.

Em ensaios clínicos controlados, angioedema e as reações de hipersensibilidade ocorreram raramente durante a terapêutica com aliscireno com taxas comparáveis às do tratamento com placebo ou comparadores.

Foram também notificados casos de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) durante a experiência pós-comercialização. Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (IECA ou ARA).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casos de angioedema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA.

Reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas foram também notificadas na experiência após comercialização (ver secção 4.4).

Na eventualidade de quaisquer sinais sugestivos de uma reação de hipersensibilidade/angioedema (em particular dificuldade em respirar ou engolir, erupção cutânea, prurido, urticária ou edema da face, extremidades, olhos, lábios e/ou língua, tonturas) os doentes devem interromper o tratamento e contactar o médico (ver secção 4.4).

Foi comunicada artralgia na experiência após comercialização. Nalguns casos ocorreu como parte de uma reação de hipersensibilidade.

Foram notificados casos de disfunção renal e insuficiência renal aguda na experiência pós- comercialização em doentes em risco (ver secção 4.4).

Resultados laboratoriais: Em ensaios clínicos controlados, a administração de aliscireno raramente esteve associada a alterações dos parâmetros laboratoriais normais. Em ensaios clínicos com doentes hipertensos, aliscireno não teve efeitos clinicamente importantes no colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos em jejum, glucose em jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito: Observaram-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito

(reduções médias de aproximadamente 0,05 mmol/l e 0,16% de volume, respetivamente). Nenhum doente interrompeu a terapêutica devido a anemia. Este efeito é também observa com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, tais como IECA e ARA.

acordo com a prática médica padrão, se a coadministração forautorizadoconsiderada necessária, aconselha-se a determinação periódica da função renal incluindo dos eletrólitos séricos. O uso concomitante de

Potássio sérico: Foram observados aumentos no potássio sérico com al scireno e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com ação s bre SRAA ou por AINE. De

aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes c m diabetes mellitus ou compromisso

renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

 

não

População pediátrica: Com base na quantidade limitada de dados de segurança disponíveis a partir de

 

um estudo farmacocinético de tratamento com aliscireno em 39 crianças hipertensas com 6-17 anos de

idade, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas esperadas em crianças são semelhantes ao observado em adultos hipertensos. Qua to a outros inibidores do SRAA, cefaleia é um acontecimento adverso frequente em crianças tratadas com aliscireno.

Amlodipina

Doenças do sangue

do sistema linfático

Muito raros

 

 

Leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

Muito raros

 

 

Reações alérgicas

 

Medicamento

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito raros

 

 

Hiperglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes

 

 

Insónia, alterações de humor (incluindo ansiedade), depressão

Raros

 

 

Confusão

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

 

Sonolência, cefaleias (especialmente no início do tratamento)

Pouco frequentes

 

 

Tremor, disgeusia, síncope, hipostesia, parestesia

Muito raros

 

 

Hipertonia, neuropatia periférica

Afeções oculares

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alteração da visão (incluindo diplopia)

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

 

 

Acufenos

Cardiopatias

Frequentes

 

 

Palpitações

 

 

 

Muito raros

 

 

Enfarte do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia

 

 

 

ventricular, e fibrilhação atrial)

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Rubor

 

 

 

Muito raros

 

 

Vasculite

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dispneia, rinite

 

 

Muito raros

 

 

Tosse

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Dor abdominal, náuseas

 

Pouco frequentes

 

 

Vómitos, dispepsia, alterações do trânsito intestinal (incluindo

 

 

 

diarreia e obstipação), boca seca

Muito raros

 

 

Pancreatite, gastrite, hiperplasia gengival

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Muito raros

 

 

Hepatite, icterícia, aumento das enzimas hepáticas (principalmente

 

 

 

consistente com colestase)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alopécia, púrpura, descoloração da pele, hiperidrose, prurido,

 

 

 

erupção cutânea, exantema

Muito raros

 

 

Angioedema, eritema multiforme, urticária, dermatite exfoliativa,

 

 

 

síndroma de Stevens-Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidade

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

autorizado

Frequentes

 

 

Edema dos tornozelos

 

Pouco frequentes

 

 

Artralgia, mialgia, cãibras, lombalgia

 

 

 

 

não

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Distúrbios de micção, nictúria, aumento da frequência urinária

 

 

 

 

 

 

Doenças dos órgãos genitais

da mama

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Impotê cia, ginecomastia

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

 

 

Ede a, fadiga

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dor no tórax, astenia, dor, mal-estar

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Aumento de peso, perda de peso

 

Medicamento

 

 

 

Foram notificados casos excecionais de síndrome extrapiramidal.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida tem sido extensivamente prescrita há muitos anos, frequentemente em doses superiores às incluídas em Rasitrio. As seguintes reações adversas têm sido notificadas em doentes tratados com diuréticos tíazidicos isoladamente, incluindo hidroclorotiazida:

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Raros

 

Trombocitopenia, por vezes com púrpura

Muito raros

Agranulocitose, depressão da medula óssea, anemia hemolítica,

 

 

leucopenia

 

 

Desconhecido

Anemia aplástica

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

Muito raros

Hypersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Hipocalemia

 

Frequentes

 

Hiperuricemia, hipomagnesemia, hiponatremia

Raros

 

Hipercalcaemia, hiperglicemia, deterioração do estado metabólico do

 

 

diabético

 

 

Muito raros

Alcalose hipoclorémica

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

Raros

 

Depressão, perturbações do sono

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Raros

 

Tonturas, cefaleias, parestesia

Afeções oculares

 

Dificuldade respiratória (incluindoautorizadopneumonite e edema pulmonar)

Muito raros

Raros

 

Alterações da visão

Desconhecido

Glaucoma agudo do ângulo fechado

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Raros

 

Arritmias cardíacas

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Hipotensão ortostática

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Frequentes

 

Perda de apetite, náuseas ligeiras e vómitos

 

 

 

 

 

Raros

 

Desconforto abdominal,nãoobstipação, diarreia

Muito raros

Pancreatite

 

 

 

Medicamento

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

Raros

 

Colestase

trahepática, icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos

subcutâneos

Frequentes

 

Urticária

outras formas de erupção cutânea

Raros

 

Re ções de fotosensibilidade

Muito raros

Reações do tipo lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso

 

 

cutâneo, vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica

Desconhecido

Eritema multiforme

Afeções musculoesqueléticas

dos tecidos conjuntivos

Desconhecido

Espasmos musculares

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

Desconhecido

Disfunção renal, insuficiência renal aguda

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Frequentes

 

Impotência

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Desconhecido

Astenia, pirexia

 

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes

Aumento do colesterol e dos triglicéridos

Raros

 

Glicosúria

 

 

4.9Sobredosagem

Sintomas

As manifestações mais prováveis de sobredosagem com Rasitrio seriam hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor da associação de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida.

Com aliscireno, a manifestação mais provável de sobredosagem seria hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor do aliscireno.

Com amlodipina, os dados disponíveis sugerem que uma sobredosagem poderia resultar em vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foram descritas hipotensão sistémica acentuada e potencialmente prolongada até e incluindo, choque com desfecho fatal.

A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada com depleção de eletrólitos (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação como resultado de diurese excessiva. Os sinais mais frequentes e sintomas de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode provocar espasmos musculares e/ou arritmias cardíacas acentuadas associadas ao uso concomitante de glicosidos digitálicos ou certos medicamentos antiarrítmicos.

Tratamento

Se ocorrer hipotensão sintomática com Rasitrio, deve iniciar-se terapêutica de suporte.

A hipotensão clinicamente significativa devida a sobredosagem de amlodipina requer suporte cardiovascular ativo incluindo monitorização cardíaca frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades e atenção ao volume de líquidos circulante e débito urinário.

Um vasoconstritor pode auxiliar a restabelecer o tónus vascular e pressão arterial desde que não existam contraindicações à sua utilização. A administração intravenosa de gluconato de cálcio pode ser benéfica para reverter os efeitos do bloqueio dos canais do cálcio.

A lavagem gástrica pode justificar-se nalguns casos. A administr ção de carvão ativado a voluntários

saudáveis imediatamente ou até duas horas após a ingestão deautorizado10 mg de amlodipina demonstrou

diminuir significativamente a absorção de amlodipina.

 

 

não

Dado que a amlodipina é fortemente ligada às proteínas plasmáticas, não é provável que a amlodipina

seja eliminada por hemodiálise.

 

 

 

tratamento de sobre-exposição aliscireno.

Num estudo efetuadoMedicamentoem doentes com doe ça renal terminal (DRT) em hemodiálise, a eliminação de aliscireno através da diálise foi baixa (<2% da eliminação oral). Assim, a diálise não é adequada para

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina, inibidor da renina; código ATC: C09XA54

Rasitrio combina três substâncias ativas anti-hipertensoras com mecanismos complementares de controlo da pressão arterial em doentes com hipertensão essencial: aliscireno pertence à classe de inibidores diretos da renina, amlodipina à classe dos antagonistas do cálcio e hidroclorotiazida à classe dos diuréticos tiazidicos. Quando associados, os efeitos consolidados de inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, da vasodilatação mediada pelos canais do cálcio e da excreção do cloreto de sódio resultam numa redução da pressão arterial arterial superior às correspondentes associações duplas.

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Em doentes hipertensos, a administração única diária de Rasitrio produziu reduções clinicamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas. A maior redução da pressão arterial para Rasitrio, em relação a cada uma das associações duplas, foi observada em todas as horas, incluindo as primeiras horas da manhã, com a monitorização ambulatória da pressão arterial durante 24 horas.

Rasitrio foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com fármaco ativo, sob dupla ocultação em 1.181 doentes dos quais 773 foram classificados com hipertensão moderada (msSBP 160-180 mmHg) e 408 com hipertensão grave (msSBP >180 mmHg) no início do estudo. Um elevado número de doentes eram obesos (49%) e mais de 14% da população total tinha diabetes. Durante as primeiras

4 semanas de tratamento sob dupla ocultação, os doentes receberam associação tripla aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida (HCTZ) 150/5/12,5 mg (N=308), ou associações duplas de aliscireno/HCTZ 150/12,5 mg (N=295), aliscireno/amlodipina 150/5 mg (N=282) e amlodipina/HCTZ 5/12,5 mg (N=295). Os doentes foram sujeitos a um aumento forçado da dose após 4 semanas durante um período adicional de 4 semanas de tratamento sob dupla ocultação para aliscireno/amlodipina/HCTZ 300/10/25 mg, aliscireno/HCTZ 300/25 mg, aliscireno/amlodipina

300/10 mg e amlodipina/HCTZ 10/25 mg.

Neste estudo, Rasitrio na dose de 300/10/25 mg provocou reduçõesautorizadomédi s na pressão arterial estatisticamente significativas (sistólica/diastólica) face ao valor inic al de 37,9/20,6 mmHg

comparativamente com 31,4/18,0 mmHg com a associação de alisci eno/amlodipina (300/10 mg), 28,0/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 30,8/17,0 mmHg com

amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) em doentes com hipertensão moderada grave. Em doentes

com hipertensão grave (SBP ≥180 mmHg), a redução na pressão arterial face ao valor inicial para

38,1/17,6 mmHg com a associação aliscireno/amlodipinanão(300/10 mg), 33,2/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 39,9/17,8 mmHg com amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg). Num subgrupo de 588 doentes em que doentes >65 anos de idade estiveram pouco

Rasitrio e associações duplas respetivamente foi 49,5/22,5 mmHg comparativamente com

31,3/18,74 mmHg para aliscireno/amlodipina (300/10 mg), 25,5/12,5 mmHg para

representados e doentes com >75 anos de idade estiveram muito pouco representados, a associação de aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazidaMedicamento(300/10/25 mg) resultou numa redução média da pressão arterial sistólica/diastólica de 39,7/21,1 mmHg face aos valores iniciais, comparativamente com

aliscireno/hidrocloritiazida (300/25 g) e 29,2/16,4 mmHg para amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) (o subgrupo é constituído por doentes sem leituras aberrantes, definidas como uma diferença na leitura da pressão arterial sistólica (PAS) ≥10 mmHg no início ou no final do estudo). O

efeito de Rasitrio foi observa logo uma semana após o início do tratamento. O efeito de redução da

pressão arterial em do nt s com hipertensão moderada a grave foi independente da idade, género, raça, índice de massa corporal distúrbios associados ao excesso de peso (síndrome metabólica e

diabetes).

Rasitrio esteve associado a uma redução significativa da atividade da renina plasmática (ARP) (-34%) face ao valor inicial enquanto a associação dupla de amlodipina com hidroclorotiazida aumentou a ARP (+170%). As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP são atualmente desconhecidas.

Num estudo aberto de segurança de 28 a 54 semanas, a eficácia foi avaliada como objetivo secundário e Rasitrio numa dose de 300/10/25 mg provocou reduções médias da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 37,3/21,8 mmHg durante 28 a 54 semanas de tratamento. A eficácia de Rasitrio manteve-se ao longo de um ano de tratamento sem evidência de perda de efeito.

Num estudo de 36 semanas aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com fármaco ativo em doentes idosos com pressão arterial não controlada com aliscireno/HCTZ 300/25 mg (SBP ≥140 mmHg), observaram-se reduções adicionais de PA, clinicamente significativas, no final do estudo na semana 36 nos doentes que receberam Rasitrio na dose de 300/10/25 mg (de reduções

msSBP/msDBP de 15,0/8,6 mmHg na semana 22 a reduções de 30,8/14,1 mmHg no final do estudo na semana 36).

Rasitrio foi administrado a mais de 1.155 doentes em estudos clínicos finalizados, incluindo 182 doentes durante um ano ou mais. O tratamento com Rasitrio foi bem tolerado em doses até 300 mg/10 mg/25 mg com uma incidência global de acontecimentos adversos semelhante à das associações duplas correspondentes exceto a hipotensão sintomática. A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com a hipotensão num estudo controlado de curta

duração foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

A incidência de acontecimentos adversos não revelou qualquer relação com género, idade (com exceção da hipotensão sintomática), índice de massa corporal, raça ou etnia. Os acontecimentos

tratamento devida a um acontecimento clínico adverso ocorreu em 3,6% dos oentes tratados com

adversos foram ligeiros e de natureza transitória. Existem poucos dados de segurança disponíveis em doentes com >75 anos de idade com comorbilidades cardiovascularesautorizadoimportantes. A interrupção do

Rasitrio versus 2,4% com aliscireno/amlodipina, 0,7% com aliscireno/h droclorotiazida e 2,7% com amlodipina/hidroclorotiazida.

Aliscireno

O aliscireno é um inibidor direto, ativo por via oral, não-péptido, potente e seletivo da renina humana.

do angiotensinogénio em angiotensina I e reduzindonãoos íveis de angiotensina I e angiotensina II. Enquanto outros medicamentos com ação sobreo SRAA (IECA e antagonistas dos receptores da

Ao inibir a enzima renina, o aliscireno inibe o SRAA no ponto de ativação, bloqueando a conversão

angiotensina II (ARA II)) originam um aumento compensatório da atividade da renina plasmática (ARP), a terapêuticaMedicamentocom aliscireno reduz a ARP em doentes hipertensos entre 50 a 80%. Reduções

semelhantes foram observadas quando o aliscireno foi associado a outros medicamentos. Atualmente desconhecem-se as implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP.

Hipertensão

Em doentes hipertensos, administração única diária de aliscireno nas doses de 150 mg e de 300 mg, produziu reduções relaciona as com a dose, tanto na pressão sistólica como na pressão diastólica, que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas (mantendo o benefício na madrugada), com uma relação vale-pico média para resposta diastólica até 98%, para a dose de 300 mg. 85 a 90% do efeito máximo na redução da pressão arterial foi observado após 2 semanas. O efeito de redução da pressão arterial manteve-se durante um tratamento prolongado e independentemente da idade, sexo, índice de massa corporal e etnia. Aliscireno foi estudado em 1.864 doentes com idade igual ou superior a

65 anos, e em 426 doentes com 75 anos de idade ou mais.

Os estudos com aliscireno em monoterapia demonstraram efeito na redução da pressão arterial, comparativamente com outras classes de medicamentos incluindo IECA e ARA-II. Quando comparado com um diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), aliscireno 300 mg reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 17,0/12,3 mmHg, comparativamente com 14,4/10,5 mmHg obtidos com a HCTZ na dose de 25 mg, após 12 semanas de tratamento.

Estão disponíveis estudos com terapêuticas de associação para aliscireno associado ao diurético - hidroclorotiazida, ao bloqueador da entrada do cálcio - amlodipina e ao bloqueador dos recetores beta-adrenéricos – atenolol. Estas associações foram bem toleradas. Aliscireno provocou um efeito aditivo na redução da pressão arterial quando associado a hidroclorotiazida.

A eficácia e a segurança da terapêutica com aliscireno foram comparadas com a terapêutica com ramipril num estudo de não-inferioridade com duração de 9 meses em 901 doentes idosos (≥65 anos) com hipertensão sistólica essencial. Foram administrados aliscireno 150 mg ou 300 mg por dia ou ramipril 5 mg e 10 mg por dia durante 36 semanas com associação opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) na semana 12 e amlodipina (5 mg ou 10 mg) na semana 22. Durante o período de 12 semanas, a monoterapia com aliscireno reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em

14,0/5,1 mmHg, comparativamente com 11,6/3,6 mmHg para ramipril consistente com a não- inferioridade de aliscireno face ao ramipril nas doses escolhidas e as diferenças na pressão arterial sistólica e diastólica foram estatisticamente significativas. A tolerabilidade foi comparável nos dois grupos de tratamento no entanto, a tosse foi notificada mais frequentemente com o tratamento com ramipril do que com o tratamento com aliscireno (14,2% vs 4,4%) enquanto a diarreia foi mais frequente com o tratamento com aliscireno do que com ramipril (6,6% vs 5,0%).

Num estudo de 8 semanas em 754 doentes geriátricos hipertensos com 65 anos de idade ou mais e doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais (30%) as doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg originaram reduções superiores estatisticamente significativas na pressão arterial (tanto sistólica como

Não houve evidência de hipotensão após a primeira dose nem de efeitos sobre frequência cardíaca

diastólica) comparativamente com placebo. Não foi detetado efeito de redução adicional na pressão arterial com 300 mg de aliscireno comparativamente com 150autorizadomg de aliscireno. As três doses foram bem toleradas pelos doentes idosos e pelos doentes muito idosos.

em doentes tratados em ensaios clínicos controlados. Foi raramente obse vada hipotensão marcada (0,1%) em doentes com hipertensão não complicada, tratados com aliscireno em monoterapia. A

hipotensão foi também pouco frequente (<1%) durante a terapê tica associada com outros

medicamentos. Com a interrupção do tratamento, a pressão rterial voltou gradualmente aos valores de base após algumas semanas, sem evidência de efeito de rebound na pressão arterial ou APR.

Num estudo de 36 semanas envolvendo 820 doentesnãocom disfunção ventricular esquerda isquémica, não foram detetadas alterações na remodelaçãoventricular, avaliadas pelo volume final sistólico

ventricular esquerdo, com aliscireno comparativamente com placebo associado a terapêutica de base. As taxas combinadasMedicamentode morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, acidente vascular c rebral e paragem cardíaca com ressuscitação foram

semelhantes no grupo de aliscireno e no grupo de placebo. Contudo, em doentes que receberam aliscireno observou-se uma taxa significativamente superior de hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal comparativamente com grupo de placebo.

O benefício cardiovascular e/ou renal de aliscireno foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, em 8.606 doentes com diabetes tipo 2 e doença crónica renal (evidenciada por proteinúria e/ou TFG <60 ml/min/1,73 m2) com ou sem doença cardíaca. Na maioria dos doentes a pressão arterial encontrava-se bem controlada no início do estudo. O objetivo primário foi um conjunto de complicações renais e cardiovasculares.

Neste estudo, 300 mg de aliscireno foi comparado com placebo quando adicionado a terapêutica padrão que incluía um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um antagonista dos recetores da angiotensina. O estudo foi interrompido antecipadamente por não ser expectável benefício do aliscireno para os participantes. Os resultados do estudo indicaram uma taxa de risco para o objetivo primário de 1,11 a favor do placebo (Intervalo de Confiança 95%: entre 1,00, 1,23, bilateral p=0,05). Além disso, observou-se um aumento de incidência de reações adversas com aliscireno comparativamente com placebo (37,9% versus 30,2%). Em particular, aumentou a incidência de disfunção renal (14,0% versus 12,1%), hipercaliemia (38,9% versus 28,8%), reações associadas a hipotensão (19,7% versus 16,2%) e indicadores de acidente vascular cerebral (3,4% versus 2,6%). O aumento da incidência de acidente vascular cerebral foi maior em doentes com compromisso renal.

São ainda desconhecidos os efeitos de aliscireno na mortalidade e morbilidade cardiovasculares.

Não existem atualmente dados disponíveis de eficácia de longa duração de aliscireno em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 4.4).

Eletrofisiologia cardíaca

Não foram relatadas alterações do intervalo QT num ensaio aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com placebo e com fármaco ativo, utilizando eletrocardiograma convencional e de Holter.

Amlodipina

O componente amlodipina de Rasitrio inibe a entrada transmembranar de iões de cálcio na musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo da amlodipina deve-se a um efeito relaxante direto no músculo liso vascular, que provoca reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos os locais de ligação da di-hidropiridina e não-di-hidropiridina.

O processo contráctil do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares para estas células através de canais iónicos específicos.

As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeitoautorizadoq er em doentes jovens, quer em idosos.

Após a administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, aml ipina produz

vasodilatação, resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática. Com a

administração crónica, estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis de plasmáticos de catecolaminas.

diminuição na resistência vascular renal e num aumenãoto da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo, sem alteração na fraçãode filtração ou proteinúria.

Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa

animais intactos ouMedicamentoem seres humanos. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados

Tais como com outros bloqueadores da en rada do cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal

tratados com amlodipina demonstraram g ralmente um pequeno aumento no índice cardíaco, sem influência significativa na dP/dt (delta pressure/delta time) ou na pressão ou volume ventricular esquerda diastólica. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais ou a seres

humanos, mesmo quando

ministrada simultaneamente com bloqueadores beta a seres humanos.

A amlodipina não altera

função do nodo sinoauricular ou a condução auriculo-ventricular em

efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.

Amlodipina demonstrou efeitos clínicos benéficos em doentes com angina crónica estável, angina vasospática e doença das artérias coronárias diagnosticada angiograficamente.

Utilização em doentes com insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, dado que podem aumentar o risco de acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Utilização em doentes com hipertensão

Um estudo de morbilidade-mortalidade, em dupla ocultação, aleatorizado, denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) foi realizado para comparar terapêuticas mais recentes: amlodipina 2,5-10 mg/por dia (antagonista dos canais do cálcio) ou lisinopril 10-40 mg/dia (inibidor da ECA) como terapêuticas de primeira linha com diuréticos tiazídicos, clortalidona 12,5-25 mg por dia na hipertensão ligeira a moderada.

Um total de 33.357 doentes hipertensos com idade igual ou superior a 55 anos foram aleatorizados e acompanhados durante uma média de 4,9 anos. Os doentes tinham pelo menos um fator de risco adicional de doença coronária, incluindo: enfarte do miocárdio anterior ou acidente vascular cerebral (>6 meses antes da inclusão) ou outra doença cardiovascular aterosclerótica documentada (global 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol - lipoproteína de alta densidade <35 mg/dl ou

<0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por eletrocardiograma ou ecocardiografia (20,9%), fumador atual (21,9%).

O objetivo primário foi um conjunto de doença coronária fatal ou enfarte do miocárdio não-fatal. Não houve diferença significativa no objetivo primário entre a terapêutica baseada em amlodipina e a

terapêutica baseada em clortalidona: razão do risco (RR) 0,98; 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Entre os

Hidroclorotiazidaautorizado

objetivos secundários, a incidência de insuficiência cardíaca (componente e um bjetivo cardiovascular composto) foi significativamente superior no grupo da amlo ipina comparativamente

com o grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). No entanto, não

houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas ent e terapêutica baseada em amlodipina e a terapêutica baseada em clortalidona RR 0,96; 95% IC [0,89-1,02] p=0,20.

principal para a ação diurética da tiazida e inibição donãotransporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação das tiazidas processa-se por inibição do cotransporte de Na+Cl- competindo para o local de ligação do Cl-, afetando assim os mecanismos de reabsorção dos eletrólitos: diretamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e indiretamente, pela redução do volume plasmático por esta ação diurética com aumentos

O local de ação dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distal renal. Foi demonstrado que existe um recetor de elevada afinidade no cortex renal, como local de ligação

estudos com RasitrioMedicamentom todos os subgrupos da população pediátrica em hipertensão essencial (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

consequentes da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico.

População pediátrica

 

A Agência Europeia de

icamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Após administração oral de um comprimido da associação fixa de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida, as concentrações máximas de aliscireno foram atingidas em 1-2 horas, de amlodipina em 8 horas e de hidroclorotiazida em 2-3 horas. A taxa e a extensão da absorção de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida após administração de um comprimido da associação fixa são semelhantes às obtidas quando as dosagens são administradas em monoterapia.

Os resultados de um estudo sobre o efeito dos alimentos utilizando uma refeição padrão com alto teor de gordura com o comprimido da associação fixa 300/10/25 mg mostraram que os alimentos reduzem a taxa e a extensão da absorção de aliscireno no comprimido de associação fixa com uma magnitude de efeito semelhante à de aliscireno em monoterapia. A refeição não teve efeitos sobre a farmacocinética de amlodipina ou hidroclorotiazida no comprimido de associação fixa.

Aliscireno

Absorção

Após absorção oral, o pico de concentração plasmática de aliscireno atinge-se após 1-3 horas. A biodisponibilidade absoluta de aliscireno é aproximadamente 2-3%. Refeições com elevado teor de gordura reduzem a Cmax em 85% e a AUC em 70%. No estado estacionário, refeições com baixo teor

de gordura reduziram a Cmax em 76% e a AUC0-tau em 67% em doentes hipertensos. O estado estacionário das concentrações plasmáticas é atingido em 5-7 dias após administração única diária e

os níveis estacionários são aproximadamente 2 vezes maiores do que a dose inicial.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 135 litros, indicando que o aliscireno se distribui extensamente pelo espaço extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas do aliscireno é moderada (47-51%) e independente da concentração.

Biotransformação e eliminação

A semivida média é de cerca de 40 horas (intervalo entre 34-41 horas). O aliscireno é eliminado principalmente como composto inalterado nas fezes (78%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4. Apr ximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intr venosa, a depuração plasmática média é de aproximadamente 9 l/h.

Linearidade

O aumento da exposição ao aliscireno foi superior ao aumento proporcional da dose. Após

administração única de doses de 75 a 600 mg, a duplicação da dose resulta num aumento da AUC e

Cmax de ~2,3 e 2,6-vezes, respetivamente. No estado estaci nárioautorizadonão linearidade pode ser mais

pronunciada. Os mecanismos responsáveis pela não linearidade não foram identificados. Um

mecanismo possível é a saturação dos veículos no po to de absorção ou na via de eliminação

hepatobiliar.

não

 

 

 

População pediátricaMedicamento

Num estudo farmacocinético de tratame to com aliscireno em 39 doentes pediátricos hipertensos (com idade 6-17 anos) que receberam doses diárias de aliscireno de 2 mg/kg ou 6 mg/kg administradas como granulado (3,125 g/comprimido), os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes aos dos adultos. Os dos disponíveis não sugerem que a idade, peso corporal ou género tenham qualquer efeito sign f ativo na exposição sistémica a aliscireno (ver secção 4.2).

Amlodipina

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina isoladamente, as concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas em 6-12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro com amlodipina demonstraram que em doentes hipertensos aproximadamente 97,5% do fármaco em circulação está ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação e eliminação

A amlodipina é amplamente (aproximadamente 90%) metabolizada pelo fígado em metabolitos inativos, com 10% do composto original e 60% dos metabolitos excretados na urina.

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são alcançados após a administração contínua durante 7-8 dias.

Linearidade

A amlodipina exibe uma farmacocinética linear entre o intervalo de dose terapêutica de 5 mg e 10 mg.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (Tmax de aproximadamente 2 h).

O efeito dos alimentos na absorção da hidroclorotiazida, se existir, tem pouco significado clínico. A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 70% após a administração oral.

Distribuição

O volume de distribuição aparente é de 4-8 l/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrocitos, aproximadamente 3 vezes o nível plasmático.

Biotransformação e eliminação

autorizado

 

Linearidade

 

A hidroclorotiazida é predominantemente eliminada como composto inaltera

. A hidroclorotiazida é

eliminada do plasma com uma semivida média de 6 a 15 horas na fase termin l

 

excreção. Não

existem alterações na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é miníma quando administrada uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada na urina sob a forma de composto inalterado. A depuração renal é composta por fil ração passiva e secreção ativa para o túbulo renal.

O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos.

Populações especiais

não

 

Compromisso renal

Rasitrio é um tratamento anti-hipertensor de uso diário eficaz em doentes adultos, independentemente do género, idade, índiceMedicamentode massa corporal etnia.

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria ou compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3). Não é necessário ajuste posológico inicial em doentes om compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4).

A farmacocinética do aliscireno foi estudada em doentes com diferentes graus de compromisso renal. A AUC e Cmax relativas de aliscireno em indivíduos com compromisso renal variaram entre

0,8 a 2 vezes relativamente aos níveis em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única e no estado estacionário. Estas alterações observadas não estiveram relacionadas com a gravidade do compromisso renal. Não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4). Aliscireno não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno foi avaliada em doentes com doença renal terminal em hemodiálise. A administração de uma dose oral única de 300 mg de aliscireno esteve associada a alterações muito pequenas na farmacocinética de aliscireno (alterações na Cmax inferiores a 1,2 vezes; aumento na AUC até 1,6 vezes) comparativamente com indivíduos saudáveis equiparados. O momento da hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética do aliscireno em doentes com DRT. Assim, se a administração de aliscireno a doentes com DRT em hemodiálise for considerada necessária, não é necessário ajuste de dose nestes doentes. Contudo, a utilização de aliscireno não é recomendada em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal.

Conforme seria de esperar de um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética da hidroclorotiazida. Na presença de compromisso renal, os picos plasmáticos médios e os valores AUC de hidroclorotiazida estão aumentados e a taxa de excreção urinária está diminuída. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, observou-se um aumento de 3 vezes na AUC de hidroclorotiazida. Em doentes com compromisso renal grave observou-se um aumento na AUC de 8 vezes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno não foi significativamente afetada em doentes com afeção hepática ligeira a grave. Consequentemente não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com afeção hepática ligeira a moderada.

A informação clínica disponível sobre a administração da amlodipina em doentes com afeção hepática

Doentes geriátricos

é muito limitada. Os doentes com afeção hepática apresentam uma depuração reduzida da amlodipina, com o consequente aumento da AUC de aproximadamente 40autorizado-60%. Recomen -se, portanto, precaução em doentes com afeção hepática.

Não existem dados disponíveis sobre a exposição sistémica após administração de Rasitrio em

doentes geriátricos. Quando administrado isoladamente, a AUC de aliscireno em indivíduos geriátricos (>65 anos) é 50% maior do que em indivíduos jovens. O tempo até às concentrações

65 anos de idade ou mais, e extrema precaução em doentesnãocom 75 anos de idade ou mais (ver

plasmáticas máximas de amlodipina é semelhante em indivíduos idosos e jovens. A depuração de

amlodipina tende a ser reduzida, com consequentes aumentos na AUC e semivida de eliminação, em

doentes geriátricos. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com

secções 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Dados limitados sugeremMedicamentoque a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma redução tanto nos

idosos saudáveis como nos idosos hip rt nsos, quando comparados com voluntários saudáveis jovens. Não existem dados específicos sobre efeito da hidroclorotiazida em doentes idosos.

População pediátrica (idade nferior a 18 anos)

A farmacocinética de Rasitrio não foi estudada. Um estudo de farmacocinética populacional foi realizado em 74 crianças hipertensas com idades entre 1 e 17 anos (com 34 doentes com idade entre 6 e 12 anos e 28 doentes com idades entre 13 17 anos) que receberam entre 1,25 e 20 mg de amlodipina administrada uma vez ou duas vezes por dia. Em crianças de 6 a 12 anos e em adolescentes de 13 a 17 anos de idade a depuração oral tipica (CL/F) foi de 22,5 e 27,4 l/h, respetivamente, em homens e 16,4 e 21,3 l/h,respetivamente, nas mulheres. Uma grande variabilidade na exposição entre indivíduos foi observada. Os dados observados em crianças com idade inferior a 6 anos são limitados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Aliscireno/hidroclorotiazida e aliscireno/amlodipina

Não foram efetuados estudos toxicológicos não clínicos com Rasitrio dado que estes estudos foram efetuados com os componentes individualmente.

Os perfis toxiciológicos das associações de aliscireno/hidroclorotiazida e de aliscireno/amlodipina foram bem caracterizados em estudos pré-clínicos. Ambas as associações foram bem toleradas por ratos. As observações dos estudos de toxicidade oral de 2 e 13 semanas foram consistentes com as dos componentes individualmente.

Aliscireno

O potencial carcinogénico foi avaliado num estudo de 2 anos, realizado em ratos, e num estudo de

6 meses, realizado em ratinhos transgénicos. Não foi observado potencial carcinogénico. Um adenoma do cólon e um adenocarcinoma do cego registados em ratos, aos quais foi administrada uma dose de 1.500 mg/kg/dia, não tiveram significado estatístico. Apesar de o aliscireno ter conhecido potencial irritativo, as margens de segurança obtidas no ser humano na dose de 300 mg durante um estudo em voluntários saudáveis foram consideradas adequados a 9-11 vezes com base nas concentrações fecais ou 6 vezes com base nas concentrações na mucosa, comparativamente com 250 mg/kg/dia no estudo de carcinogenicidade em ratos.

O aliscireno não revelou qualquer potencial mutagénico nos estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo. Os estudos incluíram análises in vitro em bactérias e células de mamíferos e testes in vivo em ratos.

Os estudos de toxicidade reprodutiva com aliscireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade embrio-fetal ou teratogenicidade com doses até 600 mg/kg/dia, em ratos, ou 100 mg/kg/dia, em coelhos. A fertilidade, o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram afetados em ratos com

doses até 250 mg/kg/dia. As doses em ratos e coelhos originaram exposições sistémicas de 1 a 4 e 5 vezes superiores, respetivamente, à dose máxima recomendada em seres human s (300 mg).

Os estudos farmacológicos de segurança não revelaram quaisquer efe tos sobre função nervosa central, respiratória ou cardiovascular. Os resultados durante os estudos de toxicidade repetida em animais foram consistentes com o conhecido potencial de irritação l cal ou os efeitos farmacológicos esperados do aliscireno.

Amlodipina

 

 

 

autorizado

Os dados de segurança da amlodipina, tanto clínicos como não clínicos, encontram-se bem

estabelecidos.

 

não

 

 

 

 

Toxicologia reprodutiva

 

 

 

Estudos de reprodução em ratos ratinhos

 

 

 

straram um atraso na data do parto, duração prolongada

Medicamento

 

 

 

do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para humanos, com base nas mg/kg.

Compromisso da fertilidade

Não houve efeito na fertil dade de ratos tratados com amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para o humano de 10 mg com base nas mg/m2). Noutro estudo com ratos, no qual os ratos machos eram tratados com besilato de amlodipina durante 30 dias com uma dose comparável à dose humana com base nas mg/kg, foi observada uma diminuição da hormona folículo-estimulante e da testosterona assim como uma diminuição da densidade do esperma e do número de espermatídeos maduros e células de Sertoli.

Carcinogénese, mutagénese

Ratos e ratinhos tratados com amlodipina na dieta, durante dois anos, em concentrações calculadas para fornecerem níveis de dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia não mostraram evidência de carcinogenicidade. A dose mais elevada (para ratinhos, semelhante à, e para os ratos a duplicar*, dose máxima recomendada de 10 mg com base nas mg/m2) foi próxima da dose máxima tolerada para os ratinhos mas não para os ratos.

Estudos de mutagénese não demonstraram efeitos relacionados com o medicamento tanto a nível dos genes como dos cromossomas.

*Baseado num peso de doente de 50 kg.

Hidroclorotiazida

Os estudos pré-clínicos que sustentam a administração de hidrocloroti7azida em seres humanos incluíram ensaios in vitro de genotoxicidade e toxicidade na reprodução e estudos de carcinogenecidade em roedores. Está disponível extensa informação clínica sobre hidroclorotiazida e esta informação encontra-se refletida nas respetivas secções.

Hidroclorotiazida não teve efeitos adversos sobre a fertilidade de ratinhos e ratos de ambos os sexos em estudos onde estas espécies foram expostas, através da alimentação, a doses até 100 e 4 mg/kg/dia respetivamente, antes do acasalamento e durante a gestação. Estas doses de hidroclorotiazida em ratinhos e ratos representam 19 e 1,5 vezes, respetivamente, a dose humana máxima recomendada numa base de mg/m2. (Os cálculos assumiram uma dose oral de 25 mg/dia e um doente de 60 kg.)

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo do comprimido

Celulose microcristalina

Crospovidona

Povidona

Estearato de magnésio

Sílica coloidal anidra

Blisters calendário de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Revestimento

 

 

não

autorizado

Hipromelose

 

 

Dióxido de titânio(E171)

 

 

Macrogol

 

 

Talco

 

 

 

Óxido de ferro vermelho (E172)

 

 

Óxido de ferro negro (E172)

 

 

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

 

Não aplicável.

 

 

 

 

6.3

Prazo de valida

 

 

 

2 anos

Medicamento

 

 

 

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: 2 anos

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu: 18 meses

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters calendário de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56, 98 comprimidos

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: Embalagem individual contendo 30, 90 comprimidos

Embalagem de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo 56x1 comprimido Embalagens múltiplas de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo

98x1 comprimido (2 embalagens de 49x1)

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56 comprimidos

Embalagens múltiplas contendo 98 comprimidos (2 embalagens de 49)

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

Reino Unido

autorizado

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/730/037-048

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:Medicamento22 de novembro de 2011

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rasitrio 300 mg/10 mg/25 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de aliscireno (como hemifumarato), 10 mg de amlodipina (como besilato) e 25 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película, castanho, ovalóide, convexo com bordos biselados, com “VIV” gravado em baixo relevo numa face e “NVR” na outra face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Rasitrio é indicado para tratamento da hipertensão essencial comoautorizadoterapêutica de substituição em

doentes adultos cuja pressão arterial esteja adequadamente controlada com a associação de aliscireno,

amlodipina e hidroclorotiazida administradas em simultâneo com o mesmo nível de dose da

associação.

não

 

4.2 Posologia e modoMedicamentode administração

Posologia

A dose recomendada de Rasitrio é um comprimido por dia.

Os doentes a tomar aliscireno, amlodipina hidroclorotiazida em comprimidos separados mas concomitantemente à mesma hora do dia podem ser transferidos para os comprimidos da associação fixa de Rasitrio contendo as mesmas doses dos componentes.

A associação fixa deve apenas ser utilizada depois de ter sido atingido um efeito estável com os componentes individualmente após a titulação da dose. A dose deve ser individualizada e ajustada em função da resposta clínica do doente.

Populações especiais

Idosos (com 65 anos de idade ou mais)

Existem indícios de um risco aumentado de acontecimentos adversos relacionados com hipotensão em doentes com 65 anos de idade ou mais tratados com Rasitrio. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais.

A dose inicial recomendada de aliscireno neste grupo de doentes é de 150 mg. Não se observa uma redução adicional clinicamente significativa da pressão arterial pelo aumento da dose para 300 mg na maioria dos doentes idosos.

Idosos (com 75 anos de idade ou mais)

Existem muito poucos dados disponíveis sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais (ver secção 5,2). A utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais deve ser restringida a doentes que tenham atingido o controlo da pressão arterial com a associação livre de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida administradas concomitantemente, sem questões de segurança associadas, particularmente hipotensão. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2).

Compromisso renal

Não é necessário ajuste posológico da dose inicial em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (taxa estimada de filtração glomerular (TFG) 89-60 ml/min/1,73 m2 e 59-30 ml/min/1,73 m2 respetivamente) (ver secções 4.4 e 5.2). Devido ao componente hidroclorotiazida, o uso de Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria e em doentes com insuficiência renal grave (TFG

<30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de Rasitrio com Antagonistas dos Recetores da Angiotensina II (ARA) ou Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátricaautorizado

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática. Em doentes com feção hepática ligeira a moderada ou em doentes com doença hepática progressiva, Rasitrio deve ser administrado com

precaução. Não foram determinadas recomendações de dosagem pa

amlodipina em doentes com

afeção hepática ligeira a moderada (ver secções 4.3 e 4.4).

 

Modo de administração

não

 

 

 

Via oral. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de água. Rasitrio deve ser

 

AngioedemaMedicamentohereditário ou idiopático.

 

tomado, com uma refeição ligeira uma vez p r dia, de preferência todos os dias à mesma hora.

Rasitrio não deve ser tomado com sumo de toranja (ver secção 4.5).

4.3

Contraindicações

 

 

 

Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes mencionados na

 

secção 6.1, outros erivados da

-hidropiridina, ou a outras substâncias derivadas das

 

sulfonamidas.

 

 

 

História de angioedema com aliscireno.

 

A segurança e eficácia de Rasitrio em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos não foram ainda estabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.6).

Anúria.

Compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2).

Hiponatremia, hipercalcemia hiperuricemia sintomática e hipocaliemia refractária.

Afeção hepática grave.

O uso concomitante de aliscireno com ciclosporina e itraconazol, dois inibidores muito potentes da glicoproteína-P (gp-P), e outros inibidores potentes da glicoproteína –P (gp-P) (p. ex. quinidina), é contraindicado (ver secção 4.5).

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

Hipotensão grave.

Choque (incluindo choque cardiogénico).

Obstrução do fluxo ventricular esquerdo (p.ex. estenose aórtica de grau elevado).

Insuficiência cardíaca hemodinamicamente instável após enfarte agudo do miocárdio.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Geral

Em caso de diarreia grave e persistente, deve interromper-se a terapêutica com Rasitrio (ver secção 4.8).

Tal como com outro medicamento antihipertensor, a redução excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cardiovascular isquémica pode resultar em enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral.

Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida.

Podem ocorrer reações de hipersensibilidade à hidroclorotiazida em doentes mas estas são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

Lúpus eritematoso sistémicoautorizado

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazid , exacerbam ou ativam o lúpus eritematoso sistémico.

A segurança e eficácia da amlodipina em crises hipertensivas não f ram estabelecidas.

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Foi notificada hipotensão, síncope, acidente vascular cerebral, hipercaliemia e alterações da função

renal (incluindo insuficiência renal aguda) em indíviduos suscetíveis, especialmente em associação

com medicamentos que afetam este sistema (ver secção 5.1). Consequentemente, o duplo bloqueio do

 

sistema renina-angiotensina-aldosterona através da associaçãonão

de aliscireno com um inibidor da

O uso de aliscireno em associação com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso ren l (TFG<60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou de um antagonista dos recetores da angiotensina II (ARA) não é recomendadoMedicamento. Se coadminis ração for considerada absolutamente necessária, deverá ser efetuada uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e eletrolitos.

Doentes geriátricos com 65 anos de idade ou mais

Recomenda-se especial pr caução ao administrar Rasitrio a doentes com 65 anos de idade ou mais. Ocorreu mais frequentemente hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada tratada com Rasitrio do que em doentes tratados com associações duplas de aliscireno/amlodipina, aliscireno/hidroclorotiazida ou amlodipina/hidroclorotiazida. Doentes com 65 anos de idade ou mais, são mais suscetíveis a reações adversas relacionadas com hipotensão após tratamento com Rasitrio (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais

Existem muito poucos dados disponíveis, de eficácia e segurança, sobre a utilização de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais idosos. Recomenda-se extrema precaução, incluindo monitorização frequente da pressão arterial (ver secções 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2).

Insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, uma vez que podem aumentar o risco de futuros acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Não existem dados sobre mortalidade e morbilidade cardiovascular para Rasitrio em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 5.1).

Aliscireno deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cardíaca tratados com furosemida ou torasemida (ver secção 4.5).

Risco de hipotensão sintomática

Pode ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Rasitrio nos seguintes casos:

Doentes com depleção de volume acentuada ou doentes com depleção de sódio (p. ex. doentes a tomar doses elevadas de diuréticos) ou

Uso associado de aliscireno com outros medicamentos que atuam no SRAA.

A depleção de volume ou de sódio deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Rasitrio, ou o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica adequada.

Alterações dos eletrólitos séricos

O tratamento com Rasitrio deve apenas começar após correção de hipocaliemia e alguma hipomagnesemia coexistente. Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo episódio de hipocaliemia ou exacerbar hipocaliemia pré-existente. Os diuréticos tiazídicos devem ser administrados com precaução em doentes com condições que envolvem o aumento de perda de

A hipocaliemia pode estar associada à utilização de diuréticos tiazídicos. O risco de hipocaliemia é maior em doentes com cirrose hepática, doentes com diurese intensa, entes com ingestão oral

potássio, por exemplo nefropatias com perda de sal e compromisso pré-renal (cardiogénico) da função renal. Se ocorrer hipocaliemia durante a terapêutica com hidroclorotiazida,autorizadoo tratamento com Rasitrio deve ser interrompido até correção estável do equilíbrio de potássio.

inadequada de eletrólitos e doentes com terapêutica concomitante com corticosteroides ou hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (ver secções 4.5 e 4.8).

Por outro lado, foram observados aumentos de potássio sérico com aliscireno durante a experiência

pós-comercialização e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com

 

 

ação no SRAA ou por fármacos anti-inflamatórios nãoesteroides (AINE). De acordo com a prática

médica padrão, se a coadministração for considerada necessária, aconselha-se a determinação

natremia.

Medicamento

 

periódica da função renal incluindo dos elec r litos séricos. O uso concomitante de aliscireno com

IECA ou ARA é contraindicado em doe tes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secções 4.3, 4.5 e 4.8).

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar um novo início de hiponatremia e alcalose hipoclorémica ou exacerbar hiponatremia pré-ex stente. Foi observada hiponatremia acompanhada por sintomas neurológicos (náuseas, esorientação progressiva, apatia). O tratamento com hidroclorotiazida deve apenas ser iniciado após correção de hiponatremia pré-existente. Caso ocorra hiponatremia grave ou rápida durante a terapêutica com Rasitrio, tratamento deve ser interrompido até à normalização da

Todos os doentes em tratamento com diuréticos tiazídicos devem ser periodicamente monitorizados para determinação de desequilíbrios de eletrólitos, particularmente potássio, sódio e magnésio.

As tiazidas reduzem a excreção de cálcio na urina e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos do metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Hipercalciemia elevada pode ser evidência de hiperparatiroidismo oculto. A administração de tiazidas deve ser interrompida antes de serem efetuados testes à função paratiroide.

Não há evidência de que o Rasitrio possa reduzir ou evitar a hiponatremia provocada por diuréticos. O deficit de cloreto é geralmente ligeiro e normalmente não requer tratamento.

Compromisso renal e transplante renal

Os diuréticos tiazídicos podem precipitar azotemia em doentes com doença renal crónica. Quando Rasitrio é utilizado em doentes com compromisso renal, recomenda-se, monitorização periódica dos electrolitos séricos incluindo os níveis de potássio, creatinina e ácido úrico. Não existem dados em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (creatinina sérica ≥150 μmol/l ou 1,70 mg/dl em mulheres e ≥177 μmol/l ou 2,00 mg/dl nos homens e/ou taxa de filtração glomerular calculada (GFR) <30 ml/min/1,73 m2), antecedentes de diálise, síndroma nefrótico ou hipertensão renovascular. Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com insuficiência renal grave (GFR

<30 ml/min/1,73 m2) ou anúria (ver secções 4.2. e 4.3). Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.

Tal como com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, deve ter-se precaução quando Rasitrio é administrado na presença de condições que predisponham a disfunção renal tais como hipovolemia (p.ex.: devido a hemorragia, diarreia grave ou prolongada, vómitos prolongados, etc.), doença cardíaca, doença hepática, diabetes mellitus ou doença renal. O uso concomitante de aliscireno com IECA ou ARA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2). Foi notificada insuficiência renal aguda, reversível após interrupção da terapêutica, em doentes de risco a tomar aliscireno durante a experiência após a comercialização. Caso se observem quaisquer sinais de insuficiência renal, a administração de aliscireno deve ser imediatamente interr mpida.

Não existe experiência sobre a administração de Rasitrio em doentes que tenham sido recentemente submetidos a transplante renal, pelo que se recomenda precaução com estes doentes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes hipertensos com afeção hepática grave (ver secções 4.3 e 5.2).

Recomenda-se precaução ao administrar Rasitrio a doentes cautorizadom afeção hepática ligeira a moderada ou

doença hepática progressiva (ver secções 4.2 e 5.2).

 

não

A semivida da amlodipina é prolongada e os valores da AUC são superiores nos doentes com afeção

da função hepática; não foram determinadas recomendações de dosagem.

 

Estenose aórtica ouMedicamentomitral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Tal como com outros vasodilatador s, r comenda-se especial cuidado ao utilizar amlodipina em doentes com estenose aórtica ou itral ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Efeitos metabólicos endó r nos

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol e triglicéridos e ácido úrico. Em doentes diabéticos, durante o tratamento com Rasitrio, pode ser necessário ajuste posológico de insulina ou fármacos hipoglicemiantes orais. O uso concomitante de Rasitrio com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus (ver secção 4.3).

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em hiperuricemia sintomática (ver secção 4.3). A hidroclorotiazida poderá aumentar os níveis de ácido úrico sérico devido à redução da depuração de ácido úrico e poderá causar ou exacerbar hiperuricemia bem como precipitar a gota em doentes suscetíveis.

As tiazidas reduzem a excreção urinária de cálcio e podem provocar um aumento ligeiro e intermitente do cálcio sérico na ausência de distúrbios conhecidos no metabolismo do cálcio. Rasitrio é contraindicado em doentes com hipercalcemia e deve apenas ser utilizado após correção de alguma hipercalcemia pré-existente. Rasitrio deve ser interrompido se for desenvolvida hipercalcemia durante o tratamento. Os níveis séricos de cálcio devem ser periodicamente monitorizados durante o tratamento com tiazidas. Uma marcada hipercalcemia pode ser sintoma de hiperparatiroidismo subjacente. A terapêutica com tiazidas deve ser interrompida antes de se efetuarem testes à função paratiroideia.

Estenose da artéria renal

Não estão disponíveis dados clínicos controlados sobre a utilização de Rasitrio em doentes com estenose unilateral ou bilateral da artéria renal ou com estenose em caso de rim único. No entanto, tal como com outros agentes com ação sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona, existe um risco acrescido de insuficiência renal, incluindo insuficiência renal aguda quando doentes com estenose da artéria renal são tratados com aliscireno. Assim, deve ter-se precaução nestes doentes. Se ocorrer insuficiência renal o tratamento deve ser interrompido.

Reações anafiláticas e angioedema

Na experiência após comercialização observaram-se reações anafiláticas durante o tratamento com aliscireno (ver secção 4.8). Tal como com outros medicamentos com ação sobre o sistema renina- angiotensina-aldosterona, foram notificados angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) em doentes tratados com aliscireno.

Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou antagonistas

dos recetores da angiotensina) (ver secção 4.8).

secção 4.8).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casosautorizadode angioe ema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA (ver

É necessário especial cuidado em doentes com predisposição hipersensibilidade.

Doentes com antecedentes de angioedema podem ternãoum risco aumentado de angioedema durante o tratamento com aliscireno (ver secções 4.3 e 4.8). A prescrição de aliscireno a doentes com

antecedentes de angioedema deve ser feita com precaução e estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento (ver secção4.8), especialmente no início do tratamento.

Se ocorrer reação anafiláticaMedicamentoou angioedema, a terapêutica com Rasitrio deve ser imediatamente interrompida e deve ser inciada terapêutica adequada e monitorização até à resolução total e

permanente dos sinais e dos sintomas. Os doentes devem ser informados que devem comunicar ao médico quaisquer sinais sugestivos de reações alérgicas, particularmente dificuldade em respirar ou engolir, edema da face, extremid des, olhos, lábios ou língua. Se a língua, a glote ou a laringe tiverem sido afetadas deve ser adm strada adrenalina. Além disso, devem ser tomadas medidas para manter as vias respiratórias desobstruídas.

Fotosensibilidade

Foram notificados casos de reação de fotosensibilidade com diuréticos tiazídicos (ver secção 4.8). Se ocorrerem reações de fotosensibilidade durante a terapêutica com Rasitrio recomenda-se a interrupção do tratamento. Se for considerado essencial retomar a administração de um diurético recomenda-se proteger as áreas expostas ao sol ou a utilização de raios ultravioleta (UVA) artificiais.

Glaucoma agudo de ângulo fechado

A hidroclorotiazida, uma sulfonamida, tem sido associada com uma reação idiossincrática resultando em miopia aguda transitória e glaucoma agudo de ângulo fechado. Os sintomas incluem o aparecimento agudo da diminuição da acuidade visual ou dor ocular e ocorre normalmente horas a semanas após o início do tratamento. O glaucoma agudo de ângulo fechado não tratado poderá originar perda de visão permanente. O tratamento primário é a descontinuação da hidroclorotiazida o mais rapidamente possível. Poderá ser necessário tratamento médico ou cirúrgico imediato se a pressão intraocular permanecer descontrolada. Os fatores de risco para o desenvolvimento de glaucoma agudo de ângulo fechado poderão incluir história de alergia a penicilina ou sulfonamida.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Informação sobre interações com Rasitrio

A análise farmacocinética populacional de doentes com hipertensão não revelou quaisquer alterações clinicamente relevantes durante a exposição no estado de equilíbrio (AUC) e Cmax de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida comparativamente com as terapêuticas duplas correspondentes.

Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico: o efeito de depleção de potássio da hidroclorotiazida é atenuado pelo efeito poupador de potássio do aliscireno. No entanto, seria de esperar que este efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico fosse potenciado por outros medicamentos associados a perdas de potássio e hipocaliemia (p. ex. outros diuréticos caliuréticos, corticosteroides, laxantes, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados de ácido salicílico). Por outro lado, o uso concomitante de outros agentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a comedicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compr misso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

Medicamentos afetados por desequilíbrios do potássio sérico: recomenda-se monitorização periódica do potássio sérico quando Rasitrio é administrado com med camentos afetados por desequilíbrios de potássio sérico (p. ex.glicosidos digitálicos, an iarrítmicos).

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo inibidores seletivos da cicloxigenase-2 (COX-

 

autorizado

2), ácido acetilsalicílico e AINEs não seletivos: tal como c m outros agentes com ação sobre o

sistema renina-angiotensina, os AINEs podem reduzir

efeito anti-hipertensor de aliscireno. Os

AINEs podem também reduzir a atividade diurética e a

tihipertensora da hidroclorotiazida.

não

Em alguns doentes com compromisso da funçãorenal (doentes desidratados ou doentes idosos),

aliscireno e hidroclorotiazidaMedicamentoadministrad s simultaneamente com AINEs pode resultar em

deterioração adicional da função renal, cluindo possível insuficiência renal aguda, que é geralmente reversível. Assim, a associação de Rasitrio com um AINE requer precaução sobretudo em doentes idosos.

Informação sobre interações om aliscireno

Contraindicado (ver secção 4.3)

- Duplo bloqueio do SRAA

O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Inibidores potentes da glicoproteína-P (gp-P)

Um estudo de interação medicamentosa com administração única em indivíduos saudáveis demonstrou que a ciclosporina (200 e 600 mg) aumenta a Cmax de 75 mg de aliscireno aproximadamente 2,5 vezes e a AUC aproximadamente 5 vezes. O aumento pode ser maior com doses superiores de aliscireno. Em indivíduos saudáveis, o itraconazol (100 mg) aumenta a AUC e a Cmax de aliscireno (150 mg) 6,5 vezes e 5,8 vezes, respetivamente. Assim, o uso concomitante de aliscireno e inibidores potentes da gp-P é contraindicado (ver secção 4.3).

Não recomendado (ver secção 4.2)

-Sumo de toranja

A administração de sumo de toranja com aliscireno resultou num decréscimo da AUC e Cmax de aliscireno. A coadministração com aliscireno 150 mg resultou num decréscimo de 61% na AUC de aliscireno e a coadministração com aliscireno 300 mg resultou num decréscimo de 38% na AUC de aliscireno. Este decréscimo é provavelmente devido ao efeito que o sumo de toranja tem na inibição da captação de aliscireno, no trato gastrointestinal, devido a inibição do polipeptídeo mediador do transporte do anião orgânico. Deste modo, devido ao risco de insuficiência terapêutica o sumo de toranja não deve ser tomado com Rasitrio.

Precaução necessária com uso concomitante

-Interações com a gp-P

Identificou-se MDR1/ Mdr1a/1b (gp-P) como sendo o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de aliscireno nos estudos pré-clínicos. Num ensaio clínico, a rifampicina, que é um indutor da gp-P, reduziu a biodisponibilidade de aliscireno em aproximadamente em 50%. Outros indutores da gp-P (hipericão) podem diminuir a biodisponibilidade

de aliscireno. Apesar de não ter sido estudado para o aliscireno, sabe-se que a gp-P também controla a absorção pelos tecidos de uma variedade de substratos e inibidoresautorizadoda gp-P e p de aumentar as razões de concentração dos tecidos para o plasma. Assim, os inibidores da gp-P po em aumentar os níveis

nos tecidos mais do que no plasma. O potencial para interações medicamentosas no ponto de absorção de gp-P irá depender do grau de inibição deste transportador.

-Inibidores moderados da gp-P

A coadministração de cetoconazol (200 mg) ou verapamilo (240 mg) com aliscireno (300 mg)

limites que seriam atingidos se a dose de aliscireno fosse duplicada; doses de aliscireno até 600 mg,

resultou no aumento de 76% ou 97% na AUC de aliscireno, respetivamente. Espera-se que a variação dos níveis plasmáticos de aliscireno na presença de nãocet c nazol ou verapamilo se encontre dentro dos

ou duas vezes a dose terapêutica máxima recomendada, foram bem toleradas em ensaios clínicos controlados. Os estudos pré-clínicos indicam quea coadministração de aliscireno e cetoconazol

- Medicamentos que afetam os níveis de potássio sérico

aumenta a absorção gastrointestinal do aliscireno e reduz a excreção biliar. Assim, deve ter-se precaução ao administrarMedicamentoaliscireno com ce c nazol, verapamilo ou outros inibidores moderados da gp-P (claritromicina, telitromicina, eritromicina, amiodarona).

O uso concomitante de outros gentes que afetam o SRAA, de AINE ou de agentes que aumentam os níveis de potássio sérico (p. ex.: de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal conten potássio, heparina) podem levar a aumentos da caliemia. Aconselha-se prudência, caso a com dicação com um agente que afete o nível de potássio sérico seja considerada necessária. O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com diabetes mellitus ou compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

-Furosemida e torasemida

A coadministração oral de aliscireno e furosemida não teve efeito na farmacocinética do aliscireno mas reduziu a exposição à furosemida em 20-30% (não foi investigado o efeito do aliscireno na furosemida administrada por via intramuscular ou via intravenosa). Após a coadministração de doses múltiplas de furosemida (60 mg/dia) com aliscireno (300 mg/dia) a doentes com insuficiência cardíaca, a excreção urinária de sódio e o volume de urina foram reduzidos durante as primeiras

4 horas em 31% e 24%, respetivamente, quando comparados a furosemida em monoterapia. O peso médio dos doentes tratados com furosemida e aliscireno 300 mg (84,6 kg) foi superior que o peso médio de doentes tratados apenas com furosemida (83,4 kg). Foram observadas alterações inferiores na farmacocinética e eficácia com aliscireno 150 mg/dia.

Os dados clínicos disponíveis não indicam que tenham sido utilizadas doses mais elevadas de torasemida após a coadministração com aliscireno. A excreção renal de torasemida é conhecida por ser mediada por transportadores de aniões orgânicos (TAO). Aliscireno é excretado minimamente por via renal, e apenas 0,6% da dose de aliscireno é recuperada na urina após administração oral (ver secção 5.2). No entanto, uma vez que foi demonstrado que aliscireno é um substrato para o polipéptido transportador de aniões orgânicos 1A2 (PTAO1A2) (ver interação com inibidores do polipéptido transportador de aniões orgânicos (PTAO)), existe um potencial para aliscireno reduzir a exposição plasmática de torasemida por uma interferência com o processo de absorção.

Em doentes tratados com aliscireno e furosemida oral ou torasemida, é portanto recomendável que os efeitos da furosemida ou torasemida sejam monitorizados quando se inicia ou se ajusta a terapêutica com furosemida, torasemida ou aliscireno, para evitar possíveis alterações no volume de fluído extracelular e possíveis situações de sobrecarga de volume (ver secção 4.4).

-Varfarina

Os efeitos de aliscireno sobre a farmacocinética da varfarina não foram avaliados.

-Interação com alimentos

 

 

 

autorizado

As refeições (com teor de gordura baixo ou elevado) demonstraram reduzir substancialmente a

absorção de aliscireno (ver secção 4.2).

 

Sem interações

 

 

-

Substâncias que foram investigadas em estudos clínicos de farmacocinética com aliscireno

 

incluíram acenocumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazona, alopurinol, mononitrato-5-

 

isossorbido e hidroclorotiazida. Não foram identific d s nterações.

-

A coadministração de aliscireno quer com metformina (↓28%), amlodipina (↑29%) quer com

 

cimetidina (↑19%) resultou numa variação da Cmax ou AUC de aliscireno entre 20% e 30%.

 

 

 

 

Quando administrado com atorvastatina, o estadonãoestacionário da AUC de aliscireno e a Cmax

 

aumentaram em 50%.A coadministração de aliscireno não teve impacto significativo sobre a

 

 

Medicamento

 

 

farmacocinética da atorvastatina, me f rmina ou amlodipina. Consequentemente, não é

 

necessário ajuste de dose de aliscire o ou destes medicamentos coadministrados.

-

A biodisponibilidade da digoxina e de verapamilo pode ser ligeiramente reduzida por

 

aliscireno.

 

 

-

Interações com CYP450

 

O aliscireno não inibe as isoenzimas CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A). O aliscireno não induz CYP3A4. Assim não se espera que o aliscireno afete a exposição sistémica de substâncias que inibam, induzam ou sejam metabolizadas por estas enzimas. O aliscireno é pouco metabolizado pelas enzimas do citocromo P450. Assim, não são de esperar interações devidas a inibição ou indução das isoenzimas do citocromo CYP450. No entanto, os inibidores CYP3A4 também afetam frequentemente a gp-P. Pode portanto esperar-se um aumento da exposição ao aliscireno durante a coadministração de inibidores CYP3A4 que também inibem a gp-P (ver outras referências à gp-P na secção 4.5).

-Substratos da gp-P ou inibidores fracos

Não se observaram interações clinicamente relevantes com atenolol, digoxina ou cimetidina. Quando administrado com atorvastatina (80 mg), a AUC e Cmax na fase estacionária de aliscireno (300 mg) aumentaram em 50%. Em estudos com animais, demonstrou-se que a glicoproteína-P (gp-P) é um determinante principal da biodisponibilidade de aliscireno. Desta forma, indutores de gp-P (hipericão, rifampicina) podem diminuir a biodisponibilidade de aliscireno.

-Inibidores do polipeptídeo de transporte do anião orgânico (OAPT)

Estudos pré-clínicos indicam que o aliscireno pode ser um substrato de polipeptídeo de transporte do anião orgânico. Assim, existe potencial de interações entre inibidores de OAPT e aliscireno quando administrados concomitantemente (ver interação com sumo de toranja).

Informação sobre interações com amlodipina

Efeitos de outros medicamentos sobre a amlodipina

Precaução requerida com a utilização concomitante

-Inibidores do CYP3A4

A utilização concomitante de amlodipina com inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores das proteases, antifúngicos azóis, macrólidos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamil e diltiazem) podem conduzir a um aumento significativo da exposição à amlodipina. A tradução clínica destas variações farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos. Monitorização clínica e ajuste de dose poderão assim, ser necessários.

-Indutores do CYP3A4

Não existem dados disponíveis sobre o efeito dos indutores da CYP3A4 na amlodipina. O uso concomitante de indutores da CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, Hypericum perforatum) pode originar concentrações plasmáticas mais baixas de amlodipina. A amlodipina eve ser utilizada com precaução quando administrada simultaneamente com indutores da CYP3A4.

-Sumo de toranja

A administração de amlodipina com toranja ou sumo de toranjaautorizadonão é recomendada uma vez que a biodisponibilidade pode aumentar nalguns doentes, resultando em aumento efeito de redução da

pressão arterial.

-Dantroleno (perfusão)

Em animais, foram observadas fibrilhação ventricularnãoletal e colapso cardiovascular em associação com hipercaliemia, após administração de verapamile dantroleno intravenoso. Devido ao risco de

hipercaliemia, é recomendada que a administração concomitante de bloqueadores de canais de cálcio,

-

O efeito de redução da pressão arterial da amlodipina acresce ao efeito de redução da pressão

-

A administração concomitante de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de

 

sinvastatina resultou num aumento de 77% na exposição à sinvastatina comparativamente com

 

a sinvastatinaMedicamentoisoladamente. Recomenda-se limitar a dose diária de sinvastatina a 20 mg em

 

doentes a tomar amlodipina.

Sem interações

-Em estudos clínicos de interação a amlodipina não afetou a farmacocinética da atorvastatina, digoxina, varfarina ou ciclosporina.

Informação adicional sobre interações com hidroclorotiazida

Quando administrados concomitantemente, os seguintes medicamentos podem interagir com diuréticos tiazídicos:

Não recomendado

-Lítio

A depuração renal do lítio é diminuída pelas tiazidas, pelo que o risco de toxicidade do lítio pode ser aumentado pela hidroclorotiazida. A administração concomitante de lítio e hidroclorotiazida não é recomendada. Se esta associação for realmente necessária, recomenda-se a monitorização cuidadosa dos níveis de lítio sérico durante o uso concomitante.

Precauções com utilização concomitante

-Álcool, barbitúricos ou narcóticos

A administração concomitante de diuréticos tiazídicos com substâncias que também têm um efeito de redução da pressão arterial (p. ex. através da redução da atividade simpática do sistema nervoso central ou de vasodilatação direta) podem potenciar hipotensão ortostática.

-Amantadina

As tiazidas , incluindo a hidroclorotiazida,podem aumentar o risco de reações adversas provocadas por amantadina.

-Fármacos antidiabéticos (p. ex. insulina e fármacos antidiabéticos orais)

As tiazidas podem alterar a tolerância à glucose. Pode ser necessário ajuste posológico do medicamento antidiabético (ver secção 4.4). A metformina deve ser utilizada com precaução devido ao risco de acidose láctica induzida por possível insuficiência renal funcional relacionada com a hidroclorotiazida.

- Fármacos anticolinérgicos e outros medicamentos que afetem a motilidade gástrica

A biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode serautorizadoaumentada por fármacos hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. P de ser necessário aumento da

anticolinérgicos (p. ex. atropina, biperideno) aparentemente devido a uma re ução da motilidade gastrointestinal e da taxa de esvaziamento gástrico. Por outro lado, prevê-se que substâncias procinéticas tais como cisaprida podem diminuir a biodisponibilidade de diuréticos tiazídicos.

-

Medicamentos usados no tratamento da gota

Pode ser necessário o ajuste posológico dos medicamentos uricosúricos uma vez que a

 

não

posologia de probenecida ou da sulfimpirazona. A administração concomitante de diuréticos

tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aume tar a incidência de reações de hipersensibilidade

ao alopurinol.

Medicamento

 

 

 

 

-

Medicamentos que podem induzir rsades de pointes

Devido ao risco de hipocaliemia, a hidroclorotiazida deverá ser administrada com precaução quando associada com medicamentos que possam induzir torsades de pointes, em particular antiarrítmicos

Classe Ia e Classe III

alguns antipsicóticos.

-

Medicamentos que afetam o nível sérico de sódio

O efeito hiponatrémico

os iuréticos pode ser intensificado através da administração concomitante

de medicamentos tais como antidepressivos, antipsicóticos, antiepiléticos, etc. É necessária precaução na administração prolongada destes medicamentos.

- Bloqueadores beta e diazóxido

O uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com bloqueadores beta, pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

-Resinas de troca de iões

A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é reduzida por colestiramina ou colestipol. Isto pode resultar em efeitos sub-terapêuticos dos diuréticos tiazídicos. Porém, o escalonamento da dosagem de hidroclorotiazida e resina de forma a que a hidroclorotiazida seja administrada pelo menos 4 horas antes ou 4-6 horas após a administração de resinas irá potencialmente minimizar a interação.

-Vitamina D e sais de cálcio

A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos poderá levar a hipercalcemia em doentes predispostos a hipercalcemia (p. ex. hiperparatiroidismo, doenças mediadas pela vitamina D ou malígnas) através do aumento de reabsorção tubular de cálcio.

-Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a ação de relaxantes musculares tais como os derivados do curare.

-Fármacos citotóxicos

As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos (p. ex. ciclofosfamida, metotrexato) e potenciar os seus efeitos mielosupressores.

-Digoxina ou outros glicosidos digitálicos

A hipocaliemia ou a hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas favorecem o aparecimento de arritmias

cardíacas induzidas pelos digitálicos (ver secção 4.4).

autorizado

-

Metildopa

 

Foram notificados casos pontuais de anemia hemolítica que ocorreram com utilização concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.

-Agentes iodados de contraste

Em caso de desidratação induzida por diuréticos, existe risco crescido de insuficiência renal aguda

 

 

 

não

especialmente com doses altas do produto iodado. Os d entes devem ser rehidratados antes da

administração.

 

 

 

 

-

Aminas pressoras (p. ex. noradrenalina, adrenalina)

4.6 Fertilidade, gravidez aleitam nto

A hidroclorotiazida pode reduzir a resposta às aminas pressoras tais como noradrenalina. O significado clínico desteMedicamentoefeito é incerto e não é suficiente para impedir a sua utilização.

Mulheres com potencial para engr vidar/contraceção masculina e feminina

Os profissionais de saúde que prescrevem Rasitrio devem informar as mulheres com potencial para engravidar sobre o potencial risco durante a gravidez. Deve ser iniciada terapêutica anti-hipertensora alternativa antes de plan ar engravidar dado que Rasitrio não deve ser utilizado em mulheres que planeiem engravidar.

Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de aliscireno em mulheres grávidas. Aliscireno não foi teratogénico em ratos e coelhos (ver secção 5.3). Outras substâncias com ação direta sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona estiveram associadas a malformações fetais graves e mortalidade neonatal. Tal como para qualquer outro medicamento que atue diretamente no sistema renina-angiotensina-aldosterona aliscireno não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez e é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

A segurança da amlodipina na gravidez humana não foi determinada. Os estudos de reprodução em ratos não revelaram toxicidade à exceção de atraso na data de parto e aumento da duração do parto nas doses 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para o ser humano. (ver secção 5.3). A utilização na gravidez é apenas recomendada na ausência de alternativa mais segura e quando a própria doença representar um risco maior para a mãe e o feto.

A experiência decorrente da administração da hidroclorotiazida durante a gravidez, particularmente durante o primeiro trimestre, é limitada. Os estudos em animais são insuficientes.

A hidroclorotiazida atravessa a barreira placentária. Com base no mecanismo de ação farmacológico da hidroclorotiazida, a sua administração durante o segundo e o terceiro trimestres pode comprometer a perfusão fetoplacentária e pode causar efeitos fetais e neonatais tais como icterícia, distúrbios no equilíbrio eletrolítico e trombocitopenia.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada no edema gestacional, hipertensão gestacional ou pré- eclampsia devido ao risco de redução do volume plasmático e hipoperfusão placentária, sem um efeito benéfico sobre o curso da doença.

A hidroclorotiazida não deve ser utilizada na hipertensão essencial em mulheres grávidas exceto em situações raras em que não seja possível utilizar outro tratamento.

Rasitrio não deve ser utilizado durante o primeiro trimestre de gravidez. Rasitrio é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres (ver secção 4.3).

Se for detetada gravidez durante a terapêutica, Rasitrio deve ser interrompido, o mais rapidamente possível.

Amamentação

 

 

 

autorizado

A hidroclorotiazida é excretada no leite humano em pequenas q antidades. As tiazidas em doses

elevadas originando diurese intensa podem inibir a produção de leite.

 

 

não

 

Não se recomenda o uso de Rasitrio durante a amamentaç o. Se Rasitrio for utilizado durante a

amamentação, as doses devem ser mantidas o mais baixo possível.

Fertilidade

 

 

Desconhece-se se o aliscireno e/ou amlodipina são excretados no leite materno. Aliscireno foi excretado no leite de ratos lactantes.

Não existem dados Medicamentoclínicos sobre fertilidade c m a utilização de Rasitrio.

Foram notificados casos de alteraçõ s bioquímicas reversíveis na cabeça dos espermatozoides em alguns doentes tratados com bloqueadores de canais de cálcio. Os dados clínicos sobre o potencial efeito da amlodipina na fertilid de são insuficientes. Num estudo efetuado em ratos, foram detetadas reações adversas na fertilidade de ratos machos (ver secção 5.3). A fertilidade em ratos não foi afetada com doses de aliscireno até 250 mg/kg/dia e de hidroclorotiazida 4 mg/kg/dia (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, ao conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que, ocasionalmente, podem ocorrer tonturas ou alteração da capacidade de concentração, enquanto estiver a tomar Rasitrio.

Os efeitos de amlodipina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas podem ser reduzidos ou moderados. Se os doentes a tomar amlodipina sentirem tonturas, sonolência, dores de cabeça, fadiga ou náuseas a capacidade de reação pode ser comprometida.

Informação sobre Rasitrio

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

O perfil de segurança de Rasitrio apresentado abaixo é baseado em estudos clínicos realizados com Rasitrio e no perfil de segurança conhecido dos componentes individuais aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida. A informação de segurança de Rasitrio em doentes com 75 anos de idade ou mais é limitada.

As reações adversas mais frequentes observadas com Rasitrio são hipotensão e tonturas. As reações adversas anteriormente notificadas com um dos componentes individuais de Rasitrio (aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida) e listadas nos respetivos parágrafos dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio.

Tabela de reações adversas:

As reações adversas com aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida são apresentadas abaixo por

ordem de frequência, sendo a mais frequente em primeiro lugar, utilizando seguinte convenção:

Doenças do sistema nervoso

autorizado

muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser c lculado a partir dos dados disponíveis). As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Frequentes

Tonturas

 

não

Vasculopatias

 

Frequentes

Hipotensão

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Edema periférico é uma reação adv rsa conhecida da amlodipina, relacionada com a dose, e tem sido notificada em terapêutica com aliscireno na experiência após a comercialização. A incidência de edema periférico com Rasitrio num estudo de curta duração, duplamente controlado com fármaco ativo foi 7,1% comparativamente com 8,0% com associações duplas de aliscireno/amlodipina, 4,1% de amlodipina/hidroclorotiazida 2,0% de aliscireno/hidroclorotiazida.

Frequentes MedicamentoEdema periférico

A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com hipotensão num estudo de curta duração controlado com fármaco ativo foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

Informação adicional sobre os componentes individuais

Outras reações adversas notificadas anteriormente com cada um dos componentes individuais podem ocorrer com Rasitrio mesmo se não observadas nos ensaios clínicos.

Aliscireno

As reações adversas graves incluem reação anafilática e angioedema que foram notificados na experiência pós-comercialização e podem ocorrer raramente (menos de 1 caso por 1.000 doentes). A reação adversa mais frequente é diarreia.

Lista tabelada de reações adversas:

As reações adversas conhecidas de aliscireno estão incluídas na tabela abaixo utilizando a mesma convenção descrita anteriormente para a associação fixa.

Doenças do sistema inumitário

 

Raros

Reações anafiláticas, reações de hipersensibilidade

Cardiopatias

 

 

Frequentes:

Tonturas

 

Pouco frequentes

Palpitações, edema periférico

Vasculopatias

 

 

Pouco frequentes

Hipotensão

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Pouco frequentes

Tosse

 

Doenças gastrointestinais

 

 

Frequentes

Diarreia

 

Afeções hepatobiliares

 

 

Desconhecido:

Afeção hepática*, icterícia, hepatite, insuficiência hepática**

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

Pouco frequentes

Reações adversas cutâneas graves (RACG) incluindo síndrome de

 

Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (NEP), reações da

Pouco frequentes

mucosa oral, erupção cutânea, prurido, urticária

Aumento das enzimas hepáticasautorizado

Raros

Angioedema, eritema

 

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

Frequentes

Artralgia

 

Doenças renais e urinárias

 

 

Pouco frequentes

Insuficiência renal aguda, compromisso renal

Exames complementares de diagnóstico

 

Frequentes

Hipercaliemia

não

 

 

Raros

Diminuição da hemoglobina, diminuição do hematócrito, aumento dos

 

níveis de creatinina o sa gue

 

 

*Casos isolados de afeção hepática com sintomas clínicos e evidência laboratorial de disfunção

hepática mais grave.

Descrição de reações adversas selecionadas:

**Incluindo um casoMedicamentode ‘insuficiência hepá ica fulminante’ notificado após a comercialização, para o qual a relação de causalidade com aliscire o não pode ser excluída.

Observou-se reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas e angioedema durante a terapêutica com aliscireno.

Em ensaios clínicos controlados, angioedema e as reações de hipersensibilidade ocorreram raramente durante a terapêutica com aliscireno com taxas comparáveis às do tratamento com placebo ou comparadores.

Foram também notificados casos de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema (edema da face, lábios, garganta e/ou língua) durante a experiência pós-comercialização. Alguns destes doentes tinham antecedentes de angioedema ou sintomas sugestivos de angioedema, nalguns casos no seguimento da utilização de outros medicamentos que podem causar angioedema, incluindo inibidores do SRAA (IECA ou ARA).

Na experiência após comercialização, foram comunicados casos de angioedema ou reações tipo- angioedema quando o aliscireno foi administrado conjuntamente com IECA e/ou ARA.

Reações de hipersensibilidade incluindo reações anafiláticas foram também notificadas na experiência após comercialização (ver secção 4.4).

Na eventualidade de quaisquer sinais sugestivos de uma reação de hipersensibilidade/angioedema (em particular dificuldade em respirar ou engolir, erupção cutânea, prurido, urticária ou edema da face, extremidades, olhos, lábios e/ou língua, tonturas) os doentes devem interromper o tratamento e contactar o médico (ver secção 4.4).

Foi comunicada artralgia na experiência após comercialização. Nalguns casos ocorreu como parte de uma reação de hipersensibilidade.

Foram notificados casos de disfunção renal e insuficiência renal aguda na experiência pós- comercialização em doentes em risco (ver secção 4.4).

Resultados laboratoriais: Em ensaios clínicos controlados, a administração de aliscireno raramente esteve associada a alterações dos parâmetros laboratoriais normais. Em ensaios clínicos com doentes hipertensos, aliscireno não teve efeitos clinicamente importantes no colesterol total, colesterol HDL, triglicéridos em jejum, glucose em jejum ou ácido úrico.

Hemoglobina e hematócrito: Observaram-se reduções ligeiras da hemoglobina e hematócrito

(reduções médias de aproximadamente 0,05 mmol/l e 0,16% de volume, respetivamente). Nenhum doente interrompeu a terapêutica devido a anemia. Este efeito é também observa com outros medicamentos com ação sobre o SRAA, tais como IECA e ARA.

acordo com a prática médica padrão, se a coadministração forautorizadoconsiderada necessária, aconselha-se a determinação periódica da função renal incluindo dos eletrólitos séricos. O uso concomitante de

Potássio sérico: Foram observados aumentos no potássio sérico com al scireno e estes podem ser exacerbados pelo uso concomitante de outros agentes com ação s bre SRAA ou por AINE. De

aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes c m diabetes mellitus ou compromisso

renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) e não é recomendado noutros doentes (ver secções 4.3, 4.4, e 5.1).

 

não

População pediátrica: Com base na quantidade limitada de dados de segurança disponíveis a partir de

 

um estudo farmacocinético de tratamento com aliscireno em 39 crianças hipertensas com 6-17 anos de

idade, a frequência, tipo e gravidade das reações adversas esperadas em crianças são semelhantes ao observado em adultos hipertensos. Qua to a outros inibidores do SRAA, cefaleia é um acontecimento adverso frequente em crianças tratadas com aliscireno.

Amlodipina

Doenças do sangue

do sistema linfático

Muito raros

 

 

Leucopenia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário

Muito raros

 

 

Reações alérgicas

 

Medicamento

Doenças do metabolismo e da nutrição

Muito raros

 

 

Hiperglicemia

Perturbações do foro psiquiátrico

Pouco frequentes

 

 

Insónia, alterações de humor (incluindo ansiedade), depressão

Raros

 

 

Confusão

Doenças do sistema nervoso

Frequentes

 

 

Sonolência, cefaleias (especialmente no início do tratamento)

Pouco frequentes

 

 

Tremor, disgeusia, síncope, hipostesia, parestesia

Muito raros

 

 

Hipertonia, neuropatia periférica

Afeções oculares

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alteração da visão (incluindo diplopia)

Afeções do ouvido e do labirinto

Pouco frequentes

 

 

Acufenos

Cardiopatias

Frequentes

 

 

Palpitações

 

 

 

Muito raros

 

 

Enfarte do miocárdio, arritmia (incluindo bradicardia, taquicardia

 

 

 

ventricular, e fibrilhação atrial)

Vasculopatias

 

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Rubor

 

 

 

Muito raros

 

 

Vasculite

 

 

 

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dispneia, rinite

 

 

Muito raros

 

 

Tosse

 

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Dor abdominal, náuseas

 

Pouco frequentes

 

 

Vómitos, dispepsia, alterações do trânsito intestinal (incluindo

 

 

 

diarreia e obstipação), boca seca

Muito raros

 

 

Pancreatite, gastrite, hiperplasia gengival

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

 

Muito raros

 

 

Hepatite, icterícia, aumento das enzimas hepáticas (principalmente

 

 

 

consistente com colestase)

 

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Alopécia, púrpura, descoloração da pele, hiperidrose, prurido,

 

 

 

erupção cutânea, exantema

Muito raros

 

 

Angioedema, eritema multiforme, urticária, dermatite exfoliativa,

 

 

 

síndroma de Stevens-Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidade

Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

autorizado

Frequentes

 

 

Edema dos tornozelos

 

Pouco frequentes

 

 

Artralgia, mialgia, cãibras, lombalgia

 

 

 

 

não

 

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Distúrbios de micção, nictúria, aumento da frequência urinária

 

 

 

 

 

 

Doenças dos órgãos genitais

da mama

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Impotê cia, ginecomastia

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

 

 

Ede a, fadiga

 

 

Pouco frequentes

 

 

Dor no tórax, astenia, dor, mal-estar

Exames complementares de diagnóstico

 

 

 

Pouco frequentes

 

 

Aumento de peso, perda de peso

 

Medicamento

 

 

 

Foram notificados casos excecionais de síndrome extrapiramidal.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida tem sido extensivamente prescrita há muitos anos, frequentemente em doses superiores às incluídas em Rasitrio. As seguintes reações adversas têm sido notificadas em doentes tratados com diuréticos tíazidicos isoladamente, incluindo hidroclorotiazida:

Doenças do sangue e do sistema linfático

 

Raros

 

Trombocitopenia, por vezes com púrpura

Muito raros

Agranulocitose, depressão da medula óssea, anemia hemolítica,

 

 

leucopenia

 

 

Desconhecido

Anemia aplástica

Doenças do sistema imunitário

 

 

 

Muito raros

Hypersensibilidade

Doenças do metabolismo e da nutrição

 

Muito frequentes

Hipocalemia

 

Frequentes

 

Hiperuricemia, hipomagnesemia, hiponatremia

Raros

 

Hipercalcaemia, hiperglicemia, deterioração do estado metabólico do

 

 

diabético

 

 

Muito raros

Alcalose hipoclorémica

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

Raros

 

Depressão, perturbações do sono

Doenças do sistema nervoso

 

 

 

Raros

 

Tonturas, cefaleias, parestesia

Afeções oculares

 

Dificuldade respiratória (incluindoautorizadopneumonite e edema pulmonar)

Muito raros

Raros

 

Alterações da visão

Desconhecido

Glaucoma agudo do ângulo fechado

Cardiopatias

 

 

 

 

 

Raros

 

Arritmias cardíacas

Vasculopatias

 

 

 

 

 

Frequentes

 

Hipotensão ortostática

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Doenças gastrointestinais

 

 

 

 

Frequentes

 

Perda de apetite, náuseas ligeiras e vómitos

 

 

 

 

 

Raros

 

Desconforto abdominal,nãoobstipação, diarreia

Muito raros

Pancreatite

 

 

 

Medicamento

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

 

Raros

 

Colestase

trahepática, icterícia

Afeções dos tecidos cutâneos

subcutâneos

Frequentes

 

Urticária

outras formas de erupção cutânea

Raros

 

Re ções de fotosensibilidade

Muito raros

Reações do tipo lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso

 

 

cutâneo, vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica

Desconhecido

Eritema multiforme

Afeções musculoesqueléticas

dos tecidos conjuntivos

Desconhecido

Espasmos musculares

Doenças renais e urinárias

 

 

 

 

Desconhecido

Disfunção renal, insuficiência renal aguda

Doenças dos órgãos genitais e da mama

 

Frequentes

 

Impotência

 

 

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Desconhecido

Astenia, pirexia

 

Exames complementares de diagnóstico

 

Muito frequentes

Aumento do colesterol e dos triglicéridos

Raros

 

Glicosúria

 

 

4.9Sobredosagem

Sintomas

As manifestações mais prováveis de sobredosagem com Rasitrio seriam hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor da associação de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida.

Com aliscireno, a manifestação mais provável de sobredosagem seria hipotensão, relacionada com o efeito anti-hipertensor do aliscireno.

Com amlodipina, os dados disponíveis sugerem que uma sobredosagem poderia resultar em vasodilatação periférica excessiva e possivelmente taquicardia reflexa. Foram descritas hipotensão sistémica acentuada e potencialmente prolongada até e incluindo, choque com desfecho fatal.

A sobredosagem com hidroclorotiazida está associada com depleção de eletrólitos (hipocaliemia, hipocloremia, hiponatremia) e desidratação como resultado de diurese excessiva. Os sinais mais frequentes e sintomas de sobredosagem são náuseas e sonolência. A hipocaliemia pode provocar espasmos musculares e/ou arritmias cardíacas acentuadas associadas ao uso concomitante de glicosidos digitálicos ou certos medicamentos antiarrítmicos.

Tratamento

Se ocorrer hipotensão sintomática com Rasitrio, deve iniciar-se terapêutica de suporte.

A hipotensão clinicamente significativa devida a sobredosagem de amlodipina requer suporte cardiovascular ativo incluindo monitorização cardíaca frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades e atenção ao volume de líquidos circulante e débito urinário.

Um vasoconstritor pode auxiliar a restabelecer o tónus vascular e pressão arterial desde que não existam contraindicações à sua utilização. A administração intravenosa de gluconato de cálcio pode ser benéfica para reverter os efeitos do bloqueio dos canais do cálcio.

A lavagem gástrica pode justificar-se nalguns casos. A administr ção de carvão ativado a voluntários

saudáveis imediatamente ou até duas horas após a ingestão deautorizado10 mg de amlodipina demonstrou

diminuir significativamente a absorção de amlodipina.

 

 

não

Dado que a amlodipina é fortemente ligada às proteínas plasmáticas, não é provável que a amlodipina

seja eliminada por hemodiálise.

 

 

 

tratamento de sobre-exposição aliscireno.

Num estudo efetuadoMedicamentoem doentes com doe ça renal terminal (DRT) em hemodiálise, a eliminação de aliscireno através da diálise foi baixa (<2% da eliminação oral). Assim, a diálise não é adequada para

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina, inibidor da renina; código ATC: C09XA54

Rasitrio combina três substâncias ativas anti-hipertensoras com mecanismos complementares de controlo da pressão arterial em doentes com hipertensão essencial: aliscireno pertence à classe de inibidores diretos da renina, amlodipina à classe dos antagonistas do cálcio e hidroclorotiazida à classe dos diuréticos tiazidicos. Quando associados, os efeitos consolidados de inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, da vasodilatação mediada pelos canais do cálcio e da excreção do cloreto de sódio resultam numa redução da pressão arterial arterial superior às correspondentes associações duplas.

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Em doentes hipertensos, a administração única diária de Rasitrio produziu reduções clinicamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas. A maior redução da pressão arterial para Rasitrio, em relação a cada uma das associações duplas, foi observada em todas as horas, incluindo as primeiras horas da manhã, com a monitorização ambulatória da pressão arterial durante 24 horas.

Rasitrio foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com fármaco ativo, sob dupla ocultação em 1.181 doentes dos quais 773 foram classificados com hipertensão moderada (msSBP 160-180 mmHg) e 408 com hipertensão grave (msSBP >180 mmHg) no início do estudo. Um elevado número de doentes eram obesos (49%) e mais de 14% da população total tinha diabetes. Durante as primeiras

4 semanas de tratamento sob dupla ocultação, os doentes receberam associação tripla aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida (HCTZ) 150/5/12,5 mg (N=308), ou associações duplas de aliscireno/HCTZ 150/12,5 mg (N=295), aliscireno/amlodipina 150/5 mg (N=282) e amlodipina/HCTZ 5/12,5 mg (N=295). Os doentes foram sujeitos a um aumento forçado da dose após 4 semanas durante um período adicional de 4 semanas de tratamento sob dupla ocultação para aliscireno/amlodipina/HCTZ 300/10/25 mg, aliscireno/HCTZ 300/25 mg, aliscireno/amlodipina

300/10 mg e amlodipina/HCTZ 10/25 mg.

Neste estudo, Rasitrio na dose de 300/10/25 mg provocou reduçõesautorizadomédi s na pressão arterial estatisticamente significativas (sistólica/diastólica) face ao valor inic al de 37,9/20,6 mmHg

comparativamente com 31,4/18,0 mmHg com a associação de alisci eno/amlodipina (300/10 mg), 28,0/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 30,8/17,0 mmHg com

amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) em doentes com hipertensão moderada grave. Em doentes

com hipertensão grave (SBP ≥180 mmHg), a redução na pressão arterial face ao valor inicial para

38,1/17,6 mmHg com a associação aliscireno/amlodipinanão(300/10 mg), 33,2/14,3 mmHg com aliscireno/hidroclorotiazida (300/25 mg) e 39,9/17,8 mmHg com amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg). Num subgrupo de 588 doentes em que doentes >65 anos de idade estiveram pouco

Rasitrio e associações duplas respetivamente foi 49,5/22,5 mmHg comparativamente com

31,3/18,74 mmHg para aliscireno/amlodipina (300/10 mg), 25,5/12,5 mmHg para

representados e doentes com >75 anos de idade estiveram muito pouco representados, a associação de aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazidaMedicamento(300/10/25 mg) resultou numa redução média da pressão arterial sistólica/diastólica de 39,7/21,1 mmHg face aos valores iniciais, comparativamente com

aliscireno/hidrocloritiazida (300/25 g) e 29,2/16,4 mmHg para amlodipina/hidroclorotiazida (10/25 mg) (o subgrupo é constituído por doentes sem leituras aberrantes, definidas como uma diferença na leitura da pressão arterial sistólica (PAS) ≥10 mmHg no início ou no final do estudo). O

efeito de Rasitrio foi observa logo uma semana após o início do tratamento. O efeito de redução da

pressão arterial em do nt s com hipertensão moderada a grave foi independente da idade, género, raça, índice de massa corporal distúrbios associados ao excesso de peso (síndrome metabólica e

diabetes).

Rasitrio esteve associado a uma redução significativa da atividade da renina plasmática (ARP) (-34%) face ao valor inicial enquanto a associação dupla de amlodipina com hidroclorotiazida aumentou a ARP (+170%). As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP são atualmente desconhecidas.

Num estudo aberto de segurança de 28 a 54 semanas, a eficácia foi avaliada como objetivo secundário e Rasitrio numa dose de 300/10/25 mg provocou reduções médias da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 37,3/21,8 mmHg durante 28 a 54 semanas de tratamento. A eficácia de Rasitrio manteve-se ao longo de um ano de tratamento sem evidência de perda de efeito.

Num estudo de 36 semanas aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com fármaco ativo em doentes idosos com pressão arterial não controlada com aliscireno/HCTZ 300/25 mg (SBP ≥140 mmHg), observaram-se reduções adicionais de PA, clinicamente significativas, no final do estudo na semana 36 nos doentes que receberam Rasitrio na dose de 300/10/25 mg (de reduções

msSBP/msDBP de 15,0/8,6 mmHg na semana 22 a reduções de 30,8/14,1 mmHg no final do estudo na semana 36).

Rasitrio foi administrado a mais de 1.155 doentes em estudos clínicos finalizados, incluindo 182 doentes durante um ano ou mais. O tratamento com Rasitrio foi bem tolerado em doses até 300 mg/10 mg/25 mg com uma incidência global de acontecimentos adversos semelhante à das associações duplas correspondentes exceto a hipotensão sintomática. A incidência de quaisquer reações adversas potencialmente relacionadas com a hipotensão num estudo controlado de curta

duração foi 4,9% com Rasitrio versus até 3,7% com associações duplas. Em doentes com ≥65 anos a incidência foi 10,2% com Rasitrio versus até 5,4% com associações duplas.

A incidência de acontecimentos adversos não revelou qualquer relação com género, idade (com exceção da hipotensão sintomática), índice de massa corporal, raça ou etnia. Os acontecimentos

tratamento devida a um acontecimento clínico adverso ocorreu em 3,6% dos oentes tratados com

adversos foram ligeiros e de natureza transitória. Existem poucos dados de segurança disponíveis em doentes com >75 anos de idade com comorbilidades cardiovascularesautorizadoimportantes. A interrupção do

Rasitrio versus 2,4% com aliscireno/amlodipina, 0,7% com aliscireno/h droclorotiazida e 2,7% com amlodipina/hidroclorotiazida.

Aliscireno

O aliscireno é um inibidor direto, ativo por via oral, não-péptido, potente e seletivo da renina humana.

do angiotensinogénio em angiotensina I e reduzindonãoos íveis de angiotensina I e angiotensina II. Enquanto outros medicamentos com ação sobreo SRAA (IECA e antagonistas dos receptores da

Ao inibir a enzima renina, o aliscireno inibe o SRAA no ponto de ativação, bloqueando a conversão

angiotensina II (ARA II)) originam um aumento compensatório da atividade da renina plasmática (ARP), a terapêuticaMedicamentocom aliscireno reduz a ARP em doentes hipertensos entre 50 a 80%. Reduções

semelhantes foram observadas quando o aliscireno foi associado a outros medicamentos. Atualmente desconhecem-se as implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a ARP.

Hipertensão

Em doentes hipertensos, administração única diária de aliscireno nas doses de 150 mg e de 300 mg, produziu reduções relaciona as com a dose, tanto na pressão sistólica como na pressão diastólica, que se mantiveram durante todo o intervalo de 24 horas (mantendo o benefício na madrugada), com uma relação vale-pico média para resposta diastólica até 98%, para a dose de 300 mg. 85 a 90% do efeito máximo na redução da pressão arterial foi observado após 2 semanas. O efeito de redução da pressão arterial manteve-se durante um tratamento prolongado e independentemente da idade, sexo, índice de massa corporal e etnia. Aliscireno foi estudado em 1.864 doentes com idade igual ou superior a

65 anos, e em 426 doentes com 75 anos de idade ou mais.

Os estudos com aliscireno em monoterapia demonstraram efeito na redução da pressão arterial, comparativamente com outras classes de medicamentos incluindo IECA e ARA-II. Quando comparado com um diurético (hidroclorotiazida - HCTZ), aliscireno 300 mg reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 17,0/12,3 mmHg, comparativamente com 14,4/10,5 mmHg obtidos com a HCTZ na dose de 25 mg, após 12 semanas de tratamento.

Estão disponíveis estudos com terapêuticas de associação para aliscireno associado ao diurético - hidroclorotiazida, ao bloqueador da entrada do cálcio - amlodipina e ao bloqueador dos recetores beta-adrenéricos – atenolol. Estas associações foram bem toleradas. Aliscireno provocou um efeito aditivo na redução da pressão arterial quando associado a hidroclorotiazida.

A eficácia e a segurança da terapêutica com aliscireno foram comparadas com a terapêutica com ramipril num estudo de não-inferioridade com duração de 9 meses em 901 doentes idosos (≥65 anos) com hipertensão sistólica essencial. Foram administrados aliscireno 150 mg ou 300 mg por dia ou ramipril 5 mg e 10 mg por dia durante 36 semanas com associação opcional de hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) na semana 12 e amlodipina (5 mg ou 10 mg) na semana 22. Durante o período de 12 semanas, a monoterapia com aliscireno reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em

14,0/5,1 mmHg, comparativamente com 11,6/3,6 mmHg para ramipril consistente com a não- inferioridade de aliscireno face ao ramipril nas doses escolhidas e as diferenças na pressão arterial sistólica e diastólica foram estatisticamente significativas. A tolerabilidade foi comparável nos dois grupos de tratamento no entanto, a tosse foi notificada mais frequentemente com o tratamento com ramipril do que com o tratamento com aliscireno (14,2% vs 4,4%) enquanto a diarreia foi mais frequente com o tratamento com aliscireno do que com ramipril (6,6% vs 5,0%).

Num estudo de 8 semanas em 754 doentes geriátricos hipertensos com 65 anos de idade ou mais e doentes geriátricos com 75 anos de idade ou mais (30%) as doses de 75 mg, 150 mg e 300 mg originaram reduções superiores estatisticamente significativas na pressão arterial (tanto sistólica como

Não houve evidência de hipotensão após a primeira dose nem de efeitos sobre frequência cardíaca

diastólica) comparativamente com placebo. Não foi detetado efeito de redução adicional na pressão arterial com 300 mg de aliscireno comparativamente com 150autorizadomg de aliscireno. As três doses foram bem toleradas pelos doentes idosos e pelos doentes muito idosos.

em doentes tratados em ensaios clínicos controlados. Foi raramente obse vada hipotensão marcada (0,1%) em doentes com hipertensão não complicada, tratados com aliscireno em monoterapia. A

hipotensão foi também pouco frequente (<1%) durante a terapê tica associada com outros

medicamentos. Com a interrupção do tratamento, a pressão rterial voltou gradualmente aos valores de base após algumas semanas, sem evidência de efeito de rebound na pressão arterial ou APR.

Num estudo de 36 semanas envolvendo 820 doentesnãocom disfunção ventricular esquerda isquémica, não foram detetadas alterações na remodelaçãoventricular, avaliadas pelo volume final sistólico

ventricular esquerdo, com aliscireno comparativamente com placebo associado a terapêutica de base. As taxas combinadasMedicamentode morte cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio recorrente, acidente vascular c rebral e paragem cardíaca com ressuscitação foram

semelhantes no grupo de aliscireno e no grupo de placebo. Contudo, em doentes que receberam aliscireno observou-se uma taxa significativamente superior de hipercaliemia, hipotensão e disfunção renal comparativamente com grupo de placebo.

O benefício cardiovascular e/ou renal de aliscireno foi avaliado num estudo aleatorizado, controlado com placebo, em dupla ocultação, em 8.606 doentes com diabetes tipo 2 e doença crónica renal (evidenciada por proteinúria e/ou TFG <60 ml/min/1,73 m2) com ou sem doença cardíaca. Na maioria dos doentes a pressão arterial encontrava-se bem controlada no início do estudo. O objetivo primário foi um conjunto de complicações renais e cardiovasculares.

Neste estudo, 300 mg de aliscireno foi comparado com placebo quando adicionado a terapêutica padrão que incluía um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um antagonista dos recetores da angiotensina. O estudo foi interrompido antecipadamente por não ser expectável benefício do aliscireno para os participantes. Os resultados do estudo indicaram uma taxa de risco para o objetivo primário de 1,11 a favor do placebo (Intervalo de Confiança 95%: entre 1,00, 1,23, bilateral p=0,05). Além disso, observou-se um aumento de incidência de reações adversas com aliscireno comparativamente com placebo (37,9% versus 30,2%). Em particular, aumentou a incidência de disfunção renal (14,0% versus 12,1%), hipercaliemia (38,9% versus 28,8%), reações associadas a hipotensão (19,7% versus 16,2%) e indicadores de acidente vascular cerebral (3,4% versus 2,6%). O aumento da incidência de acidente vascular cerebral foi maior em doentes com compromisso renal.

São ainda desconhecidos os efeitos de aliscireno na mortalidade e morbilidade cardiovasculares.

Não existem atualmente dados disponíveis de eficácia de longa duração de aliscireno em doentes com insuficiência cardíaca (ver secção 4.4).

Eletrofisiologia cardíaca

Não foram relatadas alterações do intervalo QT num ensaio aleatorizado, sob dupla ocultação, controlado com placebo e com fármaco ativo, utilizando eletrocardiograma convencional e de Holter.

Amlodipina

O componente amlodipina de Rasitrio inibe a entrada transmembranar de iões de cálcio na musculatura lisa cardíaca e vascular. O mecanismo da ação anti-hipertensivo da amlodipina deve-se a um efeito relaxante direto no músculo liso vascular, que provoca reduções na resistência vascular periférica e na pressão arterial. Dados experimentais sugerem que a amlodipina se liga a ambos os locais de ligação da di-hidropiridina e não-di-hidropiridina.

O processo contráctil do músculo cardíaco e do músculo liso vascular dependem do movimento de iões cálcio extracelulares para estas células através de canais iónicos específicos.

As concentrações plasmáticas estão correlacionadas com o efeitoautorizadoq er em doentes jovens, quer em idosos.

Após a administração de doses terapêuticas a doentes com hipertensão, aml ipina produz

vasodilatação, resultando na redução das pressões arteriais nas posições supina e ortostática. Com a

administração crónica, estas reduções na pressão arterial não são acompanhadas por uma alteração significativa na frequência cardíaca ou níveis de plasmáticos de catecolaminas.

diminuição na resistência vascular renal e num aumenãoto da taxa de filtração glomerular e do fluxo plasmático renal efetivo, sem alteração na fraçãode filtração ou proteinúria.

Em doentes hipertensos com função renal normal, doses terapêuticas de amlodipina resultaram numa

animais intactos ouMedicamentoem seres humanos. Em estudos clínicos nos quais a amlodipina foi administrada em associação com bloqueadores beta a doentes com hipertensão ou angina, não foram observados

Tais como com outros bloqueadores da en rada do cálcio, as determinações hemodinâmicas da função cardíaca em repouso e durante exercício (ou pacing) em doentes com função ventricular normal

tratados com amlodipina demonstraram g ralmente um pequeno aumento no índice cardíaco, sem influência significativa na dP/dt (delta pressure/delta time) ou na pressão ou volume ventricular esquerda diastólica. Em estudos hemodinâmicos, a amlodipina não foi associada a um efeito inotrópico negativo quando administrada no intervalo de doses terapêuticas a animais ou a seres

humanos, mesmo quando

ministrada simultaneamente com bloqueadores beta a seres humanos.

A amlodipina não altera

função do nodo sinoauricular ou a condução auriculo-ventricular em

efeitos adversos nos parâmetros eletrocardiográficos.

Amlodipina demonstrou efeitos clínicos benéficos em doentes com angina crónica estável, angina vasospática e doença das artérias coronárias diagnosticada angiograficamente.

Utilização em doentes com insuficiência cardíaca

Devem ser utilizados com precaução os bloqueadores da entrada do cálcio, incluindo amlodipina, em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, dado que podem aumentar o risco de acontecimentos cardiovasculares e mortalidade.

Utilização em doentes com hipertensão

Um estudo de morbilidade-mortalidade, em dupla ocultação, aleatorizado, denominado

Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) foi realizado para comparar terapêuticas mais recentes: amlodipina 2,5-10 mg/por dia (antagonista dos canais do cálcio) ou lisinopril 10-40 mg/dia (inibidor da ECA) como terapêuticas de primeira linha com diuréticos tiazídicos, clortalidona 12,5-25 mg por dia na hipertensão ligeira a moderada.

Um total de 33.357 doentes hipertensos com idade igual ou superior a 55 anos foram aleatorizados e acompanhados durante uma média de 4,9 anos. Os doentes tinham pelo menos um fator de risco adicional de doença coronária, incluindo: enfarte do miocárdio anterior ou acidente vascular cerebral (>6 meses antes da inclusão) ou outra doença cardiovascular aterosclerótica documentada (global 51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), colesterol - lipoproteína de alta densidade <35 mg/dl ou

<0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofia ventricular esquerda diagnosticada por eletrocardiograma ou ecocardiografia (20,9%), fumador atual (21,9%).

O objetivo primário foi um conjunto de doença coronária fatal ou enfarte do miocárdio não-fatal. Não houve diferença significativa no objetivo primário entre a terapêutica baseada em amlodipina e a

terapêutica baseada em clortalidona: razão do risco (RR) 0,98; 95% IC (0,90-1,07) p=0,65. Entre os

Hidroclorotiazidaautorizado

objetivos secundários, a incidência de insuficiência cardíaca (componente e um bjetivo cardiovascular composto) foi significativamente superior no grupo da amlo ipina comparativamente

com o grupo de clortalidona (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% IC [1,25-1,52] p<0,001). No entanto, não

houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas ent e terapêutica baseada em amlodipina e a terapêutica baseada em clortalidona RR 0,96; 95% IC [0,89-1,02] p=0,20.

principal para a ação diurética da tiazida e inibição donãotransporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação das tiazidas processa-se por inibição do cotransporte de Na+Cl- competindo para o local de ligação do Cl-, afetando assim os mecanismos de reabsorção dos eletrólitos: diretamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e indiretamente, pela redução do volume plasmático por esta ação diurética com aumentos

O local de ação dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distal renal. Foi demonstrado que existe um recetor de elevada afinidade no cortex renal, como local de ligação

estudos com RasitrioMedicamentom todos os subgrupos da população pediátrica em hipertensão essencial (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

consequentes da atividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico.

População pediátrica

 

A Agência Europeia de

icamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Associação aliscireno/amlodipina/hidroclorotiazida

Após administração oral de um comprimido da associação fixa de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida, as concentrações máximas de aliscireno foram atingidas em 1-2 horas, de amlodipina em 8 horas e de hidroclorotiazida em 2-3 horas. A taxa e a extensão da absorção de aliscireno, amlodipina e hidroclorotiazida após administração de um comprimido da associação fixa são semelhantes às obtidas quando as dosagens são administradas em monoterapia.

Os resultados de um estudo sobre o efeito dos alimentos utilizando uma refeição padrão com alto teor de gordura com o comprimido da associação fixa 300/10/25 mg mostraram que os alimentos reduzem a taxa e a extensão da absorção de aliscireno no comprimido de associação fixa com uma magnitude de efeito semelhante à de aliscireno em monoterapia. A refeição não teve efeitos sobre a farmacocinética de amlodipina ou hidroclorotiazida no comprimido de associação fixa.

Aliscireno

Absorção

Após absorção oral, o pico de concentração plasmática de aliscireno atinge-se após 1-3 horas. A biodisponibilidade absoluta de aliscireno é aproximadamente 2-3%. Refeições com elevado teor de gordura reduzem a Cmax em 85% e a AUC em 70%. No estado estacionário, refeições com baixo teor

de gordura reduziram a Cmax em 76% e a AUC0-tau em 67% em doentes hipertensos. O estado estacionário das concentrações plasmáticas é atingido em 5-7 dias após administração única diária e

os níveis estacionários são aproximadamente 2 vezes maiores do que a dose inicial.

Distribuição

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado estacionário é de aproximadamente 135 litros, indicando que o aliscireno se distribui extensamente pelo espaço extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas do aliscireno é moderada (47-51%) e independente da concentração.

Biotransformação e eliminação

A semivida média é de cerca de 40 horas (intervalo entre 34-41 horas). O aliscireno é eliminado principalmente como composto inalterado nas fezes (78%). Aproximadamente 1,4% da dose oral total é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4. Apr ximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intr venosa, a depuração plasmática média é de aproximadamente 9 l/h.

Linearidade

O aumento da exposição ao aliscireno foi superior ao aumento proporcional da dose. Após

administração única de doses de 75 a 600 mg, a duplicação da dose resulta num aumento da AUC e

Cmax de ~2,3 e 2,6-vezes, respetivamente. No estado estaci nárioautorizadonão linearidade pode ser mais

pronunciada. Os mecanismos responsáveis pela não linearidade não foram identificados. Um

mecanismo possível é a saturação dos veículos no po to de absorção ou na via de eliminação

hepatobiliar.

não

 

 

 

População pediátricaMedicamento

Num estudo farmacocinético de tratame to com aliscireno em 39 doentes pediátricos hipertensos (com idade 6-17 anos) que receberam doses diárias de aliscireno de 2 mg/kg ou 6 mg/kg administradas como granulado (3,125 g/comprimido), os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes aos dos adultos. Os dos disponíveis não sugerem que a idade, peso corporal ou género tenham qualquer efeito sign f ativo na exposição sistémica a aliscireno (ver secção 4.2).

Amlodipina

Absorção

Após a administração oral de doses terapêuticas de amlodipina isoladamente, as concentrações plasmáticas máximas de amlodipina são alcançadas em 6-12 horas. A biodisponibilidade absoluta foi calculada entre 64% e 80%. A biodisponibilidade da amlodipina não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/kg. Estudos in vitro com amlodipina demonstraram que em doentes hipertensos aproximadamente 97,5% do fármaco em circulação está ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação e eliminação

A amlodipina é amplamente (aproximadamente 90%) metabolizada pelo fígado em metabolitos inativos, com 10% do composto original e 60% dos metabolitos excretados na urina.

A eliminação da amlodipina do plasma é bifásica, com uma semivida de eliminação terminal de aproximadamente 30 a 50 horas. Os níveis plasmáticos no estado estacionário são alcançados após a administração contínua durante 7-8 dias.

Linearidade

A amlodipina exibe uma farmacocinética linear entre o intervalo de dose terapêutica de 5 mg e 10 mg.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (Tmax de aproximadamente 2 h).

O efeito dos alimentos na absorção da hidroclorotiazida, se existir, tem pouco significado clínico. A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 70% após a administração oral.

Distribuição

O volume de distribuição aparente é de 4-8 l/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrocitos, aproximadamente 3 vezes o nível plasmático.

Biotransformação e eliminação

autorizado

 

Linearidade

 

A hidroclorotiazida é predominantemente eliminada como composto inaltera

. A hidroclorotiazida é

eliminada do plasma com uma semivida média de 6 a 15 horas na fase termin l

 

excreção. Não

existem alterações na cinética da hidroclorotiazida em doses repetidas e a acumulação é miníma quando administrada uma vez ao dia. Mais de 95% da dose absorvida é excretada na urina sob a forma de composto inalterado. A depuração renal é composta por fil ração passiva e secreção ativa para o túbulo renal.

O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos.

Populações especiais

não

 

Compromisso renal

Rasitrio é um tratamento anti-hipertensor de uso diário eficaz em doentes adultos, independentemente do género, idade, índiceMedicamentode massa corporal etnia.

Devido ao componente hidroclorotiazida, Rasitrio é contraindicado em doentes com anúria ou compromisso renal grave (TFG <30 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3). Não é necessário ajuste posológico inicial em doentes om compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4).

A farmacocinética do aliscireno foi estudada em doentes com diferentes graus de compromisso renal. A AUC e Cmax relativas de aliscireno em indivíduos com compromisso renal variaram entre

0,8 a 2 vezes relativamente aos níveis em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única e no estado estacionário. Estas alterações observadas não estiveram relacionadas com a gravidade do compromisso renal. Não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado (ver secções 4.2 e 4.4). Aliscireno não é recomendado em doentes com compromisso renal grave (taxa de filtração glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73 m2). O uso concomitante de aliscireno com ARA ou IECA é contraindicado em doentes com compromisso renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno foi avaliada em doentes com doença renal terminal em hemodiálise. A administração de uma dose oral única de 300 mg de aliscireno esteve associada a alterações muito pequenas na farmacocinética de aliscireno (alterações na Cmax inferiores a 1,2 vezes; aumento na AUC até 1,6 vezes) comparativamente com indivíduos saudáveis equiparados. O momento da hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética do aliscireno em doentes com DRT. Assim, se a administração de aliscireno a doentes com DRT em hemodiálise for considerada necessária, não é necessário ajuste de dose nestes doentes. Contudo, a utilização de aliscireno não é recomendada em doentes com compromisso renal grave (ver secção 4.4).

A farmacocinética da amlodipina não é significativamente influenciada pelo compromisso renal.

Conforme seria de esperar de um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética da hidroclorotiazida. Na presença de compromisso renal, os picos plasmáticos médios e os valores AUC de hidroclorotiazida estão aumentados e a taxa de excreção urinária está diminuída. Em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, observou-se um aumento de 3 vezes na AUC de hidroclorotiazida. Em doentes com compromisso renal grave observou-se um aumento na AUC de 8 vezes.

Afeção hepática

Rasitrio é contraindicado em doentes com afeção hepática grave (ver secção 4.3).

A farmacocinética de aliscireno não foi significativamente afetada em doentes com afeção hepática ligeira a grave. Consequentemente não é necessário ajuste da dose inicial de aliscireno em doentes com afeção hepática ligeira a moderada.

A informação clínica disponível sobre a administração da amlodipina em doentes com afeção hepática

Doentes geriátricos

é muito limitada. Os doentes com afeção hepática apresentam uma depuração reduzida da amlodipina, com o consequente aumento da AUC de aproximadamente 40autorizado-60%. Recomen -se, portanto, precaução em doentes com afeção hepática.

Não existem dados disponíveis sobre a exposição sistémica após administração de Rasitrio em

doentes geriátricos. Quando administrado isoladamente, a AUC de aliscireno em indivíduos geriátricos (>65 anos) é 50% maior do que em indivíduos jovens. O tempo até às concentrações

65 anos de idade ou mais, e extrema precaução em doentesnãocom 75 anos de idade ou mais (ver

plasmáticas máximas de amlodipina é semelhante em indivíduos idosos e jovens. A depuração de

amlodipina tende a ser reduzida, com consequentes aumentos na AUC e semivida de eliminação, em

doentes geriátricos. Assim, recomenda-se precaução especial ao administrar Rasitrio a doentes com

secções 4.2, 4.4, 4.8 e 5.1).

Dados limitados sugeremMedicamentoque a depuração sistémica da hidroclorotiazida sofre uma redução tanto nos

idosos saudáveis como nos idosos hip rt nsos, quando comparados com voluntários saudáveis jovens. Não existem dados específicos sobre efeito da hidroclorotiazida em doentes idosos.

População pediátrica (idade nferior a 18 anos)

A farmacocinética de Rasitrio não foi estudada. Um estudo de farmacocinética populacional foi realizado em 74 crianças hipertensas com idades entre 1 e 17 anos (com 34 doentes com idade entre 6 e 12 anos e 28 doentes com idades entre 13 17 anos) que receberam entre 1,25 e 20 mg de amlodipina administrada uma vez ou duas vezes por dia. Em crianças de 6 a 12 anos e em adolescentes de 13 a 17 anos de idade a depuração oral tipica (CL/F) foi de 22,5 e 27,4 l/h, respetivamente, em homens e 16,4 e 21,3 l/h,respetivamente, nas mulheres. Uma grande variabilidade na exposição entre indivíduos foi observada. Os dados observados em crianças com idade inferior a 6 anos são limitados.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Aliscireno/hidroclorotiazida e aliscireno/amlodipina

Não foram efetuados estudos toxicológicos não clínicos com Rasitrio dado que estes estudos foram efetuados com os componentes individualmente.

Os perfis toxiciológicos das associações de aliscireno/hidroclorotiazida e de aliscireno/amlodipina foram bem caracterizados em estudos pré-clínicos. Ambas as associações foram bem toleradas por ratos. As observações dos estudos de toxicidade oral de 2 e 13 semanas foram consistentes com as dos componentes individualmente.

Aliscireno

O potencial carcinogénico foi avaliado num estudo de 2 anos, realizado em ratos, e num estudo de

6 meses, realizado em ratinhos transgénicos. Não foi observado potencial carcinogénico. Um adenoma do cólon e um adenocarcinoma do cego registados em ratos, aos quais foi administrada uma dose de 1.500 mg/kg/dia, não tiveram significado estatístico. Apesar de o aliscireno ter conhecido potencial irritativo, as margens de segurança obtidas no ser humano na dose de 300 mg durante um estudo em voluntários saudáveis foram consideradas adequados a 9-11 vezes com base nas concentrações fecais ou 6 vezes com base nas concentrações na mucosa, comparativamente com 250 mg/kg/dia no estudo de carcinogenicidade em ratos.

O aliscireno não revelou qualquer potencial mutagénico nos estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo. Os estudos incluíram análises in vitro em bactérias e células de mamíferos e testes in vivo em ratos.

Os estudos de toxicidade reprodutiva com aliscireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade embrio-fetal ou teratogenicidade com doses até 600 mg/kg/dia, em ratos, ou 100 mg/kg/dia, em coelhos. A fertilidade, o desenvolvimento pré-natal e pós-natal não foram afetados em ratos com

doses até 250 mg/kg/dia. As doses em ratos e coelhos originaram exposições sistémicas de 1 a 4 e 5 vezes superiores, respetivamente, à dose máxima recomendada em seres human s (300 mg).

Os estudos farmacológicos de segurança não revelaram quaisquer efe tos sobre função nervosa central, respiratória ou cardiovascular. Os resultados durante os estudos de toxicidade repetida em animais foram consistentes com o conhecido potencial de irritação l cal ou os efeitos farmacológicos esperados do aliscireno.

Amlodipina

 

 

 

autorizado

Os dados de segurança da amlodipina, tanto clínicos como não clínicos, encontram-se bem

estabelecidos.

 

não

 

 

 

 

Toxicologia reprodutiva

 

 

 

Estudos de reprodução em ratos ratinhos

 

 

 

straram um atraso na data do parto, duração prolongada

Medicamento

 

 

 

do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência das crias em doses aproximadamente 50 vezes superiores à dose máxima recomendada para humanos, com base nas mg/kg.

Compromisso da fertilidade

Não houve efeito na fertil dade de ratos tratados com amlodipina (machos durante 64 dias e fêmeas 14 dias antes do acasalamento) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para o humano de 10 mg com base nas mg/m2). Noutro estudo com ratos, no qual os ratos machos eram tratados com besilato de amlodipina durante 30 dias com uma dose comparável à dose humana com base nas mg/kg, foi observada uma diminuição da hormona folículo-estimulante e da testosterona assim como uma diminuição da densidade do esperma e do número de espermatídeos maduros e células de Sertoli.

Carcinogénese, mutagénese

Ratos e ratinhos tratados com amlodipina na dieta, durante dois anos, em concentrações calculadas para fornecerem níveis de dose diária de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg/dia não mostraram evidência de carcinogenicidade. A dose mais elevada (para ratinhos, semelhante à, e para os ratos a duplicar*, dose máxima recomendada de 10 mg com base nas mg/m2) foi próxima da dose máxima tolerada para os ratinhos mas não para os ratos.

Estudos de mutagénese não demonstraram efeitos relacionados com o medicamento tanto a nível dos genes como dos cromossomas.

*Baseado num peso de doente de 50 kg.

Hidroclorotiazida

Os estudos pré-clínicos que sustentam a administração de hidrocloroti7azida em seres humanos incluíram ensaios in vitro de genotoxicidade e toxicidade na reprodução e estudos de carcinogenecidade em roedores. Está disponível extensa informação clínica sobre hidroclorotiazida e esta informação encontra-se refletida nas respetivas secções.

Hidroclorotiazida não teve efeitos adversos sobre a fertilidade de ratinhos e ratos de ambos os sexos em estudos onde estas espécies foram expostas, através da alimentação, a doses até 100 e 4 mg/kg/dia respetivamente, antes do acasalamento e durante a gestação. Estas doses de hidroclorotiazida em ratinhos e ratos representam 19 e 1,5 vezes, respetivamente, a dose humana máxima recomendada numa base de mg/m2. (Os cálculos assumiram uma dose oral de 25 mg/dia e um doente de 60 kg.)

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo do comprimido

 

 

autorizado

Hipromelose

 

 

Celulose microcristalina

 

 

 

Crospovidona

 

 

 

Povidona

 

 

 

Estearato de magnésio

 

 

 

Sílica coloidal anidra

 

 

 

Revestimento

 

não

 

Talco

 

 

 

Dióxido de titânio(E171)

 

 

 

Macrogol

 

 

Óxido de ferro vermelho (E172)

 

 

Blisters calendário Medicamentode PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Óxido de ferro negro (E172)

 

 

 

Óxido de ferro amarelo (E172)

 

 

 

6.2

Incompatibilidades

 

 

 

Não aplicável.

 

 

 

6.3

Prazo de validade

 

 

 

2 anos

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: 2 anos

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu: 18 meses

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters calendário de PVC/policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56, 98 comprimidos

Blisters de PVC/ policlorotrifluoroetileno (PCTFE) - Alu: Embalagem individual contendo 30, 90 comprimidos

Embalagem de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo 56x1 comprimido Embalagens múltiplas de dose unitária (blister destacável para dose unitária) contendo

98x1 comprimido (2 embalagens de 49x1)

Blisters calendário de PA/Alu/PVC – Alu:

Embalagem individual contendo 14, 28, 56 comprimidos

Embalagens múltiplas contendo 98 comprimidos (2 embalagens de 49)

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de cor com as exigências

locais.

 

 

 

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novartis Europharm Limited

 

não

autorizado

Wimblehurst Road

 

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Reino Unido

 

 

 

 

 

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/11/730/049-060Medicamento

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 de novembro de 2011

Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

Comentários

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