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Revlimid (lenalidomide) – Resumo das características do medicamento - L04AX04

Updated on site: 09-Oct-2017

Nome do medicamentoRevlimid
Código ATCL04AX04
Substâncialenalidomide
FabricanteCelgene Europe Ltd

Este medicamento está sujeito a monitorização adicional. Isto irá permitir a rápida identificação de nova informação de segurança. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas. Para saber como notificar reações adversas, ver secção 4.8.

1.NOME DO MEDICAMENTO

Revlimid 2,5 mg cápsulas

Revlimid 5 mg cápsulas

Revlimid 7,5 mg cápsulas

Revlimid 10 mg cápsulas

Revlimid 15 mg cápsulas

Revlimid 20 mg cápsulas

Revlimid 25 mg cápsulas

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Revlimid 2,5 mg cápsulas

Cada cápsula contém 2,5 mg de lenalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém 73,5 mg de lactose (na forma de lactose anidra).

Revlimid 5 mg cápsulas

Cada cápsula contém 5 mg de lenalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém 147 mg de lactose (na forma de lactose anidra).

Revlimid 7,5 mg cápsulas

Cada cápsula contém 7,5 mg de lenalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém 144,5 mg de lactose (na forma de lactose anidra).

Revlimid 10 mg cápsulas

Cada cápsula contém 10 mg de lenalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém 294 mg de lactose (na forma de lactose anidra).

Revlimid 15 mg cápsulas

Cada cápsula contém 15 mg de lenalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém 289 mg de lactose (na forma de lactose anidra).

Revlimid 20 mg cápsulas

Cada cápsula contém 20 mg de lenalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém 244,5 mg de lactose (na forma de lactose anidra).

Revlimid 25 mg cápsulas

Cada cápsula contém 25 mg de lenalidomida.

Excipiente(s) com efeito conhecido

Cada cápsula contém 200 mg de lactose (na forma de lactose anidra).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Cápsula.

Revlimid 2,5 mg cápsulas

Cápsulas azuis esverdeadas/brancas, tamanho 4, 14,3 mm, marcadas com “REV 2.5 mg”.

Revlimid 5 mg cápsulas

Cápsulas brancas, tamanho 2, 18,0 mm, marcadas com “REV 5 mg”.

Revlimid 7,5 mg cápsulas

Cápsulas amarelas pálidas/brancas, tamanho 2, 18,0 mm, marcadas com “REV 7.5 mg”.

Revlimid 10 mg cápsulas

Cápsulas azuis esverdeadas/amarelas pálidas, tamanho 0, 21,7 mm, marcadas com “REV 10 mg”.

Revlimid 15 mg cápsulas

Cápsulas azuis pálidas/brancas, tamanho 0, 21,7 mm, marcadas com “REV 15 mg”.

Revlimid 20 mg cápsulas

Cápsulas azuis esverdeadas/azuis pálidas, tamanho 0, 21,7 mm, marcadas com “REV 20 mg”.

Revlimid 25 mg cápsulas

Cápsulas brancas, tamanho 0, 21,7 mm, marcadas com “REV 25 mg”.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1Indicações terapêuticas

Mieloma múltiplo

Revlimid em monoterapia é indicado para o tratamento de manutenção de doentes adultos com mieloma múltiplo recém-diagnosticado que foram submetidos a transplante autólogo de células estaminais.

Revlimid em terapêutica combinada (ver secção 4.2) é indicado para o tratamento de doentes adultos não elegíveis para transplante com mieloma múltiplo sem tratamento anterior.

Revlimid em combinação com a dexametasona é indicado para o tratamento de doentes adultos com mieloma múltiplo que tenham recebido pelo menos um tratamento anterior.

Síndromes mielodisplásicas

Revlimid em monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com anemia dependente de transfusão causada por síndromes mielodisplásicas de baixo risco ou de risco intermédio 1 associadas a uma anomalia citogenética por deleção de 5q isolada quando outras opções terapêuticas são insuficientes ou inadequadas.

Linfoma de células do manto

Revlimid em monoterapia é indicado para o tratamento de doentes adultos com linfoma das células do manto em recidiva ou refratário (ver secções 4.4 e 5.1).

4.2Posologia e modo de administração

O tratamento com Revlimid deve ser supervisionado por um médico com experiência na utilização de terapêuticas antineoplásicas.

Para todas as indicações descritas abaixo:

A dose é modificada com base nos resultados clínicos e laboratoriais (ver secção 4.4).

São recomendados ajustes da dose, durante o tratamento e reinício do tratamento para controlar a trombocitopenia ou neutropenia de grau 3 ou 4, ou outras toxicidades de grau 3 ou 4 consideradas como estando relacionadas com a lenalidomida.

Em caso de neutropenia, deve considerar-se a utilização de fatores de crescimento no tratamento dos doentes.

Se tiverem passado menos de 12 horas desde a dose em falta, o doente pode tomar essa dose. Se tiverem passado mais de 12 horas desde a dose em falta à hora habitual, o doente não deve tomar essa dose, mas a próxima dose à hora habitual no dia seguinte.

Posologia

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado (MMRD)

Lenalidomida em manutenção em doentes que foram submetidos a transplante autólogo de

células estaminais (TACE)

A lenalidomida em manutenção deve ser iniciada depois de uma recuperação hematológica adequada após TACE em doentes sem evidência de progressão. A lenalidomida não pode ser iniciada se a contagem absoluta de neutrófilos (CAN) for < 1,0 x 109/l e/ou a contagem de plaquetas for

< 75 x 109/l.

Dose recomendada

A dose inicial de lenalidomida recomendada é de 10 mg por via oral, uma vez por dia, continuamente (nos dias 1-28 de ciclos repetidos de 28 dias) administrados até à progressão da doença ou intolerância. Após 3 ciclos de manutenção com lenalidomida, a dose pode ser aumentada para 15 mg por via oral, uma vez por dia, se tolerado.

Passos para redução da dose

 

Dose inicial (10 mg)

Se a dose for aumentada (15 mg) a

Nível

5 mg

10 mg

posológico -1

 

 

Nível

5 mg (dias 1-21 de 28 em 28 dias)

5 mg

posológico -2

 

 

Nível

Não aplicável

5 mg (dias 1-21 de 28 em 28 dias)

posológico -3

 

 

 

Não administrar doses inferiores a

5 mg (dias 1-21 de 28 em 28 dias)

a Após 3 ciclos de manutenção com lenalidomida, a dose pode ser aumentada para 15 mg por via oral, uma vez por dia, se tolerado.

Trombocitopenia

 

Quando as plaquetas

Ação recomendada

Diminuem para < 30 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 30 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico -

 

 

1, uma vez por dia

Para cada queda subsequente abaixo de 30 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 30 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico

 

 

imediatamente abaixo, uma vez por dia

Neutropenia

 

Quando os neutrófilos

Ação recomendadaa

Diminuem para < 0,5 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico -

 

 

1, uma vez por dia

Para cada queda subsequente abaixo de < 0,5 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico

 

 

imediatamente abaixo, uma vez por dia

a Ao critério do médico, se a neutropenia for a única toxicidade em qualquer nível posológico, adicione um fator de estimulação de colónias de granulócitos (G-CSF) e mantenha o nível posológico da lenalidomida.

Lenalidomida em combinação com dexametasona até à progressão da doença em doentes que não são elegíveis para transplante

O tratamento com lenalidomida não deve ser iniciado se a CAN for < 1,0 x 109/l e/ou se as contagens de plaquetas forem < 50 x 109/l.

Dose recomendada

A dose inicial de lenalidomida recomendada é 25 mg uma vez por dia, por via oral, nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias.

A dose de dexametasona recomendada é 40 mg uma vez por dia, por via oral, nos dias 1, 8, 15 e 22 de ciclos repetidos de 28 dias. Os doentes podem continuar com a terapêutica com lenalidomida e dexametasona até ocorrer progressão da doença ou intolerância.

Passos para redução da dose

 

Lenalidomidaa

Dexametasonaa

Dose inicial

25 mg

40 mg

Nível posológico -1

20 mg

20 mg

Nível posológico -2

15 mg

12 mg

Nível posológico -3

10 mg

8 mg

Nível posológico -4

5 mg

4 mg

Nível posológico -5

2,5 mg

Não aplicável

a A redução da dose para ambos os medicamentos pode ser independentemente controlada.

Trombocitopenia

Quando as plaquetas

Ação recomendada

Diminuem para < 25 x 109/l

Parar a administração de lenalidomida até ao fim do cicloª

Regressam a ≥ 50 x 109/l

Diminuir em um nível posológico quando a administração da

 

dose for retomada no ciclo seguinte

ª Se ocorrer toxicidade limitante da dose (DLT) depois do dia 15 de um ciclo, a administração de lenalidomida será interrompida até pelo menos ao fim do ciclo de 28 dias atual

Neutropenia

 

Quando os neutrófilos

Ação recomendada

Diminuem pela primeira vez para < 0,5 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 1 x 109/l quando a neutropenia é a única

Retomar a lenalidomida na dose inicial,

toxicidade observada

uma vez por dia

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l quando se observam outras

Retomar a lenalidomida no nível

toxicidades hematológicas dependentes da dose para

posológico -1, uma vez por dia

além da neutropenia

 

Para cada queda subsequente < 0,5 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico

 

 

imediatamente abaixo, uma vez por dia.

Em caso de toxicidade hematológica, a dose de lenalidomida pode ser reintroduzida para o nível posológico seguinte mais elevado (até à dose inicial) se houver melhoria da função da medula óssea

(ausência de toxicidade hematológica durante pelo menos 2 ciclos consecutivos: CAN ≥ 1.5 x 109/l com uma contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l no início de um novo ciclo).

Lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona seguida de manutenção com

lenalidomida em doentes que não são elegíveis para transplante

O tratamento com lenalidomida não deve ser iniciado se a CAN for < 1,5 x 109/l e/ou a contagem de plaquetas for < 75 x 109/l.

Dose recomendada

A dose inicial de lenalidomida recomendada é 10 mg, por via oral, uma vez por dia, nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias até 9 ciclos, melfalano 0,18 mg/kg por via oral, nos dias 1 a 4 de ciclos repetidos de 28 dias, prednisona 2 mg/kg por via oral, nos dias 1 a 4 de ciclos repetidos de 28 dias. Os doentes que completem 9 ciclos ou que não sejam capazes de completar a terapêutica

combinada devido a intolerância são tratados com lenalidomida em monoterapia, conforme se segue: 10 mg por via oral, uma vez por dia, nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias até à progressão da doença.

Passos para redução da dose

 

Lenalidomida

Melfalano

Prednisona

Dose inicial

10 mgª

0,18 mg/kg

2 mg/kg

Nível posológico -1

7,5 mg

0,14 mg/kg

1 mg/kg

Nível posológico -2

5 mg

0,10 mg/kg

0,5 mg/kg

Nível posológico -3

2,5 mg

Não aplicável

0,25 mg/kg

ª Se a neutropenia for a única toxicidade com qualquer nível de dose, associe um fator de estimulação de colónias de granulócitos (G-CSF) e mantenha o nível de dose de lenalidomida

Trombocitopenia

 

Quando as plaquetas

Ação recomendada

Diminuem pela primeira vez para < 25 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 25 x 109/l

Retomar a lenalidomida e o melfalano no

 

 

nível posológico -1

Para cada queda subsequente abaixo de 30 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 30 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico

 

 

imediatamente abaixo (nível posológico -2

 

 

ou -3), uma vez por dia.

Neutropenia

 

Quando os neutrófilos

Ação recomendada

Diminuem pela primeira vez para < 0,5 x 109/lª

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l quando a neutropenia é a

Retomar a lenalidomida com a dose inicial,

única toxicidade observada

uma vez por dia

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l quando se observam outras

Retomar a lenalidomida no nível

toxicidades hematológicas dependentes da dose para

posológico -1, uma vez por dia

além da neutropenia

 

Para cada queda subsequente < 0,5 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico

 

 

imediatamente abaixo, uma vez por dia.

ª Se o indivíduo não tiver estado a receber terapêutica com G-CSF, inicie a terapêutica com G-CSF. No dia 1 do ciclo seguinte, continue a terapêutica com G-CSF conforme necessário e mantenha a dose de lenalidomida se a neutropenia for a única toxicidade limitante da dose. Caso contrário, diminua um nível posológico no início do ciclo seguinte.

Mieloma múltiplo com pelo menos uma terapêutica anterior

O tratamento com lenalidomida não deve ser iniciado se a CAN < 1,0 x 109/l e/ou a contagem de plaquetas < 75 x 109/l ou dependente da infiltração da medula óssea por células do plasma, contagem de plaquetas < 30 x 109/l.

Dose recomendada

A dose inicial de lenalidomida recomendada é de 25 mg oralmente, uma vez por dia, nos dias 1 a

21 dos ciclos repetidos de 28 dias. A dose recomendada de dexametasona é de 40 mg oralmente, uma vez por dia, nos dias 1 a 4, 9 a 12 e 17 a 20 de cada ciclo de 28 dias nos primeiros 4 ciclos do tratamento e subsequentemente 40 mg, uma vez por dia, nos dias 1 a 4 de cada 28 dias.

Os médicos prescritores devem avaliar cuidadosamente qual a dose de dexametasona a utilizar, tendo em consideração o estado geral do doente e o estado da doença.

Passos para a redução de dose

Dose inicial

25 mg

Nível posológico -1

15 mg

Nível posológico -2

10 mg

Nível posológico -3

5 mg

 

Trombocitopenia

 

 

 

Quando as plaquetas

Ação recomendada

 

Diminuem pela primeira vez para < 30 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

 

Regressam a ≥ 30 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico -1

 

Para cada queda subsequente abaixo de 30 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

 

Regressam a ≥ 30 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico

 

 

 

imediatamente abaixo (nível posológico -2

 

 

 

ou -3), uma vez por dia.

 

 

 

Não administre doses abaixo de 5 mg, uma vez

 

 

 

por dia.

 

Neutropenia

 

 

 

 

Quando os neutrófilos

Ação recomendada

 

 

 

Diminuem pela primeira vez para < 0,5 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

 

 

 

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l quando a neutropenia é a

Retomar a lenalidomida com a dose inicial,

 

 

única toxicidade observada

uma vez por dia

 

 

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l quando são observadas

Retomar a lenalidomida no nível

 

 

 

toxicidades hematológicas dependentes da dose que

posológico 1, uma vez por dia

 

 

não a neutropenia

 

 

 

 

Para cada queda subsequente abaixo de < 0,5 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

 

 

 

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l

Retomar a lenalidomida no nível posológico

 

 

 

imediatamente abaixo (nível posológico -1,

 

 

 

-2 ou -3) uma vez por dia.

 

 

 

Não administrar doses abaixo de 5 mg uma

 

 

 

vez por dia.

 

Síndromes mielodisplásicas (SMD)

O tratamento com lenalidomida não deve ser iniciado se as CAN forem < 0,5 x 109/l e/ou as contagens de plaquetas forem < 25 x 109/l.

Dose recomendada

A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 10 mg oralmente, uma vez por dia, nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias.

Passos para a redução de dose

Dose inicial

10 mg uma vez por dia nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias

 

 

Nível posológico -1

5 mg uma vez por dia nos dias 1 a 28 de ciclos de 28 dias

 

 

Nível posológico -2

2,5 mg uma vez por dia nos dias 1 a 28 de ciclos de 28 dias

 

 

Nível posológico -3

2,5 mg em dias alternados dos dias 1 a 28 de ciclos de 28 dias

 

 

Trombocitopenia

 

 

Quando as plaquetas

Ação recomendada

Diminuem para < 25 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Regressam a ≥ 25 x 109/l - < 50 x 109/l em pelo

Reiniciar a lenalidomida no nível posológico

menos 2 ocasiões durante ≥ 7 dias ou quando a

imediatamente abaixo (Nível posológico -1, -2

contagem de plaquetas recupera para ≥ 50 x 109/l

ou -3)

em qualquer altura

 

 

Neutropenia

 

 

Quando os neutrófilos

Ação recomendada

 

Diminuem para < 0,5 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

 

Regressam a ≥ 0,5 x 109/l

Reiniciar a lenalidomida no nível

 

 

posológico imediatamente abaixo (Nível

 

 

posológico -1, -2 ou -3)

 

Descontinuação de lenalidomida

Os doentes sem pelo menos uma resposta eritroide mínima nos 4 meses após o início da terapêutica, demonstrada por uma diminuição pelo menos de 50% da necessidade de transfusões ou, se não transfundidos, por um aumento da hemoglobina de 1 g/dl, devem descontinuar o tratamento com lenalidomida.

Linfoma de células do manto (LCM) Dose recomendada

A dose inicial recomendada de lenalidomida é de 25 mg oralmente, uma vez por dia, nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias.

Passos para a redução de dose

Dose inicial

25 mg uma vez por dia nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias

Nível posológico -1

20 mg uma vez por dia nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias

Nível posológico -2

15 mg uma vez por dia nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias

Nível posológico -3

10 mg uma vez por dia nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias

Nível posológico -4

5 mg uma vez por dia nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias

Nível posológico -5

2,5 mg uma vez por dia nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias1

 

5 mg em dias alternados nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias

1 – Em países onde está disponível a cápsula de 2,5 mg.

Trombocitopenia

 

Quando as plaquetas

Ação recomendada

Diminuem para < 50 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

 

 

e efetuar um hemograma completo pelo

 

 

menos de 7 em 7 dias

Regressam a ≥ 60 x 109/l

Reiniciar a lenalidomida no nível

 

 

posológico imediatamente abaixo (Nível

 

 

posológico -1)

Para cada queda subsequente abaixo de 50 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

 

 

e efetuar um hemograma completo pelo

Regressam a ≥60 x 109/l

menos de 7 em 7 dias

 

 

Reiniciar a lenalidomida no nível

 

 

posológico imediatamente abaixo (Nível

 

 

posológico -2, -3, -4 ou -5). Não

 

 

administrar doses abaixo do nível

 

 

posológico -5

Neutropenia

 

Quando os neutrófilos

Ação recomendada

Diminuem para < 1 x 109/l durante pelo menos 7 dias

Interromper o tratamento com lenalidomida

ou

 

e efetuar um hemograma completo pelo

Diminuem para < 1 x 109/l com febre associada

menos de 7 em 7 dias

(temperatura corporal ≥ 38,5°C) ou

 

Diminuem para < 0,5 x 109/l

 

Regressam a ≥ 1 x 109/l

Reiniciar a lenalidomida no nível

 

 

posológico imediatamente abaixo (Nível

 

 

posológico -1)

Para cada queda subsequente abaixo de 1 x 109/l durante pelo menos 7 dias ou queda para < 1 x 109/l com febre associada (temperatura corporal ≥ 38,5°C) ou queda para < 0.5 x 109/l

Regressam a ≥ 1 x 109/l

Interromper o tratamento com lenalidomida

Reiniciar a lenalidomida no nível posológico imediatamente abaixo (Nível posológico -2, -3, -4, -5). Não administrar doses abaixo do nível posológico -5

Reação de exacerbação tumoral

O tratamento com lenalidomida pode ser continuado em doentes com reação de exacerbação tumoral (RET) de grau 1 ou 2 sem interrupção ou modificação, de acordo com o critério do médico. Em doentes com RET de grau 3 ou 4, o tratamento com lenalidomida é suspenso até a reação de exacerbação tumoral se resolver para ≤ grau 1 e os doentes podem ser tratados para controlar os sintomas de acordo com a orientação de tratamento para RET de grau 1 e 2 (ver secção 4.4).

Todas as indicações

No caso de outras toxicidades de grau 3 ou 4 consideradas como estando relacionadas com a lenalidomida, o tratamento deve ser interrompido e apenas reiniciado no nível posológico imediatamente abaixo quando a toxicidade tiver resolvido para ≤ grau 2, dependendo do critério do médico.

A interrupção ou descontinuação da lenalidomida deve ser considerada em reações cutâneas de grau 2 ou 3. A lenalidomida tem que ser descontinuada em caso de angioedema, erupção cutânea de grau 4, exantema exfoliativo ou bulhoso ou caso se suspeite de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de necrólise epidérmica tóxica (NET) e, não deve ser reiniciada após a descontinuação por estas reações.

Populações especiais

População pediátrica

Revlimid não deve ser utilizado em crianças e adolescentes desde o nascimento até menos de 18 anos de idade devido a preocupações de segurança (ver secção 5.1).

Idosos

Os dados farmacocinéticos atualmente disponíveis encontram-se descritos na secção 5.2. A lenalidomida foi utilizada em estudos clínicos em doentes com mieloma múltiplo até 91 anos de idade, em doentes com síndromes mielodisplásicas até aos 95 anos de idade e em doentes com linfoma de células do manto até aos 88 anos de idade (ver secção 5.1).

Como os doentes idosos têm maiores probabilidades de sofrerem de redução da função renal, deve terse cuidado na seleção da dose e seria prudente monitorizar a função renal.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que não são elegíveis para transplante

Os doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado com 75 anos de idade ou mais devem ser cuidadosamente avaliados antes de se considerar o tratamento (ver secção 4.4).

Em doentes com mais de 75 anos de idade tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona, a dose inicial de dexametasona é 20 mg/dia nos dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de tratamento de 28 dias.

Não é proposto qualquer ajuste da dose em doentes com mais de 75 anos de idade tratados com lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona.

Em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado com 75 anos de idade ou mais que receberam lenalidomida, houve uma maior incidência de reações adversas graves e de reações adversas que levaram à descontinuação do tratamento.

A terapêutica combinada com lenalidomida foi menos tolerada em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, com mais de 75 anos de idade, em comparação com a população mais jovem. Nestes doentes a taxa de descontinuação por intolerância foi superior (acontecimentos adversos de grau 3 ou 4 e acontecimentos adversos graves) quando comparados com doentes com < 75 anos de idade.

Mieloma múltiplo: doentes com pelo menos uma terapêutica anterior

A percentagem de doentes com mieloma múltiplo com idade igual ou superior a 65 anos não foi significativamente diferente entre os grupos tratados com lenalidomida/dexametasona e placebo/dexametasona. Não foi observada uma diferença na segurança e eficácia do medicamento

entre estes doentes e doentes mais jovens, mas não se pode excluir uma maior predisposição dos indivíduos mais idosos.

Síndromes mielodisplásicas

Em doentes com síndromes mielodisplásicas tratados com lenalidomida não foi observada uma diferença global na segurança e eficácia do medicamento entre os doentes com mais de 65 anos e doentes mais jovens.

Linfoma de células do manto

Nos doentes com linfoma de células do manto tratados com lenalidomida, não se observou uma diferença global na segurança e na eficácia nos doentes com 65 anos de idade ou mais em comparação com os doentes com menos de 65 anos de idade.

Doentes com compromisso renal

A lenalidomida é primariamente excretada pelos rins; os doentes com graus mais elevados de compromisso renal podem ter menor tolerância ao tratamento (ver secção 4.4). Deve ter-se cuidado na seleção da dose e aconselha-se a monitorização da função renal.

Não é necessário fazer ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro e mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas ou linfoma de células do manto.

No início da terapêutica e durante o tratamento, recomendam-se os seguintes ajustes da dose em doentes com compromisso renal moderado ou grave ou com doença renal em fase terminal. Não existe experiência de ensaios de fase III na doença renal em fase terminal (ESRD) (CLcr < 30 ml/min, que exige diálise).

Mieloma múltiplo

Função renal (CLcr)

Ajustes da dose

 

(Dias 1 a 21 de ciclos repetidos

 

de 28 dias)

Compromisso renal moderado

10 mg uma vez por dia1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

Compromisso renal grave

7,5 mg uma vez por dia2

(CLcr < 30 ml/min, sem necessidade de diálise

15 mg em dias alternados

Doença renal em fase terminal (DRT)

5 mg uma vez por dia. Nos dias

(CLcr < 30 ml/min, com necessidade de diálise)

de diálise, a dose deve ser

 

administrada após a diálise.

1A dose pode ser aumentada para 15 mg uma vez por dia após 2 ciclos se o doente não estiver a responder ao tratamento e estiver a tolerar o tratamento.

2Em países onde está disponível a cápsula de 7,5 mg.

Síndromes mielodisplásicas

Função renal (CLcr)

 

Ajuste da dose

Compromisso renal moderado

Dose inicial

5 mg uma vez por dia

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

(dias 1 a 21 de ciclos repetidos de

 

 

28 dias)

 

Nível

2,5 mg uma vez por dia

 

posológico -1*

(dias 1 a 28 de ciclos repetidos de

 

 

28 dias)

 

Nível

2,5 mg em dias alternados

 

posológico -2*

(dias 1 a 28 de ciclos repetidos de

 

 

28 dias)

Compromisso renal grave

Dose inicial

2,5 mg uma vez por dia

(CLcr < 30 ml/min, sem necessidade de

 

(dias 1 a 21 de ciclos repetidos de

diálise)

 

28 dias)

 

Nível

2,5 mg em dias alternados

 

posológico -1*

(dias 1 a 28 de ciclos repetidos de

 

 

28 dias)

 

Nível

2,5 mg duas vezes por semana

 

posológico -2*

(dias 1 a 28 de ciclos repetidos de

 

 

28 dias)

Doença renal em fase terminal (DRT)

Dose inicial

2,5 mg uma vez por dia

(CLcr < 30 ml/min, com necessidade de

 

(dias 1 a 21 de ciclos repetidos de

diálise)

 

28 dias)

Nos dias de diálise, a dose deve ser

Nível

2,5 mg em dias alternados

posológico -1*

(dias 1 a 28 de ciclos repetidos de

administrada após a diálise.

 

28 dias)

 

Nível

2,5 mg duas vezes por semana

 

posológico -2*

(dias 1 a 28 de ciclos repetidos de

 

 

28 dias)

* Passos recomendados de redução da dose durante o tratamento e reinício do tratamento para controlo da neutropenia ou trombocitopenia de grau 3 ou 4, ou outras toxicidades de grau 3 ou 4 consideradas como estando relacionadas com a lenalidomida, conforme descrito acima.

Linfoma de células do manto

Função renal (CLcr)

Ajuste da dose

 

(dias 1 a 21 de ciclos repetidos de

 

28 dias)

Compromisso renal moderado

10 mg uma vez por dia1

(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)

 

Compromisso renal grave

7,5 mg uma vez por dia2

(CLcr < 30 ml/min, sem necessidade de diálise)

15 mg em dias alternados

Doença renal em fase terminal (DRT)

5 mg uma vez por dia. Nos dias de

(CLcr < 30 ml/min, com necessidade de diálise)

diálise, a dose deve ser administrada

 

após a diálise.

1A dose pode ser aumentada para 15 mg uma vez por dia após 2 ciclos se o doente não estiver a responder ao tratamento e estiver a tolerar o tratamento.

2Em países onde está disponível a cápsula de 7,5 mg.

Após iniciar-se a terapêutica com lenalidomida, as modificações subsequentes da dose de lenalidomida nos doentes com compromisso renal devem ser efetuadas com base na tolerância individual dos doentes ao tratamento, conforme descrito acima.

Doentes com afeção hepática

A lenalidomida não foi formalmente estudada em doentes com compromisso da função hepática e não existem recomendações posológicas específicas.

Modo de administração Via oral.

As cápsulas de Revlimid devem ser tomadas por via oral, aproximadamente à mesma hora, nos dias programados. As cápsulas não devem ser abertas, partidas nem mastigadas. As cápsulas devem ser engolidas inteiras, de preferência com água, com ou sem alimentos.

Recomenda-se que se prima apenas uma extremidade da cápsula para a retirar do blister reduzindo, por conseguinte, o risco de deformação ou de quebra da cápsula.

4.3Contraindicações

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Mulheres grávidas.

Mulheres com potencial para engravidar, a menos que sejam satisfeitas todas as condições do Programa de Prevenção da Gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Advertência de gravidez

A lenalidomida encontra-se estruturalmente relacionada com a talidomida. A talidomida é uma substância ativa teratogénica humana conhecida que causa malformações congénitas graves com perigo de vida. A lenalidomida induziu em símios malformações semelhantes às descritas para a talidomida (ver secções 4.6 e 5.3). Se a lenalidomida for tomada durante a gravidez é de prever um efeito teratogénico da lenalidomida no ser humano.

Todas as doentes devem cumprir as condições do Programa de Prevenção da Gravidez a menos que exista uma prova segura de que a doente não tem potencial para engravidar.

Critérios para mulheres que não têm potencial para engravidar

A doente ou a parceira de um doente é considerada com potencial para engravidar a menos que cumpra pelo menos um dos seguintes critérios:

idade ≥ 50 anos e naturalmente amenorreica durante ≥ 1 ano (*a amenorreia posterior à terapêutica antineoplásica ou durante a amamentação não exclui o potencial para engravidar).

insuficiência ovárica prematura confirmada por um especialista em ginecologia

salpingo-ooforectomia bilateral ou histerectomia prévias

genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.

Orientação

A lenalidomida está contraindicada em mulheres com potencial para engravidar, a menos que sejam cumpridos todos os seguintes pontos:

a mulher compreende o risco teratogénico previsto para o feto;

compreende a necessidade de uma contraceção eficaz, sem interrupção, 4 semanas antes de iniciar o tratamento, ao longo de toda a duração do tratamento e 4 semanas após o fim do tratamento;

mesmo que uma mulher com potencial para engravidar tenha amenorreia, tem de seguir todos os conselhos sobre contraceção eficaz;

deve ser capaz de cumprir as medidas contracetivas eficazes;

está informada e compreende as possíveis consequências da gravidez e a necessidade de consultar rapidamente um médico se existir o risco de gravidez;

compreende a necessidade de iniciar o tratamento assim que a lenalidomida for dispensada, após obtenção de teste de gravidez negativo;

compreende a necessidade e aceita submeter-se a um teste de gravidez de 4 em 4 semanas, exceto no caso de laqueação das trompas confirmada;

reconhece que compreende os perigos e as precauções necessárias associadas à utilização da lenalidomida.

Para os doentes do sexo masculino a tomarem lenalidomida, os dados farmacocinéticos demonstraram que a lenalidomida está presente no sémen humano em níveis extremamente baixos durante o tratamento e que esta não é detetável no sémen humano 3 dias após a interrupção do tratamento em indivíduos saudáveis (ver secção 5.2). Como precaução, e tendo em consideração populações especiais com períodos de eliminação prolongados como, por exemplo, no compromisso renal, todos os doentes do sexo masculino a tomarem lenalidomida têm de cumprir as seguintes condições:

compreenderem o risco teratogénico previsto se tiverem atividade sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar;

compreenderem a necessidade de utilizarem um preservativo se tiverem atividade sexual com uma mulher grávida ou uma mulher com potencial para engravidar que não utiliza métodos contracetivos eficazes (mesmo que o homem tenha feito uma vasectomia), durante o tratamento e durante 1 semana após interrupções da dose e/ou suspensão do tratamento.

Compreenderem que se a parceira engravidar enquanto estiverem a tomar Revlimid ou pouco tempo após terem parado de tomar Revlimid, devem informar imediatamente o médico que os trata e que se recomenda que a parceira seja encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento.

O médico prescritor tem de certificar-se de que em mulheres com potencial para engravidar:

a doente cumpre as condições do Programa de Prevenção da Gravidez, incluindo confirmação de que possui um nível adequado de compreensão;

a doente reconheceu as condições anteriormente mencionadas.

Contraceção

As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar um método de contraceção eficaz durante 4 semanas antes de iniciarem a terapêutica, durante a terapêutica e durante 4 semanas após a terapêutica com lenalidomida e mesmo em caso de interrupção da dose, a menos que a doente se comprometa a manter uma abstinência absoluta e contínua confirmada mensalmente. Se não for estabelecida uma contraceção eficaz, a doente tem de ser encaminhada para um profissional de saúde qualificado para aconselhamento em contraceção, para que possa ser iniciada uma contraceção.

Podem considerar-se como exemplos de métodos de contraceção adequados, os seguintes:

Implante

Dispositivo intrauterino com levonorgestrel (DIU)

Depósito de acetato de medroxiprogesterona

Laqueação das trompas

Relações sexuais apenas com um parceiro vasectomizado; a vasectomia tem de ser confirmada por duas análises negativas ao sémen

Pílulas de inibição da ovulação só com progesterona (i.e. desogestrel)

Devido ao aumento do risco de tromboembolismo venoso em doentes com mieloma múltiplo que estejam a tomar lenalidomida em terapêutica combinada, e num menor grau em doentes com mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas e com linfoma de células do manto tratados com lenalidomida em monoterapia, os contracetivos orais combinados não são recomendados (ver também secção 4.5). Se uma doente estiver a utilizar contraceção oral combinada, deve mudar para um dos métodos eficazes listados acima. O risco de tromboembolismo venoso continua durante 4 a 6 semanas após a interrupção da contraceção oral combinada. A eficácia dos contracetivos esteróides pode ser reduzida durante o tratamento concomitante com dexametasona (ver secção 4.5).

Os implantes e os dispositivos intrauterinos com levonorgestrel estão associados a um aumento do risco de infeção na altura da inserção e hemorragia vaginal irregular. Devem considerar-se antibióticos profiláticos, particularmente em doentes com neutropenia.

Os dispositivos intrauterinos com cobre não são geralmente recomendados devido aos potenciais riscos de infeção na altura da inserção e perda de sangue menstrual que pode comprometer as doentes com neutropenia ou trombocitopenia.

Teste de gravidez

De acordo com a prática local, têm de ser efetuados testes de gravidez supervisionados por um médico com uma sensibilidade mínima de 25 mUI/ml em mulheres com potencial para engravidar, conforme descrito em seguida. Esta exigência inclui mulheres com potencial para engravidar que mantenham uma abstinência absoluta e contínua. O teste de gravidez, a emissão da prescrição e a dispensa devem ocorrer, de preferência, no mesmo dia. A dispensa da lenalidomida a mulheres com potencial para engravidar deve ocorrer num prazo de 7 dias após a prescrição.

Antes de iniciar o tratamento

Durante a consulta em que a lenalidomida é prescrita tem de ser efetuado um teste de gravidez supervisionado por um médico, ou nos 3 dias antes da visita ao médico prescritor, se a doente estiver a utilizar uma contraceção eficaz há, pelo menos, 4 semanas. O teste tem de assegurar que a doente não está grávida quando iniciar o tratamento com lenalidomida.

Seguimento e fim do tratamento

O teste de gravidez supervisionado por um médico tem de ser repetido de 4 em 4 semanas, incluindo 4 semanas após o fim do tratamento, exceto no caso de laqueação das trompas confirmada. Estes testes

de gravidez devem ser efetuados no dia da visita da prescrição ou nos 3 dias anteriores à visita ao médico prescritor.

Precauções adicionais

Os doentes devem ser instruídos a não disponibilizar este medicamento a outra pessoa e a devolver todas as cápsulas não utilizadas ao seu farmacêutico no final do tratamento para uma eliminação segura.

Os doentes não podem doar sangue durante a terapêutica, ou durante 1 semana a seguir à suspensão da lenalidomida.

Materiais educativos, restrições de prescrição e dispensa

A fim de ajudar as doentes a evitar a exposição fetal à lenalidomida, o titular da autorização de introdução no mercado fornecerá material educativo aos profissionais de saúde para reforçar as advertências sobre a teratogenicidade prevista da lenalidomida, para fornecer aconselhamento relativamente à contraceção anterior ao início da terapêutica e para fornecer orientação sobre a necessidade de efetuar testes de gravidez. O prescritor tem de informar os doentes de ambos os sexos sobre o risco teratogénico previsto e sobre as medidas rigorosas de prevenção da gravidez conforme especificado no Programa de Prevenção da Gravidez e fornecer aos doentes a brochura educativa do doente apropriada, cartão do doente e/ou ferramenta equivalente de acordo com o sistema de cartão do doente implementado a nível nacional. Foi implementado um sistema nacional de distribuição controlada em colaboração com cada Autoridade Nacional Competente. O sistema de distribuição controlada inclui o uso de um cartão do doente e/ou ferramenta equivalente para o controlo da prescrição e/ou da dispensa e a recolha de dados detalhados relacionados com a indicação a fim de monitorizar rigorosamente a utilização off-label no território nacional. Idealmente, o teste de gravidez, a emissão de uma prescrição e a dispensa devem ocorrer no mesmo dia. A dispensa de lenalidomida a mulheres com potencial para engravidar deve ocorrer nos 7 dias após a prescrição e depois de um resultado negativo do teste de gravidez supervisionado por um médico.

Outras advertências e precauções especiais de utilização

Enfarte do miocárdio

O enfarte do miocárdio foi notificado em doentes a receber lenalidomida, especialmente em doentes com fatores de risco conhecidos e nos primeiros 12 meses quando utilizada em combinação com a dexametasona. Os doentes com fatores de risco conhecidos – incluindo trombose anterior – devem ser cuidadosamente monitorizados, e devem ser tomadas medidas para tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (exemplo, tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia).

Acontecimentos tromboembolicos venosos e arteriais

Em doentes com mieloma múltiplo, a combinação de lenalidomida com dexametasona encontra-se associada a um aumento do risco de tromboembolismo venoso (predominantemente trombose venosa profunda e embolia pulmonar), tendo este sido observado numa menor extensão com a lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona.

Em doentes com mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas e com linfoma de células do manto, o tratamento com lenalidomida em monoterapia foi associado a um menor risco de tromboembolismo venoso (predominantemente, trombose venosa profunda e embolia pulmonar) que em doentes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em terapêutica combinada (ver secções 4.5 e 4.8).

Em doentes com mieloma múltiplo, a combinação de lenalidomida com dexametasona encontra-se associada a um aumento do risco de tromboembolismo arterial (predominantemente enfarte do miocárdio e acontecimentos vasculares cerebrais) tendo este sido observado numa menor extensão com a lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona. O risco de TEA é mais baixo em doentes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em monoterapia do que em doentes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em terapêutica de combinação.

Consequentemente, os doentes com fatores de risco conhecidos de tromboembolismo – incluindo trombose anterior – devem ser cuidadosamente monitorizados. Devem ser tomadas medidas para

tentar minimizar todos os fatores de risco modificáveis (por ex., tabagismo, hipertensão e hiperlipidemia). A administração concomitante de medicamentos eritropoiéticos ou antecedentes de acontecimentos tromboembólicos também podem aumentar o risco trombótico nestes doentes. Por isso, os medicamentos eritropoiéticos ou outros medicamentos que possam aumentar o risco de trombose, tais como a terapêutica hormonal de substituição, devem ser utilizados com precaução em doentes com mieloma múltiplo a tomarem lenalidomida com dexametasona. Uma concentração de hemoglobina superior a 12 g/dl deve levar à suspensão dos medicamentos eritropoiéticos.

Aconselha-se a que os doentes e os médicos estejam atentos aos sinais e sintomas de tromboembolismo. Os doentes devem ser instruídos a procurarem cuidados médicos se desenvolverem sintomas tais como falta de ar, dor no peito, inchaço dos braços ou das pernas. Os medicamentos para a profilaxia do tromboembolismo, devem ser recomendados, especialmente em doentes com fatores adicionais de risco trombótico. A decisão de estabelecer medidas profiláticas antitrombóticas deve ser tomada após a avaliação cuidadosa dos fatores de risco subjacentes de cada doente individual.

Se o doente tiver qualquer acontecimento tromboembólico, o tratamento deve ser descontinuado e deve iniciar-se terapêutica padrão de anticoagulação. Assim que o doente estiver estabilizado com o tratamento anticoagulante e quaisquer complicações do acontecimento tromboembólico estiverem controladas, o tratamento com lenalidomida pode ser reiniciado com a dose original dependendo da avaliação do benefício em relação ao risco. O doente deve continuar a terapêutica anticoagulante durante o tratamento com lenalidomida.

Neutropenia e trombocitopenia

As principais toxicidades limitantes da dose de lenalidomida incluem neutropenia e trombocitopenia. Um hemograma que inclua contagem de glóbulos brancos com a fórmula leucocitária, contagem de plaquetas, hemoglobina e hematócrito devem ser efetuados no início, semanalmente durante as primeiras 8 semanas do tratamento com lenalidomida e, depois, mensalmente para monitorizar citopenias. Nos doentes com linfoma de células do manto, o esquema de monitorização deve ser feito de 2 em 2 semanas nos ciclos 3 e 4, e depois no início de cada ciclo. Pode ser necessária uma redução da dose (ver secção 4.2).

Em caso de neutropenia, o médico deve considerar a utilização de fatores de crescimento no tratamento dos doentes. Os doentes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente episódios febris.

Os doentes e médicos são aconselhados a terem atenção aos sinais e sintomas de hemorragia, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente em doentes a receberem medicamentos concomitantes que sejam suscetíveis de induzirem hemorragias (ver secção 4.8, Doenças hemorrágicas).

A coadministração de lenalidomida com outros mielossupressores deve ser efetuada com precaução.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que foram submetidos a TACE tratados com

lenalidomida em manutenção

As reações adversas do CALGB 100104 incluíram acontecimentos notificados após melfalano em doses elevadas e TACE (MDE/TACE), bem como acontecimentos no período de tratamento de manutenção. Uma segunda análise identificou acontecimentos que ocorreram após o início do tratamento de manutenção. No IFM 2005-02, as reações adversas foram apenas no período de tratamento de manutenção.

Globalmente, observou-se neutropenia de grau 4 com uma frequência superior nos braços da lenalidomida em manutenção em comparação com os braços do placebo em manutenção nos 2 estudos que avaliaram a lenalidomida em manutenção em doentes com MMRD que foram submetidos a TACE (32,1% vs. 26,7% [16,1% vs. 1,8% após o início do tratamento de manutenção] no CALGB 100104 e 16,4% vs. 0,7% no IFM 2005-02, respetivamente). Foram notificados acontecimentos adversos (AAs) de neutropenia emergentes com o tratamento que levaram à descontinuação da lenalidomida em 2,2% dos doentes no CALGB 100104 e em 2,4% dos doentes no IFM 2005-02, respetivamente. Foi notificada neutropenia febril de grau 4 com frequências semelhantes nos braços da lenalidomida em manutenção em comparação com os braços do placebo em manutenção em ambos os estudos (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% após o início do tratamento de manutenção] no CALGB 100104 e 0,3% vs. 0% no IFM 2005-02, respetivamente). Os doentes devem ser aconselhados a notificarem de imediato

episódios febris, podendo ser necessário proceder-se a uma interrupção do tratamento e/ou reduzir a dose (ver secção 4.2).

Observou-se trombocitopenia de grau 3 e 4 com uma frequência superior nos braços da lenalidomida em manutenção em comparação com os braços do placebo em manutenção nos estudos que avaliaram a lenalidomida em manutenção em doentes com MMRD que foram submetidos a TACE (37,5% vs.

30,3% [17,9% vs. 4,1% após o início do tratamento de manutenção] no CALGB 100104 e 13,0% vs. 2,9% no IFM 2005-02, respetivamente). Os doentes e médicos são aconselhados a terem atenção aos sinais e sintomas de hemorragia, incluindo petéquias e epistaxe, especialmente em doentes a receberem medicamentos concomitantes que sejam suscetíveis de induzirem hemorragias (ver secção 4.8, Doenças hemorrágicas).

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que não são elegíveis para transplante tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona em doses baixas

A neutropenia de grau 4 nos braços da lenalidomida em combinação com dexametasona em dose baixa foi oservada em menor extensão do que no braço comparador (8,5% no Rd [tratamento contínuo] e Rd18 [tratamento durante 18 ciclos de quatro semanas] em comparação com 15% no braço do melfalano/prednisona/talidomida, ver secção 4.8). Os episódios de neutropenia febril de grau 4 foram consistentes com o braço comparador (0,6 % nos doentes Rd e Rd18 tratados com lenalidomida/dexametasona em comparação com 0,7% no braço do melfalano/prednisona/talidomida, ver secção 4.8).

A trombocitopenia de grau 3 ou 4 foi observada numa menor extensão nos braços Rd e Rd18 do que no braço comparador (8,1% vs 11,1%, respetivamente).

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que não são elegíveis para transplante tratados com lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona

A combinação de lenalidomida com melfalano e prednisona em ensaios clínicos com doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado está associada a uma maior incidência de neutropenia de

grau 4 (34,1% no braço do melfalano, prednisona e lenalidomida seguido de lenalidomida [MPR+R] e no do melfalano, prednisona e lenalidomida seguido de placebo [MPR+p] em comparação com 7,8% em doentes tratados com MPp+p; ver secção 4.8). Os episódios de neutropenia febril de grau 4 foram pouco frequentes (1,7% em doentes tratados com MPR+R/MPR+p em comparação com 0,0% em doentes tratados com MPp+p; ver secção 4.8).

A combinação de lenalidomida com melfalano e prednisona em doentes com mieloma múltiplo está associada a uma maior incidência de trombocitopenia de grau 3 e grau 4 (40,4% em doentes tratados com MPR+R/MPR+p em comparação com 13,7% dos doentes tratados com MPp+p; ver secção 4.8).

Mieloma múltiplo: doentes com pelo menos uma terapêutica anterior

A combinação de lenalidomida com dexametasona em doentes com mieloma múltiplo com pelo menos uma terapêutica anterior encontra-se associada a uma incidência mais elevada de neutropenia de grau 4 (5,1% em doentes tratados com lenalidomida/dexametasona comparativamente a 0,6% em doentes tratados com placebo/dexametasona; ver secção 4.8). Foram observados raramente episódios de neutropenia febril de grau 4 (0,6% em doentes tratados com lenalidomida/dexametasona comparativamente a 0,0% em doentes tratados com placebo/dexametasona; ver secção 4.8).

A combinação de lenalidomida com dexametasona em doentes com mieloma múltiplo encontra-se associada a uma incidência mais elevada de trombocitopenia de grau 3 e grau 4 (9,9% e 1,4%, respetivamente, em doentes tratados com lenalidomida/dexametasona comparativamente a 2,3% e 0,0% em doentes tratados com placebo/dexametasona; ver secção 4.8).

Síndromes mielodisplásicas

O tratamento com lenalidomida em doentes com síndromes mielodisplásicas está associado a uma incidência mais elevada de neutropenia e trombocitopenia de graus 3 e 4 em comparação com os doentes em placebo (ver secção 4.8).

Linfoma de células do manto

O tratamento com lenalidomida em doentes com linfoma de células do manto está associado a uma maior incidência de neutropenia de grau 3 e 4 em comparação com os doentes no braço de controlo (ver secção 4.8).

Afeções da tiroide

Foram descritos casos de hipotiroidismo e casos de hipertiroidismo. Antes do inicio do tratamento, recomenda-se o controlo otimizado de afeções comórbidas que influenciem a função tiroideia. A monitorização inicial e contínua da função tiroideia é recomendada.

Neuropatia periférica

A lenalidomida encontra-se estruturalmente relacionada com a talidomida, que é capaz de induzir neuropatias periféricas graves. Não se observou um aumento de neuropatia periférica com a utilização prolongada de lenalidomida no tratamento do mieloma múltiplo recém-diagnosticado.

Reação de exacerbação tumoral e síndrome de lise tumoral

Como a lenalidomida apresenta uma atividade antineoplásica, podem ocorrer complicações, como síndrome de lise tumoral (SLT). A SLT e reação de exacerbação tumoral (RET) foram frequentemente observadas em doentes com leucemia linfocítica crónica (LLC) e com pouca frequência em doentes com linfomas tratados com lenalidomida. Foram notificados casos fatais de SLT durante o tratamento com lenalidomida. Os doentes em risco de SLT e RET são aqueles que apresentam uma carga tumoral elevada antes do tratamento. Deve ter-se precaução ao introduzirem-se estes doentes à lenalidomida. Estes doentes devem ser monitorizados atentamente, especilamente durante o primeiro ciclo ou durante os aumentos da dose, e devem ser tomadas as precauções adequadas. Tem havido notificações raras de SLT em doentes com mieloma múltiplo (MM) tratados com lenalidomida e nenhumas notificações em doentes com SMD tratados com lenalidomida.

Carga tumoral

Linfoma de células do manto

A lenalidomida não é recomendada no tratamento de doentes com uma elevada carga tumoral se estiverem disponíveis opções de tratamento alternativas.

Morte precoce

No estudo MCL-002, houve globalmente um aumento aparente das mortes precoces (no período de 20 semanas). Os doentes com uma elevada carga tumoral no início do estudo apresentam um elevado risco de morte precoce; ocorreram 16/81 (20%) mortes precoces no braço da lenalidomida e 2/28 (7%) mortes precoces no braço de controlo. No período de 52 semanas, os números correspondentes foram 32/81 (40%) e 6/28 (21%) (ver secção 5.1).

Acontecimentos adversos

No estudo MCL-002, durante o ciclo 1 de tratamento, 11/81 (14%) doentes com elevada carga tumoral foram retirados da terapêutica no braço da lenalidomida versus 1/28 (4%) no grupo de controlo. A razão principal para a descontinuação do tratamento nos doentes com uma elevada carga tumoral durante o ciclo 1 de tratamento no braço da lenalidomida foram acontecimentos adversos, 7/11 (64%). Por conseguinte, os doentes com uma elevada carga tumoral devem ser cuidadosamente monitorizados para detectar reações adversas (ver secção 4.8) incluindo sinais de reação de exacerbação tumoral (RET). Queira consultar a secção 4.2 para os ajustes posológicos na RET.

Uma elevada carga tumoral foi definida como pelo menos uma lesão com ≥5 cm de diâmetro ou 3 lesões com ≥3 cm.

Reação de exacerbação tumoral

Linfoma de células do manto

Recomenda-se uma monitorização e avaliação cuidadosas para ver se existe RET. Os doentes com um Índice Prognóstico Internacional de linfoma de células do manto (mantle cell lymphoma International Prognostic Index – MIPI) elevado aquando do diagnóstico ou com uma elevada carga de doença (pelo menos uma lesão com ≥ 7 cm no maior diâmetro) no início do tratamento podem correr o risco de

RET. A reação de exacerbação tumoral pode disfarçar a progressão da doença (PD). Os doentes nos

estudos MCL-002 e MCL-001 com RET de grau 1 e 2 foram tratados com corticosteroides, anti- inflamatórios não esteroides (AINEs) e/ou com analgésicos narcóticos para controlar os sintomas de RET. A decisão de adotar medidas terapêuticas para a RET deve ser tomada após uma cuidadosa avaliação clínica do doente individual (ver secção 4.2).

Reações alérgicas

Foram comunicados casos de reações alérgicas ou de hipersensibilidade em doentes tratados com lenalidomida (ver secção 4.8). Os doentes com antecedentes de reações alérgicas durante o tratamento com talidomida devem ser cuidadosamente monitorizados, uma vez que foi referida na literatura a existência de uma possível reação cruzada entre a lenalidomida e a talidomida.

Reações cutâneas graves

Foram comunicados casos de SSJ e de NET. A lenalidomida tem de ser descontinuada em caso de erupção cutânea exfoliativa ou bulhosa ou caso se suspeite de SSJ ou NET, e não deve ser retomada caso tenha sido descontinuada devido a estas reações. A interrupção ou descontinuação da lenalidomida tem de ser considerada para outras formas de reação cutânea dependendo da gravidade. Os doentes com antecedentes de erupção cutânea grave associada ao tratamento com talidomida não devem receber lenalidomida.

Intolerância à lactose

As cápsulas de Revlimid contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Segundas neoplasias malignas primárias

Observou-se um aumento de segundas neoplasias malignas primárias (SNMP) em ensaios clínicos em doentes com mieloma previamente tratado que receberam lenalidomida/dexametasona (3,98 por

100 pessoas/ano) em comparação com o grupo de controlo (1,38 por 100 pessoas/ano). As SNMP não invasivas incluem carcinomas cutâneos basocelulares ou espinocelulares. A maioria das SNMP invasivas consistiram em tumores sólidos malignos.

Em ensaios clínicos em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, não elegíveis para transplante, observou-se um aumento de 4,9 vezes da taxa de incidência de SNMP hematológicas (casos de LMA, SMD) em doentes a receberem lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona até à progressão (1,75 por 100 pessoas/ano) em comparação com melfalano em combinação com prednisona (0,36 por 100 pessoas/ano). Observou-se um aumento de 2,12 vezes da taxa de incidência de SNMP de tumores sólidos em doentes a receberem lenalidomida (9 ciclos) em combinação com melfalano e prednisona (1,57 por 100 pessoas/ano) em comparação com melfalano em combinação com prednisona (0,74 por 100 pessoas/ano).

Em doentes a receberem lenalidomida em combinação com dexametasona até à progressão ou durante 18 meses, a taxa de incidência de SNMP hematológica (0,16 por 100 pessoas/ano) não aumentou em comparação com a talidomida em combinação com o melfalano e a prednisona (0,79 por

100 pessoas/ano).

Observou-se um aumento de 1,3 vezes da taxa de incidência de SNMP de tumores sólidos em doentes a receberem lenalidomida em combinação com dexametasona até à progressão ou durante 18 meses (1,58 por 100 pessoas/ano) em comparação com talidomida em combinação com melfalano e prednisona (1,19 por 100 pessoas/ano).

O aumento do risco de segundas neoplasias malignas primárias associado à lenalidomida é relevante também no contexto do MMRD após transplante de células estaminais. Embora ainda não tenha sido completamente caracterizado, este risco deverá ser tido em mente ao ponderar utilizar e ao utilizar Revlimid neste contexto.

A taxa de incidencia de neoplasias malignas hematológicas, sobretudo LMA, SMD e doenças malignas das células B (incluindo linfoma de Hodgkin), foi de 1,31 por 100 pessoas/anonos braços da

lenalidomida e 0,58 por 100 pessoas/ano para os braços do placebo (1,02 por 100 pessoas/ano para doentes expostos à lenalidomida após TACE e 0,60 por 100 pessoas/ano para doentes não expostos à lenalidomida após TACE). A taxa de incidencia de SNMP de tumores sólidos foi 1,36 por

100 pessoas/ano para os braços da lenalidomida e 1,05 por 100 pessoas/ano para os braços do placebo (1,26 por 100 pessoas/ano para doentes expostos à lenalidomida após TACE e 0,60 por 100 pessoas/ano para doentes não expostos à lenalidomida após TACE).

Deve ter-se em consideração o risco de ocorrência de SNMP hematológicas antes de se iniciar o tratamento com lenalidomida, quer em combinação com melfalano ou imediatamente após melfalano em doses elevadas e TACE. Os médicos devem avaliar cuidadosamente os doentes antes e durante o tratamento utilizando rastreio oncológico padrão para deteção da ocorrência de SNMP e instituir o tratamento conforme indicado.

Progressão para leucemia mieloide aguda em doentes com SMD de baixo risco e risco intermédio 1

Cariótipo

Parâmetros de base incluindo citogenética complexa estão associados a progressão para LMA em indivíduos dependentes de transfusão e que apresentam uma anomalia Del (5q). Numa análise combinada de dois ensaios clínicos com lenalidomida em síndromes mielodisplásicas de baixo risco ou risco intermédio 1, os indivíduos que apresentavam uma citogenética complexa tiveram maior risco cumulativo, estimado aos 2 anos, de progressão para LMA (38,6%). A taxa estimada aos 2 anos de progressão para LMA em doentes com uma anomalia Del (5q) isolada foi de 13,8%, em comparação com 17,3% em doentes com Del (5q) e uma anomalia citogenética adicional.

Como consequência, a razão benefício/risco para a lenalidomida quando a SMD se encontra associada a Del (5q) e a uma citogenética complexa é desconhecida.

Mutação TP53

A mutação TP53 está presente em 20 a 25% dos doentes de baixo risco com SMD Del (5q) e está associada a um risco aumentado de progressão para LMA. Numa análise post-hoc de um ensaio clínico com lenalidomida em SMD de baixo risco ou de risco intermédio 1 (MDS-004), a taxa estimada de progressão a 2 anos para LMA foi de 27,5% em doentes p53 positivos por imunohistoquímica (IHQ) (valor de corte de 1% para marcação nuclear forte, com avaliação por IHQ da proteína p53 como teste indireto para a presença da mutação TP53) e 3,6% em doentes p53 negativos por IHQ (p=0,0038) (ver secção 4.8).

Progressão para outras neoplasias malignas no linfoma de células do manto

No linfoma de células do manto, a LMA, as neoplasias malignas dos linfócitos B e o cancro de pele não melanoma são potenciais riscos.

Afeções hepáticas

Foi notificada insuficiência hepática, incluindo casos fatais, em doentes tratados com lenalidomida em terapêutica combinada: insuficiência hepática aguda, hepatite tóxica, hepatite citolítica, hepatite colestática e hepatite citolítica/colestática mista. Os mecanismos de hepatotoxicidade severa induzida por medicamentos continuam desconhecidos embora, em alguns casos, a doença hepática viral pré- existente, níveis iniciais das enzimas hepáticas elevados e, possivelmente, tratamento com antibióticos possam constituir factores de risco.

As alterações das provas da função hepática, notificadas frequentemente, foram geralmente assintomáticas e reversíveis após interrupção do tratamento. Assim que os parâmetros tiverem regressado aos valores iniciais, pode considerar-se o tratamento numa dose mais baixa.

A lenalidomida é excretada pelos rins. É importante ajustar a dose em doentes com compromisso renal a fim de evitar níveis plasmáticos que podem aumentar o risco de intensificação das reações adversas hematológicas ou de hepatotoxicidade. Recomenda-se monitorização da função hepática, especialmente quando existem antecedentes ou infeção viral hepática concomitante, ou quando a lenalidomida é associada a medicamentos conhecidos por estarem relacionados com disfunção hepática.

Infeção com ou sem neutropenia

Os doentes com mieloma mútiplo são suscetíveis de desenvolverem infeções, incluindo pneumonia. Observou-se uma taxa mais elevada de infeções com lenalidomida em combinação com dexametasona do que com MPT em doentes com MMRD que não são elegíveis para transplante, e com lenalidomida em manutenção comparada com placebo em doentes com MMRD que foram submetidos a TACE.

Ocorreram infeções de grau ≥ 3 no contexto da neutropenia em menos de um terço dos doentes. Os doentes com fatores de risco conhecidos para infeções devem ser cuidadosamente monitorizados. Todos os doentes devem ser aconselhados a procurarem ajuda médica, imediatamente, ao primeiro sinal de infeção (p. ex. tosse, febre, etc), permitindo assim o tratamento precoce para reduzir a gravidade.

Foram notificados casos de reativação viral em doentes a receberem lenalidomida, incluindo casos graves de reativação do vírus do herpes zoster ou da hepatite B (VHB).

Alguns dos casos de reativação viral tiveram um desfecho fatal.

Alguns dos casos de reativação do herpes zoster resultaram em disseminação do herpes zoster, meningite por herpes zoster ou herpes zoster oftálmico que exigiu a suspensão temporária ou a descontinuação permanente do tratamento com lenalidomida e um tratamento antiviral adequado.

Foi raramente notificada reativação da hepatite B em doentes a receberem lenalidomida que tinham sido anteriormente infetados com o vírus da hepatite B (VHB). Alguns destes casos progrediram para insuficiência hepática aguda resultando em descontinuação da lenalidomida e em tratamento antiviral adequado. Deve estabelecer-se o estado do vírus da hepatite B antes de se iniciar o tratamento com lenalidomida. No caso dos doentes que tiverem um teste positivo para a infeção pelo VHB, recomenda-se uma consulta com um médico especialista no tratamento da hepatite B. Deve ter-se precaução ao utilizar-se a lenalidomida em doentes anteriormente infetados com o VHB, incluindo doentes que são anti-HBc positivos mas HBsAg negativos. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para despistar sinais e sintomas de infeção ativa com o VHB durante a terapêutica.

Doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado

A taxa de intolerância foi superior (acontecimentos adversos de grau 3 ou 4, acontecimentos adversos graves, descontinuação) em doentes com > 75 anos de idade, com estadio III do ISS, ECOG PS≤2 ou

CLcr<60 ml/min quando a lenalidomida foi administrada em combinação. Os doentes devem ser cuidadosamente avaliados para determinar a sua capacidade de tolerância à lenalidomida em combinação, tendo em consideração a idade, estadio III do ISS, ECOG PS≤2 ou CLcr<60 ml/min (ver secção 4.2 e 4.8).

Cataratas

Foram comunicadas cataratas com uma frequência mais elevada em doentes a receberem lenalidomida em combinação com dexametasona, em particular, quando utilizada durante um período de tempo prolongado. Recomenda-se uma monitorização regular da acuidade visual.

4.5Interações medicamentosas e outras formas de interação

Os medicamentos eritropoiéticos ou outros medicamentos que possam aumentar o risco de trombose, tais como a terapêutica hormonal de substituição, devem ser utilizados com precaução em doentes com mieloma múltiplo sob tratamento com lenalidomida e dexametasona (ver secções 4.4 e 4.8).

Contracetivos orais

Não foram realizados estudos de interação com contracetivos orais. A lenalidomida não é um indutor enzimático. Num estudo in vitro com hepatócitos humanos, a lenalidomida, testada em diferentes concentrações, não teve um efeito indutor sobre CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Portanto, não se prevê uma indução que conduza a uma diminuição da eficácia de medicamentos, incluindo os contracetivos hormonais, se a lenalidomida for administrada em monoterapia. Contudo, sabe-se que a dexametasona é um indutor fraco a moderado do CYP3A4 e é

provável que também afete outras enzimas, assim como proteínas transportadoras. Não se pode excluir que a eficácia dos contracetivos orais possa ser reduzida durante o tratamento, tendo de ser tomadas medidas eficazes para evitar a gravidez (ver secções 4.4 e 4.6).

Varfarina

A co-administração de doses múltiplas de 10 mg de lenalidomida não teve qualquer efeito na farmacocinética de dose única de R- e S-varfarina. A co-administração de uma dose única de 25 mg de varfarina não teve qualquer efeito na farmacocinética da lenalidomida. Contudo, não se sabe se existe uma interação durante a utilização clínica (tratamento concomitante com dexametasona). A dexametasona é um indutor enzimático fraco a moderado e o seu efeito sobre a varfarina é desconhecido. Aconselha-se a monitorização atenta da concentração da varfarina durante o tratamento.

Digoxina

A administração concomitante com lenalidomida 10 mg uma vez por dia aumentou a exposição plasmática da digoxina (0,5 mg, dose única) em 14% com um IC (intervalo de confiança) de 90% [0,52%-28,2%]. Desconhece-se se o efeito será diferente na utilização clínica (doses mais altas de lenalidomida e tratamento concomitante com dexametasona). Assim, a monitorização da concentração da digoxina é aconselhável durante o tratamento com lenalidomida.

Estatinas

Existe um risco acrescido de rabdomiólise quando as estatinas são administradas com a lenalidomida, o qual pode ser simplesmente aditivo. É necessária uma monitorização clínica e laboratorial reforçada principalmente durante as primeiras semanas de tratamento.

Dexametasona

A coadministração de doses únicas ou múltiplas de dexametasona (40 mg uma vez por dia) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética de doses múltiplas da lenalidomida (25 mg uma vez por dia).

Interações com inibidores da glicoproteína-P (P-gp)

In vitro, a lenalidomida é um substrato da P-gp, mas não é um inibidor da P-gp. A coadministração de doses múltiplas do inibidor forte da P-gp quinidina (600 mg, duas vezes ao dia) ou do inibidor/substrato moderado da P-gp temsirolimus (25 mg) não teve qualquer efeito clinicamente relevante na farmacocinética da lenalidomida (25 mg). A coadministração de lenalidomida não altera a farmacocinética de temsirolimus.

4.6Fertilidade, gravidez e aleitamento

Dado o potencial teratogénico, a lenalidomida tem de ser prescrita nas condições do Programa de Prevenção da Gravidez (ver secção 4.4), a menos que exista uma prova segura de que a doente não tem potencial para engravidar.

Mulheres com potencial para engravidar / Contraceção em homens e mulheres

As mulheres com potencial para engravidar têm de utilizar um método de contraceção eficaz. Se ocorrer uma gravidez numa mulher tratada com lenalidomida, o tratamento tem de ser interrompido e a doente tem de ser encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento. Se ocorrer uma gravidez na parceira de um doente que esteja a tomar lenalidomida, recomenda-se que esta seja encaminhada para um médico especializado ou com experiência em teratologia para avaliação e aconselhamento.

A lenalidomida está presente no sémen humano em níveis extremamente baixos durante o tratamento e não é detetável no sémen humano 3 dias após a interrupção do tratamento em indivíduos saudáveis (ver secção 5.2). Como precaução, e tendo em consideração populações especiais com períodos de eliminação prolongados como, por exemplo, no compromisso renal, todos os doentes do sexo masculino a tomarem lenalidomida têm de utilizar preservativos durante o tratamento, durante a interrupção da dose e durante 1 semana após a cessação do tratamento se a sua parceira estiver grávida ou tiver potencial para engravidar e não utilizar contraceção.

Gravidez

A lenalidomida encontra-se estruturalmente relacionada com a talidomida. A talidomida é uma substância ativa teratogénica humana conhecida, que causa malformações congénitas graves com perigo de vida.

A lenalidomida induziu em símios malformações semelhantes às descritas para a talidomida (ver secção 5.3). Por isso, é de prever um efeito teratogénico da lenalidomida e a lenalidomida está contraindicada durante a gravidez (ver secção 4.3).

Amamentação

Desconhece-se se a lenalidomida é excretada no leite materno. Assim, a amamentação deverá ser suspensa durante a terapêutica com lenalidomida.

Fertilidade

Um estudo de fertilidade em ratos com doses de lenalidomida até 500 mg/kg (aproximadamente de 200 a 500 vezes as doses humanas respetivamente de 25 mg e 10 mg, com base na por área de superfície corporal) não produziu efeitos adversos sobre a fertilidade, nem toxicidade parental.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A lenalidomida tem uma influência reduzida ou moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Foram descritas fadiga, tonturas, sonolência, vertigens e visão desfocada com a utilização de lenalidomida. Recomenda-se, por isso, precaução ao conduzir ou utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que foram submetidos a TACE tratados com lenalidomida em manutenção

Foi seguida uma abordagem conservadora para determinar as reações adversas do CALGB 100104. As reações adversas descritas na tabela 1 incluíram acontecimentos notificados após MDE/TACE, bem como acontecimentos do período de tratamento de manutenção. Uma segunda análise que identificou acontecimentos que ocorreram após o início do tratamento de manutenção sugere que as frequências descritas na tabela 1 podem ser superiores às efetivamente observadas durante o período de tratamento de manutenção. No IFM 2005-02, as reações adversas foram apenas no período de tratamento de manutenção.

As reações adversas graves observadas com maior frequência (≥5%) com a lenalidomida em manutenção do que com o placebo foram:

Pneumonias (10,6%; termo combinado) no IFM 2005-02

Infeção pulmonar (9,4% [9,4% após o início do tratamento de manutenção]) no CALBG 100104

No estudo IFM 2005-02, as reações adversas observadas com maior frequência com a lenalidomida em manutenção do que com o placebo foram neutropenia (60,8%), bronquite (47,4%), diarreia (38,9%), nasofaringite (34,8%), espasmos musculares (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e pirexia (20,5%).

No estudo CALGB 100104, as reações adversas observadas com maior frequência com a lenalidomida em manutenção do que com o placebo foram neutropenia (79,0% [71,9% após o início do tratamento de manutenção]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarreia (54,5% [46,4%]), erupção cutânea (31,7% [25,0%]), infeção das vias respiratórias superiores (26,8% [26,8%]), fadiga (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia (21,0% [13,8%]).

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que não são elegíveis para transplante tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona em dose baixa

As reações adversas graves observadas com maior frequência (≥5%) com a lenalidomida em combinação com dexametasona em dose baixa (Rd e Rd18) do que com o melfalano, prednisona e talidomida (MPT) foram:

Pneumonia (9,8%)

Insuficiência renal (incluindo aguda) (6,3%)

As reações adversas observadas com maior frequência com Rd ou Rd18 do que com MPT foram: diarreia (45,5%), fadiga (32,8%), dores de costas (32,0%), astenia (28,2%), insónias (27,6%), exantema cutâneo (24,3%), diminuição do apetite (23,1%), tosse (22,7%), pirexia (21,4%) e espasmos musculares (20,5%).

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que não são elegíveis para transplante tratados com lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona

As reações adversas graves observadas com maior frequência (≥5%) com melfalano, prednisona e lenalidomida seguido de manutenção com lenalidomida (MPR+R) ou melfalano, prednisona e lenalidomida seguido de placebo (MPR+p) do que com melfalano, prednisona e placebo seguido de placebo (MPp+p) foram:

Neutropenia febril (6,0%)

Anemia (5,3%)

As reações adversas observadas com maior frequência com MPR+R ou MPR+ p do que com MPp+p foram: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), obstipação (34,0%), diarreia (33,3%), exantema cutâneo (28,9%), pirexia (27,0%), edema periférico (25,0%), tosse (24,0%), diminuição do apetite (23,7%) e astenia (22,0%).

Mieloma múltiplo: doentes com pelo menos uma terapêutica anterior

Em dois estudos de fase III controlados com placebo, 353 doentes com mieloma múltiplo foram expostos à combinação de lenalidomida/dexametasona e 351 à combinação de placebo/dexametasona.

As reações adversas mais graves observadas com maior frequência com a combinação lenalidomida/dexametasona do que com a combinação placebo/dexametasona foram:

Tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) (ver secção 4.4).

Neutropenia de grau 4 (ver secção 4.4)

As reações adversas observadas que ocorreram com maior frequência com a lenalidomida e dexametasona do que com o placebo e dexametasona no conjunto dos ensaios clínicos no mieloma múltiplo (MM-009 e MM-010) foram fadiga (43,9%), neutropenia (42,2%), obstipação (40,5%), diarreia (38,5%), cãibras musculares (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e erupção cutânea (21,2%).

Síndromes mielodisplásicas

O perfil de segurança global da lenalidomida em doentes com síndromes mielodisplásicas baseia-se em dados de um total de 286 doentes de um estudo de fase II e de um estudo de fase III (ver

secção 5.1). No estudo de fase II, os 148 doentes foram todos submetidos a tratamento com lenalidomida. No estudo de fase III, 69 doentes foram tratados com 5 mg de lenalidomida, 69 doentes com 10 mg de lenalidomida e 67 doentes foram tratados com placebo durante a fase de dupla ocultação do estudo.

A maioria das reações adversas teve tendência a ocorrer durante as primeiras 16 semanas de terapêutica com lenalidomida.

As reações adversas graves incluem:

Tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) (ver secção 4.4)

Neutropenia de grau 3 ou 4, neutropenia febril e trombocitopenia de grau 3 ou 4 (ver secção 4.4).

As reações adversas observadas mais frequentemente, e que ocorreram com mais frequência nos grupos de lenalidomida em comparação com o braço de controlo no estudo de fase III, foram neutropenia (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarreia (34,8%), obstipação (19.6%), náuseas (19,6%), prurido (25,4%), erupção cutânea (18,1%), fadiga (18,1%) e espasmos musculares (16,7%).

Linfoma de células do manto

O perfil global de segurança de lenalidomida em doentes com linfoma de células do manto baseia-se em dados de 254 doentes de um estudo de fase II aleatorizado, controlado, MCL-002 (ver secção 5.1). Além disso, foram incluídas reações adversas medicamentosas do estudo de suporte MCL-001 na tabela 3.

As reações adversas graves observadas com mais frequência no estudo MCL-002 (com uma diferença de pelo menos 2 pontos percentuais) no braço da lenalidomida em comparação com o braço de

controlo foram:

Neutropenia (3,6%)

Embolia pulmonar (3,6%)

Diarreia (3,6%)

As reações adversas mais frequentemente observadas que correram com maior frequência no braço da lenalidomida em comparação com o braço de controlo no estudo MCL-002 foram neutropenia (50,9%), anemia (28,7%), diarreia (22,8%), fadiga (21,0%), obstipação (17,4%), pirexia (16,8%) e erupção cutânea (incluindo dermatite alérgica) (16,2%).

No estudo MCL-002, houve globalmente um aumento aparente das mortes precoces (no período de 20 semanas). Os doentes com uma elevada carga tumoral no início do estudo apresentam um elevado risco de morte precoce, com 16/81 (20%) mortes precoces no braço da lenalidomida e 2/28 (7%) mortes precoces no braço de controlo. No período de 52 semanas, os números correspondentes foram 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (ver secção 5.1).

Durante o ciclo 1 de tratamento, 11/81 (14%) doentes com elevada carga tumoral foram retirados da terapêutica no braço da lenalidomida versus 1/28 (4%) no grupo de controlo. A razão principal para a descontinuação do tratamento nos doentes com uma elevada carga tumoral durante o ciclo 1 de tratamento no braço da lenalidomida foram acontecimentos adversos, 7/11 (64%).

Uma elevada carga tumoral foi definida como pelo menos uma lesão com ≥5 cm de diâmetro ou 3 lesões com ≥3 cm.

Lista tabulada das reações adversas

As reações adversas observadas em doentes tratados com lenalidomida encontram-se listadas abaixo por classes de sistemas de orgãos e por frequência. As reações adversas são apresentadas por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10); frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

As reações adversas foram incluídas sob a categoria apropriada na tabela abaixo de acordo com a frequência mais elevada observada em qualquer um dos principais ensaios clínicos.

Resumo tabulado para a monoterapia no MM

A tabela seguinte é derivada de dados recolhidos durante os estudos no MMRD em doentes que foram submetidos a TACE tratados com lenalidomida em manutenção. Os dados não foram ajustados de acordo com a duração mais longa de tratamento nos braços contendo lenalidomida que continuaram até à progressão da doença versus os braços de placebo nos estudos de referência do mieloma múltiplo (ver secção 5.1).

Tabela 1: Reações Adversas Medicamentosas (RAMs) notificadas em ensaios clínicos em doentes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em terapêutica de manutenção

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 /

órgãos/Termo preferido

 

Frequência

 

Muito frequentes

Muito frequentes

 

Pneumonias◊, a, infeção das vias

Pneumonias◊, a, infeção

 

respiratórias superiores, infeção

neutropénica

 

neutropénica, bronquite, gripe,

 

 

gastroenterite, sinusite,

Frequentes

Infeções e infestações

nasofaringite, rinite

Sépsis◊, b, bacteriemia, infeção

 

pulmonar, infeção bacteriana

 

Frequentes

das vias respiratórias inferiores,

 

Infeção, infeção do trato

bronquite, gripe,

 

urinário*, infeção das vias

gastroenterite, herpes zoster,

 

respiratórias inferiores, infeção

infeção

 

pulmonar

 

Neoplasias benignas, malignas

Frequentes

 

e não especificadas

Síndrome mielodisplásica*

 

(incl.quistos e polipos)

 

 

 

Muito frequentes

Muito frequentes

 

Neutropenia^,◊, neutropenia

Neutropenia^,◊, neutropenia

Doenças do sangue e do

febril^,◊, trombocitopenia^,◊,

febril^,◊, trombocitopenia^,◊,

anemia, leucopenia, linfopenia

anemia, leucopenia, linfopenia

sistema linfático

 

 

 

 

Frequentes

 

 

Pancitopenia

Doenças do metabolismo e da

Muito frequentes

Frequentes

nutrição

Hipocaliemia

Hipocaliemia, desidratação

 

Muito frequentes

Frequentes

Doenças do sistema nervoso

Parestesia

Cefaleias

Frequentes

 

 

 

 

Neuropatia periféricac

 

Vasculopatias

Frequentes

Frequentes

Embolia pulmonar*

Trombose venosa profunda^,◊,d

 

Muito frequentes

Frequentes

Doenças respiratórias,

Tosse

Dispneia

 

 

torácicas e do mediastino

Frequentes

 

 

 

 

Dispneia, rinorreia

 

 

Muito frequentes

Frequentes

 

Diarreia, obstipação, dor

Diarreia, vómitos, náuseas

Doenças gastrointestinais

abdominal, náuseas

 

Frequentes

 

 

 

 

Vómitos, dor na parte superior

 

 

do abdómen

 

 

Muito frequentes

Frequentes

Afeções hepatobiliares

Alteração das provas de função

Alteração das provas de função

 

hepática

hepática

Afeções dos tecidos cutâneos e

Muito frequentes

Frequentes

subcutâneos

Erupção cutânea, pele seca

Erupção cutânea, prurido

 

Muito frequentes

 

Afeções musculosqueléticas e

Espasmos musculares

 

dos tecidos conjuntivos

Frequentes

 

 

 

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 /

órgãos/Termo preferido

 

Frequência

 

Mialgia, dor musculosquelética

 

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Frequentes

alterações no local de

Fadiga, astenia, pirexia

Fadiga, astenia

administração

 

 

Reações adversas notificadas como graves em ensaios clínicos em doentes com MMRD que foram submetidos a TACE * Aplica-se apenas a reações adversas medicamentosas graves

^Ver secção 4.8 Descrição de reações adversas selecionadas

aO termo combinado do AA “pneumonias” inclui os seguintes termos preferidos (TPs): broncopneumonia, pneumonia lobar, pneumonia por Pneumocystis jiroveci, pneumonia, pneumonia por Klebsiella, pneumonia por Legionella, pneumonia por micoplasma, pneumonia pneumocócica, pneumonia estreptocócica, pneumonia viral, doença pulmonar, pneumonite

bO termo combinado do AA “sépsis” inclui os seguintes TPs: sépsis bacteriana, sépsis pneumocócica, choque séptico, sépsis estafilocócica

cO termo combinado do AA “neuropatia periférica” inclui os seguintes TPs: neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, polineuropatia

dO termo combinado do AA “trombose venosa profunda” inclui os seguintes TPs: trombose venosa profunda, trombose, trombose venosa

Resumo tabulado para a terapêutica combinada em MM

A tabela seguinte foi criada com base nos dados recolhidos durante os estudos com o mieloma múltiplo com terapêutica combinada. Os dados não foram ajustados de acordo com a maior duração do tratamento nos braços com lenalidomida em tratamento continuado até à progressão da doença versus os braços comparadores nos estudos de referência no mieloma múltiplo (ver secção 5.1).

Tabela 2. Reações adversas medicamentosas (RAM) notificadas em ensaios clínicos com doentes com mieloma múltiplo tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona ou com melfalano e prednisona

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo preferido

 

 

Infeções e infestações

Muito frequentes

Frequentes

 

Pneumonia, infeção das vias

Pneumonia, infeções bacterianas,

 

respiratórias superiores, infeções

virais e fúngicas (incluindo

 

bacterianas, virais e fúngicas

infeções oportunistas), sépsis,

 

(incluindo infeções oportunistas),

bronquite

 

nasofaringite, faringite, bronquite

 

 

Frequentes

 

 

Sépsis, sinusite

 

Neoplasias benignas,

Pouco frequentes

Frequentes

malignas e não

Carcinoma basocelular

Leucemia mieloide aguda,

especificadas (incl.

Carcinoma espinocelular^*

síndrome mielodisplásica,

quistos e pólipos)

 

carcinoma de células escamosas

 

 

da pele**

 

 

Pouco frequentes

 

 

Leucemia aguda de células T,

 

 

carcinoma basocelular, síndrome

 

 

de lise tumoral

Doenças do sangue e do

Muito frequentes

Muito frequentes

sistema linfático

Neutropenia^, trombocitopenia^,

Neutropenia^, trombocitopenia^,

 

anemia, doença hemorrágica^,

anemia, leucopenias

 

leucopenias

Frequentes

 

 

 

Frequentes

Neutropenia febril^, pancitopenia,

 

Neutropenia febril, pancitopenia

anemia hemolítica

 

Pouco frequentes

Pouco frequentes

 

Hemólise, anemia hemolítica auto-

Hipercoagulação, coagulopatia

 

imune, anemia hemolítica

 

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo preferido

 

 

Doenças do sistema

Pouco frequentes

 

imunitário

Hipersensibilidade^

 

Doenças endócrinas

Frequentes

 

 

Hipotiroidismo

 

Doenças do metabolismo

Muito frequentes

Frequentes

e da nutrição

Hipocalemia, hiperglicemia,

Hipocalemia, hiperglicemia,

 

hipocalcemia, perda de apetite,

hipocalcemia, diabetes mellitus,

 

perda de peso

hipofosfatemia, hiponatremia,

 

 

hiperuricemia, gota, perda de

 

Frequentes

apetite, perda de peso

 

Hipomagnesemia, hiperuricemia,

 

 

desidratação

 

Perturbações do foro

Muito frequentes

Frequentes

psiquiátrico

Depressão, insónias

Depressão, insónias

 

Pouco frequentes

 

 

Perda da líbido

 

Doenças do sistema

Muito frequentes

Frequentes

nervoso

Neuropatias periférica (excluindo

Acidente vascular cerebral,

 

neuropatia motora), tonturas,

tonturas, síncope

 

tremores, disgeusia, cefaleias

Pouco frequentes

 

 

 

Frequentes

Hemorragia intracraniana^,

 

Ataxia, diminuição do equilíbrio

acidente isquémico transitório,

 

 

isquémia cerebral

Afeções oculares

Muito frequentes

Frequentes

 

Cataratas, visão desfocada

Cataratas

 

Frequentes

Pouco frequentes

 

Acuidade visual reduzida

Cegueira

Afeções do ouvido e do

Frequentes

 

labirinto

Surdez (incluindo hipoacusia),

 

 

zumbidos

 

Cardiopatias

Frequentes

Frequentes

 

Fibrilhação auricular, bradicardia

Enfarte do miocárdio (incluindo

 

 

agudo)^, fibrilhação auricular,

 

Pouco frequentes

insuficiência cardíaca congestiva,

 

Arritmia, prolongamento QT, flutter

taquicardia, insuficiência

 

auricular, extra-sístoles

cardíaca, isquémia do miocárdio

 

ventriculares

 

Vasculopatias

Muito frequentes

Muito frequentes

 

Acontecimentos tromboembólicos

Acontecimentos tromboembólicos

 

venosos, predominantemente

venosos, predominantemente

 

trombose venosa profunda e

trombose venosa profunda e

 

embolia pulmonar^

embolia pulmonar^

 

Frequentes

Frequentes

 

Hipotensão, hipertensão, equimose^

Vasculite

 

 

Pouco frequentes

 

 

Isquémia, isquémia periférica,

 

 

trombose venosa dos seios

 

 

intracranianos

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo preferido

 

 

Doenças respiratórias,

Muito frequentes

Frequentes

torácicas e do

Dispneia, epistaxe^

Dificuldade respiratória, dispneia

mediastino

 

 

Doenças

Muito frequentes

Frequentes

gastrointestinais

Diarreia, obstipação, dor abdominal,

Diarreia, obstipação, dor

 

náuseas, vómitos, dispepsia

abdominal, náuseas, vómitos

 

Frequentes

 

 

Hemorragia do trato gastrintestinal

 

 

(incluindo hemorragia retal,

 

 

hemorragia hemorroidal,

 

 

hemorragia da úlcera péptica e

 

 

hemorragia gengival)^, boca seca,

 

 

estomatite, disfagia

 

 

Pouco frequentes

 

 

Colite, tiflite

 

Afeções hepatobiliares

Frequentes

Frequentes

 

Alteração das provas de função

Colestase, alteração das provas de

 

hepática

função hepática

 

Pouco frequentes

Pouco frequentes

 

Insuficiência hepática^

Insuficiência hepática^

 

 

 

Afeções dos tecidos

Muito frequentes

Frequentes

cutâneos e subcutâneos

Erupção cutânea, prurido

Erupção cutânea

 

Frequentes

 

 

Urticária, hiperidrose, pele seca,

 

 

hiperpigmentação cutânea, eczema,

 

 

eritema

 

 

Pouco frequentes

 

 

Descoloração cutânea, reação de

 

 

fotosensibilidade

 

Afeções

Muito frequentes

Frequentes

musculosqueléticas e dos

Espasmos musculares, dor óssea,

Fraqueza muscular, dor óssea

tecidos conjuntivos

dor e desconforto musculosquelético

 

 

e dos tecidos conjuntivos, artralgia

Pouco frequentes

 

Frequentes

Edema das articulações

 

 

 

Fraqueza muscular, edema das

 

 

articulações, mialgias

 

Doenças renais e

Muito frequentes

Pouco frequentes

urinárias

Insuficiência renal (incluindo

Necrose tubular renal

 

aguda)

 

 

Frequentes

 

 

Hematúria^, retenção urinária,

 

 

incontinência urinária

 

 

Pouco frequentes

 

 

Síndrome de Fanconi adquirida

 

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo preferido

 

 

Doenças dos órgãos

Frequentes

 

genitais e da mama

Disfunção erétil

 

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Frequentes

alterações no local de

Fadiga, edema (incluindo edema

Fadiga, pirexia, astenia

administração

periférico), pirexia, astenia, doença

 

 

do tipo gripal (incluindo pirexia,

 

 

tosse, mialgias, dor

 

 

musculoesquelética, cefaleias e

 

 

arrepios)

 

 

Frequentes

 

 

Dor no peito, letargia

 

Exames complementares

Frequentes

 

de diagnóstico

Aumento da proteína C reativa

 

Complicações de

Frequentes

 

intervenções

Queda, contusão^

 

relacionadas com lesões

 

 

e intoxicações

 

 

^Ver secção 4.8. Descrição de reações adversas selecionadas

*O carcinoma de células escamosas da pele foi comunicado em ensaios clínicos, em doentes com mieloma múltiplo, anteriormente tratados com lenalidomida/dexametasona em comparação com os controlos

**O carcinoma de células escamosas da pele foi comunicado em ensaios clínicos, em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado, com lenalidomida/dexametasona em comparação com os controlos

Resumo tabulado para a monoterapia

As tabelas seguintes foram criadas com base nos dados recolhidos durante os estudos principais em monoterapia para as síndromes mielodisplásicas e linfoma de células do manto.

Tabela 3. RAMs notificadas em ensaios clínicos em doentes com síndromes mielodisplásicas tratados com lenalidomida#

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo

 

 

preferido

 

 

Infeções e infestações

Muito frequentes

Muito frequentes

 

Infeções bacterianas, virais e fúngicas

Pneumonia

 

(incluindo infeções oportunistas)

Frequentes

 

 

 

 

Infeções bacterianas, virais e

 

 

fúngicas (incluindo infeções

 

 

oportunistas) , bronquite

Doenças do sangue e

Muito frequentes

Muito frequentes

do sistema linfático

Trombocitopenia^, neutropenia^,

Trombocitopenia^, neutropenia^,

 

leucopenias

leucopenias

 

 

Frequentes

 

 

Neutropenia febril^

Doenças endócrinas

Muito frequentes

 

 

Hipotiroidismo

 

Doenças do

Muito frequentes

Frequentes

metabolismo e da

Perda de apetite

Hiperglicaemia, perda de apetite

nutrição

Frequentes

 

 

 

 

Sobrecarga de ferro, perda de peso

 

Perturbações do foro

 

Frequentes

psiquiátrico

 

Alteração do humor◊~

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo

 

 

preferido

 

 

Doenças do Sistema

Muito frequentes

 

nervoso

Tonturas, cefaleias

 

 

Frequentes

 

 

Parestesia

 

Cardiopatias

 

Frequentes

 

 

Enfarte agudo do miocárdio^,

 

 

fibrilhação auricular, insuficiência

 

 

cardíaca

Vasculopatias

Frequentes

Frequentes

 

Hipertensão, hematoma

Acontecimentos tromboembólicos

 

 

venosos, predominantemente

 

 

trombose venosa profunda e

 

 

embolia pulmonar^

Doenças respiratórias,

Muito frequentes

 

torácicas e do

Epistaxe^

 

mediastino

 

 

Doenças

Muito frequentes

Frequentes

gastrointestinais

Diarreia, dor abdominal (incluindo na

Diarreia, náuseas, dor de dentes

 

parte superior), náuseas, vómitos,

 

 

obstipação

 

 

Frequentes

 

 

Boca seca, dispepsia

 

Afeções

Frequentes

Frequentes

hepatobiliares

Alteração das provas de função

Alteração das provas de função

 

hepática

hepática

Afeções dos tecidos

Muito frequentes

Frequentes

cutâneos e

Erupções cutâneas, pele seca, prurido

Erupções cutâneas, prurido

subcutâneos

 

 

Afeções

Muito frequentes

Frequentes

musculosqueléticas e

Espasmos musculares, dor

Dor de costas

dos tecidos

musculosquelética (incluindo dores

 

conjuntivos

nas costas e dor nas extremidades),

 

 

artralgia, mialgias

 

Doenças renais e

 

Frequentes

urinárias

 

Insuficiência renal

 

 

 

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Frequentes

a alterações no local

Fadiga, edema periférico, doença do

Pirexia

de administração

tipo gripal (incluindo pirexia, tosse,

 

 

faringite, mialgias, dor

 

 

musculosquelética, cefaleias)

 

Complicações de

 

Frequentes

intervenções

 

Queda

relacionadas com

 

 

lesões e intoxicações

 

 

^Ver secção 4.8. Descrição de reações adversas selecionadas

Acontecimentos adversos notificados como graves nos ensaios clínicos sobre síndromes mielodisplásicas.

~A alteração do humor foi notificada como acontecimento adverso grave frequente no estudo de fase III de síndromes mielodisplásicas; não foi notificado como acontecimento adverso de grau 3 ou 4.

Algoritmo aplicado para inclusão no RCM. Todas as RAMs captadas pelo algoritmo do estudo de fase III estão incluídas no RCM da UE. Foi efetuada, para estas RAMs, uma verificação adicional da frequência das RAMs captadas pelo algoritmo do estudo de fase II e, se a frequência das RAMs no estudo de fase II fosse mais elevada do que no estudo de fase III, o acontecimento era incluído no RCM da UE na frequência com que ocorreu no estudo de fase II.

# Algoritmo aplicado às síndromes mielodisplásicas:

Estudos de fase III das síndromes mielodisplásicas(população de segurança em dupla ocultação, diferença entre a lenalidomida 5/10 mg e placebo por regime posológico inicial, ocorrendo em pelo menos 2 indivíduos)

o Todos os acontecimentos adversos emergentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos com lenalidomida e uma diferença de pelo menos 2% na proporção entre a lenalidomida e o placebo

o Todos os acontecimentos adversos de grau 3 ou 4 emergentes do tratamento em 1% dos indivíduos com lenalidomida e uma diferença de pelo menos 1% na proporção entre a lenalidomida e o placebo

o Todos os acontecimentos adversos graves emergentes do tratamento em 1% dos indivíduos com lenalidomida e uma diferença de pelo menos 1% na proporção entre a lenalidomida e o placebo

Estudo de fase II de síndromes mielodisplásicas

o Todos os acontecimentos adversos emergentes do tratamento com ≥ 5% dos indivíduos tratados com lenalidomida

oTodos os acontecimentos adversos de grau 3 ou 4 emergentes do tratamento em 1% dos indivíduos tratados com lenalidomida

o Todos os acontecimentos adversos graves emergentes do tratamento em 1% dos indivíduos tratados com lenalidomida

Tabela 4. RAMs notificadas em ensaios clínicos em doentes com linfoma de células do manto tratados com lenalidomida

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo

 

 

preferido

 

 

Infeções e infestações

Muito frequentes

Frequentes

 

Infeções bacterianas, virais e fúngicas

Infeções bacterianas, virais e

 

(incluindo infeções oportunistas),

fúngicas (incluindo infeções

 

nasofaringite, pneumonia

oportunistas), pneumonia

 

Frequentes

 

 

Sinusite

 

Neoplasias benignas,

Frequentes

Frequentes

malignas e não

Reação de exacerbação tumoral

Reação de exacerbação tumoral,

especificadas (incl.

 

cancro de células escamosas da

quistos e polipos)

 

peleˆ, carcinoma basocelular

Doenças do sangue e

Muito frequentes

Muito frequentes

do sistema linfático

Trombocitopenia^, neutropenia^,

Trombocitopenia^, neutropenia^,

 

leucopenias, anemia

anemia

 

Frequentes

Frequentes

 

Neutropenia febril

Neutropenia febril^, leucopenias

Doenças do

Muito frequentes

Frequentes

metabolismo e da

Perda de apetite, perda de peso,

Desidratação, hiponatremia,

nutrição

hipocaliemia

hipocalcemia

 

Frequentes

 

 

Desidratação

 

Perturbações do foro

Frequentes

 

psiquiátrico

Insónias

 

Doenças do Sistema

Muito frequentes

Frequentes

nervoso

Disguesia, cefaleias, neuropatia

Neuropatia sensorial periférica,

 

periférica

letargia

Afeções do ouvido e

Frequentes

 

do labirinto

Vertigens

 

Cardiopatias

 

Frequentes

 

 

Enfarte agudo do miocárdio^,

 

 

insuficiência cardíaca

Vasculopatias

Frequentes

Frequentes

 

Hipotensão

Trombose venosa profunda,

 

 

embolia pulmonar^, hipotensão

Doenças respiratórias,

Muito frequentes

Frequentes

torácicas e do

Dispneia

Dispneia

mediastino

 

 

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo

 

 

preferido

 

 

Doenças

Muito frequentes

Frequentes

gastrointestinais

Diarreia, náuseas, vómitos,

Diarreia, dor abdominal,

 

obstipação

obstipação

 

Frequentes

 

 

Dor abdominal

 

Afeções dos tecidos

Muito frequentes

Frequentes

cutâneos e

Erupções cutâneas (incluindo

Erupções cutâneas

subcutâneos

dermatite alérgica), prurido

 

 

Frequentes

 

 

Suores noturnos, pele seca

 

Afeções

Muito frequentes

Frequentes

musculosqueléticas e

Espasmos musculares, dores nas

Dor nas costas, fraqueza muscular,

dos tecidos

costas

artralgia, dor nas extremidades

conjuntivos

Frequentes

 

 

 

 

Artralgia, dor nas extremidades,

 

 

fraqueza muscular

 

Doenças renais e

 

Frequentes

urinárias

 

Insuficiência renal

 

 

 

Perturbações gerais e

Muito frequentes

Frequentes

a alterações no local

Fadiga, astenia, edema periférico,

Pirexia, astenia, fadiga

de administração

doença do tipo gripal (incluindo

 

 

pirexia, tosse)

 

 

Frequentes

 

 

Arrepios

 

^Ver secção 4.8. Descrição de reações adversas selecionadas

Acontecimentos adversos notificados como graves nos ensaios clínicos sobre linfoma de células do manto. Algoritmo aplicado ao linfoma de células do manto:

Estudo de fase II controlado no linfoma de células do manto

o Todos os acontecimentos adversos emergentes com o tratamento com ≥ 5% dos indivíduos no braço da lenalidomida e uma diferença de, pelo menos, 2% na proporção entre a lenalidomida e o braço de controlo

oTodos os acontecimentos adversos de grau 3 ou 4 emergentes com o tratamento em ≥1% dos indivíduos no braço da lenalidomida e com uma diferença de, pelo menos, 1,0% na proporção entre a lenalidomida e o braço de controlo

oTodos os acontecimentos adversos graves emergentes com o tratamento em ≥1% dos indivíduos no braço da lenalidomida e com uma diferença de, pelo menos, 1,0% na proporção entre a lenalidomida e o braço de controlo

Estudo de fase II de braço único no linfoma de células do manto

o Todos os acontecimentos adversos emergentes com o tratamento com ≥ 5% dos indivíduos

o Todos os acontecimentos adversos de grau 3 ou 4 emergentes com o tratamento notificados em 2 ou mais indivíduos o Todos os acontecimentos adversos graves emergentes com o tratamento notificados em 2 ou mais indivíduos

Resumo tabulado para as reações pós-comercialização

Para além das reações adversas acima identificadas nos ensaios clínicos de referência, a tabela seguinte foi criada com base nos dados recolhidos dos dados pós-comercialização.

Tabela 5. RAMs notificadas durante a utilização pós-comercialização em doentes tratados com lenalidomida

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo

 

 

preferido

 

 

Infeções e infestações

Desconhecido

Desconhecido

 

Infeções virais, incluindo reativação

Infeções virais, incluindo

 

dos vírus do herpes zoster e da

reativação dos vírus do herpes

 

hepatite B

zoster e da hepatite B

Classes de sistemas de

Todas as RAM / Frequência

RAM de Grau 3-4 / Frequência

órgãos / termo

 

 

preferido

 

 

Infeções e infestações

Desconhecido

Desconhecido

 

Infeções virais, incluindo reativação

Infeções virais, incluindo

 

dos vírus do herpes zoster e da

reativação dos vírus do herpes

 

hepatite B

zoster e da hepatite B

Neoplasias benignas,

 

Raros

malignas e não

 

Síndrome de lise tumoral

especificadas (incl.

 

 

quistos e polipos)

 

 

Doenças do sangue e

Desconhecido

 

do sistema linfático

Hemofilia adquirida

 

Doenças endócrinas

Frequentes

 

 

Hipertiroidismo

 

Doenças respiratórias,

 

Desconhecido

torácicas e do

 

Pneumonite intersticial

mediastino

 

 

Doenças

 

Desconhecido

gastrointestinais

 

Pancreatite, perfuração

 

 

gastrointestinal (incluindo

 

 

perfurações diverticulares,

 

 

intestinais e do intestino grosso)^

Afeções

Desconhecido

Desconhecido

hepatobiliares

Insuficiência hepática aguda^,

Insuficiência hepática aguda^,

 

hepatite tóxica^, hepatite citolítica^,

hepatite tóxica^

 

hepatite colestática^, hepatite

 

 

citolítica/colestática mista^

 

Afeções dos tecidos

 

Pouco frequentes

cutâneos e

 

Angioedema

subcutâneos

 

Raros

 

 

 

 

Síndrome de Stevens-Johnson^

 

 

Necrólise epidérmica tóxica

 

 

Desconhecido

 

 

Vasculite leucocitoclástica

^Ver secção 4.8. Descrição de

reações adversas selecionadas

 

Descrição de reações adversas selecionadas

Teratogenicidade

A lenalidomida encontra-se estruturalmente relacionada com a talidomida. A talidomida é uma substância ativa teratogénica humana conhecida que causa malformações congénitas graves com perigo de vida. A lenalidomida induziu em símios malformações semelhantes às descritas para a talidomida (ver secções 4.6 e 5.3). Se a lenalidomida for tomada durante a gravidez é de prever um efeito teratogénico da lenalidomida no ser humano.

Neutropenia e trombocitopenia

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que foram submetidos a TACE tratados com

lenalidomida em manutenção

A lenalidomida em manutenção após TACE está associada a uma maior frequência de neutropenia de grau 4 em comparação com o placebo em manutenção (32,1% vs.26,7% [16,1% vs. 1,8% após o início do tratamento de manutenção] no CALGB 100104 e 16,4% vs.0,7% no IFM 2005-02, respetivamente). Foram notificados AAs de neutropenia emergentes com o tratamento que levaram à descontinuação da lenalidomida em 2,2% dos doentes no CALGB 100104 e em 2,4% dos doentes no IFM 2005-02, respetivamente. Foi notificada neutropenia febril de grau 4 com frequências semelhantes nos braços da lenalidomida em manutenção em comparação com os braços do placebo em

manutenção em ambos os estudos (0,4% vs. 0,5% [0,4% vs. 0,5% após o início do tratamento de manutenção] no CALGB 100104 e 0,3% vs. 0% no IFM 2005-02, respetivamente).

A lenalidomida em manutenção após TACE está associada a uma maior frequência de trombocitopenia de grau 3 ou 4 em comparação com o placebo em manutenção (37,5% vs. 30,3% [17,9% vs. 4,1% após o início do tratamento de manutenção] no CALGB 100104 e 13,0% vs. 2,9% no IFM 2005-02, respetivamente).

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que não são elegíveis para transplante

tratados com lenalidomida em combinação com dexametasona em dose baixa

A combinação de lenalidomida com dexametasona em doses baixas em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado está associada a uma menor frequência de neutropenia de grau 4 (8,5% no Rd e Rd18) em comparação com o MPT (15%). A neutropenia febril de grau 4 observada foi pouco frequente (0,6% no Rd e Rd18, em comparação com 0,7% no MPT).

A combinação de lenalidomida com dexametasona em dose baixa em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado está associada a uma menor frequência de trombocitopenia de grau 3 e 4 (8,1% no Rd e Rd18) em comparação com o MPT (11%).

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado: doentes que não são elegíveis para transplante

tratados com lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona

A combinação de lenalidomida com melfalano e prednisona em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado está associada a uma maior frequência de neutropenia de grau 4 (34,1% no MPR+R/MPR+p) em comparação com o MPp+p (7,8%). Observou-se uma maior frequência de neutropenia febril de grau 4 (1,7% no MPR+R/MPR+p em comparação com 0,0% no MPp+p).

A combinação de lenalidomida com melfalano e prednisona em doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado está associada a uma maior frequência de trombocitopenia de grau 3 e 4 (40,4% no MPR+R/MPR+p) em comparação com o MPp+p (13,7%).

Mieloma múltiplo: doentes com pelo menos uma terapêutica anterior

A combinação de lenalidomida com dexametasona em doentes com mieloma múltiplo encontra-se associada a uma incidência mais elevada de neutropenia de grau 4 (5,1% em doentes tratados com lenalidomida/dexametasona comparativamente a 0,6% em doentes tratados com placebo/dexametasona). Foram observados raramente episódios de neutropenia febril de grau 4 (0,6% em doentes tratados com lenalidomida/dexametasona comparativamente a 0,0% em doentes tratados com placebo/dexametasona).

A combinação de lenalidomida com dexametasona em doentes com mieloma múltiplo encontra-se associada a uma incidência mais elevada de trombocitopenia de grau 3 e grau 4 (9,9% e 1,4%, respetivamente, em doentes tratados com lenalidomida/dexametasona comparativamente a 2,3% e 0,0% em doentes tratados com placebo/dexametasona).

Doentes com síndromes mielodisplásicas

Em doentes com síndromes mielodisplásicas, a lenalidomida está associada a uma incidência mais elevada de neutropenia de grau 3 ou 4 (74,6% dos doentes tratados com lenalidomida em comparação com 14,9% dos doentes em placebo no estudo de fase III). Observaram-se episódios de neutropenia febril de grau 3 ou 4 em 2,2% dos doentes tratados com lenalidomida em comparação com 0,0% dos doentes em placebo. A lenalidomida está associada a uma incidência mais elevada de trombocitopenia de grau 3 ou 4 (37% dos doentes tratados com lenalidomida em comparação com 1,5% dos doentes em placebo no estudo de fase III).

Doentes com linfoma de células do manto

Nos doentes com linfoma de células do manto, a lenalidomida está associada a uma maior incidência de neutropenia de grau 3 ou 4 (43,7% nos doentes tratados com lenalidomida em comparação com 33,7% nos doentes no braço de controlo do estudo de fase II). Foram observados episódios de

neutropenia febril de grau 3 ou 4 em 6,0% dos doentes tratados com lenalidomida em comparção com 2,4% nos doentes no braço de controlo.

Tromboembolismo venoso

Um risco acrescido de trombose venosa profunda (TVP) e de embolia pulmonar (EP) está associado à combinação de lenalidomida com dexametasona em doentes com mieloma múltiplo e, num menor grau em doentes tratados com lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona ou em doentes com mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas e linfoma de células do manto tratados com lenalidomida em monoterapia (ver secção 4.5).

A administração concomitante de medicamentos eritropoiéticos ou antecedentes de TVP também podem aumentar o risco trombótico nestes doentes.

Enfarte do miocárdio

O enfarte do miocárdio foi notificado em doentes a receber lenalidomida, especialmente em doentes com fatores de risco conhecidos.

Doenças hemorrágicas

As doenças hemorrágicas encontram-se listadas em diversas classes de sistemas de órgãos: Doenças do sangue e do sistema linfático; doenças do sistema nervoso (hemorragia intracraniana); doenças respiratórias, torácicas e do mediastino (epistaxe); doenças gastrointestinais (hemorragia gengival, hemorragia hemorroidal, hemorragia retal); doenças renais e urinárias (hematúria); complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações (contusão) e vasculopatias (equimose).

Reações alérgicas

Foram comunicados casos de reações alérgicas ou de hipersensibilidade. Foi referida na literatura a existência de uma possível reação cruzada entre a lenalidomida e a talidomida.

Reações cutâneas graves

Foram comunicados casos de SSJ e NET. Os doentes com antecedentes de erupção cutânea grave associada ao tratamento com talidomida não devem receber lenalidomida.

Segundas neoplasias malignas primárias

Em ensaios clínicos em doentes com mieloma previamente tratados com lenalidomida/dexametasona em comparação com o grupo de controlo, incluindo principalmente carcinomas cutâneos basocelulares ou espinocelulares.

Leucemia mieloide aguda

Mieloma múltiplo

Foram observados casos de LMA em ensaios clínicos com mieloma múltiplo recém-diagnosticado em doentes a receber tratamento com lenalidomida em combinação com melfalano ou imediatamente após MDE/TACE (ver secção 4.4). Este aumento não se observou em ensaios clínicos no mieloma múltiplo recém-diagnosticado em doentes a tomarem lenalidomida em combinação com dexametasona em dose baixa em comparação com talidomida em combinação com melfalano e prednisona.

Síndromes mielodisplásicas

Parâmetros de base incluindo citogenética complexa e mutação TP53 estão associados a progressão para LMA em indivíduos dependentes da transfusão e que apresentam uma anomalia Del (5q) (ver secção 4.4). O risco cumulativo, estimado aos 2 anos, de progressão para LMA em doentes com uma anomalia Del (5q) isolada foi de 13,8%, em comparação com 17,3% em doentes com Del (5q) e uma anomalia citogenética adicional e de 38,6% em doentes com um cariótipo complexo.

Numa análise post-hoc de um ensaio clínico com lenalidomida em síndromes mielodisplásicas, a taxa estimada aos 2 anos de progressão para LMA foi de 27,5% em doentes p53 positivos por IHQ e 3,6% em doentes p53 negativos por IHQ (p=0,0038). Nos doentes p53 positivos por IHQ, observou-se uma taxa de progressão para LMA mais baixa nos doentes que obtiveram independência transfusional (11,1%) em comparação com os que não responderam (34,8%).

Afeções hepáticas

Foram notificadas as seguintes reações adversas pós-comercialização (frequência desconhecida): insuficiência hepática aguda e colestase (ambas potencialmente fatais), hepatite tóxica, hepatite citolítica e hepatite citolítica/colestática mista.

Rabdomiólise

Foram observados casos raros de rabdomiólise, alguns dos quais quando a lenalidomida é administrada com uma estatina.

Afeções da tiroide

Foram descritos casos de hipotiroidismo e casos de hipertiroidismo (ver secção 4.4 Afeções da tiroide).

Reação de exacerbação tumoral e síndrome de lise tumoral

No estudo MCL-002, aproximadamente 10% dos doentes tratados com lenalidomida tiveram RET em comparação com 0% no braço de controlo. A maioria dos acontecimentos ocorreram no ciclo 1, tendo sido todos avaliados como estando relacionados com o tratamento e a maioria das notificações foram de grau 1 ou 2. Os doentes com um MIPI elevado aquando do diagnóstico ou com uma elevada carga de doença (pelo menos uma lesão com ≥ 7 cm no maior diâmetro) no início do estudo podem correr risco de RET. No estudo MCL-002, foi notificada SLT num doente em cada um dos dois braços de tratamento. No estudo de suporte MCL-001, aproximadamente 10% dos indivíduos tiveram RET; todas as notificações foram de grau 1 ou 2 em termos de gravidade e foram todas avaliadas com estando relacionadas com o tratamento. A maioria dos acontecimentos ocorreram no ciclo 1. Não houve notificações de SLT no estudo MCL-001 (ver secção 4.4).

Afeções gastrointestinais

Casos de perfurações gastrointestinais foram notificados durante o tratamento com lenalidomida. As perfurações gastrointestinais podem levar a complicações sépticas que podem resultar em morte.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9Sobredosagem

Não existe experiência específica no controlo da sobredosagem da lenalidomida em doentes, apesar de em estudos efetuados com doses escalonadas alguns doentes terem sido expostos até 150 mg e em estudos de dose única alguns doentes terem sido expostos até 400 mg. A toxicidade limitante da dose nestes estudos foi essencialmente hematológica. Em caso de sobredosagem, aconselham-se cuidados de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Outros imunossupressores. Código ATC: L04 AX04.

Mecanismo de ação

O mecanismo de ação da lenalidomida inclui propriedades antineoplásicas, antiangiogénicas, pro- eritropoiéticas e imunomoduladoras. Especificamente, a lenalidomida inibe a proliferação de determinadas células tumorais hematopoiéticas (incluindo células plasmocitárias tumorais de MM e aquelas com deleções no cromossoma 5), aumenta a imunidade mediada para células T e células NK (Natural Killer cells) e aumenta o número de células NKT, inibe a angiogénese mediante o bloqueio da migração e da adesão das células endoteliais e da formação de microvasos, aumenta a produção da

hemoglobina fetal pelas células estaminais hematopoiéticas CD34+ e inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias (p. ex., TNF-α e IL-6) pelos monócitos.

Em SMD Del (5q), demonstrou-se que a lenalidomida inibe seletivamente o clone anormal aumentando a apoptose de células com Del (5q).

A lenalidomida liga-se diretamente ao cereblon, um componente de um complexo do anel culina e da enzima ubiquitina ligase E3 que inclui a proteína 1 ligante (DDB1) de ácido desoxirribonucleico (ADN) danificado, culina 4 (CUL4) e reguladores de culinas 1 (Roc1). Na presença de lenalidomida, cereblon liga-se aos substratos proteicos Aiolos e Ikaros, que são fatores de transcrição linfoides, levando à sua ubiquitinação e subsequente degradação resultando em efeitos citotóxicos e imunomoduladores.

Eficácia e segurança clínicas

A eficácia e segurança da lenalidomida foram avaliadas em cinco estudos de fase III no mieloma múltiplo recém-diagnosticado, em dois estudos de fase III no mieloma múltiplo em recidiva e refratário, num estudo de fase III e num estudo de fase II nas síndromes mielodisplásicas e num de fase II no linfoma de células do manto, conforme descrito abaixo.

Mieloma múltiplo recém-diagnosticado

Lenalidomida em manutenção em doentes que foram submetidos a TACE

A eficácia e segurança da lenalidomida em manutenção foi avaliada em dois estudos de fase 3 multicêntricos, aleatorizados, em dupla ocultação, com 2 braços em grupo paralelo, controlados com placebo: CALGB 100104 e IFM 2005-02.

CALGB 100104

Eram elegíveis doentes entre os 18 e 70 anos de idade com MM ativo a requerer tratamento e sem progressão anterior após a terapêutica inicial.

No período de 90-100 dias após o TACE, os doentes eram aleatorizados numa razão de 1:1 de modo a receberem lenalidomida ou placebo em manutenção. A dose de manutenção era de 10 mg uma vez por dia, nos dias 1-28 de ciclos repetidos de 28 dias (aumentada até 15 mg uma vez por dia após 3 meses na ausência de toxicidade limitante da dose) e o tratamento continuava até à progressão da doença.

O parâmetro de avaliação primário do estudo foi a sobrevivência livre de progressão (PFS) desde a aleatorização até à data da progressão ou morte, o que ocorresse primeiro; o estudo não foi orientado para o parâmetro de avaliação de sobrevida global. No total, foram aleatorizados 460 doentes: 231 doentes para a lenalidomida e 229 doentes para o placebo. As características demográficas e relacionadas com a doença eram equilibradas entre ambos os braços.

O estudo foi realizado sem ocultação por recomendação da Comissão de Monitorização de Dados após a ultrapassagem do limiar para uma análise interina pré-planeada da PFS. Após a desocultação, os doentes do braço do placebo puderam passar para o outro braço para receberem lenalidomida antes da progressão da doença.

Os resultados da PFS após a desocultação, após uma análise interina pré-planeada, utilizando uma data de fecho dos dados (cut off) de 17 de dezembro de 2009 (seguimento de 15,5 meses) demonstraram uma redução de 62% do risco de progressão da doença ou morte a favor da lenalidomida (RR = 0,38; IC 95% 0,27; 0,54; p <0,001). A PFS mediana global foi de 33,9 meses (IC 95% NE, NE) no braço da lenalidomida versus 19,0 meses (IC 95% 16,2; 25,6) no braço do placebo.

O benefício da PFS foi observado tanto no subgrupo de doentes com CR como no subgrupo de doentes que não tinham alcançado CR.

Os resultados do estudo, utilizando uma data de fecho de dados (cut off) de 1 de fevereiro de 2016, estão apresentados na tabela 6.

Tabela 6: Resumo dos dados globais de eficácia

 

Lenalidomida

Placebo

 

(N = 231)

(N = 229)

PFS avaliada pelo investigador

 

 

Tempo de PFS medianoa, meses (IC 95%)b

56,9 (41,9; 71,7)

29,4 (20,7; 35,5)

RR [IC 95%]c; valor de pd

0,61 (0,48; 0,76); <0,001

PFS2e

 

 

Tempo de PFS2 medianoa, meses (IC 95%)b

80,2 (63,3; 101,8)

52,8 (41,3; 64,0)

RR [IC 95%]c; valor de pd

0,61 (0,48; 0,78); <0,001

Sobrevida global

 

 

Tempo de OS medianoa, meses (IC 95%)b

111,0 (101,8; NE)

84,2 (71,0; 102,7)

Taxa de sobrevida aos 8 anos, % (EP)

60,9 (3,78)

44,6 (3,98)

RR [IC 95%]c; valor de pd

0,61 (0,46; 0,81); <0,001

Seguimento

 

 

Medianaf (mín., máx.), meses: todos os doentes sobreviventes

81,9 (0,0; 119,8)

81,0 (4,1; 119,5)

IC = intervalo de confiança; RR = razão do risco; máx. = máximo; mín. = mínimo; NE = não estimável; OS = sobrevida global; PFS = sobrevida livre de progressão;

aA mediana baseia-se na estimativa de Kaplan-Meier.

bO IC 95% sobre a mediana.

cCom base no modelo dos riscos proporcionais de Cox que comparava as funções de risco associadas aos braços de tratamento indicados.

dO valor de p baseia-se nas diferenças das curvas do teste de log-rank não estratificado de Kaplan-Meier em relação aos braços de tratamento indicados.

eParâmetro de avaliação exploratório (PFS2). A lenalidomida recebida por indivíduos do braço do placebo que passaram para o outro braço antes da PD após a desocultação do estudo não foi considerada terapêutica de segunda linha.

fSeguimento mediano pós-TACE em todos os indivíduos sobreviventes.

Datas de fecho dos dados: 17 dez 2009 e 01 fev 2016

IFM 2005-02

Eram elegíveis doentes com < 65 anos de idade aquando do diagnóstico que foram submetidos a TACE e que atingiram pelo menos uma resposta estável à doença na altura da recuperação hematológica. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1 de modo a receberem lenalidomida ou placebo em manutenção (10 mg, uma vez por dia, nos dias 1-28 de ciclos repetidos de 28 dias, aumentados até 15 mg, uma vez por dia, após 3 meses na ausência de toxicidade limitante da dose) após 2 regimes de consolidação com lenalidomida (25 mg/dia, dias 1-21 de um ciclo de 28 dias). O tratamento continuava até à progressão da doença.

O parâmetro de avaliação primário foi a PFS definida desde a aleatorização até à data da progressão ou morte, o que ocorresse primeiro; o estudo não foi orientado para o parâmetro de avaliação de sobrevida global. No total, foram aleatorizados 614 doentes: 307 doentes para a lenalidomida e 307 doentes para o placebo.

O estudo foi realizado sem ocultação por recomendação da Comissão de Monitorização de Dados após a ultrapassagem do limiar para uma análise interina pré-planeada da PFS. Após a desocultação, os doentes que estavam a receber placebo não foram transferidos para a terapêutica com lenalidomida antes de progressão da doença. O braço da lenalidomida foi descontinuado, como medida de segurança pró-ativa, após a observação de um desequilíbrio das SNMP (ver secção 4.4).

Os resultados da PFS após a desocultação, após uma análise interina pré-planeada, utilizando uma data de fecho dos dados (cut off) de 7 de julho de 2010 (31,4 meses de seguimento) demonstrou uma redução de 48% do risco de progressão da doença ou morte a favor da lenalidomida (RR = 0,52; IC 95% 0,41; 0,66; p <0,001). A PFS mediana global foi de 40,1 meses (IC 95% 35,7; 42,4) no braço da lenalidomida versus 22,8 meses (IC 95% 20,7; 27,4) no braço do placebo.

O benefício da PFS foi inferior no subgrupo de doentes com CR do que no subgrupo de doentes que não tinham alcançado CR.

A PFS atualizada, utilizando uma data de fecho dos dados (cut off) de 1 de fevereiro de 2016 (96,7 meses de seguimento) continua a demonstrar uma vantagem em termos de PFS: RR = 0,57 (IC 95% 0,47; 0,68; p < 0,001). A PFS mediana global foi de 44,4 meses (39,6; 52,0) no braço da lenalidomida versus 23,8 meses (IC 95% 21,2; 27,3) no braço do placebo. No caso da PFS2, a RR observada foi de

0,80 (IC 95% 0,66; 0,98; p = 0,026) para a lenalidomida versus o placebo. A PFS2 mediana global foi de 69,9 meses (IC 95% 58,1; 80,0) no braço da lenalidomida versus 58,4 meses (IC 95% 51,1; 65,0) no braço do placebo. No caso da OS, a RR observada foi de 0,90: (IC 95% 0,72; 1,13; p = 0,355) para a lenalidomida versus o placebo. O tempo de sobrevida mediano global foi de 105,9 meses (IC 95% 88,8; NE) no braço da lenalidomida versus 88,1 meses (IC 95% 80,7; 108,4) no braço do placebo.

Lenalidomida em combinação com dexametasona em doentes com 65 anos de idade que não

são elegíveis para transplantação de células estaminais

A segurança e eficácia da lenalidomida foram avaliadas num estudo de fase III, multicêntrico, aleatorizado, sem ocultação, com 3 braços (MM-020) de doentes com pelo menos 65 anos de idade ou mais ou, se tivessem idade inferior a 65 anos, não eram candidatos para transplantação de células estaminais porque recusaram a transplantação de células estaminais ou porque a transplantação das células estaminais não estava disponível para o doente devido ao custo ou por outra razão. O estudo (MM-020) comparou a lenalidomida e dexamethasona (Rd) administradas com 2 durações de tempo diferentes (ie, até à progressão da doença [braço Rd] ou até dezoito ciclos de 28 dias [72 semanas, braço Rd18]) com o melfalano, prednisolona e talidomida (MPT), durante o máximo de doze ciclos de 42 dias (72 semanas). Os doentes foram aleatorizados (1:1:1) para 1 de 3 braços de tratamento. Os doentes foram estratificados aquando da aleatorização em função da idade (≤75 versus >75 anos), estadio (estadios I e II versus estadio III do ISS), e país.

Os doentes nos braços Rd e Rd18 tomaram lenalidomida 25 mg uma vez por dia nos dias 1 a 21 de ciclos de 28 dias de acordo com o braço do protocolo. A dexametasona 40 mg foi administrada uma vez por dia nos dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias. A dose inicial e regime Rd e Rd18 foram ajustados de acordo com a idade e a função renal (ver secção 4.2). Os doentes com > 75 anos de idade receberam uma dose de dexametasona de 20 mg uma vez por dia nos dias 1, 8, 15 e 22 de cada ciclo de 28 dias. Todos os doentes receberam anticoagulação profilática (heparina de baixo peso molecular, varfarina, heparina, aspirina em doses baixas) durante o estudo.

O parâmetro primário de avaliação da eficácia no estudo foi a sobrevivência livre de progressão (PFS). No total foram incluídos 1623 doentes no estudo, com 535 doentes aleatorizados para o Rd,

541 doentes aleatorizados para o Rd18 e 547 doentes aleatorizados para o MPT. Os dados demográficos e as características dos doentes relacionadas com a doença no início do estudo estavam bem equilibradas nos 3 braços. Em geral, os indivíduos do estudo tinham doença em estadio avançado: da população total do estudo, 41% tinham estadio III do ISS, 9% tinha insuficiência renal grave (depuração da creatinina [CLcr] < 30 ml/min). A idade mediana era 73 anos nos 3 braços.

Numa análise atualizada de PFS, PFS2 e OS utilizando uma data de fecho dos dados (cut off) de 3 de março de 2014, na qual o tempo de seguimento mediano para todos os individuos sobreviventes era de 45,5 meses, os resultados do estudo estão apresentados na tabela 7:

Tabela 7. Resumo dos dados globais de eficácia

 

Rd

 

Rd18

MPT

 

(N = 535)

 

(N = 541)

(N = 547)

PFS avaliada pelo investigador (meses)

 

 

 

 

Mediana do tempo de PFS medianoa,

26,0 (20,7; 29,7)

21,0 (19,7; 22,4)

21,9 (19,8; 23,9)

meses (IC de 95%)b

 

 

 

 

RR [IC de 95%]c; valor pd

 

 

 

 

Rd vs MPT

 

0,69 (0,59; 0,80); <0,001

Rd vs Rd18

 

0,71 (0,61; 0,83); <0,001

Rd18 vs MPT

 

0,99 (0,86; 1,14); 0,866

PFS2e (meses)

 

 

 

 

Mediana do tempo de PFS2 medianoa,

42,9 (38,1; 47,4)

40,0 (36,2; 44,2)

35,0 (30,4; 37,8)

meses (IC de 95%)b

 

 

 

 

RR [IC de 95%]c; valor pd

 

 

 

 

Rd vs MPT

 

0,74 (0,63; 0,86); <0,001

Rd vs Rd18

 

0,92 (0,78; 1,08); 0,316

 

Rd

 

Rd18

MPT

 

(N = 535)

 

(N = 541)

(N = 547)

Rd18 vs MPT

 

0,80 (0,69; 0,93); 0,004

Sobrevida global (meses)

 

 

 

 

Mediana do tempo de OS medianoa,

58,9 (56,0; NE)

56,7 (50,1; NE)

48,5 (44,2; 52,0)

meses (IC de 95%)b

 

 

 

 

RR [IC de 95%]c; valor pd

 

 

 

 

Rd vs MPT

 

0,75 (0,62; 0,90); 0,002

Rd vs Rd18

 

0,91 (0,75; 1,09); 0,305

Rd18 vs MPT

 

0,83 (0,69; 0,99); 0,034

Seguimento (meses)

 

 

 

 

Medianaf (min, max): todos os doentes

40,8 (0,0; 65,9)

 

40,1 (0,4; 65,7)

38,7 (0,0; 64,2)

Resposta do mielomag n (%)

 

 

 

 

CR

81 (15,1)

 

77 (14,2)

51 (9,3)

VGPR

152 (28,4)

 

154 (28,5)

103 (18,8)

PR

169 (31,6)

 

166 (30,7)

187 (34,2)

Resposta global: CR, VGPR, ou PR

402 (75,1)

 

397 (73,4)

341 (62,3)

Duração da resposta (meses)h

 

 

 

 

Medianaa (IC de 95%)b

35,0 (27,9; 43,4)

22,1 (20,3; 24,0)

22,3 (20,2; 24,9)

AMT = terapêutica antimieloma; IC = intervalo de confiança; CR = resposta completa; d = dexametasona em dose baixa; RR = taxa de razão do risco; IMWG = International Myeloma Working Group (Grupo Internacional de Trabalho do Mieloma); IRAC = Independent Response Adjudication Committee (Comissão Independente de Adjudicação da Resposta); M = melfalano; max = máximo;

min = mínimo; NE = não estimável; OS = sobrevida global; P = prednisona; PFS = sobrevida livre de progressão; PR = resposta parcial; R = lenalidomida; Rd = Rd administrado até documentação de progressão de doença; Rd18 = Rd administrado durante ≥ 18 ciclos; SE = erro padrão; T = talidomida; VGPR = resposta parcial muito boa; vs = versus.

aA mediana baseia-se na estimativa de Kaplan-Meier.

bO IC de 95% sobre a mediana.

cCom base no modelo de riscos proporcionais de Cox que compara as funções de risco associadas com os braços de tratamento indicados.

dO valor p baseia-se no teste de log-rank não estratificado de Kaplan-Meier de diferenças de curvas entre os braços de tratamento indicados.

eParâmetro de avaliação exploratório (PFS2)

fA mediana é a estatística univariada sem ajustes em termos de censura.

gMelhor avaliação da resposta adjudicada durante a fase de tratamento do estudo (para definições de cada categoria de resposta,

Data de fecho dos dados (cut off) = 24 de maio de 2013). h Data de fecho dos dados (cut off) 24 de maio de 2013

Lenalidomida em combinação com melfalano e prednisona seguida de terapêutica de manutenção em doentes que não são elegíveis para transplante

A segurança e eficácia da lenalidomida foi avaliada num estudo (MM-015) de fase III, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com 3 braços em doentes com 65 anos de idade ou mais e com uma creatinina sérica < 2,5 mg/dl. O estudo comparou a lenalidomida em combinação com o melfalano e a prednisona (MPR), com ou sem terapêutica de manutenção com lenalidomida, até à progressão da doença, com melfalano e prednisona durante um máximo de 9 ciclos. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 1:1:1 para um dos 3 braços de tratamento. Os doentes foram estratificados aquando da aleatorização por idade (≤ 75 vs. > 75 anos de idade) e estadio (ISS; estadios I e II vs. estadio III).

Este estudo investigou a utilização da terapêutica combinada de MPR (melfalano 0,18 mg/kg por via oral nos dias 1 a 4 de ciclos repetidos de 28 dias; prednisona 2 mg/kg por via oral nos dias 1 a 4 de ciclos repetidos de 28 dias; e lenalidomida 10 mg/dia por via oral nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias) para terapêutica de indução até 9 ciclos. Os doentes que completaram 9 ciclos ou que foram incapazes de completar 9 ciclos devido a intolerância seguiram para terapêutica de manutenção iniciada com lenalidomida 10 mg por via oral nos dias 1 a 21 de ciclos repetidos de 28 dias até à progressão da doença.

O parâmetro primário de avaliação da eficácia no estudo foi a sobrevida livre de progressão (PFS). No total foram recrutados 459 doentes para o estudo, com 152 doentes aleatorizados para MPR+R,

153 doentes aleatorizados para MPR+p e 154 doentes aleatorizados para MPp+p. Os dados demográficos e as características dos doentes relacionadas com a doença no início do estudo estavam bem equilibradas nos 3 braços; concretamente, cerca de 50% dos doentes incluídos em cada braço tinha as seguintes características; estadio III do ISS e depuração da creatinina < 60 ml/min. A idade mediana era 71 anos nos braços de MPR+R e MPR+p e 72 no braço de MPp+p.

Numa análise da PFS, PFS2, OS utilizando uma data de fecho dos dados (cut off) de Abril de 2013, na qual o tempo de seguimento mediano para todos os indivíduos sobreviventes foi de 62,4 meses, os resultados do estudo estão apresentado na tabela 8.

Tabela 8. Resumo dos dados globais de eficácia

 

MPR+R

MPR+p

MPp +p

 

(N = 152)

(N = 153)

(N = 154)

PFS avaliada pelo investigador (meses)

 

 

 

Mediana do tempo de PFS medianoa,

27,4 (21,3; 35,0)

14,3 (13,2; 15,7)

13,1 (12,0; 14,8)

meses (IC de 95%)

 

 

 

RR [IC de 95%]; valor p

 

 

 

Rd vs MPT

0,37 (0,27; 0,50); <0,001

Rd vs Rd18

0,47 (0,35; 0,65); <0,001

Rd18 vs MPT

0,78 (0,60; 1,01); 0,059

PFS2 (meses)

 

 

 

Mediana do tempo de PFS2 medianoa,

39,7 (29,2; 48,4)

27,8 (23,1; 33,1)

28,8 (24,3; 33,8)

meses (IC de 95%)

 

 

 

RR [IC de 95%]; valor p

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,70 (0,54; 0,92); 0,009

MPR+R vs MPR+p

0,77 (0,59; 1,02); 0,065

MPR+p vs MPp +p

0,92 (0,71; 1,19); 0,051

Sobrevida global (meses)

 

 

 

Mediana do tempo de OS medianoa,

55,9 (49,1; 67,5)

51,9 (43,1; 60,6)

53,9 (47,3; 64,2)

meses (IC de 95%)

 

 

 

RR [IC de 95%]; valor p

 

 

 

MPR+R vs MPp+p

0,95 (0,70; 1,29); 0,736

MPR+R vs MPR+p

0,88 (0,65; 1,20); 0,43

MPR+p vs MPp +p

1,07 (0,79; 1,45); 0,67

Seguimento (meses)

 

 

 

Mediana (min, max): todos os doentes

48,4 (0,8; 73,8)

46,3 (0,5; 71,9)

50,4 (0,5; 73,3)

Resposta do mieloma avaliada pelo

 

 

 

investigador, n (%)

 

 

 

CR

30 (19,7)

17 (11,1)

9 (5,8)

VGPR

90 (59,2)

99 ( 64,7)

75 (48,7)

PR

24 (15,8)

31 (20,3)

63 (40,9)

Doença estável (SD)

8 (5,3)

4 (2,6)

7 (4,5)

Resposta não avaliável (NE)

 

 

 

Duração da resposta avaliada pelo

 

 

 

investigador (meses)

 

 

 

Medianaa (IC de 95%)

26,5 (19,4; 35,8)

12,4 (11,2; 13,9)

12,0 (9,4; 14,5)

IC = Intervalo de confiança; CR = resposta completa; RR = Razão de risco; M = melfalano; NE = não estimável; OS = sobrevida global; p = placebo; P = prednisona;

PD = doença progressiva; PR = resposta parcial; R = lenalidomida; SD = doença estável; VGPR = resposta parcial muito boa. ª A mediana baseia-se na estimativa de Kaplan-Meier

¤PFS2 (um parâmetro de avaliação exploratório) foi definido para todos os doentes (ITT) como o tempo desde a aleatorização até ao início da terapêutica antimieloma (AMT) de 3ª linha ou morte para todos os doentes aleatorizados

Estudos de suporte no mieloma múltiplo recém-diagnosticado

Um estudo sem ocultação, aleatorizado, multicêntrico de fase III (ECOG E4A03) foi conduzido em 445 doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado; 222 doentes foram aleatorizados para o braço da lenalidomida/dexametasona em doses baixas, e 223 foram aleatorizados para o braço da lenalidomida/dose padrão de dexametasona. Os doentes aleatorizados para o braço da lenalidomida/dose padrão de dexametasona receberam lenalidomida 25 mg/dia, nos dias 1 a 21 de cada 28 dias mais dexametasona 40 mg/dia nos dias 1 a 4, 9 a 12, e 17 a 20 de cada 28 dias para os primeiros quatro ciclos. Os doentes aleatorizados para o braço da lenalidomida/dexametasona em

doses baixas receberam lenalidomida 25 mg/dia, dias 1 a 21 de 28 em 28 dias mais dexametasona em doses baixas – 40 mg/dia nos dias 1, 8, 15 e 22 de 28 em 28 dias. No grupo da lenalidomida/dexametasona em doses baixas, 20 doentes (9,1%) fizeram pelo menos uma interrupção da dose em comparação com 65 doentes (29,3%) no braço da lenalidomida/dose padrão de dexametasona.

Numa análise post-hoc, observou-se uma menor mortalidade no braço da lenalidomida/dexametasona em dose baixa de 6,8% (15/220) em comparação com o braço da lenalidomida/dose padrão de dexametasona de 19,3% (43/223), na população de doentes com mieloma múltiplo recém-diagnosticado com um seguimento mediano de 72,3 semanas.

Contudo, com um seguimento mais longo, a diferença na sobrevida global a favor da lenalidomida/ dexametasona em dose baixa tem tendência para diminuir.

Mieloma múltiplo com pelo menos uma terapêutica anterior

A eficácia e a segurança da lenalidomida foram avaliadas em dois estudos multicêntricos de fase III, aleatorizados, de dupla ocultação, controlados por placebo e com grupo paralelo (MM-009 e MM- 010), da terapêutica com lenalidomida mais dexametasona versus dexametasona em monoterapia, em doentes com mieloma múltiplo previamente tratados. Dos 353 doentes nos estudos MM-009 e MM- 010 que receberam lenalidomida/dexametasona, 45,6% tinham idade igual ou superior a 65 anos. Dos 704 doentes avaliados nos estudos MM-009 e MM-010, 44,6% tinham idade igual ou superior a

65 anos.

Em ambos os estudos, os doentes no grupo de lenalidomida/dexametasona (len/dex) tomaram 25 mg de lenalidomida oralmente, uma vez por dia, nos dias 1 a 21 e uma cápsula de placebo correspondente, uma vez ao dia, nos dias 22 a 28 de cada ciclo de 28 dias. Os doentes no grupo de placebo/dexametasona (placebo/dex) tomaram 1 cápsula de placebo nos dias 1 a 28 de cada ciclo de 28 dias. Os doentes de ambos os grupos de tratamento tomaram 40 mg de dexametasona oralmente, uma vez por dia, nos dias 1 a 4, 9 a 12 e 17 a 20 de cada ciclo de 28 dias durante os primeiros 4 ciclos da terapêutica. A dose de dexametasona foi reduzida para 40 mg oralmente, uma vez por dia, nos

dias 1 a 4 de cada ciclo de 28 dias após os primeiros 4 ciclos de terapêutica. Em ambos os estudos, o tratamento devia prolongar-se até à progressão da doença. Em ambos os estudos foram autorizados ajustes de dose com base nos resultados clínicos e laboratoriais.

O objetivo primário da eficácia em ambos os estudos foi o tempo até à progressão (Time to Progression, TTP). No total foram avaliados 353 doentes no estudo MM-009: 177 no grupo de len/dex e 176 no grupo de placebo/dex e, no total, foram avaliados 351 doentes no estudo MM-010: 176 no grupo de len/dex e 175 no grupo de placebo/dex.

Em ambos os estudos, as características demográficas e relacionadas com a doença, de início do estudo, foram comparáveis entre os grupos de len/dex e de placebo/dex. Ambas as populações de doentes apresentavam uma idade mediana de 63 anos, com uma relação de homens para mulheres comparável. O índice de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) foi comparável entre ambos os grupos, assim como o número e o tipo de terapêuticas anteriores.

Análises interinas pré-planeadas de ambos os estudos, demonstraram que len/dex tinha significado estatístico superior (p < 0,00001) à dexametasona em monoterapia no objetivo primário da eficácia, TTP (duração mediana do seguimento de 98.0 semanas). As taxas de resposta completa e de resposta global no braço de len/dex também foram significativamente mais elevadas do que no braço de placebo/dex em ambos os estudos. Os resultados destas análises conduziram subsequentemente a uma desocultação em ambos os estudos, a fim de permitir aos doentes no grupo de placebo/dex receberem tratamento com a combinação de len/dex.

Uma análise da eficácia de seguimento prolongado foi realizada com um seguimento mediano de 130,7 semanas. A tabela 9 resume os resultados das análises de seguimento da eficácia do conjunto dos estudos MM-009 e MM-010.

Nesta análise conjunta de seguimento prolongado, o TTP mediano foi de 60,1 semanas (IC de 95%: 44,3; 73,1) em doentes tratados com len/dex (n = 353) versus 20,1 semanas (IC de 95%: 17,7; 20,3) em doentes tratados com placebo/dex (n = 351). A sobrevivência sem progressão mediana foi de 48,1 semanas (IC de 95%: 36,4; 62,1) em doentes tratados com len/dex versus 20,0 semanas (IC de 95%: 16,1; 20,1) em doentes tratados com placebo/dex. A duração mediana do tratamento foi de

44,0 semanas (mín.: 0,1; máx.: 254,9) com len/dex e de 23,1 semanas (mín.: 0,3; máx.: 238,1) com placebo/dex. As taxas de resposta completa (RC), resposta parcial (RP) e resposta global (RC+RP) no braço de len/dex mantiveram-se significativamente mais elevadas que no braço de placebo/dex em ambos os estudos. A sobrevivência global mediana na análise conjunta de seguimento prolongado dos estudos é de 164,3 semanas (IC de 95%: 145,1; 192,6) em doentes tratados com len/dex versus

136,4 semanas (IC de 95%: 113,1; 161,7) em doentes tratados com placebo/dex. Apesar do fato de 170 dos 351 doentes randomizados para receber placebo/dex terem recebido lenalidomida após progressão da doença ou após desocultação dos estudos, a análise conjunta da sobrevivência global demonstrou uma vantagem de sobrevivência estatisticamente significativa da len/dex relativamente a placebo/dex (RR = 0,833; IC de 95% = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabela 9. Resumo dos resultados das análises de eficácia a partir da data limite do seguimento prolongado - conjunto dos estudos MM-009 e MM-010 (fecho dos dados (cut off) em 23 de Julho de 2008 e 2 de Março de 2008, respetivamente)

Objetivo

len/dex

placebo/dex

 

 

(n = 353)

(n = 351)

 

Tempo até ao acontecimento

 

 

RR [IC de 95%], valor pa

Tempo até à progressão

60,1 [44,3;

20,1 [17,7;

0,350 [0,287; 0,426],

mediano [IC de 95%], semanas

73,1]

20,3]

p ≤ 0,001

Sobrevivência sem progressão

48,1

20,0 [16,1;

0,393 [0,326; 0,473],

mediana [IC de 95%], semanas

[36,4; 62,1]

20,1]

p ≤ 0,001

Sobrevivência global mediana

164,3 [145,1;

136,4 [113,1;

0,833 [0,687; 1,009],

[IC de 95%], semanas

192,6]

161,7]

p= 0,045

Taxa de sobrevivência global

82%

75%

 

após 1 ano

 

 

 

Taxa de resposta

 

 

Razão de probabilidades [IC

 

 

 

de 95%], valor p b

Resposta global [n, %]

212 (60,1)

75 (21,4)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001

Resposta completa [n, %]

58 (16,4)

11 (3,1)

6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a:Teste de log rank bilateral comparando curvas de sobrevivência entre grupos de tratamento

b:Teste do Chi-quadrado bilateral corrigido para a continuidade

Síndromes mielodisplásicas

A eficácia e segurança da lenalidomida foram avaliadas em doentes com anemia dependente de transfusão causada por síndromes mielodisplásicas de baixo risco ou de risco intermédio 1 associadas a anomalia citogenética por deleção de 5q com ou sem outras anomalias citogenéticas, em dois estudos principais: um estudo de fase III, com 3 braços, controlado com placebo, com dupla ocultação, aleatorizado, multicêntrico, com duas doses de lenalidomida oral (10 mg e 5 mg) versus placebo (MDS-004); e um estudo de fase II aberto, com um único braço, multicêntrico, com lenalidomida

(10 mg) (MDS-003).

Os resultados apresentados abaixo representam a população com intenção de tratar estudada nos estudos MDS-003 e MDS-004, sendo os resultados da sub-população Del (5q) isolada também apresentados separadamente.

No estudo MDS-004, no qual 205 doentes foram igualmente aleatorizados para receberem lenalidomida nas doses de 10 mg, 5 mg ou placebo, a análise primária de eficácia consistiu numa comparação das taxas de resposta com independência transfusional dos braços com 10 mg e 5 mg de lenalidomida versus o braço com placebo (fase em dupla ocultação de 16 a 52 semanas e fase aberta até um total de 156 semanas). Os doentes que não apresentavam evidência de pelo menos uma resposta eritroide mínima após 16 semanas foram descontinuados do tratamento. Os doentes que apresentavam evidência de pelo menos uma resposta eritroide mínima podiam continuar o tratamento

até recidiva eritroide, progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os doentes, que tinham recebido inicialmente placebo ou 5 mg de lenalidomida e não obtiveram pelo menos uma resposta eritroide mínima após 16 semanas de tratamento, puderam mudar do placebo para 5 mg de lenalidomida ou continuar no tratamento com lenalidomida numa dose mais elevada (5 mg para 10 mg).

No estudo MDS-003, no qual 148 doentes receberam lenalidomida numa dose de 10 mg, a análise primária de eficácia consistiu numa avaliação da eficácia dos tratamentos com lenalidomida para obtenção de uma melhoria hematopoiética em indivíduos com síndromes mielodisplásicas de baixo risco ou de risco intermédio 1.

Tabela 10. Resumo dos resultados de eficácia – estudos MDS-004 (fase em dupla ocultação) e MDS-003, população com intenção de tratar

Critério de avaliação

 

MDS-004

 

MDS-003

 

 

N = 205

 

N = 148

 

10 mg

5 mg††

Placebo*

10 mg

 

N = 69

N = 69

N = 67

N = 148

Independência de transfusões

38 (55,1%)

24 (34,8%)

4 (6,0%)

86 (58,1%)

(≥ 182 dias) #

 

 

 

 

Independência de transfusões

42 (60,9%)

33 (47,8%)

5 (7,5%)

97 (65,5%)

(≥ 56 dias) #

 

 

 

 

Mediana do tempo até à

4,6

4,1

0,3

4,1

independência de transfusões

 

 

 

 

(semanas)

 

 

 

 

Mediana da duração da

NR

NR

NR

114,4

independência de transfusões

 

 

 

 

(semanas)

 

 

 

 

Aumento mediano da Hb, g/dL

6,4

5,3

2,6

5,6

† Indivíduos tratados com 10 mg de lenalidomida durante 21 dias de ciclos de 28 dias †† Indivíduos tratados com 5 mg de lenalidomida durante 28 dias de ciclos de 28 dias

* A maioria dos doentes em tratamento com placebo descontinuou o tratamento em dupla ocultação por falta de eficácia após 16 semanas de tratamento antes de entrarem na fase aberta

#Associado a um aumento da Hb ≥ 1 g/dL

∞ Não atingida (isto é, a mediana não foi atingida)

No MDS-004, uma proporção significativamente maior de doentes com síndromes mielodisplásicas atingiu o critério de avaliação primário de independência de transfusões (>182 dias) com 10 mg de lenalidomida em comparação com o placebo (55,1% vs. 6,0%). Entre os 47 doentes com uma anomalia citogenética Del (5q) isolada e tratados com lenalidomida 10 mg, 27 doentes (57,4%) obtiveram independência transfusional de glóbulos vermelhos.

A mediana do tempo até à independência de transfusões no braço de 10 mg de lenalidomida foi de 4,6 semanas. A mediana da duração de independência de transfusões não foi atingida em nenhum dos braços de tratamento, mas deverá exceder 2 anos nos indivíduos tratados com lenalidomida. O aumento mediano da hemoglobina (Hb) em relação ao valor inicial no braço de 10 mg foi de 6,4 g/dL.

Os critérios de avaliação adicionais do estudo incluíram a resposta citogenética (no braço de 10 mg observaram-se respostas citogenéticas minor e major respetivamente em 30,0% e 24,0% dos indivíduos), avaliação da qualidade de vida relacionada com a saúde (HRQoL - Health Related Quality of Life) e progressão para leucemia mieloide aguda. Os resultados da resposta citogenética e HRQoL foram consistentes com os resultados do critério de avaliação primário e a favor do tratamento com lenalidomida em comparação com o placebo.

No MDS-003, uma grande proporção de doentes com síndromes mielodisplásicas atingiu independência transfusional (>182 dias) com 10 mg de lenalidomida (58,1%). A mediana do tempo até à independência transfusional foi de 4,1 semanas. A duração mediana de independência transfusional foi de 114,4 semanas. O aumento mediano da hemoglobina (Hb) foi de 5,6 g/dL. Observaram-se respostas citogenéticas minor e major em 40,9% e 30,7% dos indivíduos, respetivamente.

Uma grande proporção dos indivíduos recrutados no estudo MDS-003 (72,9%) e MDS-004 (52,7%) tinham previamente recebido agentes estimuladores da eritropoiese.

Linfoma de células do manto

A eficácia e a segurança da lenalidomida foram avaliadas em doentes com linfoma de células do manto: um estudo de fase II, multicêntrico, aleatorizado, sem ocultação versus um agente único à escolha do investigador em doentes refratários ao seu último regime ou que recidivaram uma a três vezes (estudo MCL-002).

Foram incluídos doentes com pelo menos 18 anos de idade, com linfoma de células do manto histologicamente demonstrada e com doença mensurável por TC. Os doentes tinham de ter recebido um tratamento anterior adequado com pelo menos um regime de quimioterapia anterior combinado. Para além disso, os doentes não podiam ser elegíveis para quimioterapia intensiva e/ou transplante na altura de inclusão no estudo. Os doentes foram aleatorizados numa razão de 2:1 para o braço da lenalidomida ou de controlo. O tratamento à escolha do investigador foi selecionado antes da aleatorização e consistia em monoterapia com clorambucil, citarabina, rituximab, fludarabina ou gemcitabina.

A lenalidomida foi administrada oralmente, 25 mg uma vez por dia durante os primeiros 21 dias (D1 a D21) de ciclos repetidos de 28 dias até à progressão ou toxicidade inaceitável. Os doentes com insuficiência renal moderada iriam receber uma dose inicial mais baixa de lenalidomida de 10 mg por dia de acordo com o mesmo esquema.

Os dados demográficos no início do estudo eram comparáveis entre o braço da lenalidomida e o braço de controlo. Ambas as populações de doentes apresentaram uma idade mediana de 68,5 anos com uma razão homens-mulheres comparável. O índice de desempenho do ECOG foi comparável entre ambos os grupos, assim como o número de terapêuticas anteriores.

O parâmetro de avaliação primário da eficácia no estudo MCL-002 foi a sobrevida sem progressão (progression-free survival - PFS).

Os resultados de eficácia para a população de intenção de tratar (Intent-to-Treat - ITT) foram avaliados por uma Comissão de Revisão Independente (Independent Review Committee- IRC), e estão apresentados na tabela abaixo.

Tabela 11. Resumo dos resultados de eficácia – estudo MCL-002, população com intenção de tratar

 

Braço da lenalidomida

Braço de controlo

 

N = 170

N = 84

PFS

 

 

 

PFS, medianaa [IC 95%]b (semanas)

37,6 [24,0; 52,6]

22,7 [15,9; 30,1]

RR Sequencial [IC 95%]]e

 

0,61 [0,44; 0,84]

Teste log-rank sequencial, valor de pe

 

0,004

Respostaa, n (%)

 

 

 

Resposta completa (CR)

(4,7)

0 (0,0)

Resposta parcial (PR)

(35,3)

9 (10,7)

Doença estável (SD)b

(29,4)

44 (52,4)

Doença progressiva (PD)

(20,0)

26 (31,0)

Não efetuado/Omisso

(10,6)

5 (6,0)

ORR (CR, CRu, PR), n (%) [IC 95%]c

68 (40,0) [32,58; 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

valor de pe

 

< 0,001

CRR (CR, CRu), n (%) [IC 95%]c

8 (4,7) [2,05; 9,06]

0 (0,0) [95,70; 100,00]

valor de pe

 

0,043

Duração da resposta, medianaa [IC 95%]

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

(semanas)

 

 

 

Sobrevida global

 

 

 

RR [IC 95%]c

 

0,89 [0,62; 1,28]

 

Braço da lenalidomida

 

Braço de controlo

 

N = 170

 

N = 84

Teste log-rank, valor de p

0,520

 

IC = intervalo de confiança; CRR = taxa de resposta completa; CR= resposta completa; CRu = resposta completa não confirmada; DMC =Comissão de Monitorização de Dados; ITT = intenção de tratar; RR = razão de risco; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Índice Internacional de Prognóstico do Linfoma de Células do Manto; NA = não aplicável; ORR = taxa de resposta global; PD= doença progressiva; PFS = sobrevivência livre de progressão; PR= resposta parcial; SCT = transplantação de células estaminais; SD: doença estável; SE = erro padrão;

aA mediana baseou-se na estimativa de KM.

bO intervalo foi calculado como ICs de 95% sobre o tempo de sobrevida mediano.

cA média e a mediana são as estatísticas univariantes sem ajustar em termos de censura.

dAs váriáveis de estratificação incluíram tempo desde o diagnóstico até à primeira dose (< 3 anos e ≥ 3 anos), tempo desde a última terapêutica sistémica anti-linfoma anterior até à primeira dose (< 6 meses e ≥ 6 meses), SCT anterior (sim ou não), e MIPI no início do estudo (risco baixo, intermédio e alto).

eO teste sequencial baseou-se numa média ponderada de uma estatística de teste log-rank utilizando o teste log-rank não estratificado para

oaumento do tamanho da amostra e o teste log-rank não estratificado da análise primária. A ponderação baseia-se em acontecimentos observados na altura da terceira reunião da DMC e baseou-se na diferença entre acontecimentos observados e esperados na altura da análise primária. A RR sequencial associada e o IC 95% correspondente estão apresentados.

No estudo MCL-002, na população ITT, houve globalmente um aumento aparente das mortes no período de 20 semanas, com 22/170 (13%) no braço da lenalidomida versus 6/84 (7%) no braço de controlo. Nos doentes com uma elevada carga tumoral, os números correspondentes foram 16/81 (20%) e 2/28 (7%) (ver secção 4.4).

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados de estudos com lenalidomida em todos os subgrupos da população pediátrica no mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásica e linfoma de células do manto (ver secção 4.2 para informações sobre utilização pediátrica).

5.2Propriedades farmacocinéticas

A lenalidomida possui um átomo de carbono assimétrico e pode, assim, existir nas formas opticamente ativas S(-) e R(+). A lenalidomida é produzida como mistura racémica. A lenalidomida é geralmente mais solúvel em solventes orgânicos, mas apresenta a maior solubilidade na solução-tampão HCl 0,1N.

Absorção

Em voluntários saudáveis em jejum a lenalidomida é rapidamente absorvida após administração oral, com as concentrações plasmáticas máximas a ocorrerem entre 0,5 e 2 horas pós-dose. A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva de concentração/tempo (AUC) aumentam proporcionalmente com os aumentos da dose tanto em doentes, como em voluntários saudáveis. A dosagem múltipla não provoca uma acumulação acentuada do medicamento. No plasma, a disponibilidade sistémica relativa dos estereoisómeros S e R da lenalidomida é de, aproximadamente, 56% e 44%, respetivamente.

A co-administração com uma refeição de elevado teor de gorduras e altamente calórica em voluntários saudáveis reduz a extensão de absorção, resultando numa diminuição de aproximadamente 20% da área sob a curva de concentração/tempo (AUC) e numa diminuição de 50% da Cmax plasmática. Contudo, nos ensaios principais de registo do mieloma múltiplo e síndromes mielodiasplásicas nos quais se estabeleceu a eficácia e segurança da lenalidomida, o medicamento foi administrado sem se ter em conta a ingestão de alimentos. Como tal, a lenalidomida pode ser administrada com ou sem alimentos.

A análise farmacocinética populacional indica que a taxa de absorção oral da lenalidomida é semelhante entre os doentes com mieloma múltiplo, com síndromes mielodisplásicas e com linfoma de células do manto.

Distribuição

A ligação in vitro de (14C)-lenalidomida às proteínas plasmáticas foi baixa com uma ligação média às proteínas plasmáticas de 23% e 29% em doentes com mieloma múltiplo e em voluntários saudáveis, respetivamente.

A lenalidomida está presente no sémen humano (<0,01% da dose) após administração de 25 mg/dia e o medicamento não é detetável no sémen humano de um indivíduo saudável 3 dias após a interrupção do tratamento (ver secção 4.4).

Biotransformação e eliminação

Resultados de estudos do metabolismo humano in vitro indicaram que a lenalidomida não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450, sugerindo que seja improvável que a administração da lenalidomida com medicamentos que inibam as enzimas do citocromo P450 resulte em interações medicamentosas metabólicas no ser humano. Estudos in vitro indicam que a lenalidomida não tem um efeito inibidor sobre CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ou UGT1A1. Desta forma, não é provável que a lenalidomida provoque quaisquer interações medicamentosas clinicalmente relevantes quando coadministrada com substratos destas enzimas.

Estudos in vitro indicam que a lenalidomida não é substrato da proteína humana de resistência do cancro da mama (BCRP), dos transportadores da proteína humana associada à resistência múltipla a drogas (MRP) MRP1, MRP2, ou MRP3, dos transportadores de aniões orgânicos (OAT) OAT1 e OAT3, do polipéptido transportador de aniões orgânicos 1B1 (OATP1B1), dos transportadores de catiões orgânicos (OCT) OCT1 e OCT2, da proteína de extrusão de múltiplos fármacos e toxinas (MATE) MATE1 e do novo transportador de catiões orgânicos (OCTN) OCTN1 e OCTN2.

Estudos in vitro indicam que a lenalidomida não tem qualquer efeito inibidor sobre a bomba de exportação de sais biliares humana (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, e OCT2.

A maior parte da lenalidomida é eliminada através da excreção renal. A contribuição da excreção renal para a depuração total em indivíduos com função renal normal foi de 90%, com 4% da lenalidomida eliminada nas fezes.

A lenalidomida é fracamente metabolizada já que 82% da dose é excretada inalterada na urina. A hidroxilenalidomida e N-acetil-lenalidomida representam 4,59% e 1,83% da dose excretada, respetivamente. A depuração renal da lenalidomida excede a taxa de filtração glomerular e, portanto, é ativamente secretada pelo menos até um certo grau.

Nas doses de 5 a 25 mg/dia, a semi-vida plasmática é de aproximadamente 3 horas em voluntários saudáveis e variou entre 3 e 5 horas em doentes com mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas ou linfoma de células do manto.

Idosos

Não foram realizados estudos clínicos específicos para avaliar a farmacocinética da lenalidomida em idosos. A análise farmacocinética populacional incluiu doentes com idades compreendidas entre os 39 e os 85 anos e indica que a idade não influencia a eliminação da lenalidomida (exposição no plasma). Como os doentes idosos têm maiores probabilidades de apresentarem uma função renal reduzida, a dose deve ser selecionada cuidadosamente e seria prudente monitorizar a função renal.

Compromisso renal

A farmacocinética da lenalidomida foi estudada em indivíduos com compromisso renal devido a afeções não malignas. Neste estudo, utilizaram-se dois métodos para classificar a função renal: a depuração urinária da creatinina determinada durante 24 horas e a depuração da creatinina calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault. Os resultados indicam que à medida que a função renal diminui

(< 50 ml/min), a depuração total da lenalidomida diminui proporcionalmente, resultando num aumento na AUC. A AUC encontrava-se aumentada em aproximadamente 2,5, 4 e 5 vezes em indivíduos com compromisso renal moderado, compromisso renal grave e doença renal terminal, respetivamente, em comparação com o grupo combinando indivíduos com função renal normal e indivíduos com

compromisso renal ligeiro. O tempo de semi-vida da lenalidomida aumentou de aproximadamente 3,5 horas em indivíduos com uma depuração da creatinina > 50 ml/min para mais de 9 horas em indivíduos com função renal reduzida < 50 ml/min. Contudo, o compromisso renal não alterou a absorção oral da lenalidomida. A Cmax foi similar entre indivíduos saudáveis e doentes com compromisso renal. Aproximadamente 30% do fármaco no organismo foi removido durante uma única sessão de diálise de 4 horas. Os ajustes de dose recomendados em doentes com compromisso da função renal são descritos na secção 4.2.

Compromisso hepático

A análise farmacocinética populacional incluiu doentes com compromisso hepático ligeiro (N=16, bilirubina total >1 a ≤1,5 x ULN ou AST > ULN) e indica que o compromisso hepático ligeiro não influencia a depuração da lenalidomida (exposição no plasma). Não existem dados disponíveis relativamente a doentes com compromisso hepático moderado a grave.

Outros fatores intrínsecos

A análise farmacocinética populacional indica que o peso corporal (33- 135 kg), o género, a raça e o tipo de neoplasia hematológica (mieloma múltiplo, síndromes mielodisplásicas ou linfoma de células do manto) não têm um efeito clinicamente relevante na depuração da lenalidomida em doentes adultos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Um estudo de desenvolvimento embriofetal foi conduzido em símios aos quais foi administrada lenalidomida em doses desde 0,5 mg/kg/dia até 4 mg/kg/dia. Os resultados deste estudo indicam que a lenalidomida induziu malformações externas incluindo ânus imperfurado e malformações das extremidades superiores e inferiores (extremidades curvas, encurtadas, malformadas, com rotação incorreta e/ou com uma parte ausente, oligo e/ou polidactilia) na descendência de símios fêmeas que receberam a substância ativa durante a gravidez.

Também se observaram diversos efeitos viscerais (descoloração, focos vermelhos em diferentes órgãos, uma pequena massa incolor acima da válvula auriculo-ventricular, vesícula biliar de pequenas dimensões, malformação do diafragma) em fetos individuais.

A lenalidomida tem um potencial para toxicidade aguda; doses letais mínimas após a administração oral foram de > 2000 mg/kg/dia em roedores. A administração oral repetida de 75, 150 e

300 mg/kg/dia a ratos, até 26 semanas, produziu um aumento reversível relacionado com o tratamento, na mineralização da pélvis renal em todas as 3 doses, sendo mais notório nas fêmeas. A concentração do medicamento em que não se observam reações adversas (no observed adverse effect level, NOAEL) foi considerada inferior a 75 mg/kg/dia e é aproximadamente 25 vezes maior que a exposição humana diária com base na exposição AUC. A administração oral repetida de 4 e 6 mg/kg/dia em macacos até às 20 semanas produziu mortalidade e uma toxicidade significativa (perda de peso acentuada, diminuição da contagem dos glóbulos vermelhos e glóbulos brancos e da contagem de plaquetas, hemorragia de múltiplos orgãos, inflamação do trato gastrintestinal, atrofia linfoide e da medula óssea). A administração oral repetida de 1 e 2 mg/dia a macacos durante 1 ano produziu alterações reversíveis nas linhagens celulares da medula óssea, diminuição ligeira na relação mieloide/eritroide e atrofia tímica. Foi observada diminuição moderada da contagem de glóbulos brancos com

1 mg/kg/dia, correspondendo a aproximadamente a mesma dose em seres humanos, baseada na comparação das AUC.

Estudos de mutagenicidade in vitro (mutação bacteriana, linfócitos humanos, linfoma do ratinho, transformação de células embrionárias de hamster sírio) e in vivo (teste do micronúcleo em ratos) não revelaram efeitos relacionados com o fármaco, quer a nível genético ou cromossómico. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com lenalidomida.

Foram realizados previamente estudos de toxicidade sobre o desenvolvimento de coelhos. Nestes estudos foram administrados a coelhos 3, 10 e 20 mg/kg/dia oralmente. Com 10 e 20 mg/kg/dia foi observada a ausência do lobo intermédio do pulmão, com dependência da dose e com 20 mg/kg/dia

foram observados rins deslocados. Apesar de terem sido observados com doses maternotóxicas, estes podem ser atribuíveis a um efeito direto. Também foram observadas alterações nos tecidos moles e esqueléticos dos fetos com 10 e 20 mg/kg/dia.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula

Lactose anidra

Celulose microcristalina

Croscarmelose sódica

Estearato de magnésio

Invólucro da cápsula

Revlimid 2,5 mg/10 mg/20 mg cápsulas Gelatina

Dióxido de titânio (E171) Indigotina (E132)

Óxido de ferro amarelo (E172)

Revlimid 5 mg/25 mg cápsulas

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Revlimid 7,5 mg cápsulas Gelatina

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro amarelo (E172)

Revlimid 15 mg cápsulas

Gelatina

Dióxido de titânio (E171)

Indigotina (E132)

Tinta da impressão Goma laca Propilenoglicol

Óxido de ferro negro (E172) Hidróxido de potássio

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters em cloreto de polivinilo (PVC) / policlorotrifluoroetileno (PCTFE) / alumínio contendo 7 cápsulas.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/10 mg/15 mg cápsulas

Embalagem de 7 ou 21 cápsulas. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Revlimid 7,5 mg/20 mg/25 mg cápsulas

Embalagem de 21 cápsulas.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

As cápsulas não devem ser abertas ou esmagadas. Se o pó de lenalidomida entrar em contacto com a pele, a pele deve ser lavada de imediato e muito bem com água e sabão. Se a lenalidomida entrar em contacto com as mucosas, estas devem ser abundantemente lavadas com água.

Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser devolvidos ao farmacêutico para uma eliminação segura, de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Reino Unido

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Revlimid 2,5 mg cápsulas

EU/1/07/391/005

EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg cápsulas

EU/1/07/391/001

EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg cápsulas

EU/1/07/391/006

Revlimid 10 mg cápsulas

EU/1/07/391/002

EU/1/07/391/010

Revlimid 15 mg cápsulas

EU/1/07/391/003

EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg cápsulas

EU/1/07/391/009

Revlimid 25 mg cápsulas

EU/1/07/391/004

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 14 de junho de 2007

Data da última renovação: 16 de fevereiro de 2017

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Está disponível informação pormenorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/

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