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Rivastigmine 3M Health Care Ltd (rivastigmine) – Resumo das características do medicamento - N06DA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Nome do medicamentoRivastigmine 3M Health Care Ltd
Código ATCN06DA03
Substânciarivastigmine
Fabricante3M Health Care Limited

1. NOME DO MEDICAMENTO

Rivastigmina 3M Health Care Ltd. 4,6 mg/24 h adesivo transdérmico

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada adesivo transdérmico liberta 4,6 mg de rivastigmina em 24 horas. Cada adesivo transdérmico de 4,15 cm2 contém 7,17 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Adesivo transdérmico

Adesivos retangulares, com aproximadamente 2,5 cm por 1,8 autorizadocm com cantos arred ndados. Cada adesivo é constituído por uma combinação de um suporte removível, transparente com um corte para

libertação, uma camada funcional contendo uma matriz adesiva (MA) e uma c mada de suporte protetora. A camada de suporte é transparente a translúcida, rotulada com "R5” num padrão repetido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1

Indicações terapêuticas

 

não

 

 

 

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

 

Medicamento

 

4.2

Posologia e modo de administração

 

O tratamento deve ser iniciado e supervisio

ado por um médico com experiência no diagnóstico e

tratamento da demência de Alzheim r. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. Similarmente a qualquer tratamento iniciado em doentes com demência, a terapia com rivastigmina só deve ser inici da se existir um cuidador disponível para administrar regularmente e monitorizar o tratamento.

Posologia

 

 

 

Adesivos transdérmicos

Taxas de libertação

 

de Rivastigmina in

 

vivo em 24 h

Rivastigmina 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Rivastigmina 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Rivastigmina 13,3 mg/24 h*

13,3 mg

*A autorização de introdução no mercado para a Rivastigmina 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos não está atualmente disponível, no entanto, esta apresentação pode estar disponível através de outros titulares de autorização no mercado.

Dose inicial

O tratamento é iniciado com 4,6 mg/24 h.

Dose de manutenção

Se esta dose for bem tolerada de acordo com o médico assistente e após um período mínimo de quatro semanas de tratamento, a dose de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para 9,5 mg/24 h, que é a dose diária

eficaz recomendada, e que deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico.

Aumento de dose

9,5 mg/24 h é a dose diária eficaz recomendada e deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico.

O benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado regularmente. A descontinuação deve ser ponderada caso deixe de existir evidência de efeito terapêutico com a dose ótima.

O tratamento deve ser interrompido temporariamente se forem observadas reações adversas gastrointestinais e até estas reações adversas estarem resolvidas. O tratamento com adesivos transdérmicos pode ser retomado com a mesma dose se o tratamento não for interrompido por mais de três dias. Caso contrário, o tratamento deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

A mudança de cápsulas ou de solução oral para adesivos transdérmicos

Com base na comparação da exposição entre a rivastigmina oral e transdérmica (ver secção 5.2), os

doentes tratados com rivastigmina cápsulas ou solução oral podem ser transferidos para adesivos

 

bem tolerada, é recomendada a transferência para adesivosautorizadotransdérmicos 4,6 mg/24 h;

transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. da seguinte forma:

 

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 3 mg/dia pode ser transferido para

 

adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 6 mg/dia pode ser transferido para

 

adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose fixa e bem tolerada de rivas igmina oral de 9 mg/dia pode ser

 

transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h. Se dose oral de 9 mg/dia não for fixa e

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 12 mg/dia pode ser transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h. não

Após a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h, se estes forem bem tolerados após um mínimo de quatro semanasMedicamentode tratamento, a d se de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para 9,5 mg/24 h, que é a dose eficaz recomendada.

É recomendado aplicar o primeiro ad sivo transdérmico no dia seguinte à última dose oral. Populações especiais

-População pediátrica: Não existe utilização relevante de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

-Doentes com p so corporal inferior a 50 kg: Deve ter-te precaução especial na titulação acima da dose eficaz recomendada de 9,5 mg/24 h em doentes com peso corporal inferior a 50 kg (ver secção 4.4). Eles podem ter mais reações adversas e serem mais suscetíveis de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

-Compromisso hepático: Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso hepático. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações como observado nas formas orais, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4 e 5.2).

-Compromisso renal: Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações como observado nas formas orais, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas (ver secções 4.4 e 5.2).

Modo de administração

Os adesivos transdérmicos devem ser aplicados uma vez por dia na pele limpa, seca, sem pelo, intacta e saudável, na parte superior ou inferior das costas, na parte superior do braço ou tórax, num local em

que não sejam deslocados pela roupa justa. Não é recomendado aplicar o adesivo transdérmico na coxa ou no abdómen devido à diminuição da biodisponibilidade da rivastigmina que é observada quando o adesivo transdérmico é aplicado nessas áreas do corpo.

O adesivo transdérmico não deve ser aplicado na pele vermelha, irritada ou cortada. A reaplicação no mesmo local exato nos 14 dias seguintes deve ser evitada para minimizar o risco potencial de irritação cutânea.

Doentes e cuidadores devem ser instruídos sobre as instruções de administração importantes:

 

O adesivo transdérmico do dia anterior deve ser removido antes da aplicação diária de um novo

 

(ver secção 4.9).

 

O adesivo transdérmico deve ser substituído por um novo após 24 horas. Apenas um adesivo

 

transdérmico deve ser utilizado de cada vez (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser pressionado firmemente durante pelo menos 30 segundos

 

utilizando a palma da mão até que os bordos estejam bem colados.

Se o adesivo transdérmico cair, deve ser aplicado um novo para o resto do dia e depois deverá ser

 

substituído à hora habitual do dia seguinte.

O adesivo transdérmico pode ser utilizado em situações da vida diária, incluindo tomar banho e

 

durante o tempo quente.

 

O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte de calor externa (por ex. excesso de luz solar,

 

saunas, solário) por longos períodos de tempo.

O adesivo transdérmico não deve ser cortado em pedaços.

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes c mautorizadohipersensibilidade conhecida à

4.3

Contraindicações

não

 

 

substância ativa rivastigmina, a outros derivados carbamat s ou a qualquer um dos excipientes

mencionados na secção 6.1.

 

 

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o

 

Medicamento

 

adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções sp ciais de utilização

A incidência e a gravidade das re ções adversas geralmente aumenta com o aumento das doses, particularmente com alterações da dose. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três dias, deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

Má utilização do medicamento e erros de dosagem que resultam em sobredosagem

A má utilização do medicamento e erros de dosagem com rivastigmina adesivo transdérmico resultaram em reações adversas graves: alguns casos requereram hospitalização, e raramente conduziram à morte (ver secção 4.9). A maioria dos casos de má utilização do medicamento ou de erros de dosagem esteve relacionada com a não remoção do adesivo transdérmico anterior quando aplicado um novo e o uso de múltiplos adesivos transdérmicos em simultâneo. Os doentes e respetivos cuidadores devem ser instruídos acerca das instruções de administração importantes de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. adesivo transdérmico (ver secção 4.2).

Distúrbios gastrointestinais

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Perda de peso

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso enquanto tomam inibidores das colinesterases, incluindo rivastigmina. O peso dos doentes deve ser monitorizado durante a terapêutica com adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd..

Outras reações adversas

Tem de se ter cuidado quando se prescrevem adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. a:

doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8);

doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições porque a rivastigmina pode causar aumento das secreções gástricas (ver secção 4.8);

doentes com predisposição para obstrução urinária e convulsões pois os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar estas doenças;

doentes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Reações cutâneas no local de aplicação

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que autorizado

são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Estas reacções não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de c ntacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as re ções no local de aplicação se alastrarem

num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve-se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se osnãosint mas não melhorarem significativamente

Os doentes que desenvolvamMedicamentoreações no l cal de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivas igmina que ainda necessitem de tratamento com

rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensíbilizados à rivastgmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram reações de hiersensibilidade cutân as disseminadas quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Outras advertências e precauções

A rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.

O contacto com os olhos deve ser evitado depois de manusear os adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. (ver secção 5.3). Devem ser lavadas as mãos com água e sabonete após remoção do adesivo transdérmico. Em caso de contacto com os olhos ou se estes ficarem vermelhos após manuseamento do adesivo transdérmico, lave imediatamente com água suficiente e procure aconselhamento médico se os sintomas não desaparecerem.

Populações especiais:

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e podem estar mais predispostos a interrupção devido a reações adversas (ver secção 4.2). Titule cuidadosamente e monitorize para reações adversas destes doentes (por ex: náuseas ou vómitos prolongados) e considere reduzir a dose de manutençaão para o adesivo transdérmico de

4,6 mg/24 h caso estas reações adversas apareçam.

Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas (ver secções 4.2 e 5.2). Considere a utilização do adesivo transdérmico de 4,6 mg/24 h como dose inicial e máxima nestes doentes.

Compromisso renal: em doentes com compromisso renal clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas (ver secções 4.2 e 5.2). Considere a utilização do adesivo transdérmico de 4,6 mg/24 h como dose inicial e máxima nestes doentes.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação com os adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd..

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada

 

autorizado

concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas e pode interferir c m a atividade dos

medicamentos anticolinérgicos.

 

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina o al com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração oral de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após dministração concomitante de digoxina e rivastigmina oral.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos usualmente, como

antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensores que atuam centralmente, beta-bloqueantes,

não

bloqueadores dos canais de cálcio, agentes inotrópios, antianginosos, agentes anti-inflamatórios não

esteroides, estrogénios, analgésicos, benz diazepinas

e anti-histamínicos, não foi associada a uma

alteração da cinética da rivastigmina nem a um aumento do risco de efeitos indesejáveis clinicamente relevantes.

Devido ao seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos,

apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo mediado pela butirilcolinesterase de outras

substâncias.

 

4.6 Fertilidade, gravid z e aleitamento

Gravidez

Medicamento

 

Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não se observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade nem sobre o desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, exceto em doses relacionadas com toxicidade materna.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir síncope ou

delírios. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Logo, em doentes com demência tratados com rivastigmina, a capacidade de continuar a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações cutâneas no local de aplicação (geralmente eritema ligeiro a moderado no local de aplicação) são as mais frequentes reações adversas observadas com a utilização de rivastigmina adesivo transdérmico. As reações adversas seguintes mais frequentes são de natureza gastrointestinal e incluem náuseas e vómitos.

As reações adversas na Tabela 1 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Resumo tabelado de reações adversas

autorizado

A Tabela 1 mostra as reações adversas notificadas em 854 doentes com demência de Alzheimer tratados em ensaios clínicos, aleatorizados com dupla ocultação, cont olados por placebo e fármaco ativo, com rivastigmina adesivos transdérmicos, com a duração de 24-48 semanas e a partir de dados pós-comercialização.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

 

não

Frequentes

 

Infeção urinária

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

 

Anorexia, diminuição do apetite

 

Medicamento

 

 

Pouco frequentes

Desidratação

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

Frequentes

 

Ansiedad , depressão, delírios, agitação

Pouco frequentes

Agressividade

 

 

Desconhecido

Alucinações, agitação

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

Frequentes

 

Cefaleias, síncope, tonturas

Pouco frequent s

Hiperatividade psicomotora

Muito raros

Sintomas extrapiramidais

Desconhecido

Agravamento da doença de Parkinson, convulsões

Cardiopatias

 

 

 

 

Pouco frequentes

Bradicardia

 

 

Desconhecido

Bloqueio auriculoventricular, fibrilhação auricular, taquicardia,

Vasculopatias

 

síndrome do nodo sinusal

 

 

 

 

Desconhecido

Hipertensão

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Frequentes

 

Náuseas, vómito, diarreia, dispepsia, dor abdominal

Pouco frequentes

Úlcera gástrica

 

 

Desconhecido

Pancreatite

 

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

Desconhecido

Hepatite, testes de função hepática elevados

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

Frequentes

 

Erupção cutânea

 

 

Desconhecido

Prurido, eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica, reações de

hipersensibilidade cutânea disseminada

Doenças renais e urinárias

Frequentes Incontinência urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Reações cutâneas no local de aplicação (ex: eritema no local de

 

aplicação, prurido no local de aplicação, edema no local de aplicação,

 

dermatite no local de aplicação, irritação no local de aplicação),

 

condições asténicas (ex: fadiga, astenia), pirexia, perda de peso

Raros

Queda

Descrição de reações adversas selecionadas

Quando foram utilizadas doses superiores a 13,3 mg/24 h no estudo controlado por placebo supracitado, foram observadas mais frequentemente insónias e insuficiência cardíaca, do que com 13,3 mg/24 h ou placebo, sugerindo uma relação dose-efeito. No entanto, estes acontecimentos não ocorreram com uma maior frequência com rivastigmina 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos do que com o placebo.

confusão, sudorese aumentada (frequentes); úlceras duodenais, angina pectoris (raros); hemorragia

As seguintes reações adversas foram apenas observadas com rivastigmina cápsulas e solução oral e não nos ensaios clínicos com rivastigmina adesivos transdérmicos:autorizadosonolência, mal-estar, tremor, foram medidas, em cada visita, usando uma escala de classificação da irritação cutânea que classifica o

gastrointestinal (muito raros); alguns casos de vómitos graves foram associados a rutura esofágica (desconhecidos).

Irritação cutânea

No ensaio clínico de 24 semanas, em dupla ocultação, control do por placebo, as reações cutâneas

O sintoma mais frequentemente observado foi o eritema,nãoque desapareceu em 24 horas na maioria dos doentes. Num estudo de 24 semanas de dupla ocultação,os sintomas mais frequentemente observados

grau de eritema, edema, escarificação, fissuras, prurido e dor/picada/queimadura no local de aplicação.

(escala de classificação da irritação cutânea) com rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos foram eritema muitoMedicamentoleve (21,8%), ligeiro (12,5%) ou moderado (6,5%) ou prurido muito leve (11,9%), ligeiro (7,3%) ou moderado (5,0%). Os sintomas graves mais frequentemente observados

com rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos foram prurido (1,7%) e eritema (1,1%). A maioria das reações cutâneas ficou li itada ao local de aplicação e resultou em interrupção em apenas 2,4% dos doentes no grupo de riv stigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos.

Num ensaio clínico de 48 semanas, controlado por comparador ativo, foram observados casos de irritação cutânea, capturados como reações adversas notificadas por doentes ou cuidadores. Os acontecimentos mais frequentes de irritação cutânea notificados durante as primeiras 24 semanas do período de dupla ocultação com rivastigmina 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos e rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos foram, respetivamente, eritema no local de aplicação (5,7% vs 4.6%) e prurido no local de aplicação (3,6% vs 2,8%). As percentagens diminuíram nos grupos de tratamento ao longo do tempo (>24 semanas) quer com rivastigmina 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos quer com rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos: eritema no local de aplicação (0,8% vs. 1,6%) e prurido no local de aplicação (0,4% vs. 1,2%), respetivamente. O prurido no local de aplicação conduziu, na fase de tratamento de dupla ocultação durante 48 semanas, à descontinuação de 1,1% de doentes de cada um dos grupos de tratamento. As reações cutâneas no local de aplicação foram principalmente de gravidade ligeira a moderada e foram classificadas como graves em menos de 2% dos doentes.

Não pode ser efetuada uma comparação direta da taxa de acontecimentos de irritação cutânea notificados em cada um destes estudos devido à diferença dos métodos de recolha de dados utilizados.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental com rivastigmina oral não esteve associada a sinais nem a sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina. Quando ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vómitos e diarreia, hipertensão ou alucinações. Devido ao conhecido efeito vagotónico dos inibidores da colinesterase sobre o ritmo cardíaco, podem também ocorrer bradicárdia e/ou síncope. Num caso ocorreu a ingestão de 46 mg de rivastigmina oral; no seguimento da terapêutica de suporte, o doente recuperou completamente no intervalo de 24 horas. No contexto de pós-comercialização foi notificada sobredosagem com o adesivo transdérmico de rivastigmina resultante de má utilização/erros de dose (aplicação de vários adesivos transdérmicos simultaneamente). Os sintomas típicos notificados nestes casos são semelhantes aos observados em casos de sobredosagem associada às formulações orais de rivastigmina.

Tratamento

autorizado

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 3,4 horas e uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobre osagem assintomática todos os adesivos transdérmicos de rivastigmina sejam removidos imedi t mente e não seja aplicado mais nenhum adesivo transdérmico nas 24 horas seguintes. Em situações de sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser administrado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de

 

 

não

0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização

da escopolamina como antídoto não é recomendada.

 

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

 

 

Medicamento

 

Grupo farmacoterapêutico: psicoanaléticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, através da formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina oral foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina oral, foi semelhante à inibição da atividade da AChE.

Ensaios clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia dos adesivos transdérmicos de rivastigmina em doentes com demência de Alzheimer foi demonstrada num estudo principal de 24 semanas, com dupla ocultação, controlado com placebo e na sua extensão de fase aberta e num estudo de 48 semanas, em dupla ocultação e com comparador ativo.

Estudo controlado com placebo com duração de 24 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com placebo tinham uma pontuação de 10-20 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram aplicados em intervalos periódicos durante as 24 semanas de tratamento. Estes incluíram a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do cuidador) e a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, uma avaliação, quantificada pelo cuidador, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante, assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças). Os resultados das 24 semanas para estes três instrumentos estão sumariados na Tabela 2.

Tabela 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmina

 

Rivastigmina

Placebo

 

 

adesivos

 

 

cápsulas

 

 

 

transdérmicos

 

12 mg/dia

 

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

 

 

ITT – população LOCF

N = 251

 

 

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

(n=248)

 

 

(n=253)

(n=281)

 

 

 

 

Valor basal médio DP

27,0 10,3

 

 

27,9 9,4

28,6 9,9

Média das diferenças às

-0,6 6,4

 

 

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 semanas DP

 

0,005*1

 

 

autorizado

Valor de p versus placebo

 

 

 

 

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

(n=248)

não

(n=253)

(n=278)

 

 

Valor médio DP

 

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus placebo

 

 

 

0,009*

 

0,010*

 

 

 

ADCS-ADL

 

( =247)

 

 

(n=254)

(n=281)

 

 

 

 

Valor basal médio DP

50,1 16,3

 

 

49,3 15,8

49,2 16,0

Média das diferenças às

-0,1 9,1

 

 

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 semanas DP

 

0,013*1

 

 

0,039*1

 

Valor de p versus placebo

 

 

 

* p≤0,05 versus plac bo

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

ITT: Intenção de tratar; LOCF: Última observação realizada

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor basal como covariável. Uma variação negativa da ADAS-Cog indica melhoria. Uma variação positiva da ADCS- ADL indica melhoria.

2 Baseado no teste CMH (van Elteren Test) bloqueado por país. Valores de ADCS-CGIC <4 indicam melhoria.

Na Tabela 3 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante do estudo de 24 semanas controlado com placebo. Neste estudo, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, ausência de agravamento na ADCS- CGIC e ausência de agravamento na ADCS-ADL.

Tabela 3

Doentes com resposta clinicamente relevante (%)

Rivastigmina

Rivastigmina

Placebo

adesivos

cápsulas

 

transdérmicos

12 mg/dia

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

ITT – população LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

Pelo menos 4 pontos de

17,4

19,0

10,5

melhoria na ADAS-Cog sem

 

 

 

agravamento na ADCS-

 

 

 

CGIC e ADCS-ADL

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 versus placebo

 

 

 

Os modelos compartimentais para os adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 sugeriram uma exposição similar à obtida com uma dose oral de 12 mg/dia.

Estudo controlado com comparador ativo com duração de 48 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com comparador ativo tinham uma pontuação inicial de 10-24 na escala MMSE. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do adesivo transdérmico de 13,3 mg/24 h em relação ao adesivo transdérmico de 9,5 mg/24 h durante 48 semanas na fase de

tratamento em dupla ocultação em doentes com a doença de Alzheimer que demonstraram declínio funcional e cognitivo após um tratamento inicial de 24-48 semanasautorizadona sua extensão de fase aberta enquanto faziam a dose de manutenção de 9,5 mg/24 h adesivo transdérmico. O eclínio funcional foi

avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição >2 pontos na escala MMSE em relação à última visita ou uma diminuição >3 pontos em relação ao valor inicial. A eficácia foi estabelecida através do uso da ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho) e da ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) que avaliam atividades instrumentais que incluem gestão financeira, preparação de refeições, fazer compras, capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante e capacidade para ficar sozinho sem

vigilância. Os resultados das 48 semanas para os dois i

strumentos de avaliação estão resumidos na

Tabela 4.

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmina

Rivastigmina

Rivastigmina

Rivastigmin

População/Visita

 

13.3 mg/24 h

9.5 mg/24 h

13.3 mg/24 h

a

 

 

N = 265

 

N = 271

 

 

9.5 mg/24 h

 

 

n

Média

n

Média

 

n

Média

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

34,4

 

34,9

 

 

 

Valor

Value

38,5

 

39,7

 

 

 

Alteração

Medicamento

 

4,9

-0,8

(-2,1,

0,227

Change

4,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5)

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

27,5

 

25,8

 

 

 

Valor

Value

23,1

 

19,6

 

 

 

Alteração

Change

-4,4

 

-6,2

2,2

(0,8,

0,002*

 

 

 

 

 

 

 

 

3,6)

 

IC – Intervalo de confiança.

DLSM –diferença de médias dos mínimos quadrados.

LOCF (Last Observation Carried Forward) – última observação realizada.

Pontuação ADAS-cog: uma diferença negativa no DLSM indica maior benefício com Rivastigmina 13.3 mg/24 h quando comparado com Rivastigmina 9.5 mg/24 h.

Pontuação ADCS-IADL: uma diferença positiva no DLSM indica maior benefício com Rivastigmina 13.3 mg/24 h quando comparado com Rivastigmina 9.5 mg/24 h.

N é o número de doentes com uma avaliação inicial (última avaliação na fase aberta inicial) e com pelo menos 1 avaliação pós-basal (para LOCF).

The DLSM, 95% CI, e o valor p são baseados no modelo ajustado ANCOVA (análise da covariância) para os países e pontuação basal ADAS-cog.

* p<0,05

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de submissão de resultados de estudos com rivastigmina em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da rivastigmina a partir dos adesivos transdérmicos de rivastigmina é lenta. Após a primeira dose são observadas concentrações plasmáticas detetáveis depois de um intervalo de 0,5-1 hora. A Cmax é atingida após 10-16 horas. Depois do pico, as concentrações plasmáticas

diminuem lentamente durante o restante período de aplicação de 24 horas. Com doses múltiplas (como no estado estacionário), depois do adesivo transdérmico prévio ser substituído por um novo, inicialmente as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção do novo adesivo transdérmico aplicado ser mais rápida do que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar até atingir um novo pico após apr ximadamente

8 horas. No estado estacionário, os níveis mínimos são aproximadamente 50% os níveis do pico, em contraste com a administração oral, onde as concentrações caem para zero virtual entre as doses. Apesar de menos pronunciado do que com a formulação oral, a expos ção à rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta proporcionalmente com um fator de 2,6 e 4,9 quando se transfe e de 4,6 mg/24 h para

9,5 mg/24 h e para 13,3 mg/24 h, respetivamente. O índice de fl ação (IF), uma medida da diferença relativa entre picos e concentrações mínimas (Cmax – Cmin/C vg), foi de 0,58 para rivastigmina

Com uma dose única, a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina (normalizados à dose/kg de peso corporal) foi de 43% (Cmax) e de 49% (AUC0-24h) após administração transdérmica versus 74% e 103%, respetivamente, depois da forma oral. A variabilidade interindividual no estado estacionário num estudo na demência de Alzheimer foi de 45%( Cmax) e 43% (AUC0-24h) após a utilização do adesivo transdérmico, e de 71% e 73%, respetivamente, depois da administração da forma oral.

4,6 mg/24 h adesivos transdérmicos, 0,77 para rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos e 0,72

 

 

 

autorizado

para rivastigmina 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos, dem nstrando uma flutuação muito menor

entre as concentrações mínimas e pico do que com a formulação oral (IF=3,96 (6 mg/dia) e 4,15

(12 mg/dia)).

não

 

 

 

A dose de rivastigmina libertada do adesivo transdérmico

em 24 horas (mg/24 h) não pode ser

diretamente comparada à quantidade (mg) de rivastigmina contida numa cápsula no que diz respeito à

concentração plasmática durante 24 horas.

 

 

 

Medicamento

 

 

 

Uma relação entre a exposição à substância ativa no estado estacionário (rivastigmina e metabolito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos doentes com demência de Alzheimer. Em comparação com um doente com um peso corporal de 65 kg, as concentrações de rivastigmina no estado estacionário num doente com um peso corporal de 35 kg serão aproximadamente o dobro, enquanto para um doente com um peso corporal de 100 kg, as concentrações serão aproximadamente metade. O efeito do peso corporal na exposição à substância ativa sugere que é necessário atenção especial aos doentes com peso corporal muito baixo durante a fase de titulação crescente (ver secção 4.4).

A exposição (AUC) à rivastigmina (e ao metabolito NAP266-90) foi maior quando o adesivo transdérmico foi aplicado na parte superior das costas, tórax ou parte superior do braço e aproximadamente 20-30% menor quando aplicado no abdómen ou coxa.

Não ocorreu acumulação relevante de rivastigmina ou do metabolito NAP226-90 no plasma dos doentes com doença de Alzheimer, exceto nos níveis plasmáticos do segundo dia de terapêutica com o adesivo transdérmico que foram superiores aos do primeiro dia.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é fraca (aproximadamente 40%). Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume de distribuição aparente da ordem de 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensamente metabolizada com um tempo de semivida de eliminação no plasma de aproximadamente 3,4 horas após a remoção do adesivo transdérmico. A eliminação foi limitada pela taxa de absorção (cinética flip-flop), o que explica o t1/2 mais longo após a aplicação do adesivo transdérmico (3,4 h) versus administrações oral ou intravenosa (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é primariamente por hidrólise mediada pela colinesterase, ao metabolito NAP226-90. In vitro, este metabolito apresenta inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%). Baseado na evidência dos estudos in vitro e em animais, as isoenzimas mais importantes do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A clearance plasmática total da rivastigmina foi de aproximadamente 130 litros/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 litros/h depois de uma dose intravenosa de 2,7 mg, o que é consistente com a farmacocinética não linear, sobreproporcional da rivastigmina devido à saturação da sua eliminação.

O rácio AUCdo metabolito/composto de origem foi aproximadamente de 0,7 após a aplicação do adesivo transdérmico versus 3,5 depois da administração oral, indicando que ocorreu muito menos metabolismo após aplicação na derme comparando com o tratamento o al. É formado menos NAP226- 90 depois da aplicação do adesivo transdérmico, presumivelmente devido à ausência de metabolismo pré-sistémico (efeito de primeira passagem no fígado), em contras e c m a administração oral.

Eliminação

 

autorizado

 

 

É encontrada rivastigmina não alterada em quantidades vestigiais na urina; a excreção renal dos

 

não

 

metabolitos é a mais importante via de eliminação após a administração do adesivo transdérmico.

Após a administração de 14C-rivastigmina oral, a elimi ação renal foi rápida e praticamente completa

 

 

(>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

População idosa

Medicamento

 

 

 

A idade não tem impacto na exposição à rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer tratados com adesivos transdérmicos de rivastigmina.

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos om adesivos transdérmicos de rivastigmina em doentes com compromisso hepático. Após administração oral, a Cmax de rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC da rivastigmina foi mais de duas vezes superior em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos com adesivos transdérmicos de rivastigmina em indivíduos com compromisso renal. Após administração oral, a Cmax e a AUC da rivastigmina foram mais de duas vezes superiores em doentes com doença de Alzheimer com compromisso renal moderado comparado com indivíduos saudáveis; no entanto, não existiram alterações na Cmax e AUC da rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança

pré-clínica

Os estudos de toxicidade por administração repetida oral e tópica em ratinhos, ratos, coelhos, cães e porcos anões apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. As doses orais e tópicas utilizadas em estudos animais foram limitadas devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes superior à exposição clínica previsível. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo.

Não se encontrou evidência de carcinogenicidade nos estudos orais e tópicos em ratinhos e num estudo oral em ratos na dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e aos seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à exposição em humanos com as doses máximas de cápsulas e adesivos transdérmicos de rivastigmina.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas de ratos e coelhos grávidas não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Não foram realizados estudos específicos na derme de fêmeas grávidas.

Os adesivos transdérmicos de rivastigmina não foram fototóxicos. Noutros estudos de toxicidade na derme foi observado um ligeiro efeito irritante na pele dos animais de laboratório, incluindo controlos. Esta situação pode indicar que os adesivos transdérmicos de rivastigmina podem potencialmente induzir um eritema ligeiro nos doentes. Quando administrada nos olhos de coelhos, nos estudos de

irritação ocular primária, a rivastigmina causou vermelhidão e edema da conjuntiva, opacidade da córnea e miose que persistiu por 7 dias. Logo os doentes/prestadoresautorizadode cuidad s devem evitar o contacto com os olhos depois de manusear o adesivo transdérmico (ver secção 4.4).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Camada de suporte:

 

não

- Poliéster e acetato de etilvinilo

 

Matriz adesiva:

 

 

 

- Adesivo de copolímero de acrilato

 

- Miristato de isopropilo

 

 

Camada de libertação:

 

 

- Poliéster

 

 

 

6.2 Incompatibilidades

 

 

 

Medicamento

 

 

Para prevenir a interf rência com as propriedades adesivas do adesivo transdérmico, não devem ser aplicados cremes, loções ou pós na área da pele onde o medicamento irá ser aplicado.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Natureza e conteúdo do recipiente

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Saquetas seladas por termosoldagem de papel/alumínio/ laminado de copolímero de acrilonitrilo- metacrilato. Uma saqueta contém um adesivo transdérmico.

As embalagens disponíveis contêm 7, 30, 60 e 90 saquetas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os adesivos transdérmicos usados devem ser dobrados a meio, com o lado adesivo para dentro, colocados na saqueta original e eliminados seguramente e fora do alcance e da vista das crianças. Os adesivos transdérmicos usados e não usados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais ou devolvidos à farmácia.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3M Health Care Limited,

1 Morley Street,

Loughborough,

Leicestershire,

LE11 1EP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO

autorizadoNO MERCADOEU/1/14/911/001EU/1/14/911/002EU/1/14/911/003EU/1/14/911/004

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

não

Está disponível informaçãoMedicamentopor enorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

1.NOME DO MEDICAMENTO

Rivastigmina 3M Health Care Ltd. 9,5 mg/24 h adesivo transdérmico

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada adesivo transdérmico liberta 9,5 mg de rivastigmina em 24 horas. Cada adesivo transdérmico de 8,3 cm2 contém 14,33 mg de rivastigmina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA

Adesivo transdérmico

Adesivos retangulares, com aproximadamente 3,5 cm por 2,6 cm, com cantos arredondados. Cada adesivo é constituído por uma combinação de um suporte removível,autorizadotransparente c m um corte para libertação, uma camada funcional contendo uma matriz adesiva (MA) e uma cama a de suporte

protetora. A camada de suporte é transparente a translúcida, rotulada com "R10", num padrão repetido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da demência de Alzheimer ligeiranãoa moderadamente grave.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser iniciado e supervisi nado por um médico com experiência no diagnóstico e

tratamento da demência de Alzheimer. O diagnóstico deve ser feito de acordo com as linhas de orientação atuais. Similarmente a qualqu r tratamento iniciado em doentes com demência, a terapia com rivastigmina só deve ser iniciada se existir um cuidador disponível para administrar regularmente e monitorizar o tratamento.

Posologia

 

 

 

 

Adesivos transdérmicos

Taxas de libertação

 

Medicamentode Rivastigmina in

 

 

vivo em 24 h

Rivastigmina 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Rivastigmina 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Rivastigmina 13,3 mg/24 h*

13,3 mg

*A autorização de introdução no mercado para a Rivastigmina 3M Health Care Ltd. 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos não está atualmente disponível, no entanto, esta apresentação pode estar disponível através de outros titulares de autorização no mercado.

Dose inicial

O tratamento é iniciado com 4,6 mg/24 h.

Dose de manutenção

Se esta dose for bem tolerada de acordo com o médico assistente e após um período mínimo de quatro semanas de tratamento, a dose de 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para 9,5 mg/24 h, que é a dose diária eficaz recomendada, e que deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício

terapêutico.

Aumento de dose

9,5 mg/24 h é a dose diária eficaz recomendada e deverá ser continuada enquanto o doente continuar a demonstrar benefício terapêutico.

O benefício clínico da rivastigmina deve ser reavaliado regularmente. A descontinuação deve ser ponderada caso deixe de existir evidência de efeito terapêutico com a dose ótima.

O tratamento deve ser interrompido temporariamente se forem observadas reações adversas gastrointestinais e até estas reações adversas estarem resolvidas. O tratamento com adesivos transdérmicos pode ser retomado com a mesma dose se o tratamento não for interrompido por mais de três dias. Caso contrário, o tratamento deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

A mudança de cápsulas ou de solução oral para adesivos transdérmicos

Com base na comparação da exposição entre a rivastigmina oral e transdérmica (ver secção 5.2), os

doentes tratados com rivastigmina cápsulas ou solução oral podem ser transferidos para adesivos

transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. da seguinte forma:

 

 

 

autorizado

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 3 mg/dia pode ser transferido para

 

adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

 

 

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 6 mg/dia pode ser transferido para

 

adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

 

 

Um doente que toma uma dose fixa e bem tolerada de rivastigmina oral de 9 mg/dia pode ser

 

transferido para adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h. Se a dose oral de 9 mg/dia não for fixa e

 

bem tolerada, é recomendada a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h;

Um doente que toma uma dose de rivastigmina oral de 12 mg/dia pode ser transferido para

 

adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 h.

não

 

 

 

 

Após a transferência para adesivos transdérmicos 4,6 mg/24 h, se estes forem bem tolerados após um mínimo de quatro semanas de tratamento, a dosede 4,6 mg/24 h deve ser aumentada para 9,5 mg/24 h, que é a dose eficaz recomendada.

É recomendado aplicar o primeiro ad sivo transdérmico no dia seguinte à última dose oral. Populações especiais

-População pediátrica: Não existe utilização relevante de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. na população pediátrica no tratamento da doença de Alzheimer.

-Doentes com p so corporal inferior a 50 kg: Deve ter-te precaução especial na titulação acima da dose eficaz r comendada de 9,5 mg/24 h em doentes com peso corporal inferior a 50 kg (ver secção 4.4). Eles podem ter mais reações adversas e serem mais suscetíveis de descontinuar o tratamento devido às reações adversas.

-Compromisso hepático: Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso hepático. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações como observado nas formas orais, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.4 e 5.2).

-Compromisso renal: Não é necessário um ajuste da dose para doentes com compromisso renal. Porém, devido ao aumento da exposição nestas populações como observado nas formas orais, devem ser cuidadosamente seguidas as recomendações da posologia para titulação, de acordo

com a tolerabilidade individual, uma vez que em doentes com compromisso renal clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas (ver secções 4.4 e 5.2).Medicamento

Modo de administração

Os adesivos transdérmicos devem ser aplicados uma vez por dia na pele limpa, seca, sem pelo, intacta e saudável, na parte superior ou inferior das costas, na parte superior do braço ou tórax, num local em que não sejam deslocados pela roupa justa. Não é recomendado aplicar o adesivo transdérmico na

coxa ou no abdómen devido à diminuição da biodisponibilidade da rivastigmina que é observada quando o adesivo transdérmico é aplicado nessas áreas do corpo.

O adesivo transdérmico não deve ser aplicado na pele vermelha, irritada ou cortada. A reaplicação no mesmo local exato nos 14 dias seguintes deve ser evitada para minimizar o risco potencial de irritação cutânea.

Doentes e cuidadores devem ser instruídos sobre as instruções de administração importantes:

O adesivo transdérmico do dia anterior deve ser removido antes da aplicação diária de um novo (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser substituído por um novo após 24 horas. Apenas um adesivo transdérmico deve ser utilizado de cada vez (ver secção 4.9).

O adesivo transdérmico deve ser pressionado firmemente durante pelo menos 30 segundos utilizando a palma da mão até que os bordos estejam bem colados.

Se o adesivo transdérmico cair, deve ser aplicado um novo para o resto do dia e depois deverá ser substituído à hora habitual do dia seguinte.

O adesivo transdérmico pode ser utilizado em situações da vida diária, incluindo tomar banho e

 

durante o tempo quente.

substância ativa rivastigmina, a outros derivados carbamat s autorizadoou a qualquer um dos excipientes

 

O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte de calor externa (por ex. excesso de luz solar,

 

saunas, solário) por longos períodos de tempo.

O adesivo transdérmico não deve ser cortado em pedaços.

4.3

Contraindicações

O uso deste medicamento está contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida à

mencionados na secção 6.1.

não

 

História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contacto com o

adesivo transdérmico de rivastigmina (ver secção 4.4).

 

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

dias, deve ser reiniciado com 4,6 mg/24 h.

A incidência e a gravidadeMedicamentodas reações adversas geralmente aumenta com o aumento das doses, particularmente com alterações da dose. Se o tratamento for interrompido durante mais do que três

Má utilização do medicam nto e erros de dosagem que resultam em sobredosagem.

A má utilização do medicamento e erros de dosagem com rivastigmina adesivo transdérmico resultaram em reações adversas graves: alguns casos requereram hospitalização, e raramente conduziram à morte (ver secção 4.9). A maioria dos casos de má utilização do medicamento ou de erros de dosagem esteve relacionada com a não remoção do adesivo transdérmico anterior quando aplicado um novo e o uso de múltiplos adesivos transdérmicos em simultâneo. Os doentes e respetivos cuidadores devem ser instruídos acerca das instruções de administração importantes de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. adesivo transdérmico (ver secção 4.2).

Distúrbios gastrointestinais

Distúrbios gastrointestinais tais como náuseas, vómitos e diarreia são dose-dependentes e podem ocorrer principalmente aquando do início do tratamento e/ou aumento da dose (ver secção 4.8). Estas reações adversas ocorrem mais frequentemente nas mulheres. Os doentes com sinais ou sintomas de desidratação resultantes de vómitos prolongados ou diarreia prolongada podem ser controlados com fluidos intravenosos e diminuição da dose ou descontinuação se identificados e tratados imediatamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Perda de peso

Os doentes com doença de Alzheimer podem perder peso enquanto tomam inibidores das colinesterases, incluindo rivastigmina. O peso dos doentes deve ser monitorizado durante a terapêutica com adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd..

Outras reações adversas

Tem de se ter cuidado quando se prescrevem adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. a:

doentes com síndrome do nodo sinusal ou defeitos de condução (bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular) (ver secção 4.8);

doentes com úlceras gástricas ou duodenais ativas ou doentes predispostos a estas condições porque a rivastigmina pode causar aumento das secreções gástricas (ver secção 4.8);

doentes com predisposição para obstrução urinária e convulsões pois os colinomiméticos podem induzir ou exacerbar estas doenças;

doentes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Reações cutâneas no local de aplicação

Podem ocorrer reações cutâneas no local de aplicação com o adesivo transdérmico de rivastigmina que autorizado

são geralmente de intensidade ligeira a moderada. Os doentes e os cuidadores devem ser instruídos de acordo com estas informações.

Estas reacções não constituem em si uma indicação de sensibilização. No entanto, o uso do adesivo transdérmico de rivastigmina pode conduzir a dermatite alérgica de c ntacto.

Deve-se suspeitar de dermatite alérgica de contacto caso as re ções no local de aplicação se alastrarem

num período de 48 h após a remoção do adesivo transdérmico. Nestes casos, deve-se descontinuar o tratamento (ver secção 4.3).

para além da área do adesivo transdérmico, se existir evidência de uma reação local mais intensa (ex. eritema aumentado, edema, pápulas, vesículas) e se osnãosint mas não melhorarem significativamente

Os doentes que desenvolvamMedicamentoreações no l cal de administração sugestivas de dermatite de contacto alérgica ao adesivo transdérmico de rivas igmina que ainda necessitem de tratamento com

rivastigmina apenas devem passar a tomar rivastigmina oral após apresentarem resultado de teste de alergia negativo e sob supervisão médica apertada. É possível que alguns doentes sensíbilizados à rivastgmina devido à exposição ao adesivo transdérmico de rivastigmina não possam tomar rivastigmina em qualquer forma.

Existem notificações pós-comercialização raras de doentes que apresentaram reações de hiersensibilidade cutân as disseminadas quando foi administrada rivastigmina independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado (ver secção 4.3).

Outras advertências e precauções

A rivastigmina pode exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.

O contacto com os olhos deve ser evitado depois de manusear os adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd. (ver secção 5.3). Devem ser lavadas as mãos com água e sabonete após remoção do adesivo transdérmico. Em caso de contacto com os olhos ou se estes ficarem vermelhos após manuseamento do adesivo transdérmico, lave imediatamente com água suficiente e procure aconselhamento médico se os sintomas não desaparecerem.

Populações especiais:

Os doentes com peso corporal inferior a 50 kg podem ter mais reações adversas e podem estar mais predispostos a interrupção devido a reações adversas (ver secção 4.2). Titule cuidadosamente e monitorize para reações adversas destes doentes (por ex: náuseas ou vómitos prolongados) e considere reduzir a dose de manutençaão para o adesivo transdérmico de

4,6 mg/24 h caso estas reações adversas apareçam.

Compromisso hepático: em doentes com compromisso hepático clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas (ver secções 4.2 e 5.2). Considere a utilização do adesivo transdérmico de 4,6 mg/24 h como dose inicial e máxima nestes doentes.

Compromisso renal: em doentes com compromisso renal clinicamente significativo podem ocorrer mais reações adversas (ver secções 4.2 e 5.2). Considere a utilização do adesivo transdérmico de 4,6 mg/24 h como dose inicial e máxima nestes doentes.

4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos específicos de interação com os adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd..

Sendo um inibidor da colinesterase, a rivastigmina pode potenciar os efeitos dos relaxantes musculares do tipo da succinilcolina durante a anestesia. É recomendada precaução aquando da seleção dos agentes anestésicos. Se necessário, podem ser considerados ajustes de dose ou interrupção temporária do tratamento.

Atendendo aos seus efeitos farmacodinâmicos, a rivastigmina não deve ser administrada

 

autorizado

concomitantemente com outras substâncias colinomiméticas e pode interferir c m a atividade dos

medicamentos anticolinérgicos.

 

Não se observou qualquer interação farmacocinética da rivastigmina o al com digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina nos estudos em voluntários saudáveis. O aumento do tempo de protrombina induzido pela varfarina não é afetado pela administração oral de rivastigmina. Não se observaram quaisquer efeitos indesejáveis sobre a condução cardíaca após dministração concomitante de digoxina e rivastigmina oral.

A administração concomitante de rivastigmina com medicamentos prescritos usualmente, como

antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensores que atuam centralmente, beta-bloqueantes,

não

bloqueadores dos canais de cálcio, agentes inotrópios, antianginosos, agentes anti-inflamatórios não

esteroides, estrogénios, analgésicos, benz diazepinas

e anti-histamínicos, não foi associada a uma

alteração da cinética da rivastigmina nem a um aumento do risco de efeitos indesejáveis clinicamente relevantes.

Devido ao seu metabolismo, parecem improváveis interações metabólicas com outros medicamentos,

apesar da rivastigmina poder inibir o metabolismo mediado pela butirilcolinesterase de outras

substâncias.

 

4.6 Fertilidade, gravid z e aleitamento

Gravidez

Medicamento

 

Não existem dados clínicos sobre as gravidezes expostas. Nos estudos peri/pós-natais em ratos, observou-se um tempo de gestação aumentado. A rivastigmina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.

Amamentação

Em animais, a rivastigmina é excretada no leite. Não se sabe se a rivastigmina é excretada no leite humano. Assim, as mulheres que estiverem a tomar rivastigmina não devem amamentar.

Fertilidade

Não se observaram quaisquer efeitos sobre a fertilidade nem sobre o desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, exceto em doses relacionadas com toxicidade materna.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A doença de Alzheimer pode causar uma diminuição gradual da capacidade de conduzir ou comprometer a capacidade para utilizar máquinas. Além disso, a rivastigmina pode induzir síncope ou

delírios. Como consequência, a rivastigmina tem influência reduzida ou moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Logo, em doentes com demência tratados com rivastigmina, a capacidade de continuar a conduzir ou utilizar máquinas complexas deve ser regularmente avaliada pelo médico assistente.

4.8 Efeitos indesejáveis

Resumo do perfil de segurança

As reações cutâneas no local de aplicação (geralmente eritema ligeiro a moderado no local de aplicação) são as mais frequentes reações adversas observadas com a utilização de rivastigmina adesivo transdérmico. As reações adversas seguintes mais frequentes são de natureza gastrointestinal e incluem náuseas e vómitos.

As reações adversas na Tabela 1 estão listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos da MedDRA e a categoria de frequência. As categorias de frequência são definidas utilizando a seguinte convenção: muito frequentes (≥1/10); frequentes (≥1/100, <1/10); pouco frequentes (≥1/1.000, <1/100); raros (≥1/10.000, <1/1.000); muito raros (<1/10.000); desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Resumo tabelado de reações adversas

autorizado

A Tabela 1 mostra as reações adversas notificadas em 854 doentes com demência de Alzheimer tratados em ensaios clínicos, aleatorizados com dupla ocultação, cont olados por placebo e fármaco ativo, com rivastigmina adesivos transdérmicos, com a duração de 24-48 semanas e a partir de dados pós-comercialização.

Tabela 1

Infeções e infestações

 

 

não

Frequentes

 

Infeção urinária

Doenças do metabolismo e da nutrição

Frequentes

 

Anorexia, diminuição do apetite

 

Medicamento

 

 

Pouco frequentes

Desidratação

 

 

Perturbações do foro psiquiátrico

 

 

Frequentes

 

Ansiedad , depressão, delírios, agitação

Pouco frequentes

Agressividade

 

 

Desconhecido

Alucinações, agitação

 

Doenças do sistema nervoso

 

 

Frequentes

 

Cefaleias, síncope, tonturas

Pouco frequent s

Hiperatividade psicomotora

Muito raros

Sintomas extrapiramidais

Desconhecido

Agravamento da doença de Parkinson, convulsões

Cardiopatias

 

 

 

 

Pouco frequentes

Bradicardia

 

 

Desconhecido

Bloqueio auriculoventricular, fibrilhação auricular, taquicardia,

Vasculopatias

 

síndrome do nodo sinusal

 

 

 

 

Desconhecido

Hipertensão

 

 

Doenças gastrointestinais

 

 

 

Frequentes

 

Náuseas, vómito, diarreia, dispepsia, dor abdominal

Pouco frequentes

Úlcera gástrica

 

 

Desconhecido

Pancreatite

 

 

Afeções hepatobiliares

 

 

 

Desconhecido

Hepatite, testes de função hepática elevados

Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

 

 

Frequentes

 

Erupção cutânea

 

 

Desconhecido

Prurido, eritema, urticária, vesículas, dermatite alérgica, reações de

hipersensibilidade cutânea disseminada

Doenças renais e urinárias

Frequentes Incontinência urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Frequentes

Reações cutâneas no local de aplicação (ex: eritema no local de

 

aplicação, prurido no local de aplicação, edema no local de aplicação,

 

dermatite no local de aplicação, irritação no local de aplicação),

 

condições asténicas (ex: fadiga, astenia), pirexia, perda de peso

Raros

Queda

Descrição de reações adversas selecionadas

Quando foram utilizadas doses superiores a 13,3 mg/24 h no estudo controlado por placebo supracitado, foram observadas mais frequentemente insónias e insuficiência cardíaca, do que com 13,3 mg/24 h ou placebo, sugerindo uma relação dose-efeito. No entanto, estes acontecimentos não ocorreram com uma maior frequência com rivastigmina 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos do que com o placebo.

confusão, sudorese aumentada (frequentes); úlceras duodenais, angina pectoris (raros); hemorragia

As seguintes reações adversas foram apenas observadas com rivastigmina cápsulas e solução oral e não nos ensaios clínicos com rivastigmina adesivos transdérmicos:autorizadosonolência, mal-estar, tremor, foram medidas, em cada visita, usando uma escala de classificação da irritação cutânea que classifica o

gastrointestinal (muito raros); alguns casos de vómitos graves foram associados a rutura esofágica (desconhecidos).

Irritação cutânea

No ensaio clínico de 24 semanas, em dupla ocultação, control do por placebo, as reações cutâneas

O sintoma mais frequentemente observado foi o eritema,nãoque desapareceu em 24 horas na maioria dos doentes. Num estudo de 24 semanas de dupla ocultação,os sintomas mais frequentemente observados

grau de eritema, edema, escarificação, fissuras, prurido e dor/picada/queimadura no local de aplicação.

(escala de classificação da irritação cutânea) com rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos foram eritema muitoMedicamentoleve (21,8%), ligeiro (12,5%) ou moderado (6,5%) ou prurido muito leve (11,9%), ligeiro (7,3%) ou moderado (5,0%). Os sintomas graves mais frequentemente observados

com rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos foram prurido (1,7%) e eritema (1,1%). A maioria das reações cutâneas ficou li itada ao local de aplicação e resultou em interrupção em apenas 2,4% dos doentes no grupo de riv stigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos.

Num ensaio clínico de 48 semanas, controlado por comparador ativo, foram observados casos de irritação cutânea, capturados como reações adversas notificadas por doentes ou cuidadores. Os acontecimentos mais frequentes de irritação cutânea notificados durante as primeiras 24 semanas do período de dupla ocultação com rivastigmina 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos e rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos foram, respetivamente, eritema no local de aplicação (5,7% vs 4.6%) e prurido no local de aplicação (3,6% vs 2,8%). As percentagens diminuíram nos grupos de tratamento ao longo do tempo (>24 semanas) quer com rivastigmina 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos quer com rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos: eritema no local de aplicação (0,8% vs. 1,6%) e prurido no local de aplicação (0,4% vs. 1,2%), respetivamente. O prurido no local de aplicação conduziu, na fase de tratamento de dupla ocultação durante 48 semanas, à descontinuação de 1,1% de doentes de cada um dos grupos de tratamento. As reações cutâneas no local de aplicação foram principalmente de gravidade ligeira a moderada e foram classificadas como graves em menos de 2% dos doentes.

Não pode ser efetuada uma comparação direta da taxa de acontecimentos de irritação cutânea notificados em cada um destes estudos devido à diferença dos métodos de recolha de dados utilizados.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos

profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado no Apêndice V.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

A maioria dos casos de sobredosagem acidental com rivastigmina oral não esteve associada a sinais nem a sintomas clínicos e quase todos os doentes envolvidos continuaram o tratamento com rivastigmina. Quando ocorreram sintomas, estes incluíram náuseas, vómitos e diarreia, hipertensão ou alucinações. Devido ao conhecido efeito vagotónico dos inibidores da colinesterase sobre o ritmo cardíaco, podem também ocorrer bradicárdia e/ou síncope. Num caso ocorreu a ingestão de 46 mg de rivastigmina oral; no seguimento da terapêutica de suporte, o doente recuperou completamente no intervalo de 24 horas. No contexto de pós-comercialização foi notificada sobredosagem com o adesivo transdérmico de rivastigmina resultante de má utilização/erros de dose (aplicação de vários adesivos transdérmicos simultaneamente). Os sintomas típicos notificados nestes casos são semelhantes aos observados em casos de sobredosagem associada às formulações orais de rivastigmina.

Tratamento

autorizado

Como a rivastigmina tem uma semivida plasmática de cerca de 3,4 horas e uma duração da inibição da acetilcolinesterase de cerca de 9 horas, recomenda-se que em caso de sobre osagem assintomática todos os adesivos transdérmicos de rivastigmina sejam removidos imedi t mente e não seja aplicado mais nenhum adesivo transdérmico nas 24 horas seguintes. Em situações de sobredosagens acompanhadas de náuseas e vómitos graves, deve ser considerada a utilização de antieméticos. Deve ser administrado tratamento sintomático para outras reações adversas, de acordo com as necessidades.

Em sobredosagens maciças, pode ser usada atropina. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de

 

 

não

0,03 mg/kg de sulfato de atropina, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. A utilização

da escopolamina como antídoto não é recomendada.

 

5.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

 

5.1

Propriedades farmacodinâmicas

 

 

Medicamento

 

Grupo farmacoterapêutico: psicoanaléticos, anticolinesterases, código ATC: N06DA03

A rivastigmina é um inibidor da acetil- e butirilcolinesterase do tipo carbamato, admitindo-se que facilita a neurotransmissão colinérgica pelo atraso na degradação da acetilcolina libertada por neurónios colinérgicos funcionalmente intactos. Assim, a rivastigmina pode ter um efeito benéfico nos défices cognitivos, mediados pelo sistema colinérgico, na demência associada à doença de Alzheimer.

A rivastigmina interage com as suas enzimas alvo, através da formação de um complexo ligado covalentemente que inativa as enzimas temporariamente. Em homens adultos jovens saudáveis, uma dose oral de 3 mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano (LCR) em aproximadamente 40% na primeira 1,5 hora após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após a obtenção do efeito inibitório máximo. Em doentes com doença de Alzheimer, a inibição da AChE no LCR pela rivastigmina oral foi dependente da dose até 6 mg administrados duas vezes por dia, a dose mais elevada testada. A inibição da atividade da butirilcolinesterase no LCR de 14 doentes com doença de Alzheimer, tratados com rivastigmina oral, foi semelhante à inibição da atividade da AChE.

Ensaios clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia dos adesivos transdérmicos de rivastigmina em doentes com demência de Alzheimer foi demonstrada num estudo principal de 24 semanas, com dupla ocultação, controlado com placebo e na sua extensão de fase aberta e num estudo de 48 semanas, em dupla ocultação e com comparador ativo.

Estudo controlado com placebo com duração de 24 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com placebo tinham uma pontuação de 10-20 na escala MMSE (Mini-Mental State Examination). A eficácia foi estabelecida pelo uso de instrumentos de avaliação independentes, específicos para esta área, e que foram aplicados em intervalos periódicos durante as 24 semanas de tratamento. Estes incluíram a ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho), a ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, uma avaliação global e abrangente do doente pelo médico incorporando a participação do cuidador) e a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, uma avaliação, quantificada pelo cuidador, das atividades da vida diária incluindo higiene pessoal, alimentação, vestuário, tarefas domésticas tais como fazer compras, conservação da capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante, assim como envolvimento em atividades relacionadas com finanças). Os resultados das 24 semanas para estes três instrumentos estão sumariados na Tabela 2.

Tabela 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmina

 

Rivastigmina

Placebo

 

 

adesivos

 

 

cápsulas

 

 

 

transdérmicos

 

12 mg/dia

 

 

 

9,5 mg/24 h

 

 

 

 

ITT – população LOCF

N = 251

 

 

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

(n=248)

 

 

(n=253)

(n=281)

 

 

 

 

Valor basal médio DP

27,0 10,3

 

 

27,9 9,4

28,6 9,9

Média das diferenças às

-0,6 6,4

 

 

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 semanas DP

 

0,005*1

 

 

autorizado

Valor de p versus placebo

 

 

 

 

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

(n=248)

não

(n=253)

(n=278)

 

 

Valor médio DP

 

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

 

 

 

 

 

 

Valor de p versus placebo

 

 

 

0,009*

 

0,010*

 

 

 

ADCS-ADL

 

( =247)

 

 

(n=254)

(n=281)

 

 

 

 

Valor basal médio DP

50,1 16,3

 

 

49,3 15,8

49,2 16,0

Média das diferenças às

-0,1 9,1

 

 

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 semanas DP

 

0,013*1

 

 

0,039*1

 

Valor de p versus placebo

 

 

 

* p≤0,05 versus plac bo

 

 

 

 

 

 

 

Medicamento

 

 

 

 

 

ITT: Intenção de tratar; LOCF: Última observação realizada

1 Baseado na análise ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor basal como covariável. Uma variação negativa da ADAS-Cog indica melhoria. Uma variação positiva da ADCS- ADL indica melhoria.

2 Baseado no teste CMH (van Elteren Test) bloqueado por país. Valores de ADCS-CGIC <4 indicam melhoria.

Na Tabela 3 são apresentados os resultados nos doentes com resposta clinicamente relevante do estudo de 24 semanas controlado com placebo. Neste estudo, a melhoria clinicamente relevante foi definida a priori como a melhoria de pelo menos 4 pontos na ADAS-Cog, ausência de agravamento na ADCS- CGIC e ausência de agravamento na ADCS-ADL.

Tabela 3

Doentes com resposta clinicamente relevante (%)

Rivastigmina

Rivastigmina

Placebo

adesivos

cápsulas

 

transdérmicos

12 mg/dia

 

ITT – população LOCF

9,5 mg/24 h

 

 

 

N = 251

N = 256

N = 282

Pelo menos 4 pontos de

17,4

19,0

10,5

melhoria na ADAS-Cog sem

 

 

 

agravamento na ADCS-

 

 

 

CGIC e ADCS-ADL

 

 

 

Valor de p versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p<0,05 versus placebo

 

 

 

Os modelos compartimentais para os adesivos transdérmicos 9,5 mg/24 sugeriram uma exposição similar à obtida com uma dose oral de 12 mg/dia.

Estudo controlado com comparador ativo com duração de 48 semanas

Os doentes envolvidos no estudo controlado com comparador ativo tinham uma pontuação inicial de 10-24 na escala MMSE. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do adesivo transdérmico de 13,3 mg/24 h em relação ao adesivo transdérmico de 9,5 mg/24 h durante 48 semanas na fase de

tratamento em dupla ocultação em doentes com a doença de Alzheimer que demonstraram declínio funcional e cognitivo após um tratamento inicial de 24-48 semanasautorizadona sua extensão de fase aberta enquanto faziam a dose de manutenção de 9,5 mg/24 h adesivo transdérmico. O eclínio funcional foi

avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição >2 pontos na escala MMSE em relação à última visita ou uma diminuição >3 pontos em relação ao valor inicial. A eficácia foi estabelecida através do uso da ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, uma medida de cognição baseada no desempenho) e da ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) que avaliam atividades instrumentais que incluem gestão financeira, preparação de refeições, fazer compras, capacidade de orientação de si próprio em relação ao meio circundante e capacidade para ficar sozinho sem

vigilância. Os resultados das 48 semanas para os dois i

strumentos de avaliação estão resumidos na

Tabela 4.

 

 

 

 

não

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabela 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rivastigmina

Rivastigmina

Rivastigmina

Rivastigmin

População/Visita

 

13.3 mg/24 h

9.5 mg/24 h

13.3 mg/24 h

a

 

 

N = 265

 

N = 271

 

 

9.5 mg/24 h

 

 

n

Média

n

Média

 

n

Média

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

34,4

 

34,9

 

 

 

Valor

Value

38,5

 

39,7

 

 

 

Alteração

Medicamento

 

4,9

-0,8

(-2,1,

0,227

Change

4,1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5)

 

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Basal

27,5

 

25,8

 

 

 

Valor

Value

23,1

 

19,6

 

 

 

Alteração

Change

-4,4

 

-6,2

2,2

(0,8,

0,002*

 

 

 

 

 

 

 

 

3,6)

 

IC – Intervalo de confiança.

DLSM –diferença de médias dos mínimos quadrados.

LOCF (Last Observation Carried Forward) – última observação realizada.

Pontuação ADAS-cog: uma diferença negativa no DLSM indica maior benefício com Rivastigmina 13.3 mg/24 h quando comparado com Rivastigmina 9.5 mg/24 h.

Pontuação ADCS-IADL: uma diferença positiva no DLSM indica maior benefício com Rivastigmina 13.3 mg/24 h quando comparado com Rivastigmina 9.5 mg/24 h.

N é o número de doentes com uma avaliação inicial (última avaliação na fase aberta inicial) e com pelo menos 1 avaliação pós-basal (para LOCF).

The DLSM, 95% CI, e o valor p são baseados no modelo ajustado ANCOVA (análise da covariância) para os países e pontuação basal ADAS-cog.

* p<0,05

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com rivastigmina em todos os sub-grupos da população pediátrica no tratamento da demência de Alzheimer (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A absorção da rivastigmina a partir dos adesivos transdérmicos de rivastigmina é lenta. Após a primeira dose são observadas concentrações plasmáticas detetáveis depois de um intervalo de 0,5-1 hora. A Cmax é atingida após 10-16 horas. Depois do pico, as concentrações plasmáticas

diminuem lentamente durante o restante período de aplicação de 24 horas. Com doses múltiplas (como no estado estacionário), depois do adesivo transdérmico prévio ser substituído por um novo, inicialmente as concentrações plasmáticas diminuem lentamente durante aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção do novo adesivo transdérmico aplicado ser mais rápida do que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar até atingir um novo pico após apr ximadamente

8 horas. No estado estacionário, os níveis mínimos são aproximadamente 50% os níveis do pico, em contraste com a administração oral, onde as concentrações caem para zero virtual entre as doses. Apesar de menos pronunciado do que com a formulação oral, a expos ção à rivastigmina (Cmax e AUC) aumenta proporcionalmente com um fator de 2,6 e 4,9 quando se transfe e de 4,6 mg/24 h para

9,5 mg/24 h e para 13,3 mg/24 h, respetivamente. O índice de fl ação (IF), uma medida da diferença relativa entre picos e concentrações mínimas (Cmax – Cmin/C vg), foi de 0,58 para rivastigmina

Com uma dose única, a variabilidade interindividual nos parâmetros farmacocinéticos da rivastigmina (normalizados à dose/kg de peso corporal) foi de 43% (Cmax) e de 49% (AUC0-24h) após administração transdérmica versus 74% e 103%, respetivamente, depois da forma oral. A variabilidade interindividual no estado estacionário num estudo na demência de Alzheimer foi de 45%( Cmax) e 43% (AUC0-24h) após a utilização do adesivo transdérmico, e de 71% e 73%, respetivamente, depois da administração da forma oral.

4,6 mg/24 h adesivos transdérmicos, 0,77 para rivastigmina 9,5 mg/24 h adesivos transdérmicos e 0,72

 

 

 

autorizado

para rivastigmina 13,3 mg/24 h adesivos transdérmicos, dem nstrando uma flutuação muito menor

entre as concentrações mínimas e pico do que com a formulação oral (IF=3,96 (6 mg/dia) e 4,15

(12 mg/dia)).

não

 

 

 

A dose de rivastigmina libertada do adesivo transdérmico

em 24 horas (mg/24 h) não pode ser

diretamente comparada à quantidade (mg) de rivastigmina contida numa cápsula no que diz respeito à

concentração plasmática durante 24 horas.

 

 

 

Medicamento

 

 

 

Uma relação entre a exposição à substância ativa no estado estacionário (rivastigmina e metabolito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos doentes com demência de Alzheimer. Em comparação com um doente com um peso corporal de 65 kg, as concentrações de rivastigmina no estado estacionário num doente com um peso corporal de 35 kg serão aproximadamente o dobro, enquanto para um doente com um peso corporal de 100 kg, as concentrações serão aproximadamente metade. O efeito do peso corporal na exposição à substância ativa sugere que é necessário atenção especial aos doentes com peso corporal muito baixo durante a fase de titulação crescente (ver secção 4.4).

A exposição (AUC) à rivastigmina (e ao metabolito NAP266-90) foi maior quando o adesivo transdérmico foi aplicado na parte superior das costas, tórax ou parte superior do braço e aproximadamente 20-30% menor quando aplicado no abdómen ou coxa.

Não ocorreu acumulação relevante de rivastigmina ou do metabolito NAP226-90 no plasma dos doentes com doença de Alzheimer, exceto nos níveis plasmáticos do segundo dia de terapêutica com o adesivo transdérmico que foram superiores aos do primeiro dia.

Distribuição

A ligação da rivastigmina às proteínas plasmáticas é fraca (aproximadamente 40%). Atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e tem um volume de distribuição aparente da ordem de 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformação

A rivastigmina é rápida e extensamente metabolizada com um tempo de semivida de eliminação no plasma de aproximadamente 3,4 horas após a remoção do adesivo transdérmico. A eliminação foi limitada pela taxa de absorção (cinética flip-flop), o que explica o t1/2 mais longo após a aplicação do adesivo transdérmico (3,4 h) versus administrações oral ou intravenosa (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é primariamente por hidrólise mediada pela colinesterase, ao metabolito NAP226-90. In vitro, este metabolito apresenta inibição mínima da acetilcolinesterase (<10%). Baseado na evidência dos estudos in vitro e em animais, as isoenzimas mais importantes do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da rivastigmina. A clearance plasmática total da rivastigmina foi de aproximadamente 130 litros/h após uma dose intravenosa de 0,2 mg e diminuiu para 70 litros/h depois de uma dose intravenosa de 2,7 mg, o que é consistente com a farmacocinética não linear, sobreproporcional da rivastigmina devido à saturação da sua eliminação.

O rácio AUCdo metabolito/composto de origem foi aproximadamente de 0,7 após a aplicação do adesivo transdérmico versus 3,5 depois da administração oral, indicando que ocorreu muito menos metabolismo após aplicação na derme comparando com o tratamento o al. É formado menos NAP226- 90 depois da aplicação do adesivo transdérmico, presumivelmente devido à ausência de metabolismo pré-sistémico (efeito de primeira passagem no fígado), em contras e c m a administração oral.

Eliminação

 

autorizado

 

 

É encontrada rivastigmina não alterada em quantidades vestigiais na urina; a excreção renal dos

 

não

 

metabolitos é a mais importante via de eliminação após a administração do adesivo transdérmico.

Após a administração de 14C-rivastigmina oral, a elimi ação renal foi rápida e praticamente completa

 

 

(>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

População idosa

Medicamento

 

 

 

A idade não tem impacto na exposição à rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer tratados com adesivos transdérmicos de Rivastigmina 3M Health Care Ltd..

Compromisso hepático

Não foram realizados estudos om adesivos transdérmicos de rivastigmina em doentes com compromisso hepático. Após administração oral, a Cmax de rivastigmina foi aproximadamente 60% superior e a AUC da rivastigmina foi mais de duas vezes superior em indivíduos com compromisso hepático ligeiro a moderado do que em indivíduos saudáveis.

Compromisso renal

Não foram realizados estudos com adesivos transdérmicos de rivastigmina em indivíduos com compromisso renal. Após administração oral, a Cmax e a AUC da rivastigmina foram mais de duas vezes superiores em doentes com doença de Alzheimer com compromisso renal moderado comparado com indivíduos saudáveis; no entanto, não existiram alterações na Cmax e AUC da rivastigmina em doentes com doença de Alzheimer com compromisso renal grave.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de toxicidade por administração repetida oral e tópica em ratinhos, ratos, coelhos, cães e porcos anões apenas revelaram efeitos associados a uma ação farmacológica potenciada. Não foi observada toxicidade em órgãos alvo. As doses orais e tópicas utilizadas em estudos animais foram limitadas devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

A rivastigmina não foi mutagénica numa bateria padrão de testes in vitro e in vivo, exceto num teste de aberração cromossómica em linfócitos periféricos humanos numa dose 104 vezes superior à exposição clínica previsível. O teste do micronúcleo in vivo foi negativo.

Não se encontrou evidência de carcinogenicidade nos estudos orais e tópicos em ratinhos e num estudo oral em ratos na dose máxima tolerada. A exposição à rivastigmina e aos seus metabolitos foi aproximadamente equivalente à exposição em humanos com as doses máximas de cápsulas e adesivos transdérmicos de rivastigmina.

Em animais, a rivastigmina atravessa a placenta e é excretada no leite. Estudos de administração oral em fêmeas de ratos e coelhos grávidas não deram indicação de potencial teratogénico por parte da rivastigmina. Não foram realizados estudos específicos na derme de fêmeas grávidas.

Os adesivos transdérmicos de rivastigmina não foram fototóxicos. Noutros estudos de toxicidade na derme foi observado um ligeiro efeito irritante na pele dos animais de laboratório, incluindo controlos. Esta situação pode indicar que os adesivos transdérmicos de rivastigmina podem potencialmente induzir um eritema ligeiro nos doentes. Quando administrada nos olhos de coelhos, nos estudos de

irritação ocular primária, a rivastigmina causou vermelhidão e edema da conjuntiva, opacidade da córnea e miose que persistiu por 7 dias. Logo os doentes/prestadoresautorizadode cuidad s devem evitar o contacto com os olhos depois de manusear o adesivo transdérmico (ver secção 4.4).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Camada de suporte:

 

não

- Poliéster e acetato de etilvinilo

 

Matriz adesiva:

 

 

 

- Adesivo de copolímero de acrilato

 

- Miristato de isopropilo

 

 

Camada de libertação:

 

 

- Poliéster

 

 

 

6.2 Incompatibilidades

 

 

 

Medicamento

 

 

Para prevenir a interf rência com as propriedades adesivas do adesivo transdérmico, não devem ser aplicados cremes, loções ou pós na área da pele onde o medicamento irá ser aplicado.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Natureza e conteúdo do recipiente

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Saquetas seladas por termosoldagem de papel/alumínio/ laminado de copolímero de acrilonitrilo- metacrilato. Uma saqueta contém um adesivo transdérmico.

As embalagens disponíveis contêm 7, 30, 60 e 90 saquetas.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Os adesivos transdérmicos usados devem ser dobrados a meio, com o lado adesivo para dentro, colocados na saqueta original e eliminados seguramente e fora do alcance e da vista das crianças. Os adesivos transdérmicos usados e não usados devem ser eliminados de acordo com as exigências locais ou devolvidos à farmácia.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3M Health Care Limited,

1 Morley Street,

Loughborough,

Leicestershire,

LE11 1EP

Reino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃOautorizadoNO MERCADOEU/1/14/911/005EU/1/14/911/006EU/1/14/911/007EU/1/14/911/008

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO não

Está disponível informaçãoMedicamentopor enorizada sobre este medicamento no sítio da internet da Agência Europeia de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu

A. FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA

autorizadoLIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES

nãoRELATIVAS AO FORNECIMENTO E

UTILIZAÇÃO

C. OUTRAS CONDIÇÕES E

REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃOMedicamentoNO MERCADO

D. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO

A FABRICANTE RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote

Enestia

Klöcknerstraat 1, 3930 Hamont-Achel

Bélgica

B. CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO

Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2).

C. OUTRAS CONDIÇÕES E REQUISITOS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Relatórios Periódicos de Segurança

autorizado

encontra-se publicada no portal europeu de medicament s.

No momento da concessão da Autorização de Introdução no Mercado, não é requerida a apresentação de relatórios periódicos de segurança para este medicamento. Não obstante, o Titular da Autorização de Introdução no Mercado deverá apresentar relatórios periódicos de segurança atualizados para este

medicamento caso o medicamento esteja incluído na lista Europeia de datas de referência (lista

EURD), tal como previsto nos termos do n.º 7 do artigo 107.º-C da Diretiva 2001/83. Esta lista

 

 

não

D.

 

CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ

 

DO MEDICAMENTO

 

Plano de Gestão do Risco (PGR)

 

 

Medicamento

 

O Titular da AIM deve efetuar as atividades e as intervenções de farmacovigilância requeridas e detalhadas no PGR apresentado no Módulo 1.8.2. da Autorização de Introdução no Mercado, e quaisquer atualizações subsequentes do PGR acordadas.

Deve ser apresentado um PGR atualizado:

A pedido da Agência Europeia de Medicamentos

Sempre que o sistema de gestão do risco for modificado, especialmente como resultado da receção de nova informação que possa levar a alterações significativas no perfil benefício-risco ou como resultado de ter sido atingido um objetivo importante (farmacovigilância ou minimização do risco).

Quando a apresentação de um PSUR coincidir com a atualização de um PGR, ambos devem ser apresentados ao mesmo tempo.

Medidas adicionais de minimização do risco

O TAIM deve assegurar que, após discussões e acordo com a Autoridade Nacional Competente em cada Estado Membro onde Rivastigmina 3M Health Care Ltd é comercializado, no lançamento e após lançamento do adesivo transdérmico, todos os médicos que venham a prescrever Rivastigmina 3M Health Care Ltd recebam o material informativo contendo os elementos seguintes:

O Resumo das Características do Medicamento

Cartão de memória do doente

Instruções a fornecer ao doente e prestador de cuidados de saúde com o cartão de memória do doente

O cartão de memória do doente deve conter as mensagens-chave seguintes:

Remova o adesivo transdérmico anterior antes de colocar UM novo adesivo transdérmico.

Apenas um adesivo transdérmico por dia.

Não corte o adesivo transdérmico em pedaços.autorizado

Pressione o adesivo transdérmico firmemente no local durante pelo menos 30 segundos utilizando a palma da mão.

Como utilizar o cartão de memória para registar a aplicação do adesivo transdérmico e sua remoção.

 

não

Medicamento

 

 

 

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