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Relistor (methylnaltrexone bromide) – Resumo das características do medicamento - A06AH01

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoRelistor
Código ATCA06AH01
Substânciamethylnaltrexone bromide
FabricantePharmaSwiss Ceska Republika s.r.o

1.NOME DO MEDICAMENTO

Relistor 12 mg/0,6 ml solução injetável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada frasco para injetáveis de 0,6 ml contém 12 mg de brometo de metilnaltrexona. Um ml da solução contém 20 mg de brometo de metilnaltrexona.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável.

Solução límpida, incolor a amarelo-pálida, essencialmente livre de partículas visíveis.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Relistor é indicado para o tratamento de obstipação induzida por opióides quando a resposta à terapia com laxantes não foi suficiente em doentes adultos, com idades iguais ou superiores a 18 anos.

4.2Posologia e modo de administração

Posologia

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com dor crónica (exceto em doentes de cuidados paliativos com doença avançada)

A dose de brometo de metilnaltrexona recomendada é de 12 mg (0,6 ml de solução) subcutaneamente, conforme necessário, dado em pelo menos 4 doses semanalmente, até uma vez por dia (7 doses semanalmente).

Nestes doentes, o tratamento usual de laxantes deve ser suspenso quando se inicia o tratamento com Relistor (ver secção 5.1)

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos em fase avançada de doença (doentes em cuidados paliativos)

A dose de brometo de metilnaltrexona recomendada é de 8 mg (0,4 ml de solução) (para doentes com um peso corporal entre 38-61 kg) ou 12 mg (0,6 ml de solução) (para doentes com um peso corporal entre 62-114 kg).

O esquema de administração usual é de uma dose única em dias alternados. As doses poderão ser administradas em intervalos maiores, conforme necessidade clínica.

Os doentes poderão receber duas doses consecutivas com um intervalo de 24 horas, apenas nos casos em que não tenha havido resposta (motilidade intestinal) à dose administrada no dia anterior.

Os doentes cujo peso se encontre fora destes limites devem ser tratados com uma dose de 0,15 mg/kg. Nestes doentes, o volume a injetar deve ser calculado, como se segue

Dose (ml) = peso do doente (kg) x 0,0075

Em doentes em cuidados paliativos, Relistor é adicionado ao tratamento usual com laxantes (ver secção 5.1)

Populações especiais

População idosa

Não se recomendam ajustes posológicos com base na idade (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min.), a dose de brometo de metilnaltrexona deve ser reduzida de 12 mg para 8 mg (0,4 ml de solução) em doentes com peso entre 62 e 114 kg. Doentes com compromisso renal grave cujo peso esteja fora do intervalo 62 a 114 kg (ver secção 5.2) necessitam de reduzir a sua dose em mg/kg em cerca de 50 %. Estes doentes devem utilizar os frascos para injetáveis de Relistor e não a seringa pré-cheia. Não existem dados disponíveis sobre doentes com compromisso renal terminal submetidos a diálise, sendo que brometo de metilnaltrexona não é recomendado nestes doentes (ver secção 4.4).

Doentes com compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secção 5.2).

Não existem dados disponíveis sobre doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C), sendo que brometo de metilnaltrexona não é recomendado nestes doentes (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de brometo de metilnaltrexona em crianças com menos de 18 anos de idade. Não existem dados disponíveis

Modo de administração

Relistor deverá ser administrado por injeção subcutânea.

Recomenda-se proceder à rotatividade dos locais da injeção. Não injetar em áreas em que a pele se apresente fragilizada, com equimoses, ruborizada ou dura. Evitar áreas com cicatrizes ou estrias.

As três áreas do corpo recomendadas para a injeção de Relistor são as coxas, o abdómen e parte superior dos braços.

Relistor pode ser administrado independentemente do consumo de alimentos.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A utilização de brometo de metilnaltrexona é contraindicada em doentes com obstrução gastrointestinal mecânica confirmada ou suspeita, doentes de elevado risco para obstrução recorrente ou em doentes com abdómen agudo cirúrgico, devido ao potencial para perfuração gastrointestinal.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Gravidade e deterioração dos sintomas

Aconselhe os doentes a notificar imediatamente sintomas graves, persistentes e/ou o agravamento dos mesmos.

No caso de ocorrer diarreia grave ou persistente durante o tratamento, os doentes devem ser aconselhados a não prosseguirem a terapêutica com brometo de metilnaltrexona e a consultar o seu médico assistente.

Obstipação não relacionada com o uso de opióides

A atividade do brometo de metilnaltrexona foi estudada em doentes com obstipação induzida por opióides. Consequentemente, não deve utilizar-se Relistor no tratamento de doentes com obstipação não relacionada com a utilização de opióides.

Início rápido de motilidade intestinal

Os dados obtidos em ensaios clínicos sugerem que o tratamento com brometo de metilnaltrexona pode induzir um rápido início (numa média de 30 a 60 minutos) da motilidade intestinal.

Duração do tratamento

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com doença avançada

O tratamento com brometo de metilnaltrexona não foi estudado em doentes adultos com doença avançada em ensaios clínicos por períodos superiores a 4 meses e portanto, só deve ser usado por um período limitado (ver secção 5.1)

Compromisso hepático e renal

Brometo de metilnaltrexona não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave ou com compromisso renal terminal requerendo diálise (ver secção 4.2).

Doenças gastrointestinais (GI) e perfuração GI

O brometo de metilnaltrexona deve ser estudado com precaução em doentes com lesões conhecidas ou suspeitas do trato GI.

A utilização de brometo de metilnaltrexona em doentes com colostomia, cateter peritoneal, doença diverticular ativa ou oclusão fecal não foi estudada. Assim, Relistor deve ser administrado com precaução nestes doentes.

No período após a comercialização, foram notificados casos de perfuração gastrointestinal (GI) após a utilização de brometo de metilnaltrexona Em situações clínicas que podessem estar associadas a uma redução difusa ou localizada da integridade estrutural da parede do trato gastrointestinal (p. ex., úlcera péptica, pseudo obstrução (sindroma de Ogilvie), sindrome diverticular, malignidades infiltrantes do trato gastrointestinal ou metástases peritoneais). Deve ter-se em conta o perfil geral de risco/benefício aquando da utilização de brometo de metilnaltrexona em doentes nestas situações clínicas ou noutras situações que possam resultar em dano na integridade da parede do trato gastrointestinal (p.ex., doença de Crohn). Os doentes deverão ser monitorizados relativamente à dor abdominal persistente, grave ou a agravar-se: o brometo de metilnaltrexona deve ser descontinuado, caso este sintoma ocorra.

Abstinência de opióides

Ocorreram sintomas consistentes com a abstinência de opióides, incluindo hiperhidrose, arrepios, vómitos, dor abdominal, palpitações e rubor, em doentes tratados com brometo de metilnaltrexona. Doentes com interrupção da barreira hemato-encefálica podem estar em risco acrescido para a abstinência de opióides e/ou analgesia reduzida. Este facto deve ser tido em conta quando se prescreve brometo de metilnaltrexona a estes doentes.

Teor de sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, i.e., é essencialmente isento de sódio.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

O brometo de metilnaltrexona não afeta a farmacocinética de medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP). O brometo de metilnaltrexona é metabolizado minimamente pelas isoenzimas do CYP. Os estudos do metabolismo in vitro sugerem que o brometo de metilnaltrexona não inibe a atividade do CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4, embora seja um fraco inibidor do metabolismo de um substrato modelo do CYP2D6. Num estudo clínico de interação medicamentosa realizado em indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino, uma dose de 0,3 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, por via subcutânea, não afetou significativamente o metabolismo do dextrometorfano, um substrato do CYP2D6.

O potencial de interação fármaco-fármaco, relacionado com o transportador catião orgânico (OCT), entre o brometo de metilnaltrexona e um inibidor OCT foi estudado em 18 indivíduos saudáveis comparando os perfis farmacocinéticos de doses únicas de brometo de metilnaltrexona antes e depois da administração de doses múltiplas de 400 mg de cimetidina. Verificou-se redução da depuração renal do brometo de metilnaltrexona após a administração de doses múltiplas de cimetidina (de 31 l/h para 18 l/h). No entanto, isto resultou numa pequena redução da depuração total (de 107 l/h para

95 l/h). Consequentemente, não se registaram alterações significativas da AUC do brometo de metilnaltrexona, para além da Cmax, antes e depois da administração de doses múltiplas de cimetidina.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de brometo de metilnaltrexona em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais demonstraram toxicidade reprodutiva com doses elevadas (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Brometo de metilnaltrexona não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se claramente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se o brometo de metilnaltrexona é excretado no leite materno humano. Os estudos em animais demonstraram que o brometo de metilnaltrexona é excretado no leite materno. A decisão de continuar/suspender o aleitamento ou continuar/suspender a terapêutica com brometo de metilnaltrexona deverá ser tomada ponderando o benefício do aleitamento para a criança e o benefício da terapêutica com brometo de metilnaltrexona para a mulher.

Fertilidade

As injeções subcutâneas de Relistor a 150 mg/kg/dia diminuíram a fertilidade em ratos. Doses até

25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] em seres humanos em dose subcutânea de 0,3 mg/kg) não afetaram a fertilidade nem o desempenho geral da reprodução.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O brometo de metilnaltrexona tem uma influência menor na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Poderão ocorrer tonturas, as quais são passíveis de afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes, observadas em todos os doentes expostos ao brometo de metilnaltrexona durante todas as fases dos estudos controlados com placebo, foram dor abdominal, náuseas, diarreia e flatulência. No geral, estas reações foram ligeiras ou moderadas.

Lista tabelada de reações adversas

Os efeitos indesejáveis são classificados como: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: tonturas

Frequentes: sintomas semelhantes a abstinência de opióides (tais como arrepios, tremores, rinorreia, ereção pilosa, rubores, palpitação, hiperidrose, vómitos, dor abdominal).

Doenças gastrointestinais

Desconhecido: perfuração gastrointestinal (ver secção 4.4)

Frequentes: vómitos

Muito frequentes: dor abdominal, náuseas, diarreia, flatulência

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: reações no local da injeção (ex. sensação de picada, sensação de ardor, dor, eritema, edema)

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Um estudo realizado em voluntários saudáveis referiu a ocorrência de hipotensão ortostática associada a uma dose de 0,64 mg/kg, administrada sob a forma de bólus intravenoso.

Na eventualidade de ocorrer uma sobredosagem, os sinais e sintomas de hipotensão ortostática devem ser monitorizados e notificados a um médico. Deverá ser iniciado tratamento apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Laxantes, antagonistas dos recetores opióides periféricos, código ATC: A06AH01

Mecanismo de ação

O brometo de metilnaltrexona é um antagonista seletivo da ligação dos opióides ao recetor miu. Os estudos in vitro têm demonstrado que o brometo de metilnaltrexona é um antagonista do recetor opióide miu (constante de inibição [Ki] = 28 nM), com potência para os recetores opióides kappa 8 vezes menor (Ki = 230 nM) e cuja afinidade para os recetores opióides delta é muito reduzida.

Na qualidade de amina quaternária, a capacidade do brometo de metilnaltrexona atravessar a barreira hemato-encefálica é limitada. O que permite ao brometo de metilnaltrexona atuar como antagonista dos recetores opióides miu de ação periférica em tecidos como os do aparelho gastrointestinal, sem interferir com os efeitos analgésicos mediados pelos opióides sobre o sistema nervoso central.

Eficácia e segurança clínicas

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com dor crónica não oncológica

A eficácia e segurança de brometo de metilnaltrexona no tratamento de obstipação induzida por opióides em doentes com dor crónica não oncológica foram demonstradas num estudo aleatório, de dupla ocultação, controlado a placebo (Estudo 3356). Neste estudo, a média de idades dos doentes era de 49 anos (intervalo 23-83); 60% eram mulheres. A maioria dos doentes tinha um diagnóstico principal de dor nas costas.

O Estudo 3356 comparou regimes de tratamento de 4 semanas de brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia e brometo de metilnaltrexona 12 mg em dias alternados com placebo. O período de dupla ocultação de 4 semanas, foi seguido por um período aberto de 8 semanas, durante o qual brometo de metilnaltrexona foi usado conforme necessário, mas com uma frequência máxima de uma vez por dia. Um total de 460 doentes (brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia, n=150, brometo de metilnaltrexona 12 mg dia sim dia não, n=148, placebo, n=162) foram tratados no período de dupla ocultação. Os doentes tinham uma história de dor crónica não oncológica e tomavam opióides em doses estáveis equivalentes a, pelo menos, 50 mg de morfina oral por dia. Os doentes tinham obstipação induzida por opióides ( < 3 defecações sem recurso a laxante, por semana, durante o período de triagem). Foi necessário que os doentes suspendessem toda a terapia anterior com laxantes.

O primeiro parâmetro coprimário foi a proporção de doentes que tiveram uma defecação sem recurso a laxantes (DSRL) dentro de 4 horas da administração da primeira dose e o segundo, a percentagem de injeções ativas resultando em defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas durante a fase de dupla ocultação. A defecação sem recurso a laxantes foi definida como um movimento intestinal que ocorreu sem uso de laxantes nas 24 horas anteriores.

A proporção de doentes com defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas da primeira dose foi de 34,2% no grupo combinado de brometo de metilnaltrexona versus 9,9% no grupo placebo (p<0.001). A percentagem média de brometo de metilnaltrexona resultante em qualquer defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas foi de 28,9% e 30,2% respectivamente, para os grupos de dose de uma vez por dia e em dias alternados comparado com 9,4% e 9,3% respetivamente para o regime correspondente de placebo (p < 0,001).

O parâmetro secundário chave de alteração média ajustada desde o inicío, para uma frequência semanal de defecação sem recurso a laxantes foi de 3,1 no grupo de tratamento de brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia, 2,1 no grupo de tratamento de brometo de metilnaltrexona 12 mg em dias alternados, e 1,5 no grupo de tratamento de placebo durante o período de dupla ocultação de 4 semanas. A diferença entre o brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia e o

placebo de 1,6 defecações sem recurso a laxantes, por semana, tem significado estatístico (p < 0,001) e clínico.

Outro parâmetro secundário avaliou a proporção de doentes com ≥3 defecações sem recurso a laxantes, por semana, durante a fase de dupla ocultação de 4 semanas. Isto foi conseguido em 59% de doentes no grupo que recebeu metilnaltrexona diariamente a 12 mg (p<0,001 vs. placebo), em 61% daqueles que a receberam em dias alternados (p<0,001 vs. placebo), e em 38% de doentes tratados a placebo. Uma análise suplementar avaliou a percentagem de doentes que conseguiram ≥3 defecações completas sem recurso a laxantes por semana e um aumento de ≥1 defecação completa sem recurso a laxantes, por semana, em pelo menos 3 das 4 semanas de tratamento. Isto foi conseguido em 28,7% dos doentes no grupo que recebeu metilnaltrexona 12 mg diariamente (p<0,001 vs. placebo), em

14,9% daqueles que a receberam em dias alternados (p=0,012 vs. placebo), e em 6,2% de doentes tratados a placebo.

Não houve evidência de um efeito diferencial de género sobre a segurança ou eficácia. O efeito sobre a raça não pode ser analisado porque a população do estudo era predominantemente caucasiana (90 %). A dose média diária de opióides não variou significativamente dos valores de início tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona nem nos doentes tratados a placebo.

Não houve alterações clinicamente relevantes nos valores iniciais de índices de dor tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona como nos de placebo.

A utilização de brometo de metilnaltrexona para tratar obstipação induzida por opióides, além de 48 semanas, não foi avaliada em ensaios clínicos.

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos em fase avançada de doença

A eficácia e segurança do brometo de metilnaltrexona no tratamento da obstipação induzida pelos opióides em doentes submetidos a cuidados paliativos foram demonstradas em dois estudos realizados sob dupla ocultação, aleatorizados e controlados por placebo. Nestes estudos, a mediana da idade dos participantes foi de 68 anos (limites de 21-100); 51 % eram mulheres. Em ambos os estudos, os doentes apresentavam doenças terminais em estádios avançados e uma esperança de vida limitada, sendo que a maioria tinha um diagnóstico primário de cancro incurável; os outros diagnósticos primários incluíam DPOC/enfisema terminal, doença cardiovascular/insuficiência cardíaca, doença de Alzheimer/demência, VIH/SIDA ou outras doenças em estádios avançados. Antes do rastreio, os doentes sofriam de obstipação induzida pelos opióides definida como <3 movimentos intestinais na semana anterior ou ausência de peristaltismo intestinal >2 dias.

O Estudo 301 comparou, sob dupla ocultação, uma dose subcutânea única de brometo de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, ou 0,3 mg/kg versus placebo. A dose administrada sob dupla ocultação foi seguida de um período de administração em regime aberto, com a duração de 4 semanas, em que o brometo de metilnaltrexona podia ser administrado, conforme necessário, numa frequência não superior a 1 dose num período de 24 horas. Durante os dois períodos do estudo, os doentes mantiveram o seu regime usual de laxantes. Foram tratados no período de dupla ocultação um total de 154 doentes (brometo de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, n=47; brometo de metilnaltrexona 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). O parâmetro de avaliação final primário do estudo consistiu na percentagem de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes no período de 4 horas após a administração, sob dupla ocultação, da dose do medicamento em estudo. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram uma taxa de defecação significativamente mais elevada no período de 4 horas após a administração da dose, sob dupla ocultação (62 % com 0,15 mg/kg e 58 % com

0,3 mg/kg), do que os doentes tratados com placebo (14 %); p<0,0001 para cada dose versus placebo.

O Estudo 302 comparou a administração, sob dupla ocultação, de doses subcutâneas de brometo de metilnaltrexona, em dias alternados durante 2 semanas versus placebo. Durante a primeira semana (dias 1, 3, 5, 7), os doentes receberam 0,15 mg/kg de brometo de metilnaltrexona ou placebo. Na segunda semana, a dose atribuída a um doente poderia ser aumentada para 0,30 mg/kg se o doente tivesse defecado 2 ou menos vezes sem recurso a laxantes até ao dia 8. Em qualquer momento, a dose prevista para um doente poderia ser reduzida baseada na tolerabilidade. Analisaram-se os dados obtidos em 133 doentes (62 brometo de metilnaltrexona, 71 placebo). Consideraram-se 2 parâmetros de avaliação final primários: proporção de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes, no período de 4 horas após a primeira dose do medicamento do estudo, e proporção de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes, no período de 4 horas após receberem, pelo menos, 2 das primeiras

4 doses do medicamento. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram uma taxa de defecação mais elevada no período de 4 horas após a primeira dose (48 %) do que os doentes tratados com placebo (16 %); p<0,0001. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram também taxas de defecação significativamente mais elevadas no período de 4 horas após, pelo menos, 2 das primeiras 4 doses (52 %) do que os doentes tratados com placebo (9 %);

p<0,0001. A consistência das fezes não melhorou significativamente em doentes que apresentavam fezes moles no início do estudo.

Em ambos os estudos, não se observou qualquer evidência sugestiva de existência de efeitos diferenciais da idade ou do género sobre a segurança ou eficácia. O efeito na raça não pôde ser analisado porque a população em estudo era predominantemente caucasiana (88 %).

A durabilidade da resposta foi demonstrada no Estudo 302, no qual a taxa de resposta de defecação foi consistente, desde a dose 1 até à dose 7, durante todo o período das 2 semanas, sob dupla ocultação.

A eficácia e segurança do brometo de metilnaltrexona foram também demonstradas num tratamento, em regime aberto, administrado do Dia 2 até à Semana 4 no Estudo 301, e em dois estudos de extensão abertos (301EXT e 302EXT) nos quais o brometo de metilnaltrexona foi administrado, conforme necessário, durante um período máximo de 4 meses (apenas 8 doentes chegaram a este ponto). Um total de 136, 21 e 82 doentes recebeu, pelo menos, uma dose, em regime aberto, nos estudos 301, 301EXT e 302EXT, respetivamente. Relistor foi administrado cada 3,2 dias (mediana do intervalo de dosagem, num intervalo de 1-39 dias).

A taxa de resposta de defecação manteve-se durante todo o estudo de extensão nos doentes que prosseguiram o tratamento.

Nestes estudos, não foi observada qualquer relação significativa entre a dose inicial de opióides e a resposta de defecação nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona. Adicionalmente, a mediana da dose diária de opióides não variou significativamente em relação ao valor basal tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona como nos doentes tratados com placebo. Não se registaram alterações clinicamente relevantes nos valores da dor em relação aos valores basais nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona ou com placebo.

Efeito na repolarização cardíaca

Num estudo sobre ECG, realizado sob dupla ocultação, aleatorizado, de grupos paralelos, de doses únicas de brometo de metilnaltrexona, administradas por via subcutânea (0,15; 0,30 e 0,50 mg/kg), a 207 voluntários saudáveis, não se detetou qualquer sinal de prolongamento do intervalo QT/QTc ou qualquer evidência de um efeito sobre os parâmetros ECG secundários ou morfologia da onda em comparação com o placebo e com um controlo positivo (400 mg de moxifloxacina, administrados por via oral).

5.2Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O brometo de metilnaltrexona é absorvido rapidamente, com picos de concentração (Cmax) atingidos cerca de 0,5 horas após administração subcutânea. A Cmax e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) aumentam em função do aumento da dose de 0,15 mg/kg para 0,5 mg/kg de forma proporcional à dose. A biodisponibilidade absoluta de uma dose subcutânea de 0,30 mg/kg versus uma dose intravenosa de 0,30 mg/kg é de 82 %.

Distribuição

A distribuição tecidular do brometo de metilnaltrexona é moderada. O volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) é de aproximadamente 1,1 l/kg. A ligação do brometo de metilnaltrexona às proteínas plasmáticas humanas é mínima (11,0 % a 15,3 %) conforme determinado por diálise de equilíbrio.

Biotransformação

O brometo de metilnaltrexona é moderadamente metabolizado no ser humano com base na quantidade de metabolitos de brometo de metilnaltrexona recuperados nas excreções. A conversão nos isómeros metil-6-naltrexol e no sulfato de metilnaltrexona parece ser a via primária do metabolismo. Cada um dos isómeros metil-6-naltrexol apresenta uma menor atividade relativamente ao composto original, e uma baixa exposição plasmática de aproximadamente 8 % dos produtos relacionados com o fármaco. O sulfato de metilnaltrexona é um metabolito inativo e apresenta-se no plasma a um nível aproximado de 25 % dos produtos relacionados com o fármaco. A N-desmetilação do brometo de metilnaltrexona para produzir naltrexona não é significativa, correspondendo a 0,06 % da dose administrada.

Eliminação

O brometo de metilnaltrexona é eliminado principalmente sob forma de substância ativa inalterada. Cerca de metade da dose é excretada na urina e, em menor grau, pelas fezes. A semivida de eliminação terminal (t1/2) é de aproximadamente 8 horas.

Populações especiais

Compromisso hepático

O efeito do compromisso hepático ligeiro a moderado na exposição sistémica ao brometo de metilnaltrexona foi estudado em 8 indivíduos, respetivamente, com Child-Pugh Classe A e B, comparativamente com indivíduos saudáveis. Os resultados não revelaram um efeito significativo do compromisso hepático sobre a AUC ou a Cmax de brometo de metilnaltrexona. Não foi estudado o efeito do compromisso hepático grave na farmacocinética do brometo de metilnaltrexona.

Compromisso renal

Num estudo realizado em voluntários com vários graus de compromisso renal, que receberam uma dose única de 0,30 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, verificou-se que o compromisso renal exercia um efeito marcado sobre a excreção renal de brometo de metilnaltrexona. A depuração renal de brometo de metilnaltrexona diminuiu com o aumento da gravidade do compromisso renal. O compromisso renal grave reduziu em 8 a 9 vezes a depuração renal do brometo de metilnaltrexona; contudo, este facto traduziu-se por um aumento à exposição total ao brometo de metilnaltrexona (AUC) de apenas 2 vezes. Não se observou uma alteração significativa da Cmax. Não foram realizados estudos em doentes com compromisso renal terminal requerendo diálise.

População pediátrica

Não foram realizados estudos na população pediátrica (ver secção 4.2 ).

População idosa

Num estudo em que se procedeu à comparação dos perfis farmacocinéticos de doses únicas e doses múltiplas de brometo de metilnaltrexona, administrado por via intravenosa numa dose de 24 mg, entre indivíduos jovens saudáveis (18 a 45 anos de idade n=10) e idosos (idade igual ou superior a 65 anos n=10), foi demonstrado que o efeito da idade sobre a exposição ao brometo de metilnaltrexona é ligeiro. A média da Cmax em estado de equilíbrio e a AUC nos indivíduos idosos foi de 545 ng/ml e 412 ng·h/ml, cerca de 8,1 % e 20 % superiores, respetivamente às registadas nos indivíduos jovens. Não se recomenda, portanto, efetuar ajustes posológicos com base na idade.

Género

Não se observaram diferenças significativas entre os géneros.

Peso corporal

Uma análise integrada dos dados de farmacocinética obtidos em indivíduos saudáveis indicou que a exposição ao brometo de metilnaltrexona mg/kg, ajustada à dose, aumentou em função do aumento do peso corporal. A exposição média a 0,15 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, num limite ponderal de peso de 38 a 114 kg, foi de 179 (intervalo = 139-240) ng•h/ml. Esta exposição relativamente à dose de 0,15 mg/kg pode ser atingida ajustando a dose dentro de limites ponderais e utilizando uma dose de 8 mg para um peso corporal entre 38 kg e menos de 62 kg, e uma dose de 12 mg para um peso

corporal de 62 kg a 114 kg, resultando numa exposição média de 187 (intervalo =148-220) ng•h/ml. Adicionalmente, a análise revelou que a dose de 8 mg para um peso corporal de 38 a menos de 62 kg e a dose de 12 mg para um peso corporal de 62 a 114 kg correspondem a doses médias de

0,16 (intervalo = 0,21-0,13) mg/kg e 0,16 (intervalo = 0,19-0,11) mg/kg, respetivamente, com base na distribuição ponderal do peso dos doentes que participaram nos estudos 301 e 302.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos revelam não existir riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Observaram-se efeitos cardíacos nalguns estudos não clínicos realizados em cães (prolongamento do potencial de ação das fibras de Purkinje ou prolongamento do intervalo QTc). O mecanismo deste efeito é desconhecido; contudo, o canal do ião potássio cardíaco humano (hERG) não parece estar envolvido.

A administração de injeções subcutâneas de Relistor em doses de 150 mg/kg/dia reduziu a fertilidade nos ratos. Doses até 25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] associada a uma dose subcutânea de 0,3 mg/kg em seres humanos) não afetaram a fertilidade ou a capacidade reprodutora geral.

Não houve evidência de teratogenicidade no rato ou coelho. No rato, a administração de injeções subcutâneas do Relistor em doses de 150/100 mg/kg/dia resultou numa redução do peso corporal das crias; doses até 25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] associada a uma dose subcutânea de

0,3 mg/kg em seres humanos) não exerceram qualquer efeito no trabalho de parto, parto ou sobrevivência e crescimento das crias.

O brometo de metilnaltrexona é excretado pelo leite em ratos fêmea lactantes.

Foram realizados estudos em cães e ratos jovens. Após injeção intravenosa de brometo de metilnaltrexona, verificou-se que os ratos jovens eram mais sensíveis, que os ratos adultos, à toxicidade relacionada com a metilnaltrexona. Em ratos jovens, após administração de brometo de metilnaltrexona por via intravenosa, durante 13 semanas, ocorreram sinais clínicos adversos

(incidência de convulsões e respiração difícil) em doses (≥ 3 mg/kg/dia) e exposições (5,4 vezes a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de 0,15 mg/kg) inferiores às que causaram toxicidade semelhante em ratos adultos (20 mg/kg/dia). Não ocorreram efeitos adversos em ratos jovens, numa dose de 1 mg/kg/dia, ou em ratos adultos, numa dose de 5 mg/kg/dia (1,6 vezes e 7,8 vezes, respetivamente, a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de

0,15 mg/kg).

Após injeção intravenosa de brometo de metilnaltrexona durante 13 semanas, foi observada toxicidade relacionada com a metilnaltrexona semelhante em cães jovens e adultos. Em cães jovens e adultos após administração de 20 mg/kg/dia de brometo de metilnaltrexona, foram observados sinais clínicos indicativos de toxicidade no SNC e prolongamento do intervalo QTc. Não ocorreram efeitos adversos em ratos jovens, numa dose de 1 mg/kg/dia, ou em ratos adultos, numa dose de 5 mg/kg/dia (44 vezes e 7,8 vezes, respetivamente, a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de

0,15 mg/kg).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Edetato de cálcio e sódio Cloridrato de glicina

Água para preparações injetáveis Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade

4 anos.

Após introdução da solução na seringa:

Devido à sensibilidade à luz, a solução injetável deverá ser utilizada no prazo de 24 horas.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de qualquer temperatura especial de conservação. Manter o frasco para injetáveis dentro da embalagem exterior para o proteger da luz. Para condições de conservação do medicamento na seringa, ver secção 6.3.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco para injetáveis de vidro flint, transparente, tipo I, para administração única, com rolha de borracha de butilo de cor cinzenta e selo de alumínio com tampa flip-off.

Cada frasco para injetáveis contém 0,6 ml de solução injetável.

Os tamanhos das embalagens de Relistor são:

1frasco,

2frascos para 2 seringas para injetáveis de 1 ml esterilizadas com agulha para injetáveis retrátil e

4compressas com álcool; ou

7 frascos para 7 seringas para injetáveis de 1 ml esterilizadas com agulha para injetáveis retráctil e 14 compressas com álcool.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação

Os medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 República Checa

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/463/001

EU/1/08/463/002

EU/1/08/463/003

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Julho 2008

Data da última renovação: 27 Maio 2013

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Relistor 8 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia de 0,4 ml contém 8 mg de brometo de metilnaltrexona.

Um ml da solução contém 20 mg de brometo de metilnaltrexona.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável).

Solução límpida, incolor a amarelo-pálida, essencialmente livre de partículas visíveis.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Relistor é indicado para o tratamento de obstipação induzida por opióides quando a resposta à terapia com laxantes não foi suficiente em doentes adultos, com idades iguais ou superiores a 18 anos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com dor crónica (exceto em doentes de cuidados paliativos com doença avançada)

A dose de brometo de metilnaltrexona recomendada é de 12 mg (0,6 ml de solução) subcutaneamente, conforme necessário, dado em pelo menos 4 doses semanalmente, até uma vez por dia (7 doses semanalmente).

Nestes doentes, o tratamento usual de laxantes deve ser suspenso quando se inicia o tratamento com Relistor (ver secção 5.1).

A apresentação em seringa pré-cheia de Relistor de 8 mg só deve ser usada, para tratar estes doentes quando as condições médicas existentes exigem que a dose seja reduzida para 8 mg (0,4 ml de solução), ver Populações especiais.

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos em fase avançada de doença (doentes em cuidados paliativos)

A dose de brometo de metilnaltrexona recomendada é de 8 mg (0,4 ml de solução) (para doentes com um peso corporal entre 38-61 kg) ou 12 mg (0,6 ml de solução) (para doentes com um peso corporal entre 62-114 kg).

O esquema de administração usual é de uma dose única em dias alternados. As doses poderão ser administradas em intervalos maiores, conforme necessidade clínica.

Os doentes poderão receber duas doses consecutivas com um intervalo de 24 horas, apenas nos casos em que não tenha havido resposta (motilidade intestinal) à dose administrada no dia anterior.

Os doentes com peso inferior a 38 kg ou superior a 114 kg devem ser tratados com Relistor frascos para injetáveis pois a dose recomendada em mg/kg não é administrada com precisão utilizando a seringa pré-cheia.

Em doentes em cuidados paliativos, Relistor é adicionado ao tratamento usual com laxantes (ver secção 5.1).

Populações especiais

População idosa

Não se recomendam ajustes posológicos com base na idade (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min.), a dose de brometo de metilnaltrexona deve ser reduzida de 12 mg para 8 mg (0,4 ml de solução) em doentes com peso entre 62 e 114 kg. Doentes com compromisso renal grave cujo peso esteja fora do intervalo 62 a 114 kg (ver secção 5.2) necessitam de reduzir a sua dose em mg/kg em cerca de 50 %. Estes doentes devem utilizar os frascos para injetáveis de Relistor e não a seringa pré-cheia. Não existem dados disponíveis sobre doentes com compromisso renal terminal submetidos a diálise, sendo que brometo de metilnaltrexona não é recomendado nestes doentes (ver secção 4.4).

Doentes com compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secção 5.2).

Não existem dados disponíveis sobre doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C), sendo que brometo de metilnaltrexona não é recomendado nestes doentes (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de brometo de metilnaltrexona em crianças com menos de 18 anos de idade. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Relistor deverá ser administrado por injeção subcutânea.

Recomenda-se proceder à rotatividade dos locais da injeção. Não injetar em áreas em que a pele se apresente fragilizada, com equimoses, ruborizada ou dura. Evitar áreas com cicatrizes ou estrias.

As três áreas do corpo recomendadas para a injeção de Relistor são as coxas, o abdómen e parte superior dos braços.

Relistor pode ser administrado independentemente do consumo de alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A utilização de brometo de metilnaltrexona é contraindicada em doentes com obstrução gastrointestinal mecânica confirmada ou suspeita, doentes de elevado risco para obstrução recorrente ou em doentes com abdómen agudo cirúrgico, devido ao potencial para perfuraçao gastrointestinal.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Gravidade e deterioração dos sintomas

Aconselhe os doentes a notificar imediatamente sintomas graves, persistentes e/ou o agravamento dos mesmos.

No caso de ocorrer diarreia grave ou persistente durante o tratamento, os doentes devem ser aconselhados a não prosseguirem a terapêutica com brometo de metilnaltrexona e a consultar o seu médico assistente.

Obstipação não relacionada com o uso de opióides

A atividade do brometo de metilnaltrexona foi estudada em doentes com obstipação induzida por opióides. Consequentemente, não deve utilizar-se Relistor no tratamento de doentes com obstipação não relacionada com a utilização de opióides.

Início rápido de motilidade intestinal

Os dados obtidos em ensaios clínicos sugerem que o tratamento com brometo de metilnaltrexona pode induzir um rápido início (numa média de 30 a 60 minutos) da motilidade intestinal.

Duração do tratamento

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com doença avançada

O tratamento com brometo de metilnaltrexona não foi estudado em doentes adultos com doença avançada em ensaios clínicos por períodos superiores a 4 meses e portanto, só deve ser usado por um período limitado (ver secção 5.1)

Compromisso hepático e renal

Brometo de metilnaltrexona não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave ou com compromisso renal terminal requerendo diálise (ver secção 4.2).

Doenças gastrointestinais (GI) e perfuração GI

O brometo de metilnaltrexona deve ser estudado com precaução em doentes com lesões conhecidas ou suspeitas do trato GI.

A utilização de brometo de metilnaltrexona em doentes com colostomia, cateter peritoneal, doença diverticular ativa ou oclusão fecal não foi estudada. Assim, Relistor deve ser administrado com precaução nestes doentes.

No período após a comercialização, foram notificados casos de perfuração gastrointestinal (GI) após a utilização de brometo de metilnaltrexona em situações clínicas que podessem estar associadas a uma redução difusa ou localizada da integridade estrutural da parede do trato gastrointestinal (p. ex., úlcera péptica, pseudo obstrução (sindroma de Ogilvie), sindrome diverticular, malignidades infiltrantes do trato gastrointestinal ou metástases peritoneais). Deve ter-se em conta o perfil geral de risco/benefício aquando da utilização de brometo de metilnaltrexona em doentes nestas situações ou noutras situações que possam resultar em dano na integridade da parede do trato gastrointestinal (p.ex., doença de Crohn). Os doentes deverão ser monitorizados relativamente à dor abdominal persistente, grave ou a agravar-se: o brometo de metilnaltrexona deve ser descontinuado, caso este sintoma ocorra.

Abstinência de opióides

Ocorreram sintomas consistentes com a abstinência de opióides, incluindo hiperhidrose, arrepios, vómitos, dor abdominal, palpitações e rubor, em doentes tratados com brometo de metilnaltrexona. Doentes com interrupção da barreira hemato-encefálica podem estar em risco acrescido para a abstinência de opióides e/ou analgesia reduzida. Este facto deve ser tido em conta quando se prescreve brometo de metilnaltrexona a estes doentes.

Teor de sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, i.e., é essencialmente isento de sódio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O brometo de metilnaltrexona não afeta a farmacocinética de medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP). O brometo de metilnaltrexona é metabolizado minimamente pelas isoenzimas do CYP. Os estudos do metabolismo in vitro sugerem que o brometo de metilnaltrexona não inibe a atividade do CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4, embora seja um fraco inibidor do metabolismo de um substrato modelo do CYP2D6. Num estudo clínico de interação medicamentosa realizado em indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino, uma dose de 0,3 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, por via subcutânea, não afetou significativamente o metabolismo do dextrometorfano, um substrato do CYP2D6.

O potencial de interação fármaco-fármaco, relacionado com o transportador catião orgânico (OCT), entre o brometo de metilnaltrexona e um inibidor OCT foi estudado em 18 indivíduos saudáveis comparando os perfis farmacocinéticos de doses únicas de brometo de metilnaltrexona antes e depois da administração de doses múltiplas de 400 mg de cimetidina. Verificou-se redução da depuração renal do brometo de metilnaltrexona após a administração de doses múltiplas de cimetidina (de 31 l/h para 18 l/h). No entanto, isto resultou numa pequena redução da depuração total (de 107 l/h para

95 l/h). Consequentemente, não se registaram alterações significativas da AUC do brometo de metilnaltrexona, para além da Cmax, antes e depois da administração de doses múltiplas de cimetidina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de brometo de metilnaltrexona em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais demonstraram toxicidade reprodutiva com doses elevadas (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Brometo de metilnaltrexona não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se claramente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se o brometo de metilnaltrexona é excretado no leite materno humano. Os estudos em animais demonstraram que o brometo de metilnaltrexona é excretado no leite materno. A decisão de continuar/suspender o aleitamento ou continuar/suspender a terapêutica com brometo de metilnaltrexona deverá ser tomada ponderando o benefício do aleitamento para a criança e o benefício da terapêutica com brometo de metilnaltrexona para a mulher.

Fertilidade

As injeções subcutâneas de Relistor a 150 mg/kg/dia diminuíram a fertilidade em ratos. Doses até

25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] em seres humanos em dose subcutânea de 0,3 mg/kg) não afetaram a fertilidade nem o desempenho geral da reprodução.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O brometo de metilnaltrexona tem uma influência menor na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Poderão ocorrer tonturas, as quais são passíveis de afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes, observadas em todos os doentes expostos ao brometo de metilnaltrexona durante todas as fases dos estudos controlados com placebo, foram dor abdominal, náuseas, diarreia e flatulência. No geral, estas reações foram ligeiras ou moderadas.

Lista tabelada de reações adversas

Os efeitos indesejáveis são classificados como: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000) e desconhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: tonturas

Frequentes: sintomas semelhantes a abstinência de opióides (tais como arrepios, tremores, rinorreia, ereção pilosa, rubores, palpitação, hiperidrose, vómitos, dor abdominal).

Doenças gastrointestinais

Desconhecido: perfuração gastrointestinal (ver secção 4.4)

Frequentes: vómitos

Muito frequentes: dor abdominal, náuseas, diarreia, flatulência

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: reações no local da injeção (ex. sensação de picada, sensação de ardor, dor, eritema, edema)

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Um estudo realizado em voluntários saudáveis referiu a ocorrência de hipotensão ortostática associada a uma dose de 0,64 mg/kg, administrada sob a forma de bólus intravenoso.

Na eventualidade de ocorrer uma sobredosagem, os sinais e sintomas de hipotensão ortostática devem ser monitorizados e notificados a um médico. Deverá ser iniciado tratamento apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Laxantes, antagonistas dos recetores opióides periféricos, código ATC: A06AH01

Mecanismo de ação

O brometo de metilnaltrexona é um antagonista seletivo da ligação dos opióides ao recetor miu. Os estudos in vitro têm demonstrado que o brometo de metilnaltrexona é um antagonista do recetor opióide miu (constante de inibição [Ki] = 28 nM), com potência para os recetores opióides kappa 8 vezes menor (Ki = 230 nM) e cuja afinidade para os recetores opióides delta é muito reduzida.

Na qualidade de amina quaternária, a capacidade do brometo de metilnaltrexona atravessar a barreira hemato-encefálica é limitada. O que permite ao brometo de metilnaltrexona atuar como antagonista dos recetores opióides miu de ação periférica em tecidos como os do aparelho gastrointestinal, sem interferir com os efeitos analgésicos mediados pelos opióides sobre o sistema nervoso central.

Eficácia e segurança clínicas

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com dor crónica não oncológica (dose de 12 mg)

A eficácia e segurança de brometo de metilnaltrexona no tratamento de obstipação induzida por opióides em doentes com dor crónica não oncológica foram demonstradas num estudo aleatório, de dupla ocultação, controlado a placebo (Estudo 3356). Neste estudo, a média de idades dos doentes era de 49 anos (intervalo 23-83); 60% eram mulheres. A maioria dos doentes tinha um diagnóstico principal de dor nas costas.

O Estudo 3356 comparou regimes de tratamento de 4 semanas de brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia e brometo de metilnaltrexona 12 mg em dias alternados com placebo. O período de dupla ocultação de 4 semanas, foi seguido por um período aberto de 8 semanas, durante o qual brometo de metilnaltrexona foi usado conforme necessário, mas com uma frequência máxima de uma vez por dia. Um total de 460 doentes (brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia, n=150, brometo de metilnaltrexona 12 mg dia sim dia não, n=148, placebo, n=162) foram tratados no período de dupla ocultação. Os doentes tinham uma história de dor crónica não oncológica e tomavam opióides em doses estáveis equivalentes a, pelo menos, 50 mg de morfina oral por dia. Os doentes tinham obstipação induzida por opióides ( < 3 defecações sem recurso a laxante, por semana, durante o período de triagem). Foi necessário que os doentes suspendessem toda a terapia anterior com laxantes.

O primeiro parâmetro coprimário foi a proporção de doentes que tiveram uma defecação sem recurso a laxantes (DSRL) dentro de 4 horas da administração da primeira dose e o segundo, a percentagem de injeções ativas resultando em defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas durante a fase de dupla ocultação. A defecação sem recurso a laxantes foi definida como um movimento intestinal que ocorreu sem uso de laxantes nas 24 horas anteriores.

A proporção de doentes com defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas da primeira dose foi de 34,2% no grupo combinado de brometo de metilnaltrexona versus 9,9% no grupo placebo (p<0.001). A percentagem média de brometo de metilnaltrexona resultante em qualquer defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas foi de 28,9% e 30,2% respectivamente, para os grupos de dose de uma vez por dia e em dias alternados comparado com 9,4% e 9,3% respetivamente para o regime correspondente de placebo (p < 0,001).

O parâmetro secundário chave de alteração média ajustada desde o inicío, para uma frequência semanal de defecação sem recurso a laxantes foi de 3,1 no grupo de tratamento de brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia, 2,1 no grupo de tratamento de brometo de metilnaltrexona 12 mg em dias alternados, e 1,5 no grupo de tratamento de placebo durante o período de dupla ocultação de 4 semanas. A diferença entre o brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia e o

placebo de 1,6 defecações sem recurso a laxantes, por semana, tem significado estatístico (p < 0,001) e clínico.

Outro parâmetro secundário avaliou a proporção de doentes com ≥3 defecações sem recurso a laxantes, por semana, durante a fase de dupla ocultação de 4 semanas. Isto foi conseguido em 59% de doentes no grupo que recebeu metilnaltrexona diariamente a 12 mg (p<0,001 vs. placebo), em 61%

daqueles que a receberam em dias alternados (p<0,001 vs. placebo), e em 38% de doentes tratados a placebo. Uma análise suplementar avaliou a percentagem de doentes que conseguiram ≥3 defecações completas sem recurso a laxantes por semana e um aumento de ≥1 defecação completa sem recurso a laxantes, por semana, em pelo menos 3 das 4 semanas de tratamento. Isto foi conseguido em 28,7% dos doentes no grupo que recebeu metilnaltrexona 12 mg diariamente (p<0,001 vs. placebo), em 14,9% daqueles que a receberam em dias alternados (p=0,012 vs. placebo), e em 6,2% de doentes tratados a placebo.

Não houve evidência de um efeito diferencial de género sobre a segurança ou eficácia. O efeito sobre a raça não pode ser analisado porque a população do estudo era predominantemente caucasiana (90 %). A dose média diária de opióides não variou significativamente dos valores de início tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona nem nos doentes tratados a placebo.

Não houve alterações clinicamente relevantes nos valores iniciais de índices de dor tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona como nos de placebo.

A utilização de brometo de metilnaltrexona para tratar obstipação induzida por opióides, além de 48 semanas, não foi avaliada em ensaios clínicos.

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos em fase avançada de doença

A eficácia e segurança do brometo de metilnaltrexona no tratamento da obstipação induzida pelos opióides em doentes submetidos a cuidados paliativos foram demonstradas em dois estudos realizados sob dupla ocultação, aleatorizados e controlados por placebo. Nestes estudos, a mediana da idade dos participantes foi de 68 anos (limites de 21-100); 51 % eram mulheres. Em ambos os estudos, os doentes apresentavam doenças terminais em estádios avançados e uma esperança de vida limitada, sendo que a maioria tinha um diagnóstico primário de cancro incurável; os outros diagnósticos primários incluíam DPOC/enfisema terminal, doença cardiovascular/insuficiência cardíaca, doença de Alzheimer/demência, VIH/SIDA ou outras doenças em estádios avançados. Antes do rastreio, os doentes sofriam de obstipação induzida pelos opióides definida como <3 movimentos intestinais na semana anterior ou ausência de peristaltismo intestinal >2 dias.

O Estudo 301 comparou, sob dupla ocultação, uma dose subcutânea única de brometo de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, ou 0,3 mg/kg versus placebo. A dose administrada sob dupla ocultação foi seguida de um período de administração em regime aberto, com a duração de 4 semanas, em que o brometo de metilnaltrexona podia ser administrado, conforme necessário, numa frequência não superior a 1 dose num período de 24 horas. Durante os dois períodos do estudo, os doentes mantiveram o seu regime usual de laxantes. Foram tratados no período de dupla ocultação um total de 154 doentes (brometo de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, n=47; brometo de metilnaltrexona 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). O parâmetro de avaliação final primário do estudo consistiu na percentagem de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes no período de 4 horas após a administração, sob dupla ocultação, da dose do medicamento em estudo. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram uma taxa de defecação significativamente mais elevada no período de 4 horas após a administração da dose, sob dupla ocultação (62 % com 0,15 mg/kg e 58 % com

0,3 mg/kg), do que os doentes tratados com placebo (14 %); p<0,0001 para cada dose versus placebo.

O Estudo 302 comparou a administração, sob dupla ocultação, de doses subcutâneas de brometo de metilnaltrexona, em dias alternados durante 2 semanas versus placebo. Durante a primeira semana (dias 1, 3, 5, 7), os doentes receberam 0,15 mg/kg de brometo de metilnaltrexona ou placebo. Na segunda semana, a dose atribuída a um doente poderia ser aumentada para 0,30 mg/kg se o doente tivesse defecado 2 ou menos vezes sem recurso a laxantes até ao dia 8. Em qualquer momento, a dose prevista para um doente poderia ser reduzida baseada na tolerabilidade. Analisaram-se os dados obtidos em 133 doentes (62 brometo de metilnaltrexona, 71 placebo). Consideraram-se 2 parâmetros de avaliação final primários: proporção de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes, no período de 4 horas após a primeira dose do medicamento do estudo, e proporção de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes, no período de 4 horas após receberem, pelo menos, 2 das primeiras

4 doses do medicamento. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram uma taxa

de defecação mais elevada no período de 4 horas após a primeira dose (48 %) do que os doentes tratados com placebo (16 %); p<0,0001. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram também taxas de defecação significativamente mais elevadas no período de 4 horas após, pelo menos, 2 das primeiras 4 doses (52 %) do que os doentes tratados com placebo (9 %); p<0,0001. A consistência das fezes não melhorou significativamente em doentes que apresentavam fezes moles no início do estudo.

Em ambos os estudos, não se observou qualquer evidência sugestiva de existência de efeitos diferenciais da idade ou do género sobre a segurança ou eficácia. O efeito na raça não pôde ser analisado porque a população em estudo era predominantemente caucasiana (88 %).

A durabilidade da resposta foi demonstrada no Estudo 302, no qual a taxa de resposta de defecação foi consistente, desde a dose 1 até à dose 7, durante todo o período das 2 semanas, sob dupla ocultação.

A eficácia e segurança do brometo de metilnaltrexona foram também demonstradas num tratamento, em regime aberto, administrado do Dia 2 até à Semana 4 no Estudo 301, e em dois estudos de extensão abertos (301EXT e 302EXT) nos quais o brometo de metilnaltrexona foi administrado, conforme necessário, durante um período máximo de 4 meses (apenas 8 doentes chegaram a este ponto). Um total de 136, 21 e 82 doentes recebeu, pelo menos, uma dose, em regime aberto, nos estudos 301, 301EXT e 302EXT, respetivamente. Relistor foi administrado cada 3,2 dias (mediana do intervalo de dosagem, num intervalo de 1-39 dias).

A taxa de resposta de defecação manteve-se durante todo o estudo de extensão nos doentes que prosseguiram o tratamento.

Nestes estudos, não foi observada qualquer relação significativa entre a dose inicial de opióides e a resposta de defecação nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona. Adicionalmente, a mediana da dose diária de opióides não variou significativamente em relação ao valor basal tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona como nos doentes tratados com placebo. Não se registaram alterações clinicamente relevantes nos valores da dor em relação aos valores basais nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona ou com placebo.

Efeito na repolarização cardíaca

Num estudo sobre ECG, realizado sob dupla ocultação, aleatorizado, de grupos paralelos, de doses únicas de brometo de metilnaltrexona, administradas por via subcutânea (0,15; 0,30 e 0,50 mg/kg), a 207 voluntários saudáveis, não se detetou qualquer sinal de prolongamento do intervalo QT/QTc ou qualquer evidência de um efeito sobre os parâmetros ECG secundários ou morfologia da onda em comparação com o placebo e com um controlo positivo (400 mg de moxifloxacina, administrados por via oral).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O brometo de metilnaltrexona é absorvido rapidamente, com picos de concentração (Cmax) atingidos cerca de 0,5 horas após administração subcutânea. A Cmax e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) aumentam em função do aumento da dose de 0,15 mg/kg para 0,5 mg/kg de forma proporcional à dose. A biodisponibilidade absoluta de uma dose subcutânea de 0,30 mg/kg versus uma dose intravenosa de 0,30 mg/kg é de 82 %.

Distribuição

A distribuição tecidular do brometo de metilnaltrexona é moderada. O volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) é de aproximadamente 1,1 l/kg. A ligação do brometo de metilnaltrexona às

proteínas plasmáticas humanas é mínima (11,0 % a 15,3 %) conforme determinado por diálise de equilíbrio.

Biotransformação

O brometo de metilnaltrexona é moderadamente metabolizado no ser humano com base na quantidade de metabolitos de brometo de metilnaltrexona recuperados nas excreções. A conversão nos isómeros metil-6-naltrexol e no sulfato de metilnaltrexona parece ser a via primária do metabolismo. Cada um dos isómeros metil-6-naltrexol apresenta uma menor atividade relativamente ao composto original, e uma baixa exposição plasmática de aproximadamente 8 % dos produtos relacionados com o fármaco. O sulfato de metilnaltrexona é um metabolito inativo e apresenta-se no plasma a um nível aproximado de 25 % dos produtos relacionados com o fármaco. A N-desmetilação do brometo de metilnaltrexona para produzir naltrexona não é significativa, correspondendo a 0,06 % da dose administrada.

Eliminação

O brometo de metilnaltrexona é eliminado principalmente sob forma de substância ativa inalterada. Cerca de metade da dose é excretada na urina e, em menor grau, pelas fezes. A semivida de eliminação terminal (t1/2) é de aproximadamente 8 horas.

Populações especiais

Compromisso hepático

O efeito do compromisso hepático ligeiro a moderado na exposição sistémica ao brometo de metilnaltrexona foi estudado em 8 indivíduos, respetivamente, com Child-Pugh Classe A e B, comparativamente com indivíduos saudáveis. Os resultados não revelaram um efeito significativo do compromisso hepático sobre a AUC ou a Cmax de brometo de metilnaltrexona. Não foi estudado o efeito do compromisso hepático grave na farmacocinética do brometo de metilnaltrexona.

Compromisso renal

Num estudo realizado em voluntários com vários graus de compromisso renal, que receberam uma dose única de 0,30 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, verificou-se que o compromisso renal exercia um efeito marcado sobre a excreção renal de brometo de metilnaltrexona. A depuração renal de brometo de metilnaltrexona diminuiu com o aumento da gravidade do compromisso renal. O compromisso renal grave reduziu em 8 a 9 vezes a depuração renal do brometo de metilnaltrexona; contudo, este facto traduziu-se por um aumento à exposição total ao brometo de metilnaltrexona (AUC) de apenas 2 vezes. Não se observou uma alteração significativa da Cmax. Não foram realizados estudos em doentes com compromisso renal terminal requerendo diálise.

População pediátrica

Não foram realizados estudos na população pediátrica (ver secção 4.2 ).

População idosa

Num estudo em que se procedeu à comparação dos perfis farmacocinéticos de doses únicas e doses múltiplas de brometo de metilnaltrexona, administrado por via intravenosa numa dose de 24 mg, entre indivíduos jovens saudáveis (18 a 45 anos de idade n=10) e idosos (idade igual ou superior a 65 anos n=10), foi demonstrado que o efeito da idade sobre a exposição ao brometo de metilnaltrexona é ligeiro. A média da Cmax em estado de equilíbrio e a AUC nos indivíduos idosos foi de 545 ng/ml e 412 ng·h/ml, cerca de 8,1 % e 20 % superiores, respetivamente às registadas nos indivíduos jovens. Não se recomenda, portanto, efetuar ajustes posológicos com base na idade.

Género

Não se observaram diferenças significativas entre os géneros.

Peso corporal

Uma análise integrada dos dados de farmacocinética obtidos em indivíduos saudáveis indicou que a exposição ao brometo de metilnaltrexona mg/kg, ajustada à dose, aumentou em função do aumento do peso corporal. A exposição média a 0,15 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, num limite ponderal de peso de 38 a 114 kg, foi de 179 (intervalo = 139-240) ng•h/ml. Esta exposição relativamente à dose de 0,15 mg/kg pode ser atingida ajustando a dose dentro de limites ponderais e utilizando uma dose de 8 mg para um peso corporal entre 38 kg e menos de 62 kg, e uma dose de 12 mg para um peso corporal de 62 kg a 114 kg, resultando numa exposição média de 187 (intervalo =148-220) ng•h/ml. Adicionalmente, a análise revelou que a dose de 8 mg para um peso corporal de 38 a menos de 62 kg e a dose de 12 mg para um peso corporal de 62 a 114 kg correspondem a doses médias de

0,16 (intervalo = 0,21-0,13) mg/kg e 0,16 (intervalo = 0,19-0,11) mg/kg, respetivamente, com base na distribuição ponderal do peso dos doentes que participaram nos estudos 301 e 302.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos revelam não existir riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Observaram-se efeitos cardíacos nalguns estudos não clínicos realizados em cães (prolongamento do potencial de ação das fibras de Purkinje ou prolongamento do intervalo QTc). O mecanismo deste efeito é desconhecido; contudo, o canal do ião potássio cardíaco humano (hERG) não parece estar envolvido.

A administração de injeções subcutâneas de Relistor em doses de 150 mg/kg/dia reduziu a fertilidade nos ratos. Doses até 25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] associada a uma dose subcutânea de 0,3 mg/kg em seres humanos) não afetaram a fertilidade ou a capacidade reprodutora geral.

Não houve evidência de teratogenicidade no rato ou coelho. No rato, a administração de injeções subcutâneas do Relistor em doses de 150/100 mg/kg/dia resultou numa redução do peso corporal das crias; doses até 25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] associada a uma dose subcutânea de

0,3 mg/kg em seres humanos) não exerceram qualquer efeito no trabalho de parto, parto ou sobrevivência e crescimento das crias.

O brometo de metilnaltrexona é excretado pelo leite em ratos fêmea lactantes.

Foram realizados estudos em cães e ratos jovens. Após injeção intravenosa de brometo de metilnaltrexona, verificou-se que os ratos jovens eram mais sensíveis, que os ratos adultos, à toxicidade relacionada com a metilnaltrexona. Em ratos jovens, após administração de brometo de metilnaltrexona por via intravenosa, durante 13 semanas, ocorreram sinais clínicos adversos (incidência de convulsões e respiração difícil) em doses (≥ 3 mg/kg/dia) e exposições (5,4 vezes a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de 0,15 mg/kg) inferiores às que causaram toxicidade semelhante em ratos adultos (20 mg/kg/dia). Não ocorreram efeitos adversos em ratos jovens, numa dose de 1 mg/kg/dia, ou em ratos adultos, numa dose de 5 mg/kg/dia (1,6 vezes e 7,8 vezes, respetivamente, a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de

0,15 mg/kg).

Após injeção intravenosa de brometo de metilnaltrexona durante 13 semanas, foi observada toxicidade relacionada com a metilnaltrexona semelhante em cães jovens e adultos. Em cães jovens e adultos após administração de 20 mg/kg/dia de brometo de metilnaltrexona, foram observados sinais clínicos indicativos de toxicidade no SNC e prolongamento do intervalo QTc. Não ocorreram efeitos adversos em ratos jovens, numa dose de 1 mg/kg/dia, ou em ratos adultos, numa dose de 5 mg/kg/dia (44 vezes e 7,8 vezes, respetivamente, a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de

0,15 mg/kg).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Edetato de cálcio e sódio Cloridrato de glicina

Água para preparações injetáveis Ácido clorídrico (para ajuste do pH) Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

18 meses.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para a proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cada seringa pré-cheia contém 0,4 ml de solução injetável.

Seringa pré-cheia de vidro transparente tipo I, com agulha em aço inoxidável, êmbolo de plástico e tampa de agulha rígida em polipropileno.

Embalagens de 4, 7, 8 e 10 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 República Checa

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/463/004

EU/1/08/463/005

EU/1/08/463/006

EU/1/08/463/007

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Julho 2008

Data da última renovação: 27 Maio 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.ema.europa.eu/.

1. NOME DO MEDICAMENTO

Relistor 12 mg solução injetável em seringa pré-cheia

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada seringa pré-cheia de 0,6 ml contém 12 mg de brometo de metilnaltrexona.

Um ml da solução contém 20 mg de brometo de metilnaltrexona.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Solução injetável (injetável).

Solução límpida, incolor a amarelo-pálida, essencialmente livre de partículas visíveis.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Relistor é indicado para o tratamento de obstipação induzida por opióides quando a resposta à terapia com laxantes não foi suficiente em doentes adultos, com idades iguais ou superiores a 18 anos.

4.2 Posologia e modo de administração

Posologia

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com dor crónica (exceto em doentes de cuidados paliativos com doença avançada)

A dose de brometo de metilnaltrexona recomendada é de 12 mg (0,6 ml de solução) subcutaneamente, conforme necessário, dado em pelo menos 4 doses semanalmente, até uma vez por dia (7 doses semanalmente).

Nestes doentes, o tratamento usual de laxantes deve ser suspenso quando se inicia o tratamento com Relistor (ver secção 5.1)

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos em fase avançada de doença (doentes em cuidados paliativos)

A dose de brometo de metilnaltrexona recomendada é de 8 mg (0,4 ml de solução) (para doentes com um peso corporal entre 38-61 kg) ou 12 mg (0,6 ml de solução) (para doentes com um peso corporal entre 62-114 kg).

O esquema de administração usual é de uma dose única em dias alternados. As doses poderão ser administradas em intervalos maiores, conforme necessidade clínica.

Os doentes poderão receber duas doses consecutivas com um intervalo de 24 horas, apenas nos casos em que não tenha havido resposta (motilidade intestinal) à dose administrada no dia anterior.

Os doentes com peso inferior a 38 kg ou superior a 114 kg devem ser tratados com Relistor frascos para injetáveis pois a dose recomendada em mg/kg não é administrada com precisão utilizando a seringa pré-cheia.

Em doentes em cuidados paliativos, Relistor é adicionado ao tratamento usual com laxantes (ver secção 5.1)

Populações especiais

População idosa

Não se recomendam ajustes posológicos com base na idade (ver secção 5.2).

Doentes com compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min.), a dose de brometo de metilnaltrexona deve ser reduzida de 12 mg para 8 mg (0,4 ml de solução) em doentes com peso entre 62 e 114 kg. Doentes com compromisso renal grave cujo peso esteja fora do intervalo 62 a 114 kg (ver secção 5.2) necessitam de reduzir a sua dose em mg/kg em cerca de 5 0%. Estes doentes devem utilizar os frascos para injetáveis de Relistor e não a seringa pré-cheia. Não existem dados disponíveis sobre doentes com compromisso renal terminal submetidos a diálise, sendo que brometo de metilnaltrexona não é recomendado nestes doentes (ver secção 4.4).

Doentes com compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado (ver secção 5.2).

Não existem dados disponíveis sobre doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh Classe C), sendo que brometo de metilnaltrexona não é recomendado nestes doentes (ver secção 4.4).

População pediátrica

Não foi estabelecida a segurança e eficácia de brometo de metilnaltrexona em crianças com menos de 18 anos de idade. Não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Relistor deverá ser administrado por injeção subcutânea.

Recomenda-se proceder à rotatividade dos locais da injeção. Não injetar em áreas em que a pele se apresente fragilizada, com equimoses, ruborizada ou dura. Evitar áreas com cicatrizes ou estrias.

As três áreas do corpo recomendadas para a injeção de Relistor são as coxas, o abdómen e parte superior dos braços.

Relistor pode ser administrado independentemente do consumo de alimentos.

4.3 Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

A utilização de brometo de metilnaltrexona é contraindicada em doentes com obstrução gastrointestinal mecânica confirmada ou suspeita, doentes de elevado risco para obstrução recorrente ou em doentes com abdómen agudo cirúrgico, devido ao potencial para perfuração gastrointestinal.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Gravidade e deterioração dos sintomas

Aconselhe os doentes a notificar imediatamente sintomas graves, persistentes e/ou o agravamento dos mesmos.

No caso de ocorrer diarreia grave ou persistente durante o tratamento, os doentes devem ser aconselhados a não prosseguirem a terapêutica com brometo de metilnaltrexona e a consultar o seu médico assistente.

Obstipação não relacionada com o uso de opióides

A atividade do brometo de metilnaltrexona foi estudada em doentes com obstipação induzida por opióides. Consequentemente, não deve utilizar-se Relistor no tratamento de doentes com obstipação não relacionada com a utilização de opióides.

Início rápido de motilidade intestinal

Os dados obtidos em ensaios clínicos sugerem que o tratamento com brometo de metilnaltrexona pode induzir um rápido início (numa média de 30 a 60 minutos) da motilidade intestinal.

Duração do tratamento

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com doença avançada

O tratamento com brometo de metilnaltrexona não foi estudado em doentes adultos com doença avançada em ensaios clínicos por períodos superiores a 4 meses e portanto, só deve ser usado por um período limitado (ver secção 5.1)

Compromisso hepático ou renal

Brometo de metilnaltrexona não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave ou com compromisso renal terminal requerendo diálise (ver secção 4.2).

Doenças gastrointestinais (GI) e perfuração GI

O brometo de metilnaltrexona deve ser estudado com precaução em doentes com lesões conhecidas ou suspeitas do trato GI

A utilização de brometo de metilnaltrexona em doentes com colostomia, cateter peritoneal, doença diverticular ativa ou oclusão fecal não foi estudada. Assim, Relistor deve ser administrado com precaução nestes doentes.

No período após a comercialização, foram notificados casos de perfuração gastrointestinal (GI) após a utilização de brometo de metilnaltrexona em situações clínicas que podessem estar associadas a uma redução difusa ou localizada da integridade estrutural da parede do trato gastrointestinal (p. ex., úlcera péptica, pseudo obstrução (sindroma de Ogilvie), sindrome diverticular, malignidades infiltrantes do trato gastrointestinal ou metástases peritoneais). Deve ter-se em conta o perfil geral de risco/benefício aquando da utilização de brometo de metilnaltrexona em doentes nestas situações clínicas ou noutras situações que possam resultar em dano na integridade da parede do trato gastrointestinal (p.ex., doença de Crohn). Os doentes deverão ser monitorizados relativamente à dor abdominal persistente, grave ou a agravar-se: o brometo de metilnaltrexona deve ser descontinuado, caso este sintoma ocorra.

Abstinência de opióides

Ocorreram sintomas consistentes com a abstinência de opióides, incluindo hiperhidrose, arrepios, vómitos, dor abdominal, palpitações e rubor, em doentes tratados com brometo de metilnaltrexona. Doentes com interrupção da barreira hemato-encefálica podem estar em risco acrescido para a abstinência de opióides e/ou analgesia reduzida. Este facto deve ser tido em conta quando se prescreve brometo de metilnaltrexona a estes doentes.

Teor de sódio

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, i.e., é essencialmente isento de sódio.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

O brometo de metilnaltrexona não afeta a farmacocinética de medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450 (CYP). O brometo de metilnaltrexona é metabolizado minimamente pelas isoenzimas do CYP. Os estudos do metabolismo in vitro sugerem que o brometo de metilnaltrexona não inibe a atividade do CYP1A2, CYP2E1, CYP2B6, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP3A4, embora seja um fraco inibidor do metabolismo de um substrato modelo do CYP2D6. Num estudo clínico de interação medicamentosa realizado em indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino, uma dose de 0,3 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, por via subcutânea, não afetou significativamente o metabolismo do dextrometorfano, um substrato do CYP2D6.

O potencial de interação fármaco-fármaco, relacionado com o transportador catião orgânico (OCT), entre o brometo de metilnaltrexona e um inibidor OCT foi estudado em 18 indivíduos saudáveis comparando os perfis farmacocinéticos de doses únicas de brometo de metilnaltrexona antes e depois da administração de doses múltiplas de 400 mg de cimetidina. Verificou-se redução da depuração renal do brometo de metilnaltrexona após a administração de doses múltiplas de cimetidina (de 31 l/h para 18 l/h). No entanto, isto resultou numa pequena redução da depuração total (de 107 l/h para

95 l/h). Consequentemente, não se registaram alterações significativas da AUC do brometo de metilnaltrexona, para além da Cmax, antes e depois da administração de doses múltiplas de cimetidina.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Não existem dados adequados sobre a utilização de brometo de metilnaltrexona em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais demonstraram toxicidade reprodutiva com doses elevadas (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Brometo de metilnaltrexona não deve ser utilizado durante a gravidez, exceto se claramente necessário.

Amamentação

Desconhece-se se o brometo de metilnaltrexona é excretado no leite materno humano. Os estudos em animais demonstraram que o brometo de metilnaltrexona é excretado no leite materno. A decisão de continuar/suspender o aleitamento ou continuar/suspender a terapêutica com brometo de metilnaltrexona deverá ser tomada ponderando o benefício do aleitamento para a criança e o benefício da terapêutica com brometo de metilnaltrexona para a mulher.

Fertilidade

As injeções subcutâneas de Relistor a 150 mg/kg/dia diminuíram a fertilidade em ratos. Doses até

25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] em seres humanos em dose subcutânea de 0,3 mg/kg) não afetaram a fertilidade nem o desempenho geral da reprodução.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O brometo de metilnaltrexona tem uma influência menor na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Poderão ocorrer tonturas, as quais são passíveis de afetar a capacidade de conduzir e utilizar máquinas (ver secção 4.8).

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentes, observadas em todos os doentes expostos ao brometo de metilnaltrexona durante todas as fases dos estudos controlados com placebo, foram dor abdominal, náuseas, diarreia e flatulência. No geral, estas reações foram ligeiras ou moderadas.

Lista tabelada de reações adversas

Os efeitos indesejáveis são classificados como: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100 a <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1.000); muito raros (<1/10.000)e desconhecido (não pode ser estimado com base nos dados disponíveis). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência:

Doenças do sistema nervoso

Frequentes: tonturas

Frequentes: sintomas semelhantes a abstinência de opióides (tais como arrepios, tremores, rinorreia, ereção pilosa, rubores, palpitação, hiperidrose, vómitos, dor abdominal).

Doenças gastrointestinais

Desconhecido: perfuração gastrointestinal (ver secção 4.4)

Frequentes: vómitos

Muito frequentes: dor abdominal, náuseas, diarreia, flatulência

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Frequentes: reações no local da injeção (ex. sensação de picada, sensação de ardor, dor, eritema, edema)

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Um estudo realizado em voluntários saudáveis referiu a ocorrência de hipotensão ortostática associada a uma dose de 0,64 mg/kg, administrada sob a forma de bólus intravenoso.

Na eventualidade de ocorrer uma sobredosagem, os sinais e sintomas de hipotensão ortostática devem ser monitorizados e notificados a um médico. Deverá ser iniciado tratamento apropriado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Laxantes, antagonistas dos recetores opióides periféricos, código ATC: A06AH01

Mecanismo de ação

O brometo de metilnaltrexona é um antagonista seletivo da ligação dos opióides ao recetor miu. Os estudos in vitro têm demonstrado que o brometo de metilnaltrexona é um antagonista do recetor opióide miu (constante de inibição [Ki] = 28 nM), com potência para os recetores opióides kappa 8 vezes menor (Ki = 230 nM) e cuja afinidade para os recetores opióides delta é muito reduzida.

Na qualidade de amina quaternária, a capacidade do brometo de metilnaltrexona atravessar a barreira hemato-encefálica é limitada. O que permite ao brometo de metilnaltrexona atuar como antagonista dos recetores opióides miu de ação periférica em tecidos como os do aparelho gastrointestinal, sem interferir com os efeitos analgésicos mediados pelos opióides sobre o sistema nervoso central.

Eficácia e segurança clínicas

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos com dor crónica não oncológica

A eficácia e segurança de brometo de metilnaltrexona no tratamento de obstipação induzida por opióides em doentes com dor crónica não oncológica foram demonstradas num estudo aleatório, de dupla ocultação, controlado a placebo (Estudo 3356). Neste estudo, a média de idades dos doentes era de 49 anos (intervalo 23-83); 60% eram mulheres. A maioria dos doentes tinha um diagnóstico principal de dor nas costas.

O Estudo 3356 comparou regimes de tratamento de 4 semanas de brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia e brometo de metilnaltrexona 12 mg em dias alternados com placebo. O período de dupla ocultação de 4 semanas, foi seguido por um período aberto de 8 semanas, durante o qual brometo de metilnaltrexona foi usado conforme necessário, mas com uma frequência máxima de uma vez por dia. Um total de 460 doentes (brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia, n=150, brometo de metilnaltrexona 12 mg dia sim dia não, n=148, placebo, n=162) foram tratados no período de dupla ocultação. Os doentes tinham uma história de dor crónica não oncológica e tomavam opióides em doses estáveis equivalentes a, pelo menos, 50 mg de morfina oral por dia. Os doentes tinham obstipação induzida por opióides ( < 3 defecações sem recurso a laxante, por semana, durante o período de triagem). Foi necessário que os doentes suspendessem toda a terapia anterior com laxantes.

O primeiro parâmetro coprimário foi a proporção de doentes que tiveram uma defecação sem recurso a laxantes (DSRL) dentro de 4 horas da administração da primeira dose e o segundo, a percentagem de injeções ativas resultando em defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas durante a fase de dupla ocultação. A defecação sem recurso a laxantes foi definida como um movimento intestinal que ocorreu sem uso de laxantes nas 24 horas anteriores.

A proporção de doentes com defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas da primeira dose foi de 34,2% no grupo combinado de brometo de metilnaltrexona versus 9,9% no grupo placebo (p<0.001). A percentagem média de brometo de metilnaltrexona resultante em qualquer defecação sem recurso a laxantes dentro de 4 horas foi de 28,9% e 30,2% respectivamente, para os grupos de dose de uma vez por dia e em dias alternados comparado com 9,4% e 9,3% respetivamente para o regime correspondente de placebo (p < 0,001).

O parâmetro secundário chave de alteração média ajustada desde o inicío, para uma frequência semanal de defecação sem recurso a laxantes foi de 3,1 no grupo de tratamento de brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia, 2,1 no grupo de tratamento de brometo de metilnaltrexona 12 mg em dias alternados, e 1,5 no grupo de tratamento de placebo durante o período de dupla ocultação de 4 semanas. A diferença entre o brometo de metilnaltrexona 12 mg uma vez por dia e o

placebo de 1,6 defecações sem recurso a laxantes, por semana, tem significado estatístico (p < 0,001) e clínico.

Outro parâmetro secundário avaliou a proporção de doentes com ≥3 defecações sem recurso a laxantes, por semana, durante a fase de dupla ocultação de 4 semanas. Isto foi conseguido em 59% de doentes no grupo que recebeu metilnaltrexona diariamente a 12 mg (p<0,001 vs. placebo), em 61% daqueles que a receberam em dias alternados (p<0,001 vs. placebo), e em 38% de doentes tratados a placebo. Uma análise suplementar avaliou a percentagem de doentes que conseguiram ≥3 defecações completas sem recurso a laxantes por semana e um aumento de ≥1 defecação completa sem recurso a laxantes, por semana, em pelo menos 3 das 4 semanas de tratamento. Isto foi conseguido em 28,7% dos doentes no grupo que recebeu metilnaltrexona 12 mg diariamente (p<0,001 vs. placebo), em

14,9% daqueles que a receberam em dias alternados (p=0,012 vs. placebo), e em 6,2% de doentes tratados a placebo.

Não houve evidência de um efeito diferencial de género sobre a segurança ou eficácia. O efeito sobre a raça não pode ser analisado porque a população do estudo era predominantemente caucasiana (90 %). A dose média diária de opióides não variou significativamente dos valores de início tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona nem nos doentes tratados a placebo.

Não houve alterações clinicamente relevantes nos valores iniciais de índices de dor tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona como nos de placebo.

A utilização de brometo de metilnaltrexona para tratar obstipação induzida por opióides, além de 48 semanas, não foi avaliada em ensaios clínicos.

Obstipação induzida por opióides em doentes adultos em fase avançada de doença

A eficácia e segurança do brometo de metilnaltrexona no tratamento da obstipação induzida pelos opióides em doentes submetidos a cuidados paliativos foram demonstradas em dois estudos realizados sob dupla ocultação, aleatorizados e controlados por placebo. Nestes estudos, a mediana da idade dos participantes foi de 68 anos (limites de 21-100); 51 % eram mulheres. Em ambos os estudos, os doentes apresentavam doenças terminais em estádios avançados e uma esperança de vida limitada, sendo que a maioria tinha um diagnóstico primário de cancro incurável; os outros diagnósticos primários incluíam DPOC/enfisema terminal, doença cardiovascular/insuficiência cardíaca, doença de Alzheimer/demência, VIH/SIDA ou outras doenças em estádios avançados. Antes do rastreio, os doentes sofriam de obstipação induzida pelos opióides definida como <3 movimentos intestinais na semana anterior ou ausência de peristaltismo intestinal >2 dias.

O Estudo 301 comparou, sob dupla ocultação, uma dose subcutânea única de brometo de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, ou 0,3 mg/kg versus placebo. A dose administrada sob dupla ocultação foi seguida de um período de administração em regime aberto, com a duração de 4 semanas, em que o brometo de metilnaltrexona podia ser administrado, conforme necessário, numa frequência não superior a 1 dose num período de 24 horas. Durante os dois períodos do estudo, os doentes mantiveram o seu regime usual de laxantes. Foram tratados no período de dupla ocultação um total de 154 doentes (brometo de metilnaltrexona 0,15 mg/kg, n=47; brometo de metilnaltrexona 0,3 mg/kg, n=55, placebo, n=52). O parâmetro de avaliação final primário do estudo consistiu na percentagem de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes no período de 4 horas após a administração, sob dupla ocultação, da dose do medicamento em estudo. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram uma taxa de defecação significativamente mais elevada no período de 4 horas após a administração da dose, sob dupla ocultação (62 % com 0,15 mg/kg e 58 % com

0,3 mg/kg), do que os doentes tratados com placebo (14 %); p<0,0001 para cada dose versus placebo.

O Estudo 302 comparou a administração, sob dupla ocultação, de doses subcutâneas de brometo de metilnaltrexona, em dias alternados durante 2 semanas versus placebo. Durante a primeira semana (dias 1, 3, 5, 7), os doentes receberam 0,15 mg/kg de brometo de metilnaltrexona ou placebo. Na segunda semana, a dose atribuída a um doente poderia ser aumentada para 0,30 mg/kg se o doente tivesse defecado 2 ou menos vezes sem recurso a laxantes até ao dia 8. Em qualquer momento, a dose prevista para um doente poderia ser reduzida baseada na tolerabilidade. Analisaram-se os dados obtidos em 133 doentes (62 brometo de metilnaltrexona, 71 placebo). Consideraram-se 2 parâmetros de avaliação final primários: proporção de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes, no período de 4 horas após a primeira dose do medicamento do estudo, e proporção de doentes capazes de defecar sem recurso a laxantes, no período de 4 horas após receberem, pelo menos, 2 das primeiras

4 doses do medicamento. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram uma taxa de defecação mais elevada no período de 4 horas após a primeira dose (48 %) do que os doentes tratados com placebo (16 %); p<0,0001. Os doentes tratados com brometo de metilnaltrexona apresentaram também taxas de defecação significativamente mais elevadas no período de 4 horas após, pelo menos, 2 das primeiras 4 doses (52 %) do que os doentes tratados com placebo (9 %);

p<0,0001. A consistência das fezes não melhorou significativamente em doentes que apresentavam fezes moles no início do estudo.

Em ambos os estudos, não se observou qualquer evidência sugestiva de existência de efeitos diferenciais da idade ou do género sobre a segurança ou eficácia. O efeito na raça não pôde ser analisado porque a população em estudo era predominantemente caucasiana (88 %).

A durabilidade da resposta foi demonstrada no Estudo 302, no qual a taxa de resposta de defecação foi consistente, desde a dose 1 até à dose 7, durante todo o período das 2 semanas, sob dupla ocultação.

A eficácia e segurança do brometo de metilnaltrexona foram também demonstradas num tratamento, em regime aberto, administrado do Dia 2 até à Semana 4 no Estudo 301, e em dois estudos de extensão abertos (301EXT e 302EXT) nos quais o brometo de metilnaltrexona foi administrado, conforme necessário, durante um período máximo de 4 meses (apenas 8 doentes chegaram a este ponto). Um total de 136, 21 e 82 doentes recebeu, pelo menos, uma dose, em regime aberto, nos estudos 301, 301EXT e 302EXT, respetivamente. Relistor foi administrado cada 3,2 dias (mediana do intervalo de dosagem, num intervalo de 1-39 dias).

A taxa de resposta de defecação manteve-se durante todo o estudo de extensão nos doentes que prosseguiram o tratamento.

Nestes estudos, não foi observada qualquer relação significativa entre a dose inicial de opióides e a resposta de defecação nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona. Adicionalmente, a mediana da dose diária de opióides não variou significativamente em relação ao valor basal tanto nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona como nos doentes tratados com placebo. Não se registaram alterações clinicamente relevantes nos valores da dor em relação aos valores basais nos doentes tratados com brometo de metilnaltrexona ou com placebo.

Efeito na repolarização cardíaca

Num estudo sobre ECG, realizado sob dupla ocultação, aleatorizado, de grupos paralelos, de doses únicas de brometo de metilnaltrexona, administradas por via subcutânea (0,15; 0,30 e 0,50 mg/kg), a 207 voluntários saudáveis, não se detetou qualquer sinal de prolongamento do intervalo QT/QTc ou qualquer evidência de um efeito sobre os parâmetros ECG secundários ou morfologia da onda em comparação com o placebo e com um controlo positivo (400 mg de moxifloxacina, administrados por via oral).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

O brometo de metilnaltrexona é absorvido rapidamente, com picos de concentração (Cmax) atingidos cerca de 0,5 horas após administração subcutânea. A Cmax e a área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) aumentam em função do aumento da dose de 0,15 mg/kg para 0,5 mg/kg de forma proporcional à dose. A biodisponibilidade absoluta de uma dose subcutânea de 0,30 mg/kg versus uma dose intravenosa de 0,30 mg/kg é de 82 %.

Distribuição

A distribuição tecidular do brometo de metilnaltrexona é moderada. O volume de distribuição em estado de equilíbrio (Vss) é de aproximadamente 1,1 l/kg. A ligação do brometo de metilnaltrexona às proteínas plasmáticas humanas é mínima (11,0 % a 15,3 %) conforme determinado por diálise de equilíbrio.

Biotransformação

O brometo de metilnaltrexona é moderadamente metabolizado no ser humano com base na quantidade de metabolitos de brometo de metilnaltrexona recuperados nas excreções. A conversão nos isómeros metil-6-naltrexol e no sulfato de metilnaltrexona parece ser a via primária do metabolismo. Cada um dos isómeros metil-6-naltrexol apresenta uma menor atividade relativamente ao composto original, e uma baixa exposição plasmática de aproximadamente 8 % dos produtos relacionados com o fármaco. O sulfato de metilnaltrexona é um metabolito inativo e apresenta-se no plasma a um nível aproximado de 25 % dos produtos relacionados com o fármaco. A N-desmetilação do brometo de metilnaltrexona para produzir naltrexona não é significativa, correspondendo a 0,06 % da dose administrada.

Eliminação

O brometo de metilnaltrexona é eliminado principalmente sob forma de substância ativa inalterada. Cerca de metade da dose é excretada na urina e, em menor grau, pelas fezes. A semivida de eliminação terminal (t1/2) é de aproximadamente 8 horas.

Populações especiais

Compromisso hepático

O efeito do compromisso hepático ligeiro a moderado na exposição sistémica ao brometo de metilnaltrexona foi estudado em 8 indivíduos, respetivamente, com Child-Pugh Classe A e B, comparativamente com indivíduos saudáveis. Os resultados não revelaram um efeito significativo do compromisso hepático sobre a AUC ou a Cmax de brometo de metilnaltrexona. Não foi estudado o efeito do compromisso hepático grave na farmacocinética do brometo de metilnaltrexona.

Compromisso renal

Num estudo realizado em voluntários com vários graus de compromisso renal, que receberam uma dose única de 0,30 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, verificou-se que o compromisso renal exercia um efeito marcado sobre a excreção renal de brometo de metilnaltrexona. A depuração renal de brometo de metilnaltrexona diminuiu com o aumento da gravidade do compromisso renal. O compromisso renal grave reduziu em 8 a 9 vezes a depuração renal do brometo de metilnaltrexona; contudo, este facto traduziu-se por um aumento à exposição total ao brometo de metilnaltrexona (AUC) de apenas 2 vezes. Não se observou uma alteração significativa da Cmax. Não foram realizados estudos em doentes com compromisso renal terminal requerendo diálise.

População pediátrica

Não foram realizados estudos na população pediátrica (ver secção 4.2 ).

População idosa

Num estudo em que se procedeu à comparação dos perfis farmacocinéticos de doses únicas e doses múltiplas de brometo de metilnaltrexona, administrado por via intravenosa numa dose de 24 mg, entre indivíduos jovens saudáveis (18 a 45 anos de idade n=10) e idosos (idade igual ou superior a 65 anos n=10), foi demonstrado que o efeito da idade sobre a exposição ao brometo de metilnaltrexona é ligeiro. A média da Cmax em estado de equilíbrio e a AUC nos indivíduos idosos foi de 545 ng/ml e 412 ng·h/ml, cerca de 8,1 % e 20 % superiores, respetivamente às registadas nos indivíduos jovens. Não se recomenda, portanto, efetuar ajustes posológicos com base na idade.

Género

Não se observaram diferenças significativas entre os géneros.

Peso corporal

Uma análise integrada dos dados de farmacocinética obtidos em indivíduos saudáveis indicou que a exposição ao brometo de metilnaltrexona mg/kg, ajustada à dose, aumentou em função do aumento do peso corporal. A exposição média a 0,15 mg/kg de brometo de metilnaltrexona, num limite ponderal de peso de 38 a 114 kg, foi de 179 (intervalo = 139-240) ng•h/ml. Esta exposição relativamente à dose de 0,15 mg/kg pode ser atingida ajustando a dose dentro de limites ponderais e utilizando uma dose de 8 mg para um peso corporal entre 38 kg e menos de 62 kg, e uma dose de 12 mg para um peso

corporal de 62 kg a 114 kg, resultando numa exposição média de 187 (intervalo =148-220) ng•h/ml. Adicionalmente, a análise revelou que a dose de 8 mg para um peso corporal de 38 a menos de 62 kg e a dose de 12 mg para um peso corporal de 62 a 114 kg correspondem a doses médias de

0,16 (intervalo = 0,21-0,13) mg/kg e 0,16 (intervalo = 0,19-0,11) mg/kg, respetivamente, com base na distribuição ponderal do peso dos doentes que participaram nos estudos 301 e 302.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos revelam não existir riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Observaram-se efeitos cardíacos nalguns estudos não clínicos realizados em cães (prolongamento do potencial de ação das fibras de Purkinje ou prolongamento do intervalo QTc). O mecanismo deste efeito é desconhecido; contudo, o canal do ião potássio cardíaco humano (hERG) não parece estar envolvido.

A administração de injeções subcutâneas de Relistor em doses de 150 mg/kg/dia reduziu a fertilidade nos ratos. Doses até 25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] associada a uma dose subcutânea de 0,3 mg/kg em seres humanos) não afetaram a fertilidade ou a capacidade reprodutora geral.

Não houve evidência de teratogenicidade no rato ou coelho. No rato, a administração de injeções subcutâneas do Relistor em doses de 150/100 mg/kg/dia resultou numa redução do peso corporal das crias; doses até 25 mg/kg/dia (18 vezes a exposição [AUC] associada a uma dose subcutânea de

0,3 mg/kg em seres humanos) não exerceram qualquer efeito no trabalho de parto, parto ou sobrevivência e crescimento das crias.

O brometo de metilnaltrexona é excretado pelo leite em ratos fêmea lactantes.

Foram realizados estudos em cães e ratos jovens. Após injeção intravenosa de brometo de metilnaltrexona, verificou-se que os ratos jovens eram mais sensíveis, que os ratos adultos, à toxicidade relacionada com a metilnaltrexona. Em ratos jovens, após administração de brometo de metilnaltrexona por via intravenosa, durante 13 semanas, ocorreram sinais clínicos adversos

(incidência de convulsões e respiração difícil) em doses (≥ 3 mg/kg/dia) e exposições (5,4 vezes a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de 0,15 mg/kg) inferiores às que causaram toxicidade semelhante em ratos adultos (20 mg/kg/dia). Não ocorreram efeitos adversos em ratos jovens, numa dose de 1 mg/kg/dia, ou em ratos adultos, numa dose de 5 mg/kg/dia (1,6 vezes e 7,8 vezes, respetivamente, a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de

0,15 mg/kg).

Após injeção intravenosa de brometo de metilnaltrexona durante 13 semanas, foi observada toxicidade relacionada com a metilnaltrexona semelhante em cães jovens e adultos. Em cães jovens e adultos após administração de 20 mg/kg/dia de brometo de metilnaltrexona, foram observados sinais clínicos indicativos de toxicidade no SNC e prolongamento do intervalo QTc. Não ocorreram efeitos adversos em ratos jovens, numa dose de 1 mg/kg/dia, ou em ratos adultos, numa dose de 5 mg/kg/dia (44 vezes e 7,8 vezes, respetivamente, a exposição {AUC} em pessoas adultas numa dose subcutânea de

0,15 mg/kg).

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1.Lista dos excipientes

Cloreto de sódio Edetato de cálcio e sódio Cloridrato de glicina

Água para preparações injetáveis Ácido clorídrico (para ajuste do pH)

Hidróxido de sódio (para ajuste do pH)

6.2 Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3 Prazo de validade

18 meses.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 30ºC.

Manter a seringa pré-cheia dentro da embalagem exterior para a proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cada seringa pré-cheia contém 0,6 ml de solução injetável.

Seringa pré-cheia de vidro transparente tipo I, com agulha em aço inoxidável, êmbolo de plástico e tampa de agulha rígida em polipropileno.

Embalagens de 4, 7, 8 e 10 seringas pré-cheias.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os medicamentos não utilizados ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

PharmaSwiss Česká republika s.r.o.

Jankovcova 1569/2c 170 00, Praha 7 República Checa

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/1/08/463/008

EU/1/08/463/009

EU/1/08/463/010

EU/1/08/463/011

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 02 Julho 2008

Data da última renovação: 27 Maio 2013

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.ema.europa.eu/.

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